LU83512A1 - Procede de preparation d'oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 - Google Patents

Procede de preparation d'oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 Download PDF

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Description

ψ
La présente invention concerne certains dérivés 5-phényliques et 5-naphtyliques de l'oxazolidine-2,4-dione pouvant être utilisés comme agents hypoglycémiques.
Bien que l'insuline ait été découverte de bonne 5 heure et malgré son utilisation répandue subséquente dans & le traitement du diabète, malgré également la découverte et l'utilisation plus récente de suifonylurées, (par r exemple chlorpropamide, tolbutamide, acëtohexamide, tolazamide) et des biguanides (par exemple phénformine) 10 comme agents hypoglycémiques oraux, le traitement du diabète reste moins que satisfaisant. L'utilisation d'insuline, nécessaire pour un fort pourcentage de diabétiques chez lesquels les agents hypoglycémiques synthétiques disponibles ne sont pas efficaces, exige de multiples 15 injections quotidiennes que le patient fait ordinairement lui-même. La détermination de la dose correcte d'insuline nécessite des estimations fréquentes du taux de sucre dans l'urine ou dans le sang. L'administration d'une dose excessive d'insuline provoque une hypoglycémie, avec des 20 effets allant d'anomalies modérées du glucose sanguin jusqu'au coma ou même à la mort. Lorsqu'un agent hypoglycémique synthétique est efficace, il est préféré à l'insuline, étant plus commode à administrer et ayant moins tendance à provoquer de graves réactions hypogly-25 cémiques. Toutefois, les hypoglycémiques disponibles en clinique sont malheureusement accompagnés d'autres manifes-* tâtions toxiques qui limitent leur utilisation. En tout cas, là où l'un de ces agents peut échouer daris un cas individuel, un autre peut réussir. Un besoin continuel d'agents s 30 hypoglycémiques>qui peuvent être moins toxiques ou qui peuvent réussir là où d'autres échouent, est clairement ^ évident.
Outre les agents hypoglycémiques précités, ce type d'activité a été attribué à divers autres composés, dont 35 une révision a été récemment publiée par Blank /Burger's Médicinal Chemistry, quatrième édition, partie II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979) , pages 1057-1080/· 2 ; k
Les 5-naphtyloxazolidine-2,4-diones, de même que i les plus actives des 5-phényloxazolidine-2,4-diones consti tuant des variantes de la présente invention, sont des composés nouveaux ? il en est ainsi malgré le fait que 5 les oxazolidine-2,4-diones sont largement connues en tant que classe de composés /pour une étude détaillée, voir “ Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pages 63-99 (1958//. Parmi les composés connus de cette classe, on mentionne la ^ 5-phényloxazolidine-2,4-dione, qui a fait l'objet de , 10 diverses citations comme composé intermédiaire pour l'obtention de certains agents antibactëriens du type ß-lactame (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 721 197), comme agent anti-dépressif (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 699 229) et comme agent anti-convulsif /Brink and 15 Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), pages 1783-1788 (19722/ ? plusieurs 5-phényloxazolidine-2,4-diones substituées sur le noyau phényle, par exemple la 5-(4-méthoxyphényl)oxazolidine-2 ,4-dione /King et Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pages 3077-3079 (1961//, la 5-(4-chlorophényl)oxazolidine-20 2,4-dione /Najer et collaborateurs, Bull. Soc. Chim. France, pages 1226-1230 (19612/, la 5-(4-méthylphényl)oxazolidine- 2,4-dione / Reibsomer et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc.
61, pages 3491-3493 (1939// et la 5—(4-aminophënyl)-oxazolidine-2,4-dione (brevet allemand nQ 108 026) ; et la 25 5-(2-pyrryl)oxazolidine-2,4-dione /Ciamacian et Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886) ; Ber. 19, 1708-1714 (1886//.
La Demanderesse vient de découvrir, comme indiqué en détail ’ dans ce qui suit, que certains de ces composés possédaient également une activité hypoglycémique. Toutefois, à 30 l'inverse, l'une des formes de réalisation préférées de la présente invention, à savoir la 5-(2-chloro-6-mëthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione, ne possède pas d'activité anti-convulsive, comme mesuré après l’action compétitive du pentylènetétrazole ou de l'électrochoc.
35 De plus, aucune activité antidépressive n'a été notée pour ce composé ? au contraire, à des doses supérieures à celles pour lesquelles il est doué d'activité hypoglycémique, j 3 ce composé a fait preuve d'activité dépressive.
L'activité hypoglycémique qui a été déterminée pour des 5-aryloxazolidine-2,4-diones connues est reproduite sur le tableau I. La biométhodologie utilisée dans 5 ces déterminations est indiquée en détail dans ce qui suit. On remarquera que le composé phénylique apparenté possède une bonne activité à la dose de 25 mg/kg. Le remplacement du noyau phényle par un groupe mëthoxy en position 4 entraîne une baisse totale d'activité, même 10 à la dose de 100 mg/kg. En outre, les analogues 2,4-diméthoxy et 2,3-dimëthoxy sont également dépourvus d'activité à la dose testée de 10 mg/kg. Il est donc surprenant et inattendu de constater que, lorsque le groupe méthoxy occupe la position 2, seul ou avec d'autres groupes . 15 choisis en positions 5 ou 6, il s'ensuit une activité hypoglycémique remarquable à des doses pour lesquelles le composé phénylique lui-même et d'autres analogues connus sont dépourvus d'activité.
» 1..
, 4
TABLEAU I
ï Activité hypoglycémique d'oxazolidine^,4-diones connues dans le test de tolérance du glucose chez le rat Γ~^\
Al 0
Pourcentage d'abaissement du taux de glucose Dose dans le sang (h) ; Ar Ref. (mg /kg ) 0,5 h 1 h i
Phényle (a,b) 25 25 21 10 10 11 5 6 4
Benzyle (b,c) 10 3 3 25 9 12 4-méthoxy- phényle (d) 100 10 9 5 3 25 5 4 2.4- diméthoxy- , phényle (â) 10 2 3 2,3-diméthoxy- phényle (e) 10 -8 -7 4-chlorophényle (e) 100 16 19 25 7 2 4-méthyl- phényle 100 10 9 * 50 6 6 2.5- diméthyl- phënyle (£) 10 21 13 5 6 6 . 4-aminophényle (g,b) 100 0 -2 2-pyrryle (c) 100 11 8 [ 5 4 (a) Voir le texte, (b) D'autres homologues sont connus /par exemple 5-méthyl-5-phényle; 5-(4-éthylphényle) ; 5- (4-méthylaminophényle]_7. Voir Clark-Lewis, Chem. Rev.
58, pages 63-99 (1958). (c) Voir Clark-Lewis, Loc. cit.
5(d) King et Clark-Lewis, J. Chem. Soc. pages 3077-3079 (1951). (e) Najer et collaborateurs, Bull. Soc. Chim.
- France, pages 1226-1230 (1961) ; Chem. Abs. 55, pages 27268-27269. (f) Riebsomer et collaborateurs, J. Am. Chem, i Soc. 61, pages 3491-3493 (1939). (g) Brevet allemand 10n° 108 026. (h) Un abaissement de 8 % ou moins est considéré comme inactif.
En outre, la substitution d'un groupe amino en position 4 du composé phénylique pour produire la 5-(4-aminophényl)oxazolidine-2,4-dione connue entraîne légalement une inactivité, même à la dose de 100 mg/kg, tandis que le dérivé 2-acétamidophénylique analogue de la présente invention a une activité comparable à celle des composés 2-méthoxy. De même, la substitution d'un halogène (chloro) en position 4 réduit 1'activité,tandis que 201'analogue 2-fluorophénylique de l'invention est doué d'une activité remarquable, comparable là encore aux composés 2-méthoxy.
L'oxazolidine-2,4-dione et les oxazolidine-2,4-diones substituées (plus précisément les dérivés 5-méthyli-25que et 5,5-diméthylique) ont été mentionnées comme portions acides qui conviennent pour la formation de sels d'addition d'acides avec les biguanides basiques hypoglycémiques, « (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 961 377).
La Demanderesse a déterminé que ni 1'oxazolidine-2,4-dione * 30elle-même, ni la 5,5-dimêthyloxazolidine-2,4-dione ne 7 possèdent d'activité hypoglycémique des composés de la présente invention.
On a mentionné récemment un groupe de dérivés de spiro-oxazolidine-2,4-diones qui sont des inhibiteurs 35d'aldose-réductase, qui trouvent donc une utilité dans le traitement de certaines complications du diabète (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 200 642).
6 i Un procédé de synthèse de 3-aryloxazolidine-2,4- diones (dont le groupe aryle comprend 6 à 12 atomes de » carbone, non substitués ou substitués avec un ou plusieurs atomes d'halogènes ou radicaux méthyle ou méthoxy) est 5 décrit dans un autre brevet des Etats-Unis d'Amérique récent (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 220 787). L'utilité de ces composés,qui sont les isomères de divers composés de la présente invention, n'est pas spécifiée.
La présente invention concerne des composés de 10 formule
K
/V u 3.NR
R" Y 0 dans laquelle ^ R est l'hydrogène, un reste alcanoyle en C^-C^ (par exemple formyle, acétyle, isobutyryle), benzoyle, carbalkoxy en (par exemple carbomêthoxy, carbëthoxy, 15 carbisopropoxy), (alkyle en C^-C^)-carbamoyle (par exemple N-méthylcarbamoyle, N-propylcarbamoyle), (cycloalkyle en C^-C^)-carbamoyle (par exemple N-cyclohexylcarbamoyle) ou di-(alkyle en à C^)-carbamoyle (par exemple N,N-diméthylcarbamoyle) ; et .
71 Z2 20 R" est un groupe --- ù 'V—\ / de formule Ζ_Λ Λ- / / \- „4 73 4 „3 ô--rv..
Z5' ^ Z5 * 7 dans laquelle * Z est l'hydrogène ou un reste fluoro ; Z est un reste acétamido, amino, benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle ; 2 5 Z est un reste acétamido, amino, benzyloxy, phênoxy, nitro ou trifluorométhyle ; i 3 Z est un reste méthyle, alkoxy en C1 ~c2' méthyl- thio, chloro ou fluoro ; et 4 5 Z et Z représentent chacun, indépendamment, * 10 l'hydrogène ou un reste méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle ; et ,0 \
1 A
A5 3 MR K
(I
0 (2) dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus ; R''' est un groupe de formule « * ou ,15 Y est l'hydrogène ou un reste méthyle, benzyloxy, alkoxy en C ou C9, chloro, bromo ou fluoro ; ; 1 1 ^ Y est l'hydrogène ou le reste méthoxy ; et 2 Y est le reste fluoro ou chloro ; et des sels cationiques, acceptables du point de vue phar-20 maceutique, des composés (1) et (2) lorsque R est l'hydrogène.
! « 8
On pense que la grande activité propre à ces * composés réside principalement dans les composés dans lesquels R est l'hydrogène et que ceux dans lesquels R est l'un de divers dérivés carfoonyüiques définis ci-dessus 5 représentent ce que l'on appelle des pro-médicaments, c'est-à-dire que la chaîne latérale carbonylique est enlevée par hydrolyse dans des conditions physiologiques, en donnant les composés totalement actifs dans lesquels R est l'hydrogène.
* 10 L'expression "sels cationiques ‘acceptables du point de vue pharmaceutique" est utilisée pour désigner des sels sous la forme des sels de métaux alcalins (par exemple sodium et potassium, des sels de métaux alcalino-terreux (par exemple calcium et magnésium, des sels d'aluminium, 15 des sels d'ammonium et des sels d'amines organiques telles que la benzathine (Ν,Ν'-dibenzyléthylènediamine),1a choline, la diêthanolamine, 1'éthylènediamine, la méglumine (N-méthylglucamine), la bënéthamine (N-benzylphénéthylamine), la diéthylamine, la pipérazine, la tromêthamine (2-amino-2-20 hydroxyméthy1-1,3-propanediol), la procaïne, etc.
Les composés de la présente invention possèdent une activité hypoglycémique, qui reflète leur utilité clinique dans l'abaissement du taux sanguin de glucose de mammifères hyperglycémiques, y compris l'homme, à des 25 valeurs normales. Ils ont l'avantage particulier d'abaisser les taux de glucose dans le sang dans une plage normale sans risquer de provoquer une hypoglycémie. Les composés de la présente invention ont été soumis à des tests 4 d'activité hypoglycémique (anti-hyperglycémique ) chez le 30 rat, en utilisant le test dit de tolérance du glucose, comme décrit en détail dans ce qui suit.
Des composés appréciés en raison de leur très bonne activité hypoglycémique sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène, ou leurs sels acceptables du point de vue * 35 pharmaceutique. Parmi les dérivés phényliques /formule (12.7/ les composés que l'on préfère à cause de leur excellente activité hypoglycémique sont les composés de formule : * 9 î .--° * Ο—^
-V
ο da) i dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, R' est un groupe ,-.-^χ1 ;_/ X1 : Ö- ' 0- “ O- x2 X2 X est un reste acétamido ou fluoro ; X^· est un reste alkoxy en C ou C0 ; et 2 x z 5 X est l'hydrogène ou un reste chloro, bromo, fluoro, cyano ou méthyle ; et leurs sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique lorsque R est l'hydrogène. Les analogues connus de ces composés sont, ou bien dépourvus d'activité 10 hypoglycémique ou bien au moins doués d'une moins grande activité que le composé phénylique apparenté ; en revanche, ces composés ont un degré d'activité surprenant et étonnamment élevé. Comme le fait apparaître le tableau II, » tous montrent une activité au taux de 5 mg/kg ou moins, 15 taux pour lequel tous les composés connus, y compris le i composé phénylique de base, sont inactifs. En raison de leur niveau d'activité particulièrement remarquable, les composés phényliques d'une valeur extraordinaire dans la ** 1 presente invention sont les composés dans lesquels X est 2 20 un reste alkoxy en ou C2 et X est l'hydrogène, le chlore ou le fluor, en particulier : la 5-(2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione ; la 5-(2-éthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione ; la 5-(5-chloro-2-méthoxy)phényloxazolidine-2,4-dione; 10 la 5- (5-fluoro-2-méthox$?hényloxazolidine-2,4-dione ; ï la 5-(2-chloro-6-méthoxy)phényloxazolidine-2,4-dione; et la 5-(2-fluoro-6-méthoxy)phényloxazolidine-2,4-dione. 5 Parmi les dérivés naphtaléniques /formule (2 )J, qui ? sont tous nouveaux, les composés que l'on préfère sont ceux dans lesquels R''' est un groupe de formule : ou- où Y est l'hydrogène, un reste méthyle, méthoxy ou fluoro et Y^ est l'hydrogène, ou bien Y et Y^ sont tous deux un 10 reste méthoxy. On apprécie particulièrement la 5-(2-méthoxy-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione en raison de son activité hypoglycémique extraordinairement élevée.
« w y * 11
TABLEAU II
Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-diones préférées, dans le test de tolérance du glucose chez le rat ri° .
a/\/h il
O
v pourcentage d'abaissement
Dose du taux de glucose du sang Ar (mg /kg ) 0,5 h 1 h.
2-Acetamidophenyl- 5 1 2-Chloro-6-raethoxy- 5 14 18 26 19 2,5 17 18 2-Fluorophe/nyl~ 5 4 10^ 6-methoxy- 5 12 19 • 2,5 3 14 12 15 2-Methoxyphenyl- 5 14 8 14 14 9 10 5-bromo- 5 22 17 5-chloro 5 38 29 24 17 5-fluoro- 5 14 10 ‘ 16 16 5-cyano- 5 209^°) 5-methyl- 5 10 11 2-Ethoxyphényl- 5 15 13 12 15 5-chloro- 5 11 12 5- fluoro- 591 6- fluoro- 592 (a) 14 après 2 heures, (b) 13 après 2 heures, (c) Des tests préliminaires ont montré une absence d'activité à ce niveau.
12
On prépare les composés de la présente invention par divers procédés, tels que résumés sur le schéma I, dans lequel R1 représente R'1 ou R'", comme défini ci-dessus, 2 5 R est un reste alkyle inférieur (par exemple méthyle ou éthyle) ; 3 R est l'hydrogène, un reste alkyle inférieur ou c un reste phényle ; et 4 R est l'hydrogène ou un reste acyle tel qu'acëtyle 10 ou benzoyle.
Une synthèse particulièrement commode pour des composés de la présente invention consiste à passer par le carboximidate (3). Ce dernier composé est amené à réagir - avec le phosgène dans un solvant inerte tel que le tétra- 15 hydrofuranne en présence de 2 à 2,3 équivalents d'une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine, la N-méthyl-morpholine). Un autre équivalent d'amine tertiaire est utilisé si le carboximidate est introduit sous la forme du sel d'addition d'acide (par exemple le chlorhydrate). La 20 température de la réaction n'est pas déterminante, mais des températures assez basses (par exemple ^-10 à 10°C) sont préférables au cours des stades initiaux de la réaction, notamment si l'on désire isoler la 4-alkoxyoxazole-2-one (4) intermédiaire. L'isolement de ce composé intermé-25 diaire est effectué par simple évaporation du mélange réactionnel à sec. Par réaction subséquente à des tempé-• ratures élevées (par exemple 20-150°C) ou par un traitement aqueux, le composé intermédiaire (4) est converti en l'oxa-zolidine-2,4-dione désirée. Lorsqu'une fonction amine 30 primaire ou secondaire doit exister dans le produit final, cette fonctionnalité est introduite par l'intermédiaire d'une oxazolidine-2,4-dione portant un groupe sélectivement réductible (par exemple par hydrogénation catalytique ou par un couple acide/métal)spour former l'amine primaire ou secon-35 daire. Par exemple, une fonction nitro ou hydroxylamino substituée peut être utilisée comme précurseur d'une fonction amino.
* 13
J
i
SCHEMA I
t
Précurseurs d1oxâzolidine-2 ,4-diones OH 0 A OH
r1 jAî'"*2 ™ /OR2 y ° (3) / (4) / (5)a / / y™ * ^0 O—V" O <r OH ; Λ/' ~~Vy" ' «· A/"!
0 \ v* ° \ O
(9) \ Al, 2) \ (6) \ / Δ \ *>0* ooo (10) (8) ' (7) 4 14 . Le carboximidate (3) est avantageusement préparé à partir de l'aldéhyde correspondant d'après le schéma : OSi (CH.,) ..
A»
/ <12> \ OH
/ 1 2 / 0R R1CHO R1 | * \ fl NH 1 (11) \ ▼ / (3) \ OH / \ A/ vr cn (13) L'aldéhyde (11) est converti en la cyanhydrine (13) par des procédés classiques (par exemple en passant 5 par le produit bisulfitique d'addition qui est amené à réagir avec un cyanure dans un solvant comprenant une phase aqueuse et une phase organique)* A titre de variante, l'aldéhyde est converti en la triméthylsilyl-cyanhydrine (12) par réaction avec le triméthylsilylcarbonitrile en 10 présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis, par exemple l'iodure de zinc. Un solvant inerte vis-à-^vis de la réaction (par exemple le chlorure de méthylène, l'éther) est généralement utilisé lorsque l'aldéhyde est * solide, mais il est facultatif lorsque l'aldéhyde est 15 liquide. La température de la réaction n'est pas déterminante, la réaction étant avantageusement conduite à une température réduite (par exemple 0-5°C) et on peut la laisser se développer à la température ambiante pendant plusieurs heures ou plusieurs jours, selon la durée 20 nécessaire à l'obtention d'une réaction totale. Le cas échéant, l'éther de triméthylsilyle peut être hydrolysé en cyanhydrine, avantageusement à température réduite (par exemple -10°C) dans un système de deux phases comprenant un acide aqueux fort et un solvant organique.
25 On convertit ou bien la cyanhydrine (13) ou bien 1 15 l'éther de triméthylsilyle (12) en le carboximidate (3) * par alcoolise catalysée par un acide fort (en utilisant ; des conditions strictement anhydres). Un procédé pratique consiste à dissoudre simplement le nitrile dans de 5 l'alcool qui a été saturé de chlorure d'hydrogêne et à * laisser reposer la solution jusqu'à ce que la formation du carboximidate soit achevée. La température n'est pas déterminante, bien que des températures assez basses (par exemple de 0 à 25°C) conduisent généralement à des 10 résultats plus optimaux.
Les aldéhydes nécessaires pour les synthèses ci-dessus sont largement disponibles dans le commerce, soit par des procédés décrits dans la littérature, tels que . la réaction de Sommelet /par exemple le o—tolualdëhyde, 15 Weygand, "Organic Préparations", Interscience, New York 1945, page 156 ; le 1-naphtaldéhyde, Angyal et collaborateurs, Org. Synthèses 30, page 67 (1950) ; le 2-naphtal-déhyde, Badgen, J. Chem. Soc., page 536 (1941//, la décomposition d'arylsulfonylhydrazides /par exemple, le o-20 chlorobenzaldéhyde, McCoubrey et Mathieson, J. Chem. Soc-, page 701 (1949]/, l'hydrolyse de qem-dihalogénuresrpar exemple le o-fluorobenzaldéhyde, Marvel et Hein, J. Am. Chem. Soc.
70, page 1896 (1948//, le remplacement d'un groupe diazonium par un halogène, /par exemple le m-chlorobenzal-25 déhyde et le m-bromobenzaldéhyde, Buck et Ide, Org.
Synthesis II, 130 (1943//, l'oxydation d'un alcool primaire . /par exemple le 1-naphtaldéhyde, West. J. Am. Chem. Soc.
44, page 2658 (1922//, la réduction de Rosenmund /par « exemple 2-naphtaldéhyde, Hershberg et Cason, Org. Synthèses 30 21, page 84 (1941//, la réduction de nitriles d'après
Stephen /par exemple le m-tolualdéhyde, Bowen et Wilkinson, . J. Chem. Soc., page 750 (1950/7, par réaction de réactifs de Grignard avec des esters orthoformiques ou l'éthoxy-mêthylëneaniline /par exemple le 2-naphtaldéhyde et le o-35 tolualdëhyde, Sah, Rec. trav. chim. 59, page 1024 (1940//, ou l'alkylation d'hydroxyaldéhydes [par exemple le o-éthoxybenzal-déhyde,Icke et collaborateurs,Qrg.Synthèses 29,page 63 (1949)].
16 D'autres procédés sont indiqués dans les Préparations décrites en détail ci-après.
1 Un autre précurseur convenable pour les oxazo- lidine-2,4-diones de la présente invention n'ayant pas 5 de fonction amino primaire ou secondaire est l'a-hydroxy-amide (5). Ce dernier composé est converti en l'oxazolidine- 2,4-dione (1) désirée, soit par réaction avec un chloro-formiate d'alkyle en présence d'un catalyseur basique tel que le carbonate de potassium, soit par réaction avec 10 un carbonate de dialkyle en présence d'un catalyseur plus fortement basique tel que le mëthylate de sodium ou le tertio-butylate de potassium. Un alcool est généralement . convenable comme solvant pour cette dernière réaction, . en utilisant 1 à 3 équivalents tant de carbonate de 15 dialkyle que de base, de préférence 2 à 3 équivalents de chaque. Lorsqu'une fonction amino primaire ou secondaire est désirée dans le produit final, cette fonctionnalité est introduite par l'intermédiaire d'une oxazolidine-2,4-dione contenant un groupe précurseur convenable, comme 20 décrit ci-dessus.
L'alpha-hydroxy amide désiré est avantageusement préparé à partir de cyanhydrine (13) ou à partir d'un alpha-hydroxy acide ou ester (6) :
OH OH
»·’ \ r / w° - «Of *
O
- Des conditions convenables pour l'hydrolyse de 25 la cyanhydrine (13) consistent à traiter la cyanhydrine dans l'acide formique avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. Une plage de températures de 0 ä 75°C est généralement satisfaisante, selon la stabilité de l'amide individuel dans ce milieu. Le cas échéant, un ester 17 d'acide formique intermédiaire de (5) peut être isolé dans ces conditions. Une hydrolyse excessive en l'acide peut être évitée par contrôle de la réaction par chromatographie sur couche mince, comme indiqué en 5 détail ci-après. Des conditions pratiques pour l'amino-- lyse de l'ester (6) consistent à chauffer simplement l'ester dans de 1'hydroxyde d'ammonium concentré chaud, ç L'alpha-hydroxy ester (6) proprement dit peut aussi être utilisé comme précurseur immédiat de l'oxa-10 zolidine -2,4-dione désirée. On fait réagir l'ester avec l'urée (ou l'une de certaines urées substituées telles que la phënyl-urée ou la l-acétyl-3-méthylurée) en présence d'un catalyseur basique tel que l'éthylate de sodium (avantageusement 1 équivalent) dans l'alcool 15 à une température de 50-110°C. L'ester devant être utilisé à cette fin n'est nullement limité à un simple ester alkylique inférieurjmais peut consister en l'un quelconque d'une grande variété d'estersyPar exemple phénylique, benzylique, etc. En outre, l'ester peut être remplacé par 20 une 1,3-dioxolane-4-one, par exemple Λ ' R2^/
O
et l'urée peut être remplacée par un uréthanne.
Deux autres précurseurs qui conviennent à la synthèse des oxazolidine -2,4-diones désirées sont les composés thio (7) et (8). Le composé 2-thioxo (7) est 25 converti en les oxazolidine-2,4-diones désirées dans des conditions oxydantes, par exemple en présence de l'ion mercurique, de brome ou de chlore aqueux ou de peroxyde d'hydrogène aqueux, habituellement en excès et en présence d'un cosolvant tel qu'un alcool inférieur.
18 ; La température de réaction n'est pas déterminante, des températures comprises dans la plage de 25 à 100°C étant généralement satisfaisantes. D'autres procédés sont ; appréciés lorsque R1 est une fonction amino, puisqu'une 5 oxydation concurrente au niveau de 11 azote tend à réduire les rendements et complique l'isolement du produit désiré.
Les oxazolidine-2,4-diones sont obtenues à partir des ~ composés alkylthio (8) par simple hydrolyse catalysée par un acide ou une base. Des conditions appréciables 10 consistent à utiliser l'acide chlorhydrique aqueux dans une plage de températures de 0 à 50°C.
Le composé 2-thioxo (7) précurseur est préparé à partir de l'aldéhyde (11) correspondant, ce qui est généralement effectué dans un milieu acide aqueux par l'action 15 de thiocyanate (1-1,1-équivalent ) et de cyanure (1 à 1,2 équivalent) à 0-70°C, par le procédé de Lindberg et Pederson qui a servi à la préparation de la 5-(2-thiényl)-2-thio-oxazolidine-4-one /Acta Pharm. Suecica 5 (1), pages 15-22 (1968) ; Chem. Abstr. 69, 52050k/. Les composés 2-alkylthio 2Ö (8) précurseurs peuvent être préparés par alkylation des composés 2-thioxo (7), par exemple avec un halogénure d'alkyle ou un sulfate de dialkyle, de préférence en présence d'au moins deux équivalents d'une base telle qu'un alcoolate dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel 25 qu'un alcanol. Le dérivé 3-alkylique peut être un sous-produit de cette réaction.
s Un autre précurseur avantageux est le dérivé de 2-imino-oxazolidine-4-one (9), aisément hydrolysé en 1'oxazolidine-2,4-dione, de préférence dans des conditions 30 acides aqueuses. La 2-iminooxazolidine-4-one nécessaire est obtenue par condensation de l'ester alpha-hydroxylique (6) avec la guanidine ou avec la thiourée en présence d'un équivalent d'une base forte telle qu'un alcoolate de sodium, par ammonolyse du composé 2-alkoxylë (isomère 35 du composé 4) ou du composé 2-thioalkylé (8) , par cyclisation, sous l'action d'un alcali, des alpha-halogénuréides 1 3 convenables (R CHZCONHCONHR où Z est un halogène tel que j 19 ; chloro ou bromo) ou par condensation des alpha-halogén- 1 2 acétates d* alkyle convenables (R CHZCOOR ) avec l'urée ou : 3 une urée substituée (R NHCONË^).
; L'ammonolyse des dérivés 4-alkoxylés (4) donne 5 des dérivés 4-imino (isomères du composé 9). Ces derniers composés sont aussi facilement hydrolyses en oxazolidine- 2,4-diones.les dérivés 4-alkoxylés eux-mêmes sont également préparés à partir du sel d'argent de 1'oxazolidine-2,4-dione désirée.
10 Les acides dialuriques et des acides acyl_dialu- riques (10) sont également très utiles comme précurseurs des oxazolidine-2,4-diones de la présente invention. Ils sont aisément convertis, dans des conditions modérément ; basiques, en les oxazolidine-2,4-diones désirées. Des 15 procédés qui conviennent à la préparation d'acides dialuriques précurseurs (10) sont illustrés sur le schéma 12 4 (II), sur lequel les substituants R , R et R ont les définitions données ci-dessus et M représente Li,
MgCl, MgBr, Mgl ou un autre métal convenable.
SCHEMA II
RlH ' ^ 0 COOR2 NH < R1C-OR4 0 I 2
COOR
(10) (15)
A
RI ο COOR2
-ΝΉ R^CH
O | 2
COOR
(16) (14) 20 - Un procédé général de préparation d'acides dialu- riques qui conviennent comme précurseurs des oxazolidine- 2,4-diones de la présente invention consiste à partir des esters maloniques (14) , ce qui implique les deux étapes 5 de condensation avec l'urée catalysée par une base et d'oxydation en le composé hydroxylé ou acyloxylë. Lorsque la première étape est une oxydation, le composé inter-- médiaire est un dérivé d'acide tartronique (15), tandis que » lorsque la première étape est une condensation, le composé 10 intermédiaire est un acide barbiturique (16). Lorsque R1 renferme une fonction amino (par exemple 2-aminophényle), il est préférable de conduire l'oxydation comme première étape, en évitant des complications possibles d'oxydation du soufre. Lorsqu'une condensation constitue la seconde 15 étape, l'acide dialurique n'est ordinairement pas isolé, du moins sous la forme pure, et il est encore transformé, dans les conditions basiques de la condensation, en 1'oxazolidine-2,4-dione.
Les esters maloniques substitués nécessaires pour 20 les synthèses ci-dessus, lorsqu'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, sont obtenus par des procédés décrits dans la littérature, par exemple par alcoolyse d'alpha-cyano-esters /voir Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 {1931)/, par carbalkoxylation d'esters /voir Horning et Finelli, Org. 25 Synthèses 30, 43 (1950)7 et par décarbonylation d'alpha-céto esters obtenus par condensation d'oxalate de dialkyle avec des carboxylates /Reichstein and Morsman, Helv. Chim. Acta 17, 1123 (1934) ; Blicke et Zienty, J. Am Chem. Soc. 63, 2946 (1941)/.
30 Un procédé moins général pour la préparation de l'acide dialurique intermédiaire convenable consiste à faire réagir un composé hétéroarylique/arylique riche en électrons, par exemple un alkoxybenzène à groupe alkoxy ; en C^ ou C2 ou un méthoxynaphtalène, avec l'hydrate 35 d'alloxane. La réaction a lieu en position para lorsque cette position est libre, sinon elle a lieu en position ortho. Par exemple : 21 / OCH., /-^0CH3 λ o-— o,^>
; „J- / \-NH
CH. CH, v * 3 o
On dispose encore actuellement d'un autre procédé de préparation de certains acides dialuriques intermédiaires.
“ Ce procédé, préférable lorsque les composés de départ convenables sont faciles à obtenir, implique la réaction 5 d'alloxane (de préférence sous la forme anhydre) avec les dérivés organométalliques convenablement choisis (par exemple organolithium, réactif de Grignard). Par exemple : ,-COC2H5 /-<°C2S5°, o--— o^j- 0 ,_^ OCH., _^OCH, 0 • r * 0
Des mesures de protection sont nécessaires lorsqu'on utilise ce procédé pour la préparation de certaines 10 oxazolidine-2,4-diones dans lesquelles R1 porte un substituant qui n'est pas compatible avec des réactions organométalliques, par exemple un groupe acyle est protégé sous la forme de son cétal éthylénique. Dans d'autres cas, par exemple lorsque R1 porte un groupe tel que nitro ou 15 amino, ce procédé manque généralement d'intérêt.
. Les dérivés benzéniques/naphtaléniques nécessaires pour ces dernières synthèses passant par l'alloxane sont disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus par des procédés décrits dans la littérature.
22 * Un autre procédé de préparation de certaines oxazolidine-2,4-diones substituées de la présente invention consiste à remplacer l'halogène de certaines 5-: (halogénaryl)oxazolidine-2,4-diones. Par exemple : t? /OCH -j
Ox--Cf-
kCl XI
. 5 (où Ox est l'abréviation utilisée pour désigner le noyau d'oxazolidine-2,4-dione substituée en position 5). Pour la mise en oeuvre de ce procédé, on fait agir deux équivalents de méthylate dans le mélange diméthylsulfoxyde/métbanol à une température comprise dans la plage de 80 à 170°C.
10 Du tertio-butylate de potassium, de l'hydrure de sodium, du sodium ou une autre base forte similaire peut remplacer le méthylate. On a de la même façon : 0!ox-> <rÿî
Dans ce dernier cas, le méthylmercaptan remplace le méthanol. D'autres moyens peuvent être utilisés et 15 d'autres groupes peuvent être ainsi introduits par remplacement d’un halogène, par exemple : 0OCH3 , <"0CH.j -ox--► f~y ox
Br CN
23
On conduit cette dernière réaction en faisant agir , le cyanure cuivreux dans un solvant tel que le diméthyl- formamide à une température comprise dans la plage de 125 à 175°C, avantageusement à la température de reflux ; 5 du solvant.
Il est évident pour l’homme de l’art que le procédé ~ de choix pour l'obtention des oxazolidine-2,4-diones de la présente invention varie d'une valeur donnée de R* à une autre selon des facteurs tels que la disponibilité des „ 10 matières de départ, les rendements, l'aptitude à éliminer les impuretés indésirables des produits finals, la nature chimique des groupes substituants contenus dans les produits finals, etc.
Les sels cationiques acceptables du point de vue 15 pharmaceutique des composés de la présente invention sont faciles à préparer par réaction des formes acides avec une base convenable, habituellement en quantité d'un équivalent, dans un cosolvant. Des bases représentatives sont 1'hydroxyde de sodium, le méthylate de sodium, l'ëthylate de sodium, 20 l'hydrure de sodium, le méthylate de potassium, 1'hydroxyde de magnésium, 1'hydroxyde de calcium, la benzathine, la choline, la diéthanolamine, 1'éthylènediamine, la méglumine, la bénéthamine, la diëthylamine, la pipérazine et la trométhamine. On isole le sel par concentration à sec ou 25 par addition d'un non-solvant. Dans certains cas, on peut préparer des sels en mélangeant une solution de l'acide avec une solution d'un sel différent du cation (éthyl-* hexanoate de sodium, oléate de magnésium), en utilisant un solvant dans lequel le sel cationique désiré précipite ou 30 peut être isolé autrement par concentration et addition d'un non-solvant.
On prépare aisément des dérivés 3-acylés de la présente invention en utilisant des conditions classiques d'acylation, par exemple la réaction du sel d'oxazolidine-. 35 2,4-dione (sous sa forme propre ou avantageusement formé in situ par l'addition d'un équivalent d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou ]a N-méthylmorpholine avec i 24 ·' un équivalent du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide ; convenable) ou par réaction de 1'oxazolidine-2,4-dione avec l'isocyanate organique convenable, éventuellement en ; présence d'une quantité catalytique d'une base consistant 5 en une amine tertiaire. Dans les deux cas, on conduit la réaction dans un solvant inerte tel que le toluène, le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène.
’ La température n'est pas déterminante et peut être choisie » dans une large gamme (par exemple de 0 à 150°C). Il est 10 évident pour l'homme de l'art qu'une telle acylation se ' complique d'une acylation concurrente ou même sélective de la chaîne latérale (R ) lorsque cette chaîne porte une fonction amino primaire ou secondaire. Dans le cas présent des 2-acétamidophényloxazolidine-2,4-diones, il y a lieu de 15 remarquer que des 5-(2-aminophényl)-oxazolidine-2,4-diones peuvent être sélectivement acétylées au niveau du groupe 2-amino et, le cas échéant, le groupe 3-acyle peut être introduit ensuite par l'un des procédés généraux décrits ci-dessus.
20 II est évident pour l'homme de l'art que les composés de la présente invention sont asymétriques et par conséquent capables d'exister sous deux formes énantiomères optiquement actives. Les composés racémiques de la présente invention, qui sont des acides, forment des sels avec des amines orga-25 niques. Ces formes racémiques sont donc généralement capables d'une résolution en les formes optiquement actives par le procédé classique de formation de sels diastéréoisomères avec des amines optiquement actives, à présent séparables par cristallisation sélective. On mentionne à titre d'exemple 30 la cristallisation de l'énantiomère (+) de la 5-(5-chloro~2~ méthoxy)oxazolidine-2,4-dione sous la forme du sel de L-cinchonidine dans l'éthanol et la récupération de l'énantiomère (-) correspondant dans la liqueur-mère. On trouve géné-* râlement que l'une des formes énantiomères a une plus grande 35 activité que l'autre.
Les réactions utilisées pour préparer les composés de la présente invention peuvent généralement être contrôlées r" — 25 par des méthodes classiques de chromatographie sur couche mince utilisant des plaques disponibles dans le commerce.
Des éluants convenables sont des solvants usuels tels que le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'hexane ou leurs 5 mélanges convenables qui différencient les matières de départ, les produits, les sous-produits et, dans quelques cas, les produits intermédiaires. L'application de ces procédés, qui sont bien connus dans la pratique, permet d'améliorer davantage la méthodologie des exemples parti-10 culiers illustrés en détail dans ce qui suit, par exemple le choix des durées et des températures de réaction les plus convenables, tout en facilitant le choix des procédés optimaux.
Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention 15 sont aisément adaptées à l'usage clinique comme agents anti-diabétiques. L'activité hypoglycémique nécessaire à cet usage clinique est définie par le test de tolérance du glucose décrit ci-après. Des rats albinos mâles non castrés sont les animaux d'essai utilisés à ces fins 20 expérimentales. On fait jeûner les animaux d'essai pendant environ 18 à 24 heures. On pèse les rats, on les numérote et on note les résultats par groupes de cinq ou six suivant les nécessités. On administre ensuite à chaque groupe d'animaux par voie intrapéritonéale du glucose (1 g par kg) 25 et>par voie orale, de l'eau (témoins) ou le composé (à une concentration habituellement choisie dans la plage de 0,1 à 100 mg/kg. On note les taux de glucose dans le sang s (mg/100 ml) dans des échantillons de sang prélevés au niveau de la queue en une période de 3 heures chez les groupes 30 témoins et les groupes traités. Avec des taux équivalents de glucose sanguin au temps zéro dans les groupes témoins et les groupes traités, on calcule le pourcentage d'abaissement du glucose sanguin après 0,5 heure, une heure, 2 heures et 3 heures d'après l'expression :
35 /Glucose sanguin "témoinV- /Glucose sanguin "traitéV
--_-—- x 100% / Glucose sanguin "témoin"_/ . 26
Des agents hypoglycémiques cliniquement utiles ; montrent une activité dans ce test. Les activités hypo glycémiques déterminées pour des composés de la présente invention sont récapitulées sur les tableaux III et IV.
5 Ces tableaux reproduisent le pourcentage d'abaissement du glucose sanguin aux temps 0,5 heure et 1 heure. Un abaissement du glucose sanguin de 9 % ou davantage reflète en général une activité hypoglycémique d'importance statistique dans ce test. Les composés qui ne montrent 10 une activité significative qu*après 2 heures ou 3 heures ont cette activité indiquée en "remarque".
Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont administrées cliniquement à des mammifères, y compris l'homme, par voie orale ou par voie parentérale. On 15 préfère l'administration par voie orale, qui est plus pratique et qui évite la douleur et l'irritation possibles d'une injection. Toutefois, dans les cas où le patient ne peut pas avaler de médicament, ou lorsque l'absorption à la suite d'une administration orale est perturbée, par 20 exemple à cause d'une maladie ou d'une autre anomalie, il est essentiel que le médicament soit administré par voie parentérale. Pour l'une ou l'autre de ces deux voies, la posologie se situe dans la plage d'environ 0,10 à environ 50 mg/kg de poids corporel du sujet par jour, de préférence 25 environ 0,10 à environ 10 mg/kg de poids corporel par jour, que l'on administre en une seule ou en plusieurs doses. Toutefois, la posologie optimale pour le sujet individuel en traitement est déterminée par le médecin traitant, des doses généralement plus faibles étant administrées initiale-30 ment puis augmentées progressivement en’vue de déterminer la posologie qui convient le mieux. Cette posologie varie conformément au composé particulier que l'on utilise et avec le sujet que l'on traite.
27
TABLEAU III
' Activité hypoglycémique d,oxazolidine-2,4-diones dans le test de tolérance du glucose chez le rat (i)_ O-<^°
ÄrA .NH
Pourcentage d’abaisse- 5 ment du taux de glucose
Dose dans le sang_ àE (mg /kg ) 0,5 h 1 h
Phényl- 25 25 21 2-acetamido- 5 j 5 (a), 2-amino- 25 15 g '
2-benzyloxy- 100 11 H
5-bromo-2-methoxy- 10 20 16 2- chloro- 100 33 29 6-fluoro- 10 12 13 6-methoxy- 5 14 18 ; 5 26 19 6-méthylthio- 25 21 15 2,6-dichloro- 25 21 15 3- chloro- 100 26 21 5- fluoro-2- methoxy- 10 15 ;q 6- méthoxy-2- méthyl- 10 12 9 5-chloro-2-éthoxy- 10 27 24 5 11 12 5-chloro-2~méthoxy- 5 38 29 5 24 17 { + >-(b) 2 j 5 12 16 <->-(C) 2 j 5 26 22 5 3-methyl- 10 17 15 28
Tableau III (Suite)
Pourcentage d'abaissement du taux du glucose dans le
Dose _san9_
Ar (mg /kg.) h 1 h" 5—Cyano-2-méthoxy- 25 19 13 2-Ethoxy- 10 24 22 » 5-fluoro- 10 22 20 6-fluoro- 5 9 2 2- Fluoro- 10 30 22 6-methoxy- 5 12 19 2,6-Difluoro- 25 25 22 3- Fluoro- 10 10 9 2-methoxy-5- méthyl- 10 7 17 4- Fluoro- 100 21 22 5- Fluoro-2-méthoxy- 5 14 10 5 16 16 5-Fluoro-2-méthyl- 25 19 19 2-Methoxy- 10 19 18 5-méthyl- 10 14 12 5- nitro- 25 17 13 6- nitro- 25 6 10^ 2-Methyl- 10 14 9 2,5-Dimethyl- 10 21 13 * 2-Nitro- 25 8 11 2-Phenoxy- 100 12 10 2- Trifluoromethyl- 10 11 13 3- Trifluoromethyl- 10 17 16 r 29
Tableau III (Suite)
Pourcentage d'abaissement du taux du glucose dans
Dose le san9_
Ar (mg /kg ) 0<5 h 1 h 1- Naphtyl» 100 18 28 -1 31 2-benzyloxy- 100 -2 6^ 2-ethoxy- 100 19 18 V»» 2-fluoro- 10 12 13 7-f luoro- 10 10 2-methoxy- 10 20 17 10 21 21 2,6-dimetlioxy- 10 11 18 2-methyl- 10 9 9 2- NaphtyI- 100 11 1° 8 26 (a) 14 apres 5 heures, (b) énantiomère dextrogyre, (c) énantiomère lévogyre, (e) 10 après 2 heures, (f) 19 après 2 heures, (g) 12 après 2 heures, (h) 11 après 3 heures, (i) d'autres résultats concernant certains composés appréciés sont donnés sur le tableau II. (j) 9 après 2 heures, (k) 12 après 2 heures.
30
TABLEAU IV
Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-dionesdans le test de tolérance du glucose chez le rat.__ /1
Ar X/ nR
Pourcentage d'abaissement du taux de glucose dans Dose__le sang
Ar/R (mg /kg ) 0,5 h. 1 h 5-Chloro-2-methoxy- phényle/ acetyle 25 20 15 éthoxycarbonyle 25 13 15 cyclohexylcarbamoyle 25 11 11 2-Chloro-6-methoxy-phenyle/ acetyle 25 20 17 ethoxycarbonyle 25 14 14 methylcarbamoyle 25 21 18 ( « . 31
Les composés peuvent être utilisés dans des préparations pharmaceutiques qui les contiennent ou qui contiennent l'un de leurs sels d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec un support ou diluant 5 acceptable du point de vue pharmaceutique. Les supports acceptables du point de vue pharmaceutique qui conviennent sont des charges ou des diluants solides inertes et des solutions aqueuses ou organiques stériles. Le composé actif est présent dans ces compositions pharmaceutiques en quan-1 10 tités suffisantes pour offrir la quantité posologique désirée dans la plage définie ci-dessus. Ainsi, pour une administration orale, les composés peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, des comprimés, des poudres, des 15 sirops, des solutions, des suspensions, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir des composants additionnels tels que des parfums, des édulcorants, des excipients, etc. Pour l'administration parentérale, les composés ρβμνε^ être associés avec des milieux 20 aqueux ou organiques stériles pour former des solutions ou suspensions injectables. Par exemple, on peut utiliser des solutions dans l'huile de sésame ou dans l'huile d'arachide, dans du propylèneglycol aqueux, etc, de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles d'addition 25 d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés. Les solutions injectables préparées de cette manière peuvent ensuite être administrées par voie intraveineuse, intra-péritonéale, sous-cutanée ou intramusculaire, l'administration intramusculaire étant préférable 30 chez l'homme.
Il a aussi été découvert que certaines autres oxazolidine-2,4-diones substituées en position 5 étaient douées d'une activité hypoglycémique bénéfique. Ces composés comprennent certaines 5-pyrryloxazolidine-2,4-* 35 diones, notamment celles qui sont substituées sur l'azote du noyau de pyrrole par un groupe alkyle inférieur ou phënyle ; de même que certains dérivés de pyridine, de ! 32 quinoléine, de benzo [b]pyranne, d1 indole, de thiazole ou d'isoxazole dont la substitution a des configurations semblables à celles des dérivés phényliques ci-dessus.
Les oxazolidine-2,4-diones dont il est question 5 dans le paragraphe précédent, de même que leurs sels a acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs dérivés 3-acylés, sont préparés de la même façon et adaptés à - l'usage clinique chez les mammifères comme agents anti diabétiques par le même mode d'administration et selon la 10 même posologie que ci-dessus pour des oxazolidine-2,4-diones phényliques et naphtyliques.
La présente invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
EXEMPLE 1 15 2-(2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On dissout du 2-mêthoxybenzaldéhyde /25 g, 0,18 mole ; Reiche et Collaborateurs, Ber. 93, page 88 (1960/7 dans 150 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 0-5°C. On ajoute 500 mg d'iodure de zinc, puis on ajoute 20 goutte à goutte 21,8 g (0,22 mole) de triméthylsilylcarbo-nitrile. On agite le mélange réactionnel pendant environ 65 heures à la température ambiante. On le lave deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate de sodium anhydre, on le filtre et on l'évapore 25 pour obtenir le 2-(2-méthoxyphënyl)—2—triméthylsiloxyéthane-nitrile sous la forme d'une huile /41 g, 97 % ; spectre ? infrarouge (CH^C^) 1600, i486, 1460, 1075 cm 1 ; m/e 235/.
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)-méthanecarboxi- 3 0 midate d'éthyle.............................
On sature 250 ml d'éthanol de gaz chlorhydrique à 0-5 °C. On ajoute 20 g de 2-(2-méthoxyphényl)-2-triméthyl^· silyléthanenitrile en maintenant la température en-dessous de 10°C. On maintient le mélange réactionnel à 5°C pendant 35 16 heures. L'évaporation du mélange réactionnel et la trituration du résidu avec de l'éther donnent le chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)méthanecarboximidate d'éthyle /18,6 g, 89 % ; point de fusion 122-124°C (décomposition) ;ir/e 209/.
33 EXEMPLE 3 * 5-(2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione
On met en suspension 18 g (0,073 mole) de chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)méthanecarboximidate - 5 d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit la suspension à 0-5°C et on ajoute de la triêthylamine (23,6 g, 0,234 mole). On fait passer du phosgène pendant 30 minutes dans le mélange réactionnel sous agitation. On continue d'agiter a 0-5°C pendant 1 heure. On verse lentement le - 10 mélange réactionnel sur 1 litre de glace pilée et on extrait le produit dans 3 portions de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à la saumure, 1 déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans du 15 toluène en.idonnant la 5-(2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione (6,4 g, 42 % ; point de fusion 175-177°C ; m/e 207). Une seconde récolte (3,7 g, 24 %, point de fusion 175-177°C) est obtenue à partir de la liqueur-mère toluénique.
Analyse : C % H % N % 20 Calculé pour C1()H904N 57,97 4,38 6,76
Trouvé 57,86 4,27 6,65 EXEMPLE 4 2-(2-éthoxyphényl)-2-triméthylsilyloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on 25 convertit du 2-éthoxybenzaldéhyde (25 g, 0,166 mole) en 2-(2-éthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /40,6 g ; spectre infrarouge (CH2C12) 1594, 1481, 1073 cm“1 ; m/e 2497.
EXEMPLE 5 30 Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-éthoxyphényl)-méthanecarboxi- midate d'éthyle_;_' _
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on convertit 40 g de 2-(2-éthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyêthane-nitrile en chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-éthoxyphényl) * 35 méthanecarboximidate d'éthyle /31,4 g, 75 % ; point de fusion 112-114°C (décomposition) ; m/e 223/.
34 EXEMPLE 6 5- (2-ëthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione On fait réagir 20 g de chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-éthoxyphényl)méthanecarboximidate d'éthyle avec du 5 phosgène conformément au mode opératoire de l'exemple 3.
Pour isoler le produit, on évapore le mélange réactionnel à sec et on répartit le résidu solide entre 500 ml d'eau et V 500 ml de chloroforme. On lave la phase aqueuse avec deux portions neuves de chloroforme. La phase et les liqueurs 10 de lavage chloroformiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées, évaporées à sec et recristallisées dans du toluène, ce qui donne 11,9 g (70 %)de 5-(2-éthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione fondant à 165-167°C, m/e 221.
15 Analyse : C % H % N %
Calculé pour C^H^O^N 59,72 5,01 6,33
Trouvé 59,79 5,11 6,35 EXEMPLE 7 2-(2-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile 20 A la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures, on répète le mode opératoire de l’exemple 1 pour faire réagir le 2-fluorobenzaldéhyde (10 g, 0,081 mole) dans 50 ml de chlorure de méthylène avec du triméthyl-silylcarbonitrile (9,6 g, 0,097 mole) en présence d'iodure 25 de zinc (300 mg) pour obtenir le 2-(2-fluorophênyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /16,1 g, 89 % ; m/e 223 ; spectre infrarouge (CH^Clj) » 1709, 1621, 1600, 1776 cm~^ÿ.
EXEMPLE 8 30 Chlorhydrate de 1-(2-fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboxi- midate d'éthyle_
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on convertit 16 g de 2-(2-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 400 ml de gaz chlorhydrique en solution '35 éthanolique en chlorhydrate de 1-(2-fluorophényl)-1-hydroxy-méthanecarboximidate d'éthyle /14,9 g, 89 %, point de fusion 129-13l°C (décomposition//* , 35
Analyse : C % H % N% - Calculé pour C10H12C>2NF.HC1 51,40 5,61 6,00
Trouvé 51,22 5,27 6,16 EXEMPLE 9 5 5-(2-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de 1'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 2 - heures à la température ambiante après l'étape d'introduction de phosgène, on convertit du chlorhydrate de 1—(2— 10 fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (14,5 g, 0,062 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans du toluène (7,32 g, 60 % ; point de fusion 129-131°C).
Analyse : C % H % N % 15 Calculé pour CgHgC^NF : 55,38 3,10 7,18
Trouvé : 55,25 3,23 7,15 EXEMPLE 10 2-(5-chloro-2-méthôxyphényi)-2-triméthylsi1oxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on 20 fait réagir du 5-chloro-2-méthoxybenzaldëhyde (6g, 35 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (4,16 g, 42 mmoles) en présence de 200 mg de chlorure de zinc. On dilue le mélange réactionnel avec 50 ml de chlorure de méthylène immédiatement avant 25 la séquence d'isolement qui produit le 2-(5-chloro-2- méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /9,1 g, 97 %, m/e .271/269 , spectre infrarouge (CH2C12) 1613, 1493, 1105 cm-1J7.
EXEMPLE 11
3 0 1- (5-chloro-2-mëthoxy)-l-hydrOXyméthanecarboximidate d'éthyle Procédé A
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme du 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile (9 g) dans 250 ml de chlorure d'hydro-35 gène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(5-chloro-2-mëthoxy)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide.
36
On transforme le chlorhydrate en base libre par partage entre du chlorure de méthylène et du bicarbonate de sodium saturé. La phase chloromêthylénique est lavée deux fois avec du bicarbonate additionnel puis avec de la saumure, 5 déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée en prenant comme produit la base libre sous la "V forme d'une huile visqueuse /5,62 g, 70 %, m/e 245/243 ; “ -i— r spectre infrarouge (KBr) 1672, 1493 cm _/.
Procédé B
10 On refroidit 100 ml d'éthanol dans un bain d'eau > et de glace et on fait passer du gaz chlorhydrique , pendant une minute. On met en suspension 4 g de 2-(5- chloro-2-méthoxy)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans du ^ chlorure d'hydrogène êthanolique froid. On ajoute 50 ml 15 de tétrachlorure de carbone pour solubiliser le nitrile et on agite le mélange froid pendant 2 minutes et on le concentre à sec pour obtenir 2,58 g de cyanhydrine de 5-chloro-2-méthoxybenzaldéhyde fondant à 71-74°C, m/e 199/ 197). Par recristallisation dans un mélange de chloroforme 20 et d'hexane, on obtient la cyanhydrine purifiée (point de fusion 72-74°C).
On reprend 200 mg de cyanhydrine de 5 -^chloro-2-méthoxybenzaldéhyde dans 10 ml de chlorure d'hydrogène êthanolique saturé ä 0-5°C et on maintient la solution 25 pendant 4 heures à 0°C. On évapore le mélange réactionnel pour obtenir le produit brut. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate de 1- (5-chloro-2-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximi-date d'éthyle purifié /256 mg, 91 % ; point de fusion 30 142-144°C (décomposition), m/e 245/24^/.
EXEMPLE 12
2- (5-chloro-2-méthoxyphényl)-oxazolidine-2,4-dione Procédé A
En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, à la 35 différence qu'on n'utilise que 2 équivalents de triëthyl-amine, et que l'on extrait le produit dans du chlorure de méthylène, après désactivation sur de la glace, on trans- : 37 forme le 1-(5-chloro-2-mëthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarbo-* ximidate d'ëthyle (5,5 g, 0,023 mole) dans 250 ml de = tëtrahydrofuranne en 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxaz<pli- dine-2,4-dione recristallisée dans du toluène (3,81 g, 5 69 % ; point de fusion 170-180°C ; m/e 243/241).
Analyse : C % H % N %
Calculé pour cl0H8O4NC1 49,70 3,34 5,80
Trouvé 50,05 3,46 5,82
Procédé B
? 10 On met en suspension 14,2 g (0,05 mole) de chlorhy drate de 1-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthane-carboximidate d'éthyle dans 350 ml de tëtrahydrofuranne et on refroidit la suspension au bain de glace. On ajoute 16,2 g (0,16 mole) de triéthylamine et on fait passer du 15 phosgène dans le mélange réactionnel froid pendant 2 heures, et à ce moment, la chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle:chloroforme 1:1) n'indique que la présence de 5-(5-chloro-2-mëthoxyphényl)-4-éthoxy-2-oxazolone intermédiaire. On isole ce composé intermédiaire 20 par évaporation d'une portion aliquote à sec et partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase d*acétate d'éthyle est lavée au bicarbonate de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporée en donnant le composé intermédiaire (m/e 271/269). On 25 laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante tout en poursuivant le passage de phosgène pendant une heure, en agitant à la température ambiante pendant 16 heures. On verse lentement le mélange réactionnel sur 1 litre de glace pilée et on l'ex-30 trait trois fois avec des portions de 250 ml de chlorure de méthylène. Les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant le produit (14,7 g). Des portions aliquotes sont diversement recristallisées dans 35 un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène et un mélange d'acétone et d'hexane. La majeure partie du produit (14,2 g) 38 * est reprise dans 80 ml d'eau et 64 ml d'hydroxyde de sodium IN, le produit est extrait au toluène (une portion de 140 ml et deux portions de 50 ml), on le traite au 1 carbone activé, on le filtre et on le reprécipite en le 5 versant dans 100 ml d'acide chlorhydrique 3N sous agitation rapide. Ce procédé donne la 5-(5-chloro-2-méthoxy-phényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (10,4 g, 86 % ; point de fusion 178,5-180,5°C).
EXEMPLE 13 10 2- (5-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyêthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une durée de réaction de 4 jours à la température ambiante, on fait réagir 9,5 g (0,062 mole) de 5-fluoro-2-méthoxybenzaldéhyde dans 50 ml de chlorure de 15 méthylène avec 7,3 g (0,074 mole) de triméthylsilylcarbo-nitrile en présence d'une quantité catalytique d'iodure de zinc pour produire le 2-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile /12,5 g, 79 % ; huile ; m/e 253 ; spectre infrarouge (CHjC^) 1504, 1200 cm 20 -EXEMPLE 14
Chlorhydrate de 1-(5-fluor0-2-méthoxyphényl)-1-hydroxy-méthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant une durée de réaction de 2 heures seulement à 25 0°C, on transforme 12,4 g de 2-(5-fluoro-2-méthoxyphênyl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 300 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique en 1-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle /9,9 g, 77 % ; point de fusion 135-137°C (décomposition)/.
30 Analyse : C % H % N %
Calculé pour Cj^H^C^NF.HCl 50,10 5,73 5,31
Trouvé 49,88 5,73 5,55 EXEMPLE 15 • 5-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, on transforme du chlorhydrate de 1-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (9,9 g) dans 500 ml 39 de tétrahydrofuranne en 5-(5-fluoro-2-mêthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisêe dans le toluène (5,12 g, 60 % ; point de fusion 186-188°C ; m/e 225).
Analyse : C % H % N % 5 Calculé pour C^H^NF 53,34 3,58 6,22 r Trouvé 53,33 3,63 6,12 EXEMPLE 16 '"'Z 2- (2-chlorophényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On refroidit au bain de glace 15 g (0,107 mole) 10 de 2-chlorobenzaldéhyde. On ajoute en agitant 500 mg d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 12,7 g (0,128 mole) de triméthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, on le dilue avec du chlorure de méthylène, on le lave avec trois portions de 15 bicarbonate de sodium saturé puis avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on le concentre pour obtenir le 2-(2-chlorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /24,1 g, 94 % ; spectre infrarouge (CHjC^) 1587, 1464, 1045 cm**^/· 20 EXEMPLE 17
Chlorhydrate de 1-(2-chlorophényl)-1-hydroxyméthanecarboxi-midate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,on transforme le 2-(2-chlorophényl)-2-triméthylsiloxyêthanenitrile 25 (15 g) dans 375 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-(2-chlorophényl)-1-hydroxy-. méthanecarboximidate d'éthyle /13,4 g, 85 % ; point de fusion 127-129°C (décomposition). ; spectre infrarouge (KBr) 3125, 3003, 2899, 1653 , 1531 cnf*/.
30 EXEMPLE 18 5-(2-chlorophënyl)oxazolidine-2,4-dione
On mélange 13 g (52 mmoles) de 1—(2-chlorophényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle avec 350 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange au bain d'eau 35 et de glace. On ajoute 16,77 g (0,166 mole) de triéthyl-amine et on fait passer du phosgène dans le mélange sous 40 , agitation pendant 45 minutes à 0°C. Après avoir maintenu le mélange pendant encore une heure à la même température, on le verse lentement sur un litre de glace pilée, en isolant le produit et en le recristallisant dans du 5 toluène conformément à l'exemple 3 pour obtenir la 5—(2— chlorophényl)oxazolidine-2,4-dione (7,43 g, 68 % ; point ^ de fusion 106-108°C).
7 Analyse : C % H % N %
Calculé pour CgHgO^NCl 51,08 2,86 6,62 10 Trouvé 50,73 2,93 6,61 EXEMPLE 19 2- (3-chlorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on fait réagir 25 g (0,178 mole) de 3-chlorobenzaldéhyde 15 avec 21,2 g (0,214 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 500 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(3-chlorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /39,2 g, 92 % ; spectre infrarouge (CH2C12) 1592, 1570, 1468, 1183 cir 20 EXEMPLE 20
Chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-2-hÿdroxyméthanecarboxl-midate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 10 g de 2-(3-chlorophényl)-2-trimêthylsiloxy-25 éthanenitrile dans 250 ml de chlorure d'hydrogène éthano-lique saturé, en chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle /9,1 g, 87 % ; point de fusion 117—120°C (décomposition) ; spectre infrarouge (KBr) 3106, 2817, 1773, 1639 cm~^ÿ.
30 EXEMPLE 21 5- (3-chlorophényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme 9 g (38 moles) de chlorhydrate de 1-(3-chloro-phényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 250 ml 35 de tétrahydrofuranne en 5-(3-chlorophényl)oxazolidine- 2,4-dione recristallisée dans le toluène (4,5 g, 56 %, point de fusion 142-144°C).
= 41
Analyse C % H % N % * Calculé pour CgHgO^NCl 51,08 2,86 6,62 = Trouvé 51,24 2,98 6,76 EXEMPLE 22 5 2-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile On dissout 3,4 g (0,019 mole)de 2-méthoxy-5-nitrobenzaldéhyde dans 125 ml de chlorure de méthylène.
On ajoute de l'iodure de zinc (50 mg) puis du triméthyl-silylcarbonitrile et on agite le mélange pendant 2 heures 5 10 à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel avec deux portions de bicarbonate de sodium saturé, puis une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on le filtre puis on le concentre à sec pour obtenir le 2-(2-méthoxy-5-nitrophényl) -2-triméthyl-15 siloxyëthanenitrile /5,0 g, 94 % ? point de fusion 108-111°C, m/e 280 ; spectre infrarouge (KBr) 1610, 1592, 1511, 1342, 1269 cirfÿ- EXEMPLE 23
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthôxÿ-5-nitrophényl)méthane-20 carboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en utilisant une durée de réaction d'une heure à 0°C, on transforme 5 g de 2-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2-triméthyl-siloxyéthanenitrile dans 150 ml de chlorure d'hydrogène 25 éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxy-5-nitrophényl)méthanecarboximidate d'éthyle /4,64 g, 89 % ; point de fusion l58-l6l°C (décomposition) ; m/e 254 ; spectre infrarouge (KBr) 3077, 2841, 1639, 1592, 1515, 1313 cm"^7- 30 EXEMPLE 24 5- (2-méthoxy-5-nitrophényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on * transforme le chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxy-5-nitro- phényl)méthanecarboximidate d'éthyle (4,5 g, 0,015 mole) 35 dans 400 ml de tétrahydrofuranne en produit brut. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient la 5-(2-méthoxy-5-nitrophênyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée /2,3 g, 60 %; point de fusion 205-207°C, m/e 252/.
; 42
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C^HgOg^ 47,62 3,20 11,11
Trouvé 47,51 3,19 11,06 EXEMPLE 25 5 2-(3-fluorophényl)-2-trimëthylsiloxyéthanenitrile
On dissout 10 g (0,081 mole) de 3-fluorobenzaldéhyde w dans 50 ml d'éther et on refroidit la solution au bain d'eau et de glace. On ajoute 300 mg d'iodure de zinc puis, goutte à goutte, 9,6 g (0,097 mole) de triméthylsilylcarbonitrile.
10 On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante, on le dilue avec 200 ml d'éther, on s le lave avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé et une portion de saumure, on ]e déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour 15 obtenir le 2-(3-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /16,8 g, 93 % ; m/e 223 ; spectre infrarouge (CË^C^) 1626, 1600, 1493, 1067 cm ^.
EXEMPLE 26
Chlorhydrate de l-(3-fluorophényl)-l-hydroxyméthanecarboxi-20 midate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 16,6 g de 2-(3-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 400 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-(3-fluorophényl)-1-hydroxy-25 méthanecarboximidate d'éthyle /16,4 g, 95 % ; point de fusion 121-123°C (décomposition) ; m/e 19//.
EXEMPLE 27 5-(3-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, à 30 la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures à la température ambiante après passage à froid de phosgène et que le produit est extrait au chlorure de méthylène après désactivation sur de la glace pilée, on * transforme 16 g (0,068 mole) de chlorhydrate de 1—(3— 35 fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboxymidate d'éthyle en 5-(3-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (7,51 g ,56 % ; point de fusion 147-149°C).
43
Analyse : C % H % N %
Calculé pour CgHgO^NF 55,38 3,10 7,18 - Trouvé 55,21 3,17 7,31 EXEMPLE 28 5 2- (2-méthylphényl)-2-triméthylsiroxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de ~ 5 jours à la température ambiante, on fait réagir 15 g (0,125 mole) de 2-méthylbenzaldéhyde avec 14,9 g (0,15 mole) ' 10 de triméthylsilylcarbonitrile pour produire le 2-(2-méthyl phényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /25,6 g, 93 % ; m/e 219, spectre infrarouge (CH2C12) 1600, 1484, 1450, 1124 cm_1_7.
EXEMPLE 29 15 Chlorhydrate dé l-hydroxy-l-(2-méthylphényl)méthanecarboxj- mldate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de 11 exemple 2, on transforme 15 g de 2-(2-méthylphényl)-2-triméthylsiloxy-éthanenitrile dans 350 ml de chlorure d'hydrogène éthano-20 lique saturé, en chlorhydrate de l-hydroxy-l-(2-méthylphényl) méthanecarboximidate d'éthyle /14,4 g, 92 % ; point de fusion 123-125°C (décomposition) ; m/e 19V·
Analyse ; C % H % N %
Calculé pour Ci;lHi502N.HC1 : 57,51 7,02 6,10 25 Trouvé 57,35 6,75 6,16 EXEMPLE 30 5-(2-méthylphényl)oxazolidihe-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme 14,4 g de chlorhydrate de l-hydroxy-l-(2-méthyl-30 phênyl)méthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de tétra-hydrofuranne en 5-(2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans du toluène (9,1 g, 77 %, point de fusion 111-113°C (m/e 191).
Analyse : C % H % N % 35 Calculé pour C^HgC^N 62,82 4,74 7,33
Trouvé 62,56 4,62 7,30 ! f 44 EXEMPLE 31 2-(2-trifluorométhylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l’exemple 16, on fait réagir 10 g (0,057 mole) de 2-trifluoromëthylbenzal-5 dëhyde avec 6,73 g (0,068 mole) de triméthylsilylcarbo-nitrile en présence de 250 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-trifluorométhylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /15,1 g, 97 % ; spectre infrarouge (CH2C12) 1316, 1170, 1124 cm’*1_7 10 EXEMPLE 32 1- hydroxy-i-(2-tri fluorométhylph ëny1)-méthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire des exemples 2 et 11 (procédé A), on transforme 15 g de 2-(2-trifluoromêthyl-15 phényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 450ml de chlorure d'hydrogêne éthanolique saturé, en 1-hydroxy-l-(2-trifluorométhylphényl)méthanecarboximidate d1 éthyle /10,2 g, 75 % ; huile, spectre infrarouge (KBr) 1661, 1385, 1351, 1312 cm"1_/.
20 EXEMPLE 33 5-(2-trifluorométhylphényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire du procédé A de l'exemple 12, on transforme 10 g de 1-hydroxy-l-(2-trifluorométhylphényl) méthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de 25 tëtrahydrofuranne en 5-(2-trifluorométhylphényl)oxazolidine- 2,4-dione recristallisée dans le toluène (5,3 g, 54 % ; point de fusion 91-93°C ; m/e 245).
Analyse ; C % H % N %
Calculé pour Cl0HgC>3NF3 48,99 2,47 5,71 30 Trouvé 48,68 2,57 5,60 EXEMPLE’ 34 2- (3-phénoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on fait réagir 15 g (0,076 mole) de 3-phénoxybenzaldéhyde avec 35 9,01 g (0,091 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (500 mg) pour obtenir le 2-(3-phénoxyphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile f 45 » /21,8 g, 96 % ; m/e 297 ; spectre infrarouge (CH2C12) 1587, 1481, 1140 cmJ.
EXEMPLE 35
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(3-phénoxyphënyl)méthane-5 ca'rb'ox imldate d1 éthy 1 e
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 15 g de 2-(3-phénoxyphênyl)-2-triméthylsiloxy-éthanenitrile dans 350 ml de chlorure d'hydrogène éthano-lique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(3-phénoxy-10 phényl)méthanecarboximidate d'éthyle /13,5 g, 88 %, point de * fusion 120-123°C (décomposition) ; m/e 211/.
EXEMPLE 36 5-(3-phénoxyphényl)ôxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de 1'exemple 3, on 15 transforme du chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(3-phénoxyphényl)-méthanecarboximidate d'éthyle (13 g) dans 500 ml de tétrahydrofuranne en 5-(3-phénoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisêedans le toluène (7,5 g, 66 % ; point de fusion 104-106°C ; m/e 269).
20 Analyse : C % H % N %
Calculé pour 66,91 4,12 5,20
Trouvé 66,88 4,14 5,21 EXEMPLE 37 2-(2-benzyloxyphëny1)-2-triméthy1si1oxyéthanenitrile 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir du 2-benzyloxybenzaldéhyde (25 g, 0,118 mole) dans 250 ml de chlorure de méthylène avec du triméthyl-silylcarbonitrile (14,06 g, 0,142 mole) en présence d'iodure de zinc (500 mg) pour obtenir le 2-(2-benzyloxyphényl)-30 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile - /35,6 g, m/e 311, spectre infrarouge (CH2C12) 1605, 1493, 1418, 1220 cbT]j.
EXEMPLE 38 - 1-(2-benzyloxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d1 éthyle 35 En suivant le mode opératoire des exemples 2 et 11 (Procédé A), on transforme 20 g de 2-(2-benzyloxyphényl)-· 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 500 ml de chlorure ' 46 d'hydrogène ëthanolique saturé, en 1-(2-benzyloxyphényl)- 1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une = huile visqueuse /13,2 g, 72 % m/e 285 ; spectre infra rouge (CH2C12) 1661, 1605, 1493, 1379 cm .
5 EXEMPLE 39 - 5- (2-benzyloxyphényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire (Procédé A) de l'exemple 12, on transforme du 1-(2-benzyloxyphényl)-1-hydroxy-méthanecarboximidate d'éthyle (13 g) dans 350 ml de tétra-10 hydrofuranne en 5-(2-benzyloxyphényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (7,23 g, 55 % ; point de fusion 191-193°C ; m/e 283).
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C^gH^O^N 67,84 4,63 4,94 15 Trouvé 67,84 4,67 4,96 EXEMPLE 40 2- (3-trifluorométhylphényl)-2-triméthyisiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on fait réagir 10 g (0,057 mole) de 3-trifluorométhylbenzal-20 dëhyde avec 6,73 g (0,068 mole) de triméthylsilylcarboni-trile en présence de 250 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(trifluorométhylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /15,6 g, m/e 273 ; spectre infrarouge (CH2C12) 1342, 1170, 1136 cm~^/.
25 EXEMPLE 41 1-hydroxy-l-(3-trifluorométhylphényl)méthanecarboximidate d1 éthyle
En suivant les modes opératoires des exemples 2 et * 11 (procédé A), on transforme 15,5 g de 2-(2-trifluorométhyl- 30 phënyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 500 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en 1-hydroxy-l-(3-trifluorométhylphényl)méthanecarboximidate d'éthyle /9,6 g, 70 % ; m/e 247 ; spectre infrarouge (KBr) 1661, 1389, 1333, 1305, 1163, 1117 cm~^/.
35 EXEMPLE 42 5-(3-trifluorométhylphényl)oxazolidine-2,4-dione
On dissout 9,5 g (0,038 mole) de 1-hydroxy-l-(3- » 47 trifluorométhylphényl)méthanecarboximidate d'ëthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à 0-5°C. On ajoute de la triéthylamine (7,68 g, 0,076 mole) et on fait passer du phosgène dans la solution 5 pendant 35 minutes à 0-5°C. Après agitation pendant 1,5 - heure , la séparation du produit et sa recristallisation conformément à l'exemple 3 donnent la 5-(3-trifluorométhyl-ç phényl)-oxazolidine-2,4-dione (6,4 g, 69 %, point de fusion 93-96°C). Une seconde recristallisation dans le 10 toluène donne le produit purifié (4,9 g, 53 % au total ; point de fusion 97-99°C, m/e 245).
Analyse : C % H % N %
Calculé pour Cl0HgO3NF3 48,99 2,47 5,71
Trouvé 48,93 2,64 5,63 15 EXEMPLE 43 2- (5-chloro-2-méthoxy-3-mëthylphényl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 1,98 g (10,7 mmoles) de 5-chloro-2-méthoxy-3-20 méthylbenzaldëhyde dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 1,27 g (12,8 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(5-chloro-2-méthoxy-3-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthane-nitrile sous la forme d'une huile /3,0 g, 99 % ; m/e 285/283; 25 spectre infrarouge (CH^C^) 1471 , 1117, 1096 cm V.
EXEMPLE 44 r Chlorhydrate de 1-(5-chloro-2-méthoxy-3-mëthylphényl)-1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle ’ On sature 100 ml d'éthanol de chlorure d'hydrogène 30 à 0°C. On ajoute goutte à goutte 2,9 g de 2-(5-chloro- 2-mêthoxy~3-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 5 ml d'éthanol en maintenant la température au-dessous " de 10°C. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant environ 1 heure, on 1'évapore à sec et on triture le 35 résidu avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de 1- (5-chloro-2-méthoxy-3-méthylphényl)-1-hydroxymêthane-carboximidate d'éthyle /2,67 g, 89 % ; point de fusion 48 ’ 131-133°C (décomposition ; spectre infrarouge (KBr) 1653, 1538, 1488, 1227, 1093 EXEMPLE 45 5- (5-chloro-2-méthoxy-3-mëthylphényl)-oxazolidine-2,4-dione 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, à la différence qu'on utilise du chlorure de méthylène à la place du chloroforme pour l'extraction du produit après la désactivation, on fait réagir 2,5 g (8,5 mmoles) de chlorhydrate de 1-(5-chloro-2-méthoxy-3-mêthylphényl)-l-10 hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 250 ml de tétra-hydrofuranne avec du phosgène en présence de triéthylamine (2,7 g, 27 mmoles). On isole le produit en versant le mélange réactionnel lentement sur 1 litre de glace pilée.
On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec trois 15 portions de chlorure de méthylène. Après avoir rassemblé la phase et les extraits organiques, on les évapore à sec.
On reprend le produit brut dans de 1'hydroxyde de sodium IN, on l'extrait à l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3N pour précipiter le produit désiré (1,81 g, 20 83 %, point de fusion 184-186°C). Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(5-chloro-2-méthoxy-3-méthyl-phényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (1,57 g, rendement ttotal 72 % ; point de fusion 187-189°C) .
Analyse : C % H % N % 25 Calculé pour C^H qO^NCI 51,67 3,94 5,48
Trouvé 51,37 3,97 5,66 EXEMPLE 46 2- (2-chloro-6-mëthoxyphényl)-2-trimëthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, 30 à la différence qu'on utilise une durée de réaction d'une heure à la température ambiante, on fait réagir du 2-chloro- 6- méthoxybenzaldêhyde (3,6 g, 0,021 mole) dans 100 ml d'éther avec du triméthylsilylcarbonitrile (4,30 g, 0,042 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg), ce qui donne 35 le 2-(2-chloro-6-méthoxyphênyl)-2-trimêthylsiloxyëthane-nitrile sous la forme d'une huile (5,62 g, 99 %, résonance , 49 magnétique des protons / CDCl^ / delta comprend un pic de triméthylsilyle à 0,3 ppm, pic C-H du produit à environ 6,7 ppm, pas de pic aldéhydique C-H dans la région 10,4).
EXEMPLE 47 5 Chlorhydrate de 1-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-1-hydroxy-méthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence qu'on maintient le mélange réactionnel pendant une heure seulement à 0-8°C, on transforme le 10 2- (2-chloro-6-mëthoxyphënyl)-2-triméthylsiloxyéthane-nitrile (5,62 g, 0,021 mole) dans 200 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1—(2— chloro-6-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une substance solide hygrosco-15 pique /5,55 g, 95 % ; point de fusion 131°C (décomposition]/. Analyse ; C % H % N %
Calculé pour C^H^C^NC^ 47,16 5,40 5,00
Trouvé 47,05 5,35 4,72 EXEMPLE 48 20 5-(2-chloro-6-méthoxy)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de 1'exemple 9, on transforme du chlorhydrate de 1-(2-chloro-6-méthoxyphényl)- 1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 250 ml de tétra-hydrofuranne en 5-(2-chloro-6-méthoxy)oxazolidine-2,4-dione 25 recristallisée dans un mélange toluène:hexane à 4:1 (3,42 g, 74 % ; P.F. 197-200^0. Une recristallisation dans r l'acétone déplacée par l'acétate d'éthyle, comme indiqué en détail dans l'exemple 92 donné plus loin, est utilisée pour purifier davantage le produit.
30 EXEMPLE 49 2- (2-chloro-6-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 2,5 heures à la température ambiante, on fait réagir du 2-35 chloro-6-fluorobenzaldéhyde (10 g, 0,063 mole) dans 150 ml d'éther avec du trimëthylsilylcarbonitrile (12,5 g, 16 ml, 0,126 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg) pour r 50 , produire le 2- (2-chloro-6-fluorophényl) -2-triméthylsiloxy- éthanenitrile sous la forme d'une huile /18,2 g, incomplètement anhydre ; résonance magnétique des protons/(C2H5)20/ delta comprend un pic C-H à 5,55 ppm (scindé par le fluor), 5 pas de C-H aldëhydique (près de 10,4 ppirO/.
: EXEMPLE 50
Chlorhydrate de 1-(2-chloro-6-fluorophényl)-1-hydroxyméthane-Ξ carboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, à la 10 différence qu'on utilise une durée réactionnelle de 40 => minutes seulement à 0-5°C, on fait réagir du 2-(2-chloro-6- fluorophényl)-2-trimëthylsiloxyêthanenitrile (16,2 g) incomplètement anhydre de l'exemple précédent dans 540 ml - de chlorure d'hydrogène êthanôlique saturé pour produire 15 le chlorhydrate de 1—(2-chloro-6-fluorophényl)-1-hydroxy-méthanecarboximidate d'éthyle /Ï5,2 g ; point de fusion 129-130°C ; résonance magnétique des protons/C2H,-OH/delta comprend un pic CH à 6,1, dérivé de 5,5 dans la matière de · départ/.
20 EXEMPLE 51 5-(2-chloro-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione
On reprend 15,0 g (0,056 mole) de chlorhydrate de 1-(2-chloro-6-fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle et 16,8 g (23,3 ml, 0,167 mole) de triéthylamine 25 dans 560 ml de tëtrahydrofuranne et on refroidit la solution à 0°C. On fait barboter du phosgène dans le mélange réactionnel pendant 35 minutes. On agite ensuite le mélange pendant 2,5 heures à la température ambiante, on le verse dans 600 ml de glace pilée et on l'extrait avec trois 30 portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés sous vide en donnant 14,4 g de produit. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(2-chloro-6-fluorophényl) 35 oxazolidine-2,4-dione purifiée /10,7 g, 83 % ; point de fusion 153-155°C ; spectre infrarouge (KBr) 1820, 1740 cm \/.
51
Analyse : C % H % N %
Calculé pour CgH^NFCl : 47,08 2,20 6,09
Trouvé 47,29 2,43 6,14 EXEMPLE 52 5 2- (5-bromo-2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile On fait réagir 15 g (0,069 mole) de 5-bromo-2-méthoxybenzaldéhyde dans 100 ml de chlorure de méthylène : avec du triméthylsilylcarbonitrile (8,2 g, 10,5 ml, 0,083 mole) en présence de 100 mg d'iodure de zinc conformément 10 à l'exemple 1. Au bout de 24 heures à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec 100 ml de chlorure de méthylène et on isole encore conformément à l'exemple 1 pour obtenir le 2-(5-bromo-2-mëthoxyphényl)-2-: triméthylsiloxyëthanenitrile /21,1 g, matières solides ; 15 Rf (acétate d'éthyle/chloroforme 1:1) 0,78 ; résonance magnétique des protons/CDCl^/delta : 0,3 (9H), 4,0 (3H), 5.7 (1H) , 6,7-7,8 (3H)_7.
EXEMPLE 53
Chlorhydrate de l-(5-bromo-2-mëthoxyphënyl)-1-hydroxy-20 méthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on transforme du 2-(5-bromo-2-méthoxyphényl)-2-triméthyl-siloxyéthanenitrile (20 g) dans 500 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de l-(5-25 bromo-2-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (17,4 g, matière solide, résonance magnétique des protons/CDCl^ : DMSO 1:1) : 1,5 (3H), 4,0 (3H), 4,6 (2H), 5.8 (1H) , 6,9-7,9 (3Η]_/.
EXEMPLE 54 30 5-(5-bromo-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on fait réagir avec du phosgène 16 g (0,049 mole) de 2-(5-bromo-2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 320 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 35 16 heures à la température ambiante, on désactive le mélange réactionnel dans 1 litre de glace pilée et on l'extrait avec deux portions de 500 ml d'acétate d'éthyle.
52 r
Après avoir rassemblé les phases d'extraction dans l'acétate d'éthyle, on les rince avec deux portions de 200 ml de saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on les évapore à sec. Les 5 matières solides sont recristallisées dans du toluène en donnant 10,7 g de 5-(5-bromo-2-méthoxyphényl)oxazolidine- 2,4-dione purifiée fondant à 166-167°C.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C^HgC^NBr 41,48 2,82 4,84 5 10 Trouvé 41,94 2,82 4,93 EXEMPLE 55 2- (5-chloro-2-éthoxyphënyl) -2-triméthylsiloxyéthahenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 10 g (0,054 mole) de 5-chloro-2-éthoxybenzal-15 déhyde dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 6,4 g (8,2 ml, 0,065 mole) de trimëthylsilylcarbonitrile en présence de 100 mg d'iodure de zinc. Après 2,5 heures à la température ambiante, on effectue l'isolement conformément à l'exemple 52 et on obtient ainsi le 2-(5-chloro-2-20 éthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile gui cristallise au repos /14,8 g ; résonance magnétique des protons/Cï^C^ ïCHCl^/delta : 0,3 (9H) , 1,5 (3H) , 4,2 (2H) , 5,8 (1H) , 6,7-7,6 (3H]7* EXEMPLE 56 25 1- (5-chloro-2-éthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant une durée de réaction de 2 heures à 0°C, on transforme 14 g de 2-(5-chloro-2-éthoxyphényl)-2-triméthyl-30 siloxyéthanenitrile dans 350 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en le produit sous la forme du chlorhydrate. En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, . excepté l'utilisation de chloroforme à la place de chlorure de méthylène, on convertit le chlorhydrate en la 35 base libre du 1-(5-chloro-2-éthoxyphényl)-1-hydroxymëthane-carboximidate d'éthyle /8,76 g; substance solide tendre, résonance magnétique des protons/CDCl^/delta : 1,1-1,6 53 (deux triplets, 6H), 3,8-4,6 (deux guadruplets, 4H), 5,5 , (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 3Εθ7.
EXEMPLE 57 5-(5-chloro-2-éthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 54, mais en n'utilisant que 2,3 équivalents de triéthylamine, on fait réagir avec le phosgène 8,0 g (0,029 mole) de 1—(5— chloro-2-éthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation 10 pendant 2 heures à la température ambiante, on isole également, conformément à l'exemple 54 en substituant le chloroforme à l'acétate d'éthyle pour obtenir de la 5-(5-chloro-2-éthoxyphényl)-oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (2,7 g, point de fusion 197-199°C).
15 Analyse : C % H % N %
Calculé pour cnH q04NC1 51,68 3,94 5,48
Trouvé 51,59 3,99 5,44 EXEMPLE 58 2-(2-éthoxy-5-fluorophényl)-2-triméthylsilylëthanenitrile 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on fait réagir du 2-êthoxy-5-fluorobenzaldêhyde (10,2 g, 0,06 mole) dans 120 ml de chlorure de méthylène avec du trimêthylsilylcarbonitrile (12 g, 15,3 ml, 0,12 mole) en présence d'iodure de zinc (150 mg) pour obtenir le 2-(2-25 éthoxy-5-fluorophényl)-2-triméthylsilyléthanenitrile sous la forme d'une huile (14,1 g, 88 % ; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta : 0,3 (s, 9H), 1,5 (t, 3H), 4,1 (q, 2H) , 5,8 (s, 1H) , 6,8-7,6 (m, 4H]_7· EXEMPLE 59 30 Chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-5-fluorophényl) -1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 56, on convertit 14 g de 2-(2-éthoxy-5-fluorophényl)-2-triméthylsilyléthanenitrile dans 420 ml de chlorure 35 d'hydrogène êthanolique saturé, en chlorhydrate de 1--(2-éthoxy-5-f luorophényl) -1-hydroxyméthanecarboximidate 54 d'éthyle solide /11,7 g, 81 % ; résonance magnétique des protons/CDClg/delta : 1,2-1,6 (2t, 6H) , 3,9-4,8 (2q, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,8-7,3 (m, 3H/7- EXEMPLE 60 5 5-(2-éthoxy-5-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27 et en utilisant le chloroforme comme agent d'extraction, on transforme du chlorhydrate de 1-(2-ëthoxy-5-fluorophényl)- 1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (11 g) en produit 10 brut (11,3 g). Par recristallisation dans l'alcool isopro- pylique, on obtient la 5-(2-éthoxy-5-fluorophényl)oxazolidine-2 ,4-dione purifiée (7,8 g, point de fusion 188-190°C). Analyse : C % H % N %
Calculé pour CnH10O4NF 55,23 4,21 5,85 15 Trouvé 55,29 4,29 5,91 EXEMPLE 61 2- (2-méthoxy-5-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 15 g (0,1 mole)de 2-méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde 20 dans 300 ml de chlorure de méthylène avec 19,8 g (0,2 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 200 mg d'iodure de zinc pour produire du 2-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyêthanenitrile sous la forme d'une huile /24,7 g, 99 %, m/e 2.49, spectre infrarouge (CH2C12) 2899, 25 1613, 1497, 1050 cnT^J.
EXEMPLE 62 * Chlorhydrate de 1-hydroxy-T— (2-méthoxy-5'-méthyiphényi) - méthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de 1'exemple 2, on 30 transforme 24 g de 2-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 500 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxy-5-méthylphényl)méthanecarboximidate d'éthyle /12,9 g, 52 % ; point de fusion Ι31-Ι34°ΰ (légère décomposi-35 tion) ; m/e 223/.
EXEMPLE 63 5- (2-méthoxy-5-méthyl)oxazolidine-2,4-dione 55
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, et en utilisant une durée d'agitation de 16 heures à la température ambiante avant la désactivation, on transforme du chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxy-5-méthylphényl) 5 méthanecarboximidate d'éthyle (12,5 g, 0,048 mole) dans 1 litre de tétrahydrofuranne, en 5-(2-méthoxy-5-méthyl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène /6,7 g, 63 % ; m/e 221 ; Rf (acétate d'éthyle : chloroforme 1:1), 0,5i7.
10 EXEMPLE 64 2- (5-fluoro-2-méthylphéhyl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une durée d'agitation de 16 heures à la température ambiante, on fait réagir 8,2 g (0,059 mole) de 15 5-fluoro-2-méthylbenzaldëhyde dans 200 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (8,9 g, 0,09 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg) pour obtenir le 2-(5-fluoro-2-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthane-nitrile sous la forme d'une huile (13,6 g, résonance 20 magnétique des protons/CDCl^ comprend un pic à 0,2 ppm dû aux protons du groupe trimêthylsilyle.
• EXEMPLE 65
Chlorhydrate de 1-(5-fluoro-2-mëthylphényl)-1-hydroxy-méthanecarboxymldate d'éthyle 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 et en utilisant une durée de réaction d'une heure à 0°C, on transforme 13 g (0,055 mole) de 2-(5-fluoro-2-mêthylphënyl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 408 ml de chlorure 5 d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de l-(5- 30 fluoro-2-méthylphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide /4,4 g, résonance magnétique des protons/ CDCl3/delta 1,2 (t, 3H)., 2,4 (s, 3H) , 4,2 (q, 2H) , 5,4 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 3H|7- EXEMPLE 66 35 5-(5-fluoro-2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, mais en utilisant 3 au lieu de 3,2 équivalents de triéthyl- 9 56 amine, on transforme le l-(5-fluoro-2-mêthylphényl)-1- hydroxyméthanecarboximidate d’éthyle (4 g, 0,016 mole) en produit brut (1,36 g). Par recristallisation dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de chloroforme 5 à 9:1, on obtient 0,73 g de 5-(5-fluoro-2'-méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione (m/e 209 ; la résonance magnétique des protons indique une contamination d'environ 10 % par un produit isomérique)„
Analyse : C % H % N % 10 Calculé pour C^HgOgNF : 57,42 3,86 6,70 , Trouvé 57,22 3,55 6,66 EXEMPLE 67 2- (3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl)-2-triméthylsiloxy-ëthanenitrile 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, on fait réagir 0,5 g (3 mmoles) de 3-fluoro-2-mëthoxy--5-mëthylbenzaldéhyde dans 25 ml de chlorure de méthylène avec 0,5 g (0,6 ml, 4,5 mmoles) de triméthylsilylcarboni-trile en présence d'iodure de zinc (10 mg) pour former le 20 2- (3-fluoro~2-méthoxy-5-méthylphênyl) ~2-.trimêthylsiloxy-> éthanenitrile sous la forme d'une huile /0,49 g, la résonance magnétique des protons (CE^C^) présente une perte du pic aldéhydique à 10 ppm/.
EXEMPLE 68 25 Chlorhydrate de 1-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate' d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 65, on transforme 0,48 g (1,79 mmole) de 2-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 20 ml 30 de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de .1- (3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl) -1'-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle /0,36 g ; point de fusion 105-106°C (décomposition//.
EXEMPLE 69 35 5-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl)-oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, on transforme du 1-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthyl)-1-hydroxy-méthanecarboximidate d'éthyle en 5-(3-fluoro-2-méthoxy-5- 57 méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (114 mg, point de fusion 138-139°C, m/e 239).
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C^H^NC^F : 55,23 4,21 5,85 5 Trouvé 54,77 4,15 5,95 EXEMPLE 70 2- (3-chloro-5'-fluoro-2-méthoxyphény1) -2-trimëthylsiloxy-éthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, on 10 fait réagir 1,5 g (8 mmoles) de 3-chloro-5-fluoro-2-méthoxybenzaldéhyde dans 15 ml de chlorure de méthylène avec 0,95 g (9,6 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 15 mg d'iodure de zinc pour obtenir 2,13 g (93 %) de 2-(3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-triméthyl-15 siloxyéthanenitrile /spectre infrarouge (C^C^) 1600, 1587, 1464, 1121 cnf^ÿ· EXEMPLE 71
Chlorhydrate de 1- (3-chioro-5-fluorô-2-méthôxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 2,1 g (7,3 mmoles) de 2-(3-chloro--5-fluo.ro-2~ méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 50 ml de chlorure d'hydrogène éthanoligue saturé, en chlorhydrate de 1-(3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthane-25 carboxymidate d'éthyle /1,74 g, 91 % ; point de fusion 132-134°C (décomposition) ; spectre infrarouge (KBr) 3125, 1653, 1481 cm"^7· EXEMPLE 72 5- (3-chlorb-5-f luoro-2'-méthoxyphény!) -oXazolidine-2,4-dione 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, on transforme 1,5 g (5,7 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle en 5-(3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphênyl) oxazolidine-2,4-dione recristallisêe dans le toluène 35 (0,84 g, 57 % ; point de fusion 177-179°C ; spectre infrarouge (KBr) 1748, 1709, 1477, 1377, 1170 cm"^7· ( ! . 58 EXEMPLE 73 = 2- (2-éthoxy-6-fluorophényl) -2-trixnëthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant une durée de réaction d'une heure à la tempë-5 rature ambiante, on fait réagir 1,3 g (7,7 mmoles) de 2-éthoxy-6~fluorobenzaldéhyde dans 30 ml de chlorure de méthylène avec 1,5 g (1,9 ml, 15,5 mmoles) de trimëthyl-silylcarbonitrile en présence de 30 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2- (2-éthoxy-6-fluorophényl) -2-trimëthyl-10 siloxyéthanenitrile sous la forme M'une huile /1,21 g,
Rf 0,7 (hexane : acétate d'éthyle 3:1//.
EXEMPLE 74
Chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-6-fluorophényl)-1-hydroxy-méthanecarboximidate d'éthyle 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on transforme l,2l g de 2-(2-éthoxy-6-fluorophényl)-2-triméthyl-siloxyéthanenitrile dans 50 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(2-êthoxy-6-fluoro-phényl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle /0,61 g, 20 résonance magnétique des protons (CDCl3/delta 1,0-1,6 (2t, 6H), 3,8-4,8 (2q, 4H), 5,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 3H)/.
EXEMPLE 75 5-(2-éthoxy-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 66 et 25 en utilisant une durée de réaction de 3 heures à la température ambiante, on transforme en produit brut 0,56 g (2 mmoles) de chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-6-fluorophényl)- 1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 5 5 ml de tétrahydrofuranne. Par recristallisation dans le toluène, 30 on obtient la 5-(2-éthoxy-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (147 mg, point de fusion 127-128°C).
EXEMPLE 76 2- phényl-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On refroidit 25 g (0,24 mole) de benzaldéhyde dans - 35 un bain d'eau et de glace. On ajoute 500 mg d'iodure de zinc puis, goutte à goutte, 28,5 g (0,288 mole) de triméthyl-silylearbonitrile. On agite le mélange réactionnel à la , 59 température ambiante pendant 16 heures, on le dilue avec s 100 ml de chloroforme, on le lave avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé, on le lave à la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on le 5 filtre et on le concentre à sec pour obtenir 46,1 g (94 %) de 2-phényl~2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /Rf 0,60 (CHC1327* EXEMPLE 77
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-phénylméthanecarbox imidate 10 d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 46 g (0,22 mole) de 2-phényl-2-triméthyl-siloxyéthanenitrile dans 750 ml de chlorure d'hydrogène êthanolique saturé, en chlorhydrate de l-hydroxy-l-phényl-15 méthanecarboximidate d'éthyle /42,2 g, 89 %, point de fusion 119-121°C (décomposition)/.
On prépare la base libre en répartissant 20 g du chlorhydrate entre 500 ml de chlorure de méthylène et de 1'hydroxyde de sodium IN. On sépare la phase chlorométhy-20 lénique, on la lave deux fois avec de 1'hydroxyde de sodium IN frais, on la lave à la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concentre à sec pour obtenir le 1-hydroxy-l-phénylméthane-carboximidate d'éthyle (12,1 g, point de fusion 65-67°C).
25 EXEMPLE 78 5-phényloxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures à la température ambiante et que l'on fait ensuite 30 passer du phosgène à froid, on transforme 22 g (0,102 mole) de chlorhydrate de 1-hydroxy-l-phénylmëthanecarboximidate d'éthyle dans 450 ml de tétrahydrofuranne en 5-phényl-oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (10,5 g, point de fusion 103~105°C). s 35 EXEMPLE 79 2—(2,5-diméthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16 et en utilisant une durée de réaction de 64 heures, on fait * 60 réagir 10 g (0,075 mole) de 2,5-dimêthylbenzaldéhyde avec 1 8,91 g (0,09 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 200 mg d'iodure de zinc pour produire du 2-(2,5-diméthylphényl)-2-trimêthylsiloxyéthanenitrile 5 sous la forme d'une huile (15,4 g, 88 % ; m/e 233).
EXEMPLE 80
Chlorhydrate de 1-(2,5-diroéthylphënyl)-1-hydroxyméthane-carbox imidate d1 éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on 10 fait réagir 15 g de 2-(2,5-dimêthylphényl)-2-triméthyl-siloxyêthanenitrile avec 350 ml de chlorure d'hydrogène êthanolique saturé pour obtenir le chlorhydrate de 1-(2,5-diméthylphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide /Î2,8 g, 82 % ? point de fusion 120-122°C (décompo-15 sition) ; m/e 207/.
EXEMPLE 81 5- (2,5-diméthylphény])oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 9 et en utilisant le chlorure de méthylène comme solvant, on 20 transforme 12,6 g (0,052 mole) de chlorhydrate de 1-(2,5-dimêthylphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d’éthyle dans 500 ml de chlorure de méthylène en 5-(2,5-diméthylphënyl) -oxazolidine-2 , 4-dione recristallisée dans le toluène (5,82 g ; point de fusion 134-136°C, point de fusion 25 indiqué dans la littérature : 135-136°C).
EXEMPLE 82 2-(2-nitrophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant une durée d'agitation de 2,5 heures à la tempé-30 rature ambiante, on fait réagir 33 g (0,22 mole) de 2-nitrobenzaldéhyde dans 400 ml de chlorure de méthylène avec 43,3 g (55,3 ml, 0,44 mole) de trimêthylsilylcarboni-trile en présence d'iodure de zinc (125 mg) pour produire le 2-(2-nitrophényl)-2-triméthylsiloxyêthanenitrile sous la 35 forme d'une huile /54,7 g, 100 %, résonance magnétique des protons/CH2Cl2/delta comprend 6,2 (s) et 7,4-8,3 (m) ; Rf (CHC13) 0,75/.
; 61 EXEMPLE 83
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-nitrophényl)mëthanecarboxi-- midate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, en 5 utilisant une durée de réaction d'une heure à 0-5°C, on fait réagir 54,0 g (0,216 mole) de 2-(2-nitrophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile avec du chlorure d'hydrogène éthanolique saturé (1400 ml), ce qui donne le chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-nitrophényl)mêthanecarboximidate d'éthyle 10 /49,4 g, 91,5 % ; point de fusion 135-136°C ; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta 1,0-1,5 (t, 3H), 4,4- 4,9 (q, 2H) , 6,1 (s, 1H) , 7,5-8,2 (m, 4H/7* J EXEMPLE 84 5-(2-nitrophényl)oxazolidine-2,4-dione 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 66, on transforme 49 g (0,188 mole) de chlorhydrate de 1-hydroxy- 1-(2-nitrophényl)mêthanecarboximidate d'éthyle en 5-(2-nitro)oxazolidine-2,4-dione recristallisëe dans le toluène /31,9 g, point de fusion 113-115°C, spectre infrarouge 20 (CH2C12) 1754, 1835 cm~*7-
Analyse : C % H % N %
Calculé pour CgHgO,-N2 : 48,66 2,70 12,61
Trouvé 48,80 3,03 12,58 EXEMPLE 85 25 chlorhydrate de 5-(2-aminophényl)oxazolidine-2,4-dione
On reprend 5,0 g (22,5 mmoles) de 5-(2-nitrophényl) oxazolidine-2,4-dione dans un mélange de 11,5 ml de méthanol et de 12,3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute du fer en poudre (3,77 g, 67,5 mmoles) en 30 minutes, 30 période pendant laquelle une réaction exothermique porte la température au reflux et le mélange devient homogène.
On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on 1'agite pendant 3 heures. On aj oute encore 1,2 g de fer en poudre et on agite le mélange pendant 0,5 heure, * 35 on le verse dans 100 ml d'eau et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les I · 62 i î phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince avec de l'eau et de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une mousse solide. On 5 reprend le produit brut dans 55 ml d'éthanol, on le refroidit à 0°C, on y fait passer du chlorure d'hydrogène ç pendant 10 minutes (la cristallisation débute à ce stade), on le dilue avec de l'éther et on le filtre pour recueillir le chlorhydrate de 5-(2-aminophényl)oxazolidine-2,4-dione 10 purifié /2,52 g, point de fusion 205-209°C (décomposition) ; m/e 19//.
Analyse : C % H % N % . Calculé pour CgHgO^.HCl 47,28 3,97 12,25
Trouvé 47,24 3,77 12,33 15 EXEMPLE 86 5-(2-acétamidophényl)oxazolidine-2,4-dione
On reprend 1 g (4,37 mmoles) de chlorhydrate de 5-(2-aminophényl)oxazolidine-2,4-dione dans 15 ml d'acide acétique cristallisable. On ajoute.358 mg (4,37 mmoles) .20 d'acétate de sodium puis, goutte à goutte, 449 mg (0,41 ml, 4,37 mmoles) d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, on le verse dans 50 ml d'eau et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés 25 sont lavés avec deux portions d'eau puis une portion de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés à sec sous vide (0,72). Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient en deux récoltes la 5-(2-acétamidophényl)oxazolidine-2,4-dione 30 purifiée (0,26 g, point de fusion 197-198°C ; m/e 23//
Analyse : C % H % N %
Calculé pour cnHio°4N2 : 56,41 4,30 11,96
Trouvé 56,83 4,63 11,43 EXEMPLE 87 35 2- (2-méthoxy-6-nitrophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir du 2-mêthoxy-6-nitrobenzaldéhyde /10 g, 0,055 5 63 mole ; J- Org. Chem. 32, page 1364 (1969/7 dans 250 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbo-; nitrile (6,54 g, 0,066 mole) en présence de 100 g d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-méthoxy-6-nitrophényl) -2-5 triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /13,3 g, 86 % ; m/e 280 ; spectre infrarouge (CI^C^) 1608, 1534, 1464, 1361 cnf^7* EXEMPLE 88
Chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-méthoxy-6-nitrophényl)-10 méthanecarboximidate d1 éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on transforme du 2-(2-méthoxy-6-nitrophényl)-2-triméthyl-siloxyêthanenitrile (13,1 g) dans 400 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-15 hydroxy-1-(2-méthoxy-6-nitrophênyl)méthanecarboximidate d'éthyle /12,4 g, 91 % ; point de fusion 132-135 (décomposition) ; spectre infrarouge (KBr) 3175, 2899, 1681, 1639, 1527 cirfÿ·
Analyse : C % H % N % 20 Calculé pour .HCl : 45,44 5,20 9,64
Trouvé 45,14 5,33 10,04 EXEMPLE 89 5- (2-méthoxy-6-nitrophényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, 25 mais en utilisant 3 au lieu de 3,2 équivalents de triéthyl-amine, on transforme le chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-. méthoxy-6-nitrophényl)mêthanecarboximidate d'éthyle (12 g, 0,041 mole) dans 400 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-méthoxy-6-nitrophênyl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée 30 dans le toluène (8,8 g, 86 % ; point de fusion 181-183°C ; m/e 252).
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C^HgOg^ : 47,62 3,20 11,11
Trouvé 47,33 3,32 10,89 35 EXEMPLE 90 2- (2,6-difluorophényl)-2-triméthylsiroxyéthanenitrile ' 64
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une période de réaction de 16 heures à la température ambiante, on fait réagir du 2,6-difluoro-benzaldéhyde (9,1 g, 0,064 mole) dans 100 ml de chlorure 5 de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (7,13 g, „ 0,072 mole) en présence de 100 mg d'iodure de zinc pour obtenir du 2-(2,6-difluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthane-nitrile sous la forme d'une huile /14,34 g, 93 % ; spectre infrarouge (CH^C^) 1626, 1600, 1471 , 1190, 1081 cm ^/.
1 10 EXEMPLE 91
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2,6-difluorophényl)-méthane-carboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant une durée de réaction d'une heure à 0°C, on 15 transforme du 2-(2,6-difluorophényl)-2-triméthylsiloxy-éthanenitrile (14,3 g, 0,059 mole) dans 360 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2,6-difluorophényl)-méthanecarboximidate d'éthyle /13,1 g, 88 % ; point de fusion 135-137° (décomposition) ; 20 m/e 2157.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour ^0^^02^2.HCl : 47,72 4,81 5,57
Trouvé 47,32 4,73 5,56 EXEMPLE 92 25 5-(2,6-difluorophényl)oxazOlidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 89, on transforme du chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2,6-difluorophényl) méthanecarboximidate d'ébhyle (12 g, 0,048 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne en produit brut. Le produit 30 brut est recristallisé dans environ 60 ml d'isopropanol en donnant la 5-(2,6-difluorophényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée /5,8 g, 57 % ; point de fusion 196-198°C, m/e 213 ; spectre infrarouge (KBr) 3175, 1812, 1739, 1361, 1152 cm"^7· 35 EXEMPLE 93 2- (3-chloro-6-méthoxy-2-méthylphényl)-2-triméthylsiloxy-ëthanenitrile I , e 65
On suit le mode opératoire de 1'exemple 1, à la » différence qu'on utilise une durée de réaction de 4 jours à la température ambiante, pour faire réagir le 3-chloro-6-méthoxy-2-mëthylbenzaldéhyde (840 mg, 4,5 mmoles) = 5 dans 25 ml de chlorure de méthylène avec du triméthyl- silylcarbonitrile (535 mg, 5,4 mmoles) en présence d'iodure de zinc (10 mg) pour produire le 2-(3-chloro-6-méthoxy-2-méthylphënyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /1,19 g, résonance magnétique , 10 des protons/CDClg/delta 0,2 (s, 9H) , 2,5 (s,3H), 3,8 (s, 3H) , 6,3 f(s, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H]_7* 5 EXEMPLE 94
Chlorhydrate de 1- (3-chloro-6-méthoxy"-2"méthylphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 1,1 g de 2-(3-chloro-6-méthoxy-2-méthylphényl)- 2-triméthylsiloxyëthanenitrile dans 50 ml de chlorure d'hydrogène êthanolique saturé, en chlorhydrate de l-(3-chloro-6-méthoxy-2-méthylphényl)-1-hydroxyméthanecarboxi-20 midate d'éthyle /T, 08 g, 94 % ; point de fusion 137-139°C (décomposition) ; résonance magnétique des protons/CDCl3/ delta : 1,2 (t, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 4,5 (q, 2H) , 5,8 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H)J.
EXEMPLE 95 25 5-(3-chloro-6-méthoxy-2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, on transforme du chlorhydrate de l-(3-chloro-6-mêthoxy-2-méthylphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate (1,0 g, 3,4 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne en 5-(3-chloro-6-30 méthoxy-2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (470 mg, 54 % ; point de fusion 193-195°C). Analyse : C % H % N %
Calculé pour C^H^C^NCl : 51,67 3,94 5,48
Trouvé 51,83 4,00 5,42 35 EXEMPLE 96 2" (5-chloro-2-méthoxyphényl)-2-hydroxyacétamide 66
On refroidit à environ -10°C, dans un bain de sel et de glace, 3 ml d'acide chlorhydrique concentré.
On met en suspension 2,2 g de cyanhydrine de 5-chloro-2-méthoxybenzaldéhyde (préparée comme dans le procédé B de 5 l'exemple 11) dans 5 ml d'éther et on ajoute la suspension à l'acide froid. On fait passer du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant 4 minutes puis on l'agite à 0°C pendant 3 heures. On désactive le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau et on l'extrait avec 3 portions d'acétate d'éthyle.
10 Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés à sec. Par trituration des matières solides à l'éther, on obtient du 2- (5-chloro-2-mëthoxyphényl)—2—hydroxyacétamide (1,25 g, 53 % ; point de fusion 121-123°C, m/e 217/215).
15 Analyse : C % H % N %
Calculé pour CgH^O^NCl ; 50,13 4,67 6,50
Trouvé : 49,86 4,47 6,56 EXEMPLE’ 97 5- (5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine—2,4-dione 20 On dissout 539 mg (4,8 mmoles) de tertio-butylate de potassium dans dé l'éthanol (2,12 g, 2,65 ml, 4,6 moles). On ajoute du carbonate de diéthyle (625 mg, 5,3 mmoles) puis du 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-2·^hydroxyacétamide (1,0 g, 4,6 mmoles) et on agite le mélange pendant quelques 25 minutes pour obtenir la dissolution, puis on le chauffe au reflux pendant 16 heures et, â ce moment, la chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle : chloroforme 1:1) indique la présence d'un peu de matière de départ n'ayant pas réagi. L'addition d'une quantité supplémentaire de 30 carbonate de diéthyle (625 mg) et de tertio-butylate de potassium (100 mg) et une durée additionnelle de reflux de 2,5 heures ne semblent pas réduire notablement le * taux d'acétamide de départ. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse dans de 35 l'acide chlorhydrique IN en excès refroidi à la glace et on l'extrait avec 3 portions de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont extraits avec un excès de 67 bicarbonate de sodium à 5 %, en deux portions. Les extraits au bicarbonate rassemblés sont versés lentement dans de 1 l'acide chlorhydrique IN en excès pour précipiter la 5- (5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione (430 mg, 5 39 % ; point de fusion 179-181°C).
EXEMPLE 98
Cyanhydrine de 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde
On ajoute 41,6 g (0,4 mole) de bisulfite de sodium à une suspension sous agitation de 2-chloro-6-méthoxyben-10 zaldéhyde (38,9 g, 0,23 mole) dans 550 ml d’eau. On chauffe le mélange à 50-55°C pendant une heure, à 65-68°C pendant 20 minutes, puis on le refroidit à 10°C. On ajoute en 15 minutes une solution de 38,7 g (0,57 mole) de cyanure de potassium dans 200 ml d'eau en maintenant la 15 tempérât lire à 10-13°C. On n'observe pas de réaction exothermique notable. On agite le mélange pendant 15 minutes au bain d'eau et de glace, on retire le bain et on agite le mélange pendant 65 minutes, à mesure que la température s'élève à 18°C. On extrait le mélange réactionnel 20 avec 2 portions de 100 ml de chlorure de méthylène. Les •extraits chlorométhyléniques rassemblés sont lavés avec 150 ml d'eau. L'extrait aqueux de 150 ml est rincé avec 100 ml de chlorure méthylénique frais. Toutes les phases organiques sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate 25 anhydre de sodium, filtrées et évaporées sous vide en donnant une huile qui, par grattage, donne la cyanhydrine cristalline du 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde /45,6 g,
Rf 0,15 (CHC1327·
Une variante de préparation de ce composé est 30 donnée dans le procédé B de l'exemple 11.
EXEMPLE 99 2- (2-chloro-6-méthoxyphényl)-2-formoxyacétamide
On dissout 22,2 g (0,113 mole) de cyanhydrine de 2-chloro-6-“méthoxybenzaldéhyde dans 39,4 ml d'acide 35 formique à 22°C. On refroidit le mélange à 10°C au bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte en 27 minutes 39,4 ml d'acide chlorhydrique concentré, en maintenant 68 la température à 1Q-12°C. On réchauffe le mélange réactionnel à 20-25°C pendant 5,5 heures puis on 1*ajoute en 10 minutes à 220 ml d'eau, période pendant laquelle on observe vin dégagement de chaleur modéré. Le mélange 5 réactionnel désactivé est extrait avec 235 ml de mêthyl-^ isobutylcétone en trois portions. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur 54 g de sulfate de sodium anhydre, traitées avec 1 g de carbone activé, filtrées sur un entonnoir de Büchner préalablement revêtu 10 de terre de diatomées et évaporées sous vide avec déplacement par l'hexane pour obtenir le 2-(2-chloro-6-méthoxy)- 2-formoxyacëtamide cristallin /17,7 g, point de fusion 70-73°C, résonance magnétique des protons/CDCl^/delta ; 3,8 (s, 3H) , 5,6 (s, 1H) , 6,6-7,3 (m, 5H) , 7,9 (s, 1H]_7* 15 EXEMPLE 100
2-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-2-hydroxyacétamide Procédé A
On dissout 700 mg (3,5 ntmoles) de cyanhydrine de 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde dans 1,6ml d'acide 20 formique. On ajoute 1,6 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange à 20°C pendant 4 heures tout en effectuant un contrôle par chromatographie sur couche mince (chloroforme : méthanol 49:1). Le mélange réactionnel est ensuite extrait deux fois avec des portions de 25 ml 25 d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les agite avec 25 ml * d'hydroxyde de sodium IN pendant 5 minutes pour assurer l'hydrolyse de l'ester formique intermédiaire. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate anhydre 30 de magnésium et évaporée en donnant une huile qui, par trituration avec un faible volume d'éther, donne le 2-(2-chloro-6-méthoxyphënyl)-2-hydroxyacétamide cristallin (500 mg, 65 % ; point de fusion 116-118°C).
Procédé B
35 On dissout 10 g de 2-(2-chloro-6-méthoxyphênyl)-2- formoxyacétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle en chauffant moyennement. La solution résultante est équilibrée avec 69 30 ml de bicarbonate de sodium saturé, par agitation pendant 30 minutes. La phase d'acétate d'éthyle est séparée·, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, traitée avec du carbone activé, filtrée sur un lit de 5 terre de diatomées et concentrée sous vide en donnant une mousse. Par trituration avec de l'hexane, on obtient le 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-2-hydroxyacétamide /6,7 g, : résonance magnétique des protons/CDCl^/delta : pic dis paraissant à 7,9 ppm, comprend deux doublets entre 5,1 et 10 5,9 ppm (scission OH-CH) qui se confondent en un singulet à 5,6 ppm (CH) par échange avec EXEMPLE 101
5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione Procédé A
15 On mélange 17,4 g (0,071 mole) de 2-(2-chloro-6- méthoxyphény1)-2-formoxyacétamide, 122 ml de méthanol et 22,6 g (0,23 mole) de carbonate de diméthyle et on agite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute par portions • 12,9 g (0,24 mole) de méthylate de sodium en 30 minutes, 20 période .pendant laquelle la température s'élève de 22° à 55°C. Au bout de 15 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 260 ml d'eau froide sous agitation. On ajoute 1,7 g de carbone activé, on agite le mélange pendant 10 minutes et on le filtre sur un tampon de terre de diatomées avec 80 ml 25 d'eau froide en vue du transfert et du lavage. On ajuste le pH à une valeur inférieure à 1 par l'addition de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, période pendant laquelle la température s'élève de 5° à 15°C. On granule la suspension pendant 3,5 heures à 8-l5°C et on recueille le 30 produit brut par filtration et on le sèche partiellement jusqu'à un poids de 27 g dans une étuve à air à 40°C. Le produit partiellement séché est dissous dans 150 ml d'acétone à 50°C et clarifié par filtration. On élimine la moitié de l'acétone par distillation et on élimine la seconde 35 moitié tout en ajoutant 150 ml d'acétate d'éthyle. Finalement, on réduit le volume à 50 ml (température de la colonne de distillation, 77°C). On refroidit le mélange à 10°C et ê « 70 on le granule pendant une heure. Après filtration, lavage à l'acétate d'éthyle et à l'hexane, remise en suspension, 1 nouvelle filtration et séchage à l'air à 40°C, on obtient la 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-oxazolidine-2,4-dione 5 purifiée (13,1 g, 67 % ; point de fusion 203-205°C).
Procédé B
On reprend 2,50 g (22 mmoles) de tertio-butylate de potassium et 2,63 g (22 mmoles) de carbonate de diéthyle dans 30 ml de tertio-butanol. On ajoute 2,40 g (11 mmoles) s 10 de 2-(2-chloro-6-mêthoxyphényl)-2-hydroxyacêtamide et on chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure . On refroidit le mélange réactionnel, on le désactive par l'addition de 50 ml d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait avec deux portions de 100 ml de chloroforme. Les extraits 15 organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une huile qui cristallise sous le vide de la pompe. Par recristallisation dans 100 ml de toluène, on obtient la 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4·^
20 dione purifiée (2,26 g, 84 %, point de fusion 200-2Q3°C). Procédé C
En suivant le mode opératoire du procédé A de cet exemple, on fait réagir 38 g (0,17 mole) de 2-(2-chloro- 6-méthoxyphényl^2-hydroxyacêtamide avec du carbonate de 25 diméthyle (44,1 g, 0,49 mole) et du méthylate de sodium (27,4 g, 0,51 mole) pour former la 5-(2-chloro-6-mëthoxy-phényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée /31,6 g, 76 % ; point de fusion 204-205°C ; résonance magnétique des protons/DMSO/delta 3,80 (s, 3H), 4,20 (s, large, 1H), 6,40 30 (s, 1H), 7,00-7,18 (m, 2H), 7,35-7,61 (m, 1H/7-Analyse : C % H % N %
Calculé pour C^gHgO^NCl : 49,71 3,34 5,80
Cl % équivalent de neutralisation 35 14,67 241,6 . 71
Trouvé : C % H % N % 5 49,64 3,66 5,79
Cl % équivalent de neutralisation 5 14,45 243 EXEMPLE 102
Cyanhydrine de 2-chloro-6-fluorobenzaldéhyde
On met en suspension 33,4 g (0,2 mole) de 2-chloro-6-fluorobenzaldéhyde dans 300 ml d’eau, on ajoute " 10 41,6 g (0,4 mole) de bisulfite de sodium et l'on agite le mélange à 50-58°C pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 20°C, on ajoute 200 ml de chlorure de méthylène et on refroidit encore à 6°C. On ajoute ensuite 40,7 g (0,6 mole) de cyanure de potassium dans 200 ml 15 d'eau au système de deux phases sous agitation. La température s'élève à 12°C pendant cette addition. Après agitation pendant 60 minutes à 10°C, on sépare les phases et on lave la phase aqueuse avec deux portions de 100 ml de chlorure méthylénique frais. La phase organique et les extraits 20 chloromêthyléniques rassemblés sont lavés avec 200 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium, filtrés et .évaporés sous vide en donnant une huile entièrement anhydre /Tl,8 g, Rf 0,15 (CH^Cl) ; l'aldéhyde de départ a un Rf de 0,6/· 25 EXEMPLE 103 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-2-hydroxyacétamide
On dissout la cyanhydrine de l'exemple 102 (5,0 g) dans 10 ml d'acide formique. On ajoute par portions 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange à 30 la température ambiante pendant 2,5 heures, on le verse sur 180 ml de glace pilée et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec de 1'hydroxyde de sodium IN, lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et 35 évaporés en donnant un produit solide (4,4 g). Par recristallisation dans le toluène, on obtient le 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-2-hydroxyacétamide purifié (3,28 g, point de * 72 fusion 124-127°C).
Analyse : C % H % N % 1 Calcule pour C8H7NC>2C1F : 47,20 3,46 6,88
Trouvé : 47,05 3,43 6,87 5 EXEMPLE 104
5- (2-chloro-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione Procédé A
^ On mélange 26,7 g (0,13 mole) de 2-(2-chloro-6- fluorophényl)-2-hydroxyacétamide avec 200 ml de méthanol. lOOn ajoute 33,7 g (0,37 mole) de carbonate de diméthyle et on agite le mélange pendant quelques minutes pour obtenir la dissolution. On ajoute en 25 minutes 20,6 g (0,38 mole) de méthylate de sodium, période pendant laquelle la température s'élève à 54°C. Après agitation pendant 2 15 heures, on verse le mélange réactionnel dans 1 litre de glace et d'eau. Le mélange réactionnel désactivé est fortement acidifié par l'addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 6N et le produit précipité est recueilli par filtration et partiellement séché à 40°C (31 g). Le ' 20 produit partiellement séché est repris dans 100 ml d'acétone, traité avec du carbone activé, filtré avec 20 ml d'acétone en vue du transfert et du lavage, dilué avec 120 ml d'acétate d'éthyle, évaporé sous vide à la moitié de son volume, dilué avec 80 ml d'acétate d'éthyle frais, évaporé sous 25 vide à un volume de 100 ml, dilué lentement et sous agitation avec 100 ml d'hexane, granulé et filtré en donnant 18,8 g de 5-(2-chloro-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée fondant à 151-154°C. Deux récoltes additionnelles (6,7 g au total) sont obtenues par concentration de la 30 liqueur-mère.
Procédé B
On reprend 3 g (15 mmoles) de 2-(2-chloro-6·“ fluorophényl)-2-hydroxyacétamide dans 40 ml de tertio-butanol et 2,7 g (2,5 ml, 30 mmoles) de carbonate de 35 diméthyle- On ajoute par portions 3,4 g (30 mmoles) de tertio-butylate de potassium et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 65 minutes, on le laisse * 73 refroidir à la température ambiante/ on le désactive par addition par portions de 60 ml d'acide chlorhydrique 5 IN, on le verse dans 200 ml d'eau et on l'extrait avec 3 portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques 5 rassemblés sont lavés à l'eau, lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant la 5--(2-chloro-6-fluorophényl) ~ oxazolidine-2,4-dione (3,5 g). Le produit purifié est obtenu par recristallisation dans le toluène (3,0 g, 10 point de fusion 156-158°C).
EXEMPLE 105
Cyanhydrine de 2,6~dichlorobenzaldéhyde
On dissout 10,7 g (0,103 mole) de bisulfite de sodium dans 150 ml d'eau et on chauffe la solution à 50°C.
15 On ajoute 15 g (0,086 mole) de 2,6-dichlorobenzaldéhyde et on continue de chauffer à 50°C pendant 1,5 heure . On refroidit le mélange à 0°C, on le recouvre de 150 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte en 10 minutes un mélange de cyanure de sodium (4,66 g, 0,095 mole) et de 20 100 ml d'éther. Le système de deux phases est agité à 0°C pendant une heure. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec deux portions additionnelles d'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de 25 magnésium, filtrées et concentrées à sec en donnant la cyanhydrine de 2,6-dichlorobenzaldéhyde /15,9 g, 91 I ; point de fusion 79-82°C ; spectre infrarouge (KBr) 3333, 1563, 1435, 1042 cnf^7.
EXEMPLE 1Q6 30 2- (2,6-dichlorophényl) -2~hydroxyacétainlde
La cyanhydrine du 2,6-dichlorobenzaldéhyde (10 g, 0,049 mole) est dissoute dans 30 ml d'acide formique. De l'acide chlorhydrique concentré (30 ml) est ajouté en 3 minutes et le mélange est agité à la température ambiante 35 pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 300 ml de glace pilée et extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont rassemblés, ? ' 74 lavés successivement avec de l'eau, 3 portions d'hydroxyde de sodium IN et de la saumure, déshydratés sur du sulfate Λ anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en donnant le 2-(2,6-dichlorophényl)-2-hydroxyacétamide /5,56 g, 52 %; 5 point de fusion 155-158°C ; spectre infrarouge (KBr) 3390, 3106, 1667, 1425, 1047 citf1/.
EXEMPLE 107 5-(2,6-dichlorophénylj oxazolidine-2,4-dione
On dissout 5,16 g (0,046 mole) de tertio-butylate 10 de potassium dans 60 ml de tertio-butanol. On ajoute 4,14 g (0,046 mole) de carbonate de diméthyle, puis 5 g (0,023 mole) de 2-(2,6-dichlorophényl)-2-hydroxyacétamide. On chauffe la suspension au reflux pendant 2 heures et on la laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute 15 46 ml d'acide chlorhydrique IN puis 100 ml d'eau et on extrait le mélange avec trois portions de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés à sec. Par recristallisation du 20 résidu dans du toluène, on obtient la 5-(2,6-dichlorophényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (3,15 g, 50 % ; point de fusion 151-153°C), spectre infrarouge (KBr) 1818, 1739, 1724, 1434, 1377 cm"1.
Analyse : C % H % N % 25 Calculé pour CgH503NCl2 ï 43,93 2,05 5,69
Trouvé ; 44,13 2,38 5,92 EXEMPLE 108 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione
On reprend 22 g (0,096 mole) de 5-(2-chloro-6-30 fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione dans un mélange de 100 ml de diméthylsulfoxyde et de 31,5 ml de méthanol. On ajoute 10,8 g (0,2 mole) de méthylate de sodium en 4 minutes environ, période pendant laquelle la température du mélange réactionnel s'élève à 57°C. Par commodité, on laisse reposer 351e mélange réactionnel pendant 16 heures ä la température ambiante avant de le chauffer à 106°C pendant 5 heures.
Après refroidissement à 65°C, on désactive le mélange ; * 75 réactionnel en le versant dans 450 ml de glace et d'eau, on le traite avec du carbone activé, on le filtre et on le rend fortement acide avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit précipité est recueilli par 5 filtration et le gâteau humide est mis en suspension dans 100 ml de toluène. De l'eau est chassée par distillation azéotropique sous vide. La suspension résiduelle est dissoute par l'addition de 100 ml d'acétone et par chauffage. Après clarification, l'acétone est chassée 10 par évaporation sous vide (volume final 70 ml). On obtient i par filtration la 5-(2-chloro-6-méthoxyoxazolidine-2,4- dione purifiée (20,3 g, point de fusion 199-202°C). Une seconde récolte (0,9 g) de plus bas point de fusion est obtenue à partir de la liqueur-mère.
15 EXEMPLE 109 5- ( 2-fluoro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione
On dissout 2,0 g (9,4 mmoles) de 5-(2,6-difluoro-phényl)oxazolidine-2,4-dione dans 50 ml de diméthylsulfo-xyde. On ajoute ensuite 5 ml de méthanol puis 2,11 g 20 (18,8 mmoles) de tertio-butylate de potassium et on chauffe le mélange réactionnel au bain d'huile maintenu à 155°C pendant 4 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse dans 200 ml d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait avec trois portions d'acé-25 täte d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau puis à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés à sec. Les matières solides sont reprises dans de l'hydroxyde de sodium IN et la solution est lavée avec trois portions 30 d'acétate d'éthyle puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN pour précipiter la 5-(2-fluoro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (1,32 g, 62 % ; point de fusion 138-142°C). En vue de l'analyse, on fait recris-talliser le produit dans du toluène (930 mg recueillis ; 35 point de fusion 139-141°C).
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C^HgO^NF : 53,34 3,58 6,22
Trouvé : 53,17 3,54 6,14 1 76 EXEMPLE 110 5- (2-chloro-6-méthylthiophényl)oxazolidine-2,4-dione
On reprend 234 mg (2,1 itimoles) de tertio-butylate de potassium dans 2,0 ml de diméthylsulfoxyde. On condense 5 0,16 ml (146 mg, 3,0 mmoles) de méthylmercaptan et on ajoute au mélange réactionnel. Enfin, on ajoute 229 mg (1,0 mmole) de 5-(2-chloro-6-fluoro)oxazolidine-2,4-dione et on chauffe le mélange réactionnel à 100°C pendant 16 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, 10 on le verse dans 10 ml d'acide chlorhydrique IN et on ; l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec deux portions d'eau et une portion de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une 15 huile (223 mg). Par cristallisation dans le mélange d'isopropanol/hexane, on obtient la 5-(2-chloro-6-méthyl-thiophényl)oxazolidine--2,4-dione purifiée (58 mg, point de fusion 136~138°C).
EXEMPLE 111 20 5-(5-cyano-2-méthoxy)oxazolidine-2,4-dione
On dissout 8 g (0,028 mole de 5— (5—bromo-2-méthoxy) oxazolidine-2,4-dione dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute 7,52 g (0,042 mole) de cyanure cuivreux (CuCN)2 et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 22 25 heures. Pour parachever la réaction, on ajoute encore 0,1 portion (752 mg) de cyanure cuivreux et on poursuit le reflux pendant encore 7 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on chasse la majeure partie du diméthylformamide par distillation 30 sous vide. On répartit le résidu entre 250 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec 2 portions d'acide chlorhydrique IN frais, deux fois avec des portions de 100 ml de chlorure ferrique à 10 % dans l'acide 35 chlorhydrique 3N et une fois avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concentre à sec. Par recristallisation dans un 77 mélange toluène/méthanol, on obtient la 5-(5-cyano-2-méthoxy)oxazolidine-2,4-dione purifiée en deux récoltes (3,32 et 0,45 g, 58 % ; point de fusion 207-209°C ; m/e 232) .
5 EXEMPLE 112 5-phényl-oxazolidine-4-one-2-thione
On mélange 3,95 g (0,06 mole) de cyanure de potassium, 4,85 g (0,05 mole) de thiocyanate de potassium et 6 ml d'eau et on agite le mélange au bain d'eau et de 10 glace. On ajoute goutte à goutte 5,3 g (0,05 mole)de ; benzaldéhyde. Après agitation pendant 20 minutes, on obtient une solution jaune clair pratiquement homogène.
En poursuivant le refroidissement au bain d'eau et de glace, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes 20,5 ml 15 d'acide chlorhydrique à 30 %. La solution jaune trouble résultante est chauffée au bain-marie bouillant pendant 1 heure, ce qui entraîne la séparation d'une huile qui est moins dense que la solution. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on le dilue avec 50 ml 20 d'eau et on recueille les matières solides résultantes (6,23 g) par filtration. Par recristallisation dans l'eau, on obtient la 5-phênyloxazolidine-4-one-2-thione brute en deux récoltes (point de fusion 123-126°C, m/e 193) . Une troisième récolte consiste en 5-phényloxazolidine-2,4-25 dione (voir l'exemple suivant). Les première et seconde récoltes sont rassemblées et recristallisées une seconde fois dans l'eau (point de fusion 132-135°C, le point de fusion indiqué dans la littérature est de 130°C).
EXEMPLE 113 30 5-phényloxazolidine-2,4-dione
Dans une recristallisation initiale dans l'eau, décrite dans l'exemple précédent, on obtient une troisième récolte de produit qui consiste en 5-phényloxazolidine- 2,4-dione (0,222 g, point de fusion 104,5-105,5°C).
35 Analyse : C % H % N %
Calculé pour CgH7N03 : 61,01 3,98 7,91
Trouvé : 60,82 4,16 7,69.
» 78 , A titre de variante, on transforme la 5-phényl- oxazolidine-4-one-2-thione en 5-phënyloxazolidine-2,4-dione par le procédé de l'exemple 149.
EXEMPLE 114 i 5 5-hydroxy-5-phényl-2,4,6 ( 1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione
On refroidit à -70°C 40 ml d'éther d'isopropyle.
On ajoute en 10 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4 M, 10 ml, 24 mmoles) en maintenant la température entre -70 et -60°C. On ajoute 3,14 g (20 mmoles) de bromure 10 de phényle en 20 minutes, en maintenant la température entre -72 et -68°C. On agite le mélange pendant encore . 3 0 minutes entre -72 et -70^. On ajoute en 40 minutes de l'alloxane sublimé (3 g, 21 mmoles) dans 25 ml de tëtrahydrofuranne en maintenant la température entre -70 15 et -65°C. On continue d'agiter à cette température pendant 15 minutes. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante,puis on le refroidit à 5°C. On ajoute lentement 40 ml d'acide chlorhydrique IN et on sépare la 20 phase organique·. On extrait la phase aqueuse avec 35 ml d’acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec 10 ml d'eau, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et concentrés en donnant la 5-hydroxy-5-phényl-2,4,6 (1H,3H,5H)-pyrimidinetrione.
25 A titre de variante, on transforme du bromure de phényle dans l'éther d'isopropyle en le réactif de Grignard correspondant par réaction avec de la tournure de magnésium. Le réactif est refroidi et amené à réagir avec de l'alloxane anhydre comme décrit ci-dessus.
30 Par les mêmes modes opératoires, on convertit respectivement le 2-bromanisole, le bromure de 2-éthoxy-phényle, le 2-bromo-4-fluoranisole, le 2-bromo-4-chloranisole, le 2-bromotoluène et le bromure de 2-fluorophényle, respectivement, en les composés suivants ; 35 5-hydroxy-5-(2-méthoxyphény1)-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione ; • 79 , 5-(2-éthoxyphényl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H)- pyrimidinetrione ; 5- (5-fluoro-2-mëthoxyphënyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H,5H)pyrimidinetrione ; 5 5-(5-chloro-2-mêthoxyphényl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H,5H)pyrimidinetrione ; 5-hydroxy-5-(2-méthylphényl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione ; et 5-(2-fluorophényl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H)-10 pyrimidinetrione.
EXEMPLE 115 ; 5-phënyloxazolidine-2,4-dione
On dissout 0,7 g de 5-hydroxy-5-phényl-2,4,6— (1H,3H,5H)-pyrimidine-trione dans 15 ml d'hydroxyde de 15 sodium IN, on agite à la température ambiante pendant 15 minutes, on extrait à l'acétate d'éthyle, on acidifie légèrement avec environ 1 ml d'acide acétique cristalli-sable et on extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Le dernier extrait à l'acétate d'éthyle est rincé avec envi-20 ron 6,5 ml d'eau, filtré sur un lit de sulfate de magnésium anhydre et évaporé en donnant de la 5-phényloxazolidine- 2,4-dione.
En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres pyrimidinetriones de l'exemple précédent en 25 les composés suivants : 5- (2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione ; 5- (2-éthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione ; 5- (5-fluoro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione ; 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione ; 30 5-(2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione ; et 5-(2-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione.
EXEMPLE 116 5-hydroxy-5-(2-méthoxy-5-méthylphény.i) -2.4.6- ( 1HT 3Hr 5fO » pyrimidinetrione 35 On dissout 2,4 g de 4-méthylanisole et de l'hydrate d'alloxane dans 25 ml d'éthanol chaud. On ajoute 3 ml 80 , d'acide chlorhydrique IN et on fait refluer le mélange pendant 15 minutes. On refroidit le mélange et on chasse l'éthanol par distillation en ajoutant en même temps 15 ml . d'eau pour précipiter la 5-hydroxy-5-(2-mëthoxy-5-méthyl- 5 phényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.
EXEMPLE 117 5-(2-méthoxy-5-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 115, on convertit la 5-hydroxy-5-(2-méthoxy-5-méthylphênyl)-10 2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(2-méthoxy-5-méthyl-phényl)oxazolidine-2,4-dione.
EXEMPLE 118
Sel de sodium de la 5-(S-chloro^-méthoxyphényl)-oxazolidine- 2.4- dione 15 On dissout 5,0 g de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)- oxazolidine-2,4-dione dans 200 ml de méthanol. On ajoute une solution de 830 mg d'hydroxyde de sodium dans 25 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant une minute. En agitant, on ajoute 1,25 litre 20 d'éther.pour précipiter le produit désiré /4,56 g, point de fusion 224-226°C (décomposition//· Par recristallisation dans l'éthanol absolu et dans l'éther d'isopropyle, on obtient le sel de sodium de 5-(5-chloro-2-méthoxyphênyl) -oxazolidine-2,4-dione purifié /4,07 g, point de fusion 25 224-226°C (décomposition//.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C1()H704NClNa.l,5H2O: 41,32 3,47 4,82
Trouvé : 41,56 3,2.2 4,97 EXEMPLE 119 30 Sel de sodium de la 5- (2-chloro-6-itiéthoxyphényl) oxazolidlne- 2.4- dione
En chauffant è 35°C, on dissout 22,6 g (0,098 mole) de 5-(2-chloro-6-méthoxyphênyl) -oxazolidine-2,4-dione dans un mélange de 300 ml d'acétate d'éthyle et de 200 ml de 35 tétrahydrofuranne et on clarifie la solution par filtration avec 35 ml de tétrahydrofuranne en vue du transfert et du lavage. On dilue la liqueur-mère,à présent à la j * 81 température ambiante, avec 100 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 5,06 g (0,094 mole) de mëthylate de sodium dans 25 ml de méthanol. On ajoute 4,8 ml d'eau et on déclenche la cristallisation en grattant ou en 5 ensemençant. Après granulation pendant 4 heures, on obtieht par filtration le sel de sodium désiré (21 g).
Par redispersion dans un mélange de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 5 ml d'eau, on obtient le sel de sodium de la 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione 10 (19,6 g, point de fusion 96-98°C).
, Analyse : C%H%N% Na%
Catulé pour C^H^NClNa.2H20 : 40,08 3,70 4,67 7,67
Cl % h2o % 11,83 12,02 15 Trouvé : C%H%N%Na% 39,92 3,89 4,75 7,81
Cl % h2o % 11,59 11,69
On chasse l'eau par déshydratation sous vide pendant 3 20 heures à 60°C.
Analyse : C%H%N%Na% Cl%
Calculé pour C^gH^O^NClNa : 45,56 2,68 5,31 8,72 13,45
Trouvé : 45,11 3,06 5,27 8,52 12,89 L'acide libre (6,86 g) est séparé de la liqueur-25 mère par évaporation partielle, extraction avec de 1'hydroxyde de sodium en excès et acidification de l'extrait - basique avec de l'acide chlorhydrique 6N.
EXEMPLE 120 * 3-acétyl-5-(5-chloro-2-méthoxyphënyl)-oxazolidine-2,4-dione
: 30 Procédé A
En opérant à la température ambiante, on met en suspension 1,21 g (5 mmoles) de 5-(5-chloro-2-méthoxy-phény])oxazolidine-2,4-dione dans 25 ml de 1,2-dichlor-éthane. On ajoute 505 mg (0,7 ml, 5 mmoles) de triéthyl-35 amine et on agite le mélange pendant une minute pour obtenir la dissolution. On ajoute 393 mg (0,36 ml, 5 mmoles) de chlorure d'acétyle et on agite le mélange pendant une 82 s heure. On concentre le mélange réactionnel à 5 ml et on précipite la matière solide par l'addition d'environ 25 ml d'éther. La matière solide isolée est répartie entre du chloroforme et du bicarbonate de sodium saturé. La phase 5 organique est séparée, lavée avec du bicarbonate frais puis avec de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporée en donnant la 3-acétyl-5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione /910 mg, 64 % ; point de fusion 161-164°C ; résonance magnétique 10 des protons/DMSO-dg/delta 2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,4 (m, 3H)J.
Par le même mode opératoire, en remplaçant le chlorure d'acétyle par une quantité équivalente de - chlorure d'isobutyryle, on transforme la 5-(5-chloro-2- 15 méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione en 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-isobutyryloxazolidine-2,4-dione.
Par le même, mode opératoire, en remplaçant le chlorure d'acétyle par une quantité équivalente de chlorure de diméthylcarbamoyle, on transforme la 5-(5-chloro-2-20 méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione en 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-diméthylcarbamoyloxazolidine-2,4—dione. Procédé B
On dissout 100 mg de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione dans 2,5 ml de tëtrahydrofuranne.
25 On ajoute de l'anhydride acétique en excès (4 gouttes) et on laisse reposer le mélange à la température ambiante ? pendant 16 heures. L'évaporation à sec donne la 3-acétyl- 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione /Rf 0,75 (acétate d'éthyle:chloroforme 1:1 ; point de fusion 160-30 162°C/.
En suivant le même mode opératoire, et en remplaçant l'anhydride acétique par le réactif à l'acide acétoformique, on transforme la 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-oxazolidine- 2,4-dione en 3-formyl-5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazoli-35 dine-2,4-dione.
83 EXEMPLE 121 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-cyclohexylcarbamoyloxazoli-dine-2,4-dione
On met en suspension 1,21 g (5 mmoles) de 5-(5-5 chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione dans 50 ml de 1,2-dichloréthane. On ajoute une goutte de triéthyl-amine puis 626 mg (5 mmoles) d'isocyanatocyclohexane. On agite le mélange réactionnel pendant 19 heures à la , température ambiante, on le lave successivement avec deux 10 portions d'hydroxyde de sodium IN, deux portions d'acide chlorhydrique IN et une fois avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre à sec. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) -15 3-cyclohexylcarbamoyloxazolidine-2,4-dione purifiée ^435 mg, point de fusion 150-153°C, spectre infrarouge (KBr) 1818, 1761, 1527, 1493, 1364 cmT^?.
En suivant le même mode opératoire, et en rempla-çant l'isocyanate de cyclohexyle par un équivalent d'iso-20 cyanate de propyle, on transforme la 5-(5-chloro-2-mëthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione en 5-(5-chloro~2-méthoxyphényl) -3-propylcarbamoyloxazolidine-2,4-dione.
EXEMPLE 122 5- (5-chloro-2-méthoxyphénylj-3-éthoxycarbonyloxazolidine-25 2,4-dione
On met en suspension 1,32 g (5 mmoles) de sel de ’ sodium de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4- dione de l'exemple 118. dans 50 ml de toluène. On .ajoute 708 mg (5 mmoles) de chloroformiate d'éthyle et on fait 30 refluer le mélange réactionnel pendant 4 heures et demie, on le maintient pendant 18 heures à la température ambiante, on le clarifie par filtration et on le concentre pour obtenir une huile. L'huile est cristallisée par trituration avec une petite quantité d'éther (1,02 g) et 35 recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne la 3-éthoxycarbonyl-5-(5-chloro-2- 84 i j méthoxyphényl-3-éthoxycarbonyloxazolidine-2,4-dione purifiée (920 mg, 59 % ,· point de fusion 100-103°C, m/e 315/313) . Analyse : C % H % N %
Calculé pour Cl3Hl206NCl : 49,77 3,86 4,47 5 Trouvé : 49,99 4,00 4,57 T En suivant le même mode opératoire, mais en remplaçant le chloroformiate d'éthyle par une quantité équivalente de chlorure de diméthylcarbamoyle, on transforme le sel de sodium de la 5-(5-chloro-2-méthoxy- 3 10 phényl)oxazolidine-2,4-dione en 5-(5-chloro-2-mëthoxy-phényl)-3-diméthylcarbamoyloxazolidine-2,4-dione.
EXEMPLE 123 3-acétyl-5- (2-chloro-6-méthoxyphénylj -oxazolidine-2,4-dione ; On dissout 1,21 g (5 mmoles) de 5-(2-chloro-6- 15 méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione dans 10 ml de tétra-hydrofuranne. On ajoute 613 mg (0,57 ml, 6 mmoles) d'anhydride acétique et on agite la solution à la température ambiante pendant 44 heures. On concentre le mélange réactionnel en une huile, on répartit l'huile entre du chloro-20 forme et du bicarbonate de sodium saturé. On lave la * phase chloroformique avec du bicarbonate frais puis de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concentre en une matière solide. Par remise en suspension du résidu dans environ 50 ml 25 d'éther, on obtient la 3-acétyl-5-(2-chloro-6-méthoxy-phényl)oxazolidine-2,4-dione (790 mg, 56 % ; point de * fusion 132-135°C, m/e 285/283).
EXEMPLE 124 5- (2-chloro-6-méthoxyphény 1 ) -3-mé'thylca'rbamôyloxazolidine-30 2,4-dione
On met en suspension l,2l g (5 mmoles) de 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione dans 25 ml de 1,2 -dichloréthane. On ajoute une goutte de triéthylamine puis 285 mg (0,29 ml, 5 mmoles) d'isocyanate de méthyle et 35 on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, période pendant laquelle la dissolution a lieu.
On dilue le mélange réactionnel avec 50 ml de 1,2-dichlor- « 85 * éthane, on lave la solution avec deux portions de bicar bonate de sodium saturé, puis avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concentre pour obtenir le produit. Par 5 recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'hexane, on obtient la 5- (2-chloro-6-méthoxyphény])-3-mëthylcarbamoyloxazolidine-2,4-dione purifiée /1,04 g, 70 % ; point de fusion 124-127°C (décomposition) ; m/e 300/298?.
10 EXEMPLE 125 5- (2-chloro-6-méthoxyphényl)-3-éthoxycarbonyl-oxazolidine- 2.4- dione
On mélange 542 mg (2,06 moles)de sel de sodium : anhydre de 5- (2-chloro-6-méthoxyphényl) -oxazolidine-2,4- 15 dione de l'exemple 119 et 291 mg (2,68 mmoles) de chloroformiate d'éthyle avec 20 ml de toluène et on fait refluer le mélange pendant 3 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, on l'agite pendant encore 16 heures et on l'évapore à sec (415 mg). On fait 20 recristalliser la matière solide dans le toluène pour obtenir la 5- (2-chloro-6-méthoxyphényl) -3-éthoxycarbonyl-oxazolidine-2,4-dione purifiée (212 mg, point de fusion 196-200°C).
EXEMPLE 126 25 Dédoublement optique de la 5- (5-chloro—2-méthoxy) oxazolidine- 2.4- dione
On dissout au reflux 1,20 g (5 mmoles) de 5-(5- chloro-2-méthoxy)oxazolidine-2,4-dione et 1,47 g (5 mmoles) de L-cinchonidine (/alpha?^ = —109,2°) dans 10 ml d'éthanol.
30 Le sel cristallise par lent refroidissement à la température „ __ éthanol ambiante (1,23 g, point de fusion 142-144°C, /alpha/ D = -58,6°). On met la matière solide de côté. On répartit la liqueur-mère entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide < chlorhydrique IN. On déshydrate la phase organique sur du 35 sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évapore à sec (520 mg). On reprend ce résidu dans 20 ml de méthanol et on le fait recristalliser par addition de 30 ml d'eau.
86 ? Au bout de 20 minutes, on recueille une première récolte (157,4 mg, point de fusion 177,5-179°C /alpha/ ®^ano-*-= -6,6°). Une seconde récolte à partir de la liqueur-mère consiste en ; (-)-5-(5-chloro-2-méthoxy)oxazolidine-2,4-dione de pureté 5 optique égale à 73 %. Par recristallisation de 50 mg de ce produit dans 1 ml de méthanol et 1,5 ml d'eau, on obtient une matière de pureté optique égale à 85 % (25,4 mg, point de fusion 164-166°C, /alpha/ ^^3ηο1= -22,14°).
, Le sel solide précédemment mis de.côté est décomposé 10 par partage entre du chloroforme et de l'acide chlorhydrique s IN, ce qui donne 0,488 g de matière solide par évaporation de la phase chloroformique déshydratée. Cette dernière matière solide est reprise dans 20 ml de méthanol et la recristallisation de la (+)-5-(5-chloro-2-méthoxy)oxazoli-15 dine est déclenchée par l'addition de 30 ml d'eau. Le produit est obtenu en deux récoltes : 182,4 mg, point de fusion 173-174,5°C, /alpha?, gthanol = + 26,66° ; 103 mg, point de fusion 171-174°C, /alpha? éthanol = + 27,06°. Par recristallisation de 59 mg de la première récolte dans 1 ml 20 de méthanol et 1^5 ml d'eau, on obtient une légère élévation de la rotation (40 mg, point de fusion 171,5-173°C, /alpha/ éthanol _ +26,96°). Des études de résonance magnétique nucléaire avec un réactif de dérive optique, effectuées en utilisant le tris /3-(heptafluoropropylhydroxyméthylène)-25 d-camphorato7-europium III montrent que la matière de pouvoir rotatoire égal à +27,06° a essentiellement une pureté optique de 100 %.
EXEMPLE 127 2- (2-méthoxy-l-naphtyl)-2-triméthyrsiloxyéthanenitrile 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 7 et en utilisant l'éther à la place du chlorure de méthylène, on fait réagir 25 g (0,134 mole) de 2-méthoxy-l-naphtaldéhyde dans. 100 ml d'éther avec 15,8 g (0,16 mole) de triméthyl-; silylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (0,266 g) 35 pour obtenir le 2-(2-méthoxy-l-naphtyl)-2-trimëthylsiloxy-éthanenitrile solide /36,7 g, résonance magnétique des protons/CDCl3/delta : 0,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,0-8,0 et 8,4-8,6 (m, 6H]_?.
87 « EXEMPLE 128 1- hydroxy-l-(2-méthoxy-l-naphtyl)-méthanecarboximidate d1 éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, 5 on transforme 36,7 g (0,128 mole) de 2-(2-méthoxy-l-naphtyl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile en 1-hydroxy-l-(2-méthoxy-i-naphtyl)méthanecarboximidate d'éthyle * /33 g, huile, résonance magnétique des protons/CDCl^/ , c.elta : 1,0 (t, 3H) , 3,8-4,3 (q et s, 5H) , 6,0 (s, 1H) , 10 7,0-8,1 (m, 6H)7· * EXEMPLE 129 5-(2-méthoxy-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, à la différence qu'on utilise 2,3 au lieu de 2,0 équiva-15 lents de triéthylamine, on transforme en produit brut 16,5 g (0,063 mole) de 1-hydroxy-l-(2-méthoxy-l-naphtyl) méthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de tétrahydro-furanne. Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène, on obtient la 5-(2-méthoxy-l-20 naphtyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée en deux récoltes /7,7 g ; point de fusion 199-201°C ; spectre infrarouge (KBr) 1820, 1740 cm~ ^/.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C^H^O^N : 65,37 4,31 5,44 25 Trouvé : 65,40 4,45 5,40 EXEMPLE 130 * 2- (2-éthoxy-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l’exemple 127, on fait réagir 4,5 g (22,5 mmoles) de 2-éthoxy-30 naphtaldéhyde dans 50 ml d'éther avec 2,6 g (27 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-éthoxy-l-naphtyl)- 2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile . /5,8 g ; résonance magnétique des protons/CDCl^/delta : 35 0,2 (s, 9H), 1,4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0- 8,0 (m, 5H), 8,5 (s, in//· a 88 EXEMPLE 131
Chlorhydrate de 1- (2-réthoxy-l-naphtyl) -Γ-hydroxyméthane-carboxlmidate d1 éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, . 5 on transforme 5,8 g (19,3 mmoles) de 2-(2-éthoxy-l- naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 140 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène, en 5,0 g de chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-l-naphtyl)-1-hydroxyméthane-carboximidate d'éthyle fondant à 110-112°C).
10 EXEMPLE 132 5-(2-éthoxy-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, et en utilisant une durée de réaction de 64 heures à la température ambiante, puis en faisant passer du phosgène 15 froid , on transforme 5,0 g (16,1 mmoles) de chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-l-naphtyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-éthoxy- 1- naphtyl) oxazolidine-2,4-dione recristallisêe dans.le toluène (0,57 g, point de fusion 221-224°C, m/e 271).
20 EXEMPLE 133 * -- 2- (2-benzyloxy-1-naphty1)-2-triméthyls iloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 127 et en utilisant une durée de réaction de 48 heures, on fait réagir 9,0 g (0,034 mole) de 2-benzyloxy-1-25 naphtaldéhyde dans 80 ml d'éther avec 4,0 g (0,041 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 65 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-benzyloxy-1-- naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile visqueuse /10,0 g, résonance magnétique des 30 protons/CDCl^/delta : 0,2 (s, 9H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H) , 7-8,4 (m, HHjÿ.
EXEMPLE 134
Chlorhydrate de 1-(2-benzyloxy-l-naphtyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 5,0 g (0,014 mole) de 2-(2-benzyloxy-l-naphtyl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 190 ml de * 89 * chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate 4 de 1-(2-benzyloxy-l-naphtyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide /4,0 g, résonance magnétique des protons/ DMSO/delta : 1,0 (t, 3H), 4,2 (q, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,4 5 (s, 1H) , 7,2-8,2 (m, UH)/· * EXEMPLE 135 5- (2-benzyloxy-l-naphtyl) oxazolxd'ine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de 1'exemple 27, « à la différence qu'on utilise 2,1 équivalents au lieu 10 de 3,2 équivalents de triéthylamine, on transforme 4,0 g (0,011 mole) de chlorhydrate de 1-(2-benzyloxy-l-naphtyl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 180 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-benzyloxy-l-naphtyl)-oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène .-(1,61 g, point de 15 fusion 197-199,5°C).
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C20Hi5°4N : 72,06 4,54 4,20
Trouvé : 71,94 4,60 4,22 EXEMPLE 136 20 2- (2--fluoro-l-naphtyl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 2,0 g (11 mmoles) de 2-fluoro-l-naphtaldéhyde dans 80 ml de chlorure de méthylène avec 1,4 g (1,8 ml, 14 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 25 20 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-fluoro-l-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /2,7 g, Rf 0,62 (CHCl^jy.
En suivant le même mode opératoire, on transforme le 2-chloro-l-naphtaldéhyde en 2-(2-chloro-l-naphtyl)-3 0 2-triméthylsiloxyéthanenitrîle.
EXEMPLE 137 • Chlorhydrate de 1-(2-fluoro-l-naphtyl)-1-hydroxyméthane carboximidate d'éthyle = On dissout à 0°C 2,7 g de 2-(2-fluoro-1- 35 naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 85 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé et on agite la solution pendant une heure à la même température. On 90 * évapore le mélange réactionnel à sec et on le triture avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de 1-(2-fluoro-l-naphtyl)-1-hydroxymëthanecarboximidate d'éthyle /2,4 g, = résonance magnétique des protons/DMSO/delta 1,2 (t, 3H), 5 4,6 (q, 2H) , 6,5 (s, 1H) , 7,4-8,4 (m, 6Hÿ.
Par le même mode opératoire, on transforme le composé chloré correspondant de l'exemple précédent en chlorhydrate de 1-(2-chloro-l-naphtyl)-1-hydroxyméthane-• carboximidate d'éthyle.
10 EXEMPLE 138 5-(2—fluoro-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione
On suit le mode opératoire de l'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures après le passage d'un courant de phosgène et 15 3,3 équivalents de triêthylamine, pour transformer le chlorhydrate de 1- (2-fluoro-l-naphtyl) -1-hydroxyméthane-carboximidate d'éthyle (2,4 g, 8 mmoles) dans 150 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2—fluoro-l-naphtyl)oxazolidine- 2,4-dione recristallisëe dans le toluène (1,63 g, point de 20 fusion 153-154°C)» En .vue de l'analyse, on fait à nouveau recristalliser le produit dans du toluène (1,15 g, point de fusion 152-154°C) .
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C13Hg03NF : 63,69 3,29 5,71 25 Trouvé : 63,69 3,29 5,71
En suivant le même mode opératoire, on transforme le composé chloré de l'exemple précédent en 5-(2-chloro-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione.
EXEMPLE 139 30 2-(2-méthyl-l-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, à la différence que l'on utilise une durée de réaction de 12 heures à la température ambiante, pour faire réagir 0,52 g (3 mmoles) de 2-méthyl-l-naphtaldéhyde dans 20 ml de chlorure de 35 méthylène avec 0,40 g (3,9 mmoles) de triméthylsilylcarbo-nitrile en présence de 10 mg d'iodure de zinc pour obtenir 0,71 g de 2-(2-méthyl-l-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthane-nitrile (Rf 0,35, chloroforme).
91 * EXEMPLE 140 : Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthyl-l-naphtyl)méthane- carbox itnidate d1 éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, 5 on transforme 0,71 g (2,6 mmoles) de 2-(2-mëthyl-l-naphtyl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 25 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy- 1- (2-méthyl-l-naphtyl)méthanecarboximidate d'éthyle /0,48 g, ’ résonance magnétique des protons/DMSO/delta 1,2 (t, 3H), 10 2,7 (s, 3H) , 4,6 (q, 2H) , 6,5 (s, 1H) , 7,2-8,4 (m, 6H/7- EXEMPLE 141 5-(2-méthyl-l-naphtyl)oxazolidine-2,4—dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 138, on transforme 0,47 g (1,9 mmole ) de chlorhydrate de 1-15 hydroxy-1-(2-méthyl-l-naphtyl)mëthanecarboximidate d'éthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-méthyl-l-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le.toluène (185 mg, point de fusion 145-147°C, m/e 241).
Par recristallisation dans un mélange d'hexane 20 et d'éther, on obtient un échantillon analytique (point de fusion 147-150°C).
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C 4H O N : 69,72 4,60 5,80
Trouvé : 69,79 4,87 5,74 25 EXEMPLE 142 2- (2,6-diméthoxy-i-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, on fait réagir 2,3 g (10,6 mmoles) de 2,6-diméthoxy-l-naphtaldéhyde dans 80 ml d'éther avec 1,2 g (12,7 mmoles) de 30 triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc pour obtenir 3,5 g de 2-(2,6-diméthoxy-l-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile solide/(Rf 0,75, chloroforme : acétate d'éthyle 1:1), résonance magnétique des protons/ éther, comprend delta 6,8/ 35 EXEMPLE 143 1-(2,6-diméthoxy-l-naphtyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle » 92
En suivant les modes opératoires des exemples ; 2 et 11 (procédé A), à la différence que la durée de réaction n'est que de 2,5 heures à 0°C, on convertit J 3,3 g (10 mmoles) de 2-(2,6-diméthoxy-l-naphtyl)-2- 5 trimêthylsiloxyéthanenitrile dans 100 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en 1-(2,6-diméthoxy-l-naphtyl) -1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile /3,2 g ; résonance magnétique des protons/ CDCl3/delta 1-1,4 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 8H), 6,0 (s, 1H), 10 7,0-8,2 (m, 5E)ÿ.
EXEMPLE 144 5-(2,6-diméthoxy-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, procédé A, on transforme 3,0 g de 1-(2,6-diméthoxy-l-15 naphtyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 125 ml de tëtrahydrofuranne en le produit désiré. Pour isoler le produit, on désactive le mélange réactionnel en le versant lentement dans 200 ml de glace pilée et on l'extrait avec deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits 20 rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés, évaporés en une matière' semi—solide (2,6 g) et recristallisës par trituration avec de l'éther, ce qui donne 0,43 g de 5-(2,6-diméthoxy-l-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione (point de fusion 175-180°C ; m/e 25 287).
EXEMPLE 145 9 ' 2-(7-fluoro-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxÿéthanenitrile , On fait réagir 4,7 g (0,026 mole) de 7-fluoro- 1-naphtaldéhyde dans 150 ml de chlorure de méthylène avec 30 3,4 g (0,033 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc par le procédé de l'exemple 7 - pour obtenir 6,2 g de 2-(7-fluoro-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxy— éthanenitrile solide (résonance magnétique des protons/ * CDCl3/delta 0,2 (s, 9H) ; 6,0 (s, 1H) ; 7,2-8,0 (m, 6H)J.
35 Par le même mode opératoire, on transforme le 7-chloro-l-naphtaldéhyde en 2-(7-chloro-l-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile.
* 93 ' EXEMPLE 146 . Chlorhydrate de 1-(7-fluoro-l-naphtyl)-1-hydroxyméthane- carboximidate d1 éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 5 et en utilisant une durée de réaction de 3 heures à 0°C, on transforme 6,2 g de 2-(7-fluoro~l-naphtyl)-2-triméthyl-siloxyéthanenitrile dans 200 ml de chlorure d'hydrogêne éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(7-fluoro-l-, naphtyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle /6,6 g ; 10 point de fusion 135-138°C ; résonance magnétique des protons/CDCl^/delta : 1,2 (t, 3H), 3,9-4,2 (q, 2H), 5,6 (s, 1H), 7,2-8,0 (m, 6H\J.
En suivant le même mode opératoire, on : transforme le composé chloré correspondant de l'exemple 15 précédent en chlorhydrate de 1-(7-chloro-1-naphtyl)-1-hydroxyméthanecarbox imidate d'éthyle.
EXEMPLE 147 5- (7.-f luoro-1-naphtyl) oxazolîdine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 20 138, on transforme 6,6 g (0,025 mole) de chlorhydrate de 1-(7-fluoro-l-naphtyl)-1-hydroxymêthanecarboximidate d'éthyle en 3,07 g de 5-(7-fluoro-l-naphtyl)oxazolidine- 2,4-dione (point de fusion 147-150°C).
Analyse : C % H % N % 25 Calculé pour C^HgO^NF . 63,69 3,29 5,71
Trouvé : 63,49 3,45 5,75
En suivant le même mode opératoire, on transforme le composé chloré correspondant de l'exemple précédent en 5-(7-chloro-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione.
30 EXEMPLE 148 5-(2-naphtyl)oxazolidine-4-one-2-thione
On mélange du cyanure de potassium (4,9 g, 0,077 mole) et du thiocyanate de potassium (6,2 g, 0,064 * mole) avec 5,12 ml d'eau et on refroidit le mélange à 0°C.
35 On ajoute goutte à goutte en 20 minutes 10 g (0,064 mole) de 2-naphtaldéhyde. On ajoute ensuite 31,2 ml d'acide 94
* chlorhydrique à 30 % et on chauffe le mélange à 90°C
^ pendant 1,5 heure. , on le laisse refroidir à la tempé rature ambiante, on le verse dans 100 ml d'eau et on le filtre. On partage les matières solides entre 150 ml 5 de chloroforme et 100 ml de bicarbonate de sodium à 5 %.
*
On extrait la phase chloroformique avec deux portions de 80 ml de bicarbonate à 5 % frais puis on les réunit avec la phase initiale de bicarbonate, on acidifie le mélange „ et on recueille le produit par filtration (8,0 g à l'état 10 humide). Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5- (2-naphtyl)oxazolidine-4-one-2-thione purifiée /1,22 g, point de fusion 214-216°C, résonance magnétique des protons/CDCl3/delta : 6,04 (s, 1H), 7,1-8,0 (m,7Hj/· EXEMPLE 149 15 5-(2-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione
On dissout partiellement 2,0g (8,2 mmoles) de 5-(2-naphtyl)oxazolidine-4-one-2-thione dans 25 ml d'éthanol aqueux à 50°C. On ajoute 7 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % et on fait refluer le mélange pendant 20 4 heures. On refroidit .le mélange réactionnel, on le dilue avec du chloroforme et de l'eau et on sépare la phase organique. On extrait la phase organique avec du bicarbonate de sodium saturé. La phase de bicarbonate est soigneusement acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 25 dilué et le produit précipité est recueilli par filtration. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(2-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée /0,2 g, point de fusion 187-188°C, résonance magnétique des protons/ CDCl3/delta : 6,54 (s, 1H), 7,3-8,1 (m, 7Hÿ.
30 Analyse : C % H % N %
Calculé pour : 68,72 3,99 6,16
Trouvé : 68,42 4,11 6,06 EXEMPLE 150 « 5-(1-naphtyl)oxazolidine-4-one-2-thione 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 148, on transforme 20 g (0,128 mole) de 1 -naphtylaldéhyde en 5-(1-naphtyl)oxazolidine-4-one-2-thione recristallisée 9 95 dans le toluène /2,6 g ; point de fusion 164-165°C (se ramollit à 155°C) ; m/e 243, résonance magnétique des protons/CDCl^/delta : 6,57 (s, 1H) , 7,2-8,2 (m/7Hj_/.
EXEMPLE 151 h 5 5-(1-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 149, on transforme 2,0 g (8,2 mmoles) de 5-(1-naphtyl) oxazolidine-4-one-2-thione en 5-(1-naphtyl)oxazolidine- 2,4-dione recristallisée dans le toluène /0,31 g, point de 10 fusion 188-189°C, m/e 227, résonance magnétique des protons/ CDCl3/delta 5,88 (s, 1H), 7,3-8,0 (m, TB)J.
Analyse ; C % H % N %
Calculé pour C^H^NO^ .0,25^0 : 67,38 3,91 6,04 5 Trouvé : 67,10 4,03 6,16 15 EXEMPLE 152 2-(4-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On mélange 20 g (0,16 mole) de 4-fluoro-benzaldéhyde et 200 mg d'iodure de zinc avec 100 ml d'éther et on refroidit le mélange à 0-5°C. On ajoute 20 goutte à goutte 19,1 'g (0,19 mole) de triméthylsilyl^ carbonitrile et on agite le mélange pendant la nuit. On dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'éther et on isole ensuite par les opérations de l'exemple 1 pour obtenir le 2-(4-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthane-25 nitrile sous la forme d'une huile (31,7 g).
EXEMPLE 153
Chlorhydrate de 1-(4-fluorophényl)-1-hydroxyméthane-' carboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de 1'exemple 2, 30 on fait réagir 31,7 g (0,142 mole) de 2-(4-fluorophényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 750 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé pour obtenir le chlorhydrate de l-(4-fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboxymidate d'éthyle /33,8 g ? point de fusion 131-133°C ; résonance 35 magnétique des protons/DMSO/delta : 1,2 (t, 3H), 4,6 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 4H)/.
Η 96 EXEMPLE 154 5-(4-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de 11 exemple 1, mais en utilisant une durée de réaction de 48 heures à la 5 température ambiante, après le passage de phosgène, on transforme 33,1 g (0,14 mole) de chlorhydrate de 1—(4— fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 1200 ml de tëtrahydrofuranne en 5-(4-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène 10 /13,5 g, point de fusion 154-155°C ; résonance magnétique des protons/DMSO/delta : 6,05 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 4H2/. Analyse : C % H % N %
Calculé pour CgH^O^NF : 55,40 3,09 7,17
Trouvé : 55,29 3,40 7,29 15 On obtient une seconde récolte par recristal lisation dans le toluène (1,2 g, point de fusion 137-140°C).
EXEMPLE 155
Capsules de 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione 2 0 On réunit et on mélange pendant 30 minutes les ingrédients suivants ; sel de sodium dihydratë de 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-
Sj· oxazolidine-2,4-dione 31,Q 0 25 lactose anhydre, U.S.P. 13,50 g
Amidon de maïs séché, U.S.P. 4,50 g Sî) équivalant à 25 g de médicament actif (acide libre non solvaté).
On broie le mélange (plateau de 1,016 mm) et 30 on le malaxe pendant encore 30 minutes. On ajoute du stéarate de magnésium et du laurylsulfate de sodium en mélange à 90/10 (1,00 g) et on malaxe ce mélange pendant 20 minutes. On charge la formulation dans des capsules de gélatine (poids de charge de 500 mg) de manière à 35 obtenir des capsules à 250 mg.
De plus grands poids de charge dans des capsules plus grandes sont utilisés pour préparer des capsules plus puissantes.
97
On utilise le même mode opératoire pour préparer des capsules à 100 mg à partir des ingrédients suivants :
Sel de sodium de 5-(2-chloro-6-5 méthoxyphényl)oxazolidine- 2,4-dione dihydraté 12,40 g *
Lactose anhydre, U.S.P. 32,10 g
Amidon de maïs séché, U.S.P. 5,00 g
Stéarate de magnésium/laurylsulfate 10 (mélange à 90/10) 0,50g &) équivalant à 10 g d'ingrédient activé (acide libre non solvaté).
On utilise un taux plus faible d'ingrédient actif dans le mélange pour préparer des capsules de moindre 15 puissance.
EXEMPLE 156
Comprimés
On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions indiquées en 20 poids s
Saccharose, U.S.P. 80,3 Fécule de manioc 13,2
Stéarate de magnésium 6,5
On incorpore à cette base pour comprimé, une 25 quantité suffisante de sel de sodium dihydraté de 5-(2- . chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione pour former des comprimés contenant 50 mg, 100 mg ou 250 mg de médicament actif (poids équivalent à l'acide libre). La portion de mélange qui revient à la substance active se situe dans 30 les limites de 1-0,167 à 1-1, par exemple, aux extrêmes, 62,0 mg de sel de sodium dihydraté et 300 mg de mélange dans un comprimé a 50 mg ou 310 mg de sel de sodium dihydraté et 250 mg de mélange dans un comprimé à 250 mg.
EXEMPLE 157 35 Préparation injectable
Du sel de sodium de 5-(2-chloro-6-méthoxy-phényl)oxazolidine-2,4-dione stérile est chargé à sec dans * » 98 des fioles de manière que chaque fiole contienne 682,0 mg ; de sel de sodium dihydraté (équivalant à 550 mg d'acide libre. Avant l'utilisation, on ajoute de l'eau stérile pour injectables (11 ml) et on agite le mélange par 5 secousses pour former une solution contenant 50 mg/ml de médicament actif, ce qui convient à l'injection intraveineuse. intramusculaire ou sous-cutanée, L. * A titre de variante, on charge des fioles 8 par un procédé de lyophilisation. On introduit dans 10 chaque fiole deux ml d'une solution aqueuse stérile contenant 341 mg/ml de sel de sodium monohydraté. Les fioles sont lyophilisées sur des plateaux.
PREPARATION 1 5-bromo-2-méthoxybenzaldéhyde 15 On refroidit à 0°C 15 g (0,08 mole) de p- bromanisole dans 350 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte 30 g (17,4 ml, 0,16 mole)de tétrachlorure de titane. Au bout de 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 12,7 g (0,088 mole) d'éther de 1,l-dichlorométhyle 20 et de méthyle et on.agite le mélange réactionnel pendant 90 minutes à 0-10°C,puis on le désactive dans du bicarbonate de sodium saturé en excès et du chlorure de méthylène. La phase organique est séparée et réunie avec un autre extrait chlorométhylénique de la phase aqueuse. Les 25 phases organiques rassemblées sont rincées avec du chlorure de sodium saturé, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et évaporées sous vide en donnant 16,4 g de 5-bromo—2-méthoxybenzaldéhyde fondant à 107-110°C.
30 PREPARATION 2
Chlorure de 4-éthoxyphényle
On réunit 10 g (0,077 mole) de p-chlorophénpl, 13,1 g (0,084 mole) d'iodure d'éthyle et 10,6 g (0,077 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 130 ml d'acétone et 35 on chauffe le mélange sous agitation au reflux pendant 16 heures. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu dans 300 ml de chloro- 99 forme, on lave la solution successivement avec deux portions λ de 120 ml d'hydroxyde de sodium IN, 50 ml de saumure et 50 ml d'eau, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évapore pour obtenir le 5 chlorure de 4-éthoxyphényle sous la forme d'une huile /10,5 g ; résonance magnétique des protons/CDCl^/delta 1,4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,6-7,3 (m, 4H/7.
PREPARATION 3 » 5-chloro-2-éthoxybenzaldéhyde 10 En suivant le mode opératoire de la préparation 1 et en utilisant une durée de réaction de 2,5 heures à 0°C, apres la fin de l'addition des réactifs, on transforme 10 g (0,064 mole) de chlorure de 4-éthoxyphényle dans 300 ml de chlorure de méthylène en 5-chloro-2-éthoxybenzaldéhyde 15 solide /11 g, Rf 0,12 (hexane:chloroforme 3:1//.
PREPARATION 4 2-éthoxy-5-fluorobenz a1déhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 3 et en utilisant une durée de réaction de 2 heures à 20 5-lO°C, on transforme 9,4 g (0^067 mole) de fluorure de 4- éthoxyphényle en 2'-ëthoxy-5-fluorobenzaldéhyde solide /To, 4 g, Rf 0,65 (CHCl^/- PREPARATION 5 2-méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde 25 On refroidit à 0°C 12,2 g (0,1 mole) de 4- méthylanisole dans 300 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 3,8 g (0,2 mole) de tétrachlrorure de titan^ puis , on ajoute goutte à goutte de l'éther de méthyle et de 1,1-dichlorométhyle (13,8 g, 0,12 mole) en 3 minutes.
30 Après agitation pendant 30 minutes à Q°C, on verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec deux autres portions de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de 35 magnésium et évaporés en donnant le 2-méthoxy-5-méthyl-benzaldéhyde sous la forme d'une huile /T'5 g, 100 % ; spectre infrarouge (CH2C12) 1678 , 1608, 1488 cm-_^7.
k 1Û0 ; PREPARATION 6 5-fluoro-2-méthylbenzaldëhyde
En suivant le md.de opératoire de la préparation 1 et en laissant le mélange réactionnel se réchauffer à 5 la température ambiante sous agitation pendant 16 heures après que l'addition des réactifs est terminée, on transforme 10 g de p-fluorotoluène (0,09 mole) dans 300 ml de chlorure de méthylène en 5-fluoro-2-méthylbenzaldéhyde /8,2 g, Rf 0,6 (CHCl3/7-10 PREPARATION 7 3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 5, on transforme 2,0 g (14,2 mmoles) de 2-fluoro-4-méthyl-; anisole dans 70 ml de chlorure de méthylène en produit brut 15 (2,3 g). Par chromatographie sur 300 g de gel de silice et élution avec un mélange de chloroforme et d'hexane à 1:1, avec contrôle par chromatographie sur couche mince, on obtient, comme composant mineur, le moins polaire des deux composants, à savoir le 3—fluoro-2-méthoxy-5-inéthyl-20 benzaldéhyde /0,5 g, huile, Rf 0,25 (chloroformerhexane 1:1//.
PREPARATION 8 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldéhyde
On dissout 50 g d'hydroxyde de sodium dans 70 ml d'eau. On ajoute 10 g (0,068 mole) de 2-chloro-4-25 fluorophénol puis 30 ml de chloroforme. On fait refluer le mélange pendant 2 heures. L'addition de 30 ml de chloroforme et le chauffage au reflux pendant 2 heures sont répétés deux fois. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on recueille le pro-30 duit brut sous la forme du sel de sodium, par filtration.
Le produit brut est repris dans l'eau et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN pour former 6,6 g de produit sous la forme phénolique libre. Cette . dernière forme est chromatographiée sur 200 g de gel de 35 silice, l'éluant étant un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane à 1:1. La colonne est contrôlée par chromatographie sur couche mince. Les fractions contenant le produit ψ 101 pur sont rassemblées et évaporées à sec en donnant le ; 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldéhyde purifié /3,08 g ; point de fusion 80-83°C, Rf 0,49 (chlorure de méthylène : i hexane 1:1) ; spectre infrarouge (CE^C^) 1658, 1460, 5 1439, 1289, 1230, 1116 cm"^.
PREPARATION 9 3 - chloro- 5- f luor o- 2 -îtté thoxyb enz aldéhyde
On reprend 2,5 g (0,014 mole) de 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldéhyde dans 25 ml d'acétone. On ajoute 10 successivement du carbonate de potassium (2,48 g, 0,018 mole) et de l'iodure de méthyle (2,55 g, 0,018 mole) et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat pour obtenir une huile. On répartit l'huile 15 entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau fraîche, de 1'hydroxyde de sodium IN et de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrée en donnant 1,83 g (69 %) de 3-chloro-5-fluoro-2-mêthoxybenzaldéhyde 20 fondant ä 59-62°C.
' PREPARATION 10 2-fluoro-6-hydroxybenzaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 9, on fait réagir avec du chloroforme (3 portions de 58 ml) 25 .19,2 g de fluorophénol dans un mélange de 120 g d'hydroxyde de sodium et 133 ml d'eau. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre. On répartit les matières solides résultantes entre de la saumure saturée et de l'acétate d'éthyle, puis l'on ajuste le pH à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique 30 dilué et on sépare la phase d'acétate d'éthyle que l'on garde- Le pH du filtrat précédent est ajusté à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et ce filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. Les premier et second - extraits à l'acétate d'éthyle sont rassemblés, rincés à 35 l'eau puis à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en produit brut partiellement solide (14,6 g). Le produit brut est chromatographiê » 102 sur 200 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange d'hexane et d'éther à 6:1, avec contrôle par chromatographie sur couche mince. Le composant le = moins Polaire est recueilli dans les premières fractions 5 qui sont réunies et évaporées en donnant le 2-fluoro-6-hydroxybenzaldéhyde sous la forme d'une huile qui cristallise partiellement au repos /1,4 g ; Rf 0,8 (chloroformeihexane 2:127· PREPARATION 11 10 2-éthoxy-6-f1uorobenz aldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 9, on transforme 1,4 g (10 mmoles) de 2-fluoro-6-hydroxy-benzaldéhyde, 1,7 g (11 mmoles) d'iodure d'éthyle et " 1,38 g (10 mmoles) de carbonate de potassium dans 18 ml 15 d'acétone en 2-éthoxy-6-fluorobenzaldéhyde sous la forme d'une huile /1,37 g, spectre infrarouge (CI^C^) 1681, 1600, 1471, 1282, 1111, 1064 cm”^7* PREPARATION 12 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde 20 On reprend 51,5 g (0,030 mole) de 2-chloro-6- fluorobenzaldéhyde·dans 500 ml de méthanol. On ajoute 14,4 g (0,35 mole) d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange réactionnel sous agitation au reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir le mélange à la température 25 ambiante et on réduit le volume à 200 ml par distillation sous vide. On ajoute 400 ml d'eau et 200 ml de chlorure de méthylène et on équilibre le système de deux phases.
La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec deux autres portions de 100 ml de chlorure 30 de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium, filtrées, et le chlorure de méthylène est chassé par distillation à la pression atmosphérique avec déplacement par 450 ml a d'hexane jusqu'à un volume final de 300 ml. La phase de 35 produit, initialement présente sous la forme d'une huile, commence à cristalliser à 45°C. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on granule pendant « 103 f 16 heures et on le filtre pour obtenir le 2-chloro-6- mëthoxybenzaldéhyde /35,6 g, 64,2 % ; Rf 0,2 (CHCl^//· PREPARATION 13 2-mëthoxy-5-nitrobenzaldéhyde 5 On dissout 25 g (0,163 mole) de p-nitroanisole dans 400 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 10°C. On ajoute 61,8 g (36 ml, 0,326 mole) de tétrachlorure de titane5puis on ajoute en 2 minutes de . l'éther de 1,1-dichlorométhyle et de méthyle. On laisse 10 le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 42 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 1 litre de glace et d'eau et on l'extrait avec 3 portions de 500 ml de chlorure de méthylène. Les extraits 1 organiques sont rassemblés, lavés avec 2 portions d'eau 15 et une portion de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en une huile (20 g). L'huile est chromatographiée sur 600 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chlorure de méthylène et.d'hexane à 2:1, et on recueille des frac-20 tions de 15 ml..en· effectuant le· contrôle par chromatogra-•phie sur couche.mince. Les fractions 79-185 contenant le produit pur sont rassemblées et évaporées en donnant 3,8 g de 2-méthoxy-5-nitrobenzaldéhyde (point de fusion 87-89°, la littérature indique un point de fusion de 25 89-90°).
PREPARATION 14 2,6-difluorobenzaldéhyde
On dissout 25 g (0,22 mole) de 1,3-difluorobenz ène dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit 30 la solution à -50°C. On ajoute en 20 minutes 99 ml de butyllithium 2,3M dans l'hexane (0,228 mole) en maintenant la température à -50°C. Après agitation pendant 1,5 heure à la même température, on ajoute en 20 minutes à -50°C * 29,7 g (0,22 mole) de N-méthylformanilide dans 50 ml de 35 tétrahydrofuranne. Après agitation pendant encore 1,5 heure à -50°C, on verse lentement le mélange réactionnel dans 1 litre d'acide sulfurique IN froid et on l'extrait avec trois portions d'éther. Les extraits organiques rassemblés f 104 sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en une huile. L'huile est distillée. Les fractions moyennes sont réunies en . donnant 18,2 g de 2,6-difluorobenzaldéhyde (58 % ; point 5 d'ébullition 72-74°/l2 mm).
' PREPARATION 15 4-chloro-3-méthylanisole
On dissout 28,5 g (0,2 mole) de 4-chloro-3-méthylphénol dans 400 ml d'acétone. On ajoute 33,1 g 10 (0,24 mole)de carbonate de potassium puis 34,1 g (0,24 mole) d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat pour obtenir une c huile contenant des matières solides. On répartit ce 15 résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec deux portions d'hydroxyde de sodium IN, deux portions d'eau et une portion de saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on la concentre pour 20 obtenir le 4“chlorQ'’3-mëthylanisole sous la forme d'une huile /24,6 g, 86 %, résonance magnétique des protons/ CDCl3/delta 2,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,9 (m, 3H).
PREPARATION 16 3-chloro-6-méthoxy-2-méthylbenz aldéhyde 25 On reprend 15,4 g (0,10 mole) de 4-chloro-3^- méthylanisole dans 200 ml de chlorure de méthylène et 5 on refroidit la solution à 0°C. On ajoute 37,9 g (0,2 mole) de tétrachlorure de titane,puis 13,8 g (0,12 mole) d'éther de 1,1-dichlorométhyle et de méthyle, chacun 30 pendant une période de 2 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on le verse sur 500 ml de glace et d'eau et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec deux . portions de chlorure de méthylène frais et on réunit ces 35 extraits avec la phase organique originelle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydra- r 105 tées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et concentrées à sec (15,2 g, 82 %); elles contiennent 2/3 de 5-chloro-2-mêthoxy-4-méthylbenzaldéhyde /Rf 0,35 (chloroforme : hexane 1:1)/ et 1/3 du produit isomërique 5 désiré /Rf 0,28 (chloroforme : hexane 1:1//. Ces deux ^ composés sont séparés par chromatographie sur 1 kg de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane â 1:1 ; on recueille des fractions de 15 ml et on effectue le contrôle par 10 chromatographie sur couche mince. Les fractions 115-140 sont rassemblées et évaporées à sec en donnant l'isomère de Rf 0,35 non désiré (860 mg, point de fusion 86-88°C).
Les fractions 240-310 sont rassemblées en donnant le 3-chloro-6-méthoxy-2-méthylbenzaldéhyde désiré /T, 61 g ; 15 point de fusion 95-97°C, résonance magnétique des protons/ CDClg/delta 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H) ; Rf 0,28 (1:1 chlorure de méthylène: hexane //.
PREPARATION 17 20 2-éthoxy-1-naphtaldéhyde . On mélange 10 g (0,058 mole) de 2-hydroxy-l— naphtaldéhyde avec 120 ml d'acétone, 9,9 g (0,063 mole) d'iodéthane et 8,0 g (0,058 mole) de carbonate de potassium anhydre et on chauffe le mélange au reflux pen«r 25 dant 48 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le filtre et on évapore le filtrat à sec (9,0 g). Par recristallisation dans l'éther d'isopropyle, on obtient le 2-éthoxy-1-naphtaldéhyde purifié en deux récoltes (4,5 g et 0,5 g, point de fusion : 30 106-109°C).
PREPARATION 18 2-benzyloxy-l-naphtaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 17, en remplaçant l'iodure d'éthyle par le bromure de 35 benzyle équivalent (10,7 g, 0,063 mole ) et en faisant recristalliser le produit brut dans un mélange d'éther 106 d'isopropyle et de toluène, on transforme le 2-hydroxy-l-naphtaldéhyde en 2-benzyloxy-l-naphtaldéhyde /9,2 g, point de fusion 111-113°C, résonance magnétique des protons/ CDCl3/delta : 5,2 (s, 2H), 7,0-8,0 (m, 11H), 8,7 (s, lE)ÿ.
5 PREPARATION 19 - 7-fluoro-1-naphtaldéhyde et 2-fluoro-l-naphtaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 1, on fait réagir 10 g (0,068 mole) de 2-fluoronaphtalène dans 200 ml de chlorure de méthylène avec 25,5 g (14,7 ml, 10 0,136 mole) de tétrachlorure de titane et 10,1 g (0,088 mole) d'éther de méthyle et de 1,1-dichlorométhyle. Le produit brut résultant (11 g) est tout d'abord recristallisé dans 1'hexane pour former le 7-fluoro-1-naphtaldéhyde s /2,5 g, point de fusion 95-96°C, Rf 0,25 (chloroforme: 15 hexane l:lj_7· 0n évapore la liqueur-mère à sec et on chromatographie le résidu sur 400 g de gel de silice en effectuant l'élution initialement avec un mélange d'hexane . et de chloroforme à 3:1, puis avec un mélange d'hexane et de chloroforme à 3:2. On contrôle la colonne 20 par chromatographie sur couche mince. Les fractions contenant· le 2-fluoro-1-naphtaldéhyde pur /Rf 0,31 (hexane: chloroforme 3:2|7 sont rassemblées et évaporées à sec en donnant le 2-fluoro-l-naphtaldéhyde purifié (2,8 g, point de fusion 60-62°C).
25 Par le même mode opératoire, on transforme le 2-chloronaphtalène en 7-chloro-1-naphtaldéhyde et en 2-chloro-1-naphtaldéhyde.
PREPARATION 20 2-méthyl-l-naphtaldëhyde 30 En suivant le mode opératoire de la préparation 1, à la différence qu'on utilise une durée de réaction d'une heure à 0°C, on fait réagir 10 g (0,070 mole) de 2-méthylnaphtalène dans 200 ml de chlorure de méthylène avec 52,6 g (30,5 ml, 0,28 mole) de tétrachlorure de 35 titane et 24,1 g (0,2lmole) d'éther de méthyle et de 1,1-dichlorométhyle. Le produit brut obtenu sous la forme ‘ 107 d'une huile est distillé en donnant 12,2 g de distillât bouillant à 155-160°C/2,3-3,0 mm. Au repos, un produit cristallin se sépare du distillât. On obtient par filtration le 2-méthyl-l-naphtaldéhyde purifié (0,53 g, point 5 de fusion 48-50°C).
- PREPARATION 21 2,6-diméthoxy-l-naphtaldëhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 1, on fait réagir 5g (26 mmoles) de 2,6-diméthoxynaphtalène 10 dans 150 ml de chlorure de méthylène avec 19,7 g (11,4 ml, 104 mmoles) de tétrachlorure de titane et 8,9 g (78 mmoles) d'éther de méthyle et de 1,1-dichlorométhyle. Le produit % brut résultant est recristallisé dans du toluène, ce gui donne le 2,6-diméthoxy-l-naphtaldéhyde purifié (1,0 g, 15 point de fusion 285-288°C).
L

Claims (11)

108
1. Procédé de préparation d'un composé racémique ou optiquement actif de formule : 5 r1/"Y —u> VR " dans laquelle : R est l'hydrogène, un radical alcanoyle en à Ί0 C4,benzoyle, carbalkoxy en C2 à C4, alkyl- carbamoyle en à C3, cycloalkylcarbamoyle en C5 à Cj ou di-(alkyle en C-j à C3)-carbamoyle ; et Λ = R est un reste de formule : 15 •o b · b 20 · A—("z3 A ^z3 p q 2 Y* ; ou i 35 109 où Z est le radical fluoro ; Z est le radical acétamido, amino, benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle ; * 2 5. est le radical acétamido, amino, benzyloxy, phénoxy, nitro ou trif luorométhyle ; 3 Z est un radical méthyle, alkoxy en ou C2, méthylthio, chloro ou fluoro ; 4 5 Z et Z sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou 10 le radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle ; Y est l'hydrogène ou un radical méthyle, benzyloxy, alkoxy en ou C2, chloro, bromo ou fluoro ; 15. est l'hydrogène ou le radical méthoxy ; et 2 Y est le radical fluoro ou chloro ; ou d'un sel cationique acceptable du point de vus pharmaceutique de ce composé lorsque R est l'hydrogène, caractérisé en. ce qu'il consiste : (a) à faire réagir le phosgène avec un composé 20 de formule : \^NH OR2 25 pour former un composé de formule : ,./T - 30 /2 OR ' dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et, avec ou sans isolement, à hydrolyser ledit composé de formule (III) pour former un composé de formule : P-/ R6-/ I ---(IV) V'H . 110 , dans laquelle : 2 R est un radical alkyle en C. à C_ ; et '6 ' R est un reste de formule : 5. wî_ _S*2 ό ü ' 'v g & 5 15. w 20 ou 25 dans laquelle : W est le radical fluoro ? W est le radical benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle ; " 2 W est le radical benzyloxy, phénoxy, nitro ou 30 trifluorométhyle ; 3 W est un radical méthyle, alkoxy en C. ou C„, i * *· ; méthylthio, chloro ou fluoro ; 4 5 W et W représentent chacun, indépendamment, l'hydro- . gène ou un radical méthyle, bromo, chloro, 35 fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle ; et 1 2 Y, Y et Y ont la définition donnée ci-dessus ; (b) à faire réagir un chloroformiate d1alkyle en présence d'une base faible ou un carbonate de dialkyle en 111 * présence d'une base forte, avec un composé de formule : R \ ' ---(V) • 5 VH2 ç 0 g dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction pour former un composé de formule (IV) ; 10 (c) à faire réagir l'urée ou un uréthanne en pré sence d'une base forte avec un ester de formule ; /ΟΠ R1-/ ---(VI) V2 O7 °\ /CH3 20 π1·\ jfca 3 ---(VII) Q dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction pour former 25 un composé de formule : Rl~*\ %' —(VIII) V-nh o 30 1 2 où R et R ont la définition donnée ci-dessus ; C ; (d) à oxyder un composé thio de formule : 0 R6·/ , ---(IX) 0 dans laquelle Rg a la définition donnée ci-dessus, en un composé de formule (IV) ; 112 * (e) à hydrolyser un composé thio de formule : . s '‘{Τ'1· o 7 2 6 dans laquelle R et R ont la définition donnée ci-dessus, pour former un composé de formule (IV) ; Ί0 (f) à hydrolyser un composé imino de formule : rH 1 3 dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et R est l’hydrogène ou un reste alkyle inférieur ou phényle, pour former un composé de formule (VIII) ; à condition que 20 lorsque R est l'hydrogène, R représente autre chose que le reste 2-chlorophényle ; (g) à hydrolyser un composé de formule :
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé 1 5 en ce que R est un reste de formule : (3 °u Ö- _5
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé 1 en ce que R est le reste de formule : __/OCH, Ö- z5 k 5 et Z est l'hydrogène ou le radical chloro ou fluoro ; ou 30 bien g R est le reste de formule : 35 ---1 w5 5 et W est l'hydrogène ou le radical chloro ou fluoro. 116 * 4. Le procédé de l'alinéa (a) suivant la reven- 1 dication 1, 2 ou 3. *
4 -F* r °7 V, , —(XU) Q 1 4 = dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et R est l'hydrogène, un reste alcanoyle inférieur ou benzoyle, 30 pour former un composé de formule (VIII) ; £ (h) à déplacer le fluor d'un composé formé de « formule : β 113 * avec un méthylate, un éthylate ou un méthylmercaptide pour former un composé de formule : a 4 „6 Z Z 4 5 dans laquelle Z et Z ont la définition donnée ci-dessus g 10 et Z est un reste alkoxy en ou C2 ou le reste méthyl-thio ; (i) à déplacer le brome d'un composé formé de formule : . ^ - O 20 avec un cyanure pour obtenir un composé de formule : Z6 J ---(XVI) 0Ç
25 OK g 6 dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus ; (j) à réduire un composé formé de formule : - no9 30 r-—- 0^/0 OÇL 35 pour obtenir un composé de formule : * 114 . NH2 ^ ; —(χνιιι) 5 </ (k) à acétyler un composé formé répondant à la formule (XVIII) avec un seul équivalent molaire de chlorure d'acétyle ou d'anhydride acétique pour obtenir un composé 10 de formule : nhcoch3 : 75ζί
15 Y (l) à dédoubler un composé racémique formé répondant à la formule (VIII) en ses énantiomères optiquement actifs par séparation de sels diastéréo-isomères formés 20 avec une amine optiquement active et à régénérer les composés optiquement actifs de la formule (VIII) par acidification ; (m) à acyler un composé formé, répondant à la formule (VIII), avec un chlorure d'acide de formule 5
25. Cl ou un anhydride ou isocyanate correspondant pour obtenir un composé de formule î 0-^___ R1/
5. Le procédé de l'alinéa (b) suivant la revendication 1, 2 ou 3. * ’
5 R Λ —(xx)
30 V^N-r5 Ö V 3 OÙ 5 » R est un reste alcanoyle en à C^, benzoyle, 35 carbalkoxy en C2 à C4, alkylcarbamoyle en à C^, cycloalkylcarbamoyle en à ou di-(alkyle en à C^)-carbamoyle ; et/ou i * 115 • (n) à transformer un composé formé répondant à la formule (VIII) en un sel cationique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.
6. Le procédé de l'alinéa (c) suivant la reven dication 1, 2 ou 3.
7. Le procédé de l’alinéa (d) suivant la reven-dication 1, 2 ou 3.
. 8. Le procédé de l’alinéa (g) suivant la reven- 10 dication 1, 2 ou 3.
9. Le procédé de l'alinéa (h) suivant la reven- 5 dication 1, dans lequel Z est le radical 6-chloro ou 6-fluoro.
10. Les procédés des alinéas (j) et (k) suivant 15 la revendication 1.
10 Z 3 5 ' Z est un reste alkoxy en ou C2 et Z est l’hydrogène „ ou un radical chloro, bromo, fluoro, cyano ou méthyle ; ou g bien R est un reste de formule : T73 <5. <5 w5 3 5 20. est un reste alkoxy en ou C2 et W est l'hydrogène ou un radical chloro, bromo, fluoro, cyano ou méthyle.
11. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de formule II est formé par traitement d'un composé de formule : 20 osi(CH3)3 R6-^ ---(XXI) CN 25 avec un halogénure d'hydrogène anhydre dans un alcanol 2 2 6 inférieur de formule R OH, les variables R et R ayant les définitions données ci-dessus. r H *
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