HU211479A9 - Therapeutic heterocyclic compounds - Google Patents

Therapeutic heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
HU211479A9
HU211479A9 HU95P/P00532P HU9500532P HU211479A9 HU 211479 A9 HU211479 A9 HU 211479A9 HU 9500532 P HU9500532 P HU 9500532P HU 211479 A9 HU211479 A9 HU 211479A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
group
physiologically
Prior art date
Application number
HU95P/P00532P
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Duncan Robertson
Graeme Richard Martin
Alan Peter Hill
Robert Charles Glen
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26297174&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211479(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909012672A external-priority patent/GB9012672D0/en
Priority claimed from GB919102182A external-priority patent/GB9102182D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU211479A9 publication Critical patent/HU211479A9/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány új vegyületekre, előállításukra, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre és gyógyászati alkalmazásukra vonatkozik, főleg migrén megelőzésére és kezelésére.
Az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) hatását közvetítő receptorokat emlősökben mind a periférián, mind az agyban kimutatták. Egy közelmúltban megjelent cikkben [lásd Bradley és munkatársai, Neuopharmac., 25, 563 (1986)] javaslatot tettek e receptorok osztályozására és elnevezésére, amely szerint ezek három típusba sorolhatók, az „5-HTj-szerű”, az 5-HT2 és az 5-HT3 típusú receptorok csoportjába. 5-HT agonista és antagonista hatása miatt számos vegyületcsoportot javasoltak már gyógyászati felhasználásra, ezek azonban nem mindig voltak specifikusak egy adott típusú 5-HT receptorra. Az EP 0 313 397 számú szabadalmi leírás olyan 5-HT agonistákat ír le, amelyek specifikusak egy bizonyos „5-HT|-szerű” receptorra és hatékony gyógyászati hatóanyagok olyan klinikai állapotok kezelésére, amelyekben egy ilyen típusú receptor szelektív agonistája szükséges. így például a szóbanforgó receptor érösszehúzódást közvetít a nyaki verőér rendszerben és ezáltal módosítja ott a vér áramlását. Az idézett európai szabadalmi leírásben ismertetett vegyületek ily módon olyan állapotok kezelésére és megelőzésére hatékonyak, amelyeknél a nyaki verőér-rendszerben érösszehúzódásra van szükség. Például ilyen állapot a migrén, amely a nyaki verőér rendszer túlzott tágulásával kapcsolatos. Az idézett szabadalmi leírásban azonban a célszövet bármely olyan szövet lehet, amelyben a hatást az említett „5-HTj-szerű” receptorok közvetítik.
Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy egy további olyan vegyületcsoportot találtunk, amely kivételes „5-HT]-szerű” receptor agonizmussal és orális adagolás esetén kiváló felszívódási tulajdonságokkal rendelkezik. Ezek a tulajdonságok a vegyületeket különösen jól használhatóvá teszik bizonyos gyógyászati felhasználásokhoz, mint például a migrén, a sorozatos fejfájás és az érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos fejfájás (ezeket a következőkben együttesen „migrén”-nek fogjuk nevezni) megelőzésére és kezelésére.
Találmányunk tárgyát képezik tehát egyrészt az (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 0 és 3 közötti egész szám,
W jelentése (i), (ii) vagy (iii) általános képletű csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -O-, -S-, -NH- vagy -CH2- csoport,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és az (i) vagy (ii) általános képletű csoportban a * aszimmetriás szénatom S vagy R konfigurációjú, vagy ezek bármely arányú keveréke, és
Z jelentése (iv), (v) vagy (vi) általános képletű csoport, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
valamint sóik, szolvátjaik és fiziológiailag hatékony származékaik.
A migrén kezelésére és megelőzésére előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1
W jelentése (i) általános képletű csoport és Z jelentése (iv) vagy (vi) általános képletű csoport.
Ezek közül a vegyületek közül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 1,
W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom,
X jelentése-O-csoport és Y jelentése oxigénatom és
Z jelentése (iv) vagy (vi) általános képletű csoport, ahol
R1 és R2 jelentése azonosan hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebbek a migrén megelőzésére és kezelésére az N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1Hindol-3-il]-etil-amin és a 3-( 1 -metil-4-piperidil)-5-(2oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol, (S)- vagy (R)-formában, vagy a két forma bármely arányú keverékében. Ezen vegyületek sói és szolvátjai, például a hidrát-maleátok. ugyancsak különösen előnyösek.
A gyógyászati felhasználáshoz különösen alkalmasak a fiziológiailag elfogadható sók, mivel ezek az alap, azaz a bázikus vegyülethez képest nagyobb vízoldhatósággal rendelkeznek. Ezeknek a sóknak nyilvánvalóan fiziológiailag elfogadható anionnal kell rendelkezniük. A találmány szerinti vegyületek fiziológiailag elfogadható sói közül megemlítjük azokat, amelyekben a sav komponens ecetsav, sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, almasav, maleinsav, fumársav, citromsav, kénsav, tejsav vagy borkősav. Különösen előnyösen használhatók gyógyászati célra a szukcinátok és kloridok. Találmányunk vonatkozik a fiziológiailag nem elfogadható anionnal alkotott sókra is, mivel ezek egyrészt hasznos köztitermékek lehetnek fiziológiailag elfogadható sók előállításához, és/vagy felhasználhatók nem gyógyászati célokra, például in vitro kísérletekhez.
Másodszor, a találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiailag hatékony származékaik alkalmazása gyógyászati hatóanyagként, különösen mint „5-HT!-szerű” receptor agonisták, például mint nyaki verőér összehúzók migrén megelőzésére és kezelésére. Amint azt jeleztük azonban a nyaki verőértől eltérő, egyéb célszervek szintén találmányunk körébe tartoznak.
A kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges (I) általános képletű vegyület sója vagy szolvátja mennyisége számos tényezőtől függ, például az adott vegyülettől magától, a felhasználás céljától, az adagolás módjától és a betegtől. Migrén kezelésénél általában a napi dózis 0,01 és 5 mg/kg testtömeg közötti lehet. Az egységdózisok általában 1-100 mg (I) általános képle2
HU 211 479 A9 tű vegyületet tartalmaznak, például az injekciós ampullák 1-10 mg-ot, az orálisan adagolható egységdózisok, például tabletták vagy kapszulák 1-100 mg-ot tartalmazhatnak. Az ilyen egységdózisokból naponta egyszer vagy többször adhatunk egyet vagy többet. Intravénás adagoláskor a dózis 0,01 és 0,15 mg/kg közötti lehet, és általában infúzió formájában végezzük az adagolást, percenként és kilogrammonként 0,0003-0,15 mg hatóanyagot adagolva. Az erre a célra szolgáló infúziós oldatok 0,01-10 mg/ml koncentrációjúak lehetnek.
Amikor az (I) általános képletű vegyületet sója vagy szolvátja formájában adagoljuk, akkor a dózist sók esetén a kationra vagy pedig a nem szolvált vegyületre adjuk meg. A következőkben az „(I) általános képletű” kifejezésbe beleértjük a vegyület fiziológiailag elfogadható sóit és szolvátjait is.
Harmadszor, a találmányunk vonatkozik olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazzák, egy vagy több szokásos gyógyszerészeti vivővagy hordozóanyag mellett. Ezek a gyógyszerkészítmények olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére használhatók, amelyeknél „5-HTrszerű” receptor agonistára van szükség, mint amilyen például a migrén. A vivő- vagy hordozóanyagnak gyógyászatilag alkalmazhatónak és a készítmény egyéb komponenseivel kompatibilisnek kell lenni, vagyis nem lehet azokra káros hatása. A vivőanyag lehet szilárd vagy folyékony és azt előnyösen egy vagy több (I) általános képletű vegyülettel egységnyi adagolható készítmény formájában szereljük ki, például tabletta formájában, amely 0,05-95 tömeg% hatóanyagot tartalmazhat. Kívánt esetben más fiziológiailag aktív anyagokat is tartalmazhat a találmány szerinti gyógyszerkészítmény.
A készítményeket kiszerelhetjük orális, szublinguális, bukkális, parenterális (például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás), rektális, helyi vagy intranazális adagolásra alkalmas formában. Egy adott betegnél az adagolás legmegfelelőbb módja függ a kezelendő állapot fajtájától és súlyosságától, a hatóanyag fajtájától, azonban amikor lehetséges, előnyben részesítjük az orális adagolást.
Az orális adagolásra alkalmas készítményeket kiszerelhetjük különálló egységek formájában, például tabletta, kapszula, nagy kapszula vagy drazsé formájában, amelyek a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaznak; kiszerelhetjük továbbá por vagy granulátum formájában; ezenkívül vizes vagy nemvizes folyadékokkal alkotott oldat vagy szuszpenzió formájában, vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulzió formájában.
Szubliguális vagy bukkális adagolásra olyan ízesített tabletták felelnek meg, amelyek tartalmazzák a hatóanyagot, általában egy ízesített alapban, például cukorban vagy akác- vagy tragantmézgában, vagy megfelelnek az olyan pasztillák, amelyek a hatóanyagot inért alapban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazzák.
Parenterális adagoláshoz általában steril vizes oldatok felelnek meg, amelyek előre meghatározott hatóanyagkoncentrációval rendelkeznek; az oldatok előnyösen a beteg vérével izotóniásak. Bár ezeket az oldatokat előnyösen intravénásán adagoljuk, adagolhatók szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában is.
Rektális adagoláshoz egységnyi dózist tartalmazó kúpok felelnek meg a legjobban, amelyek a hatóanyagot és azon kívül egy vagy több kúpalapnak használható szilárd hordozóanyagot, például kakaóvajat tartalmaznak.
Helyi vagy intranazális adagolásra krémek, kenőcsök, oldatok, paszták, gélek, szórható készítmények, aeroszolok és olajok felelnek meg. Az ilyen készítményekhez vivőanyagként jól alkalmazhatók a vazelin, a lanolin, polietilénglikolok, alkoholok és ezek kombinációi. Ezekben a készítményekben a hatóanyag általában 0,1 és 15 tömeg% közötti koncentrációban van jelen.
A találmány szerinti készítményeket bármely alkalmas módon előállíthatjuk. Általában úgy készítjük ezeket, hogy a hatóanyagot a folyékony vagy finomeloszlású szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel a kívánt arányban egyenletesen összekeverjük és azután, ha szükséges, a kapott keveréket a kívánt alakra formáljuk.
Tablettát például úgy készítünk, hogy a hatóanyag port vagy granulátumot és adott esetben egy vagy több segédanyagot, például kötőanyagot, csúsztatóanyagot, inért hígítószert vagy felületaktív diszpergálószert, alaposan összekeverünk és azt tablettává préseljük, vagy a poralakú hatóanyagot inért folyékony hígítószemel alaposan összekeverjük és azt formába öntjük.
Parenterális adagolásra alkalmas vizes oldatokat úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő menynyiségű vízben feloldjuk, a kívánt koncentrációban, majd a kapott oldatot sterilizáljuk és izotóniássá teszszük.
Negyedszer, találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek olyan klinikai állapotok megelőzésére és kezelésére szolgálnak, ahol „5HT|-szerű” receptor agonistára van szükség, mint amilyen például a migrén.
Ötödször, találmányunk vonatkozik egy eljárásra emlősökben, például emberben olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére, amelyekben „5HTj-szerű” receptor agonistára van szükség, például amilyen a migrén, amely eljárás abból áll, hogy az adott emlősnek gyógyászatilag hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiailag hatékony származékát adagoljuk.
Hatodszor, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Zjelentése (iv) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (amelyet izolált állapotban használunk fel vagy in situ állítunk elő), ahol n és W jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy karbonilcsoportján védett származékával (például dimetil- vagy dietil-ace3
I
HU 211 479 A9 táljával), ahol L jelentése kilépőcsoport, például klóratom vagy védett aminocsoport - amelyek mindegyike in situ aminocsoporttá alakítható - vagy egy -NR’R2 általános képletű csoport - ahol R’ és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót általában úgy végezzük, hogy a vegyületeket visszafolyató hűtő alatt poláros oldószer-rendszerben, például etanol/víz elegyben, híg ecetsavban vagy vízben, savas ioncserélő gyanta, például „Amberlyst 15” jelenlétében melegítjük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (iv) általános képletű csoport és R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, ismert N-alkilezési eljárásokkal R' és/vagy R2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyületekké alakíthatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (iv) általános képletű csoport, R’ és R2 jelentése azonosan 1-4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő, R’ és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő, Ν,Ν-dialkilezési eljárásokkal, amelyek szakember számára jól ismertek. Ilyen eljárás például a megfelelő aldehiddel végzett kezelés, redukálórendszer, például nátrium-ciano-bór-hidrid/ecetsav jelenlétében, poláros oldószerben, például metanolban.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (iv) általános képletű csoport és R’ vagy R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő olyan vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R’ és R2 jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy benzaldehiddel N-benzilezést végzünk megfelelő redukálószer, például nátriumbór-hidrid jelenlétében, poláros oldószerben, például etanolban, majd megfelelő reagenssel, például dialkil-szulfáttal N-alkilezzük a kapott vegyületet, általában bázis, például vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, poláros, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, majd végül N-debenzilezést végzünk, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládiummal, poláros oldószerben, például etanolban.
A (II) általános képletű hidrazinokat a megfelelő (IV) általános képletű anilin-származékokból állíthatjuk elő - ahol n és W jelentése a fenti - diazotálással, majd redukcióval. A diazotálást általában nátrium-nitrittel végezzük tömény sósavban, majd a kapott diazovegyületet in situ redukáljuk, például ón(II)-kloriddal tömény sósavban. A kapott hidrazint izolálhatjuk vagy in situ átalakíthatjuk (I) általános képletű vegyületté.
A (IV) általános képletű anilinszármazékokat a megfelelő (V) általános képletű p-nitro-vegyületek ahol n és W jelentése a fenti - redukálásával állíthatjuk elő, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládium jelenlétében, poláros oldószer-rendszerben, például etanol, víz és etil-acetát savanyított elegyében.
Az olyan (IV) általános képletű anilin-származékokat, ahol W jelentése (i) vagy (ii) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXIII) vagy egy (XXXIV) általános képletű vegyületet, ahol n és X jelentése a fenti és R4 jelentése -CO2R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, általában bázis - például nátrium-metoxid - jelenlétében melegítve a vegyületet.
Az olyan (XXXIII) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő 1—4 szénatomos alkil-észtert például nátrium-bór-hidriddel redukálunk poláros oldószerrendszerben, például etanol/víz elegyben, 0 ’C-on. Az észtert előállíthatjuk a megfelelő karbonsav észterezésével, például a megfelelő alkohol és sósav felhasználásával, vagy a megfelelő p-nitro-vegyület redukciójával, például katalitikus hidrogénezés útján. Mind a savat, mind a p-nitro-vegyületet a megfelelő p-nitro-aminosavból készíthetjük, a savat N-alkoxi-karbonilezéssel, oly módon, hogy például egy R5-OCOC1 általános képletű vegyületet használunk, ahol R5 jelentése a fenti, majd a nitrocsoportot például katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, vagy oly módon, hogy a nitrocsoportot redukáljuk és azután végezzük el az N-alkoxikarbonilezést, és a p-nitro-vegyületet pedig úgy állíthatjuk elő, hogy először N-alkoxi-karbonilezést végzünk (mint a savnál), majd azt észterezzük, például a megfelelő alkohollal és sósavval, vagy először elvégezzük az észterezést, és azután az N-alkoxi-karbonilezést. A p-nitro-aminosavat kereskedelmi forgalomban is beszerezhetjük vagy könnyen beszerezhető kiindulási anyagokból a szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárással állíthatjuk elő, például a megfelelő aminosav para-helyzetű nitrálásával, például tömény kénsav és tömény salétromsav elegyével, 0 ’C-on.
Az olyan (XXXIV) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő dinitrovegyületet általában katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, például csontszénre vitt palládiumjelenlétében, poláros oldószerben, például etanolban. A dinitrovegyületet a megfelelő aldehid nitro-metánnal történő reagáltatásával állíthatjuk elő. A reakciót általában bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében végezzük, poláros oldószerben, például metanolban, majd ezután p-helyzetű nitrálást végzünk, például tömény kénsav és salétromsav elegyével, vagy először para-helyzetben nitráljuk a megfelelő aldehidet, és azután reagáltatjuk a kapott vegyületet nitro-metánnal. Az aldehid vagy kereskedelmi forgalomban kapható, vagy könnyen előállítható kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási vegyületekből, szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal.
Az (V) általános képletű p-nitro-vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
a) Abban az esetben, amikor W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol Y jelentése a fenti és L és L’ jelentése egymástól függetlenül kilépőcsoport, például klóratom, etoxicsoport, triklór-metil-, triklór-metoxi- vagy imidazolilcsoport - reagáltatunk, például abban az esetben, amikor L és L’ jelentése klóratom, a reakciót apoláros oldószerben, például toluolban végezhetjük, bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében.
HU 211 479 A9
b) Abban az esetben, amikor W jelentése (ii) általános képletű csoport, ahol Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Y, L és L’ jelentése a fenti, reagáltatunk; a reakciót általában az a) pontban említett reakciókörülmények között végezzük.
c) Abban az esetben, amikor W jelentése egy (iii) általános képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol n jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, reagáltatunk, általában poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, DÉAD/Ph3P jelenlétében.
A (VI) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekből, ahol n értéke a fenti és W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol R, X és Y jelentése a fenti, gyűrűnyitási reakcióval állíthatjuk elő, például úgy, hogy a vegyületet 2 n vizes kálium-hidroxidban visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, a megfelelő karbonsavból észterezéssel állíthatjuk elő, általában úgy, hogy a karbonsavat tionil-kloriddal és megfelelő alkohollal reagáltatjuk -10 C-on, majd az észtert redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel, poláros oldószer-rendszerben, például etanol/víz elegyben, 0 C-on. A savat kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy könnyen elérhető kiindulási anyagokból szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal előállíthatjuk, például úgy, hogy a megfelelő aminosavat p-helyzetben nitráljuk, például tömény kénsav és tömény salétromsav elegyével, 0 C-on.
A (VIII) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekből, ahol n értéke a fenti és W jelentése (ii) általános képletű csoport, ahol R, X és Y jelentése a fenti, állíthatjuk elő gyűrűnyitási reakcióval, amelyet például úgy végzünk, hogy a vegyületet 2 n vizes kálium-hidroxidban visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A (III), (VII), (IX) és (X) általános képletű vegyületeket kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük vagy ezeket könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az olyan (V) általános képletű p-nitro-vegyületeket, ahol W jelentése (i) vagy (ii) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXVI) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a fenti, p-helyzetben nitrálunk, például tömény kénsav és tömény salétromsav elegyével, 0 C-on.
A (XXXVI) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXVH) vagy (XXXVIII) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Y, L és L’ jelentése a fenti, reagáltatunk, általában bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében, apoláros oldószerben, például toluolban.
A (XXXVII) és (XXXVIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő nitrovegyületek redukciójával állíthatjuk elő, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládiummal poláros oldószerben, például etanolban. A (XXXVII) általános képletű vegyületnek megfelelő nitrovegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fenti, paraformaldehiddel reagáltatunk poláros, aprotikus oldószerben, például dimetilformamidban, bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében, 0 C-on; előállíthatjuk a vegyületet úgy is, hogy a megfelelő karbonsavat észterezzük, általában tionilkloriddal és megfelelő alkohollal reagáltatva -10 ’Con, majd az észtercsoportot redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel, poláros oldószer-rendszerben, például etanol/víz elegyben, 0 ’C-on. A (XXXVIII) általános képletű vegyületnek megfelelő nitróvegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aldehidet nitro-metánnal reagáltatjuk, általában bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében, poláros oldószerben, például metanolban. A (XXIV) általános képletű vegyületet, a savat és az aldehidet kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy ezeket könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárással előállíthatjuk.
Az (V) általános képletű p-nitro-vegyületeket, ahol W jelentése (i), (ii) vagy (iii) általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő olyan (V) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, ahol R jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy megfelelő reagenssel, például amegfelelő dialkil-szulfáttal N-alkilezést végzünk, általában bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, apoláros oldószerben, például tetrahidrofuránban.
Azokat (I) általános képletű vegyületeket, ahol W jelentése (i) vagy (ii) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XV) vagy (XXV) általános képletű vegyületet, ahol n, R, X és Z jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Y, L és L’ jelentése a fenti. Például abban az esetben, amikor L és L’ jelentése etoxicsoport, a vegyületet bázis, például kálium-karbonát jelenlétében hevítjük.
A (XV) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű vegyületekből, ahol n és Z jelentése a fenti és W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol R, X és Y jelentése a fenti, állíthatjuk elő gyűrűnyitási reakcióval, például 2 n vizes kálium-hidroxidban visszafolyató hűtő alatti forralással.
Az olyan (XV) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő karbonsavat észterezzük, általában tionilkloriddal és egy megfelelő alkohollal reagáltatva -10 C-on, majd az észtert például nátrium-bór-hidriddel poláros oldószer-rendszerben, például etanol/víz elegyben 0 C-on redukáljuk. A savat egy (XVI) általános képletű vegyületből, ahol n, R és Z jelentése a fenti és R6 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, állíthatjuk elő gyűrűnyitási reakcióval, amelyet végezhetünk például úgy, hogy a vegyületet vízben bázis, például bárium-hidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Azokat a (XVI) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke O-tól eltérő, egy (XVII) általános képletű
HU 211 479 A9 vegyületből állíthatjuk elő, ahol n, R, R6 és Z jelentése a fenti, redukcióval, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt penicillin jelenlétében, poláros oldószerrendszerben, például etanol/víz elegyben. Úgy is eljárhatunk, hogy egy enantioszelektív redukálószert, például Rh(cod) (dipamp) +BF4-t [lásd JCS. Chem. Comm. 275 (1991)] alkalmazunk a kettőskötés redukálására és ezáltal a dioxo-imidazol-gyűrű 4-es helyzetébe aszimmetriacentrumot viszünk be. A redukciós lépést felhasználhatjuk arra, hogy egy olyan (XVII) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése (v) általános képletű csoport, Z helyén (vi) általános képletű csoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületté alakítsunk.
A (XVII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet, ahol n és Z jelentése a fenti, abban az esetben, amikor R6 jelentését hidrogénatomnak kívánjuk, egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, reagáltatjuk, általában úgy, hogy jégecetben hevítjük, ammónium-acetát jelenlétében.
A (XVIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő nitril redukciós hidrolízisével állíthatjuk elő, általában Raney-nikkellel és nátrium-hipofoszfittal, víz, ecetsav és piridin elegyében. A nitrilt úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fenti, abban az esetben, amikor Z jelentését (v) vagy (vi) általános képletű csoportnak kívánjuk, a megfelelő (XXVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R3 jelentése a fenti, általában úgy, hogy poláros oldószerben, például metanolban, bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alatt hevítjük.
A (XIX) és (XXVIII) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a kémiai szakirodalomban megtalálható eljárásokkal előállíthatók. Azokat a (XVI) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 0, ugyanilyen módon kaphatjuk.
Azokat a (XVI) általános képletű vegyületeket, ahol R6 jelentése benzilcsoport és Z jelentése (iv) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXV) általános képletű vegyületet, ahol n és R jelentése a fenti, egy olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol L jelentése a fenti, általában olyan reakciókörülmények között, amelyeket a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál már ismenettünk.
(XXXV) általános képletű hidrazinokat állíthatunk elő a megfelelő anilinszármazékokból, oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyület (II) általános képletű vegyületté történő átalakításánál ismertetett reakciókörülményeket alkalmazzuk. Az anilint a megfelelő p-nitro-vegyület redukálásával állíthatjuk elő, általában olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, mint amelyeket a (V) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületté történő átalakításánál ismertettünk. A p-nitro-vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő p-nitro-aminosavat benzil-izocianáttal reagáltatjuk, bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében, poláros oldószerben, például vízben. A p-nitro-aminosavat kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal előállíthatjuk. Ilyen eljárás például a megfelelő aminosav p-nitrálása, például tömény kénsav és tömény salétromsav elegyével, 0 °C-on.
Az olyan (XV) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet, ahol η, X és Z jelentése a fenti, redukálunk, például katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládium jelelétében, poláros oldószerben, például etanolban. Ugyanezt a lépést alkalmazhatjuk az olyan (XX) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése (v) általános képletű csoport, olyan (XV) általános képletű vegyületté alakítására, ahol Z jelentése (vi) általános képletű csoport.
Az olyan (XX) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet, ahol n és Z jelentése a fenti, paraformaldehiddel reagáltatunk, poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében, 0 ”C-on.
A (XXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΧΠ) általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fenti, abban az esetben, amikor Z jelentését (v) vagy (vi) általános képletű csoportnak kívánjuk, a megfelelő olyan (XXVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R3 jelentése a fenti, a reakciót általában jégecetben való hevítéssel végezzük.
Az olyan (XXII) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke O-tól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIII) általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fenti, redukálunk, például nátrium-bór-hidrid és 40 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával, poláros, aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, 0 °C-on.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő aldehid nitro-metánnal történő hevítésével állíthatjuk elő ammónium-acetát jelenlétében. Az aldehidet olyan (XIX) általános képletű vegyületből készíthetjük, ahol n értéke a fenti, a reakciókörülmények azonosak a fentebb a (XVIII) általános képletű vegyületnek a megfelelő nitrilből történő előállításánál ismertetett körülményekkel.
Az olyan (XXIII) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 0, kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy ezeket könnyen elérhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az olyan (XXI) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke O-tól eltérő, (XXXIX) általános képletű vegyületekből - ahol n és Z jelentése a fenti - is előállíthatjuk, az alkalmazott reakciókörülmények megegyeznek azokkal, amelyeket a (XXIII) általános képletű vegyületek (XXIII) általános képletű vegyietekké történő átalakításánál ismertettünk. A (XXXIX) általános képletű vegyületeket (XVIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol n és Z jelentése a
HU 211 479 A9 fenti, a reakciókörülmények pedig hasonlóak a fentebb a (XXIII) általános képletű vegyületeknek a megfelelő aldehidből és nitro-metánból történő előállításánál ismertetett körülményekhez.
Az olyan (XX) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése oxigénatomtól eltérő, kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ezeket könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomból megismerhető eljárásokkal előállíthatjuk.
A (XXV) általános képletű vegyületeket olyan (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő gyűrűnyitási reakcióval, ahol n és Z jelentése a fenti és W jelentése (ii) általános képletű csoport, amelyben R, X és Y jelentése a fenti, a reakciót végezhetjük például 2 n vizes kálium-hidroxidban visszafolyató hűtő alatti forralással.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol W jelentése (i) általános képletű csoport, amelyben Y jelentése kénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a fenti, visszafolyató hűtő alatt forralunk egy olyan (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése kénatom és L és L’ jelentése a fenti, például N,N’-tiokarbonilimidazollal. általában aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban.
Az olyan (I) általános képletei vegyületeket. ahol W jelentése (ii) általános képletű csoport, ahol Y jelentése kénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXV) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése kénatom és L és L’ jelentése a fenti, például N,N’tiokarbonil-imidazollal, visszafolyató hűtő alatt forralunk, általában aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol W egy (iii) általános képletű csoport és Z jelentése egy (v) vagy (vi) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXVI) általános képletű vegyületet, ahol n és R jelentése a fenti, Z jelentése (v) vagy (vi) általános képletű csoport és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, általában úgy, hogy a vegyületeket vizes savban, például 2 n sósavban hevítjük.
Az olyan (XXVI) általános képletű vegyületeket, ahol z jelentése (v) általános képletűcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyületet, ahol n, R és R7 jelentése a fenti, egy (XXVIH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti, általában úgy, hogy a vegyületeket nemvizes savban, például jégecetben hevítjük.
Az olyan (XXVI) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (vi) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVI) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése (v) általános képletű csoport, redukálunk, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládium jelenlétében, poláros oldószer-rendszerben, például savanyított metanol/víz elegyben.
A (XXVII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIX) általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fenti, egy (XXX) általános képletű vegyülettel, ahol R7 jelentése a fenti, reagáltatunk, általában aprotikus oldószerben, például DCM-ben.
A (XXIX) és (XXX) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal könnyen előállíthatók.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (iv) általános képletű csoport, (XXXI) általános képletű vegyületekből, ahol n és W jelentése a fenti, is előállíthatjuk, szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal, például úgy, hogy a vegyületet egy (COL)2 általános képletű vegyülettel, ahol L jelentése kilépőcsoport, például klóratom, reagáltatjuk, és így a megfelelő 3-COCOL általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet azután egy HNR’R2 általános képletű vegyülettel, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk és redukálunk, például lítium-alumínium-hidriddel. Úgy is eljárhatunk, hogy a (XXXI) általános képletű vegyületet CH2O/KCN-nel reagáltatjuk és így a megfelelő 3-ciano-metil-származékot állítjuk elő, amelyet azután katalitikusán hidrogénezhetünk Raney-nikkellel egy NHR'R2 általános képletű vegyület jelenlétében, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
Az említett 3-ciano-metil-származékot úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXX) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a fenti, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, általában úgy, hogy a vegyületet aprotikus oldószerben, például kloroformban polifoszfát-észter jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A (XXXX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a fenti, 3-ciano-propanállal vagy annak karbonilcsoportján védett származékával, például dietil-acetáljával reagáltatjuk, általában vizes savban, például híg sósavban.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (v) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXI) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a fenti, egy (XXVIII) általános képletű vegyülettel, ahol R3 jelentése a fenti, reagáltatunk, általában jégecetben hevítve.
A (XXXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΧΧΠ) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a fenti, redukálunk, általában Raney-nikkellel, poláros oldószerben, például IPAban hevítve.
A (ΧΧΧΠ) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű hidrazint, ahol n és W jelentése a fenti, fenil-tio-acetaldehiddel vagy annak karbonilcsoportján védett származékával, például dietil-acetáljával reagáltatjuk, poláros oldószerben, például savanyított etanolban.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (vi) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése (v) általános képletű csoport, redukálunk, ál7
HU 211 479 A9 tálában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládium jelenlétében, poláros oldószer-rendszerben, például savanyított metanol/víz elegyben.
A találmányt a könnyebb érthetőség kedvéért a továbbiakban példákkal illusztráljuk.
ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK
1. előállítási példa (S)-2-[ 5-( 2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-ilj-etil-atnin előállítása
a) (S)-Metil-4-nitro-fenilalanát-hidroklorid
110 ml metanolhoz -10 °C-on cseppenként hozzáadunk 26,3 g tionil-kloridot, majd a kapott oldathoz 21,7 g szilárd L-4-nitro-fenilalanint (Fluka) adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. 21,2 g kívánt terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
b) (S)-2-Amino-3-(4-nitro-fenil)-propanol
21,2 g a) lépésben előállított terméket 190 ml (100:90 térfogatarányú) etanol/víz elegyben feloldunk, és az oldatot 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 13,0 g nátrium-bór-hidrid 190 ml (100:90 térfogatarányú) etanol/víz eleggyel készített oldatához. A kapott elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és a képződött csapadékot leszűrjük. Az etanolt a szűrletből vákuumban részlegesen eltávolítjuk, és a kapott csapadékot leszűrjük, majd megszárítjuk. 7,5 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában.
c) (S)-4-(4-Nitro-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on
4.9 g b) lépésben előállított terméket toluolban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 ’C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 7,0 g kálium-hidroxid 56 ml vízzel készített oldatát. A kapott oldathoz 30 perc alatt cseppenként 62,5 ml 12 tömeg/térfogat%-os, toluollal készített foszgén-oldatot adunk, és a keverést egy órán keresztül folytatjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. az extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű olajat etil-acetátból kristályosítjuk. 2,3 g kívánt terméket kapunk halványsárga kristályok formájában.
d) (S)-4-(4-Amino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on-hidmklorid
0,79 g c) lépésben előállított vegyület és 0,26 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor szuszpenzióját 15 ml etanol, 11 ml víz, 2,0 ml etil-acetát és 2,3 ml vizes 2 n sósavoldat elegyében 1 atm hidrogénnyomás mellett a hidrogénfelvétel megszűnéséig keverjük. Az elegyet Hyflo-ti átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk.· 0,79 g kívánt terméket kapunk, halványsárga hab formájában.
e) (S)-4-(4-Hidrazino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-onhidroklorid
0,79 g d) lépésben előállított vegyületet 4,8 ml vízben szuszpendálunk, és hozzácsepegtetünk 8,1 ml tömény sósavat. A kapott elegyet -5 ’C-ra lehűtjük, és 15 perc alatt, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 0,24 g nátrium-nitrit 2,4 ml vízzel készített oldatát, majd az elegyet még 30 percig kevetjük, miközben a hőmérsékletet -5 ’C-ról 0 ’C-ra hagyjuk emelkedni. A kapott oldatot 15 perc alatt, 0 ’C-on keverés közben hozzáadjuk 3,8 g ón(II)-klorid 6,9 ml tömény sósavval készített oldatához, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,96 g kívánt terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
f) (S)-a-[5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lHindol-3-il ]-etil-amin
0,84 g e) lépésben előállított vegyületet 125 ml 5:1 arányú etanol/víz elegyben feloldunk, és az oldatot 0,52 g 4-klór-butanál-dimetil-acetállal kezeljük [(JACS 1365, (1951)]. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 0,21 g kívánt terméket kapunk színtelen olaj formájában.
Az l. előállítási példában előállított vegyület sója
Maleát
0,21 g szabad bázishoz etanolos maleinsavoldatot csepegtetünk (1,0 ekvivalens mennyiségben), majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot vízből liofilizáljuk, és így 0,22 g kívánt terméket kapunk fehér színű liofilizátum formájában, [a]o = -5,92° (c = 0,3, MeOH).
Ή-NMR (DMSO-dé, δ): 2,7-3,5 (6H, m, Ctf2), 3,35 (2H, s, NH2). 4,05 (2H, m, CW2), 4,25 (1H, m, CH),
6,05 (2H, s, maleinsav), 6,98 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, s,
Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,75 (1H, s,
N//)és 10,9 (1H, s, HN).
Mikroanalízis: C 55,03 (54,96), H 5,54 (5,85), N 10,30(10,68).
2. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-0,9 izopropanolát0,5 hidrát előállítása
0,03 g formaldehid 1,8 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,12 g 1. előállítási példa f) lépésében előállított szabad bázis és 0,04 g nátrium-ciano-bórhidrid 5,5 ml metanol és 0,14 jégecet elegyével készített oldatához, majd a kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját vizes kálium-karbonáttal 8,0-ra állítjuk be és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 0,14 g színtelen olajat kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk és így 0,10 g kívánt terméket kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában. O.p.: 139-141 ’C. Ή-NMR (DMSO-d6, δ): 2,2 (6H, s, NMe2), 2,5 (2H,
HU 211 479 A9 m, CH2Ar), 2,7-3,0 (4H, m, CH2), 4,1 (2H, m,
CH2O), 4,3 (1H, m, CH), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, s, NHCO)és 10,7 (1H, s, NH).
Mikoranalízis: C 64,26 (64,11), H 8,28 (8,34), N 12,02(12,00).
[a]g = -5,79’ (c = 0,5, MeOH).
A 2. előállítási példában előállított vegyület sói
Maleát
0,17 g maleinsav 5 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,5 g szabad bázis formájú vegyület 5 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat dietil-éterrel és metanollal eldörzsöljük és így a kívánt maleátsót fehér, szilárd anyag formájában kapjuk meg, amelyet etanolból átkristályosítunk. 0,45 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 151-152 ’C.
Hidroklorid
0,35 g szabad bázis formájú vegyület 1 ml metanollal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben hozzácsepegtetünk 1,1 ekvivalens hidrogén-klorid dietiléterrel készített oldatát. A hidrokloridsó olaj formájában válik ki. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó habot izopropanolból kristályosítjuk. 0,36 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. O.p.: 118-120 ’C.
[a]§ = -9,35’ (c = 0,31, víz).
Szukcinát
0,36 g borostyánkősav 10 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 1,0 g szabad bázis formájú vegyület 10 ml etanollal készített oldatához. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó habot izopropanollal eldörzsöljük. 1,0 g szukcinátsót kapunk fehér, szilárd anyag formájában. O.p.: 122-123 ’C.
Benzoát
0,37 g benzoesav 10 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 1,0 g szabad bázis formájú vegyület 10 ml etanollal készített oldatához. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó habot etil-acetátból kristályosítjuk. 0,74 g benzoátsót kapunk fehér, szilárd anyag formájában. O.p.: 90-92 ’C.
3. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-oxazolidinil-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-0,9 izopropanolát-0,5 hidrát alternatív előállítása
3,9 g 4-(dimetil-amino)-butanál-dietil-acetált [Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964)] hozzáadunk 10,4 g 1. előállítási példa e) lépésében előállított vegyület 50 ml ecetsav és 150 ml víz elegyével készített oldatához, és a kapott reakcióelegyet 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 50:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. A kívánt terméket halványsárga olaj formájában kapjuk, ezt izopropanolból kristályosítjuk és így 3,5 g fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk. O.p.: 138-140 ’C. Az Ή-NMR, a mikroanalízis és az [a]D megegyezik a 2. előállítási példában előállított termékével.
4. előállítási példa (±)-3-(l-Metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-l H-indol előállítása
a) 3-(l-Metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-lH-indol-5-karbonitril
20,0 g 5-ciano-indolt (Aldrich) hozzáadunk 22,4 g kálium-hidroxid 200 ml metanollal készített oldatához. Ezután 40,4 g N-metil-4-piperidont (Aldrich) csepegtetünk az oldathoz, és a kapott reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük és megszán tjük. 32,6 g kívánt terméket kapunk halványrózsaszínű, kristályos, szilárd anyag formájában.
b) 3-(l-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-lH-indol-5-karbaldehid
5,0 g a) lépésben előállított vegyület és 6,0 g nátrium-hipofoszfit 25 ml víz, 25 ml jégecet és 50 ml piridin elegyével készített oldatához 45 ’C-on mintegy 10 g Raney-nikkelt adunk. A kapott elegyet 45 ’C-on egy órán keresztül keverjük, lehűjük és 0,88 ammónium-hidroxiddal pH = 9 eléréséig lúgosítjuk. A reakcióelegyet Hyflón átszűrjük, és a szűrletet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szántjuk és vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket piszkosfehér színű, szilárd anyag formájában kapjuk meg, majd etanolból átkristályosítjuk. 2,4 g kívánt terméket kapunk.
c) 5-[3-(l-Metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-1Hindol-5-il-metilén]-2,4-imidazolidin-dion
2,4 g b) lépésben előállított vegyület, 0,98 g hidantoin (Aldrich) és 0,74 g ammónium-acetát 2,4 ml jégecettel készített elegyét 120 ’C-on 4 órán keresztül hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a kapott csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. A kívánt terméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk meg (2,4 g).
d) (±)-5-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinil-metil)-3-(Imetil-4-piperidil)-l H-indol
2,4 g c) lépésben előállított vegyületet 100 ml víz és 200 ml etanol elegyében szuszpendálunk és hozzáadunk 0,25 g 10 tömeg% fémet tartalmazó, szénhordozós palládiumkatalizátort. A reakcióelegyet 1 atm hidrogénnyomáson 17 órán át keverjük, ekkor a hidrogénfelvétel befejeződik. Az elegyet Hyflón átszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és így 2,4 g kívánt terméket kapunk színtelen, szilárd anyag formájában.
e) (±)-3-[3-(l-Metil-4-piperidil)-lH-indol-5-ilJalanin
2,4 g d) lépésben előállított vegyület és 8,4 g bárium-hidroxid-hidrát 50 ml vízzel készített oldatát 72 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt fonaljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró
HU 211 479 A9 metanolban felvesszük, és abból szűréssel eltávolítjuk és báriumsókat. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és szárazjég hozzáadásával a bárium-karbonátot kicsapjuk. Ez utóbbit leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 1,3 g kívánt terméket kapunk sárga hab formájában.
f) (±)-Metil-3-[3-(l-metil-4-piperidil)-lH-indol-5il]-alanát
6,2 g e) lépésben előállított vegyület 40 ml metanollal készített oldatát -10 *C-on hozzácsepegtetjük
2,9 ml tionil-klorid 35 ml metanollal készített oldatához. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM7EtOH/NH4OH elegyet használunk. Az e'uátumot vákuumban bepároljuk és így 4,8 g kívánt terméket kapunk sárga hab formájában.
g) (±)-3-l3-(l-Metil-4-piperidil)-lH-indol-5-il]-2amino-7 -propanol
4,8 g f) lépésben előállított vegyület 20 ml vízzel és 20 ml etanollal készített oldatát 0 ’C-on hozzácsepegtetjük 0,61 g nátrium-bór-hidrid 20 ml víz és 20 ml etanol elegyével készített oldatához. A kapott reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOH7NH4OH elegyet használunk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és így 1,6 g kívánt terméket kapunk színtelen hab formájában.
h) (±)-3-(l-Metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-í H-indol
1,6 g g) lépésben előállított vegyület, 0,73 ml dietilkarbonát és 0,08 g kálium-karbonát elegyét 130 °C-on hevítjük 5 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, metanolban felvesszük és az oldhatatlan kálium-karbonátot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, a maradékot izopropanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. 1,1 g kívánt terméket kapunk színtelen kristályok formájában. O.p.: 191-192 ’C.
Ή-NMR (DMSO-d6, δ): 1,6-1,8 (2H, 2xC77NMe),
1,8-2,1 (4H, 2xC772), 2,2 (3H, s, ΝΛ/e), 2,6-3,0 (2H, 2xC77NMe; 1H, CH, 2H, C772Ar), 3,9-4,1 (2H, m, C772O), 4,2-4,4 (1H, m, C/7N), 6,9 (1H, d,
Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s,
Ar), 7,8 (1H, s, N/7C0) és 10,7 (1H, s, N77).
A 4. előállítási példa szerint előállított vegyület sói
Hidroklorid
1,1 g szabad bázis 5 ml etanollal készített oldatához 5 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetünk 1,0 ekvivalens tömény sósavat. A kapott elegyhez dietil-étert adva, kicsapjuk a kívánt terméket. 1,1 g fehér, szilárd anyagot kapunk. O.p.: 235-236 ’C (bomlik).
5. előállítási példa (±)-3-( 7-Metil-4-piperidil)-5-( l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol alternatív előállítása
a) lH-indol-5-karbaldehid
10,0 g 5-ciano-indol (Aldrich) és 20,0 g nátrium-hipofoszfit 73 ml víz, 73 ml jégecet és 145 ml piridin elegyével készített oldatához 45 ’C-on 6,7 g Raneynikkelt adunk. A kapott reakcióelegyet 45 ’C-on két órán keresztül keverjük, majd lehűtjük és Hyflón átszűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, 10 tömeg%-os vizes citromsavval, 1 n vizes sósavval, vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket barnássárga színű, szilárd anyag formájában kapjuk meg, ezt kloroformból átkristályosítjuk és így 7,5 g terméket kapunk.
b) 5-(2-Nitro-etenil)-]H-indol
1,5 g a) lépésben előállított vegyület 1,5 g ammónium-acetát és 77 ml nitro-metán elegyét 110 ’C-on 2 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, és így sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk és megszárítunk. 9,2 g kívánt terméket kapunk.
c) 5-(2-Nitro-etil)-lH-indol
2,0 g nátrium-bór-hidrid és 40 tömeg/térfogat%-os, bizes nátrium-hidroxidot oldatát 0 ’C-on, cseppenként hozzáadjuk 1,9 g b) lépésben előállított vegyület 55 ml acetonitrillel készített oldatához. ApH-t 3-6 közötti értéken tartjuk, oly módon, hogy időnként 2 n vizes sósavat adagolunk. A kapott oldatot 0 ’C-on 2 órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk és DCM-nal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként kloroformot használunk 0,78 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában.
d) 3-( 1 -Metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2-nitro-etil)-] H-indol
2,3 g c) lépésben előállított vegyület 35 ml jégecettel készített oldatához 100 ’C-on hozzáadunk 4,2 g N-metil-4-piperidont (Aldrich). A kapott oldatot 100 ’C-on melegítjük egy órán keresztül, majd lehűtjük, és 61 ml 0,88 NH40H és 61 g jég elegyére öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,6 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
e) (±)-3-[3-(l-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)lH-indol-5-il]-2-amino-l -propanol
1,5 g d) lépésben előállított vegyület 15 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0 ’C-on 0,30 g nátrium-metoxidot adunk. A kapott oldathoz hozzácsepeg10
HU 211 479 A9 tétjük 0,19 g paraformaldehid 20 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját. Az elegyet 0 *C-on másfél órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 50:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 0,85 g piszkosfehér színű, szilárd anyag formájában kapjuk a kívánt terméket, amelyet etanolból átkristályosftunk.
f) (±)-3-[3-(l-Metil-4-piperidil)-lH-indol-5-il]-2amino-l-propanol
0,08 g e) lépésben előállított vegyületet feloldunk 25 ml etanolban és hozzáadunk 0,23 g 10 tömeg% fémet tartalmazó, szénhordozós palládiumkatalizátort. A reakcióelegyet 1 atm nyomású hidrogénnel keverjük 7 órán keresztül, amikoris a hidrogénfelvétel leáll. Az elegyet celiten átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket színtelen olaj formájában kapjuk meg, és oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 50:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk.
g) (±)-3-( 1-Metil-4-piperidil)-5-(],3-oxazolidin-4il-metil)-lH-indol
1,6 g f) lépésben előállított vegyület, 0,71 g dietilkarbonát és 0,08 g kálium-karbonát elegyét 130 ’C-on órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, metanolban felvesszük, és az oldhatatlan kálium-karbonátot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. Színtelen habot kapunk, amelyet izopropanol/dietil-éter elegyből kristályosítunk. 1,1 g színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 191-192 ’C. Az 'H-NMR analízis és a mikroanalízis megegyezik a 4. előállítási példában előállított vegyület adataival.
6. előállítási példa (Rj-2-[5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin előállítása
a) (R)-4-(4-Nitro-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on g D-4-nitro-fenilalanin (Fluka) 250 ml dimetoxietánnal készített oldatát 67 ‘C-ra melegítjük, és egy óra alatt hozzáadunk 37 ml BF3Et2O-t (Aldrich). A kapott oldatot 67 ’C-on egy órán keresztül keverjük, majd 80 ’C-ra melegítjük és 80-85 ’C közötti hőmérsékleten egy óra alatt hozzáadunk 40 ml BH3 Me2S-t (Aldrich). A kapott oldatot 4 órán keresztül 85 ’C-on melegítjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 40 ml metanolt. Az oldatot 85 ’Cra melegítjük, és az oldószereket ledesztilláljuk az eredeti térfogat egyharmadáig. Ezután a reakcióelegyhez 136 ml n vizes nátrium-hidroxidot adunk, és 85 ’C-on fél órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 100 ml DCM-t. Az oldatot ezután -15 —20 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 18,2 ml klór-hangyasav-triklórmetil-észter (Aldrich) 23 ml DCM-nal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet -10 ’C alatt tartjuk. Az elegy pH-ját 9-11 között tartjuk oly módon, hogy időnként 6 n vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk és DCM-nal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal rtiossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket halványbama szilárd anyag formájában kapjuk meg, és etilacetátból átkristályosítjuk. 35 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk. O.p.: 113-115 ’C. [a]$ = +46,47’ (c = 0,56, MeOH).
b) (R)-4-(4-Amino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on-hidroklorid
10,0 g a) lépésben előállított vegyületet 120 ml víz, 60 ml etanol és 22,5 ml 2 n vizes sósavoldat elegyében szuszpendálunk és hozzáadunk 1,0 g, 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet 1 atm hidrogénnyomáson 8 órán keresztül keverjük, ezalatt a hidrogénfelvétel befejeződik. A reakcióelegyet ezután Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 10,3 g kívánt terméket kapunk színtelen, üvegszerű anyag formájában.
c) (R)-4-(4-Hidrazino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-onhidmklorid
10,3 g b) lépésben előállított vegyületet 53 ml vízben szuszpendálunk, és cseppenként hozzáadunk 106 ml tömény sósavat. A kapott elegyet -5 ’C-ra lehűtjük, és 15 perc alatt, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 3,2 g nátrium-nitrit 30 ml vízzel készített oldatát, a reakcióelegyet ezután még 30 percen keresztül keverjük -5 és 0 ’C közötti hőmérsékleten. Ezt az oldatot ezután 15 perc alatt, 0 ’C-on, keverés közben hozzáadjuk 51 g ón(II)-klorid 91 ml tömény sósavval készített oldatához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 11 g kívánt terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
d) (R)-2-[5-(2-Oxa-l,3-oxazolidin~4-il-metil)- J Hindol-3-il]-etil-amin
8,8 g c) lépésben előállított vegyületet feloldunk 500 ml 5:1 térfogatarányű etanol/víz elegyben és az oldathoz 5,5 g 4-klór-butanál-dimetil-acetált adunk [lásd J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951)]. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 0,60 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában.
A 6. előállítási példa szerint előállított vegyület sója
Hidroklorid
0,16 g szabad bázis 2 ml etanollal készített oldatához 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetünk 0,06 ml tömény sósavat. A hidrokloridsó sárgásbarna,
HU 211 479 A9 szilárd anyag formájában kiválik. O.p.: 269-271 ’C. £cx]^ = +5,88° (c = 0,27, MeOH).
7. előállítási példa (R) -N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il. metil)-IH-indol-3-il]-etil-amin előállítása
0,3 ml 35 tömeg/térfogat%-os vizes formaldehid 2,0 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,44 g 6. előállítási példa d) lépése szerint előállított vegyület és 0,13 g nátrium-ciano-bór-hidrid 8,5 ml metanol és 0,51 g jégecet elegyé vei készített oldatához 10 °C-on, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük. Ezután 1,3 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 0,19 g nátrium-bór-hidridet és 1,3 ml 2 n vizes sósavat adagolunk. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó oldatot vízzel hígítjuk, szilárd káliumkarbonáttal pH-ját 7-re állítjuk be, és etil-acetáttal mossuk. Ezután további kálium-karbonátot adagolunk pH 11 eléréséig, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. 0,45 g kívánt terméket kapunk fehér hab formájában.
Λ 7. előállítási példa szerint előállított vegyidet sója
Hidroklorid
0,45 g szabad bázis 4,5 ml etanollal készített oldatához 0 °C-on hozzácsepegtetünk 0,16 ml tömény sósavat. Az elegyei vákuumban bepároljuk, a visszamaradó habot etil-acetáttal eldörzsöljük. A kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük ki, amelynek olvadáspontja 130 ’C. [ex] θ = +5,15° (c = 0,77, MeOH).
8. előállítási példa (S) -N,N-Dimetil-2-[5-(2-tia-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-JH-indol-3-ilj-etil-amin-hidroklorid előállítása
a) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-amino-]-propanol)-lHindol-3-ilj-etil-amin
0.33 g 2, előállítási példa szerint előállított vegyületből képzett hidrokloridot 10 ml 2 n vizes káliumhidroxidban feloldunk, és az oldatot 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 0,25 g kívánt terméket kapunk színtelen olaj formájában.
b) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-tia-l,3-oxazolidin-4-Umetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-hidroklorid
0,21 g Ν,Ν’-tiokarbonil-imidazol (Aldrich) 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 0,31 g a) lépésben előállított vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, és az elegyet 23 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 20:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. A kívánt terméket színtelen olaj formájában kapjuk.
A 8. előállítási példa szerint előállított vegyidet sója
Hidroklorid
A szabad bázis és etanolhoz 10 ekvivalens 1 mól/1 koncentrációjú etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk. A kapott gumiszerű anyagot vízből liofilizáljuk, és így 0,17 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. O.p.: 133-136 °C (128 ’Con lágyul), [a]^5 = -29,8’ (c = 0,5, víz).
9. előállítási példa (S)-2-[5-(3-Metil-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)lH-indol-3-il ]-etil-amin-hidrobromid előállítása
a) (S)-3-Metil-4-(4-nitro-benzil)-2-oxazolidinon
4,4 g 1. előállítási példa c) lépése szerint előállított vegyület 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,80 g nátrium-hidridet adunk (60 tömeg%-os olajos diszperzió formájában). Az elegyet másfél órán keresztül keverjük, majd 2,1 m1 dimetil-szulfátot adunk hozzá, és a keverést további 16 órán keresztül folytatjuk. Ezután további 0,40 g nátrium-hidridet adunk az elegyhez, és még két órán keresztül keverjük azt. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. 3,7 g kívánt terméket kapunk sárga színű kristályok formájában. O.p.: 146-147 ’C. [a]p = +64,5° (c = 1,0. MeOH).
b) (S)-3-Metil-4-(4-amino-benzil)-2-oxazolidinonhidroklorid
4,0 g a) lépésben előállított vegyület és 0,20 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 70 ml etanol és hígított sósav (amelyet 12 ml 2 n vizes sósavból és 55 ml vízből készítünk) elegyében készített szuszpenzióját egy órán keresztül 45 psi nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket hab formájában kapjuk.
c) (S)-3-Metil-4-(4-hidrazino-benzil)-2-oxazolidinon-hidroklorid
4,1 g b) lépésben előállított vegyület 24 ml vízzel készített oldatát -5 ’C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 40 ml tömény sósavat. A reakcióelegyhez ezután 1,2 g nátrium-nitrit 12 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet még fél órán keresztül. A kapott oldatot -5 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 18,8 g ón(II)-klorid-dihidrát és 34 ml tömény sósav elegyéhez. A kapott elegyet 0 ’C-on 2,5 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, pH-ját 10 n vizes nátrium-hidroxiddal 2,5re állítjuk be, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etanollal eldörzsöljük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így a kívánt terméket hab formájában kapjuk.
d) (S)-2-[5-(3-Metil-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-]H-indol-3-il]-etil-amin-hidrobromid
4,4 g c) lépésben előállított vegyület 150 ml etanol és 30 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben
2,3 g 4-klór-bután-dimetil-acetált adunk [J. Amer. Chem.
HU 211 479 A9
1365 (1951)], és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 60:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 1,7 g barna színű olajat kapunk. Ebből 0,25 grammot etanolban felveszünk, és feleslegben lévő ecetsavas hidrogén-bromiddal (kb. 45 tömeg/térfogat%-os) reagáltatjuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd etanol/hexán elegyből kristályosítjuk. 0,14 g kívánt terméket kapunk halványsárga kristályok formájában. O.p.: 203-205 °C. [a]§ = +29,9° (c = 0,5, MeOH). Az elemanalízis és az Ή-NMR megfelel a feltételezett szerkezetnek.
10. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(3-metil-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát 0,75 hidrát előállítása
0,52 g 9. előállítási példa d) lépése szerint előállított szabad bázis 9,0 ml metanollal készített, kevert oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,14 g nátrium-ciano-bór-hidridet, majd 0,54 ml jégecetet. A gázfejlődés befejeződése után az elegyhez hozzáadjuk 0,16 g 37 tömeg/térfogat%-os, vizes formaldehid 2,0 ml metanollal készített oldatát, és az elegyet egy órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk, kálium-karbonáttal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 60:8:1 arányú DCM/MeOH/NH4OH elegyet használunk. 0,25 g kívánt terméket kapunk szabad bázis formájában, színtelen olajként. Ezt az olajat 10 ml etanolban feloldjuk, és hozzáadjuk 0,09 g maleinsav 1 ml etanollal készített oldatát. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. Az így visszamaradó olajat dietil-éterrel eldörzsöljük, majd vízből liofilizáljuk. A kívánt terméket színtelen, üvegszerű anyagként nyerjük ki. [a]^ = +24,5° (c = 0,5, MeOH). Az elemanalízis, az 1H-NMR spektrum és az MS adatok megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
11. előállítási példa (S)-N-Benzil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-il]-etil-amin-maleát-0,75 hidrát előállítása
1,7 g 1. előállítási példa szerint előállított vegyület 20 ml etanollal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 0,70 g benzaldehidet adunk, majd az oldatot 36 órán keresztül keverjük. Ezután részletekben 0,25 g nátrium-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez, és a keverést további két órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot lehűtjük, 2 n vizes sósavoldattal savanyítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, kálium-karbonáttal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 100:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. A kívánt termék szabad bázis formáját 1,6 g sárga színű habként kapjuk. 0,13 grammot ebből a termékből 10 ml etanolban feloldunk, és hozzáadjuk 43 mg maleinsav 1 ml etanollal készített oldatát. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből liofilizáljuk és így 0,16 g kívánt terméket kapunk halványsárga por formájában, [a]$ +1,4° (c = 0,5, MeOH). Az elemanalízis, az ’H-NMR spektrum és az MS adatok megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
72. előállítási példa (S)-N-benzil-N-metil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát előállítása
0,45 g 11. előállítási példa szerint előállított szabad bázis 8,0 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,34 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. A szuszpenziót fél órán keresztül keveijük, majd hozzáadjuk 0,17 g dimetil-szulfát 2,0 ml dimetilformamiddal készített oldatát, és a keverést további 3 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyhez 40 ml vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 100:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 0,32 g kívánt terméket kapunk színtelen olajként. Ebből az olajból 73 mg-ot 10 ml etanolban feloldunk, hozzáadjuk 23 mg maleinsav 1 ml etanollal készített oldatát, és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből liofilizáljuk, és így a kívánt terméket halványsárga por formájában nyerjük ki. [α]ρ = +3,5° (c = 0,5, MeOH). Az elemanalízis, az ’H-NMR spektrum és az MS adatok megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
13. előállítási példa (S)-N-Metil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-0,5 hidrát előállítása 0,25 g 12. előállítási példa szerint előállított szabad bázis és 0,10 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 25 ml etanollal készített szuszpenzióját 16 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOHZNH4OH elegyet használunk. 0,14 g kívánt terméket kapunk szabad bázis formában. A terméket 10 ml etanolban feloldjuk, hozzáadjuk 0,06 g maleinsav 1 ml etanollal készített oldatát, és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből liofilizáljuk, és így a kívánt terméket higroszkopikus szilárd anyag formájában kapjuk meg. [a]§=-5,4° (c = 0,5, MeOH). Az elemanalízis és az Ή-NMR megfelel a feltételezett szerkezetnek.
14. előállítási példa (S)-3-(]-Metil-],2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-0,33 metanolát-0,75 hidrát előállítása
a) (S)-3-(Fenil-tio)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol
9,1 g fenil-tio-acetaldehid-diacetált [JCS, Chem.
HU 211 479 A9
Comm. 924 (1978)] szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 9,8 g 1. előállítási példa e) lépése szerint előállított vegyület 150 ml etanol és 100 ml víz elegyével készített oldatához. Ezután 5 csepp tömény sósavat adunk az elegyhez, és azt két napig keverjük szobahőmérsékleten, majd részlegesen bepároljuk vákuumban. A kapott vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. Barna színű olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 150:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 5,0 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában.
b) (S)-5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol
3,1 g a) lépés szerint előállított termék 150 ml
IPA-lal készített oldatához 3,0 g Raney-nikkelt adunk, és a szuszpenziót egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez még 2,0 g Raney-nikkelt adunk, és további 2 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót Hyflon leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítunk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. 1,3 g kívánt terméket kapunk hab formájában. Az Ή-NMR spektrum és az MS adatok megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
c) (S)-3-(l-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-JH-indol-0,33 metanolát-0,75 hidrát
0,30 g b) lépés szerint előállított vegyület 2,0 ml jégecettel készített oldatához 0,47 g l-metil-4-piperidont (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 100 ’C-on két órán keresztül keverjük, majd lehűtjük, és 20 ml jeges ammónium-hidroxidra öntjük. A képződő szilárd anyagot leszűrjük, majd kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 60:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva 0,11 g színtelen, szilárd anyagként kívánt terméket kapunk. O.p.: 225227 ’C. [a]g = -45,4’ (c = 0,5, 1 n vizes HCl). Az elemanalízis és az 'H-NMR megfelel a feltételezett szerkezetnek.
15. előállítási példa (S)-3-(I-Metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-l H-indol-hidrobromid előállítása 0,35 g 14. előállítási példa szerint előállított vegyület és 0,10 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 10 ml metanol, 10 ml víz és 1 n vizes sósavoldat elegyével készített szuszpenzióját 5 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet azután Hylfón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, vákuumban bepároljuk, és kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 45:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. Olajat kapunk, amelyet 5,0 ml etanolban felveszünk, és feleslegben lévő, mintegy 45 tömeg/térfogat%-os ecetsavas hidrogén-bromidot adunk hozzá. 0,20 g kívánt terméket kapunk színtelen, kristályok formájában. O.p.: 260-261 ’C. [α]β = -5,2’ (c = 0,5, víz). Az elemanalízis és az 'H-NMR megfelel a feltételezett szerkezetnek.
16. előállítási példa (R)-3-(l-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-l H-indol-hidrát előállítása
a) (R)-4-(4-Hidrazino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-onhidroklorid
A 6. előállítási példában ismertetett a)-c) lépés szerint eljárva D-4-nitro-fenilalanint (R)-4-(4-Hidrazinobenzil)-2-oxazolidinon-hidrokloriddá alakítunk.
b) (R)-3-(l-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2oxo-1,3-oxazolidin-4-il)-1 H-indol-hidrát
A 14. előállítási példa a)-c) lépése szerint eljárva a fenti a) lépésben előállított vegyületet (R)-3-(l-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-hidráttá alakítjuk. O.p.: 229-231 ’C. [a]]f = +24,9’ (c = 0,5 1 n vizes HCl). Az elemanalízis és az 'H-NMR megfelel a feltételezett szerkezetnek.
17. előállítási példa (R)-3-(l-Metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil )-l H-indol-hidrobromid előállítása A 15. előállítási példában leírtak szerint eljárva a
16. előállítási példa szerint előállított vegyületet (R)3-( 1 -metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-hidrobromiddá alakítjuk. O.p.: 260261 ’C. [a]]) - +4,6° (c = 0,5, víz). Az elemanalízis és az Ή-NMR spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek.
18. előállítási példa (R)-3-(l-Benzil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-l H-indol-hidrát előállítása
1,0 g (R)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lHindolt - amely a 16. előállítási példa szerint előállított vegyület közvetlen prekurzora - 20 ml jégecetben szuszpendálunk és keverés közben hozzáadunk 2,8 g l-benzil-4-piperidont (Aldrich), majd az elegyet 3 órán keresztül 100 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot metanolban felvesszük, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és vákuumban bepároljuk. Sötét színű kátrányt kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 100:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. A kapott termékhez DCM-t adunk. A képződő csapadékot leszűrjük és így 0,25 g kívánt terméket kapunk, sárga színű kristályok formájában. O.p.: 169-170,5 ’C. Az elemanalízis és az ' H-NMR spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek.
HU 211 479 A9
19. előállítási példa (R)-3-(4-Piperidil)-5-( 2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-hidrobromid előállítása
0,25 g 18. előállítási példa szerint előállított vegyület és 0,10 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 25 ml metanollal készített szuszpenzióját 20 órán keresztül 90 psi nyomáson hidrogénezzük, amikoris a hidrogénfelvétel megszűnik. A reakcióelegyet Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtÓH/NH4OH elegyet használunk. Olajat kapunk, amelyet IPA-ban felveszünk, és feleslegben lévő, kb. 45 tömeg/térfogat%-os ecetsavas hidrogén-bromidot adunk adunk hozzá. Higroszkopikus szilárd anyagot kapunk, amelyet vízből liofilizálunk. A kívánt terméket halványbarna színű por alakban kapjuk meg. Az elemanalízis és az ‘H-NMR spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek.
20. előállítási példa (+)-N,N-Dimetil-2-[5-(l-tio-2-tia-3-oxazolidin-4il-metil)-1H-indol-3-ilJ-etil-amin-acetát előállítása 0,31 g 8. előállítási példa a) lépése szerint előállított vegyület, 0,08 g kálium-hidroxid és 3,8 ml etanol elegyéhez keverés közben 90 μΐ szén-diszulfidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk, savanyítjuk, és reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 10->90 térfogat% víz/acetonitril elegyet használunk 0,1 mól/1 koncentrációjú vizes ammónium-acetát pufferrel pH = 4,0 értéknél, 20 percen keresztül. 0,01 g kívánt terméket kapunk, és sósavval végzett kezelés után 0,11 g 8. előállítási példa szerinti terméket kapunk. Mindkét vegyületet vízből liofilizáljuk. A kapott vegyületek ’H-NMR spektruma és MS adatai megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
21. előállítási példa (±)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-2.3-oxazolidin-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-hidroklorid előállítása
a) (+)-l-(Nitro-metil)-2-fenil-etanol
12,2 g nitro-metán (Aldrich) 100 ml metanollal készített oldatához 0 C-on, keverés közben 1,1 g nátrium-metoxidot adunk, és a reakcióelegyet 10 percen keresztül keverjük. Ezután 15 perc alatt hozzáadjuk 24,0 g fenil-acetaldehid (Aldrich) 50 ml metanollal készített oldatát, és a reakcióelegyet 0 ’C-on 45 percen keresztül keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldatta] mossuk, és vákuumban bepároljuk. 29,0 g kívánt terméket kapunk sárga olaj formájában.
b) (±)-l-(Amino-metil)-2-fenil-etanol-hidrOklorid
10,0 g a) lépésben előállított vegyület és 1,0 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 250 ml etanollal készített szuszpenzióját hidrogénezzük a hidrogénfelvétel megszűnéséig. A reakcióelegyet Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és 2 n vizes sósavval extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. 6,8 g kívánt terméket kapunk rózsaszínes fehér, szilárd anyag formájában.
c) (±)-5-Benzil-l,3-oxazolidin-2-on
5,1 g b) lépésben előállított vegyület 150 ml toluollal készített oldatához 0 ’C-on, keverés közben hozzáadjuk 9,4 g kálium-hidroxid 85 ml vízzel készített oldatát. Ezután 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 9,8 g foszgén 78,4 ml toluollal készített oldatát (amely megfelel 12,5 törneg/térfogat%-nak), majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, és egy éjszakán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban bepároljuk. 2,2 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. O.p.: 106-108 ’C. Az elemanalízis megfelel a feltételezett szerkezetnek.
d) (±)-5-(4-Nitro-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on
A c) lépésben előállított vegyülethez 1,6 ml tömény kénsavat adunk 0 ’C-on, majd 0,33 ml tömény salétromsavat ugyancsak 0 ’C-on (5 percenként mintegy 0,05 ml-t adagolunk). Az elegyet fél órán keresztül 0 ’C-on, majd fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 100 ml jeges vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, így 0,4 g kívánt terméket kapunk fehér por formájában. O.p.: 143-146 ’C.
e) (±)-5-(4-Amino-benzil)-],3-oxazolidin-2-on-hidmklorid
1,4 g d) lépésben előállított vegyület és 0,14 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor, 21 ml víz, 28 ml etanol és 3,2 ml 2 n vizes sósavoldat elegyével készített szuszpenzióját 2 órán keresztül hidrogénezzük, amikoris a hidrogénfelvétel megszűnik. A reakcióelegyet Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 1,4 g kívánt terméket kapunk, halványsárga színű hab formájában.
f) (±)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-dmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-hidroklorid
1,4 g e) lépésben előállított vegyület 8,5 ml vízzel készített oldatához 0 ’C-on, keverés közben 14,5 ml tömény sósavat adunk. Ezután 15 perc alatt, 0 ’C-on hozzácsepegtetjük 0,43 g nátrium-nitrit 4,3 ml vízzel készített oldatát, és az elegyet fél órán keresztül 0 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 15 perc alatt, 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 6,8 g ón(II)-klorid 12,4 ml tömény sósavval készített oldatához. A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot
HU 211 479 A9 ml vízzel felvesszük, pH-ját 10 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 2,5-re állítjuk be, és a kicsapódott sót leszűrjük. A szűrlethez 1,1 g 4-(dimetil-amino)-butanál-dietil-acetált [lásd Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964)], majd 3,0 g Amberlyst 15 ioncserélő gyantát (Aldrich) adunk és az elegyet 3 órán keresztül 100 °C-on melegítjük, majd leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz forró etanolt adunk, újra leszűijük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, és így 0,75 g kívánt terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. O.p.: 280-282 ’C. Az 1 H-NMR spektrum és MS adatok megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
22. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-]H-indol-3-il]-etil-amin előállítása
a) (S)-5-(4-Nitro-benzil)-l,3-imidazolidin-2,4-dion
4,2 g L-4-nitro-fenil-alanin (Aldrich) és 1,3 g kálium-hidroxid 40 ml vízzel készített oldatához 0 ’Con hozzáadunk 3,2 g benzil-izocianátot (Aldrich). Az elegyet 60-70 ’C-on 2 órán keresztül melegítjük, majd leszűrjük, és a szűrletet tömény sósavval savanyítjuk. Piszkosfehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk, 20 ml 2 n vizes sósavoldatban szuszpendálunk, és 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Areeet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, és leszűrjük. 5,6 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
b) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-],3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin
Az 1. és 2. előállítási példa d)-f) lépése vagy az 1. és 3. előállítási példa d) és e) lépése és a 4. előállítási példa e)-h) lépése szerint járunk el, és a fenti a) lépésben előállított vegyületet (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo1.3- oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-aminná alakítjuk.
23. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-]H-indol-3-il]-etil-amin előállítása
a) (S)-4-(4-Hidrazino-benzil)-1,3-oxazolidin-2-onhidroklorid
A 6. előállítási példa a)-c) lépése szerint járunk el és L-4-nitrofenilalaninból (S)-4-(4-hidrazino-benzil)1.3- oxazolidin-2-on-hidrokloridot állítunk elő.
b) (S)-4-{4-[2-(3-ciano-propilidén)-hidrazino]benzil)-1,3-oxazolidin-2-on
2,4 g a) lépésben előállított vegyület 35 ml vízzel készített oldatához 4,0 ml 1 mól/1 koncentrációjú vizes sósavat adunk. Ezután a reakcióelegyhez 1,7 g 3-cianopropanál-dietil-acetált (Aldrich) adunk, és 2 órán keresztül keverjük. Ezután további 0,20 g acetált adagolunk, és a reakcióelegyet még 20 percen át keverjük. A vizes fázist ezután a képződő gumiszerű anyagról dekantáljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük a gumiszerű anyaggal, és vákuumban bepároljuk. 2,5 g kívánt terméket kapunk.
c) (S)-3-(Ciano-metil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4il-metil)-] H-indol
2,5 g b) lépésben előállított vegyület és 20,0 g polifoszfát-észter 40 ml kloroformmal készített oldatát 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jeget adunk hozzá, és a kloroformot vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. 1,8 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában.
d) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-],3-oxazolidin-4-ilmetil)-! H-indol-3-il]-etil-amin
1,3 g c) lépés szerint előállított vegyület és 1,0 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 25 ml 30 tömeg%-os, etanolos dimetil-aminnal készített szuszpenzióját 24 órán keresztül hidrogénezzük, majd Hyflón átszűrjük. Ezután 0,7 g friss szénhordozós palládiumkatalizátort és 5 ml etanolos dimetil-amint adagolunk a szűrlethez, és a hidrogénezést még 16 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szilikagél oszlopon engedjük át, eluensként 40:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 0,3 g kívánt terméket kapunk színtelen hab formájában. Az elemanalízis és az 1 H-NMR spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek.
24-31. előállítási példák
Az 1-23. előállítási példában leírt eljárásokkal analóg módon állítjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket. Az egyes vegyületek NMR és mikroanalízis adatai megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
24. 2-[5-(3-Metil-2-oxo-1,3-oxo-imidazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-0,75 hidrát, o.p.: 94-98 ’C.
25. 2-[5-(3-Metil-2-oxo-l,3-oxo-imidazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-N,N-dimetil-etil-amin-maleát-0,95 hidrát (fehér liofilizátum);
26. 2- {5-[2-(2,5-Dioxo-imidazolidinil)-etil]-1 H-indol3-il}-etil-amin-hidroklorid-hidrát, o.p.: 83-85 ’C;
27. 2-{5-[2-(2,5-Dioxo-imidazolidinil)-etil]-lH-indol3-il}-N,N-dimetil-etil-amin-maleát-hidrát (halványsárga liofilizátum);
28. 5-[2-(2,5-Dioxo-imidazolidinil)-etil]-3-(l-metil-4piperidinil)-lH-indol-hidroklorid, o.p.; 320-322 ’C
29. 2-[5-(l-Metil-2-oxo-imidazolidin-4-il-etil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát, o.p.: 99 ’C (88 ’C-on lágyul);
30. 5-[3-(4-Piperidil)-lH-indol-5-il-metil]-2,4-imidazolidin-dion-acetát-1,4 hidrát, o.p.: 92-93 ’C (86 ’C-on lágyul);
és
31.2-[5-( 1 -Metil-2-oxo-imidazolidin-4-il-etil)-lH-indol-3-iI]-etil-amin-diacetát-2,75 hidrát (halványsárga liofilizátum).
HU 211 479 A9
GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY FORMÁLÁSI
PÉLDÁK
A következő példákban hatóanyagként bármely (I) általános képletű vegyület és/vagy fiziológiailag elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiailag hatékony származéka használható.
1. Tabletta készítmények i) Orális
mg/tabletta
A B C
hatóanyag 25 25 25
Avicel 13 - 7
laktóz 78 47 -
keményítő (kukorica) - 9 -
keményítő (előzselatinizált, NFI5) - - 32
nátrium-keményítő- glikolát 5 - -
Povidon 3 3 -
magnézium-sztearát 1 1 1
125 85 65
ii) Szublinguális
mg/tabletta
D E
hatóanyag 25 25
Avicel 10 -
laktóz - 36
mannit 51 57
szacharóz - 3
gumiarábikum - 3
Povidon 3 -
magnézium-sztea- rát 1 1
90 125
Az A-E készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy az első hat komponenst povidonnal nedvesen granuláljuk, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a keveréket tablettává préseljük.
iii) Bukkális
mg/tabletta
hatóanyag 25
hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) 25
polikarbofil 39
magnézium-sztearát 1
90
A készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az összekevert komponenseket közvetlenül préseljük.
2. Kapszula készítmények i) Por
mg/kapszula
F G
hatóanyag 25 25
Avicel 45 -
laktóz 153 -
keményítő (1500 NF) - 117
nátrium-keményítő-glikolát 6
magnézi um- sztearát 2 2
225 150
Az F és G készítményt úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket összekeverjük, és akapott keveréket kétrészes, kemény zselatinkapszulákba töltjük.
ii) Folyékony töltet
mg/kapszula
H 1
hatóanyag 25 25
Macrogol 4000 BP 200 -
lecitin - 100
mogyoróolaj - 100
225 225
A H készítményt úgy állítjuk elő, hogy a Macrogol 4000 BP-t megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk és a kapott keveréket kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük. AI készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot lecitinben és a mogyoróolajban diszpergáljuk, és a kapott keveréket lágy, elasztikus zselatinkapszulába töltjük.
iii) Késleltetett hatóanyagleadás
mg/kapszula
hatóanyag 25
Avicel 123
laktóz 62
trietil-citrát 3
etil-cellulóz 12
225
A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az első négy komponenst összekeverjük és exlrudáljuk, és gömbbé formáljuk, és megszárítjuk az extrudátumot. A szárított szemcséket etil-cellulózzal bevonjuk, ez szolgál hatóanyagleadást szabályozó membránként, majd kétrészes kemény zselatinkapszulába töltjük.
HU 211 479 A9
3) Intravénás injekció készítmény
tömeg%
hatóanyag 2%
sósav szükség esetén pH 7-hez
citrát puffer
injekcióhoz alkalmas víz 100%-ig
A hatóanyagot a citrát pufferben felvesszük, és annyi sósavoldatot adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja 7 legyen. A kapott oldatot a kellő térfogatra kiegészítjük, és mikropórusos szűrőn steril üvegfiolákba szűrjük. Ezeket azután kétszeresen lezárjuk.
4) Intranazális
tömeg%
hatóanyag 0,5%
sósav szükség esetén pH 7-hez
citrát puffer
metil-hidroxi-benzoát 0,2%
propil-hidroxi-benzoát 0,02%
injekcióhoz alkalmas víz 100%-ig
A hatóanyagot a hidroxi-benzoátok és a citrát puffer elegyében felvesszük, és annyi sósavat adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja 7 legyen. Az így kapott oldatot megfelelő térfogatra kiegészítjük, és mikropórusos szűrőn üvegfiolákba szűrjük. Ezeket azután kétszeresen lezárjuk.
5) Intramuszkuláris
hatóanyag 0,05 g
benzil-alkohol 0,10g
Glycofurol 75 1.45 g
injekcióhoz alkalmas víz 3,00 ml-ig
A hatóanyagot a glycofurolban feloldjuk, hozzáadjuk a benzil-alkoholt, és azt is feloldjuk, majd az oldatot vízzel 3 ml-re egészítjük ki. Az elegyet mikropórusos szűrőn steril üvegfiolákba szűrjük, majd azokat kétszeresen lezárjuk.
6) Szirup készítmény
hatóanyag 0,05 g
szorbitoldat 1,50 g
glicerin 1,00 g
nátrium-benzoát 0,005 g
illatanyag 0,0125 ml
7) Kúp készítmény
mg/kúp
hatóanyag (63 pm)’ 50
kemény zsír (Witepsol Hl5 Dynamit NoBel) 1950
2000
* A hatóanyagot por formájában használjuk, amelyben a részecskék legalább 90 tömeg%-a legfeljebb 63 pm átmérőjű.
A Witepsol H15 egyötödéi gőzköpenyes edényben, legfeljebb 45 C-on felolvasztjuk. A hatóanyagot egy 200 pm-es szitán átszűrjük, és összekeverjük a megolvasztott alappal, vágófejjel ellátott Silverson keverőt használunk. A keverést a sima diszperzió eléréséig folytatjuk. A hőmérsékletet 45 °C-on tartva a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a megmaradt Witepsol H15-öt, és továbbkevetjük, amíg homogén elegyet kapunk. Ezután a szuszpenziót egy 250 pm-es rozsdamentes acélból készült szitán keverés közben átnyomjuk, és hagyjuk 40 °C-ra lehűlni. 38 és 40 °C közötti hőmérsékleten az elegyből 2,0 grammos adagokat megfelelő műanyagformákba töltünk, és az így kapott kúpokat szobahőmérsékletűre hagyjuk lehűlni.
8) Pesszárium készítmény
m/g/pesszárium
hatóanyag (63 pm)* 50
vízmentes dextróz 470
burgonyakeményító 473
magnézium-sztearát 473
1000
A komponenseket közvetlenül összekeverjük, és a kapott elegyből préseléssel állítjuk elő a pesszáriumot.
BIOLÓGIAI VIZSGÁLATOK
Az 1-31. előállítási példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületek „5-HT,-szerű” simaizom öszszehúzódást közvetítő receptor agonistakénti hatását vizsgáltuk a következő eljárással.
mg/kg nátrium-pentobarbiton intravénás injektálásával leölt 2,4-2,7 kg tömegű, hímnemű, új-zélandi fehér nyulakból jobb és baloldali hátsó véna saphenát veszünk. 3-5 mm széles gyűrűszeleteket készítünk az egyes véredényekből, és ezeket két drótkampóra felakasztva 20 ml szervfürdőbe merítjük, amely a következő összetételű Krebs-féle oldatot (pH 7,4) tartalmazza (az összetételt mmól/l-ben adjuk meg): NaCl 118,41 NaHCO3 25,00, KC1 4,75, KH2PO4 1,19, MgSO4 1,19, glükóz 11,10 és CaCl2 2,50. A Krebs-oldatban 30 pmol kokain is van, a vizsgálat során ez megakadályozza a szimpatikus neuronok aminfelvételét. A Krebs-oldatot 37 °C-on tartjuk, és folyamatosan bevezetünk egy 95 térfogat% oxigénből és 5 térfogat% szén-dioxidból álló gázelegyet. A szövet izometriás erő növekedését Grass FTO3C típusú erőelmozdulás transzduktorral mérjük és Gould BD-212 tollregisztráló készülékkel regisztráljuk.
A nátrium-benzoátot a tisztított víz egy részében feloldjuk, és hozzáadjuk a szorbitoldatot. Ezután adjuk az elegyhez a hatóanyagot, és azt feloldjuk. A kapott oldatot összekeverjük a glicerinnel, és tisztított vízzel kiegészítjük a kívánt térfogatra.
HU 211 479 A9
Valamennyi készítményre 1,0 g erőt alkalmazunk, és ezt 30 perces időtartamonként kétszer megismételjük. Ezalatt az idő alatt a szöveteket 500 gmol/l koncentrációban pargilinnel kezeljük, hogy irreverzíbilisen gátoljuk a monoamin-oxidázt, valamint 0,1 pmol/l fenoxi-benzaminnal is kezeljük, hogy inaktiváljuk az ar adrenoreceptorokat. 30 perc elteltével az inhibitorokat eltávolítjuk oly módon, hogy néhányszor lecseréljük a Krebs-oldat szervfürdőt.
Az agonista hatást a vizsgálandó vegyület kumulatív adagolásával állapítjuk meg. A vegyület koncentrációját 0,5 logjQ egységekben növeljük mindaddig, amíg a további adagolás a szövet eröben nem okoz további változást. Az egyes kísérleteknél a vizsgálandó vegyület hatását az 5-HT hatásához viszonyítjuk. A hatást a p[A50]-ben fejezzük ki (log10[M], ahol M jelentése a maximális hatás feléhez szükséges agonista moláris koncentrációja). A 2/3. és a 4/5. előállítási példa szerint előállított vegyülettel kapott eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
/. táblázat
Példaszám hatás p[A50]
2/3. 7,0
4/5. 6,3
TOXICITÁSI ADATOK
A 2/3. előállítási példa szerint előállított vegyület hidrokloridsóját gyomorszondán keresztül, orálisan adagoltuk Wistar patkányoknak, desztillált vizes oldatban, a bázisra számítva 25,100 és 200 mg/kg dózisban. Ugyanezeket a vegyületeket 14 napon át a bázisra vonatkoztatva 0,25, 0,50, 1,0 és 2,0 mg/kg dózisban Beagle kutyáknak is adagoltuk. Egy külön vizsgálatban, amelyet 30 napon át végeztünk kutyákkal, az első napon adagolt 2 mg/kg szabad bázis dózist a 30. napra 100 mg/kg-ra növeltük. A szabad bázist adagoltuk ezenkívül cynomolgus majmoknak 50 mg/kg dózisban, naponta egyszer, 15 napon keresztül.
Az említett vizsgálatok egyikében sem tapasztaltunk toxicitási jelenséget egyik dózisnál sem.

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 0 és 3 közötti egész szám,
    W jelentése (i), (ii) vagy (iii) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése -O-, -S-, -NH- vagy -CH2Y jelentése oxigénatom vagy kénatom és az (i) vagy (ii) általános képletű csoportban a * aszimmetriás szénatom S vagy R konfigurációjú, vagy ezek bármely arányú keveréke, és
    Z jelentése (iv), (v) vagy (vi) általános képletű csoport, ahol
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és sóik, szolvátjaik és fiziológiailag hatékony származékaik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 1 vagy
    W jelentése (i) általános képletű csoport, vagy Z jelentése (iv) vagy (vi) általános képletű csoport, és fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik és fiziológiailag hatékony származékaik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 1,
    W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése hidrogénatom,
    X jelentése -O-,
    Y jelentése oxigénatom és
    Z jelentése (iv) vagy (vi) általános képletű csoport, ahol
    R1 és R2 jelentése azonosan hidrogénatom vagy metilcsoport, és fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik és fiziológiailag hatékony származékaik.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az
    N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin vagy a
    3-(l-metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4il-metil)-lH-indol, (S) vagy (R) formában, vagy ezek bármely arányú keverékében, vagy e vegyületek fiziológiailag elfogadható sói, szolvátjai vagy fiziológiailag hatékony származékai.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin vagy fiziológiailag elfogadható sói, szolvátjai vagy fiziológiailag hatékony származékai.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, vagy fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiailag elfogadható hatékony származékaik alkalmazása olyan klinikai állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerek előállítására, amelyeknél egy „5-HT,-szerű” receptor agonista kívánatos.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, vagy fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiailag hatékony származékaik alkalmazása migrén kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
  8. 8. Eljárás emlősöknél klinikai állapotok kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója, szolvátja, vagy fiziológiailag hatékony származéka gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk.
    HU 211 479 A9
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan klinikai állapotok kezelésére vagy megelőzésére, amelyeknél ,,5-HT]-szerű” receptor agonista kívánatos.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás migrén megelőzésére vagy kezelésére.
  11. 11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az emlős az ember.
  12. 12. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiailag hatékony származékát, gyógyszerészetileg alkalmas vivőanyagokat és adott esetben egy vagy több egyéb fiziológiailag aktív vegyületet tartalmaznak.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek tabletta vagy kapszula formában vannak.
  14. 14. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 0 és 3 közötti egész szám,
    W jelentése (i), (ii) vagy (iii-a) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése -0-, -S-, -NH- vagy -CH2Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és az (i) vagy (ii) általános képletű csoportban a * aszimmetriás szénatom S vagy R konfigurációjú, vagy ezek bármely arányú keveréke, és
    Z jelentése (iv), (v) vagy (vi) általános képletű csoport, ahol
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) a Z helyén (iv) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy karbonilcsoportján védett származékával, ahol L jelentése kilépőcsoport vagy védett aminocsoport, amely in situ aminocsoporttá alakítható, vagy egy -NR'R2 általános képletű csoport, ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk;
    b) Z helyén (v) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (XXXI) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (XXVIII) általános képletű vegyülettel, ahol R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk, és
    c) Z helyén (vi) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a tárgyi kör szerinti és Z jelentése egy (v) általános képletű csoport, redukálunk, vagy abban az esetben, amikor W jelentése (i) vagy (ii) általános képletű csoport, egy (XV) vagy egy (XXV) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a tárgyi kör szerinti és Z jelentése egy (vi) általános képletű csoport, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése a tárgyi kör szerinti és L és L’ jelentése egymástól függetlenül kilépócsoport, reagáltatunk, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő sóvá, szolváttá vagy fiziológiailag hatékony származékká alakítjuk.
  15. 15. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) a 14. igénypont szerinti eljárással előállítunk egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiailag hatékony származékát, és (b) az (a) lépésben kapott terméket egy gyógyszerészetileg elfogadható vivöanyaggal és adott esetben egy vagy több egyéb fiziológiailag hatékony vegyülettel összekeverjük.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy további (c) lépésben a (b) lépésben kapott keveréket tablettává vagy kapszulává szereljük ki.
  17. 17. (I) általános képletű vegyületek, fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiailag hatékony származékaik, ahogy azokat a leírásban, és az 1-31. előállítási példák bármelyikében ismertettük.
  18. 18. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiailag hatékony származékaik előállítására lényegében a leírásban és az 1-31. előállítási példákban ismertetett módon.
  19. 19. Gyógyászati készítmények, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiailag hatékony származékát tartalmazzák lényegében a leírásban és az 1-8. gyógyszerkészítmény formálási példákban ismertetett módon.
HU95P/P00532P 1990-06-07 1995-06-29 Therapeutic heterocyclic compounds HU211479A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909012672A GB9012672D0 (en) 1990-06-07 1990-06-07 Therapeutic heterocyclic compounds
GB919102182A GB9102182D0 (en) 1991-02-01 1991-02-01 Therapeutic heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211479A9 true HU211479A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=26297174

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200384A HU219974B (hu) 1990-06-07 1991-06-06 Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU95P/P00532P HU211479A9 (en) 1990-06-07 1995-06-29 Therapeutic heterocyclic compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200384A HU219974B (hu) 1990-06-07 1991-06-06 Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (37)

Country Link
US (3) US5399574A (hu)
EP (2) EP0636623B1 (hu)
JP (1) JP2738461B2 (hu)
KR (1) KR100215627B1 (hu)
AT (2) ATE204275T1 (hu)
AU (1) AU646871B2 (hu)
CA (2) CA2282890C (hu)
CZ (1) CZ288351B6 (hu)
DE (3) DE19775091I2 (hu)
DK (1) DK0486666T3 (hu)
EG (1) EG19650A (hu)
ES (1) ES2104708T3 (hu)
FI (3) FI105686B (hu)
GR (1) GR3024828T3 (hu)
HK (1) HK1000534A1 (hu)
HR (1) HRP940524B1 (hu)
HU (2) HU219974B (hu)
IE (1) IE911931A1 (hu)
IL (3) IL114690A (hu)
LT (1) LT3264B (hu)
LU (1) LU90205I2 (hu)
LV (1) LV10274B (hu)
MC (1) MC2210A1 (hu)
MX (1) MX9203421A (hu)
MY (1) MY110226A (hu)
NL (1) NL980001I2 (hu)
NO (2) NO300634B1 (hu)
NZ (1) NZ238424A (hu)
PL (1) PL166214B1 (hu)
PT (1) PT97888B (hu)
RU (1) RU2160736C2 (hu)
SA (1) SA05260104B1 (hu)
SI (2) SI9111010B (hu)
SK (1) SK281621B6 (hu)
UA (1) UA37178C2 (hu)
WO (1) WO1991018897A1 (hu)
YU (1) YU48855B (hu)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
TW263508B (hu) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
DE69230803T2 (de) * 1991-11-25 2000-12-07 Pfizer 5-(hetero- oder carbocyclylamino)-indol derivate, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht1 agonisten
GB9201038D0 (en) * 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW288010B (hu) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
ATE205202T1 (de) * 1992-03-13 2001-09-15 Merck Sharp & Dohme Imidazol-, triazol- und tetrazolderivate
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU670579B2 (en) 1992-04-07 1996-07-25 Pfizer Inc. Indole derivatives as 5-HT1 agonists
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
DK0635015T3 (da) * 1992-04-10 1997-03-17 Pfizer Acylaminoindolderivater som 5-Htl agonister
GB9208161D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9208463D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
AU672802B2 (en) * 1992-07-24 1996-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9216009D0 (en) * 1992-07-28 1992-09-09 Almirall Lab New indol derivatives
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
ES2056025B1 (es) * 1992-10-08 1995-05-01 Almirall Lab Nuevos derivados de indol.
TW251284B (hu) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2070087B1 (es) * 1993-08-13 1996-02-16 Pfizer Derivados de indol
DE69413240T2 (de) * 1993-08-31 1999-02-04 Pfizer 5-arylindolderivate
US5962486A (en) * 1994-06-01 1999-10-05 Zeneca Limited Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1 -like receptor agonists
US6423731B2 (en) * 1994-01-06 2002-07-23 Zeneca Limited Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
WO1995032196A1 (en) * 1994-05-19 1995-11-30 Merck Sharp & Dohme Limited Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives of indol-3-ylalkyl as 5-ht1d-alpha agonists
EP0773942A1 (en) * 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
CA2207201A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Caroline Henry Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR19980703048A (ko) * 1995-03-20 1998-09-05 피터쥐.스트링거 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)- 및 3-(피페리딘-4-일)-1h-인돌: 신규한 5-ht1f 아고니스트
GB9515060D0 (en) * 1995-07-22 1995-09-20 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9515305D0 (en) * 1995-07-26 1995-09-20 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9516145D0 (en) * 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
GB9516143D0 (en) 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
US6909005B1 (en) * 1995-08-07 2005-06-21 Astrazeneca Uk Limited One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives
AU7261196A (en) * 1995-10-10 1997-04-30 Eli Lilly And Company N-{2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl}-amides: new 5-ht1f agonists
US5998415A (en) * 1995-11-02 1999-12-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors
GB9609374D0 (en) * 1996-05-03 1996-07-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
AU4961499A (en) * 1998-06-26 2000-01-17 Eli Lilly And Company 5-HT1f agonists
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6346625B1 (en) * 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
GB9928578D0 (en) * 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Pharmaceutical formulations
JP2004517081A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 1−(2−m−メタンスルホンアミドフェニルエチル)−4−(m−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物
US7090830B2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US7766013B2 (en) * 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
US7458374B2 (en) * 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20030013753A1 (en) * 2001-06-05 2003-01-16 Ronald Aung-Din Transdermal migraine therapy
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
US6685951B2 (en) 2001-07-05 2004-02-03 R. T. Alamo Ventures I, Inc. Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
US20030198669A1 (en) * 2001-07-05 2003-10-23 R.T. Alamo Ventures I, Llc Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
ATE377603T1 (de) 2002-06-21 2007-11-15 Suven Life Sciences Ltd Tetracyklische arylsulfonylindole mit affinität zum serotonin rezeptor
CA2490115C (en) 2002-06-21 2009-09-01 Suven Life Sciences Limited Arylalkyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20040105818A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) * 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
PT1567492E (pt) 2002-11-28 2013-07-22 Suven Life Sciences Ltd N-arilsulfonil-3-aminoalcoxi-indóis
US7875605B2 (en) 2002-11-28 2011-01-25 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US7781476B2 (en) 2002-12-18 2010-08-24 Suven Life Sciences Limited Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity
CN1729174B (zh) 2002-12-20 2015-10-21 西巴特殊化学品控股有限公司 胺的合成以及用于合成胺的中间体
WO2004063175A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Natco Pharma Limited A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20040192958A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 Hyatt John Anthony Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde
EP1625334B9 (en) 2003-05-21 2012-07-25 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Percussively ignited self-contained heating unit
MY142655A (en) * 2003-06-12 2010-12-15 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
EP1644004A4 (en) * 2003-06-20 2010-10-06 Ronald Aung-Din LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS
PL1648878T3 (pl) * 2003-07-24 2009-10-30 Euro Celtique Sa Związki piperydynowe i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2005075467A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
US7540286B2 (en) * 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
US7581540B2 (en) * 2004-08-12 2009-09-01 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
EP1812428A2 (en) * 2004-11-19 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Zolmitriptan crystal forms
ZA200709038B (en) 2005-04-13 2009-01-28 Neuraxon Inc Substituted indole compounds having nos inhibitory activity
WO2007083320A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
CA2643822A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Neuraxon, Inc 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having nos inhibitory activity
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
CN101687788A (zh) * 2006-10-19 2010-03-31 奥斯拜客斯制药有限公司 取代的吲哚
CA2677838C (en) * 2007-02-11 2017-08-01 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
US20090176796A1 (en) 2007-04-27 2009-07-09 Purdue Pharma L. P. Trpv1 antagonists including amide substituent and uses thereof
AU2008246202B2 (en) * 2007-04-27 2011-12-01 Purdue Pharma L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
NZ584971A (en) * 2007-10-03 2012-06-29 Generics Uk Ltd Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof
NZ586082A (en) * 2007-11-16 2013-03-28 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain
CA2705422A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
US20090131503A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-21 Annedi Subhash C 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
CN101181267B (zh) * 2007-11-30 2010-09-08 重庆医科大学医药研究所 佐米曲普坦舌下片
KR101517415B1 (ko) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
US8592424B2 (en) 2008-06-30 2013-11-26 Afgin Pharma Llc Topical regional neuro-affective therapy
US20100217013A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Wenge Li Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan
US20110171141A1 (en) * 2009-06-26 2011-07-14 Kellerman Donald J Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler
US20110038928A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Glenmark Generics Ltd Orally disintegrating tablets of zolmitriptan
CN103402514B (zh) 2010-10-15 2016-01-13 康特拉医药公司 用于治疗运动障碍的血清素受体激动剂组合物
PE20141531A1 (es) 2011-06-22 2014-10-23 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos
EP2734634B1 (en) 2011-07-22 2019-08-21 The University of Chicago Igf-1 for use in the treatment of migraine
EP2751098B1 (en) * 2011-09-02 2017-11-29 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of zolmitriptan
JP6216768B2 (ja) 2012-04-18 2017-10-18 コンテラ ファーマ アンパルトセルスカブContera Pharma Aps 運動障害の管理の改善に適した経口投与可能な医薬製剤
US9394314B2 (en) 2012-12-21 2016-07-19 Map Pharmaceuticals, Inc. 8′-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions
US10716766B2 (en) 2015-03-02 2020-07-21 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
WO2017122161A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Cadila Healthcare Limited An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists
EP3407869A1 (en) 2016-01-27 2018-12-05 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment
US11975104B2 (en) 2016-07-11 2024-05-07 Contera Pharma A/S Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
MX2021015500A (es) 2019-06-14 2022-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Pirazolo-pirazinas sustituidas y su uso como moduladores del receptor glun2b.
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan
US20210322343A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 Farzana Shaheen Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB148879A (en) * 1919-02-14 1921-11-10 Emil Vincance Noser Locks for shift levers of automobiles
US3320282A (en) * 1962-10-29 1967-05-16 Pfizer & Co C Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids
US3879410A (en) * 1971-02-08 1975-04-22 Messrs Lab Guidotti & C S P A 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity
BE795457A (fr) * 1972-02-16 1973-08-16 Clin Midy Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR2179582B1 (hu) * 1972-04-13 1975-10-10 Synthelabo
US3873559A (en) * 1973-03-30 1975-03-25 Squibb & Sons Inc Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles
US4042595A (en) * 1973-08-01 1977-08-16 Snam Progetti S.P.A. Processes for the production of heterocyclic compounds
IT995110B (it) * 1973-08-01 1975-11-10 Snam Progetti Procedimento per la produzione di composti eterociclici e prodotti ottenuti
US3931229A (en) * 1973-08-23 1976-01-06 Warner-Lambert Company 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles
US4049816A (en) * 1975-03-24 1977-09-20 Beecham Group Limited Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones
US4062862A (en) * 1975-07-04 1977-12-13 Nippon Chemiphar Co., Ltd. 5-Benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same
GB1482879A (en) * 1975-07-24 1977-08-17 Nippon Chemiphar Co 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same
GB1469200A (en) * 1975-11-28 1977-03-30 Warner Lambert Co 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles
DE2557341A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1109002B (it) * 1977-09-22 1985-12-16 Menarini Sas Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione
US4198501A (en) * 1977-12-20 1980-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of tryptophans
US4137404A (en) * 1977-12-20 1979-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of tryptophans
JPS6014032B2 (ja) * 1978-01-20 1985-04-11 日本ケミフア株式会社東京 5‐フエネチル‐2‐オキサゾリドン誘導体およびその製法
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
DE2933636A1 (de) * 1978-08-30 1980-03-20 Sandoz Ag Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4255432A (en) * 1979-09-06 1981-03-10 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4272555A (en) * 1979-09-21 1981-06-09 Monsanto Company Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide
EP0083566A1 (en) * 1980-04-10 1983-07-13 Sandoz Ag Isoxazolyl indoles
JPS574986A (en) * 1980-06-13 1982-01-11 Paamakemu Asia:Kk Preparation of oxazolidine derivative
US4367234A (en) * 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4753956A (en) * 1981-01-02 1988-06-28 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
BE889929A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives de l'indole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4407811A (en) * 1981-01-02 1983-10-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4399296A (en) * 1981-01-02 1983-08-16 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4448971A (en) * 1981-01-02 1984-05-15 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones
JPS57169458A (en) * 1981-04-13 1982-10-19 Paamakemu Asia:Kk Preparation of indole derivative
CH656124A5 (de) * 1982-04-13 1986-06-13 Sandoz Ag 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung.
IT1170387B (it) * 1982-06-07 1987-06-03 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
US4500717A (en) * 1983-03-28 1985-02-19 The Dow Chemical Company Process for preparation of 2-oxazolidinones
US4831153A (en) * 1983-06-27 1989-05-16 The Dow Chemical Company Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone
GB8321813D0 (en) * 1983-08-12 1983-09-14 Vickers Plc Radiation sensitive compounds
DE3333450A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt
GB8332435D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3430284A1 (de) * 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AU584142B2 (en) * 1984-12-04 1989-05-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8431426D0 (en) * 1984-12-13 1985-01-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4833153A (en) * 1985-11-08 1989-05-23 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8531612D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
SE451840B (sv) * 1986-01-03 1987-11-02 Astra Laekemedel Ab Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning
GB8600398D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8607824D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3643957A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag Substituierte n-methylisoxazolidine
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR0131327B1 (en) * 1987-08-13 1998-04-17 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
DE3730777A1 (de) * 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von imidazolidinonen und oxazolidinonen
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0609905B1 (en) * 1988-09-15 2001-06-06 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 3-(Nitrogen substituted)phenyl-5beta-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
DE3939238A1 (de) * 1989-11-28 1991-05-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester
DE4013907A1 (de) * 1990-04-26 1991-10-31 Schering Ag Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
GB9104136D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2738461B2 (ja) 1998-04-08
KR100215627B1 (ko) 1999-08-16
PT97888B (pt) 1998-12-31
IL98392A0 (en) 1992-07-15
EP0636623B1 (en) 2001-08-16
MX9203421A (es) 1992-07-01
YU101091A (sh) 1994-04-05
HRP940524A2 (en) 1996-06-30
NO920494D0 (no) 1992-02-06
FI20001406A (fi) 2000-06-13
SA05260104A (ar) 2005-12-03
FI106262B (fi) 2000-12-29
DE69127260T2 (de) 1997-12-04
SK281621B6 (sk) 2001-05-10
HK1000534A1 (en) 1998-04-03
LTIP419A (en) 1994-11-25
HU219974B (hu) 2001-10-28
CA2282890C (en) 2001-07-31
FI960155A (fi) 1996-01-12
HRP940524B1 (en) 1998-10-31
PL166214B1 (pl) 1995-04-28
US5863935A (en) 1999-01-26
ES2104708T3 (es) 1997-10-16
DK0486666T3 (da) 1998-03-30
EP0486666A1 (en) 1992-05-27
CZ288351B6 (en) 2001-05-16
GR3024828T3 (en) 1998-01-30
LU90205I2 (fr) 1998-04-06
SI21560A (sl) 2005-02-28
NL980001I1 (nl) 1998-03-02
MY110226A (en) 1998-03-31
NO1998005I1 (no) 1998-01-21
WO1991018897A1 (en) 1991-12-12
MC2210A1 (fr) 1992-11-26
LV10274A (lv) 1994-10-20
JPH05502679A (ja) 1993-05-13
SA05260104B1 (ar) 2006-04-04
HUT62289A (en) 1993-04-28
IE911931A1 (en) 1991-12-18
SI9111010A (en) 1997-12-31
DE69127260D1 (de) 1997-09-18
KR920702359A (ko) 1992-09-03
ATE156823T1 (de) 1997-08-15
US5466699A (en) 1995-11-14
DE69132691D1 (de) 2001-09-20
IL114690A0 (en) 1995-11-27
IL98392A (en) 1996-01-19
IL114690A (en) 1997-02-18
NO300634B1 (no) 1997-06-30
AU646871B2 (en) 1994-03-10
FI960155A0 (fi) 1996-01-12
SI21560B (sl) 2005-04-30
RU2160736C2 (ru) 2000-12-20
CA2282890A1 (en) 1991-12-08
DE19775091I2 (de) 2007-05-24
CA2064815C (en) 1999-11-16
LT3264B (en) 1995-05-25
SI9111010B (sl) 2005-02-28
ATE204275T1 (de) 2001-09-15
DE69132691T2 (de) 2002-06-20
NO920494L (no) 1992-03-30
EG19650A (en) 1995-09-30
YU48855B (sh) 2002-06-19
NL980001I2 (nl) 1998-05-06
US5399574A (en) 1995-03-21
AU7957091A (en) 1991-12-31
CA2064815A1 (en) 1991-12-08
LV10274B (en) 1995-04-20
UA37178C2 (uk) 2001-05-15
HU9200384D0 (en) 1992-06-29
NZ238424A (en) 1993-12-23
EP0636623A1 (en) 1995-02-01
FI105686B (fi) 2000-09-29
FI920503A0 (fi) 1992-02-06
CS172791A3 (en) 1992-02-19
PT97888A (pt) 1992-05-29
EP0486666B1 (en) 1997-08-13
IE20010862A1 (en) 2003-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211479A9 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
JP2501631B2 (ja) 治療用複素環化合物
IE84467B1 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
HUT75646A (en) 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2005516950A (ja) 代謝型グルタミン酸受容体−5のヘテロアリール置換イミダゾールモジュレータ
JP2005516964A (ja) 5−ht2cレセプターと関連する疾患における使用のための1h−ピラゾリル誘導体化合物
CZ216996A3 (en) Indole derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
JP2599557B2 (ja) 4−置換1,2,4−トリアゾール誘導体
IL155604A (en) Tripteptidyl peptidase inhibitors, pharmaceutical preparations containing them and processes for their preparation
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
PL172388B1 (pl) Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5225431A (en) Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
RU2110517C1 (ru) N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста &#34;5-нт1-подобного&#34; рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства
CA2696314C (en) Therapeutic compounds
IE83785B1 (en) Indole derivatives as 5-HT1 like agonists
PL166800B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE