HU211479A9 - Therapeutic heterocyclic compounds - Google Patents
Therapeutic heterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU211479A9 HU211479A9 HU95P/P00532P HU9500532P HU211479A9 HU 211479 A9 HU211479 A9 HU 211479A9 HU 9500532 P HU9500532 P HU 9500532P HU 211479 A9 HU211479 A9 HU 211479A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- physiologically
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 254
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 7
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- OOOAMVGIUWTNRH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1NC(=O)OC1 OOOAMVGIUWTNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- ULSDMUVEXKOYBU-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidinone, 4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]- Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 226
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000047 product Substances 0.000 description 75
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- -1 dinitro compound Chemical class 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 3
- ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- FLRJDZBECNWMSH-PFEQFJNWSA-N (4r)-4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2C[C@H]1NC(=O)OC1 FLRJDZBECNWMSH-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 2
- HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQLKDRKXLYBIQR-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-1-ium;hydroxide Chemical compound O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 BQLKDRKXLYBIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADZUEEUKBYCSEY-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2NC=CC2=C1 ADZUEEUKBYCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CEDLEGOSDWCJLD-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-amino-3-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C12 CEDLEGOSDWCJLD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IJJGBUGJQOBNKO-SNVBAGLBSA-N (4r)-4-(1h-indol-5-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 IJJGBUGJQOBNKO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- DNGAEQOVLKSPFJ-BTQNPOSSSA-N (4r)-4-[(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=C(NC=C2C3CCNCC3)C2=C1 DNGAEQOVLKSPFJ-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N (4r)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OFRCMAOTKYANDX-NTISSMGPSA-N (4r)-4-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrate Chemical compound O.C1N(C)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)[C@H]2NC(=O)OC2)=C1 OFRCMAOTKYANDX-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-CYBMUJFWSA-N (4r)-4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ISDZMBXAUZVFOK-JTQLQIEISA-N (4s)-3-methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ISDZMBXAUZVFOK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IJJGBUGJQOBNKO-JTQLQIEISA-N (4s)-4-(1h-indol-5-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 IJJGBUGJQOBNKO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SDNNVLXYPSHMLA-ZDUSSCGKSA-N (4s)-4-[(3-phenylsulfanyl-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2SC=3C=CC=CC=3)C2=C1 SDNNVLXYPSHMLA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- PVJBZUIRTKMRLZ-PPHPATTJSA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(N)C=C1 PVJBZUIRTKMRLZ-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- ZIRGZEBWUBRYGX-PPHPATTJSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(NN)C=C1 ZIRGZEBWUBRYGX-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N (4s)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LZLXGYLUXZKQLB-AWEZNQCLSA-N (4s)-4-[[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C[C@@H]4NC(=O)OC4)=CC=C3NC=2)=C1 LZLXGYLUXZKQLB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FLRJDZBECNWMSH-UQKRIMTDSA-N (4s)-4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2C[C@@H]1NC(=O)OC1 FLRJDZBECNWMSH-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- XPZBDGWKENQCKH-YDALLXLXSA-N (4s)-4-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 XPZBDGWKENQCKH-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- QGGCHSMZXKNGCK-LBPRGKRZSA-N (4s)-4-[[3-[2-(methylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C2C(CCNC)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 QGGCHSMZXKNGCK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZCGLUCGFDVQAIV-IBGZPJMESA-N (4s)-4-[[3-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(C1=C2)=CNC1=CC=C2C[C@H]1COC(=O)N1 ZCGLUCGFDVQAIV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MLAKVRXMEZBXSP-FJOGWHKWSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CCN1C(=O)CNC1=O MLAKVRXMEZBXSP-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenylpropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(O)CC1=CC=CC=C1 GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-phenylpropan-2-ol Chemical compound [O-][N+](=O)CC(O)CC1=CC=CC=C1 SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dione Chemical group O=C1NC=NC1=O ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKYWISXKOAOSH-LLVKDONJSA-N 2-[5-[[(4r)-dioxazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C[C@@H]1COON1 KHKYWISXKOAOSH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- IFMUGPRJKZZWIJ-NSHDSACASA-N 2-[5-[[(4s)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2CC#N)C2=C1 IFMUGPRJKZZWIJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KLBLQIFFKFKPKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]propan-1-ol Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(CC(N)CO)=CC=C3NC=2)=C1 KLBLQIFFKFKPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJXDAYYHZXNGD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(CC(N)CO)C=C12 GRJXDAYYHZXNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbaldehyde Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C=O)=CC=C3NC=2)=C1 VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)=C1 HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACLJUMPVWSXTDX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-5-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(CC[N+]([O-])=O)=CC=C3NC=2)=C1 ACLJUMPVWSXTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKICNPQYBWHDM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCN1C(=O)NCC1=O VNKICNPQYBWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGFQKLCCTNCOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CCN1C(=O)CNC1=O ZGFQKLCCTNCOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZCPHGVEATLFR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxybutanenitrile Chemical compound CCOC(OCC)CCC#N DRZCPHGVEATLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZAPOAFWPZMJX-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1NCOC1 PKZAPOAFWPZMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSIGSELZOZYXSM-ZDUSSCGKSA-N 4-[[4-[[(4s)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]methyl]phenyl]hydrazinylidene]butanenitrile Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NN=CCCC#N)C=C1 QSIGSELZOZYXSM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CGFGIKNLZTZJDE-UHFFFAOYSA-N 4-oxobutanenitrile Chemical compound O=CCCC#N CGFGIKNLZTZJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFIVGQCEDZMHM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=C2NC=CC2=C1 XEFIVGQCEDZMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVRSQXNGVFUSU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)CCC1=CC=C2NC=CC2=C1 WDVRSQXNGVFUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCXNKOWDRDJCY-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1OC(=O)NC1 JZCXNKOWDRDJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHMJJLBEHHBCE-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C=C4C(NC(=O)N4)=O)=CC=C3NC=2)=C1 BQHMJJLBEHHBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBSGOZFSFUDKO-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC1CC1=CC=CC=C1 DLBSGOZFSFUDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000082204 Phyllostachys viridis Species 0.000 description 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N dipamp Chemical compound COC1=CC=CC=C1[P@@](C=1C=CC=CC=1)CC[P@@](C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;bromide Chemical compound Br.CCN PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-methylmethanamine Chemical compound CCO.CNC FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N ethylammonium acetate Chemical compound CC[NH3+].CC([O-])=O QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRHXZMRHUZCLAS-ZOWNYOTGSA-N n,n-dimethyl-2-[5-[[(4s)-oxathiazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COSN1 BRHXZMRHUZCLAS-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000200 toxicological information Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány új vegyületekre, előállításukra, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre és gyógyászati alkalmazásukra vonatkozik, főleg migrén megelőzésére és kezelésére.
Az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) hatását közvetítő receptorokat emlősökben mind a periférián, mind az agyban kimutatták. Egy közelmúltban megjelent cikkben [lásd Bradley és munkatársai, Neuopharmac., 25, 563 (1986)] javaslatot tettek e receptorok osztályozására és elnevezésére, amely szerint ezek három típusba sorolhatók, az „5-HTj-szerű”, az 5-HT2 és az 5-HT3 típusú receptorok csoportjába. 5-HT agonista és antagonista hatása miatt számos vegyületcsoportot javasoltak már gyógyászati felhasználásra, ezek azonban nem mindig voltak specifikusak egy adott típusú 5-HT receptorra. Az EP 0 313 397 számú szabadalmi leírás olyan 5-HT agonistákat ír le, amelyek specifikusak egy bizonyos „5-HT|-szerű” receptorra és hatékony gyógyászati hatóanyagok olyan klinikai állapotok kezelésére, amelyekben egy ilyen típusú receptor szelektív agonistája szükséges. így például a szóbanforgó receptor érösszehúzódást közvetít a nyaki verőér rendszerben és ezáltal módosítja ott a vér áramlását. Az idézett európai szabadalmi leírásben ismertetett vegyületek ily módon olyan állapotok kezelésére és megelőzésére hatékonyak, amelyeknél a nyaki verőér-rendszerben érösszehúzódásra van szükség. Például ilyen állapot a migrén, amely a nyaki verőér rendszer túlzott tágulásával kapcsolatos. Az idézett szabadalmi leírásban azonban a célszövet bármely olyan szövet lehet, amelyben a hatást az említett „5-HTj-szerű” receptorok közvetítik.
Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy egy további olyan vegyületcsoportot találtunk, amely kivételes „5-HT]-szerű” receptor agonizmussal és orális adagolás esetén kiváló felszívódási tulajdonságokkal rendelkezik. Ezek a tulajdonságok a vegyületeket különösen jól használhatóvá teszik bizonyos gyógyászati felhasználásokhoz, mint például a migrén, a sorozatos fejfájás és az érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos fejfájás (ezeket a következőkben együttesen „migrén”-nek fogjuk nevezni) megelőzésére és kezelésére.
Találmányunk tárgyát képezik tehát egyrészt az (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 0 és 3 közötti egész szám,
W jelentése (i), (ii) vagy (iii) általános képletű csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -O-, -S-, -NH- vagy -CH2- csoport,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és az (i) vagy (ii) általános képletű csoportban a * aszimmetriás szénatom S vagy R konfigurációjú, vagy ezek bármely arányú keveréke, és
Z jelentése (iv), (v) vagy (vi) általános képletű csoport, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
valamint sóik, szolvátjaik és fiziológiailag hatékony származékaik.
A migrén kezelésére és megelőzésére előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1
W jelentése (i) általános képletű csoport és Z jelentése (iv) vagy (vi) általános képletű csoport.
Ezek közül a vegyületek közül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 1,
W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom,
X jelentése-O-csoport és Y jelentése oxigénatom és
Z jelentése (iv) vagy (vi) általános képletű csoport, ahol
R1 és R2 jelentése azonosan hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebbek a migrén megelőzésére és kezelésére az N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1Hindol-3-il]-etil-amin és a 3-( 1 -metil-4-piperidil)-5-(2oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol, (S)- vagy (R)-formában, vagy a két forma bármely arányú keverékében. Ezen vegyületek sói és szolvátjai, például a hidrát-maleátok. ugyancsak különösen előnyösek.
A gyógyászati felhasználáshoz különösen alkalmasak a fiziológiailag elfogadható sók, mivel ezek az alap, azaz a bázikus vegyülethez képest nagyobb vízoldhatósággal rendelkeznek. Ezeknek a sóknak nyilvánvalóan fiziológiailag elfogadható anionnal kell rendelkezniük. A találmány szerinti vegyületek fiziológiailag elfogadható sói közül megemlítjük azokat, amelyekben a sav komponens ecetsav, sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, almasav, maleinsav, fumársav, citromsav, kénsav, tejsav vagy borkősav. Különösen előnyösen használhatók gyógyászati célra a szukcinátok és kloridok. Találmányunk vonatkozik a fiziológiailag nem elfogadható anionnal alkotott sókra is, mivel ezek egyrészt hasznos köztitermékek lehetnek fiziológiailag elfogadható sók előállításához, és/vagy felhasználhatók nem gyógyászati célokra, például in vitro kísérletekhez.
Másodszor, a találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiailag hatékony származékaik alkalmazása gyógyászati hatóanyagként, különösen mint „5-HT!-szerű” receptor agonisták, például mint nyaki verőér összehúzók migrén megelőzésére és kezelésére. Amint azt jeleztük azonban a nyaki verőértől eltérő, egyéb célszervek szintén találmányunk körébe tartoznak.
A kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges (I) általános képletű vegyület sója vagy szolvátja mennyisége számos tényezőtől függ, például az adott vegyülettől magától, a felhasználás céljától, az adagolás módjától és a betegtől. Migrén kezelésénél általában a napi dózis 0,01 és 5 mg/kg testtömeg közötti lehet. Az egységdózisok általában 1-100 mg (I) általános képle2
HU 211 479 A9 tű vegyületet tartalmaznak, például az injekciós ampullák 1-10 mg-ot, az orálisan adagolható egységdózisok, például tabletták vagy kapszulák 1-100 mg-ot tartalmazhatnak. Az ilyen egységdózisokból naponta egyszer vagy többször adhatunk egyet vagy többet. Intravénás adagoláskor a dózis 0,01 és 0,15 mg/kg közötti lehet, és általában infúzió formájában végezzük az adagolást, percenként és kilogrammonként 0,0003-0,15 mg hatóanyagot adagolva. Az erre a célra szolgáló infúziós oldatok 0,01-10 mg/ml koncentrációjúak lehetnek.
Amikor az (I) általános képletű vegyületet sója vagy szolvátja formájában adagoljuk, akkor a dózist sók esetén a kationra vagy pedig a nem szolvált vegyületre adjuk meg. A következőkben az „(I) általános képletű” kifejezésbe beleértjük a vegyület fiziológiailag elfogadható sóit és szolvátjait is.
Harmadszor, a találmányunk vonatkozik olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazzák, egy vagy több szokásos gyógyszerészeti vivővagy hordozóanyag mellett. Ezek a gyógyszerkészítmények olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére használhatók, amelyeknél „5-HTrszerű” receptor agonistára van szükség, mint amilyen például a migrén. A vivő- vagy hordozóanyagnak gyógyászatilag alkalmazhatónak és a készítmény egyéb komponenseivel kompatibilisnek kell lenni, vagyis nem lehet azokra káros hatása. A vivőanyag lehet szilárd vagy folyékony és azt előnyösen egy vagy több (I) általános képletű vegyülettel egységnyi adagolható készítmény formájában szereljük ki, például tabletta formájában, amely 0,05-95 tömeg% hatóanyagot tartalmazhat. Kívánt esetben más fiziológiailag aktív anyagokat is tartalmazhat a találmány szerinti gyógyszerkészítmény.
A készítményeket kiszerelhetjük orális, szublinguális, bukkális, parenterális (például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás), rektális, helyi vagy intranazális adagolásra alkalmas formában. Egy adott betegnél az adagolás legmegfelelőbb módja függ a kezelendő állapot fajtájától és súlyosságától, a hatóanyag fajtájától, azonban amikor lehetséges, előnyben részesítjük az orális adagolást.
Az orális adagolásra alkalmas készítményeket kiszerelhetjük különálló egységek formájában, például tabletta, kapszula, nagy kapszula vagy drazsé formájában, amelyek a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaznak; kiszerelhetjük továbbá por vagy granulátum formájában; ezenkívül vizes vagy nemvizes folyadékokkal alkotott oldat vagy szuszpenzió formájában, vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulzió formájában.
Szubliguális vagy bukkális adagolásra olyan ízesített tabletták felelnek meg, amelyek tartalmazzák a hatóanyagot, általában egy ízesített alapban, például cukorban vagy akác- vagy tragantmézgában, vagy megfelelnek az olyan pasztillák, amelyek a hatóanyagot inért alapban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazzák.
Parenterális adagoláshoz általában steril vizes oldatok felelnek meg, amelyek előre meghatározott hatóanyagkoncentrációval rendelkeznek; az oldatok előnyösen a beteg vérével izotóniásak. Bár ezeket az oldatokat előnyösen intravénásán adagoljuk, adagolhatók szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában is.
Rektális adagoláshoz egységnyi dózist tartalmazó kúpok felelnek meg a legjobban, amelyek a hatóanyagot és azon kívül egy vagy több kúpalapnak használható szilárd hordozóanyagot, például kakaóvajat tartalmaznak.
Helyi vagy intranazális adagolásra krémek, kenőcsök, oldatok, paszták, gélek, szórható készítmények, aeroszolok és olajok felelnek meg. Az ilyen készítményekhez vivőanyagként jól alkalmazhatók a vazelin, a lanolin, polietilénglikolok, alkoholok és ezek kombinációi. Ezekben a készítményekben a hatóanyag általában 0,1 és 15 tömeg% közötti koncentrációban van jelen.
A találmány szerinti készítményeket bármely alkalmas módon előállíthatjuk. Általában úgy készítjük ezeket, hogy a hatóanyagot a folyékony vagy finomeloszlású szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel a kívánt arányban egyenletesen összekeverjük és azután, ha szükséges, a kapott keveréket a kívánt alakra formáljuk.
Tablettát például úgy készítünk, hogy a hatóanyag port vagy granulátumot és adott esetben egy vagy több segédanyagot, például kötőanyagot, csúsztatóanyagot, inért hígítószert vagy felületaktív diszpergálószert, alaposan összekeverünk és azt tablettává préseljük, vagy a poralakú hatóanyagot inért folyékony hígítószemel alaposan összekeverjük és azt formába öntjük.
Parenterális adagolásra alkalmas vizes oldatokat úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő menynyiségű vízben feloldjuk, a kívánt koncentrációban, majd a kapott oldatot sterilizáljuk és izotóniássá teszszük.
Negyedszer, találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek olyan klinikai állapotok megelőzésére és kezelésére szolgálnak, ahol „5HT|-szerű” receptor agonistára van szükség, mint amilyen például a migrén.
Ötödször, találmányunk vonatkozik egy eljárásra emlősökben, például emberben olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére, amelyekben „5HTj-szerű” receptor agonistára van szükség, például amilyen a migrén, amely eljárás abból áll, hogy az adott emlősnek gyógyászatilag hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiailag hatékony származékát adagoljuk.
Hatodszor, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Zjelentése (iv) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (amelyet izolált állapotban használunk fel vagy in situ állítunk elő), ahol n és W jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy karbonilcsoportján védett származékával (például dimetil- vagy dietil-ace3
I
HU 211 479 A9 táljával), ahol L jelentése kilépőcsoport, például klóratom vagy védett aminocsoport - amelyek mindegyike in situ aminocsoporttá alakítható - vagy egy -NR’R2 általános képletű csoport - ahol R’ és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót általában úgy végezzük, hogy a vegyületeket visszafolyató hűtő alatt poláros oldószer-rendszerben, például etanol/víz elegyben, híg ecetsavban vagy vízben, savas ioncserélő gyanta, például „Amberlyst 15” jelenlétében melegítjük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (iv) általános képletű csoport és R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, ismert N-alkilezési eljárásokkal R' és/vagy R2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyületekké alakíthatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (iv) általános képletű csoport, R’ és R2 jelentése azonosan 1-4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő, R’ és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő, Ν,Ν-dialkilezési eljárásokkal, amelyek szakember számára jól ismertek. Ilyen eljárás például a megfelelő aldehiddel végzett kezelés, redukálórendszer, például nátrium-ciano-bór-hidrid/ecetsav jelenlétében, poláros oldószerben, például metanolban.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (iv) általános képletű csoport és R’ vagy R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő olyan vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R’ és R2 jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy benzaldehiddel N-benzilezést végzünk megfelelő redukálószer, például nátriumbór-hidrid jelenlétében, poláros oldószerben, például etanolban, majd megfelelő reagenssel, például dialkil-szulfáttal N-alkilezzük a kapott vegyületet, általában bázis, például vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, poláros, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, majd végül N-debenzilezést végzünk, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládiummal, poláros oldószerben, például etanolban.
A (II) általános képletű hidrazinokat a megfelelő (IV) általános képletű anilin-származékokból állíthatjuk elő - ahol n és W jelentése a fenti - diazotálással, majd redukcióval. A diazotálást általában nátrium-nitrittel végezzük tömény sósavban, majd a kapott diazovegyületet in situ redukáljuk, például ón(II)-kloriddal tömény sósavban. A kapott hidrazint izolálhatjuk vagy in situ átalakíthatjuk (I) általános képletű vegyületté.
A (IV) általános képletű anilinszármazékokat a megfelelő (V) általános képletű p-nitro-vegyületek ahol n és W jelentése a fenti - redukálásával állíthatjuk elő, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládium jelenlétében, poláros oldószer-rendszerben, például etanol, víz és etil-acetát savanyított elegyében.
Az olyan (IV) általános képletű anilin-származékokat, ahol W jelentése (i) vagy (ii) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXIII) vagy egy (XXXIV) általános képletű vegyületet, ahol n és X jelentése a fenti és R4 jelentése -CO2R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, általában bázis - például nátrium-metoxid - jelenlétében melegítve a vegyületet.
Az olyan (XXXIII) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő 1—4 szénatomos alkil-észtert például nátrium-bór-hidriddel redukálunk poláros oldószerrendszerben, például etanol/víz elegyben, 0 ’C-on. Az észtert előállíthatjuk a megfelelő karbonsav észterezésével, például a megfelelő alkohol és sósav felhasználásával, vagy a megfelelő p-nitro-vegyület redukciójával, például katalitikus hidrogénezés útján. Mind a savat, mind a p-nitro-vegyületet a megfelelő p-nitro-aminosavból készíthetjük, a savat N-alkoxi-karbonilezéssel, oly módon, hogy például egy R5-OCOC1 általános képletű vegyületet használunk, ahol R5 jelentése a fenti, majd a nitrocsoportot például katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, vagy oly módon, hogy a nitrocsoportot redukáljuk és azután végezzük el az N-alkoxikarbonilezést, és a p-nitro-vegyületet pedig úgy állíthatjuk elő, hogy először N-alkoxi-karbonilezést végzünk (mint a savnál), majd azt észterezzük, például a megfelelő alkohollal és sósavval, vagy először elvégezzük az észterezést, és azután az N-alkoxi-karbonilezést. A p-nitro-aminosavat kereskedelmi forgalomban is beszerezhetjük vagy könnyen beszerezhető kiindulási anyagokból a szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárással állíthatjuk elő, például a megfelelő aminosav para-helyzetű nitrálásával, például tömény kénsav és tömény salétromsav elegyével, 0 ’C-on.
Az olyan (XXXIV) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő dinitrovegyületet általában katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, például csontszénre vitt palládiumjelenlétében, poláros oldószerben, például etanolban. A dinitrovegyületet a megfelelő aldehid nitro-metánnal történő reagáltatásával állíthatjuk elő. A reakciót általában bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében végezzük, poláros oldószerben, például metanolban, majd ezután p-helyzetű nitrálást végzünk, például tömény kénsav és salétromsav elegyével, vagy először para-helyzetben nitráljuk a megfelelő aldehidet, és azután reagáltatjuk a kapott vegyületet nitro-metánnal. Az aldehid vagy kereskedelmi forgalomban kapható, vagy könnyen előállítható kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási vegyületekből, szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal.
Az (V) általános képletű p-nitro-vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
a) Abban az esetben, amikor W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol Y jelentése a fenti és L és L’ jelentése egymástól függetlenül kilépőcsoport, például klóratom, etoxicsoport, triklór-metil-, triklór-metoxi- vagy imidazolilcsoport - reagáltatunk, például abban az esetben, amikor L és L’ jelentése klóratom, a reakciót apoláros oldószerben, például toluolban végezhetjük, bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében.
HU 211 479 A9
b) Abban az esetben, amikor W jelentése (ii) általános képletű csoport, ahol Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Y, L és L’ jelentése a fenti, reagáltatunk; a reakciót általában az a) pontban említett reakciókörülmények között végezzük.
c) Abban az esetben, amikor W jelentése egy (iii) általános képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol n jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, reagáltatunk, általában poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, DÉAD/Ph3P jelenlétében.
A (VI) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekből, ahol n értéke a fenti és W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol R, X és Y jelentése a fenti, gyűrűnyitási reakcióval állíthatjuk elő, például úgy, hogy a vegyületet 2 n vizes kálium-hidroxidban visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, a megfelelő karbonsavból észterezéssel állíthatjuk elő, általában úgy, hogy a karbonsavat tionil-kloriddal és megfelelő alkohollal reagáltatjuk -10 C-on, majd az észtert redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel, poláros oldószer-rendszerben, például etanol/víz elegyben, 0 C-on. A savat kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy könnyen elérhető kiindulási anyagokból szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal előállíthatjuk, például úgy, hogy a megfelelő aminosavat p-helyzetben nitráljuk, például tömény kénsav és tömény salétromsav elegyével, 0 C-on.
A (VIII) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekből, ahol n értéke a fenti és W jelentése (ii) általános képletű csoport, ahol R, X és Y jelentése a fenti, állíthatjuk elő gyűrűnyitási reakcióval, amelyet például úgy végzünk, hogy a vegyületet 2 n vizes kálium-hidroxidban visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A (III), (VII), (IX) és (X) általános képletű vegyületeket kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük vagy ezeket könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az olyan (V) általános képletű p-nitro-vegyületeket, ahol W jelentése (i) vagy (ii) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXVI) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a fenti, p-helyzetben nitrálunk, például tömény kénsav és tömény salétromsav elegyével, 0 C-on.
A (XXXVI) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXVH) vagy (XXXVIII) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Y, L és L’ jelentése a fenti, reagáltatunk, általában bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében, apoláros oldószerben, például toluolban.
A (XXXVII) és (XXXVIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő nitrovegyületek redukciójával állíthatjuk elő, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládiummal poláros oldószerben, például etanolban. A (XXXVII) általános képletű vegyületnek megfelelő nitrovegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fenti, paraformaldehiddel reagáltatunk poláros, aprotikus oldószerben, például dimetilformamidban, bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében, 0 C-on; előállíthatjuk a vegyületet úgy is, hogy a megfelelő karbonsavat észterezzük, általában tionilkloriddal és megfelelő alkohollal reagáltatva -10 ’Con, majd az észtercsoportot redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel, poláros oldószer-rendszerben, például etanol/víz elegyben, 0 ’C-on. A (XXXVIII) általános képletű vegyületnek megfelelő nitróvegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aldehidet nitro-metánnal reagáltatjuk, általában bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében, poláros oldószerben, például metanolban. A (XXIV) általános képletű vegyületet, a savat és az aldehidet kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy ezeket könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárással előállíthatjuk.
Az (V) általános képletű p-nitro-vegyületeket, ahol W jelentése (i), (ii) vagy (iii) általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő olyan (V) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, ahol R jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy megfelelő reagenssel, például amegfelelő dialkil-szulfáttal N-alkilezést végzünk, általában bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, apoláros oldószerben, például tetrahidrofuránban.
Azokat (I) általános képletű vegyületeket, ahol W jelentése (i) vagy (ii) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XV) vagy (XXV) általános képletű vegyületet, ahol n, R, X és Z jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Y, L és L’ jelentése a fenti. Például abban az esetben, amikor L és L’ jelentése etoxicsoport, a vegyületet bázis, például kálium-karbonát jelenlétében hevítjük.
A (XV) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű vegyületekből, ahol n és Z jelentése a fenti és W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol R, X és Y jelentése a fenti, állíthatjuk elő gyűrűnyitási reakcióval, például 2 n vizes kálium-hidroxidban visszafolyató hűtő alatti forralással.
Az olyan (XV) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő karbonsavat észterezzük, általában tionilkloriddal és egy megfelelő alkohollal reagáltatva -10 C-on, majd az észtert például nátrium-bór-hidriddel poláros oldószer-rendszerben, például etanol/víz elegyben 0 C-on redukáljuk. A savat egy (XVI) általános képletű vegyületből, ahol n, R és Z jelentése a fenti és R6 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, állíthatjuk elő gyűrűnyitási reakcióval, amelyet végezhetünk például úgy, hogy a vegyületet vízben bázis, például bárium-hidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Azokat a (XVI) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke O-tól eltérő, egy (XVII) általános képletű
HU 211 479 A9 vegyületből állíthatjuk elő, ahol n, R, R6 és Z jelentése a fenti, redukcióval, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt penicillin jelenlétében, poláros oldószerrendszerben, például etanol/víz elegyben. Úgy is eljárhatunk, hogy egy enantioszelektív redukálószert, például Rh(cod) (dipamp) +BF4-t [lásd JCS. Chem. Comm. 275 (1991)] alkalmazunk a kettőskötés redukálására és ezáltal a dioxo-imidazol-gyűrű 4-es helyzetébe aszimmetriacentrumot viszünk be. A redukciós lépést felhasználhatjuk arra, hogy egy olyan (XVII) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése (v) általános képletű csoport, Z helyén (vi) általános képletű csoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületté alakítsunk.
A (XVII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet, ahol n és Z jelentése a fenti, abban az esetben, amikor R6 jelentését hidrogénatomnak kívánjuk, egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, reagáltatjuk, általában úgy, hogy jégecetben hevítjük, ammónium-acetát jelenlétében.
A (XVIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő nitril redukciós hidrolízisével állíthatjuk elő, általában Raney-nikkellel és nátrium-hipofoszfittal, víz, ecetsav és piridin elegyében. A nitrilt úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fenti, abban az esetben, amikor Z jelentését (v) vagy (vi) általános képletű csoportnak kívánjuk, a megfelelő (XXVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R3 jelentése a fenti, általában úgy, hogy poláros oldószerben, például metanolban, bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alatt hevítjük.
A (XIX) és (XXVIII) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a kémiai szakirodalomban megtalálható eljárásokkal előállíthatók. Azokat a (XVI) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 0, ugyanilyen módon kaphatjuk.
Azokat a (XVI) általános képletű vegyületeket, ahol R6 jelentése benzilcsoport és Z jelentése (iv) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXV) általános képletű vegyületet, ahol n és R jelentése a fenti, egy olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol L jelentése a fenti, általában olyan reakciókörülmények között, amelyeket a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál már ismenettünk.
(XXXV) általános képletű hidrazinokat állíthatunk elő a megfelelő anilinszármazékokból, oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyület (II) általános képletű vegyületté történő átalakításánál ismertetett reakciókörülményeket alkalmazzuk. Az anilint a megfelelő p-nitro-vegyület redukálásával állíthatjuk elő, általában olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, mint amelyeket a (V) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületté történő átalakításánál ismertettünk. A p-nitro-vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő p-nitro-aminosavat benzil-izocianáttal reagáltatjuk, bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében, poláros oldószerben, például vízben. A p-nitro-aminosavat kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal előállíthatjuk. Ilyen eljárás például a megfelelő aminosav p-nitrálása, például tömény kénsav és tömény salétromsav elegyével, 0 °C-on.
Az olyan (XV) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet, ahol η, X és Z jelentése a fenti, redukálunk, például katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládium jelelétében, poláros oldószerben, például etanolban. Ugyanezt a lépést alkalmazhatjuk az olyan (XX) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése (v) általános képletű csoport, olyan (XV) általános képletű vegyületté alakítására, ahol Z jelentése (vi) általános képletű csoport.
Az olyan (XX) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet, ahol n és Z jelentése a fenti, paraformaldehiddel reagáltatunk, poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében, 0 ”C-on.
A (XXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΧΠ) általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fenti, abban az esetben, amikor Z jelentését (v) vagy (vi) általános képletű csoportnak kívánjuk, a megfelelő olyan (XXVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R3 jelentése a fenti, a reakciót általában jégecetben való hevítéssel végezzük.
Az olyan (XXII) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke O-tól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIII) általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fenti, redukálunk, például nátrium-bór-hidrid és 40 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával, poláros, aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, 0 °C-on.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő aldehid nitro-metánnal történő hevítésével állíthatjuk elő ammónium-acetát jelenlétében. Az aldehidet olyan (XIX) általános képletű vegyületből készíthetjük, ahol n értéke a fenti, a reakciókörülmények azonosak a fentebb a (XVIII) általános képletű vegyületnek a megfelelő nitrilből történő előállításánál ismertetett körülményekkel.
Az olyan (XXIII) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 0, kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy ezeket könnyen elérhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az olyan (XXI) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke O-tól eltérő, (XXXIX) általános képletű vegyületekből - ahol n és Z jelentése a fenti - is előállíthatjuk, az alkalmazott reakciókörülmények megegyeznek azokkal, amelyeket a (XXIII) általános képletű vegyületek (XXIII) általános képletű vegyietekké történő átalakításánál ismertettünk. A (XXXIX) általános képletű vegyületeket (XVIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol n és Z jelentése a
HU 211 479 A9 fenti, a reakciókörülmények pedig hasonlóak a fentebb a (XXIII) általános képletű vegyületeknek a megfelelő aldehidből és nitro-metánból történő előállításánál ismertetett körülményekhez.
Az olyan (XX) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése oxigénatomtól eltérő, kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ezeket könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomból megismerhető eljárásokkal előállíthatjuk.
A (XXV) általános képletű vegyületeket olyan (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő gyűrűnyitási reakcióval, ahol n és Z jelentése a fenti és W jelentése (ii) általános képletű csoport, amelyben R, X és Y jelentése a fenti, a reakciót végezhetjük például 2 n vizes kálium-hidroxidban visszafolyató hűtő alatti forralással.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol W jelentése (i) általános képletű csoport, amelyben Y jelentése kénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a fenti, visszafolyató hűtő alatt forralunk egy olyan (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése kénatom és L és L’ jelentése a fenti, például N,N’-tiokarbonilimidazollal. általában aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban.
Az olyan (I) általános képletei vegyületeket. ahol W jelentése (ii) általános képletű csoport, ahol Y jelentése kénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXV) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése kénatom és L és L’ jelentése a fenti, például N,N’tiokarbonil-imidazollal, visszafolyató hűtő alatt forralunk, általában aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol W egy (iii) általános képletű csoport és Z jelentése egy (v) vagy (vi) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXVI) általános képletű vegyületet, ahol n és R jelentése a fenti, Z jelentése (v) vagy (vi) általános képletű csoport és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, általában úgy, hogy a vegyületeket vizes savban, például 2 n sósavban hevítjük.
Az olyan (XXVI) általános képletű vegyületeket, ahol z jelentése (v) általános képletűcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyületet, ahol n, R és R7 jelentése a fenti, egy (XXVIH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti, általában úgy, hogy a vegyületeket nemvizes savban, például jégecetben hevítjük.
Az olyan (XXVI) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (vi) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVI) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése (v) általános képletű csoport, redukálunk, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládium jelenlétében, poláros oldószer-rendszerben, például savanyított metanol/víz elegyben.
A (XXVII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIX) általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fenti, egy (XXX) általános képletű vegyülettel, ahol R7 jelentése a fenti, reagáltatunk, általában aprotikus oldószerben, például DCM-ben.
A (XXIX) és (XXX) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal könnyen előállíthatók.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (iv) általános képletű csoport, (XXXI) általános képletű vegyületekből, ahol n és W jelentése a fenti, is előállíthatjuk, szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal, például úgy, hogy a vegyületet egy (COL)2 általános képletű vegyülettel, ahol L jelentése kilépőcsoport, például klóratom, reagáltatjuk, és így a megfelelő 3-COCOL általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet azután egy HNR’R2 általános képletű vegyülettel, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk és redukálunk, például lítium-alumínium-hidriddel. Úgy is eljárhatunk, hogy a (XXXI) általános képletű vegyületet CH2O/KCN-nel reagáltatjuk és így a megfelelő 3-ciano-metil-származékot állítjuk elő, amelyet azután katalitikusán hidrogénezhetünk Raney-nikkellel egy NHR'R2 általános képletű vegyület jelenlétében, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
Az említett 3-ciano-metil-származékot úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXX) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a fenti, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, általában úgy, hogy a vegyületet aprotikus oldószerben, például kloroformban polifoszfát-észter jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A (XXXX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a fenti, 3-ciano-propanállal vagy annak karbonilcsoportján védett származékával, például dietil-acetáljával reagáltatjuk, általában vizes savban, például híg sósavban.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (v) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXI) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a fenti, egy (XXVIII) általános képletű vegyülettel, ahol R3 jelentése a fenti, reagáltatunk, általában jégecetben hevítve.
A (XXXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΧΧΠ) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a fenti, redukálunk, általában Raney-nikkellel, poláros oldószerben, például IPAban hevítve.
A (ΧΧΧΠ) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű hidrazint, ahol n és W jelentése a fenti, fenil-tio-acetaldehiddel vagy annak karbonilcsoportján védett származékával, például dietil-acetáljával reagáltatjuk, poláros oldószerben, például savanyított etanolban.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (vi) általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése (v) általános képletű csoport, redukálunk, ál7
HU 211 479 A9 tálában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládium jelenlétében, poláros oldószer-rendszerben, például savanyított metanol/víz elegyben.
A találmányt a könnyebb érthetőség kedvéért a továbbiakban példákkal illusztráljuk.
ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK
1. előállítási példa (S)-2-[ 5-( 2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-ilj-etil-atnin előállítása
a) (S)-Metil-4-nitro-fenilalanát-hidroklorid
110 ml metanolhoz -10 °C-on cseppenként hozzáadunk 26,3 g tionil-kloridot, majd a kapott oldathoz 21,7 g szilárd L-4-nitro-fenilalanint (Fluka) adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. 21,2 g kívánt terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
b) (S)-2-Amino-3-(4-nitro-fenil)-propanol
21,2 g a) lépésben előállított terméket 190 ml (100:90 térfogatarányú) etanol/víz elegyben feloldunk, és az oldatot 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 13,0 g nátrium-bór-hidrid 190 ml (100:90 térfogatarányú) etanol/víz eleggyel készített oldatához. A kapott elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és a képződött csapadékot leszűrjük. Az etanolt a szűrletből vákuumban részlegesen eltávolítjuk, és a kapott csapadékot leszűrjük, majd megszárítjuk. 7,5 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában.
c) (S)-4-(4-Nitro-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on
4.9 g b) lépésben előállított terméket toluolban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 ’C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 7,0 g kálium-hidroxid 56 ml vízzel készített oldatát. A kapott oldathoz 30 perc alatt cseppenként 62,5 ml 12 tömeg/térfogat%-os, toluollal készített foszgén-oldatot adunk, és a keverést egy órán keresztül folytatjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. az extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű olajat etil-acetátból kristályosítjuk. 2,3 g kívánt terméket kapunk halványsárga kristályok formájában.
d) (S)-4-(4-Amino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on-hidmklorid
0,79 g c) lépésben előállított vegyület és 0,26 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor szuszpenzióját 15 ml etanol, 11 ml víz, 2,0 ml etil-acetát és 2,3 ml vizes 2 n sósavoldat elegyében 1 atm hidrogénnyomás mellett a hidrogénfelvétel megszűnéséig keverjük. Az elegyet Hyflo-ti átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk.· 0,79 g kívánt terméket kapunk, halványsárga hab formájában.
e) (S)-4-(4-Hidrazino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-onhidroklorid
0,79 g d) lépésben előállított vegyületet 4,8 ml vízben szuszpendálunk, és hozzácsepegtetünk 8,1 ml tömény sósavat. A kapott elegyet -5 ’C-ra lehűtjük, és 15 perc alatt, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 0,24 g nátrium-nitrit 2,4 ml vízzel készített oldatát, majd az elegyet még 30 percig kevetjük, miközben a hőmérsékletet -5 ’C-ról 0 ’C-ra hagyjuk emelkedni. A kapott oldatot 15 perc alatt, 0 ’C-on keverés közben hozzáadjuk 3,8 g ón(II)-klorid 6,9 ml tömény sósavval készített oldatához, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,96 g kívánt terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
f) (S)-a-[5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lHindol-3-il ]-etil-amin
0,84 g e) lépésben előállított vegyületet 125 ml 5:1 arányú etanol/víz elegyben feloldunk, és az oldatot 0,52 g 4-klór-butanál-dimetil-acetállal kezeljük [(JACS 1365, (1951)]. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 0,21 g kívánt terméket kapunk színtelen olaj formájában.
Az l. előállítási példában előállított vegyület sója
Maleát
0,21 g szabad bázishoz etanolos maleinsavoldatot csepegtetünk (1,0 ekvivalens mennyiségben), majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot vízből liofilizáljuk, és így 0,22 g kívánt terméket kapunk fehér színű liofilizátum formájában, [a]o = -5,92° (c = 0,3, MeOH).
Ή-NMR (DMSO-dé, δ): 2,7-3,5 (6H, m, Ctf2), 3,35 (2H, s, NH2). 4,05 (2H, m, CW2), 4,25 (1H, m, CH),
6,05 (2H, s, maleinsav), 6,98 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, s,
Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,75 (1H, s,
N//)és 10,9 (1H, s, HN).
Mikroanalízis: C 55,03 (54,96), H 5,54 (5,85), N 10,30(10,68).
2. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-0,9 izopropanolát0,5 hidrát előállítása
0,03 g formaldehid 1,8 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,12 g 1. előállítási példa f) lépésében előállított szabad bázis és 0,04 g nátrium-ciano-bórhidrid 5,5 ml metanol és 0,14 jégecet elegyével készített oldatához, majd a kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját vizes kálium-karbonáttal 8,0-ra állítjuk be és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 0,14 g színtelen olajat kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk és így 0,10 g kívánt terméket kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában. O.p.: 139-141 ’C. Ή-NMR (DMSO-d6, δ): 2,2 (6H, s, NMe2), 2,5 (2H,
HU 211 479 A9 m, CH2Ar), 2,7-3,0 (4H, m, CH2), 4,1 (2H, m,
CH2O), 4,3 (1H, m, CH), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, s, NHCO)és 10,7 (1H, s, NH).
Mikoranalízis: C 64,26 (64,11), H 8,28 (8,34), N 12,02(12,00).
[a]g = -5,79’ (c = 0,5, MeOH).
A 2. előállítási példában előállított vegyület sói
Maleát
0,17 g maleinsav 5 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,5 g szabad bázis formájú vegyület 5 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat dietil-éterrel és metanollal eldörzsöljük és így a kívánt maleátsót fehér, szilárd anyag formájában kapjuk meg, amelyet etanolból átkristályosítunk. 0,45 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 151-152 ’C.
Hidroklorid
0,35 g szabad bázis formájú vegyület 1 ml metanollal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben hozzácsepegtetünk 1,1 ekvivalens hidrogén-klorid dietiléterrel készített oldatát. A hidrokloridsó olaj formájában válik ki. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó habot izopropanolból kristályosítjuk. 0,36 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. O.p.: 118-120 ’C.
[a]§ = -9,35’ (c = 0,31, víz).
Szukcinát
0,36 g borostyánkősav 10 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 1,0 g szabad bázis formájú vegyület 10 ml etanollal készített oldatához. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó habot izopropanollal eldörzsöljük. 1,0 g szukcinátsót kapunk fehér, szilárd anyag formájában. O.p.: 122-123 ’C.
Benzoát
0,37 g benzoesav 10 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 1,0 g szabad bázis formájú vegyület 10 ml etanollal készített oldatához. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó habot etil-acetátból kristályosítjuk. 0,74 g benzoátsót kapunk fehér, szilárd anyag formájában. O.p.: 90-92 ’C.
3. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-oxazolidinil-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-0,9 izopropanolát-0,5 hidrát alternatív előállítása
3,9 g 4-(dimetil-amino)-butanál-dietil-acetált [Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964)] hozzáadunk 10,4 g 1. előállítási példa e) lépésében előállított vegyület 50 ml ecetsav és 150 ml víz elegyével készített oldatához, és a kapott reakcióelegyet 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 50:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. A kívánt terméket halványsárga olaj formájában kapjuk, ezt izopropanolból kristályosítjuk és így 3,5 g fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk. O.p.: 138-140 ’C. Az Ή-NMR, a mikroanalízis és az [a]D megegyezik a 2. előállítási példában előállított termékével.
4. előállítási példa (±)-3-(l-Metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-l H-indol előállítása
a) 3-(l-Metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-lH-indol-5-karbonitril
20,0 g 5-ciano-indolt (Aldrich) hozzáadunk 22,4 g kálium-hidroxid 200 ml metanollal készített oldatához. Ezután 40,4 g N-metil-4-piperidont (Aldrich) csepegtetünk az oldathoz, és a kapott reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük és megszán tjük. 32,6 g kívánt terméket kapunk halványrózsaszínű, kristályos, szilárd anyag formájában.
b) 3-(l-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-lH-indol-5-karbaldehid
5,0 g a) lépésben előállított vegyület és 6,0 g nátrium-hipofoszfit 25 ml víz, 25 ml jégecet és 50 ml piridin elegyével készített oldatához 45 ’C-on mintegy 10 g Raney-nikkelt adunk. A kapott elegyet 45 ’C-on egy órán keresztül keverjük, lehűjük és 0,88 ammónium-hidroxiddal pH = 9 eléréséig lúgosítjuk. A reakcióelegyet Hyflón átszűrjük, és a szűrletet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szántjuk és vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket piszkosfehér színű, szilárd anyag formájában kapjuk meg, majd etanolból átkristályosítjuk. 2,4 g kívánt terméket kapunk.
c) 5-[3-(l-Metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-1Hindol-5-il-metilén]-2,4-imidazolidin-dion
2,4 g b) lépésben előállított vegyület, 0,98 g hidantoin (Aldrich) és 0,74 g ammónium-acetát 2,4 ml jégecettel készített elegyét 120 ’C-on 4 órán keresztül hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a kapott csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. A kívánt terméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk meg (2,4 g).
d) (±)-5-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinil-metil)-3-(Imetil-4-piperidil)-l H-indol
2,4 g c) lépésben előállított vegyületet 100 ml víz és 200 ml etanol elegyében szuszpendálunk és hozzáadunk 0,25 g 10 tömeg% fémet tartalmazó, szénhordozós palládiumkatalizátort. A reakcióelegyet 1 atm hidrogénnyomáson 17 órán át keverjük, ekkor a hidrogénfelvétel befejeződik. Az elegyet Hyflón átszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és így 2,4 g kívánt terméket kapunk színtelen, szilárd anyag formájában.
e) (±)-3-[3-(l-Metil-4-piperidil)-lH-indol-5-ilJalanin
2,4 g d) lépésben előállított vegyület és 8,4 g bárium-hidroxid-hidrát 50 ml vízzel készített oldatát 72 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt fonaljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró
HU 211 479 A9 metanolban felvesszük, és abból szűréssel eltávolítjuk és báriumsókat. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és szárazjég hozzáadásával a bárium-karbonátot kicsapjuk. Ez utóbbit leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 1,3 g kívánt terméket kapunk sárga hab formájában.
f) (±)-Metil-3-[3-(l-metil-4-piperidil)-lH-indol-5il]-alanát
6,2 g e) lépésben előállított vegyület 40 ml metanollal készített oldatát -10 *C-on hozzácsepegtetjük
2,9 ml tionil-klorid 35 ml metanollal készített oldatához. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM7EtOH/NH4OH elegyet használunk. Az e'uátumot vákuumban bepároljuk és így 4,8 g kívánt terméket kapunk sárga hab formájában.
g) (±)-3-l3-(l-Metil-4-piperidil)-lH-indol-5-il]-2amino-7 -propanol
4,8 g f) lépésben előállított vegyület 20 ml vízzel és 20 ml etanollal készített oldatát 0 ’C-on hozzácsepegtetjük 0,61 g nátrium-bór-hidrid 20 ml víz és 20 ml etanol elegyével készített oldatához. A kapott reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOH7NH4OH elegyet használunk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és így 1,6 g kívánt terméket kapunk színtelen hab formájában.
h) (±)-3-(l-Metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-í H-indol
1,6 g g) lépésben előállított vegyület, 0,73 ml dietilkarbonát és 0,08 g kálium-karbonát elegyét 130 °C-on hevítjük 5 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, metanolban felvesszük és az oldhatatlan kálium-karbonátot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, a maradékot izopropanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. 1,1 g kívánt terméket kapunk színtelen kristályok formájában. O.p.: 191-192 ’C.
Ή-NMR (DMSO-d6, δ): 1,6-1,8 (2H, 2xC77NMe),
1,8-2,1 (4H, 2xC772), 2,2 (3H, s, ΝΛ/e), 2,6-3,0 (2H, 2xC77NMe; 1H, CH, 2H, C772Ar), 3,9-4,1 (2H, m, C772O), 4,2-4,4 (1H, m, C/7N), 6,9 (1H, d,
Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s,
Ar), 7,8 (1H, s, N/7C0) és 10,7 (1H, s, N77).
A 4. előállítási példa szerint előállított vegyület sói
Hidroklorid
1,1 g szabad bázis 5 ml etanollal készített oldatához 5 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetünk 1,0 ekvivalens tömény sósavat. A kapott elegyhez dietil-étert adva, kicsapjuk a kívánt terméket. 1,1 g fehér, szilárd anyagot kapunk. O.p.: 235-236 ’C (bomlik).
5. előállítási példa (±)-3-( 7-Metil-4-piperidil)-5-( l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol alternatív előállítása
a) lH-indol-5-karbaldehid
10,0 g 5-ciano-indol (Aldrich) és 20,0 g nátrium-hipofoszfit 73 ml víz, 73 ml jégecet és 145 ml piridin elegyével készített oldatához 45 ’C-on 6,7 g Raneynikkelt adunk. A kapott reakcióelegyet 45 ’C-on két órán keresztül keverjük, majd lehűtjük és Hyflón átszűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, 10 tömeg%-os vizes citromsavval, 1 n vizes sósavval, vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket barnássárga színű, szilárd anyag formájában kapjuk meg, ezt kloroformból átkristályosítjuk és így 7,5 g terméket kapunk.
b) 5-(2-Nitro-etenil)-]H-indol
1,5 g a) lépésben előállított vegyület 1,5 g ammónium-acetát és 77 ml nitro-metán elegyét 110 ’C-on 2 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, és így sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk és megszárítunk. 9,2 g kívánt terméket kapunk.
c) 5-(2-Nitro-etil)-lH-indol
2,0 g nátrium-bór-hidrid és 40 tömeg/térfogat%-os, bizes nátrium-hidroxidot oldatát 0 ’C-on, cseppenként hozzáadjuk 1,9 g b) lépésben előállított vegyület 55 ml acetonitrillel készített oldatához. ApH-t 3-6 közötti értéken tartjuk, oly módon, hogy időnként 2 n vizes sósavat adagolunk. A kapott oldatot 0 ’C-on 2 órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk és DCM-nal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként kloroformot használunk 0,78 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában.
d) 3-( 1 -Metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2-nitro-etil)-] H-indol
2,3 g c) lépésben előállított vegyület 35 ml jégecettel készített oldatához 100 ’C-on hozzáadunk 4,2 g N-metil-4-piperidont (Aldrich). A kapott oldatot 100 ’C-on melegítjük egy órán keresztül, majd lehűtjük, és 61 ml 0,88 NH40H és 61 g jég elegyére öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,6 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
e) (±)-3-[3-(l-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)lH-indol-5-il]-2-amino-l -propanol
1,5 g d) lépésben előállított vegyület 15 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0 ’C-on 0,30 g nátrium-metoxidot adunk. A kapott oldathoz hozzácsepeg10
HU 211 479 A9 tétjük 0,19 g paraformaldehid 20 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját. Az elegyet 0 *C-on másfél órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 50:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 0,85 g piszkosfehér színű, szilárd anyag formájában kapjuk a kívánt terméket, amelyet etanolból átkristályosftunk.
f) (±)-3-[3-(l-Metil-4-piperidil)-lH-indol-5-il]-2amino-l-propanol
0,08 g e) lépésben előállított vegyületet feloldunk 25 ml etanolban és hozzáadunk 0,23 g 10 tömeg% fémet tartalmazó, szénhordozós palládiumkatalizátort. A reakcióelegyet 1 atm nyomású hidrogénnel keverjük 7 órán keresztül, amikoris a hidrogénfelvétel leáll. Az elegyet celiten átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket színtelen olaj formájában kapjuk meg, és oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 50:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk.
g) (±)-3-( 1-Metil-4-piperidil)-5-(],3-oxazolidin-4il-metil)-lH-indol
1,6 g f) lépésben előállított vegyület, 0,71 g dietilkarbonát és 0,08 g kálium-karbonát elegyét 130 ’C-on órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, metanolban felvesszük, és az oldhatatlan kálium-karbonátot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. Színtelen habot kapunk, amelyet izopropanol/dietil-éter elegyből kristályosítunk. 1,1 g színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 191-192 ’C. Az 'H-NMR analízis és a mikroanalízis megegyezik a 4. előállítási példában előállított vegyület adataival.
6. előállítási példa (Rj-2-[5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin előállítása
a) (R)-4-(4-Nitro-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on g D-4-nitro-fenilalanin (Fluka) 250 ml dimetoxietánnal készített oldatát 67 ‘C-ra melegítjük, és egy óra alatt hozzáadunk 37 ml BF3Et2O-t (Aldrich). A kapott oldatot 67 ’C-on egy órán keresztül keverjük, majd 80 ’C-ra melegítjük és 80-85 ’C közötti hőmérsékleten egy óra alatt hozzáadunk 40 ml BH3 Me2S-t (Aldrich). A kapott oldatot 4 órán keresztül 85 ’C-on melegítjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 40 ml metanolt. Az oldatot 85 ’Cra melegítjük, és az oldószereket ledesztilláljuk az eredeti térfogat egyharmadáig. Ezután a reakcióelegyhez 136 ml n vizes nátrium-hidroxidot adunk, és 85 ’C-on fél órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 100 ml DCM-t. Az oldatot ezután -15 —20 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 18,2 ml klór-hangyasav-triklórmetil-észter (Aldrich) 23 ml DCM-nal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet -10 ’C alatt tartjuk. Az elegy pH-ját 9-11 között tartjuk oly módon, hogy időnként 6 n vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk és DCM-nal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal rtiossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket halványbama szilárd anyag formájában kapjuk meg, és etilacetátból átkristályosítjuk. 35 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk. O.p.: 113-115 ’C. [a]$ = +46,47’ (c = 0,56, MeOH).
b) (R)-4-(4-Amino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on-hidroklorid
10,0 g a) lépésben előállított vegyületet 120 ml víz, 60 ml etanol és 22,5 ml 2 n vizes sósavoldat elegyében szuszpendálunk és hozzáadunk 1,0 g, 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet 1 atm hidrogénnyomáson 8 órán keresztül keverjük, ezalatt a hidrogénfelvétel befejeződik. A reakcióelegyet ezután Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 10,3 g kívánt terméket kapunk színtelen, üvegszerű anyag formájában.
c) (R)-4-(4-Hidrazino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-onhidmklorid
10,3 g b) lépésben előállított vegyületet 53 ml vízben szuszpendálunk, és cseppenként hozzáadunk 106 ml tömény sósavat. A kapott elegyet -5 ’C-ra lehűtjük, és 15 perc alatt, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 3,2 g nátrium-nitrit 30 ml vízzel készített oldatát, a reakcióelegyet ezután még 30 percen keresztül keverjük -5 és 0 ’C közötti hőmérsékleten. Ezt az oldatot ezután 15 perc alatt, 0 ’C-on, keverés közben hozzáadjuk 51 g ón(II)-klorid 91 ml tömény sósavval készített oldatához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 11 g kívánt terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
d) (R)-2-[5-(2-Oxa-l,3-oxazolidin~4-il-metil)- J Hindol-3-il]-etil-amin
8,8 g c) lépésben előállított vegyületet feloldunk 500 ml 5:1 térfogatarányű etanol/víz elegyben és az oldathoz 5,5 g 4-klór-butanál-dimetil-acetált adunk [lásd J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951)]. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 0,60 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában.
A 6. előállítási példa szerint előállított vegyület sója
Hidroklorid
0,16 g szabad bázis 2 ml etanollal készített oldatához 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetünk 0,06 ml tömény sósavat. A hidrokloridsó sárgásbarna,
HU 211 479 A9 szilárd anyag formájában kiválik. O.p.: 269-271 ’C. £cx]^ = +5,88° (c = 0,27, MeOH).
7. előállítási példa (R) -N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il. metil)-IH-indol-3-il]-etil-amin előállítása
0,3 ml 35 tömeg/térfogat%-os vizes formaldehid 2,0 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,44 g 6. előállítási példa d) lépése szerint előállított vegyület és 0,13 g nátrium-ciano-bór-hidrid 8,5 ml metanol és 0,51 g jégecet elegyé vei készített oldatához 10 °C-on, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük. Ezután 1,3 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 0,19 g nátrium-bór-hidridet és 1,3 ml 2 n vizes sósavat adagolunk. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó oldatot vízzel hígítjuk, szilárd káliumkarbonáttal pH-ját 7-re állítjuk be, és etil-acetáttal mossuk. Ezután további kálium-karbonátot adagolunk pH 11 eléréséig, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. 0,45 g kívánt terméket kapunk fehér hab formájában.
Λ 7. előállítási példa szerint előállított vegyidet sója
Hidroklorid
0,45 g szabad bázis 4,5 ml etanollal készített oldatához 0 °C-on hozzácsepegtetünk 0,16 ml tömény sósavat. Az elegyei vákuumban bepároljuk, a visszamaradó habot etil-acetáttal eldörzsöljük. A kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük ki, amelynek olvadáspontja 130 ’C. [ex] θ = +5,15° (c = 0,77, MeOH).
8. előállítási példa (S) -N,N-Dimetil-2-[5-(2-tia-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-JH-indol-3-ilj-etil-amin-hidroklorid előállítása
a) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-amino-]-propanol)-lHindol-3-ilj-etil-amin
0.33 g 2, előállítási példa szerint előállított vegyületből képzett hidrokloridot 10 ml 2 n vizes káliumhidroxidban feloldunk, és az oldatot 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 0,25 g kívánt terméket kapunk színtelen olaj formájában.
b) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-tia-l,3-oxazolidin-4-Umetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-hidroklorid
0,21 g Ν,Ν’-tiokarbonil-imidazol (Aldrich) 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 0,31 g a) lépésben előállított vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, és az elegyet 23 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 20:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. A kívánt terméket színtelen olaj formájában kapjuk.
A 8. előállítási példa szerint előállított vegyidet sója
Hidroklorid
A szabad bázis és etanolhoz 10 ekvivalens 1 mól/1 koncentrációjú etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk. A kapott gumiszerű anyagot vízből liofilizáljuk, és így 0,17 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. O.p.: 133-136 °C (128 ’Con lágyul), [a]^5 = -29,8’ (c = 0,5, víz).
9. előállítási példa (S)-2-[5-(3-Metil-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)lH-indol-3-il ]-etil-amin-hidrobromid előállítása
a) (S)-3-Metil-4-(4-nitro-benzil)-2-oxazolidinon
4,4 g 1. előállítási példa c) lépése szerint előállított vegyület 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,80 g nátrium-hidridet adunk (60 tömeg%-os olajos diszperzió formájában). Az elegyet másfél órán keresztül keverjük, majd 2,1 m1 dimetil-szulfátot adunk hozzá, és a keverést további 16 órán keresztül folytatjuk. Ezután további 0,40 g nátrium-hidridet adunk az elegyhez, és még két órán keresztül keverjük azt. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. 3,7 g kívánt terméket kapunk sárga színű kristályok formájában. O.p.: 146-147 ’C. [a]p = +64,5° (c = 1,0. MeOH).
b) (S)-3-Metil-4-(4-amino-benzil)-2-oxazolidinonhidroklorid
4,0 g a) lépésben előállított vegyület és 0,20 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 70 ml etanol és hígított sósav (amelyet 12 ml 2 n vizes sósavból és 55 ml vízből készítünk) elegyében készített szuszpenzióját egy órán keresztül 45 psi nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket hab formájában kapjuk.
c) (S)-3-Metil-4-(4-hidrazino-benzil)-2-oxazolidinon-hidroklorid
4,1 g b) lépésben előállított vegyület 24 ml vízzel készített oldatát -5 ’C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 40 ml tömény sósavat. A reakcióelegyhez ezután 1,2 g nátrium-nitrit 12 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet még fél órán keresztül. A kapott oldatot -5 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 18,8 g ón(II)-klorid-dihidrát és 34 ml tömény sósav elegyéhez. A kapott elegyet 0 ’C-on 2,5 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, pH-ját 10 n vizes nátrium-hidroxiddal 2,5re állítjuk be, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etanollal eldörzsöljük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így a kívánt terméket hab formájában kapjuk.
d) (S)-2-[5-(3-Metil-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-]H-indol-3-il]-etil-amin-hidrobromid
4,4 g c) lépésben előállított vegyület 150 ml etanol és 30 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben
2,3 g 4-klór-bután-dimetil-acetált adunk [J. Amer. Chem.
HU 211 479 A9
1365 (1951)], és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 60:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 1,7 g barna színű olajat kapunk. Ebből 0,25 grammot etanolban felveszünk, és feleslegben lévő ecetsavas hidrogén-bromiddal (kb. 45 tömeg/térfogat%-os) reagáltatjuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd etanol/hexán elegyből kristályosítjuk. 0,14 g kívánt terméket kapunk halványsárga kristályok formájában. O.p.: 203-205 °C. [a]§ = +29,9° (c = 0,5, MeOH). Az elemanalízis és az Ή-NMR megfelel a feltételezett szerkezetnek.
10. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(3-metil-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát 0,75 hidrát előállítása
0,52 g 9. előállítási példa d) lépése szerint előállított szabad bázis 9,0 ml metanollal készített, kevert oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,14 g nátrium-ciano-bór-hidridet, majd 0,54 ml jégecetet. A gázfejlődés befejeződése után az elegyhez hozzáadjuk 0,16 g 37 tömeg/térfogat%-os, vizes formaldehid 2,0 ml metanollal készített oldatát, és az elegyet egy órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk, kálium-karbonáttal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 60:8:1 arányú DCM/MeOH/NH4OH elegyet használunk. 0,25 g kívánt terméket kapunk szabad bázis formájában, színtelen olajként. Ezt az olajat 10 ml etanolban feloldjuk, és hozzáadjuk 0,09 g maleinsav 1 ml etanollal készített oldatát. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. Az így visszamaradó olajat dietil-éterrel eldörzsöljük, majd vízből liofilizáljuk. A kívánt terméket színtelen, üvegszerű anyagként nyerjük ki. [a]^ = +24,5° (c = 0,5, MeOH). Az elemanalízis, az 1H-NMR spektrum és az MS adatok megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
11. előállítási példa (S)-N-Benzil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-il]-etil-amin-maleát-0,75 hidrát előállítása
1,7 g 1. előállítási példa szerint előállított vegyület 20 ml etanollal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 0,70 g benzaldehidet adunk, majd az oldatot 36 órán keresztül keverjük. Ezután részletekben 0,25 g nátrium-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez, és a keverést további két órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot lehűtjük, 2 n vizes sósavoldattal savanyítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, kálium-karbonáttal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 100:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. A kívánt termék szabad bázis formáját 1,6 g sárga színű habként kapjuk. 0,13 grammot ebből a termékből 10 ml etanolban feloldunk, és hozzáadjuk 43 mg maleinsav 1 ml etanollal készített oldatát. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből liofilizáljuk és így 0,16 g kívánt terméket kapunk halványsárga por formájában, [a]$ +1,4° (c = 0,5, MeOH). Az elemanalízis, az ’H-NMR spektrum és az MS adatok megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
72. előállítási példa (S)-N-benzil-N-metil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát előállítása
0,45 g 11. előállítási példa szerint előállított szabad bázis 8,0 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,34 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. A szuszpenziót fél órán keresztül keveijük, majd hozzáadjuk 0,17 g dimetil-szulfát 2,0 ml dimetilformamiddal készített oldatát, és a keverést további 3 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyhez 40 ml vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 100:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 0,32 g kívánt terméket kapunk színtelen olajként. Ebből az olajból 73 mg-ot 10 ml etanolban feloldunk, hozzáadjuk 23 mg maleinsav 1 ml etanollal készített oldatát, és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből liofilizáljuk, és így a kívánt terméket halványsárga por formájában nyerjük ki. [α]ρ = +3,5° (c = 0,5, MeOH). Az elemanalízis, az ’H-NMR spektrum és az MS adatok megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
13. előállítási példa (S)-N-Metil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-0,5 hidrát előállítása 0,25 g 12. előállítási példa szerint előállított szabad bázis és 0,10 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 25 ml etanollal készített szuszpenzióját 16 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtOHZNH4OH elegyet használunk. 0,14 g kívánt terméket kapunk szabad bázis formában. A terméket 10 ml etanolban feloldjuk, hozzáadjuk 0,06 g maleinsav 1 ml etanollal készített oldatát, és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből liofilizáljuk, és így a kívánt terméket higroszkopikus szilárd anyag formájában kapjuk meg. [a]§=-5,4° (c = 0,5, MeOH). Az elemanalízis és az Ή-NMR megfelel a feltételezett szerkezetnek.
14. előállítási példa (S)-3-(]-Metil-],2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-0,33 metanolát-0,75 hidrát előállítása
a) (S)-3-(Fenil-tio)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol
9,1 g fenil-tio-acetaldehid-diacetált [JCS, Chem.
HU 211 479 A9
Comm. 924 (1978)] szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 9,8 g 1. előállítási példa e) lépése szerint előállított vegyület 150 ml etanol és 100 ml víz elegyével készített oldatához. Ezután 5 csepp tömény sósavat adunk az elegyhez, és azt két napig keverjük szobahőmérsékleten, majd részlegesen bepároljuk vákuumban. A kapott vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. Barna színű olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 150:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 5,0 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában.
b) (S)-5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol
3,1 g a) lépés szerint előállított termék 150 ml
IPA-lal készített oldatához 3,0 g Raney-nikkelt adunk, és a szuszpenziót egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez még 2,0 g Raney-nikkelt adunk, és további 2 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót Hyflon leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítunk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. 1,3 g kívánt terméket kapunk hab formájában. Az Ή-NMR spektrum és az MS adatok megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
c) (S)-3-(l-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-JH-indol-0,33 metanolát-0,75 hidrát
0,30 g b) lépés szerint előállított vegyület 2,0 ml jégecettel készített oldatához 0,47 g l-metil-4-piperidont (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 100 ’C-on két órán keresztül keverjük, majd lehűtjük, és 20 ml jeges ammónium-hidroxidra öntjük. A képződő szilárd anyagot leszűrjük, majd kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 60:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva 0,11 g színtelen, szilárd anyagként kívánt terméket kapunk. O.p.: 225227 ’C. [a]g = -45,4’ (c = 0,5, 1 n vizes HCl). Az elemanalízis és az 'H-NMR megfelel a feltételezett szerkezetnek.
15. előállítási példa (S)-3-(I-Metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-l H-indol-hidrobromid előállítása 0,35 g 14. előállítási példa szerint előállított vegyület és 0,10 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 10 ml metanol, 10 ml víz és 1 n vizes sósavoldat elegyével készített szuszpenzióját 5 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet azután Hylfón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, vákuumban bepároljuk, és kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 45:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. Olajat kapunk, amelyet 5,0 ml etanolban felveszünk, és feleslegben lévő, mintegy 45 tömeg/térfogat%-os ecetsavas hidrogén-bromidot adunk hozzá. 0,20 g kívánt terméket kapunk színtelen, kristályok formájában. O.p.: 260-261 ’C. [α]β = -5,2’ (c = 0,5, víz). Az elemanalízis és az 'H-NMR megfelel a feltételezett szerkezetnek.
16. előállítási példa (R)-3-(l-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-l H-indol-hidrát előállítása
a) (R)-4-(4-Hidrazino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-onhidroklorid
A 6. előállítási példában ismertetett a)-c) lépés szerint eljárva D-4-nitro-fenilalanint (R)-4-(4-Hidrazinobenzil)-2-oxazolidinon-hidrokloriddá alakítunk.
b) (R)-3-(l-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2oxo-1,3-oxazolidin-4-il)-1 H-indol-hidrát
A 14. előállítási példa a)-c) lépése szerint eljárva a fenti a) lépésben előállított vegyületet (R)-3-(l-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-hidráttá alakítjuk. O.p.: 229-231 ’C. [a]]f = +24,9’ (c = 0,5 1 n vizes HCl). Az elemanalízis és az 'H-NMR megfelel a feltételezett szerkezetnek.
17. előállítási példa (R)-3-(l-Metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil )-l H-indol-hidrobromid előállítása A 15. előállítási példában leírtak szerint eljárva a
16. előállítási példa szerint előállított vegyületet (R)3-( 1 -metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-hidrobromiddá alakítjuk. O.p.: 260261 ’C. [a]]) - +4,6° (c = 0,5, víz). Az elemanalízis és az Ή-NMR spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek.
18. előállítási példa (R)-3-(l-Benzil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-l H-indol-hidrát előállítása
1,0 g (R)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lHindolt - amely a 16. előállítási példa szerint előállított vegyület közvetlen prekurzora - 20 ml jégecetben szuszpendálunk és keverés közben hozzáadunk 2,8 g l-benzil-4-piperidont (Aldrich), majd az elegyet 3 órán keresztül 100 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot metanolban felvesszük, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és vákuumban bepároljuk. Sötét színű kátrányt kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 100:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. A kapott termékhez DCM-t adunk. A képződő csapadékot leszűrjük és így 0,25 g kívánt terméket kapunk, sárga színű kristályok formájában. O.p.: 169-170,5 ’C. Az elemanalízis és az ' H-NMR spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek.
HU 211 479 A9
19. előállítási példa (R)-3-(4-Piperidil)-5-( 2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-hidrobromid előállítása
0,25 g 18. előállítási példa szerint előállított vegyület és 0,10 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 25 ml metanollal készített szuszpenzióját 20 órán keresztül 90 psi nyomáson hidrogénezzük, amikoris a hidrogénfelvétel megszűnik. A reakcióelegyet Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 30:8:1 arányú DCM/EtÓH/NH4OH elegyet használunk. Olajat kapunk, amelyet IPA-ban felveszünk, és feleslegben lévő, kb. 45 tömeg/térfogat%-os ecetsavas hidrogén-bromidot adunk adunk hozzá. Higroszkopikus szilárd anyagot kapunk, amelyet vízből liofilizálunk. A kívánt terméket halványbarna színű por alakban kapjuk meg. Az elemanalízis és az ‘H-NMR spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek.
20. előállítási példa (+)-N,N-Dimetil-2-[5-(l-tio-2-tia-3-oxazolidin-4il-metil)-1H-indol-3-ilJ-etil-amin-acetát előállítása 0,31 g 8. előállítási példa a) lépése szerint előállított vegyület, 0,08 g kálium-hidroxid és 3,8 ml etanol elegyéhez keverés közben 90 μΐ szén-diszulfidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk, savanyítjuk, és reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 10->90 térfogat% víz/acetonitril elegyet használunk 0,1 mól/1 koncentrációjú vizes ammónium-acetát pufferrel pH = 4,0 értéknél, 20 percen keresztül. 0,01 g kívánt terméket kapunk, és sósavval végzett kezelés után 0,11 g 8. előállítási példa szerinti terméket kapunk. Mindkét vegyületet vízből liofilizáljuk. A kapott vegyületek ’H-NMR spektruma és MS adatai megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
21. előállítási példa (±)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-2.3-oxazolidin-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-hidroklorid előállítása
a) (+)-l-(Nitro-metil)-2-fenil-etanol
12,2 g nitro-metán (Aldrich) 100 ml metanollal készített oldatához 0 C-on, keverés közben 1,1 g nátrium-metoxidot adunk, és a reakcióelegyet 10 percen keresztül keverjük. Ezután 15 perc alatt hozzáadjuk 24,0 g fenil-acetaldehid (Aldrich) 50 ml metanollal készített oldatát, és a reakcióelegyet 0 ’C-on 45 percen keresztül keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldatta] mossuk, és vákuumban bepároljuk. 29,0 g kívánt terméket kapunk sárga olaj formájában.
b) (±)-l-(Amino-metil)-2-fenil-etanol-hidrOklorid
10,0 g a) lépésben előállított vegyület és 1,0 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 250 ml etanollal készített szuszpenzióját hidrogénezzük a hidrogénfelvétel megszűnéséig. A reakcióelegyet Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és 2 n vizes sósavval extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. 6,8 g kívánt terméket kapunk rózsaszínes fehér, szilárd anyag formájában.
c) (±)-5-Benzil-l,3-oxazolidin-2-on
5,1 g b) lépésben előállított vegyület 150 ml toluollal készített oldatához 0 ’C-on, keverés közben hozzáadjuk 9,4 g kálium-hidroxid 85 ml vízzel készített oldatát. Ezután 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 9,8 g foszgén 78,4 ml toluollal készített oldatát (amely megfelel 12,5 törneg/térfogat%-nak), majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, és egy éjszakán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban bepároljuk. 2,2 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. O.p.: 106-108 ’C. Az elemanalízis megfelel a feltételezett szerkezetnek.
d) (±)-5-(4-Nitro-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on
A c) lépésben előállított vegyülethez 1,6 ml tömény kénsavat adunk 0 ’C-on, majd 0,33 ml tömény salétromsavat ugyancsak 0 ’C-on (5 percenként mintegy 0,05 ml-t adagolunk). Az elegyet fél órán keresztül 0 ’C-on, majd fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 100 ml jeges vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, így 0,4 g kívánt terméket kapunk fehér por formájában. O.p.: 143-146 ’C.
e) (±)-5-(4-Amino-benzil)-],3-oxazolidin-2-on-hidmklorid
1,4 g d) lépésben előállított vegyület és 0,14 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor, 21 ml víz, 28 ml etanol és 3,2 ml 2 n vizes sósavoldat elegyével készített szuszpenzióját 2 órán keresztül hidrogénezzük, amikoris a hidrogénfelvétel megszűnik. A reakcióelegyet Hyflón átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 1,4 g kívánt terméket kapunk, halványsárga színű hab formájában.
f) (±)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-dmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-hidroklorid
1,4 g e) lépésben előállított vegyület 8,5 ml vízzel készített oldatához 0 ’C-on, keverés közben 14,5 ml tömény sósavat adunk. Ezután 15 perc alatt, 0 ’C-on hozzácsepegtetjük 0,43 g nátrium-nitrit 4,3 ml vízzel készített oldatát, és az elegyet fél órán keresztül 0 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 15 perc alatt, 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 6,8 g ón(II)-klorid 12,4 ml tömény sósavval készített oldatához. A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot
HU 211 479 A9 ml vízzel felvesszük, pH-ját 10 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 2,5-re állítjuk be, és a kicsapódott sót leszűrjük. A szűrlethez 1,1 g 4-(dimetil-amino)-butanál-dietil-acetált [lásd Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964)], majd 3,0 g Amberlyst 15 ioncserélő gyantát (Aldrich) adunk és az elegyet 3 órán keresztül 100 °C-on melegítjük, majd leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz forró etanolt adunk, újra leszűijük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, és így 0,75 g kívánt terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. O.p.: 280-282 ’C. Az 1 H-NMR spektrum és MS adatok megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
22. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-]H-indol-3-il]-etil-amin előállítása
a) (S)-5-(4-Nitro-benzil)-l,3-imidazolidin-2,4-dion
4,2 g L-4-nitro-fenil-alanin (Aldrich) és 1,3 g kálium-hidroxid 40 ml vízzel készített oldatához 0 ’Con hozzáadunk 3,2 g benzil-izocianátot (Aldrich). Az elegyet 60-70 ’C-on 2 órán keresztül melegítjük, majd leszűrjük, és a szűrletet tömény sósavval savanyítjuk. Piszkosfehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk, 20 ml 2 n vizes sósavoldatban szuszpendálunk, és 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Areeet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, és leszűrjük. 5,6 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
b) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-],3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin
Az 1. és 2. előállítási példa d)-f) lépése vagy az 1. és 3. előállítási példa d) és e) lépése és a 4. előállítási példa e)-h) lépése szerint járunk el, és a fenti a) lépésben előállított vegyületet (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo1.3- oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-aminná alakítjuk.
23. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-]H-indol-3-il]-etil-amin előállítása
a) (S)-4-(4-Hidrazino-benzil)-1,3-oxazolidin-2-onhidroklorid
A 6. előállítási példa a)-c) lépése szerint járunk el és L-4-nitrofenilalaninból (S)-4-(4-hidrazino-benzil)1.3- oxazolidin-2-on-hidrokloridot állítunk elő.
b) (S)-4-{4-[2-(3-ciano-propilidén)-hidrazino]benzil)-1,3-oxazolidin-2-on
2,4 g a) lépésben előállított vegyület 35 ml vízzel készített oldatához 4,0 ml 1 mól/1 koncentrációjú vizes sósavat adunk. Ezután a reakcióelegyhez 1,7 g 3-cianopropanál-dietil-acetált (Aldrich) adunk, és 2 órán keresztül keverjük. Ezután további 0,20 g acetált adagolunk, és a reakcióelegyet még 20 percen át keverjük. A vizes fázist ezután a képződő gumiszerű anyagról dekantáljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük a gumiszerű anyaggal, és vákuumban bepároljuk. 2,5 g kívánt terméket kapunk.
c) (S)-3-(Ciano-metil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4il-metil)-] H-indol
2,5 g b) lépésben előállított vegyület és 20,0 g polifoszfát-észter 40 ml kloroformmal készített oldatát 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jeget adunk hozzá, és a kloroformot vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. 1,8 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában.
d) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-],3-oxazolidin-4-ilmetil)-! H-indol-3-il]-etil-amin
1,3 g c) lépés szerint előállított vegyület és 1,0 g 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 25 ml 30 tömeg%-os, etanolos dimetil-aminnal készített szuszpenzióját 24 órán keresztül hidrogénezzük, majd Hyflón átszűrjük. Ezután 0,7 g friss szénhordozós palládiumkatalizátort és 5 ml etanolos dimetil-amint adagolunk a szűrlethez, és a hidrogénezést még 16 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szilikagél oszlopon engedjük át, eluensként 40:8:1 arányú DCM/EtOH/NH4OH elegyet használunk. 0,3 g kívánt terméket kapunk színtelen hab formájában. Az elemanalízis és az 1 H-NMR spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek.
24-31. előállítási példák
Az 1-23. előállítási példában leírt eljárásokkal analóg módon állítjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket. Az egyes vegyületek NMR és mikroanalízis adatai megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
24. 2-[5-(3-Metil-2-oxo-1,3-oxo-imidazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-0,75 hidrát, o.p.: 94-98 ’C.
25. 2-[5-(3-Metil-2-oxo-l,3-oxo-imidazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-N,N-dimetil-etil-amin-maleát-0,95 hidrát (fehér liofilizátum);
26. 2- {5-[2-(2,5-Dioxo-imidazolidinil)-etil]-1 H-indol3-il}-etil-amin-hidroklorid-hidrát, o.p.: 83-85 ’C;
27. 2-{5-[2-(2,5-Dioxo-imidazolidinil)-etil]-lH-indol3-il}-N,N-dimetil-etil-amin-maleát-hidrát (halványsárga liofilizátum);
28. 5-[2-(2,5-Dioxo-imidazolidinil)-etil]-3-(l-metil-4piperidinil)-lH-indol-hidroklorid, o.p.; 320-322 ’C
29. 2-[5-(l-Metil-2-oxo-imidazolidin-4-il-etil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát, o.p.: 99 ’C (88 ’C-on lágyul);
30. 5-[3-(4-Piperidil)-lH-indol-5-il-metil]-2,4-imidazolidin-dion-acetát-1,4 hidrát, o.p.: 92-93 ’C (86 ’C-on lágyul);
és
31.2-[5-( 1 -Metil-2-oxo-imidazolidin-4-il-etil)-lH-indol-3-iI]-etil-amin-diacetát-2,75 hidrát (halványsárga liofilizátum).
HU 211 479 A9
GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY FORMÁLÁSI
PÉLDÁK
A következő példákban hatóanyagként bármely (I) általános képletű vegyület és/vagy fiziológiailag elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiailag hatékony származéka használható.
1. Tabletta készítmények i) Orális
| mg/tabletta | |||
| A | B | C | |
| hatóanyag | 25 | 25 | 25 |
| Avicel | 13 | - | 7 |
| laktóz | 78 | 47 | - |
| keményítő (kukorica) | - | 9 | - |
| keményítő (előzselatinizált, NFI5) | - | - | 32 |
| nátrium-keményítő- glikolát | 5 | - | - |
| Povidon | 3 | 3 | - |
| magnézium-sztearát | 1 | 1 | 1 |
| 125 | 85 | 65 |
ii) Szublinguális
| mg/tabletta | ||
| D | E | |
| hatóanyag | 25 | 25 |
| Avicel | 10 | - |
| laktóz | - | 36 |
| mannit | 51 | 57 |
| szacharóz | - | 3 |
| gumiarábikum | - | 3 |
| Povidon | 3 | - |
| magnézium-sztea- rát | 1 | 1 |
| 90 | 125 |
Az A-E készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy az első hat komponenst povidonnal nedvesen granuláljuk, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a keveréket tablettává préseljük.
iii) Bukkális
| mg/tabletta | |
| hatóanyag | 25 |
| hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) | 25 |
| polikarbofil | 39 |
| magnézium-sztearát | 1 |
| 90 |
A készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az összekevert komponenseket közvetlenül préseljük.
2. Kapszula készítmények i) Por
| mg/kapszula | ||
| F | G | |
| hatóanyag | 25 | 25 |
| Avicel | 45 | - |
| laktóz | 153 | - |
| keményítő (1500 NF) | - | 117 |
| nátrium-keményítő-glikolát | 6 | |
| magnézi um- sztearát | 2 | 2 |
| 225 | 150 |
Az F és G készítményt úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket összekeverjük, és akapott keveréket kétrészes, kemény zselatinkapszulákba töltjük.
ii) Folyékony töltet
| mg/kapszula | ||
| H | 1 | |
| hatóanyag | 25 | 25 |
| Macrogol 4000 BP | 200 | - |
| lecitin | - | 100 |
| mogyoróolaj | - | 100 |
| 225 | 225 |
A H készítményt úgy állítjuk elő, hogy a Macrogol 4000 BP-t megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk és a kapott keveréket kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük. AI készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot lecitinben és a mogyoróolajban diszpergáljuk, és a kapott keveréket lágy, elasztikus zselatinkapszulába töltjük.
iii) Késleltetett hatóanyagleadás
| mg/kapszula | |
| hatóanyag | 25 |
| Avicel | 123 |
| laktóz | 62 |
| trietil-citrát | 3 |
| etil-cellulóz | 12 |
| 225 |
A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az első négy komponenst összekeverjük és exlrudáljuk, és gömbbé formáljuk, és megszárítjuk az extrudátumot. A szárított szemcséket etil-cellulózzal bevonjuk, ez szolgál hatóanyagleadást szabályozó membránként, majd kétrészes kemény zselatinkapszulába töltjük.
HU 211 479 A9
3) Intravénás injekció készítmény
| tömeg% | |
| hatóanyag | 2% |
| sósav | szükség esetén pH 7-hez |
| citrát puffer | |
| injekcióhoz alkalmas víz | 100%-ig |
A hatóanyagot a citrát pufferben felvesszük, és annyi sósavoldatot adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja 7 legyen. A kapott oldatot a kellő térfogatra kiegészítjük, és mikropórusos szűrőn steril üvegfiolákba szűrjük. Ezeket azután kétszeresen lezárjuk.
4) Intranazális
| tömeg% | |
| hatóanyag | 0,5% |
| sósav | szükség esetén pH 7-hez |
| citrát puffer | |
| metil-hidroxi-benzoát | 0,2% |
| propil-hidroxi-benzoát | 0,02% |
| injekcióhoz alkalmas víz | 100%-ig |
A hatóanyagot a hidroxi-benzoátok és a citrát puffer elegyében felvesszük, és annyi sósavat adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja 7 legyen. Az így kapott oldatot megfelelő térfogatra kiegészítjük, és mikropórusos szűrőn üvegfiolákba szűrjük. Ezeket azután kétszeresen lezárjuk.
5) Intramuszkuláris
| hatóanyag | 0,05 g |
| benzil-alkohol | 0,10g |
| Glycofurol 75 | 1.45 g |
| injekcióhoz alkalmas víz | 3,00 ml-ig |
A hatóanyagot a glycofurolban feloldjuk, hozzáadjuk a benzil-alkoholt, és azt is feloldjuk, majd az oldatot vízzel 3 ml-re egészítjük ki. Az elegyet mikropórusos szűrőn steril üvegfiolákba szűrjük, majd azokat kétszeresen lezárjuk.
6) Szirup készítmény
| hatóanyag | 0,05 g |
| szorbitoldat | 1,50 g |
| glicerin | 1,00 g |
| nátrium-benzoát | 0,005 g |
| illatanyag | 0,0125 ml |
7) Kúp készítmény
| mg/kúp | |
| hatóanyag (63 pm)’ | 50 |
| kemény zsír (Witepsol Hl5 Dynamit NoBel) | 1950 |
| 2000 |
* A hatóanyagot por formájában használjuk, amelyben a részecskék legalább 90 tömeg%-a legfeljebb 63 pm átmérőjű.
A Witepsol H15 egyötödéi gőzköpenyes edényben, legfeljebb 45 C-on felolvasztjuk. A hatóanyagot egy 200 pm-es szitán átszűrjük, és összekeverjük a megolvasztott alappal, vágófejjel ellátott Silverson keverőt használunk. A keverést a sima diszperzió eléréséig folytatjuk. A hőmérsékletet 45 °C-on tartva a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a megmaradt Witepsol H15-öt, és továbbkevetjük, amíg homogén elegyet kapunk. Ezután a szuszpenziót egy 250 pm-es rozsdamentes acélból készült szitán keverés közben átnyomjuk, és hagyjuk 40 °C-ra lehűlni. 38 és 40 °C közötti hőmérsékleten az elegyből 2,0 grammos adagokat megfelelő műanyagformákba töltünk, és az így kapott kúpokat szobahőmérsékletűre hagyjuk lehűlni.
8) Pesszárium készítmény
| m/g/pesszárium | |
| hatóanyag (63 pm)* | 50 |
| vízmentes dextróz | 470 |
| burgonyakeményító | 473 |
| magnézium-sztearát | 473 |
| 1000 |
A komponenseket közvetlenül összekeverjük, és a kapott elegyből préseléssel állítjuk elő a pesszáriumot.
BIOLÓGIAI VIZSGÁLATOK
Az 1-31. előállítási példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületek „5-HT,-szerű” simaizom öszszehúzódást közvetítő receptor agonistakénti hatását vizsgáltuk a következő eljárással.
mg/kg nátrium-pentobarbiton intravénás injektálásával leölt 2,4-2,7 kg tömegű, hímnemű, új-zélandi fehér nyulakból jobb és baloldali hátsó véna saphenát veszünk. 3-5 mm széles gyűrűszeleteket készítünk az egyes véredényekből, és ezeket két drótkampóra felakasztva 20 ml szervfürdőbe merítjük, amely a következő összetételű Krebs-féle oldatot (pH 7,4) tartalmazza (az összetételt mmól/l-ben adjuk meg): NaCl 118,41 NaHCO3 25,00, KC1 4,75, KH2PO4 1,19, MgSO4 1,19, glükóz 11,10 és CaCl2 2,50. A Krebs-oldatban 30 pmol kokain is van, a vizsgálat során ez megakadályozza a szimpatikus neuronok aminfelvételét. A Krebs-oldatot 37 °C-on tartjuk, és folyamatosan bevezetünk egy 95 térfogat% oxigénből és 5 térfogat% szén-dioxidból álló gázelegyet. A szövet izometriás erő növekedését Grass FTO3C típusú erőelmozdulás transzduktorral mérjük és Gould BD-212 tollregisztráló készülékkel regisztráljuk.
A nátrium-benzoátot a tisztított víz egy részében feloldjuk, és hozzáadjuk a szorbitoldatot. Ezután adjuk az elegyhez a hatóanyagot, és azt feloldjuk. A kapott oldatot összekeverjük a glicerinnel, és tisztított vízzel kiegészítjük a kívánt térfogatra.
HU 211 479 A9
Valamennyi készítményre 1,0 g erőt alkalmazunk, és ezt 30 perces időtartamonként kétszer megismételjük. Ezalatt az idő alatt a szöveteket 500 gmol/l koncentrációban pargilinnel kezeljük, hogy irreverzíbilisen gátoljuk a monoamin-oxidázt, valamint 0,1 pmol/l fenoxi-benzaminnal is kezeljük, hogy inaktiváljuk az ar adrenoreceptorokat. 30 perc elteltével az inhibitorokat eltávolítjuk oly módon, hogy néhányszor lecseréljük a Krebs-oldat szervfürdőt.
Az agonista hatást a vizsgálandó vegyület kumulatív adagolásával állapítjuk meg. A vegyület koncentrációját 0,5 logjQ egységekben növeljük mindaddig, amíg a további adagolás a szövet eröben nem okoz további változást. Az egyes kísérleteknél a vizsgálandó vegyület hatását az 5-HT hatásához viszonyítjuk. A hatást a p[A50]-ben fejezzük ki (log10[M], ahol M jelentése a maximális hatás feléhez szükséges agonista moláris koncentrációja). A 2/3. és a 4/5. előállítási példa szerint előállított vegyülettel kapott eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
/. táblázat
| Példaszám | hatás p[A50] |
| 2/3. | 7,0 |
| 4/5. | 6,3 |
TOXICITÁSI ADATOK
A 2/3. előállítási példa szerint előállított vegyület hidrokloridsóját gyomorszondán keresztül, orálisan adagoltuk Wistar patkányoknak, desztillált vizes oldatban, a bázisra számítva 25,100 és 200 mg/kg dózisban. Ugyanezeket a vegyületeket 14 napon át a bázisra vonatkoztatva 0,25, 0,50, 1,0 és 2,0 mg/kg dózisban Beagle kutyáknak is adagoltuk. Egy külön vizsgálatban, amelyet 30 napon át végeztünk kutyákkal, az első napon adagolt 2 mg/kg szabad bázis dózist a 30. napra 100 mg/kg-ra növeltük. A szabad bázist adagoltuk ezenkívül cynomolgus majmoknak 50 mg/kg dózisban, naponta egyszer, 15 napon keresztül.
Az említett vizsgálatok egyikében sem tapasztaltunk toxicitási jelenséget egyik dózisnál sem.
Claims (19)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 0 és 3 közötti egész szám,W jelentése (i), (ii) vagy (iii) általános képletű csoport, aholR jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,X jelentése -O-, -S-, -NH- vagy -CH2Y jelentése oxigénatom vagy kénatom és az (i) vagy (ii) általános képletű csoportban a * aszimmetriás szénatom S vagy R konfigurációjú, vagy ezek bármely arányú keveréke, ésZ jelentése (iv), (v) vagy (vi) általános képletű csoport, aholR1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és sóik, szolvátjaik és fiziológiailag hatékony származékaik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 1 vagyW jelentése (i) általános képletű csoport, vagy Z jelentése (iv) vagy (vi) általános képletű csoport, és fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik és fiziológiailag hatékony származékaik.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 1,W jelentése (i) általános képletű csoport, aholR jelentése hidrogénatom,X jelentése -O-,Y jelentése oxigénatom ésZ jelentése (iv) vagy (vi) általános képletű csoport, aholR1 és R2 jelentése azonosan hidrogénatom vagy metilcsoport, és fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik és fiziológiailag hatékony származékaik.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül azN,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin vagy a3-(l-metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4il-metil)-lH-indol, (S) vagy (R) formában, vagy ezek bármely arányú keverékében, vagy e vegyületek fiziológiailag elfogadható sói, szolvátjai vagy fiziológiailag hatékony származékai.
- 5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin vagy fiziológiailag elfogadható sói, szolvátjai vagy fiziológiailag hatékony származékai.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, vagy fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiailag elfogadható hatékony származékaik alkalmazása olyan klinikai állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerek előállítására, amelyeknél egy „5-HT,-szerű” receptor agonista kívánatos.
- 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, vagy fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiailag hatékony származékaik alkalmazása migrén kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 8. Eljárás emlősöknél klinikai állapotok kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója, szolvátja, vagy fiziológiailag hatékony származéka gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk.HU 211 479 A9
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan klinikai állapotok kezelésére vagy megelőzésére, amelyeknél ,,5-HT]-szerű” receptor agonista kívánatos.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás migrén megelőzésére vagy kezelésére.
- 11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az emlős az ember.
- 12. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiailag hatékony származékát, gyógyszerészetileg alkalmas vivőanyagokat és adott esetben egy vagy több egyéb fiziológiailag aktív vegyületet tartalmaznak.
- 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek tabletta vagy kapszula formában vannak.
- 14. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 0 és 3 közötti egész szám,W jelentése (i), (ii) vagy (iii-a) általános képletű csoport, aholR jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,X jelentése -0-, -S-, -NH- vagy -CH2Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és az (i) vagy (ii) általános képletű csoportban a * aszimmetriás szénatom S vagy R konfigurációjú, vagy ezek bármely arányú keveréke, ésZ jelentése (iv), (v) vagy (vi) általános képletű csoport, aholR1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) a Z helyén (iv) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy karbonilcsoportján védett származékával, ahol L jelentése kilépőcsoport vagy védett aminocsoport, amely in situ aminocsoporttá alakítható, vagy egy -NR'R2 általános képletű csoport, ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk;b) Z helyén (v) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (XXXI) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (XXVIII) általános képletű vegyülettel, ahol R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk, ésc) Z helyén (vi) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol n és W jelentése a tárgyi kör szerinti és Z jelentése egy (v) általános képletű csoport, redukálunk, vagy abban az esetben, amikor W jelentése (i) vagy (ii) általános képletű csoport, egy (XV) vagy egy (XXV) általános képletű vegyületet, ahol n, R és X jelentése a tárgyi kör szerinti és Z jelentése egy (vi) általános képletű csoport, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése a tárgyi kör szerinti és L és L’ jelentése egymástól függetlenül kilépócsoport, reagáltatunk, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő sóvá, szolváttá vagy fiziológiailag hatékony származékká alakítjuk.
- 15. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) a 14. igénypont szerinti eljárással előállítunk egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiailag hatékony származékát, és (b) az (a) lépésben kapott terméket egy gyógyszerészetileg elfogadható vivöanyaggal és adott esetben egy vagy több egyéb fiziológiailag hatékony vegyülettel összekeverjük.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy további (c) lépésben a (b) lépésben kapott keveréket tablettává vagy kapszulává szereljük ki.
- 17. (I) általános képletű vegyületek, fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiailag hatékony származékaik, ahogy azokat a leírásban, és az 1-31. előállítási példák bármelyikében ismertettük.
- 18. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiailag hatékony származékaik előállítására lényegében a leírásban és az 1-31. előállítási példákban ismertetett módon.
- 19. Gyógyászati készítmények, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiailag hatékony származékát tartalmazzák lényegében a leírásban és az 1-8. gyógyszerkészítmény formálási példákban ismertetett módon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909012672A GB9012672D0 (en) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB919102182A GB9102182D0 (en) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211479A9 true HU211479A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=26297174
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200384A HU219974B (hu) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU95P/P00532P HU211479A9 (en) | 1990-06-07 | 1995-06-29 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200384A HU219974B (hu) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5399574A (hu) |
| EP (2) | EP0636623B1 (hu) |
| JP (1) | JP2738461B2 (hu) |
| KR (1) | KR100215627B1 (hu) |
| AT (2) | ATE204275T1 (hu) |
| AU (1) | AU646871B2 (hu) |
| CA (2) | CA2064815C (hu) |
| CZ (1) | CZ288351B6 (hu) |
| DE (3) | DE69127260T2 (hu) |
| DK (1) | DK0486666T3 (hu) |
| EG (1) | EG19650A (hu) |
| ES (1) | ES2104708T3 (hu) |
| FI (3) | FI105686B (hu) |
| GR (1) | GR3024828T3 (hu) |
| HK (1) | HK1000534A1 (hu) |
| HR (1) | HRP940524B1 (hu) |
| HU (2) | HU219974B (hu) |
| IE (1) | IE911931A1 (hu) |
| IL (3) | IL98392A (hu) |
| LT (1) | LT3264B (hu) |
| LU (1) | LU90205I2 (hu) |
| LV (1) | LV10274B (hu) |
| MC (1) | MC2210A1 (hu) |
| MX (1) | MX9203421A (hu) |
| MY (1) | MY110226A (hu) |
| NL (1) | NL980001I2 (hu) |
| NO (2) | NO300634B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ238424A (hu) |
| PL (1) | PL166214B1 (hu) |
| PT (1) | PT97888B (hu) |
| RU (1) | RU2160736C2 (hu) |
| SA (1) | SA05260104B1 (hu) |
| SI (2) | SI21560B (hu) |
| SK (1) | SK281621B6 (hu) |
| UA (1) | UA37178C2 (hu) |
| WO (1) | WO1991018897A1 (hu) |
| YU (1) | YU48855B (hu) |
Families Citing this family (123)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| TW263508B (hu) * | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| DK0619805T3 (da) * | 1991-11-25 | 2000-06-05 | Pfizer | 5-(Hetero-eller carbocyclylamino)-indolderivater, deres fremstilling og anvendelse som 5-HT1-agonister |
| GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW288010B (hu) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| CA2129146A1 (en) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Victor Giulio Matassa | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| GB9207396D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| RU2101283C1 (ru) | 1992-04-07 | 1998-01-10 | Пфайзер Инк. | Производные индола или их фармацевтически приемлемые соли |
| US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| ATE148465T1 (de) * | 1992-04-10 | 1997-02-15 | Pfizer | Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208463D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| WO1994002477A1 (en) * | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| GB9216009D0 (en) * | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Almirall Lab | New indol derivatives |
| IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| ES2056025B1 (es) * | 1992-10-08 | 1995-05-01 | Almirall Lab | Nuevos derivados de indol. |
| TW251284B (hu) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
| GB9226532D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2070087B1 (es) * | 1993-08-13 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de indol |
| JP2860603B2 (ja) * | 1993-08-31 | 1999-02-24 | ファイザー・インク． | ５−アリールインドール誘導体 |
| US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
| US6423731B2 (en) | 1994-01-06 | 2002-07-23 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists |
| GB9401436D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| JPH10501212A (ja) * | 1994-05-19 | 1998-02-03 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | ５−ｈｔ▲下１ｄ▼−アルファ作働薬としてのインドール−３−イルアルキルのピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン誘導体 |
| AU2621995A (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-21 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-ht1-like receptor agonists |
| CA2194984C (en) * | 1994-07-26 | 2002-07-02 | John Eugene Macor | 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists |
| US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
| GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
| CA2207201A1 (en) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Caroline Henry | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CZ288897A3 (cs) * | 1995-03-20 | 1998-02-18 | Eli Lilly And Company | V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| GB9515060D0 (en) * | 1995-07-22 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9515305D0 (en) * | 1995-07-26 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| US6909005B1 (en) * | 1995-08-07 | 2005-06-21 | Astrazeneca Uk Limited | One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
| GB9516145D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| GB9516143D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| US5942536A (en) * | 1995-10-10 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists |
| WO1997016446A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation and their use as selective agonists of 5-ht1-like receptors |
| GB9609374D0 (en) * | 1996-05-03 | 1996-07-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| AU4961499A (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-17 | Eli Lilly And Company | 5-HT1f agonists |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6346625B1 (en) * | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
| GB9928578D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
| AU2002230411A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-11 | Eli Lilly And Company | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatment of incontinence |
| US7458374B2 (en) * | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US20030051728A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US20030013753A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-01-16 | Ronald Aung-Din | Transdermal migraine therapy |
| US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
| US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
| US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| DK1537113T5 (da) | 2002-06-21 | 2011-01-10 | Suven Life Sciences Ltd | Arylalkylindoler med serotoninreceptoraffinitet anvendelige som terapeutiske midler, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse |
| CA2490254C (en) | 2002-06-21 | 2011-11-01 | Suven Life Sciences Limited | Novel tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2204302B2 (es) | 2002-08-07 | 2005-03-01 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| BRPI0315958B8 (pt) | 2002-11-28 | 2021-05-25 | Suven Life Sciences Ltd | composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto, novos intermediários e uso do composto |
| NZ572186A (en) | 2002-11-28 | 2010-02-26 | Suven Life Sciences Ltd | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| PT1581538E (pt) | 2002-12-18 | 2007-05-31 | Suven Life Sciences Ltd | Indolos tetracíclicos substituidos na posição 3 que possuem afinidade pelo receptor de serotonina. |
| CN1729174B (zh) | 2002-12-20 | 2015-10-21 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 胺的合成以及用于合成胺的中间体 |
| WO2004063175A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Natco Pharma Limited | A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| US20040192958A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | Hyatt John Anthony | Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde |
| ATE510174T1 (de) | 2003-05-21 | 2011-06-15 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Schlag gezündete unabhängige heizeinheit |
| AR044688A1 (es) * | 2003-06-12 | 2005-09-21 | Euro Celtique Sa | Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor |
| CA2529528A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| PL1648878T3 (pl) * | 2003-07-24 | 2009-10-30 | Euro Celtique Sa | Związki piperydynowe i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| EP1711493A2 (en) * | 2004-02-06 | 2006-10-18 | CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC. Patent Departement | Crystalline forms of zolmitriptan |
| US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| AU2004322756B2 (en) * | 2004-08-12 | 2011-04-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| WO2006055964A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolmitriptan crystal forms |
| KR20130136010A (ko) * | 2005-04-13 | 2013-12-11 | 네우렉슨 인코포레이티드 | Ｎｏｓ 저해 활성을 갖는 치환된 인돌 화합물 |
| ATE510836T1 (de) | 2006-01-19 | 2011-06-15 | Matrix Lab Ltd | Umwandlung eines aromatischen diazoniumsalzes in ein arylhydrazin |
| JP5350219B2 (ja) | 2006-04-13 | 2013-11-27 | ニューラクソン，インコーポレーテッド | Ｎｏｓ阻害活性を有する１，５および３，６−置換インドール化合物 |
| WO2008018090A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of zolmitriptan |
| EP2081893B1 (en) * | 2006-10-19 | 2011-03-23 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| EP2120875B1 (en) * | 2007-02-11 | 2018-07-11 | Map Pharmaceuticals Inc. | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
| CZ2007158A3 (cs) * | 2007-02-26 | 2008-10-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
| US8389549B2 (en) * | 2007-04-27 | 2013-03-05 | Purdue Pharma L.P. | Substituted pyridines useful for treating pain |
| DK2142529T3 (da) | 2007-04-27 | 2014-02-10 | Purdue Pharma Lp | Trpv1-antagonister og anvendelser deraf |
| JP2010540613A (ja) * | 2007-10-03 | 2010-12-24 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | ゾルミトリプタン、その塩、及びその溶媒和物の調製方法 |
| NZ586082A (en) * | 2007-11-16 | 2013-03-28 | Neuraxon Inc | Indole compounds and methods for treating visceral pain |
| WO2009064505A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
| EP2220074A4 (en) * | 2007-11-16 | 2012-01-04 | Neuraxon Inc | 3,5-SUBSTITUTED INDOL COMPOUNDS WITH NOS AND NOREPINEPHRINE RECOVERY-HEMDERING EFFECT |
| CN101181267B (zh) * | 2007-11-30 | 2010-09-08 | 重庆医科大学医药研究所 | 佐米曲普坦舌下片 |
| KR101517415B1 (ko) * | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
| JP2011526889A (ja) | 2008-06-30 | 2011-10-20 | アフギン ファーマ，エルエルシー | 局所局部的神経作用療法 |
| US20100217013A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-08-26 | Wenge Li | Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan |
| US20110171141A1 (en) * | 2009-06-26 | 2011-07-14 | Kellerman Donald J | Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler |
| US20110038928A1 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Glenmark Generics Ltd | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan |
| MX353625B (es) | 2010-10-15 | 2018-01-22 | Contera Pharma Aps | Combinaciones de agonistas del receptor de serotonina para el tratamiento de trastornos de movimiento. |
| EP2723732B1 (en) | 2011-06-22 | 2017-01-18 | Purdue Pharma LP | Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
| WO2013016223A2 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | The University Of Chicago | Treatments for migraine and related disorders |
| WO2013057739A2 (en) * | 2011-09-02 | 2013-04-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An improved process for preparation of zolmitriptan |
| PL2838517T3 (pl) | 2012-04-18 | 2018-03-30 | Contera Pharma Aps | Przeznaczony do podawania doustnego preparat farmaceutyczny na potrzeby udoskonalonego leczenia zaburzeń ruchowych |
| CA2895816C (en) | 2012-12-21 | 2021-02-23 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions |
| CA2978605A1 (en) | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| WO2017122161A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Cadila Healthcare Limited | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists |
| AU2017211684B2 (en) | 2016-01-27 | 2022-10-06 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
| CN109689036A (zh) | 2016-07-11 | 2019-04-26 | 康特拉医药公司 | 用于治疗早晨运动不能的脉冲药物输送系统 |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| CN114008052A (zh) | 2019-06-14 | 2022-02-01 | 詹森药业有限公司 | 取代的吡唑并-吡嗪以及它们作为GluN2B受体调节剂的用途 |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
| US20210322343A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Farzana Shaheen | Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB148879A (en) * | 1919-02-14 | 1921-11-10 | Emil Vincance Noser | Locks for shift levers of automobiles |
| US3320282A (en) * | 1962-10-29 | 1967-05-16 | Pfizer & Co C | Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids |
| US3879410A (en) * | 1971-02-08 | 1975-04-22 | Messrs Lab Guidotti & C S P A | 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity |
| BE795457A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Clin Midy | Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques |
| FR2179582B1 (hu) * | 1972-04-13 | 1975-10-10 | Synthelabo | |
| US3873559A (en) * | 1973-03-30 | 1975-03-25 | Squibb & Sons Inc | Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles |
| IT995110B (it) * | 1973-08-01 | 1975-11-10 | Snam Progetti | Procedimento per la produzione di composti eterociclici e prodotti ottenuti |
| US4042595A (en) * | 1973-08-01 | 1977-08-16 | Snam Progetti S.P.A. | Processes for the production of heterocyclic compounds |
| US3931229A (en) * | 1973-08-23 | 1976-01-06 | Warner-Lambert Company | 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles |
| US4049816A (en) * | 1975-03-24 | 1977-09-20 | Beecham Group Limited | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones |
| FR2315925A1 (fr) * | 1975-07-04 | 1977-01-28 | Nippon Chemiphar Co | Nouveaux derives de 5-benzyle-2-oxazolidone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| GB1482879A (en) * | 1975-07-24 | 1977-08-17 | Nippon Chemiphar Co | 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| GB1469200A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-30 | Warner Lambert Co | 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles |
| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1109002B (it) * | 1977-09-22 | 1985-12-16 | Menarini Sas | Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione |
| US4198501A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| US4137404A (en) * | 1977-12-20 | 1979-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| JPS6014032B2 (ja) * | 1978-01-20 | 1985-04-11 | 日本ケミフア株式会社東京 | ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| DE2933636A1 (de) * | 1978-08-30 | 1980-03-20 | Sandoz Ag | Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten |
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4255432A (en) * | 1979-09-06 | 1981-03-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof |
| US4272555A (en) * | 1979-09-21 | 1981-06-09 | Monsanto Company | Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide |
| DE3164982D1 (de) * | 1980-04-10 | 1984-08-30 | Sandoz Ag | Isoxazolyl indolamines |
| JPS574986A (en) * | 1980-06-13 | 1982-01-11 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of oxazolidine derivative |
| US4753956A (en) * | 1981-01-02 | 1988-06-28 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4367234A (en) * | 1980-07-28 | 1983-01-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| ES504693A0 (es) * | 1980-08-12 | 1982-12-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de un derivado del indol. |
| BE889931A (fr) * | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4399296A (en) * | 1981-01-02 | 1983-08-16 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4448971A (en) * | 1981-01-02 | 1984-05-15 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4407811A (en) * | 1981-01-02 | 1983-10-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| JPS57169458A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-19 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of indole derivative |
| CH656124A5 (de) * | 1982-04-13 | 1986-06-13 | Sandoz Ag | 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung. |
| GR79215B (hu) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| US4500717A (en) * | 1983-03-28 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Process for preparation of 2-oxazolidinones |
| US4831153A (en) * | 1983-06-27 | 1989-05-16 | The Dow Chemical Company | Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone |
| GB8321813D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Vickers Plc | Radiation sensitive compounds |
| DE3333450A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt |
| HU196752B (en) * | 1983-12-06 | 1989-01-30 | Glaxo Group Ltd | Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds |
| DE3430284A1 (de) * | 1984-08-17 | 1986-02-27 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| FR2574077A1 (fr) * | 1984-12-04 | 1986-06-06 | Glaxo Group Ltd | Derives d'indoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3514696A1 (de) * | 1985-04-24 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| US4833153A (en) * | 1985-11-08 | 1989-05-23 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
| GB8531612D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Compounds |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| GB8600398D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8607824D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3643957A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | Substituierte n-methylisoxazolidine |
| GB2208646B (en) * | 1987-08-13 | 1991-06-26 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3730777A1 (de) * | 1987-09-12 | 1989-03-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von imidazolidinonen und oxazolidinonen |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| DE3823299A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-11 | Schering Ag | Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| DE68929303T2 (de) * | 1988-09-15 | 2002-05-02 | Upjohn Co | 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one |
| DE3939238A1 (de) * | 1989-11-28 | 1991-05-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester |
| DE4013907A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten |
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| GB9104136D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
-
1991
- 1991-06-06 RU RU95112537/04A patent/RU2160736C2/ru active
- 1991-06-06 KR KR1019920700284A patent/KR100215627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 EP EP94115107A patent/EP0636623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 UA UA93002089A patent/UA37178C2/uk unknown
- 1991-06-06 PT PT97888A patent/PT97888B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DE DE69127260T patent/DE69127260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 IE IE193191A patent/IE911931A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DE DE69132691T patent/DE69132691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 EP EP91911486A patent/EP0486666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 WO PCT/GB1991/000908 patent/WO1991018897A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-06 YU YU101091A patent/YU48855B/sh unknown
- 1991-06-06 IL IL9839291A patent/IL98392A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 AT AT94115107T patent/ATE204275T1/de active
- 1991-06-06 ES ES91911486T patent/ES2104708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 IL IL11469091A patent/IL114690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 HU HU9200384A patent/HU219974B/hu unknown
- 1991-06-06 CA CA002064815A patent/CA2064815C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 DE DE1991627260 patent/DE19775091I2/de active Active
- 1991-06-06 NZ NZ238424A patent/NZ238424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 SK SK1727-91A patent/SK281621B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 CZ CS19911727A patent/CZ288351B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 MC MC91908D patent/MC2210A1/xx unknown
- 1991-06-06 AU AU79570/91A patent/AU646871B2/en not_active Expired
- 1991-06-06 PL PL91293486A patent/PL166214B1/pl unknown
- 1991-06-06 EG EG35491A patent/EG19650A/xx active
- 1991-06-06 MY MYPI91001002A patent/MY110226A/en unknown
- 1991-06-06 AT AT91911486T patent/ATE156823T1/de active
- 1991-06-06 DK DK91911486.8T patent/DK0486666T3/da active
- 1991-06-06 US US07/838,233 patent/US5399574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 SI SI9119001A patent/SI21560B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 SI SI9111010A patent/SI9111010B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 CA CA002282890A patent/CA2282890C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 JP JP3510103A patent/JP2738461B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-05 SA SA05260104A patent/SA05260104B1/ar unknown
-
1992
- 1992-02-06 FI FI920503A patent/FI105686B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-02-06 NO NO920494A patent/NO300634B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 MX MX9203421A patent/MX9203421A/es unknown
-
1993
- 1993-03-15 LT LTIP419A patent/LT3264B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-872A patent/LV10274B/xx unknown
-
1994
- 1994-09-14 HR HRP-1010/91A patent/HRP940524B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 US US08/341,206 patent/US5466699A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,229 patent/US5863935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 HU HU95P/P00532P patent/HU211479A9/hu unknown
- 1995-07-21 IL IL11469095A patent/IL114690A0/xx unknown
-
1996
- 1996-01-12 FI FI960155A patent/FI106262B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402466T patent/GR3024828T3/el unknown
- 1997-11-07 HK HK97102131A patent/HK1000534A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 NL NL980001C patent/NL980001I2/nl unknown
- 1998-01-21 NO NO1998005C patent/NO1998005I1/no unknown
- 1998-01-28 LU LU90205C patent/LU90205I2/fr unknown
-
2000
- 2000-06-13 FI FI20001406A patent/FI20001406A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211479A9 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| JP2501631B2 (ja) | 治療用複素環化合物 | |
| IE84467B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| HUT75646A (en) | 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2005516950A (ja) | 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換イミダゾールモジュレータ | |
| JP2005516964A (ja) | ５−ｈｔ２ｃレセプターと関連する疾患における使用のための１ｈ−ピラゾリル誘導体化合物 | |
| CZ216996A3 (en) | Indole derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JP2599557B2 (ja) | ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体 | |
| IL155604A (en) | Tripteptidyl peptidase inhibitors, pharmaceutical preparations containing them and processes for their preparation | |
| FR2722190A1 (fr) | Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant | |
| PL172388B1 (pl) | Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5225431A (en) | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof | |
| RU2110517C1 (ru) | N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства | |
| CA2696314C (en) | Therapeutic compounds | |
| IE83785B1 (en) | Indole derivatives as 5-HT1 like agonists | |
| PL166800B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |