NL8103536A - Hypoglycemische 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,4-dionen, farmaceutische preparaten die deze bevatten, werkwijze voor het behandelen van dieren daarmee, alsmede tussenverbindingen die gebruikt kunnen worden bij de bereiding van de genoemde verbindingen. - Google Patents

Hypoglycemische 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,4-dionen, farmaceutische preparaten die deze bevatten, werkwijze voor het behandelen van dieren daarmee, alsmede tussenverbindingen die gebruikt kunnen worden bij de bereiding van de genoemde verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL8103536A
NL8103536A NL8103536A NL8103536A NL8103536A NL 8103536 A NL8103536 A NL 8103536A NL 8103536 A NL8103536 A NL 8103536A NL 8103536 A NL8103536 A NL 8103536A NL 8103536 A NL8103536 A NL 8103536A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
dione
fluorine
chlorine
oxazolidine
chloro
Prior art date
Application number
NL8103536A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL8103536A publication Critical patent/NL8103536A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

* >_ * - 1 - *=*' *
Hypoglycemische 5-gesubstitueerde oxazo1idine-2,4-dionen, farmaceutische preparaten die deze bevatten, werkwijze voor het behandelen van dieren daarmee, alsmede tussenverbindingen die gebruikt kunnen worden bij de bereiding van de genoemde verbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op bepaalde 5-fenyl- en 5-nafthyl-derivaten van oxazolidine-2,4-dion welke bruikbaar zijn als hypoglycemische middelen.
Ondanks de vroege ontdekking van insuline 5 en het daaropvolgende wijdverbreide gebruik daarvan bij de behandeling van diabetes en de latere ontdekking en het gebruik van sulfonylureums (bijvoorbeeld chloorpropamide, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide) en biguaniden (bijvoorbeeld fenformine) als orale hypoglycemische middelen blijft de behandeling van 10 diabetes minder dan bevredigend. Het gebruik van insuline, noodzakelijk bij een hoog percentage van de diabetici waarbij beschikbare synthetische hypoglycemische middelen niet doeltreffend zijn, vereist meermaal daagse, gewoonlijk zelf-, injectie. Bepaling van de juiste dosering van insuline vereist frequente 15 schattingen van de suiker in de urine of in het bloed. De toediening van een overmatige dosis insuline veroorzaakt hypogly-cemie, met effecten lopend van milde abnormaliteiten in bloedglucose tot coma of zelfs de dood. Indien effectief verdient een synthetisch hypoglycemisch middel de voorkeur boven insuline, 20 omdat het gemakkelijker toe te dienen is en het minder geneigd is ernstige hypoglycemische reacties te veroorzaken. De klinisch beschikbare hypoglycemische middelen zijn echter helaas beladen met andere toxische manifestaties welke het gebruik ervan beperken. In elk geval kan, wanneer een van deze middelen kan 25 falen in een individueel geval, een ander succes hebben. Een voortdurende behoefte aan hypoglycemische middelen welke minder toxisch kunnen zijn of welke succes kunnen hebben waar andere falen is zeer duidelijk.
In aanvulling op de hierboven aangehaalde 8103536 ♦ - 2 - hypoglycemische middelen, een verscheidenheid van andere verbindingen is gerapporteerd als hebbende dit type van activiteit, waarvan onlangs een overzicht is gegeven door Blank (Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part IX, John Wiley and 5 Sons, N.Y. (1979), biz. 1057-1080).
De 5-nafthyloxazolidine-2,4-dionen, alsmede de meer actieve van de 5-fenyloxazolidine-2,4-dion-varian-ten van de onderhavige uitvinding zijn nieuwe verbindingen; dit ondanks het feit dat de oxazolidine-2,4-dionen breed bekend waren 10 · als klasse van verbindingen (voor een uitgebreid overzicht, zie Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pp. 63-99 (1958). Onder de in deze klasse bekende verbindingen zijn 5-fenyloxazolidine-2,4-dion, meerdere malen gerapporteerd als tussenverbinding voor bepaalde 8-lactam-antibacteriëlé middelen (Amerikaans octrooischrift 15 2.721.197), als antidepressie-middel (Amerikaans octrooischrift 3.699.229) en als anti-convulsie-middel / Brink en Freeman, J.
Neuro. Chem. 19 (7), blz. 1783-1788 (1972)_7; een aantal 5-fenyl-oxazolidine-2,4-dionen gesubstitueerd aan de fenylring, bijvoorbeeld 5-(4-methoxyfenyl)oxazolidine-l,4-dion / King en Clark-20 Lewis, J. Chem. Soc,, blz. 3077-3079 (1961)_/, 5-(4-chloorfenyl)oxa-zolidine-2,4-dion / Najer et al., Bull. Soc. Chim. France, blz. 1226-1230 (1961)_7» 5-(4-methylfenyl)-oxazolidine-2,4-dion / Reibsomer et al., J.Am.Chem.Soc. 61, blz. 3491-3493 (1939)_7 en 5-(4-aminofenyl)-oxazolidine-2,4-dion (Duits octrooi-25 schrift 108.026); en 5-(2-pyrryl)oxazolidine-2,4-dion / Ciamacian en Silber, Gazz. chim. ital, 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708—1714, (1886)_7· Aanvrager heeft gevonden, zoals hieronder in detail weergegeven, dat sommige van deze verbindingen ook hypoglycemische activiteit bezitten. Omgekeerd echter vertoonde ëën van de voor-30 keursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding, namelijk 5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion, geen anti-convulsie-activiteit, als gemeten na pentyleentetrazool- of elektroshock-uitdaging. Verder is geen antidepressie-activiteit opgemerkt voor deze verbinding; deze verbinding heeft naar ge-35 bleken is bij doseringen hoger dan die waarbij het hypoglycemische activiteit heeft juist depressie-activiteit.
8103536 f 1 4 - 3 -
De hypoglycemische activiteit die door aanvrager is bepaald voor bekende 5-aryloxazolidine-2,4-dionen is getabelleerd in tabel A. De biometbologie gebruikt bij deze bepalingen wordt hieronder in detail weergegeven. Opgemerkt zal 5 worden dat de moederfenylverbinding een goede activiteit heeft bij 25 mg per kg. Substitutie van de fenylring met methoxy in de 4-positie leidt tot totaal verlies van activiteit zelfs bij een dosering van 100 mg per kg. Verder zijn ook de 2,4-dime-thoxy- en 2,3-dimethoxy-analogen zonder activiteit bij het 10 geteste 10 mg per kg doseringsniveau. Het is derhalve verrassend en onverwacht dat wanneer de methoxygroep in de 2-positie wordt geplaatst, hetzij alleen hetzij met andere geselecteerde groepen in de 5- of 6-positie, uitstekende hypoglycemische activiteit optreedt bij doseringsniveaus waarbij de fenylverbinding zelf 15 en andere bekende analogen verstoken zijn van activiteit.
Tabel A
Hypoglycemische activiteit van bekende oxazolidine- 2,4-dionen van formule 17 in de Rat-Glucose-Tolerantie Test
Ar in formule 17 Ref. Dosis % verlaging van bloed- 20 (mg/kg) glucosespiegel (h) _ _ _ 0,5 h 1 h
Fenyl (a,b) 25 25 21 10 10 11 5 6 4 25 Benzyl (b,c) 10 3 3 25 9 12 4-methoxyfenyl (d) 100 10 9 5 3 25 5 4 30 2,4-dimethoxyfenyl (d) 10 2 3 2,3-dimethoxyfenyl (e) 10 -8 -7 4-chloorfenyl (e) 100 16 19 25 7 2 4-methylfenyl (f,b) 100 10 9 35 50 6 6 2,5-dimethylfenyl (f) 10 21 13 5 6 6 4-aminofenyl (g,b) 100 0 -2 2-pyrryl (c) 100 11 8 8103536 _ η f - 4 - .
} 1 (a) zie tekst, (b) Additionele homologen zijn bekend (bijvoorbeeld 5-methyl-5-£enyl; 5-(4-ethylfenyl); 5-(4-methylamino-fenyl)). Zie Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, blz, 63-99 (1958).
(c) Zie Clark-Lewis, loc. cit. (d) King en Clark-Lewis, 5 J.Chem.Soc., blz. 3077-3079 (1951). (e) Najer e.a., Buil. Soc. Chim. France, blz. 1226-1230 (1961); Chem. Abs. 55, blz. 27268-27269. (£) Riebsomer e.a., J. Am. Chem.Soc. 61, blz. 3491-3493 (1939). (g) Duits oetrooischrift 108.026.
(h) Verlaging van 8 % of minder wordt als inactiviteit beschouwd. 10 Verder resulteert ook substitutie van een aminogroep in de 4-positie van de fenylverbinding ter verschaffing van het bekende 5-(4-aminofenyl)oxazolidine-2,4-dion in inactiviteit, zelfs bij 100 mg per kg, terwijl het analoge 2-aceetamidofenylderivaat van de onderhavige uitvinding activi-15 teit vergelijkbaar met de 2-methoxyverbindingen heeft. Evenzo vermindert substitutie van een halogeen (chloor) in de 4-positie de activiteit, terwijl het onderhavige 2-fluor-fenylanaloog uitstekende activiteit heeft, opnieuw in vergelijking met de 2-me thoxyverbindingen.
20 Oxazolidine-2,4-dion en gesubstitueerde oxazolidine-2,4-dionen (met name de 5-methyl- en 5,5-dimethyl-derivaten) zijn gerapporteerd als zuurresten geschikt voor het vormen van zuuradditiezouten met de hypoglycemische basische biguaniden (Amerikaans oetrooischrift 2.961.377). Aanvrager heeft 25 bepaald dat noch oxazolidine-2,4-dion zelf, noch 5,5-dimethyl-oxazolidine-2,4-dion de hypoglycemische activiteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding bezit.
Onlangs is een groep van spiro-oxazolidine- 2,4-dion-derivaten gerapporteerd welke aldose-reductase-inhibi-30 toren zijn, en derhalve bruikbaar zijn bij de behandeling van bepaalde complicaties van diabetes (Amerikaans oetrooischrift 4.200.642).
Een werkwijze voor de synthese van 3-aryl-oxazolidine-2,4-dionen (waarin de genoemde arylgroep 6 tot 12 35 koolstofatomen is, ongesubstitueerd of gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen, methyl of methoxy) is het onderwerp van 81 0 3 5 3 6 ; t - 5 - * een. ander recent Amerikaans octrooi (4.220.787). De bruikbaarheid van deze verbindingen welke isomeer zijn met diverse verbindingen van de onderhavige uitvinding is niet aangegeven.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking 5 op verbindingen van de formules 1 en 2, waarbij in formule 1: R waterstof, (Cj-C^)-alkanoyl (bijvoorbeeld formyl, acetyl, iso-butyryl), benzoyl, (C^C^-carbalkoxy (bijvoorbeeld carbomethoxy, carbethoxy, carboisopropoxy), (Cj-Cp-alkylcarbamoyl (bijvoorbeeld N-methylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl), (C^-C^)-cyclo-10 alkylcarbamoyl (bijvoorbeeld N-cyclohexylcarbamoyl) of di-(Cj- C^)-dialkylcarbamoyl (bijvoorbedd Ν,Ν-dimethylcarbamoyl) is en R" een groep van formule 18, 19, 20, 21 of 22 is, waarin Z waterstof of fluor is,
Zj aceetamido, amino, benzyloxy, chloor, fenoxy,nitro of 15 trifluormethyl; Z2 aceetamido, amino, benzyloxy, fenoxy, nitro of trifluormethyl is; Z^ methyl, (Cj-C2)-alkoxy, methylthio, chloor of fluor is en Z4 en Z^ elk onafhankelijk waterstof, methyl, broom, chloor, 20 fluor, cyaan, nitro of trifluormethyl zijn; en waarbij in formule 2 R de bovengenoemde betekenis heeft; R’'' een groep van formule 23, 24 of 25 is; Y waterstof, methyl, benzyloxy, (Cj-C2)-alkoxy, chloor, broom of fluor is; 25 Yj waterstof of methoxy is en Y2 fluor of chloor is; alsmede op farmaceutisch aanvaardbare kationische zouten van de verbindingen van formule 1 en 2 wanneer R waterstof is.
Gemeend wordt dat de inherente hoge activi-30 teit van deze verbindingen op de eerste plaats schuilt in die verbindingen waarin R waterstof is en dat die verbindingen waarin R ëën van een verscheidenheid van carbonylderivaten als hierboven omschreven is zogenaamde pro-geneesmiddelen vertegenwoordigen, dat wilzeggen de carbonylzijketen wordt verwijderd 35 door hydrolyse onder fysiologische omstandigheden onder verschaffing van de volledig actieve verbindingen waarin R waterstof is.
8103536 i ί - 6 - Λ
De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare kationische zouten" is bedoeld om zulke zouten te omschrijven als de alkalimetaalzouten, (bijvoorbeeld natrium en kalium), aardalkalimetaalzouten (bijvoorbeeld calcium en magnesium), 5 aluminiumzouten, ammoniumzouten en zouten met organische aminen, zoals benzathine (NjN’-dibenzylethyleendiamine), choline, diethanolamine, ethyleendiamine, meglumine (N-methylglucamine), benethamine (N-benzylfenethylamine), diëthylamine, piperazine, tromethamine (2-amLno-2-hydroxymethyl-l,3-propaandiol), procaine, 10 enz.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding bezitten hypoglycemische activiteit, en dit reflecteert de klinische toepasbaarheid ervan bij het verlagen van de bloedglucosespiegel van hyperglycemische zoogdieren, waaronder 15 de mens, tot normale waarden. Zij hebben het bijzondere voordeel bloedglucosewaarden te verlagen tot een normaal traject zonder het gevaar hypoglycemie te veroorzaken. De verbindingen van de onderhavige uitvinding worden getest op hypoglycemische (anti-hyperglycemische) activiteit bij ratten onder gebruikmaking van 20 de zogenaamde glucosetolerantietest, als in meer detail hieron der beschreven.
Voorkeurs verb indingen, in verband met de betere hypoglycemische activiteit ervan, zijn die waarin R waterstof is, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Onder 25 de fenylderivaten (formule 1), zijn de voorkeurs verb indingen, in verband met de uitstekende hypoglycemische activiteit ervan, verbindingen van formule la, waarin R de bovengenoemde betekenis heeft en R' een groep van formule 26, 27 of 28 is, waarin X aceetamido of fluor is; 30 Xj (Cj-C2)alkoxy is en X2 waterstof, chloor, broom, fluor, cyaan of methyl is; en de farmaceutisch aanvaardbare kationische zouten daarvan wanneer R waterstof is. De bekende analogen van deze verbindingen zijn hetzij verstoken van hypoglycemische activiteit of 35 althans minder actief dan de moeder-fenylverbinding; in duidelijke tegenstelling hebben deze verbindingen een verrassend en 8103536 ·? f - 7 - onverwacht hoog niveau van activiteit. Als toegelicht in tabel B vertonen alle activiteit bij een niveau van 5 mg per kg of minder, een niveau waarbij alle bekende verbindingen, omvattende de moeder-fenylverbinding, inactief zijn. In verband met hun 5 bijzonder hoge niveau van activiteit zijn fenylverbindingen van buitengewone waarde in deze uitvinding die verbindingen waarin Xj (Cj-C2)-*alkoxy is en X2 waterstof, chloor of fluor is, in het bijzonder: 5-(2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion; 10 5-(2-ethoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion; 5-(5-chloor-2-methoxy)fenyloxazolidine-2,4-dion; 5-(5-fluor-2-methoxy)fenyloxazolidine-2,4-dion; 5-(2-chloor-6-methoxy)fenyloxazolidine-2,4-dion; en 5-(2-fluor-6-methoxy)fenyloxazolidine-2,4-dion.
15 Onder de nafthaleenderivaten (formule 2), welke alle nieuw zijn, zijn de voorkeursverbindingen die waarin R'’1 een groep van formule 29 of 23 is, waarin Y waterstof, methyl, methoxy of fluor is en Yj waterstof is of Y en Yj beide methoxy zijn. Bijzondere voorkeur wordt in verband met de buiten-20 gewoon hoge hypoglycemische activiteit ervan gegeven aan 5—(2— methoxy-1-nafthy1)oxazolidine-2,4-dion.
8103536 - 8 - 1 t
Tabel B
Hypoglycemische activiteit van geprefereerde oxazolidine- 2,4-dionen van formule 17 in de Rat-Glucose-Tolerantie-Test._ 5 % verlaging van bloed-
Ar in formule 17 Dosis glucosespiegel_ (mg/kg) 0,5 h 1 h (a) 2-aceetamidofenyl- 5 1 5 2-chloor-6-methoxy- 5 14 18 10 26 19 2.5 17 18 2-fluorfenyl- 5 4 10 ^ 6-methoxy- 5 12 19 2.5 3 14 15 12 15 2-methoxyfenyl- 5 14 8 14 14 9 10 ’ 5-broom- 5 22 17 20 5-chloor 5 38 29 24 17 5-fluor- 5 14 10 16 16 5-cyaan 5 20(c) 9(c) 25 5-methyl- 5 10 11 2-ethoxyfenyl- 5 15 13 12 15 5-chloor- 5 11 12 5-fluor- 5 9 1 30 6-fluor- 5 9 2 (a) 14 na 2 uren. (b) 13 na 2 uren. (c) Voorlopige proeven gaven een gebrek aan activiteit aan op dit niveau.
8103536 < t - 9 -
De verbindingen van de onderhavige uitvinding worden bereid door een verscheidenheid van methoden, zoals samengevat in reactieschema A, waarin:
Rj is R" of R’11, als hierboven omschreven; 5 R2 is lager alkyl (bijvoorbeeld methyl of ethyl); R^ is waterstof, lager alkyl of fenyl; en R^ is waterstof of acyl zoals acetyl of benzoyl.
Een bijzonder geschikte synthese voor verbindingen van de onderhavige uitvinding is via carboximidaat 10 van formule 3. Deze laatstgenoemde verbinding laat men reageren met fosgeen in een inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran in aanwezigheid van 2 tot 2,3 equivalenten van een tertiair amine (bijvoorbeeld triethylamine, N-methylmorfoline). Een verder equivalent tertiair amine wordt gebruikt in het carboximidaat 15 wordt geïntroduceerd in de vorm van het zuuradditiezout (bijvoorbeeld hydrochloridezout). De reactietemperatuur is niet kritisch maar lagere temperaturen (bijvoorbeeld -10 tot +10°C> hebben de voorkeur tijdens de beginfasen van de reactie, in het bijzonder indien het gewenst is de tussenverbinding van formule 4 4-alkoxy-20 oxazool-2-on te isoleren. Isolatie van deze tussenverbinding wordt uitgevoerd door eenvoudig droogdampen van het reactiemeng-sel. Bij verdere reactie bij hogere temperaturen (bijvoorbeeld 20 tot 150°C) of bij waterige opwerking wordt de tussenverbinding van formule 4 omgezet in het gewenste oxazolidine-2,4-dion.
25 Wanneer een primaire of secundaire aminefunctie wordt gewenst in het eindprodukt wordt deze functionaliteit geïntroduceerd via een oxazolidine-2,4-dion dat een groep bevat die selectief reduceerbaar is (bijvoorbeeld door katalytische hydrogenering of zuur/metaal-koppel) tot het primaire of secundaire amine. Bij-30 voorbeeld kan een nitro- of gesubstitueerde hydroxylamino-functie worden gebruikt als voorloper voor een aminofunctie.
Het carboximidaat van formule 3 wordt op geschikte wijze bereid uit het overeenkomstige aldehyde volgens reactieschema B.
35 Het aldehyde van formule 11 wordt omgezet in het cyaanhydrine van formule 13 door standaardprocedures 8103536 Λ 'I f - 10 - (bijvoorbeeld via het bisulfietadduct, dat men met cyanide laat reageren in een twee-fasensysteem van water en organisch oplosmiddel) . Alternatief wordt het aldehyde omgezet in het trimethyl-silylcyaanhydrine van formule 12 door reactie met trimethyl-• 5 silylcarbonitril in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een Lewis-zuur, bijvoorbeeld zinkjodide. Een reactie-inert oplosmiddel (bijvoorbeeld methyleenchloride, ether) wordt in het algemeen gebruikt wanneer het aldehyde een vaste stof is, maar dit is facultatief wanneer het aldehyde een vloeistof 10 is. De reactietemperatuur is niet kritisch, waarbij deze op geschikte wijze wordt ingesteld op verminderde temperatuur (bijvoorbeeld 0 tot 5°C) en toegestaan te verlopen bij kamertemperatuur gedurende een aantal uren of dagen, als nodig om volledige reactie te verwezenlijken. Indien gewenst kan de 15 trimethylsilylether worden gehydrolyseerd tot cyaarihydrine, op geschikte wijze bij verminderde temperatuur (bijvoorbeeld -10°C) in een twee-fasen-systeem van sterk waterig zuur en organisch oplosmiddel.
Hetzij het cyaanhydrine van formule 13 het-20 zij de trimethylsilylether van formule 12 wordt omgezet in het carboximidaat van formule 3 door met sterk zuur gekatalyseerde alkoholyse (gebruikmakend van strikt watervrije omstandigheden) . Een geschikte methode is het nitril eenvoudigweg op te lossen in alkohol welke is verzadigd met waterstofchlo-25 ride) en de oplossing laten staan tot de carboximidaatvorming volledig is. De temperatuur is niet kritisch ofschoon lagere temperaturen (bijvoorbeeld 0 tot 25°C) in het algemeen tot meer optimale opbrengsten leiden.
De aldehyden die vereist zijn voor de boven-30 genoemde syntheses zijn op ruime schaal beschikbaar hetzij commercieel hetzij door in de literatuur beschreven methoden, zoals de Sommelet-reactie (bijv. o-tolualdehyde, Weygand, "Organic Preparations", Interscience, New York, 1945, biz. 156; 1-nafthaldehyde, Angyal e.a., Org. Syntheses 30, biz. 67 (1950); 35 2-nafthaldehyde, Badgen, J. Chem. Soc. p. 536 (1941)), ontleding van arylsulfonylhydraziden (bijv. o-chloorbenzaldehyde, 81 0 3 5 3 6 * t - 11 -
McCoubrey en Mathieson, J. Chem. Soc., blz. 701 (1949)), hydrolyse van gem-dïhaliden (bijv. o-fluorbenzaldéhyde, Marvel en Hein, J. Am. Chem. Soc. 70, pag. 1896 (1948)), vervanging van een diazonium-groep door halogeen (bijv. m-chloorbenz-5 aldehyde en m-broombenzaldehyde, Buck en Ide, Org. Syntheses IX, 130 (1943)), oxydatie van een primaire alkohol (bijv.
1- nafthaldehyde, West. J. Am. Chem. Soc. 44, blz. 2658 (1922)), Rosenmund-reductie (bijv. 2-nafthaldehyde, Hershberg en Cason,
Org. Syntheses 21, blz. 84 (1941)), Stephen-reductie van 10 nitrillen (bijv. m-tolualdehyde, Bowen en Wilkinson, J.Chem.
Soc., blz. 750 (1950)), via reactie van Grignard-reagentia met orthomierezuur-esters of ethoxymethyleenaniline (bijv.
2- nafthaldehyde en o-tolualdehyde, Sah, Ree. trav. chim. 59, blz. 1024 (1940)) of alkylering van hydroxyaldehyden (bijv. o-ethoxy-15 benzaldehyde, Icke e.a., Org. Syntheses 29, blz. 63 (1949)).
Additionele methoden worden weergegeven in de hierna gedetailleerde Bereidingen.
Een andere geschikte voorloper voor die oxazolidine-2,4-dionen van de onderhavige uitvinding die een 20 primaire of secundaire aminefunctie missen is het ct-hydroxy-amide van formule 5. Deze laatstgenoemde verbinding wordt omgezet in het gewenste oxazolidine-2,4-dion van formule 1 hetzij door reactie met alkylchloorformiaat in aanwezigheid van een basische katalysator zoals kaliumcarbonaat hetzij door 25 reactie met een dialkylearbonaat in aanwezigheid van een sterker basische katalysator zoals natriummethoxyde of kalium-t-butoxyde. Een alkohol is in het algemeen geschikt als oplosmiddel voor de laatstgenoemde reactie met 1 tot 3 equivalenten van zowel dialkylearbonaat als base gebruikt, bij voor-30 keur 2 tot 3 equivalenten van elk. Wanneer een primaire of secundaire aminefunctie gewenst wordt in het eindprodukt wordt deze functionaliteit geïntroduceerd via een oxazolidine-2,4-dion dat een geschikte voorlopergroep bevat als hierboven be-schre ten.
35 Het vereiste α-hydroxyamide wordt op ge schikte wijze bereid uit cyaanhydrine van formule 13 of uit 8103536 'i r - 12 - α-hydroxyzuur of ester van formule 6 volgens reactieschema C. Geschikte omstandigheden voor de hydrolyse van het cyaanhydrine van formule 13 zijn het behandelen van het cyaanhydrine in mierezuur met overmaat geconcentreerd zoutzuur. Een tempera-5 tuurtraject van 0 tot 75°C is in het algemeen bevredigend, afhankelijk van de stabiliteit van het individuele amide in dit medium. Desgewenst kan een tussentijds gevormde formiaat-ester van formule 5 worden geïsoleerd onder deze omstandigheden. Overhydrolyse tot het zuur kan worden vermeden door dlc-volgen 10 van de reactie als hieronder gedetailleerd. Geschikte omstandigheden voor de aminolyse van ester van formule 6 zijn het eenvoudigweg verwarmen van de ester in heet geconcentreerd am-moniumhydroxyde.
De α-hydroxyester van formule 6 zelf kan 15 ook worden gebruikt als onmiddellijke voorloper van het gewenste oxazolidine-2,4-dion. De ester laat men reageren met ureum (of een van bepaalde gesubstitueerde ureums, zoals fenylureum of l-acetyl-3-methylureum) in aanwezigheid van een basische katalysator, zoals natriumethoxyde (op geschikte wijze 1 equiva-20 lent) in alkohol bij een temperatuur van 50 tot U0°C. De voor dit doel te gebruiken ester is geenszins beperkt tot een eenvoudige lagere alkylestèr maar kan elk van een grote verscheidenheid van esters zijn, bijvoorbeeld fenyl, benzyl, enz.
Voorts kan de ester worden vervangen door een 1,3-dioxolan-4-25 on, bijvoorbeeld van formule 30, en kan het ureum worden vervangen door een urethan.
Twee andere voorlopers die geschikt zijn voor de synthese van de gewenste oxazolidine-2,4-dionen zijn de thioverbindingén van formule 7 en 8. De 2-thioxoverbinding 30 van formule 7 wordt omgezet in de gewenste oxazolidine-2,4- dionen onder oxydatieve omstandigheden, bijvoorbeeld mercuri-ion, waterig broom of chloor of waterig waterstof peroxyde, gewoonlijk in overmaat en in aanwezigheid van een mede oplosmiddel, zoals een lagere alkohol. De reactietemperatuur is niet 35 kritisch, waarbij temperaturen in het traject van 25 tot 100°C in het algemeen bevredigend zijn. Andere methoden hebben de 8103536 f: < - 13 - voorkeur wanneer Rj een aminefunctie heeft, daar mededingende oxydatie aan de stikstof de opbrengst zal verlagen en de isolatie van het gewenste produkt compliceert. De oxazolidine-2,4-dionen worden verkregen uit de alkylthioverbindingen van formule 5 8 door eenvoudige met zuur of base gekatalyseerde hydrolyse.
Voorkeursomstandigheden zijn waterig zoutzuur in een tempera-tuurtraject van 0 tot 50°C.
De voorloper-2-thioxo-verbinding van formule 7 wordt bereid uit het overeenkomstige aldehyde van formule 11, 10 in het algemeen verwezenlijkt in een waterig zuur medium door de inwerking van thiocyanaat (1 tot 1,1 equivalenten) en cyanide (1 tot 1,2 equivalenten) bij 0 tot 70°C, volgens de methode van Lindberg en Pederson, door welke methode de bereiding van 5-(2-thiënyl)-2-thioëxazolidin-4-on is gerapporteerd (Acta 15 Pharm. Suecica 5 (1), blz. 15-22 (1968); Chem. Abstr. 69, 52050k). De voorloper-2-alkylthio-verbindingen van formule 8 kunnen worden bereid door alkyleren van de 2-thioxo-verbindingen van formule 7, bijvoorbeeld met een alkylhalogenide of dialkyl-sulfaat, bij voorkeur in aanwezigheid van tenminste twee 20 equivalenten van een base, zoals alkoxyde in een reactie-inert oplosmiddel, zoals een alkanol. Het 3-alkylderivaat kan een bij-produkt van deze reactie zijn.
Ook geschikt als voorloper is het 2-imino-oxazolidine-4-on-derivaat van formule 9, dat gemakkelijk wordt 25 gehydrolyseerd tot het oxazolidine-2,4-dion, bij voorkeur onder waterige zure omstandigheden. Het vereiste 2-iminooxazolidine- 4-on wordt verkregen door condensatie van de α-hydroxy-ester van formule 6 met guanidine of met thioureum in aanwezigheid van 1 equivalent van een sterke base,zoals natriumalkoxyde, door 30 anmonolyse van de 2-alkoxydeverbinding (isomeer met 4) of de 2-thioalkylverbinding van formule 8, door door alkali geïnduceerde cyclisering van de geëigende a-halogenureïden (RjCHZCONHCONHR^ waarin Z een halogeen is zoals chloor of broom), of door de condensatie van de geëigende alkyl-a-haloacetaten 35 (RJCHZCOOR2) met ureum of een gesubstitueerd ureum (R^NHCONH^).
Ammonolyse van de 4-alkoxyderiyaten van 8103536
ΐ I
- 14 - formule 4 levert 4-iminoderivaten (isomeer met 9) op. Deze laatstgenoemde verbindingen worden eveneens gemakkelijk gehy-drolyseerd tot oxazolidine-2,4-dionen. De 4-alkoxyderivaten zelf worden eveneens bereid uit het zilverzout van het gewenste 5 oxazolidine-2,4-dion.
Ook in hoge mate bruikbaar als voorlopers van de oxazolidine-2,4-dionen van de onderhavige uitvinding zijn de dialuurzuren en aeyldialuurzuren van formule 10. Deze worden gemakkelijk omgezet onder mild basische omstandigheden 10 in de gewenste oxazolidine-2,4-dionen. Methoden geschikt voor de bereiding van voorloper-dialuurzuren van formule 10 worden getoond in reactieschema D, waarin de substituenten Rj, R£ en R^ de bovengenoemde betekenis hebben en M Li, MgCl, MgBr, Mgl of ander geschikt metaal is.
15 Een algemene methode voor de bereiding van dialuurzuur geschikt als voorlopers van de oxazolidine-2,4-dionen van de onderhavige uitvinding is uit de malonesterderi-vaten van formule 14, inhoudende de twee stadia van door base gekatalyseerde condensatie met ureum en oxydatie tot de 20 hydroxy- of acyloxy-verbinding. Wanneer de eerste fase oxydatie is is de tussenverbinding een zogenaamd tartronzuurderivaat van formule 15, terwijl wanneer de eerste stap condensatie is de tussenverbinding een zogenaamd barbituurzuur van formule 16 is. Wanneer Rj een aminefunctie bevat (bijvoorbeeld 2-aminofenyl) 25 verdient het de voorkeur oxydatie als eerste stap uit te voeren, waarbij mogelijke complicaties van zwaveloxydatie worden voorkomen. Wanneer condensatie de eerste stap is wordt het dialuurzuur gewoonlijk niet geïsoleerd, althans in zuivere vorm, en wordt verder omgezet, onder basische omstandigheden van de 30 condensatie, in het oxazolidine-2,4-dion.
De gesubstitueerde malonesters vereist voor de bovengenoemde syntheses worden, indien niet commercieel beschikbaar, verkregen door methoden beschreven in de literatuur, zoals alkoholyse van α-cyaanesters (cf. Steele, J. Am.Chem.
35 Soc. 53, 286 (1931)), carbalkoxylering van esters (cf. Horning en Finelli, Qrg. Syntheses 30, 43 (1950)) en decarbonylering van 8103536 * * - 15 - α-keto-esters verkregen door de condensatie van dialkyl-oxalaat met carboxylaat-esters (Reichstein en Morsman, Helv.
Chim. Acta 17, 1123 (1934); Blicke en Zienty, J. Am. Chem. Soc.
63, 2946 (1941)).
5 Een minder algemene methode voor de bereiding van de geëigende dialuurzuurtussenverbinding is een éektronen-rijke heteroaryl/aryl-verbinding, bijvoorbeeld een (Cj-C2)-alkoxybenzeen of een methoxynafthaleen, te laten reageren met alloxanhydraat. Reactie vindt plaats in de para-positie, wan-10 neer deze positie open is, en anders in de ortho-positie. Bijvoorbeeld volgens reactieschema E.
Nu beschikbaar is nog een andere methode voor de bereiding van bepaalde dialuurzuurtussenverbindingen.
Deze methode, die de voorkeur verdient wanneer de geschikte 15 uitgangsmaterialen gemakkelijk te krijgen zijn, houdt in de reactie van alloxan (bij voorkeur in watervrije vorm) met het geschikte organometaalderivaat (bijvoorbeeld organolithium, Grignard-reagens). Bijvoorbeeld volgens de reactievergelijkingen F en G. Beschermingsstrategieën zijn vereist bij gebruik van 20 deze methode voor de bereiding van bepaalde oxazolidine-2,4- dionen waarin Rj een substituent draagt die niet verenigbaar is met organometallische reacties, bijvoorbeeld een acylgroep wordt beschermd in de vorm van het ethylenische ketal daarvan. In andere gevallen, zoals wanneer Rj een groep dragt zoals nitro 25 of amino, is deze methode in het algemeen niet bruikbaar.
Dê bénzeen/nafthaleen-derivaten vereist voor de laatstgenoemde syntheses die verlopen via alloxan zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen worden verkregen door in de literatuur beschreven methoden.
30 Een verdere methode voor de bereiding van bepaalde gesubstitueerde oxazolidine-2,4-dionen van de onderhavige uitvinding is het halogeen van bepaalde 5-(halogeenaryl)-oxazolidine-2,4-dionen te vervangen. Bijvoorbeeld volgens reac-tievergelijking H, waarin Ox is bedoeld als afkorting voor het 35 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,4-dion-ringsysteem. Deze reactie wordt uitgevoerd door de inwerking van twee equivalenten methoxy- 8103536 X f - 16 - de in dïmethy 1 suIfoxyde/methano 1 bij een temperatuur in het traject van 80 tot 170°C. Kalium-t-butoxyde, natriumhydride, natrium of andere soortgelijke sterke base kan worden gebruikt in plaats van het methoxyde. Op soortgelijke wijze verlopen de 5 reacties zoals weergegeven in réactieschema I. In het laatstgenoemde geval wordt methylmercaptan gebruikt in plaats van methanol. Andere middelen kunnen worden gebruikt en andere groepen aldus geïntroduceerd door vervanging van halogeen, bijvoorbeeld volgens reactievergelijking J. Deze laatstgenoemde reactie wordt 10 uitgevoerd door de inwerking van cuprocyanide in een oplosmiddel zoals dimethylformamide bij een temperatuur in het traject van 125 tot 175°C, op geschikte wijze bij de terugvloeitempera-tuur van het oplosmiddel.
Het zal de deskundigen duidelijk zijn dat 15 de voorkeurswerkwijze voor de oxazolidine-2,4-dionen van de onderhavige uitvinding zal variëren van de ene gegeven waarde van Rj tot de andere, afhankelijk van zulke factoren als de beschikbaarheid van uitgangsmaterialen, opbrengsten, de mogelijkheid ongewenste verontreinigingen te verwijderen uit de eind-20 produkten, de chemische aard van de in de eindprodukten aanwezige substituentgroepén, enz.
De farmaceutisch aanvaardbare kationische zouten van de verbindingen van de onderhavige uitviding worden gemakkelijk bereid door de zuurvormen te laten reageren met een 25 geëigende base, gewoonlijk 1 equivalent, in een mede-oplosmiddel. Typische basen zijn natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, natrium-ethoxyde, natriumhydride, natriummethoxyde, magnesiumhydroxyde, calciumhydroxyde, benzathine, choline, diethanolamine, ethyleen-diamine, meglumine, benethamine, diethylamine, piperazine en 30 tromethamine. Het zout wordt geïsoleerd door droogdampen of door toevoeging van een niet-opbsmiddel. In sommige gevallen kunnen zouten worden bereid door mengen van een oplossing van het zuur met een oplossing van een verschillend zout van het kation (natriumethylhexanoaat, magnesiumoleaat), gebruikmakend van een 35 oplosmiddel waarin het gewenste kationische zout neerslaat, of het kan anders worden geïsoleerd door concentreren en toevoegen 8103536 I * - 17 - van een niet-oplosmiddel.
3-geacyleerde derivaten van de onderhavige uitvinding worden gemakkelijk bereid door gebruikmaking van standaardomstandigheden van acylering, bijvoorbeeld de reactie 5 van het oxazo1idine-2,4-dionzout (als zodanig, of op geschikte wijze in situ gevormd door de toevoeging van één equivalent van een tertiair amine zoals triethylamine of N-methylmorfoline met één equivalent van het geëigende zuurchloride of zuuranhydride) of reactie van het oxazolidine-2,4-dion met het geëigende orga-10 nische isocyanaat, eventueel in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheü tertiaire aminebase. In beide gevallen wordt de reactie uitgevoerd in een reactie-inert oplosmiddel, zoals tolueen, tetrahydrofuran of methyleenchloride. De temperatuur is niet kritisch en kan over een breed traject variëren (bijvoorbeeld 15 0 tot 150°C). Het zal aan de deskundigen duidelijk zijn dat een dergelijke acylering zal worden gecompliceerd door mededingende of zelfs selectieve zijketen (Rj) acylering wanneer de zijketen een primaire of secundaire aminefunctie bevat. In het onderhavige geval van 2-aceetamidofenyloxazolidine-2,4-dionen zal wor-20 den opgemerkt dat 5-(2-aminofenyl)-oxazolidine-2,4-dionen selectief kunnen worden geacyleerd aan de 2-amino-groep en indien gewenst de 3-acylgroep daarna geïntroduceerd door één van de hierboven beschreven algemene methoden.
Het zal aan de deskundigen duidelijk zijn 25 dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding asymmetrisch zijn en derhalve kunnen bestaan in twee optisch actieve enan-tiomere vormen. De racemische verbindingen van de onderhavige uitvinding die zuren zijn vormen zouten met organische aminen.
Deze racemische vormen zijn derhalve in het algemeen op te los-30 sen tot de optisch actieve vormen door de klassieke methode van het vormen van diastereomere zouten met optisch actieve aminen, nu schijnbaar door selectieve kristallisatie. Een voorbeeld hiervan is de kristallisatie van het (+)-enantiomeer van 5-(5-chloor-2-methoxy)oxazolidine-2,4-dion als het L-cinchonidine-zout uit 35 ethanol en winning van het overeenkomstige (-)-enantiomeer uit de moederloog. In het algemeen blijkt dat een van de enantiomere 8103536 ‘ - 18 - ί -ί vormen een grotere activiteit heeft dan de andere.
De reacties gebruikt voor het bereiden van de verbindingen van deze uitvinding kunnen in het algemeen worden gevolgd door standaard dlc-methoden, gebruikmakend van in 5 de handel verkrijgbare platen. Geschikte elueermiddelen zijn ' gewone oplosmiddelen, zoals chloroform, ethylacetaat of hexaan of geschikte combinaties daarvan welke uitgangsmaterialen, produkten, nevenprodukten en in sommige gevallen tussenverbin-dingen zullen differentiëren. Het toepassen van deze methoden 10 welke algemeen bekend zijn in de techniek zal een verdere verbetering mogelijk maken in de methodologie van de specifieke voorbeelden die hierna in detail worden beschreven, bijvoorbeeld de keuze van meer optimale reactietijden en -temperaturen, alsmede als hulp bij de keuze van optimale werkwijzen.
15 De oxazolidine-2,4-dionen van de onderhavige uitvinding zijn gemakkelijk aangepast voor klinisch gebruik als anti-diabetische middelen. De hypoglycemische activiteit vereist voor deze klinische toepassing wordt omschreven door de glucose-tolerantie-test-procedure welke volgt. Intacte mannelijke albino-20 ratten zijn de experimentele proefdieren gebruikt voor zulke doeleinden. Men laat de proefdieren ongeveer 18 tot 24 uren vasten. Ratten worden gewogen, genummerd en geregistreerd in groepen van 5 of 6 naar behoefte. Elke groep dieren krijgt daarna intraperitoneaal glucose toegediend (I g per kg) en oraal het-25 zij water (controles) hetzij verbinding (op een niveau gewoonlijk gekozen uit het traject van 0,1 tot 100 mg per kg). Bloed-glucosespiegels (mg per 100 ml) worden gemeten in staart-bloedmonsters over een période van 3 uren bij zowel controle-als behandelde groepen. Met equivalente bloedglucosespiegels op 30 tijdstip nul in controle·· en behandelde groepen wordt het percentage verlaging van de bloedglucose na 0,5 uur, na 1 uur, na 2 uren en na 3 uren berekend als: / Controle bloedglucose./ - /Behandeld bloedglucose 7 I--------— x 100 % ^ / Controle bloedglucose_/
Klinisch bruikbare hypoglycemische middelen vertonen activiteit 8103536 - 19 r f t' in deze test. De hypoglycemische activiteiten bepaald voor verbindingen van de onderhavige uitvinding worden opgesomd in de tabellen C en D. Deze tabellen registreren het percentage bloedglucoseverlaging op de tijdstippen 0,5 uur en 1 uur. Een 5 bloedglucoseverlaging van 9 % of meer reflecteert in het algemeen statistisch significante hypoglycemische activiteit in deze test. Die verbindingen welke slechts significante activiteit vertonen op de tijdstippen 2 uren of 3 uren hebben zulke activiteit geregistreerd in voetnoten.
j0 De oxazolidine-2,4-dionen van de onderhavige uitvinding worden klinisch toegediend aan zoogdieren, inclusief de mens, langs hetzij orale hetzij paranterale weg. Toediening langs orale weg heeft de voorkeur, omdat deze gemakkelijker is en de mogelijke pijn en irritatie van een injectie vermijdt.
15 Echter onder omstandigheden waarbij de patient de medicatie niet kan doorslikken of absorptie na orale toediening slecht is, zoals door ziekte of andere abnormaliteit, is het van wezenlijk belang dat het geneesmiddel parenteraal wordt toegediend. Langs welke weg dan ook is de dosering in het traject van ongeveer 20 0,10 tot ongeveer 50 mg per kg lichaamsgewicht van het subject per dag, bij voorkeur ongeveer 0,10 tot ongeveer 10 mg per kg lichaamsgewicht per dag, in één keer of als een verdeelde dosis toegediend. De optimale dosering voor het individuele subject dat onder behandeling is zal echter worden bepaald door de 25 persoon die verantwoordelijk is voor de behandeling, waarbij in het algemeen aanvankelijk kleinere doseringen worden toegediend en daarna verhogingen worden toegepast om de meest geschikte dosering te bepalen. Deze zal variëren volgens de gebruikte specifieke verbinding en met het onder behandeling zijn-30 de subject. · 8103536 i Γ
- 20 -Tabel C
Hypoglycemische activiteit van oxazolidine-2,4-dionen van formule 17 in de Rat-Glucose-Toleranfrie-Test^ % verlaging van 5 Dosis bloedglucosespiegel
Ar in formule 17 (mg/kg) 0,5 h 1 h
Fenyl- 25 25 21 (a) 2-aceetamido- 5 1 5 2-amino- 25 15 9 10 2-benzyloxy- 100 11 11 5-broom-2-methoxy- 10 20 16 2- chloor- 100 33 29 6-fluor- 10 12 13 6-methoxy- 5 14 18 15 5 26 19 6-methylthio- 25 21' 15 2,6-dichloor 25 21 15 3- chloor- 100 26 21 5- fluor-2-methoxy- 10 15 11 20 6-methoxy-2-methyl 10 12 9 5-chloor-2-ethoxy- 10 27 24 5 11 12 5-chloor~2-methoxy- 5 38 29 5 24 17 25 (+)-1 2,5 12 16 (-)-2 2,5 ' 26 22 3-methyl- 10 17 15 5-cyano-2-methoxy- 25 19 13 2-ethoxy- 10 24 22 30 5-fluor- 10 22 20 6- fluor- 5 92 2-fluor- 10 30 22 6-methoxy- 5 12 19 2,6-difluor 25 25 22 35 3-fluor- 10 10 9 2-methoxy-5-methyl 10 7 17^ 8103536 2 t ί· - 21 -
Tabel C (vervolg) % verlaging van
Dosis bloedglucosespiegel 5 Ar in formule 17 (mg/kg) 0,5 h 1 h 4- fluor 100 21 22 5- fluor-2-methoxy- 5 14 10 5 16 16 5-fluor-2-methyl- 25 19 19 10 2-methoxy- 10 19 18 5-methyl- 10 14 12 5- nitro- 25 17 13 6- nitro- 25 6 101 2 3 4 5 2-methyl- 10 14 9 15 2,5-dimethyl- 10 21 13 2-nitro- 25 8 ll(k) 2-fenoxy- 100 12 10 2- trifluormethyl- 10 11 13 3- trifluormethyl- 10 17 16 20 1-nafthyl- 100 18 28 -1 31 2-benzyloxy- 100 -2 6^ 2-ethoxy- 100 19 18 10 7 5(h) 25 2~£luor- 10 12 13 7- fluor- 10 10 5(^ 2-methoxy- 10 20 17 10 21 21 2,6-dimethoxy- 10 11 13 30 2-methyl- 10 9 9 2-nafthyl- 100 11 10 8103536 14 na 5 uren, (b) rechtsdraaiend enantiomeer.
2 (c) linksdraaiend enantiomeer. (e) 10 na 2 uren. (f) 19 na 3 35 2 uren, (g) 12 na 2 uren. (h) 11 na 3 uren.
4 (i) additionele gegevens voor zekere geprefereerde verbindingen 5 vindt men in tabel B (j) 9 na 2 uren, (k) 12 na 2 uren.
i 1 - 22 -
Tabel D
Hypoglyeemisehe activiteit van oxazolidine-2,4-dionen van formule 31 in de Rat-Glueose-tolerantie-Test_ 5 % verlaging van bloedglucosespiegel
Ar/R in formule 31 Dosis 0,5 h 1 h _ (mg/kg) _ _ 5-chloor-2-methoxy- 10 fenyl/acetyl 25 20 15 ethoxycarbonyl 25 13 15 cyclobexylcarbamoyl 25 II 11 2-chloor-6-methoxy- fenyl/acetyl 25 20 17 15 ethoxycarbonyl 25 14 14 methylcarbamoyl 25 21 18
De verbindingen kunnen worden gebruikt in 20 farmaceutische preparaten die de verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zuur-zout daarvan bevatten in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel. Geschikte farmaceutische aanvaardbare dragers omvatten inerte vaste vulstoffen of verdunningsmiddelen en steriele waterige of orga-25 nische oplossingen. De actieve verbinding zal in zulke farmaceutische preparaten aanwezig zijn in hoeveelheden voldoende om de gewenste doseringshoeveelheid te verschaffen in het hierboven beschreven traject. Zo kunnen voor orale toediening de verbindingen worden gecombineerd met een geschikte vaste of 30 vloeibare drager of verdunningsmiddel ter vorming van capsules, tabletten, poeders, siropen, oplossingen, suspensies en dergelijke. De farmaceutische preparaten kunnen desgewenst additionele componenten bevatten, zoals smaakstoffen, zoetmiddelen, aanleng-middelen en dergelijke. Voor parenterale toediening kunnen de 35 verbindingen worden gecombineerd met steriele waterige of organische media ter vorming van injecteerbare oplossingen of 8103536 - 23 - - t ' suspensies. Bijvoorbeeld oplossingen in sesam- of aardnoot-olie, waterig propyleenglycol en dergelijke kunnen worden gebruikt, alsmede waterige oplossingen van in water oplosbare farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten van de verbindingen.
5 De op deze wijze bereide injecteerbare oplossingen kunnen daarna intraveneus, intraperitoneaal, subcutaan of intramusculair worden toegediend, waarbij bij de mens intramusculaire toediening de voorkeur verdient.
Ook is gevonden dat bepaalde andere 5-ge-10 substitueerde oxazolidine-2,4-dionen gunstige hypoglycemische activiteit hebben. Deze verbindingen omvatten bepaalde 5-pyrryl-oxazolidine-2,4-dionen, in het bijzonder die gesubstitueerd aan het stikstof van de pyrrool-ring met lager alkyl of fenyl; alsmede bepaalde pyridine-, chinoline-, benzo/ b_7pyran-, indool-, 15 thiazool- en isoxazool-dêrivaten met substitutiepatronen soortgelijk aan die van de bovengenoemde fenylderivaten.
De in de onmiddellijk voorafgaande alinea besproken oxazolidine-2,4-dionen, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten en 3-acylderivaten daarvan worden evenzo 20 bereid en aangepast voor klinisch gebruik bij zoogdieren als anti-diabetische middelen door dezelfde wijze van doseren en hetzelfde doseringsniveau als hierboven beschreven voor fenyl- en naf thy1-oxazolidine-2,4-dionen.
De uitvinding wordt verder toegelicht door 25 de volgende voorbeelden. Het dient echter duidelijk te zijn dat de uitvinding niet tot de specifieke details van deze voorbeelden is beperkt.
Voorbeeld I
2-(2-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyéthaannitril 30 2-methoxybenzaldehyde (25 g, 0,18 mol;
Reiche e.a., Ber. 93, blz. 88 (1960)) werd opgelost in 150 ml methyleenchloride en gekoeld tot 0-5°C. Zinkjodide (500 mg) werd toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van trimethylsilylcarbonitril (21,8 g, 0,22 mol). Het reactiemengsel 35 werd gedurende ongeveer 65 uren op kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd tweemaal gewassen met verzadigd natriumbi- 8103536 i l - 24 - carbonaat, gedroogd boyen watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt ter verschaffing van 2-(2-methoxyfenyl)-2-trimethyl-siloxyethaannitril als een olie (41 g, 97 %; ir (CH^C^) 1600, 1486, 1460, 1075 cm"1; m/e 235).
5 Voorbeeld II
Ethyl-1 -hydroxy-1 - (2-méthoxyf eny 1) -methaanCarbóXimidaat-hydrochloride.
Ethanol (250 ml) werd verzadigd met waterstof-chloride op 0-5°C. 2-(2-methoxyfenyl)-2-trimethylsilylethaan-10 nitril (20 g) werd toegevoegd, waarbij de temperatuur op minder dan 10°C werd gehouden. De reactie werd gedurende 16 uren op 5°C gehouden. Indamping van het reactiemengsel en tritureren van het residu met ether verschafte ethyl-l-hydroxy-l-(2-methoxy-fenyl)methaancarboximidaat-hydrochloride (18,6 g, 89 %; smp.
15 122-124°C (ontl.)i m/e 209).
Voorbeeld III
5-(2-methoxyfenyl) oxazolidiiié-2,4-dion E thy1-1-hydroxy-1-(2-methoxyfeny1)methaan-carboximidaat-hydrochloridé (18 g, 0,073 mol) werd gesuspendeerd 20 in 500 ml tetrahydrofuran, gekoeld tot 0-5°C, entriëthylamine (23,6 g, 0,234 mol) werd toegevoegd. Het geroerde reactiemengsel werd besprenkeld met fosgeen gedurende 30 minuten. Roeren bij 0-5°C werd voortgezet gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd langzaam uitgegoten over 1 liter gestampt ijs en het produkt 25 geëxtraheerd in drie porties chloroform. De gecombineerde chloro-form-extracten werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu werd geherkristalliseerd uit tolueen ter verschaffing van 5-(2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (6,4 g, 42 %; smp.
30 175-177°C; m/e 207). Een tweede opbrengst (3,7 g, 24 %; smp.
175-177°C) werd verkregen uit de tolueen-moederloog.
Anal. Berekend voor C^H^O^N: C 57,97, H 4,38, N 6,76 Gevonden: C 57,86, H 4,27, N 6,65.
Voorbeeld IV
35 2-(2-éthoxyfenyl)-2-trimethylsilóxyethaannitril
Volgens de procedure van voorbeeld I werd 8103536 - 25 - 2-ethoxybenzaldehyde (25 g, 0,166 mol) omgezet in 2-(2-ethoxy-fenyl)-2-trmethylsiloxyethaannitril in de vorm van een olie (40,6 g; ir (CI^C^) 1594, 1481, 1073 cm m/e 249).
Voorbeeld V
5 Ethyl-1 -hydroxy-1 - ( 2-ethoxyfenyl) -methaancarb oximidaat- hydrochloride.
Volgens de procedure van voorbeeld II werd 2-(2-ethoxyfeny1)-2-trimethy1s iloxyethaannitri1 (40 g) omgezet in ethyl-1 -hydroxy-1 - (2-ethoxyfeny 1) methaancarb oximidaat-10 hydrochloride (31,4 g, 75 %; smp. 112-114°C (ontl.); m/e 223). Voorbeeld VI
5-(2-ethoxyfenyl)oxazoiidine-2,4-dion
Ethyl-1-hydroxy-1-(2-ethoxyfenyl)methaanearbox-imidaat-hydrochloride (20 g) liet men reageren met fosgeen 15 volgens de procedure van voorbeeld III. Om het produkt te isoleren werd het reactiemêngsel drooggedampt en het vaste residu verdeeld tussen 500 ml water en 500 ml chloroform. De waterige fase werd gewassen met twee verse porties chloroform.
De gecombineerde chloroformfase en -wasvloeistoffen werden ge-20 droogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd, drooggedampt en geherkristalliseerd uit tolueen ter verschaffing van 5-(2-ethoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (11,9 g, 70 %; smp.
165-167°C, m/e 221).
Anal. Berekend voor C 59,72, H 5,01, N 6,33 25 Gevonden: C 59,79, H 5,11, N 6,35
Voorbeeld VII
2-(2-fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril.
Uitgezonderd dat een reactietijd van 16 uren werd gebruikt werd de procedure van voorbeeld I toegepast 30 om 2-fluorbenzaldehyde (10 g, 0,081 mol) in 50 ml methyleen-chloride te laten reageren met trimethylsilylcarbonitril (9,6 g, 0,097 mol) in aanwezigheid van zinkjodide (300 mg) ter verschaffing van 2-(2-fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (16,1 g, 89 %; m/e 223; ir (CI^C^) 1709, 1621, 35 1600, 1176 cm'1).
8103536 ί ί - 26 -
Voorbeeld VIII
Ethyl-*-1 - ( 2-f lüörf ényl) -1 -hydróxymethaancarbóximidaat-hydrochlöride
Volgens de procedure van voorbeeld XI werd 2-(2-5 fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (16 g) in 400 ml ethanolische waterstofchloride omgezet in ethyl-l-(2-fluor-fenyl)-l-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (14,9 g, 89 %; smp. 129-131°G (ontl.).
Anal. Berekend voor CjqHj 10 C 51,40, H 5,61, N 6,00
Gevonden: C 51,22, H 5,27, N 6,16. ,
Voorbeeld IX
5-(2-fluorfenyl)-óxazólidine-2,4-dion
Volgens de procedure van voorbeeld III, 15 uitgezonderd dat reactietijd van 2 uren bij kamertemperatuur werd gebruikt na de fosgeen-besprenkelingsstap, werd ethyl-1-(2-fluorfenyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (14,5 g, 0,062 mol) in 500 ml tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(2-fluorfenyl)oxazolidine-2.4-20 dion (7,32 g, 60 %; smp. 129-131°C).
Anal. Berekend voor CgHgO^NF: C 55,38, H 3,10, N 7,18 Gevonden: C 55,25, H 3,23, N 7,15.
Voorbeeld X
2- (5-chlóor-2-:méthöXyf éüyl) -2-trimethylslloxyéthaatinitril 25 Volgens de procedure van voorbeeld VII
liet men 5-chloor-2-methoxybenzaldehyde (6 g, 35 mmolen) in 100 ml methyleenchloride reageren met trimethylsilylcarbonitril (4,16 g, 42 mmolen) in aanwezigheid van 200 mg zinkchloride.
De reactie werd verdund met 50 ml methyleenchloride onmiddel-30 lijk voorafgaand aan de isoleringsopeenvolging, welke 2-(5- chloor-2-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril opleverde in de vorm van een olie (9,1 g, 97 %; m/e 271/269, ir (C^C^) 1613, 1493, 1105 cm"1).
35 81 0 3 5 3 6 f · - 27 -
Voorbeeld XI
Ethyl-1 - (5-chloor-2-méthóxy) -1 -hy droxyme thaancarboximidaat Methode A.
Volgens de procedure van voorbeeld II werd 5 2-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (9 g) in 250 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in vast ethyl-l-(5-chloor-2-methoxy)-l-hydroxymethaancarbox-imidaat-hydrochloride. Het hydrochloride-zout werd omgezet in vrije base door verdeling tussen methyleenchloride en verzadigd 10 natriumbicarbonaat. De methyleenchloride-laag werd tweemaal ge wassen met verder bicarbonaat en daarna met zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt ter verschaffing van vrije base-produkt als viskeuze olie (5,62 g, 70 %; m/e 245/243; ir (KBr) 1672, 1493 cm”1).
15
Methode B
Ethanol (100 ml) werd gekoeld in een ijs-water-bad en besprenkeld met waterstofchloride gedurende 1 minuut. 2-(5-chloor-2-methoxy)-2-trimethylsiloxyethaannitril 20 (4 g) werd gesuspendeerd in het koude ethanolische waterstof chloride. Koolstoftetrachloride (50 ml) werd toegevoegd om het nitril te solubiliseren en het koude mengsel werd 2 minuten geroerd en drooggedampt ter verschaffing van 5-chloor-2-methoxy-benzaldehyde-cyaanhydriné (2,58 g); smp. 71-74°C, m/e 199/197).
25 Herkristallisatie uit chloroform/hexaan gaf gezuiverd cyaan-hydrine (smp. 72 tot 74°C).
5-chloor-2-methoxybenzaldehyde-cyaanhydrine (200 mg) werd opgenomen in 10 ml verzadigd ethanolisch water-stof-chloride op 0-5°C en de oplossing gedurende 4 uren op 0°C 30 gehouden. Het reactiemengsel werd ingedampt ter verschaffing van het ruwe produkt. Herkristallisatie uit ethanol/ether gaf gezuiverd ethyl-1 -(5-chloor-2-methoxyf enyl) -1-hydroxymethaancarbox-imidaat-hydrochloride (256 mg, 91 %; smp. 142-144°C (ontl.), m/e 245/243).
35 8103536
X I
- 28 -
Voorbeeld XII
2-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion.
Methode A.
5 Door de procedure van voorbeeld IX, uitge zonderd dat slechts twee equivalenten triethylamine werden gebruikt en dat het produkt werd geëxtraheerd in me thy1eenchloride na afschrikking over ijs, werd ethyl-l-(5-chloor-2-methoxyfenyl)- 1- hydroxymethaancarboximidaat (5,5 g, 0,023 mol) in 250 ml 10 tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 2- (5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (3,81 g, 69 %; smp. 178-180°C; m/e 243/241).
Anal. Berekend voor C^HgO^NCl: C 49,70, H 3,34, N 5,80 Gevonden: C 50,05, H 3,46, N 5,82.
15
Methode B.
Ethy 1-1 - ( 5-chloor-2-methoxyf enyl) -1 -hydroxy-methaancarboximidaat-hydrochloride (14,2 g, 0,05 mol) werd gesuspendeerd in 350 ml tetrahydrofuran en gekoeld in een ijs-20 bad. Triethylamine (16,2 g, 0,16 mol) werd toegevoegd en het koude reactiemengsel werd besprenkeld met fosgeen gedurende 2 uren, op welk tijdstip dlc (1:1 ethylacetaat/chloroform) slechts de aanwezigheid aangaf van tussenverbinding 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-4-ethoxy-2-oxazolon. Deze tussenverbinding werd 25 geïsoleerd door droogdampen van een hoeveelheid en verdelen tussen ethylacetaat en water. De ethylacetaatlaag werd gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt ter verschaffing van de tussenver-binding (m/e 271/269). Men liet het reactiemengsel opwarmen tot 30 kamertemperatuur terwijl de fosgeenbesprenkeling werd voortgezet gedurende 1 uur, en roerde bij kamertemperatuur gedurende 16 uren. Het reactiemengsel werd langzaam uitgegoten over 1 liter gestampt ijs en driemaal geëxtraheerd met 250 ml porties methy-leenchioride. De gecombineerde extracten werden gewassen met 35 zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, ge- 8103536 - 29 - filtreerd en ingedampt ter verschaffing van produkt (14,7 g). Gedeelten werden op variërende wijze geherkristalliseerd uit ethylacetaat/tolueen en aceton/hexaan. De massa van het produkt (14,2 g) werd opgenomen in 80 ml water/64 ml IN natriumhydroxy-5 de, geëxtraheerd met tolueen (ëén portie van 140 ml en twee porties van 50 ml), behandeld met geactiveerde kool, gefiltreerd en opnieuw neergeslagen door uitgieten in 100 ml snel geroerd 3N zoutzuur. Deze werkwijze gaf gezuiverd 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (10,4 g, 86 %; snip. 178,5-180,5 10 °C).
Voorbeeld XIII
2-(5-fIuor-2-methoxyfényl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Door de procedure van voorbeeld I, uitgezonderd dat een reactietijd van 4 dagen bij kamertemperatuur 15 werd gebruikt, liet men 5-fluor-2-methoxybenzaldehyde (9,5 g, 0,062 mol) in 50 ml methyleenchloride reageren met trimethylsilylcarbonitril (7,3 g, 0,074 mol) in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid zinkjodide ter verschaffing van 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril 20 (12,5 g, 79 %; olie; m/e 253; ir (CH2C12) 1504, 1200 cm"1).
Voorbeeld XIV
Ethyl-1-(5-fluor-2-methoxyfeny1)-1-hydroxyméthaancarbox-imidaat-hydrochloride.
Volgens de procedure van voorbeeld II, 25 uitgezonderd dat een reactietijd van slechts 2 uren op 0°C werd gebruikt werd 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (12,4 g) in 300 ml ethanolisch waterstof-chloride werd omgezet in ethyl-1-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat (9,9 g, 77 %; smp. 135-137°C (ontl.). 30
Anal. Berekend voor C,,0-NF.HCl: 11 14 3 C 50,10, H 5,73, N 5,31 Gevonden: C 49,88, H 5,73, N 5,55, 35 8103536 't £ - 30 -
Voorbeeld XV
5-(5—fluor-2-mèthoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion
Volgens de procedure van voorbeeld IX werd ethyl-l-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-l-hydroxymethaancarbox-5 imidaat-hydrochloride (9,9 g) in 500 ml tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion (5,12 g, 60 %; smp. 186-188°C; m/e 225). Anal. Berekend voor C^HgO^NF: C 53,34, H 3,58, N 6,22 Gevonden: C 53,33, H 3,63, N 6,12,
10 Voorbeeld'XVI
2-(2-chloorfënyl)-2-trlméthylgilóxyethaannitril 2-chloorbenzaldehyde (15 g, 0,107 mol) werd gekoeld in een ijsbad. Onder roeren werd 500 mg zinkjodide toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van trimethyl-15 silylcarbonitril (12,7 g, 0,128 mol). Het mengsel werd 16 uren geroerd bij kamertemperatuur, verdund met methyleenchloride, gewassen met drie porties verzadigd natriumbicarbonaat en daarna met zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsul-faat en geconcentreerd ter verschaffing van 2-(2-chloorfenyl)-2-20 trimethylsiloxyethaannitril als een olie (24,1 g, 94 %; ir (CH2C12) 1587, 1464, 1045 cm"1).
Voorbeeld XVII
Ethyl-I - (2-chlóórf ényl) -1 -hydf öxymethaancarbóximidaat-hydróchlófide.
25 Volgens de procedure van voorbeeld II werd 2-(2-chloorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (15 g) in 375 liter verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethyl-l-(2-chloorfenyl)-l-hydroxymethaancarboximidaat-hydro-chloride (13,4 g, 85 %; smp. 127-129°C (ontl.); ir (KBr) 3125, 30 3003, 2899, 1653, 1531 cm"1).
Voorbeeld XVIII
5-(2-chloorfenyl)óxazolidine-2,4-dion
Ethyl-1-(2-chloorfenyl)-1-hydroxymethaan-carboximidaat-hydrochloride (13 g, 52 mmolen) werd gecombineerd 35 met 350 ml tetrahydrofuran en gekoeld in een ijs-water-bad.
8103536 \ * - 31 -
Triethylamine (16,77 g, 0,166 mol) werd toegevoegd en het geroerde nsngsel doorsprenkeld met fosgeen gedurende 45 minuten op 0°C. Na nog 1 uur op dezelfde temperatuur werd het reactie-mengsel langzaam uitgegoten over 1 liter gestampt ijs, met 5 isolatie en herkristallisatie uit tolueen volgens voorbeeld III ter verschaffing van 5-(2-chloorfenyl)oxazolidine-2,4-dion (7,43 g, 68 Z; smp. 106-108°C).
Anal. Berekend voor C^HgO^NCl: C 51,08, H 2,86, N 6,62 Gevonden: C 50,73, H 2,93, N 6,61.
10 Voorbeeld XIX
2-(3-chloorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril.
De procedure van voorbeeld XVI volgend liet men 3-chloorbenzaldehyde (25 g, 0,178 mol) reageren met trimethylsilylcarbonitril (21,2 g, 0,214 mol) in aanwezigheid 15 van zinkjodide (500 mg) ter verschaffing van 2-(3-chloorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (39,2 g, 92 %; ir (CH2C12) 1592, 1570, 1468, 1183 cm"1)·
Voorbeeld XX
Ethyl-1-(3-chloórfényl)-2-tiy dr oxymethaancarboximidaat-20 hydrochloride
Volgens de procedure van voorbeeld II werd 2-(3-chloorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (10 g) in 250 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethyl-1-(3-chloorfenyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydro-25 chloride (9,1 g, 87 %; smp. J17-120°C (ontl.); ir (KBr) 3106, 2817, 1773, 1639 cnf3).
Voorbeeld XXI
5-(3-chloorfenyl)oxazolidine-2,4-dion
Volgens de procedure van voorbeeld III
30 werd ethyl-l-(3-chloorfenyl)-l-hydroxymethaancarboximidaat- hydrochloride (9 g, 38 mol) in 250 ml tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(3-chloorfenyl)oxazolidine- 2,4-dion (4,5 g, 56 %; smp. 142-144°C).
Anal. Berekend voor CLH,0oNCl: C 51,08, H 2,86, N 6,62 y o o 35 Gevonden: C 51,24, H 2,98, N 6,76.
8103536 't Ί - 32 -
Voorbeeld XXII
2-(2-methoxy-5-nitrofenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril.
2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde (3,4 g, 0,019 mol) werd opgelost in 125 ml methyleenchloride. Zinkjodide (50 mg) 5 en daarna trimethylsilylcarbonitril werden toegevoegd en het mengsel gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gewassen met twee porties verzadigd natriumbicarbonaat en daarna één portie zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt ter ver-10 schaffing van 2-(2-methoxy-5-nitrofenyl)-2-trimethylsiloxy- ethaannitril (5,0 g, 94 £; smp. 108-111°C, m/e 280; ir (KBr) 1610, 1592, 1511, 1342, 1269 cm"3).
Voorbeeld XXIII
Ethyl-1-hydróxy-1-(2-méthóxy-5-nitrofenyl)methaancarboximidaat-15 hydrochloride
Door de methode van voorbeeld II, maar gebruikmakend van een reactietijd van 1 uur bij 0°C werd 2-(2-me-thoxy-5-nitrofenyl)-2-trimethylsiloxy)ethaannitril (5 g) in 150 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethyl-1-20 hydroxy-1 - ( 2-methoxy-5-nitr of eny 1 )methaancarboximidaat-hydro- chloride (4,64 g, 89 %; smp. 158-161°C, (ontl.); m/e 254; ir (KBr) 3077, 2841, 1639, 1592, 1515, 1313 cm"1).
Voorbeeld XXIV
5-(2-methóxy-5-iiitrófényló^azólidiné-2,4-dion 25 Volgens de methode van voorbeeld III werd ethyl-1-hydroxy-1-(2-methoxy-5-nitrofenyl)methaancarboximidaat-hydrochloride (4,5 g, 0,015 mol) in 400 ml tetrahydrofuran omgezet in ruw produkt. Herkristallisatie uit ethanol gaf gezuiverd 5-(2-methoxy-5-nitrofenyl)oxazolidine-2,4-dion (2,3 g, 30 60 %; smp. 205-207°C, m/e 252).
Anal. Berekend voor C^HgOg^: C 47,62, H 3,20, N 13,11 Gevonden: C 47,51, H 3,19, N 11,06
Voorbeeld XXV
2-(3-fluorfenyl)-2-trlméËhylsllóXyethaaniiitrll 35 3-fluorbenzaldehyde (10 g, 0,081 mol) werd opgelost in 50 ml ether en gekoeld in een ijs-water-bad. Zink- 8103536 z ( - 33 - jodide (300 mg) werd toegevoegd en daarna druppelsgewijs tri-methylsilylcarbonitril (9,6 g, 0,097 mol). De reactie werd 16 uren geroerd op kamertemperatuur, verdund met 200 ml ether, gewassen met drie porties verzadigd natriumbicarbonaat en éën 5 portie zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt ter verschaffing van 2-(3-fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (16,8 g, 93 %; m/e 223; ir (CH2C12) 1626, 1600, 1493, 1067 cm”1).
Voorbeeld XXVI
10 Ethyl-1-(3-fluorfenyl)-1-hydroxymethaan-carboximidaat-hydro- chloride
Volgens de procedure van voorbeeld XI werd 2-(3-fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (16,6 g) in 400 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethyl-1-15 (3-fluorfenyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (16,4 g, 95 Z; smp. 121-123°C (ontl.); m/e 197).
Voorbeeld XXVII
5-(3-fluorfenyl)óxazolidiné-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld III, uitge-20 zonderd dat een reactietijd van 16 uren bij kamertemperatuur werd gebruikt na de koude doorsprenkeling met fosgeen en het produkt werd geëxtraheerd in methyleenchloride na afschrikking over gestampt ijs, werd ethy1-1-(3-fluorfenyl)-1-hydroxymethaan-carboximidaat-hydrochloride (16 g, 0,068 mol) omgezet in uit 25 tolueen geherkristalliseerd 5-(3-fluorfenyl)oxazolidine-2,4- dion (7,51 g, 56 Z; smp. 147-149°G).
Anal. Berekend voor GgHgO^NF: G 55,38, H 3,10, N 7,18 Gevonden: C 55,21, H 3,17, N 7,31.
Voórbeeld XXVIII
30 2-(2-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Door de procedure van voorbeeld XVI, uitgezonderd dat een reactietijd van 5 dagen bij kamertemperatuur werd gebruikt, liet men 2-methylbenzaldehyde (15 g, 0,125 mol) reageren met trimethylsilylcarbonitril (14,9 g, 0,15 mol) ter 35 verschaffing van 2-(2-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (25,6 g, 93 Z; m/e 219, ir (CH2C12) 1600, 1484, 8103536 >. 'i - 34 - 1450, 1124 cm-1).
Voorbeeld XXIX
Ethyl-1-hydroxy-1-(2-methyifenyljméthaancarbóximidaat-hydrochlóride 5 Volgens de procedure van voorbeeld IX werd 2-(2-methylfenyl)-2-trimêthylsiloxyethaannitril (15 g) in 350 ml' verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethyl-1-hydroxy-l-(2-methylfenyl)methaancarboximidaat-hydrochloride (14,4 g, 92 %; smp. 123-125°C (ontl.); m/e 192).
10 Anal. Berekend voor C}jH^O^.HCl: C 57,51, H 7,02, N 6,10 Gevonden: C 57,35, H 6,75, N 6,16.
Voorbeeld XXX
5-(2-methylfenyl)oxazolidlne-2,4-dion
Volgens de procedure van voorbeeld III werd 15 ethy1-1-hydroxy-1-(2-methylfenyl)methaanearboximidaat-hydrochlo- ride (14,4 g) in 500 ml tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(2-methylfenyl)oxazolidine-2,4-dion (9,1 g, 77 %; smp. 11]-113°C, m/e 191).
Anal. Berekend voor C^H^O^N: C 62,82, H 4,74, N 7,33 20 Gevonden: G 62,56, H 4,62, N 7,30
Voorbeeld XXXI
2- (2-trif liiótméthylf enyl) -2-trimethylsiilóxyéthaannitril
Volgens de procedure van voorbeeld XVI liet men 2-trifluormêthylbehzaldehyde (10 g, 0,057 mol) reageren met 25 trimethylsilylcarbonitril (6,73 g, 0,068 mol) in aanwezigheid van zinkjodide (250 mg) tér verschaffing van 2-(2-trifluormethyl-fenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (15,1 g, 97 %; ir (CI^Cip 1316, 1170, 1124 cm"1).
Voorbeeld XXXII
30 Ethyl-l-hydroxy-l-(2-trlflüórmêthylfényl)-methaancarboxlmidaat
Door de procedure van de voorbeelden II en XI (Methode A) werd 2-(2-trifluormethylfenyl)-2-trimethylsiloxy-ethaannitril (15 g) in 450 ml verzadigde ethanolisch waterstof-chloride omgezet in ethyl-l-hydroXy-l-(2-trifluormethylfenyl)-35 methaancarboximidaat (10,2 g, 75 %; olie, ir (KBr) 1661, 1385, 1351, 8103536 ' - 35 - : t 1312 cnf1).
Voorbeeld XXXIII
5-(2-trifIuormethyIfCnyl)oXazolidine-2.4-dion
Door de procedure van. Methode A van 5 voorbeeld XII werd ethyl-1-hydroxy-l-(2-trifluormethylfenyl)-methaancarboximidaat (10 g) in 500 ml tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(2-trifluormethylfenyl)-oxazolidine-2,4-dion (5,3 g, 54 Z; smp. 91-93°C; m/e 245).
Anal. Berekend voor C^H^O^NE^: C 48,99, H 2,47, N 5,71 10 Gevonden: C 48,68, H 2,57, N 5,60.
Voorbeeld XXXIV
2- (3-fenoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Door de procedure van voorbeeld XVI liet men 3- fenoxybenzaldehyde (15 g, 0,076 mol) reageren met trimethyl-15 silylcarbonitril (9,01 g, 0,091 mol) in aanwezigheid van zink- jodide (500 mg) ter verschaffing van 2-(3-fenoxyfenyl)-2-tri-methyls iloxyethaanni tril als een olie (21,8 g, 96 %; m/e 297; ir (CH2C12) 1587, 1481, 1140 cm”1).
Voorbeeld XXXV
20 Ethyl-1 -hydroxy-1- (3-fênöxyfenyl) -methaancarboximidaat- hydrochloride
Door de procedure van voorbeeld II werd 2-(3-fenoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (15 g) in 350 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethyl-25 l-hydroxy-l-(3-fenoxyfenyl)methaancarboximidaat-hydrochloride (13,5 g, 88 Z, smp. 120-123°C (ontl.)s m/e 271).
Voorbeeld XXXVI
5-(3-fenoxyfenyl)oXazolidinê-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld III werd 30 ethyl-l-hydroxy-l-(3-f enoxyf enyl)methaancarboximidaat-hydro- chloride (13 g) in 500 ml tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(3-fenoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (7,5 g, 66 Z; smp. 104-106°C; m/e 269).
Anal. Berekend voor C^HjjO^N: C 66,91, H 4,12, N 5,20 35 Gevonden: C 66,88, H 4,14, N 5,21, 8103536 't t - 36 -
Voorbeeld XXXVII
2-(2-benzyloxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Door de procedure van voorbeeld I liet men 2-benzyloxybenzaldehyde (25 g, 0,118 mol) in 250 ml methyleen-5 chloride reageren met trimethylsilylcarbonitril (14,06 g, 0,142 mol) in aanwezigheid van zinkjodide (500 mg) ter verschaffing van 2-(2-benzyloxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (35,6 g, m/e 311, ir (CH2C12) 1605, 1493, 1418, 1220 cm-1)· 1° Voorbeeld xxxvm
Ethy1-1-(2-benzylóxyf értyl)-1-hydröxymethaancarboximidaat
Door de procedure van voorbeeld II en XI werd (Methode A) 2-(2-benzyloxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaan-nitril (20 g) in 500 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride om-15 gezet in ethyl-l-(2-benzyloxyfenyl)-l-hydroxymethaancarboximi- daat als een viskeuze olie (13,2 g, 72 %; m/e 285; ir (CH2C12) 1661, 1605, 1493, 1379 cm"1).
Voorbeeld XXXIX
5-(2-benzyloxyfenyl)óxazolidine-2,4-dion 20 Door de procedure van Methode A van voor beeld XII werd ethy1-1-(2-bënzyloxyfenyl)-1-hydroxymethaancarbox-imidaat (13 g) in 350 ml tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(2-benzyloxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (7,23 g, 55 %; smp. 191-193°C; m/e 283).
25 Anal. Berekend voor C 67,84, H 4,63, N 4,94
Gevonden: C 67,84, H 4,67, N 4,96.
Vóórbééld XL
2-(3-trifluormethylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Door de procedure van voorbeeld XVI liet 30 men 3-trifluormethylbenzaldehyde (10 g, 0,057 mol) reageren met trimethylsilylcarbonitril (6,73 g, 0,068 mol) in aanwezigheid van zinkjodide (250 mg) ter verschaffing van 2-(trifluormethyl-fenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (15,6 g, m/e 273; ir (CH2C12) 1342, 1170, 1136 cm”1).
35 8103536 * < - 37 -
Voorbeeld XLI
Ethyl-I-hydroxy-1-(3-trifluófmethylfenyl) methaanearboximidaat
Door de procedure van de voorbeelden II en XI (methode $ werd 2-(2-trifluormethylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaan-5 nitril (15,5 g) in 500 ml verzadigd ethanolisch waterstof- chloride omgezet in ethyl-l-hydroxy-1-(3-trifluormethylfenyl)-methaancarboximidaat (9,6 g, 70 %; m/e 247; ir (KBr) 1661, 1389, 1333, 1305, 1163, 1117 cm"1).
Voorbeeld XLII
10 5-(3-trifluormethylfényl)oxazolidine-2.4-dion
Ethyl-I-hydroxy-1-(3-trifluormethylfenyl)-methaancarboximidaat (9,5 g, 0,038 mol) werd opgelost in 500 ml. tetrahydrofuran en gekoeld tot 0-5°C. Triëthylamine (7,68 g, 0,076 mol) werd toegevoegd en de oplossing door-sprenkeld met 15 fosgeen gedurende 35 minuten op 0 tot 5°C. Na 1¾ uur roeren gaf isoleren en herkristalliseren volgens voorbeeld III 5-(3-tri-fluormethylfenyl)-oxazolidine-2,4-dion (6,4 g, 69 %, smp.
93-96°C). Een tweede herkristallisatie uit tolueen gaf gezuiverd produkt (4,9 g, 53 % in totaal; smp. 97-99°C, m/e 245).
20 Anal. Berekend voor C^qH^O^NF^: C 48,99, H 2,47, N 5,71 Gevonden: C 48,93, H 2,64, N 5,63.
Voorbeeld XLIII
2-(5-chloor-2-methOxy-3-methylfenyl)-2-trimethyl-siloxy-ethaannitril 25 Door de procedure van voorbeeld I liet men 5-chloor-2-methoxy-3-methylbenzaldehyde (1.98 g, 10,7 mmol) in 50 ml methyleenchloride reageren met trimethylsilylcarbonitril (1,27 g, 12,8 mmol) in aanwezigheid van zinkjodide (50 mg) ter verschaffing van 2-(5-chloor-2-methoxy-3-methylfenyl)-2-trimethyl-30 siloxyethaannitril als een olie (3,0 g, 99 %; m/e 285/283; ir (CH2C12) 1471, 1117, 1096 cm"1)·
Voorbeeld XLIV
Ethyl-1-(5-chloor-2-methoxy-3-methylfeny1)-1-hydroxymethaan-carboximldaat-hydrochlóride 35 Ethanol (100 ml) werd verzadigd met water stof chloride bij 0°C. 2-(5-chloor-2-methoxy-3-methylfenyl)-2- 8103536 -38-
\ X
trimethylsiloxyethaannitril (2,9 g) in 5 ml ethanol werd druppelsgewijze toegevoegd, waarbij de temperatuur op minder dan 10°C werd gehouden. Het reactiemèngsel werd ongeveer 1 uur op 0°C geroerd, drooggedampt en het residu getritureerd met ether ter 5 verschaffing van ethyl-l-(5-chloor-2-methoxy-3-methylfenyl)-l-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (2,67 g, 89 %; smp.·
131—333°C (ontl.)j.ir (KBr) 1653, 1538, 1488, 1227, 1093 cm-1). Voorbeeld XLV
5-(5-chloor-2-methoxy-3-methylfënyl)oxazolidine-2,4-dion 10 Door de procedure van voorbeeld IX, uitge zonden! dat methyleenchloride werd gebruikt in plaats van chloroform voor de produktextractie na het afschrikken, liet men ethyl-1-(5-chloor-2-methoxy-3-methylfenyl)-1-hydroxymethaancar-boximidaat-hydrochloride (2,5 g, 8,5 mmol) in 250 ml tetra-15 hydrofuran reageren met fosgeen in aanwezigheid van triëthylamine (2,7 g, 27 mmol). Het produkt werd geïsoleerd door het reactie-mengsel langzaam uit te gieten over 1 liter gestampt ijs. De waterige fase werd afgescheiden en geëxtraheerd met drie porties methyleenchloride.' De gecombineerde organische fase/extracten 20 werd tot vast materiaal ingedampt. Het ruwe produkt werd opgenomen in IN natriumhydroxyde, geëxtraheerd met ether en aangezuurd met 3N zoutzuur om het gewenste produkt neer te slaan (3,81 g, 83 %, smp. 184-186°C). Herkristallisatie uit tolueen gaf gezuiverd 5-(5-chloor-2-methoxy-3-methylfenyl)oxazolidine-25 2,4-dion (1,57 g, 72 % in totaal; smp. 187-189°C).
Anal. Berekend voor CjjHjqO^NCI: G 51,67, H 3,94, N 5,48 Gevonden: C 51,37, H 3,97, N 5,66.
Voorbeeld XLVI
2-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril 30 Door de procedure van voorbeeld XXV, uitge zonderd dat een reactietijd van 1 uur bij kamertemperatuur werd gebruikt, liet men 2-chloor-6-methoxybenzaldehyde (3,6 g, 0,021 mol) in 100 ml ether reageren met trimethylsilylcarbo-nitril (4,30 g, 0,042 mol) in aanwezigheid van zinkjodide (100 35 mg), ter verschaffing van 2-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-2-tri- methylsiloxyethaannitril als een olie (5,62 g, 99 %, pnmr/CDCl^/ 8103536 4 --39- delta omvat trimethylsilyl-piek bij 0,3 ppm, C-H produkt-piek bij ca 6,7 ppm, geen C-H aldehyde-piek in het 10,4 gebied).
Voorbeeld XLVII
Ethyl-1-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-1-hydroxy-methaancarbox-5 imidaat-hydrochloride
Door de procedure van voorbeeld II, uitgezonderd dat de reactie werd uitgevoerd gedurende slechts 1 uur bij 0-8°C, werd 2-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaan-nitril (5,62 g, 0,021 mol) in 200 ml verzadigd ethanolisch 10 waterstofchloride omgezet in ethyl-l-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-l- hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride als een hygroscopische vaste stof (5,55 g, 95 %; smp. 131°C (ontl.).
Anal. Berekend voor C 47,16, H 5,40, N 5,00
Gevonden: C 47,05, H 5,35, N 4,72.
15 Voorbeeld XLVIII
5-(2-chloór-6-methoxy)oxazölidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld IX werd ethyl-. l-(2-chloor-6-methoxyf enyl) -1 -hydroxymethaancarboximidaat-hydro- chloride in 250 ml tetrahydrofuran omgezet in uit 4:1 tolueen : 20 hexaan geherkristalliseerd 5-(2-chloor-6-methoxy)oxazolidine- 2,4-dion (3,42 g, 74 %; smp. 197-200°C). Herkristallisatie uit aceton verdrongen door ethylacetaat, zoals gedetailleerd in het onderstaande voorbeeld XCII, wordt gebruikt om het produkt verder te zuiveren.
25 Voorbeeld IL
2-(2-ehloor-6-fluorfenyl)-2-trimethyls iloxyethaannitril
Volgens de procedure van voorbeeld XXV, uitgezonderd dat een reactietijd van 2,5 uren bij kamertemperatuur werd toegepast, liet men 2-chloor-6-fluorbenzaldehyde (10 g, 30 0,063 mol) in 150 ml ether reageren met trimethylsilylcarbo- nitril (12,5 g, 16 ml, 0,126 mol) in aanwezigheid van zinkjodide (100 mg) ter verschaffing van 2-(2-chloor-6-fluorfenyl)-2-tri-methyIs iloxyethaannitril als een olie (18,2 g, niet geheel droog; pnmr/^Hg^O/dfclta omvat C-H bij 5,55 ppm (gesplitst door 35 fluor), geen aldehyde C-H (nabij 10,4 ppm)).
8103536 - 40 - t
Voorbeeld L
Ethyl-1-(2-chloor-6-fluorfenyl)-1-hydroxymethaanearboximidaat-hydrochloride
Door de procedure van voorbeeld II, maar 5 gebruikmakend van een reactietijd van slechts 40 minuten bij 0-5°C liet men niet geheel droog 2-(2-chloor-6-fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (16,2 g) van het voorgaande voorbeeld reageren in 540 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride ter verschaffing van ethyl-l-(2-chloor-6-fluorfenyl)-l-hydroxy-10 methaancarboximidaat-hydrochloride (15,2 g; smp. 129-130°C, pnmr/^H^OH/delta omvat CH-piek bij 6,1, verschoven vanaf 5,5 in het uitgangsmateriaal).
Voorbeeld LI
5-(2-chloor-6-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion 15 Ethyl-l-(2-chloor-6-fluorfenyl)-1-hydroxy- methaancarboximidaat-hydrochloride (15,0 g, 0,056 mol) en triëthylamine (16,8 g, 23,3 ml, 0,167 mol) werden opgenomen in 560 ml tetrahydrofuran en gekoeld tot 0°C. Fosgeen werd door het reactiemengsel geborreld gedurende 35 minuten. Het werd daarna 20 gedurende 2,5 uren bij kamertemperatuur geroerd, uitgegoten in 600 ml gestampt ijs en geëxtraheerd met drie porties ethylace-taat. De gecombineerde extracten werden gewassen met water, gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesium-sulfaat, gefiltreerd en onder vacuum ingedampt tot produkt 25 (14,4 g). Herkristallisatie uit tolueen verschafte gezuiverd 5-(2-chloor-6-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion (10,7 g, 83 %; smp. 153-155°C; ir (KBr) 1820, 1740 cm *).
Anal. Berekend voor CgH^O^NFCl: C 47,08, H 2,20, N 6,09
Gevonden: C 47,29, H 2,43, N 6,14 30 Voorbeeld Lil 2-(5-broom-2-methoxyfenyl)·—2-trimethylsiloxy-ethaannitril 5-broom-2-methoxybenzaldehyde (15 g, 0,069 mol) in 100 ml methyleenchloride liet men reageren met trimethylsilylcarbonitril (8,2 g, 10,5 ml, 0,083 mol) in aanwe-35 zigheid van 100 mg zinkjodide volgens voorbeeld I. Na 24 uren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel verdund met 100 ml 8103536 t, - 41 - methyleenchloride en verder geïsoleerd volgens voorbeeld I ter verschaffing van 2-(5-broom-2-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxy-ethaannitril (21,1 g, vast materiaal; Rf (1:1 ethylacetaat, chloroform) 0,78; pnmr/CDClg/delta: 0,3 (9H), 4,0 (3H, 5,7 5 (1H), 6,7-7,8 (3H)).
Voorbeeld LIII
Ethyl-1-(5-broom-2-methoxyfényl)-1-hydroxymethaancarbox-imidaat-hydrochloride
Door de procedure van voorbeeld XIV werd 10 2-(5-broom-2-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (20 g) in 500 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethyl-l-(5-broom-2-methoxyfenyl)-1-hydroxymethaancarboximi-daat-hydrochloride (17,4 g, vast, pnmr/l:l CDCl^ : DMS0): 1,5 (3H), 4,0 (3H), 4,6 (2H), 5,8 (1H), 6,9-7,9 (3H)).
15 Voorbeeld LIV
5-(5-broom-2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion
Volgens de procedure van voorbeeld III liet men 2-(5-broom-2-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (16 g, 0,049 mol) in 320 ml tetrahydrofuran reageren met fos-20 geen. Na 16 uren roeren op kamertemperatuur werd de reactie afgeschrikt in 1 liter gestampt ijs en geëxtraheerd met twee porties van 500 ml ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaat-extracten werden teruggewassen met twee porties zoutoplossing van 200 ml, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefil-25 treerd en tot vast materiaal ingedampt. Het vaste materiaal werd geherkristalliseerd uit tolueen ter verschaffing van gezuiverd 5-(5-broom-2-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion (10,7 g, smp. 166-367°C).
Anal. Berekend voor C^HgO^NBr: C 41,48, H 2,82, N 4,84 30 Gevonden: C 41,94, H 2,82, N 4,93
Voorbeeld LV
2-(5-ehloor-2-ethoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Volgens de procedure van voorbeeld I liet men 5-chloor-2-ethoxybenzaldehyde (10 g, 0,054 mol) in 100 ml 35 methyleenchloride reageren met trimethylsilylcarbonitril (6,4 g, 8,2 ml, 0,065 mol) in aanwezigheid van 100 mg zinkjodide.
8103536 1 Ü , - 42 -
Na 2,5 uur bij kamertemperatuur vond isolatie plaats volgens voorbeeld Lil, ter verschaffing van 2-(5-chloor-2-ethoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie welke kristalliseerde bij staan (14,8 g; pnmr/CH2Cl2:CHCl3/delta: 0,3 (9H), 1,5 (3H), 5 4,2 (2H), 5,8 (1H), 6,7-7,6 (3H)).
Voorbeeld LVI
Ethyl-1-(5-chloor-2-ethoxyfenyl)-1-hydroxymethaancarbox-imidaat
Gebruikmakend van de procedures van voorbeeld 10 II, maar een reactietijd van 2 uren bij 0°C gebruikend, werd 2-(5-chloor-2-ethoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (14 g) in 350 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in het produkt in de vorm van het hydrochloride-zout. Volgens de procedure van voorbeeld XI, uitgezonderd dat chloroform werd ge-15 bruikt in plaats van methyleenchloride, werd het hydrochloride- zout omgezet in de vrije basevorm van ethyl-1-(5-chloor-2-ethoxy-fenyl)-1 -hydroxymethaancarboximidaat (8,76 g, zachte vaste stof, pnmr/CDClg/delta: 1,1-1,6 (twee tripletten, 6H), 3,8-4,6 (twee kwartetten, 4H), 5,5 (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 3H)).
20 Voorbeeld tVII
5-(5-chlóór-2-ethóxyfényl)óXazólidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld LIV, maar slechts 2,3 equivalenten triëthylamine gebruikend, liet men ethyl-1 - (5-chloor-2-ethoxyf enyl) -1 -hydroxymethaancarboximidaat 25 (8,0 g, 0,029 mol) in 300 ml tetrahydrofuran reageren met fos geen. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur vond het isoleren plaats eveneens volgens voorbeeld LIV, onder gebruik van chloroform in plaats van ethylacetaat, resulterend in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(5-chloor-2-ethoxyfenyl)-oxazolidine-30 2,4-dion (2,7 g, smp. 197-199°C).
Anal. Berekend voor C^H^O^Nd: C 51,68, H 3,94, N 5,48 Gevonden: C 51,59, H 3,99, N 5,44
Voorbeeld LVIII
2-(2-ethoxy-5-fluorfenyl)-2-trimethylsilylethaannitril 35 Volgens de procedure van voorbeeld LV liet men 2-ethoxy-5-fluorbenzaldehyde (10,2 g, 0,06 mol) in 120 ml 8103536 - 43 - ' methyleenchloride reageren met trimethylsilylcarbonitril (12 g, 15,3 ml, 0,12 mol) in aanwezigheid van zinkjodide (150 mg) ter verschaffing van 2-(2-ethoxy-5-fluorfenyl)-2-trimethylsilylethaan-nitril als een olie (14,1 g, 88 %; pnmr/CDCl^/delta: 0,3 (s, 9H), 5 1,5 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,8-7,6 (m, 4H)).
Voorbeeld LIX
Ethyl-1-(2-ethoxy-5-fluórfenyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride
Volgens de procedure van voorbeeld LVI werd 10 2-(2-ethoxy-5-fluorfenyl)-2-trimethylsilylethaannitril (14 g) in 420 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in vast ethyl-I-(2-ethoxy-5-fluorfenyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (13,7 g, 81 %; pnmr/CDCl^/delta: 1,2-1,6 (2t, 6H), 3,9-4,8 (2q, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,8-7,3 (m, 3H)).
15 Voorbeeld LX
5-(2-ethoxy-5-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion
Volgens de procedure van voorbeeld XXVII, gebruikmakend van chloroform als extractiemiddel werd ethyl-1-(2-ethoxy-5-fluorfenyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydro-20 chloride (11 g) omgezet in ruw produkt (11,3 g). Herkristalli-satie uit isopropylalkohol verschafte gezuiverd 5-(2-ethoxy-5-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion (7,8 g, smp. 188-190°C).
Anal. Berekend voor C^H^qO^NF: C 55,23, H 4,21, N 5,85 Gevonden: C 55,29, H 4,29, N 5,91.
25 Voorbeeld LXI
2-(2-methoxy-5-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Volgens de procedure van voorbeeld I liet men 2-methoxy-5-methylbenzaldehyde (15 g, 0,1 mol) in 300 ml methyleenchloride reageren met trimethylsilylcarbonitril (19,8 g, 30 0,2 mol) in aanwezigheid van 200 mg zinkjodide ter verschaffing van 2-(2-methoxy-5-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (24,7 g, 99 Z, m/e 249, ir (CH2C12) 2899, 1613, 1497, 1050 cm”1).
Voorbeeld LXII
35 Ethyl-1 -hydroxy-1 - ( 2-methoxy-5-methylf enyl) -methaancarboximi- daat-hydrochloride 8103536 * if - 44 -
Volgens de procedure van voorbeeld II werd 2-(2-methoxy-5-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (24 g) in 500 ml verzadigde ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethy1-1-hydroxy-1-(2-jmethoxy-5-methyIfenyl )methaancarboximidaat-5 hydrochloride (12,9 g, 52 %; smp. 131-134°C (geringe ontleding); m/e 223).
Voorbeeld LXIII
5-(2-methoxy-5-methyl)oxazolidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld III, ge-10 bruikmakend van een roertijd van 16 uren bij kamertemperatuur voorafgaand aan het afschrikken, werd ethyl-1-hydroxy-1-(2-me-thoxy-5-methylfenyl)methaancarboximidaat-hydrochloride (12,5 g, 0,048 mol) in 1 liter teteahydrofuran omgezet in uit tolueen ge-herkristalliseerd 5-(2-methoxy-5-methyl)oxazolidine-2,4-dion 15 (6,7 g, 63 %; m/e 221; Rf (1:1 ethylacetaat:chloroform) 0,51).
Voorbeeld LXIV
2-(5-fluor-2-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Door de procedure van voorbeeld I, maar gebruikmakend van een roertijd van 16 uren bij kamertemperatuur 20 liet men 5-fluor-2-methylbenzaldehyde (8,2 g, 0,059 mol) in 200 ml methyleenchloride reageren met trimethylsilylcarbonitril (8,9 g, 0,09 mol) in aanwezigheid van zinkjodide (100 mg) ter verschaffing van 2-(5-fluor-2-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaan-nitril als een olie (13,6 g, pnmr/CDCl^ omvat 0,2 ppm piek toe te 25 schrijven aan protonen van de trimethylsilyl-groep).
Voorbeeld LXV
Ethy 1-1 - (5-f luor-2-methylf enyl) -1 -hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride
Door de procedure van voorbeeld II, gebruik-30 makend van een reactietijd van 1 uur bij 0°C werd 2-(5-fluor-2-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (13 g, 0,055 mol) in 408 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in vast ethyl-I-(5-fluor-2-methyIfenyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (4,4 g, pnmr/CDCl^/delta 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 35 (q, 2H), 5,4 (s,lH), 6,7-7,4 (m, 3H)).
8103536 - < - 45 -
Voorbeeld LXVI
5-(5-fluor-2-methylfenyl)oxazolidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld LXIII, maar gebruikmakend van 3 in plaats van 3,2 equivalenten triëthyl-5 amine werd ethyl-1-(5-fluor-2-methyIfeny1)-I-hydroxymethaan- carboximidaat (4 g, 0,016 mol) omgezet in ruw produkt (1,36 g). Herkristallisatie uit 9:1 koolstoftetrachloride:chloroform verschafte 5-(5-fluor-2-methylfenyl)oxazolidine-2,4-dion (0,73 g; m/e 209; pnmr weer op ca 10 % verontreiniging met een isomeer 10 produkt).
Anal. Berekend voor Cj^HgO^NF: C 57,42, H 3,86, N 6,70 Gevonden: C 57,22, H 3,55, N 6,66.
Voorbeeld LXVII
2-(3-fluor-2-methoxy-5-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaan-15 nitril
Volgens de procedure van voorbeeld LXIV liet men 3-fluor-2-methoxy-5-methylbenzaldehyde (0,5 g, 3 mmol) in 25 ml methyleenchloride reageren met trimethylsilylcarbo-nitril (0,5 g, 0,6 ml, 4,5 mmol) in aanwezigheid van zink- 20 jodide (10 mg) ter verschaffing van 2-(3-fluor-2-methoxy-5- methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (0,49 g, pnmr (CI^C^) toont verlies van de aldehyde-piek bij 10 ppm).
Voorbeeld LXVIII
Ethyl-1~(3-fluor-2-methoxy-5-methylfenyl)-1-hydroxymethaan-25 carboximidaat-hydrochloride
Volgens de procedure van voorbeeld LXV werd 2-(3-fluor-2-methoxy-5-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaanni-tril (0,48 g, 1,79 mmol) in 20 ml verzadigd ethanolisch waterstof chloride omgezet in ethy 1-1 -(3-fluor-2-methoxy-5-methylfenyl)-30 1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (0,36 g; smp. 105-106 °C (ontl.).
Voorbeeld LXIX
5-(3-fluor-2-methoxy-5-methylfenyl)-oxazolidine-2,4-dion
Volgens de procedure van voorbeeld LXIII werd 35 ethyl-1-(3-fluor-2-methoxy-5-methyl)-1-hydroxymethaancarbox- imidaat omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(3-fluor-2-
81 0 3 5 3 S
-46- + i> methoxy-5-methylfenyl)oxazolidine-2,4-dion (114 mg, smp. 138-139°C, m/e 239).
Anal. Berekend voor CjjHjqNO^F: C 55,23, H 4,21, N 5,85 Gevonden: C 54,77, H 4,15, N 5,95.
5 Voorbeeld LXX
2- (3-chloor-5-f luör-2-methoxyf enyl) ^-trimethylsiloxyethaan-nitril
Volgens de procedure van voorbeeld LXIV liet men 3-chloor-5-fluor-2-methoxybenzaldehyde (1,5 g, 8 mmol) in 10 15 ml methyleenchloride reageren met trimethylsilylcarbonitril (0,95 g, 9,6 mmol) in aanwezigheid van 15 mg zinkjodide ter verschaffing van 2-(3-chloor-5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-trimethyl-siloxyethaannitril (2,13 g, 93 %; ir (CI^C^) 1600, 1587, 1464, 1121 cm”1).
15 Voorbeeld LXXI
Ethyl-1 - (3-chlóór-5-f luor-2^mëthóxyf ényl)-1 -hydróxyméthaan-carböximidaat-hydröchlótide
Volgens de procedure van voorbeeld II werd 2-(3-chloor-5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethaan-20 nitril (2,1 g, 7,3 mmol) in 50 ml verzadigd ethanolisch waterstof chloride omgezet in ethyl-l-(3-chloor-5-fluor-2-methoxy-fenyl)-l-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (1,74 g,
91 1; smp. 132-134°C (ontl.); ir (KBr) 3125, 1653, 1481 cm”1). Voorbeeld LXXII
25 5—(3-chloor-5-fluor-2-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion
Volgens de procedure van voorbeeld LXIII werd ethyl-l-(3-chloor-5-fluor-2-methoxyfenyl)-l-hydroxymethaancar-boximidaat-hydrochloride (1,5 g, 5,7 mmol) omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(3-chloor-5-fluor-2-methoxy-30 fenyl)oxazolidine-2,4-dion (0,84 g, 57 %; smp. 177—179°G; ir (KBr) 1748, 1709, 1477, 1377, 1170 cm”1).
Voorbeeld LXXIII
2-(2-ethoxy-6-fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Volgens de procedure van voorbeeld I, ge-35 bruikmakend van een reactietijd van ëën uur bij kamertemperatuur, liet men 2-ethoxy-6-fluorbenzaldehyde (1,3 g, 7,7 mmol) 8103536 - 47 - in 30 ml methyleenchloride reageren met trimethylsilylcarbo-nitril (1,5 g, 1,9 ml, 15,5 mmol) in aanwezigheid van 30 mg zinkjodide ter verschaffing van 2-(2-ethoxy-6-fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (1,21 g, Rf 0,7 (3:1 5 hexaan:ethylacetaat)).
Voorbee-ld LXXIV
Ethyl-l-(2-ethoxy-6-fluorfenyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride
Door de procedure van voorbeeld XIV werd 2-(2-10 ethoxy-6-fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (1,21 g) in 50 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethyl-1-(2-ethoxy-6-fluorfenyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (0,61 g, pnmr/CDCl^/delta 1,0-1,6 (2t, 6H), 3,8-4,8 (2q, 4H), 5,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 3H)).
15 Voorbeeld LXXV
5-(2-ethoxy-6-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld LXVI, gebruikmakend van een reactietijd van 3 uren bij kamertemperatuur, werd ethyl-1-(2-ethoxy-6-fluorfenyl)-1-hydroxymethaan-20 carboximidaat-hydrochloride (0,56 g, 2 mmol) in 55 ml tetrahydro-furan omgezet in ruw produkt. Herkristallisatie uit tolueen verschafte gezuiverd 5-(2-ethoxy-6-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion (147 mg, smp. 127-128°C).
Voorbeeld LXXVI
25 2-fenyl-2-trimethylsiloxyethaannitril
In een ijswaterbad werd 25 g (0,24 mol) benz-aldehyd afgekoeld, en hieraan werd eerst 500 mg Zn^ toegevoegd en daarna druppelsgewijs 28,5 g (0,288 mol) trimethylsilylcarbi-tril. Na 16 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactie-30 mengsel met 100 ml chloroform verdund, driemaal met verzadigde
NaHCO^-oplossing en met pekel uitgewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Dit gaf 46,1 g (94 %) 2-fenyl-2-trimethylsiloxyethaannitril als olie; Rf 0,60 (in CHCl^).
Voorbeeld LXXVII
35 Ethyl-1-hydroxy-1-fenylmethaancarboximidaat-hydrochloride 81 03 5 3 & * 1/ - 48 -
Met de werkwijze van voorbeeld II werd 46 g (0,22 mol) 2-fenyl-2-trimethylsiloxyethaannitril in 750 ml aan HC1 verzadigde ethanol omgezet in ethyl-1-hydroxy-1-fenyl-methaancarboximidaat-hydrochloride (42,2 g, 89 %, smp.
5 119.121°C (ontl.)).
De vrije base werd bereid door 20 g van dit zout over 500 ml CH^Cl^ en IN NaOH te verdelen. De CE^Cl^-laag werd afgescheiden, tweemaal met vers IN NaOH en met pekel uitgewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, 10 wat ethyl-1-hydroxy-1-fenylmethaancarboximidaat (12,1 g, smp. 65-67°C) gaf.
Voorbeeld LXXVIII 5-Fenyloxazolidine-2,4-dion 15 Door de procedure van voorbeeld III, uit gezonderd dat een reactietijd van 16 uren bij kamertemperatuur werd gebruikt na koude doorsprerikeling met fosgeen, werd ethyl- 1- hydroxy-1-fenylmethaancarboximidaat-hydrochloride (22 g, 0,102 mol) in 450 ml tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen ge- 20 herkristalliseerd 5-fenyloxazolidine-2,4-dion (10,5 g, smp. 103- 105°C).
Voorbeeld Ί.ΧΧΙΧ 2- (2.5-dimethylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Door de procedure van voorbeeld XVI, gebruik-25 makend van een reactietijd van 64 uren, liet men 2,5-dimèthyl-benzaldehyde (10 g, 0,075 mol) reageren met trimethylsilyl-carbonitril (8,91 g, 0,09 mol) in aanwezigheid van 200 mg zink-jodide ter verschaffing van 2-(2,5-dimethylfenyl)-2-trimethyl-siloxyethaannitril als een olie (15,4 g, 88 %; m/e 233).
30 Voorbeeld LXXX
Ethyl-1-(2,5-dimethylfenyl)-1-hydroxy-hydroxymethaancarbox-imidaat-hydröchlorlde
Volgens de procedure van voorbeeld II liet men 2-(2,5-dimethylfenyl)—2-trimethylsiloxyethaannitril (15 g) 35 reageren met.350 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride ter verschaffing van vast ethyl-1-(2,5-dimethylfenyl)-1-hydroxy- 8103536 :s * - 49 .- methaancarboximidaat-hydrochloride (12,8 g, 82 %; snip. 120-122°C (ontl.); m/e 207).
Voorbeeld LXXXI
5-(2,5-dimethylfenyl)oxazolidine-2,4-dion 5 Door de procedure van voorbeeld IX werd, gebruikmakend van methyleenchloride als oplosmiddel ethyl-1-(2,5-dimethylfenyl)-l-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (12,6 g, 0,052 mol) in 500 ml methyleenchloride omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(2,5-dimethylfenyl)-oxazolidine-10 2,4-dion (5,82 g, smp. 134-136°C, lit. smp. 135-136°C).
Voorbeeld LXXXII
2-(2-nitrofenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Door de procedure van voorbeeld I liet men, gebruikmakend van een roertijd van 2,5 uren bij kamertempera-15 tuur, 2-nitrobenzaldehyde (33 g, 0,22 mol) in 400 ml methyleenchloride reageren met trimethylsilylcarbonitril (43,3 g, 55,3 ml, 0,44 mol) in aanwezigheid van zinkjodide (125 mg) ter verschaffing van 2-(2-nitrofenyl)-2-trimethylsiloxyethaan-nitril als een olie (54,7 g, 100 %, pnmr/C^C^/delta omvat 6,2 20 (s) en 7,4-8,3 (m); Rf (CHC13) 0,75).
Voorbeeld LXXXIII
Ethyl-1-hydroxy-1-(2-nltró fenyl)methdan-Carboximidaat-hydrochloride
Door de procedure van voorbeeld II, liet 25 men, gebruikmakend van een reactietijd van 1 uur bij 0-5°C
2-(2-nitrofenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (54,0 g, 0,216 mol) reageren met verzadigd ethanolisch waterstofchloride (1400 ml), ter verschaffing van ethyl-l-hydroxy-l-(2-nitro-fenyl)-methaancarboximidaat-hydrochloride )49,4 g, 91,5 %; 30 smp. 135-I36°C; pnmr/CDCl^/delta 1,0-3,5 (t, 3H), 4,4-4,9 (q, 2H), 6,1 (s, 1H), 7,5-8,2 (m, 4H)).
Voorbeeld LXXXIV
5-(2-nitrofenyl)oxazolidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld LXVI werd 35 ethyl-l-hydroxy-1-(2-nitrofenyl)methaancarboximidaat-hydro- chloride (49 g, 0,188 mol) omgezet in uit tolueen geherkristal- 8103536 \
'< V
- 50 - liseerd 5-(2-nitro)oxazolidine-2,4-dion (31,9 g, smp. 113—115°C, ir (CH2C12) 1754, 1835 cm"1).
Anal. Berekend voor C 48,66, H 2,70, N 12,61
Gevonden: C 48,80, H 3,03, N 12,58.
5 Voorbeeld LXXXV
5-(2-amiiiofényl)öxazólidine-2,4-dion-hydrochloride 5-(2-nitrofenyl)oxazolidine-2,4-dion (5,0 g, 22,5 mmol) werd opgenomen in een mengsel van methanol (11,5 ml) en geconcentreerd zoutzuur (12,3 ml). Poedervormig ijzer (3,77 g, 10 67,5 mmol) werd toegevoegd over 30 minuten, gedurende welke een exotherme reactie de temperatuur tot terugvloeiing bracht en het mengsel homogeen werd. Het mengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur en 3 uren geroerd. Additioneel ijzerpoeder (1,2 g) werd toegevoegd en het mengsel 0,5 uur geroerd, uitgegoten in 15 100 ml water en geëxtraheerd met drie porties ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaat-extracten werden teruggewassen met water en zoutoplossing, gedroogd over watervrij magnesiumsul-faat, gefiltreerd en onder vacuum ingedampt tot een verschuimde vaste stof. Het ruwe produkt werd opgenomen in 55 ml ethanol, 20 gekoeld tot 0°C, doorsprénkeld met waterstofchloride gedurende 10 minuten (kristallisatie begon in dit stadium), verdund met ether en gefiltreerd om gezuiverd 5-(2-aminofenyl)oxazolidine- 2,4-dion-hydrochloride (2,52 g, smp. 205-209°C (ontl.); m/e 192) te winnen.
25 Anal. Berekend voor CgHgO^^.HCl: C 47,28, H 3,97, N 12,25 Gevonden: C 47,24, H 3,77, N 12,33.
Voorbeeld LXXXVI
5-(2-aceetamidofenyl)oxazolidine-2,4-dion 5-(2-aminofenyl)oxazolidine-2,4-dion-hydro-30 chloride (1 g, 4,37 mmol) werd opgenomen in 15 ml ijsazijn. Na-triumacetaat (358 mg, 4,37 mmol) werd toegevoegd èn daarna druppelsgewijze azijnzuuranhydride (449 mg, 0,41 ml, 4,37 mmol). Het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 16 uren, uitgegoten in 50 ml water en geëxtraheerd met drie por-35 ties ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met twee porties water en daarna ëën portie zoutoplossing, ge- 8103536 - 51 - droogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuum tot een vast materiaal ingedampt (0,72). Herkristallisa-tie uit ethylacetaat gaf gezuiverd 5-(2-aceetamidofenyl)-oxa-zolidine-2,4-dion in twee opbrengsten (0,26 g, smp. 197-198°C; 5 m/e 234).
Anal. Berekend voor 0^4^2: ^ ^6,41, H 4,30, N 11,96 Gevonden: C 56,83, H 4,63, N 11,43.
Voorbeeld LXXXVII
2-(2-methoxy-6-nitrofenyl)-2-trimethyls iloxyethaannitril 10 Door de procedure van voorbeeld I liet men 2-methoxy- 6-nitrobenzaldehyde (10 g, 0,055 mol; J. Org. Chem. 32, blz.
1364 (1969)) in 250 ml methyleenchloride reageren met tri-methylsilylcarbonitril (6,54 g, 0,066 mol) in aanwezigheid van 100 mg zinkjodide ter verschaffing van 2-(2-methoxy-6-nitrofenyl)-15 2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (13,3 g, 86 %; m/e 280; ir (CH2C12) 1608, 1534, 1464, 1361 cm"1).
Voorbeeld LXXXVIII
Ethyl-1-hydroxy-1-(2-methoxy-6-nitrofenyl) methaancarboximidaat-hydrochloride 20 Door de procedure van voorbeeld XIV werd 2-(2-methoxy-6-nitrofenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (13,1 g) in 400 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethyll-l-hydroxy-l-(2-methoxy-6-nitrofenyl)methaancarbox~ imidaat-hydrochloride (12,4 g, 91 %; smp. 132-135 (ontl.); ir 25 (KBr) 3175, 2899, 3681, 1639, 1527 cm"1).
Anal. Berekend voor jHj^O^E^.HCl: C 45,44, H 5,20, N 9,64
Gevonden: C 45,14, H 5,33, N 10,04.
Voorbeeld LXXXIX
5-(2-methoxy-6-nitrofenyl)oxazolidine-2,4-dion 30 Door de procedure van voorbeeld XXVII, maar gebruikmakend van 3 in plaats van 3,2 equivalenten triëthyl-amine werd ethyl-1-hydroxy-1-(2-methoxy-6-nitrofenyl)-methaan-carboximidaat-hydrochloride (12 g, 0,041 mol) in 400 ml tetra-hydrofuran omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(2-me-35 thoxy-6-nitrofenyl)oxazolidine-2,4-dion (8,8 g, 86 %; smp.
381-183°C; m/e 252).
8103536 i i - 52 -
Anal. Berekend voor C^HgOg^! C 47,62, H 3,20, N 11,11 Gevonden: C 47,33, H 3,32, N 10,89.
Voorbeeld'XC
2-(2,6-difluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril 5 Door de procedure van voorbeeld I, uitge zonderd dat een reactieperiode van 16 uren bij kamertemperatuur werd gebruikt, liet mên 2,6-difluor-benzaldehyde (9,1 g, 0,064 mol) in 100 ml methyleenchloride reageren met trimèthylsilylcarbo-nitril (7,13 g, 0,072 mol) in aanwezigheid van 100 mg zinkjodide 10 ' ter verschaffing van 2-(2,6-difluorfenyl)-2-trimethylsiloxy- ethaannitril als een olie (14,34 g, 93 %; ir (CE^C^) 1626, 1600, 1471, 1190, 1081 cm-1).
Voorbeeld XCI
Ethyl-1-hydroxy-1-(2,6-difluorfenyl) me thaancarboximidaat-15 hydrochloride
Door de procedure van voorbeeld II, uitgezonderd dat een reactietijd van 1 uur op 0°C werd gebruikt, werd 2-(2,6-difluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (14,3 g, 0,059 mol) in 360 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride 20 omgezet in ethyl-l-hydroxy-l-(2.6-difluorfenyl)methaancarbox- imidaat-hydrochloride (13,1 g, 88 %; smp. 135-137° (ontl.); m/e 215).
Anal. Berekend voor CjqHj^ 47,72, H 4,81, N 5,57 Gevonden: C 47,32, H 4,73, N 5,56.
25 Voorbeeld XCII
5-(2,6-difluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld LXXXIX werd ethyl-1-hydroxy-l-(2,6-difluorfenyl)methaancarboximidaat-hydrochlo-ride (12 g, 0,048 mol) in 500 ml tetrahydrofuran omgezet in 30 ruw produkt. Het ruwe produkt werd geherkristalliseerd uit ca 60 ml isopropanol ter verschaffing van gezuiverd 5-(2,6-di-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion (5,8 g, 57 %; smp. 196-198°C, m/e 213 ir )KBr) 3175, 1812, 1739, 1361, 1152 cm"1).
35 8103536 _ - 53 -
Voorbeeld XCIIX
2-(3-chloor-6-methoxy-2-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaan- nitril
Uitgezonderd het gebruik van een reactie-5 tijd van 4 dagen bij kamertemperatuur werd de procedure van voorbeeld I gebruikt om 3-chloor-6-methoxy-2-methylbenzaldehyde (840 mg, 4,5 mmol) in 25 ml methyleenchloride te laten reageren met trimethylsilylcarbonitril (535 mg, 5,4 mmol) in aanwezigheid van zinkjodide (10 mg) ter verschaffing van 2-(3-chloor-6-10 methoxy-2-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (1,19 g, pnmr/CDClg/delta 0,2 (s, 9H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,3 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (d, 1H)).
Voorbeeld XCIV
Ethyl-1-(3-chloor-6-methoxy-2-methylfenyl)-1-hydroxymethaan-15 carboximidaat-hydrochlóride
Door de procedure van voorbeeld II werd 2-(3-chloor-6-methoxy-2-methylfenyl)-2-trimethylsiloxyethaan-nitril (1,1 g) in 50 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethyl-l-(3-chloor-6-methoxy-2-rnethylfenyl)-l-hydroxy-20 methaancarboximidaat-hydrochloride (1,08 g, 94 %; smp. 137-139°C
(ontl.); pnmr/CDCl^/delta: 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H)).
Voorbeeld XCV
5-(3-chloor-6-methoxy-2-methylfenyl)oxazolidine-2,4-dion 25 Door de procedure van voorbeeld XXVII werd 1- (3-chloor-6-methoxy-2-methylfenyl)-I-hydroxymethaancarbox-imidaat-hydrochloride (1,0 g, 3,4 mmol) in 50 ml tetrahydrofuran omgezet en uit tolueen geherkristalliseerd 5-(3-chloor-6-methoxy- 2- methylfenyl)oxazolidine-2,4-dion (470 mg, 54 %; smp. 193-195°C). 30 Anal. Berekend voor Cj^HjqO^NGI: C 51,67, H 3,94, N 5,48
Gevonden: C 51,83, H 4,00, N 5,42.
Voorbeeld XCVI
2-(5-chloor-2-methoxyf enyl) -2-hydroxyaceetann' de
Geconcentreerd zoutzuur (3 ml) werd ge-35 koeld tot ongeveer -10°C in een bad van ijs en zout water.
5-chloor-2-methoxybenzaldehyde-cyaanhydrine (2,2 g, bereid als 8103536 ¢- ς - 54· - in methode B van voorbeeld XI) werd gesuspendeerd in 5 ml ether en toegevoegd aan het koude zuur. Het mengsel werd door-sprenkeld met waterstofchloride gedurende 4 minuten, en daarna 3 uren op 0°C geroerd. De reactie werd afgeschrikt in 50 5 ml water en geëxtraheerd met drie porties ethylacetaat. De gecombineerde extracten worden gedroogd boven watervrij magnesium-sulfaat, gefiltreerd en tot vast materiaal ingedampt. Triture-ren van het vaste materiaal met ether gaf 2-(5-chloor-2-methoxy-fenyl)-2-hydroxyaceetamide (1,25 g, 53 %; smp. 121-123°C, 10 m/e 217/215).
Anal. Berekend voor C^H^O^Nd: C 50,13, H 4,67, N 6,50 Gevonden: C 49,86, H 4,47, N 6,56.
Voorbeeld XCVII
5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion 15 Kalium-tert-butoxyde (539 mg, 4,8 mmol) werd opgelost in ethanol (2,12 g, 2,65 ml, 4,6 mol). Diëthyl-carbonaat (625 mg, 5,3 mmol) en daarna 2-(5-chloor-2-methoxy-fenyl)-2-hydroxyaceetamide (1,0 g, 4,6 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd gedurende enige minuten geroerd om oplos-20 sing te verwezenlijken en daarna verwarmd tot terugvloeiing gedurende 16 uren, op welk tijdstip dlc (1:1 ethylacetaat/ chloroform) enig niet gereageerd hebbend uitgangsmateriaal aangaf . Toevoeging van meer diethylcarbonaat (625 mg) en kalium-t-butoxyde (100 mg) en een verdere 2,5 uren van verwarmen onder 25 terugvloeiing bleek het niveau van uitgangsaceetamide niet significant te verlagen. Het reactiemengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur, uitgegoten in overmaat, met ijs gekoeld IN zoutzuur en geëxtraheerd met drie porties chloroform. De gecombineerde chloroformextracten werden geëxtraheerd met over-30 maat 5 % natriumbicarbonaat in twee porties. De gecombineerde dicarbonaatextracten werden langzaam uitgegoten in overmaat IN zoutzuur om 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (430 mg, 39 %; smp. 179-181°C) neer te slaan.
Voorbeeld XCVIII
35 Cyaanhydriné van 2-chloor-6-methoXybenzaldehyde
Natriumbisulfiet (41,6 g, 0,4 mol) werd 8103536
ΐ I
- 55 - toegevoegd aan een geroerde suspensie van 2-chloor-6-methoxy-benzaldehyde (38,9 g, 0,23 mol) in 550 ml water. Het mengsel werd 1 uur op 50 tot 55°C verwarmd, 20 minuten op 65 tot 68°C en daarna gekoeld tot 10°C. Een oplossing van kaliumcyanide 5 (38,7 g, 0,57 mol) in 200 ml water werd toegevoegd over 15 minu ten, waarbij de temperatuur op 10 tot 13°C werd gehouden. Er werd geen warmte-ontwikkeling van betekenis opgemerkt. Het mengsel werd 15 minuten geroerd in een ijs-water-bad, het bad werd verwijderd en het mengsel gedurende 65 minuten geroerd 10 terwijl de temperatuur steeg tot 18°C. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met twee porties van 100 ml methyleenchloride. De gecombineerde methyleenchloride-extracten werden gewassen met 150 ml water. Het waterige extract van 150 ml werd teruggewassen met 100 ml vers methyleenchloride. Alle organische lagen 15 werden gecombineerd, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuum ingedampt tot een olie welke na krassen kristallijn cyaanhydrine van 2-chloor-6-methoxy-benzaldehyde (45,6 g, Rf 0,15 (CHCl^)) opleverde.
Eett alternatieve bereiding van deze verbin-20 ding vindt men in methode B, voorbeeld XI.
Voorbeeld XCIX
2-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-2-formoxyaceetamide
Cyaanhydrine van 2-chloor-6-methoxybenzalde-hyde (22,2 g, 0,113 mol) werd opgelost in 39,4 ml mierezuur bij 25 22°C. Het mengsel werd gekoeld tot 10°C in een ijs-water-bad en 39,4 ml geconcentreerd zoutzuur werd druppelsgewijs toegevoegd in 27 minuten, terwijl de temperatuur op 10 tot 12°C werd gehouden. Het reactiemengsel werd verwarmd tot 20 tot 25°C gedurende 5,5 uren en daarna in 10 minuten toegevoegd aan 220 30 ml water, gedurende welke een milde warmte-ontwikkeling werd opgemerkt. Het afgeschrikte reactiemengsel werd geëxtraheerd met 235 ml methylisobutylketon in drie porties. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd over 54 g watervrij natriumsulfaat, behandeld met 1 g geactiveerde kool, gefiltreerd op 35 een Buchner-trechter, voorbekleed met diatomeeënaarde en ingedampt onder vacuum met hexaan-verdringing ter verschaffing van 8103536 - 56 -
* X
kristallijn 2-(2-chloor-6-methoxy)-2-formoxyaceetamide (17,7 g, smp. 70-73°C, pnmr/CDClg/delta 3,8 (s, 3H), 5,6 (s, 1H), 6,6- 7,3 (m, 5H), 7,9 (s, 1H)).
Voorbeeld C
5 2- (2-chloör-6-TnethöXyfenyl) -2-hydroxyaceetamide
Methode A
Cyaanhydrine van 2-chloor-6-methoxybenz-aldehyde (700 mg, 3,5 mmol) werd opgelost in 1,6 ml mierezuur.
1,6 ml geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd en het mengsel 10 geroerd op 20°C gedurende 4 uren, onder volging door dlc (49:1 chloroform/methanol). Het reactiemengsel werd daarna tweemaal geëxtraheerd met porties ethylacetaat van 25 ml. De gecombineerde ethylacetaatextracten werden geroerd met 25 ml IN natrium-hydroxyde gedurende 5 minuten om hydrolyse van de tussentijds 15 gevormde formiaatester te verzekeren. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt tot een olie, welke bij tritureren met een klein volume ether, kristallijn 2-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-2-hydroxyaceetamide (500 mg, 65 %; smp. 136-118°C) gaf.
20 Methode B
2-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-2-formoxyaceet-amide (10 g) werd opgelost in 50 ml ethylacetaat door korte verwarming. De resulterende oplossing werd geëquilibreerd met 30 ml verzadigd natriumbicarbonaat door roeren gedurende 30 minuten.
25 De ethylacetaatlaag werd afgescheiden, gedroogd boven watervrij • magnesiumsulfaat, behandeld met geactiveerde kool, gefiltreerd door een bed van diatomeeënaarde en onder vacuum ingedampt tot een schuim. Tritureren met hexaan gaf 2-(2-chloor-6-methoxy-fenyl)-2-hydroxyaceetamide (6,7 g, pnmr/CDCl^/delta: 7,9 ppm 30 piek verdwenen, omvat 2 doubletten tussen 5,1 en 5,9 ppm (Ofi-CH splitsing) welke samenkomen tot een singlet bij 5,6 ppm (CH) bij D2Q-uitwisseling).
Voorbeeld Cl
5-(2-chlóór-6-méthóXyfenyl)óxazólidine-2,4-dion 35 Methode A
2-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-2-formoxyaceet- 8103536 t * — 57 - amide (17,4 g, 0,071 mol), methanol (122 ml) en dimethylcarbo-naat (22,6 g, 0,23 mol) werden gecombineerd en het mengsel gedurende 30 minuten geroerd. Natriummethoxyde (12,9 g, 0,24 mol) werden gecombineerd en het mengsel gedurende 30 minuten geroerd.
5 Natriummethoxyde (12,9 g, 0,24 mol) werd in porties toegevoegd in 30 minuten, gedurende welke tijd de temperatuur steeg van 22 tot 55°C. Na 15 minuten werd de reactie uitgegoten in 260 ml koud geroerd water. Geactiveerde kool (1,7 g) werd toegevoegd, het mengsel gedurende 10 minuten geroerd en gefiltreerd door 10 een laag diatomeeënaarde met 90 ml koud water voor overbrenging en wassing. De pH werd gebracht op minder dan 1 door toevoeging van 30 ml geconcentreerd zoutzuur, tijdens welke toevoeging de temperatuur steeg van 5 tot 15°C. De suspensie werd 3,5 uren gegranuleerd op 8 tot 15°C en ruw produkt gewonnen door fil-15 treren en partieel gedroogd tot 27 g in een luchtoven op 40°C.
Het partieel gedroogde produkt werd opgelost in 150 ml aceton bij 50°C en geklaard door filtratie. De helft van de aceton werd verwijderd door destillatie en de andere helft werd verwijderd onder gelijktijdige toevoeging van 150 ml ethylacetaat.
20 Tenslotte werd het volume verminderd tot 50 ml (destillatie-koptemperatuur 77°C). Het mengsel werd gekoeld tot 10°G en gedurende 1 uur gegranuleerd. Filtratie, met ethylacetaat- en hexaan-wassing, hersuspenderen, herfiltreren en drogen aan de lucht bij 40°C gaf gezuiverd 5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-oxa-25 zolidine-2,4-dion (13,1 g, 67 %; smp. 203-205°C).
Methode B
Kalium-tert-butoxyde (2,50 g, 22 mmol) en diëthylcarbonaat (2,63 g, 22 mmol) werden opgenomen in 30 ml tert-butanol. 2-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-2-hydroxyaceet-3Q amide (2,40 g, 11 mmol) werd toegevoegd en het mengsel verwarmd tot terugvloeiing gedurende 1,5 uren. Het reactiemengsel werd gekoeld, afgeschrikt door de toevoeging van 50 ml IN zoutzuur en geëxtraheerd met twee porties van 100 ml chloroform. De bijeengevoegde organische extracten werden gewassen met zout-35 oplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt tot een olie welke kristalliseerde onder 8103536 * t - 58 - vacuumpompen. Herkristallisatie uit 100 ml tolueen gaf gezuiverd 5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (2,26 g, 84 %, smp. 200-203°C).
Methode C
5 Door dezelfde procedure als Methode A van dit voorbeeld liet men 2-(2-chloor-6-methoxyfenyl-2-hydroxy-aceetamide (38 g, 0,17 mol) in 260 ml methanol reageren met di-methylcarbonaat (44,1 g, 0,49 mol) en natriummethoxyde (27,4 g, 0,51 mol) ter verschaffing van geherkristalliseerd 5-(2-chloor-10 6-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (31,6 g, 76 Z; smp.
204-205°C; pnmr/DMSO/delta 3,80 (s, 3H), 4,20 (s, breed, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,00-7,38 (m, 2H), 7,35-7,61 (m, 3H)).
Anal. Berekend voor CjQHgO^NCl: C 49,71, H 3,34, N 5,80,
Cl 14,67; Neut. equiv. 241,6 15 Gevonden: C 49,64, H 3,66, N 5,79,
Cl 14,45, Neut. equiv. 243.
Voorbeeld CII
Cyaanhydrine van 2-chloor-6-fluorbenzaldehyde 2-chloor-6-fluorbenzaldehyde (33,4 g, 0,2 20 mol) werd gesuspendeerd in 300 ml water, natriumbisulfiet (41,6 g, 0,4 mol) werd toegevoegd en het mengsel werd 3 uur geroerd op 50 tot 58°C. Het reactiemengsel werd gekoeld tot 20°C, 200 ml methylêenchloride werd toegevoegd en verder gekoeld tot 6°C. Kaliumcyanide (40,7 g, 0,6 mol) in 200 ml water werd daar-25 na toegevoegd aan het geroerde twee-fasen-systeem. De temperatuur steeg tot 12°C tijdens deze toevoeging. Na 60 minuten roeren op 10°C werden de lagen gescheiden en de waterige laag werd gewassen met twee porties van 100 ml vers methyleenchloride. De gecombineerde organische laag en methyleenchloride-extracten 30 werden gewassen in 200 ml verzadigd natriumchloride, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuum ingedampt tot een onvolledig droge olie (41,8 g, Rf 0,15 (CH^Cl); uitgangsaldehyde heeft Rf 0,6).
Voorbeeld CIII
35 2-(2-chloor-6-fluorfenyl)-2-hydroxyaceetamide
Het cyaanhydrine van voorbeeld CII (5,0 g) 8103536 I * - 59 - werd opgelost in 10 ml mierezuur. 10 ml geconcentreerd zoutzuur werd in porties toegevoegd en het reactiemengsel werd 2,5 uren geroerd bij kamertemperatuur, uitgegoten op 180 ml gestampt ijs en geëxtraheerd met twee porties ethylacetaat. De gecombineerde 5 extracten werden gewassen met IN natriumhydroxyde, gewassen met zoutoplossing, gedroogd hoven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt ter verschaffing van 4,4 g vast produkt. Herkristallisatie uit tolueen gaf gezuiverd 2-(2-chloor-6-fluorfenyl)-2-hydroxyaceetamide (3,28 g, smp. I24-127°C).
10 Anal. Berekend voor CgHyM^ClF: C 47,20, H 3,46, N 6,88 Gevonden: C 47,05, H 3,43, N 6,87.
Voorbeeld CIV
5-(2-chloor-6-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion Methode A
15 2-(2-chloor-6-fluorfenyl)-2-hydroxyaceet- amide (26,7 g, 0,13 mol) werd gecombineerd met 200 ml methanol. Dimethylcarbonaat (33,7 g, 0,37 mol) werd toegevoegd en het mengsel werd enige minuten geroerd om oplossing te bewerkstelligen. Natriunmethoxyde (20,6 g, 0,38 mol) werd in 25 minuten toege-20 voegd, gedurende welke tijd de temperatuur steeg tot 54°C.
Na 2 uren roeren werd het reactiemengsel uitgegoten in I liter ijs en water. Het afgeschrikte reactiemengsel werd sterk zuur gemaakt door druppelsgewijze toevoeging van 6N zoutzuur en neergeslagen produkt werd gewonnen door filtratie en partieel ge-25 droogd bij 40°G (31 g). Het partieel gedroogde produkt werd opgenomen in 100 ml aceton, behandeld met geactiveerde kool, gefiltreerd met 20 ml aceton voor overbrenging en wassing, verdund met 120 ml ethylacetaat, onder vacuum ingedampt tot het halve volume, verdund met 80 ml vers ethylacetaat, onder vacuum 30 ingedampt tot 100 ml, langzaam en onder roeren verdund met 100 ml hexaan, gegranuleerd en gefiltreerd ter verschaffing van gezuiverd 5-(2-chloor-6-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion (18,8 g, smp. 151-154°C). Twee verdere opbrengsten (6,7 g totaal) werden verkregen door indamping van de moederloog.
35 Methode B
2-(2-chloor-6-fluorfenyl)-2-hydroxyaceet- 8103536
* V
- 60 - amide (3 g, 15 mmol) werd opgenomen in 40 ml tert-butanol en dimethylcarbonaat (2,7 g, 2,5 ml, 30 mmol). Kalium-tert-butoxyde (3,4 g, 30 mmol) werd in porties toegevoegd en het reactiemengsel verwarmd tot terugvloeiing gedurende 65 minuten, 5 gekoeld tot kamertemperatuur, afgeschrikt door in porties toevoegen van 60 ml IN zoutzuur, uitgegoten in 200 ml water en geëxtraheerd met drie porties ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten worden gewassen met water, gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat,.gefiltreerd • 10 en ingedampt ter verschaffing van 5-(2-chloor-6-fluorfenyl)oxa-zolidine-2,4-dion (3,5 g). Gezuiverd produkt wordt verkregen door herkristallisatie uit tolueen (3,0 g, smp. 156-158oc).
Voorbeeld CV
Cyaanhydrine van 2,6-dichloorbenzaldehyde 15 Natriumbisulfiet (10,7 g, 0,103 mol) werd opgelost in 150 ml water en verwarmd tot 50°C. 2,6-dichloorbenzaldehyde (15 g, 0,086 mol) werd toegevoegd en het verwarmen op 50°C gedurende 1| uur voortgezet. Het mengsel werd gekoeld tot 0°C, bedekt met 150 ml ether en een mengsel van natriumcyanide 20 (4,66 g, 0,095 mol) en 100 ml ether druppelsgewijs toegevoegd in 10 minuten. Het tweefasen-systeem werd bij 0°C gedurende 1 uur geroerd. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag geëxtraheerd met twee verdere porties ether. De organische lagen werden gecombineerd, gewassen met zoutoplossing, 25 gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en droog-gedampt, ter verschaffing van het cyaanhydrine van 2,6-dichloorbenzaldehyde (15,9 g, 91 %; smp. 79-82°C; ir (KBr) 3333, 1563, 1435, 1042 cm"1)·
Voorbeeld CVI
30 2-(2,6-dichloorfenyl)-2-hydroxyaceetamide
Het cyaanhydrine van 2,6-dichloorbenzaldehyde (10 g,·0,049 mol) werd opgelost in 30 ml mierezuur. Geconcentreerd zoutzuur (30 ml) werd toegevoegd in 3 minuten en het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2,5 uren. Het reactie-35 mengsel werd vervolgens uitgegoten over 300 ml gestampt ijs en geëxtraheerd met drie porties ethylacetaat. De organische ex- 8103536 » > - 61 - tracten werden gecombineerd, gewassen achtereenvolgens met water, drie porties IN natriumhydroxyde en zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt ter verschaffing van 2-(2,6-dichloorfenyl)-2-hydroxyaceetamide 5 (5,56 g, 52 %; smp. 155-158°C; ir (KBr) 3390, 3106, 1667, 1425, 1047 cm"1).
Voorbeeld CVII
5-(2,6-dichloorfenyl)oxazolidine-2,4-dion
Kalium-tert-butoxyde (5,16 g, 0,046 mol) 10 werd opgelost in 60 ml tert-butanol. Dimethylcarbonaat (4,14 g, 0,046 mol) en vervolgens 2-(2,6-dichloorfenyl)-2-hydroxyaceetamide ( 5 g, 0,023 mol) werden toegevoegd. De suspensie werd verwarmd onder terugvloeiing gedurende 2 uren en gekoeld tot kamertemperatuur. 46 ml IN zoutzuur en daarna 100 ml water 15 werden toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met drie porties methyleenchloride. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt. Herkristallisatie van het residu uit tolueen gaf gezuiverd 5-(2,6-dichloorfenyl)-20 oxazolidine-2,4-dion (3,15 g, 50 %; smp. 151-153°C), ir (KBr) 1818, 1739, 1724, 1434, 1377 cm"1.
Anal. Berekend voor C^H^O^NC^! C 43,93, H 2,05, N 5,69 Gevonden: C 44,13, H 2,38, N 5,92
Voorbeeld CVIII
25 5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion 5-(2-chloor-6-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion (22 g, 0,096 mol) werd opgenomen in een mengsel van 100 ml dimethylsulfoxyde en 31,5 ml methanol. Natriummethoxyde (10,8 g, 0,2 mol) werd in ongeveer 4 minuten toegevoegd, gedurende 30 welke tijd de temperatuur van het reactiemengsel steeg tot 57°C.
Voor het gemak liet men het reactiemengsel 16 uren staan bij kamertemperatuur alvorens te verwarmen op 106°C gedurende 5 uren.
Na afkoeling tot 65°C werd het reactiemengsel afgeschrikt door uitgieten in 450 ml ijs en water, behandeld met geactiveerde 35 kool, gefiltreerd en sterk zuur gemaakt met geconcentreerd zoutzuur. Het neergeslagen produkt werd gewonnen door filtratie en 8103536 * X, - 62 - de natte koek gesuspendeerd in 100 ml tolueen. Water werd verwijderd door azeotropische destillatie onder vacuum. De achterblijvende suspensie werd in oplossing gebracht door toevoeging van 100 ml aceton en verwarmen. Na klaring werd de aceton 5 verwijderd door verdampen onder vacuum (eindvolume 70 ml). Filtratie gaf gezuiverd 5-(2-chloor-6-methoxyoxazolidine-2,4-dion (20,3 g, smp. 199-202°C). Een lager smeltende tweede opbrengst van 0,9 g werd verkregen uit de moederloog.
Voorbeeld CIX
10 5-(2-fluor-6-méthoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion 5-(2.6-difluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion (2,0 g, 9,4 mrnol) werd opgelost in 50 ml dimethylsulfoxyde. Methanol (5 ml) en daarna kalium-t-butoxyde (2,11 g, 18,8 mrnol) werden daarna toegevoegd en het reactiemengsel werd ver-warmd 15 in een op 155°C gehouden oliebad gedurende 4 uren. Het reactiemengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur, uitgegoten in 200 ml IN zoutzuur en geëxtraheerd met drie porties ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en daarna zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsul-20 faat, gefiltreerd en tot vast materiaal ingedampt. Het vaste materiaal werd opgenomen in IN natriumhydroxyde en de oplossing werd gewassen met 3 dln ethylacetaat en daarna aangezuurd met IN zoutzuur om gezuiverd 5-(2-fluor-6-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (1,32 g, 62 %, smp. 138-142°C) neer te slaan. Voor . 25 analyse werd het- produkt geherkristalliseerd uit tolueen (930 mg gewonnen; smp. 139-141°C).
Anal. Berekend voor C^HgO^NF: C 53,34, H 3,58, N 6,22 Gevonden: C 53,17, H 3,54, N 6,14.
Voorbeeld CX
30 5-(2-chloor-6-methylthiofenyl)oxazolidine-2,4-dion
Kalium-tert-butoxyde (234 mg, 2,1 mrnol) werd opgenomen in 2,0 ml dimethylsulfoxyde. Methylmercaptan (0,16 ml, 146 mg, 3,0 mrnol) werd gecondenseerd en toegevoegd aan het reactiemengsel. Tenslotte werd 5-(2-chloor-6-fluor)-35 oxazolidine-2,4-dion (229 mg, 1,0 mrnol) toegevoegd en het reactie mengsel werd verwarmd op 100°C gedurende 16 uren, gekoeld tot 8103536 ί i -63- kamertemperatuur, uitgegoten in 10 ml IN zoutzuur en geëxtraheerd met drie porties ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met twee porties water en ëën portie zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefil-5 treerd en ingedampt tot een olie (223 mg). Kristallisatie uit isopropanol/hexaan gaf gezuiverd 5-(2-chloor-6-methylthiofenyl)-oxazolidine-2,4-dion (58 mg, smp. 136-138°C).
Voorbeeld CXI
5-(5-cyaan-2-methoxy)oxazolidine-2,4-dion 10 5-(5-broom-2-methoxy)oxazolidine-2,4-dion (8 g, 0,028 mol) werd opgelost in 50 ml dimethylformamide.
Cuprocyanide / (CuCH)^» 7,52 g, 0,042 mol_7 werd toegevoegd en het reactiemengsel werd verwarmd tot terugvloeiing gedurende 22 uren. Om de reactie te doen aflopen werd een extra 1/10 por-15 tie (752 mg) cuprocyanide toegevoegd en werd het verwarmen onder terugvloeiing nog 7 uren voortgezet. Het reactiemengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur en het meeste dimethylformamide verwijderd door vacuumdestillatie. Het residu werd verdeeld tussen 250 ml ethylacetaat en 250 ml IN zoutzuur. De organische laag 20 werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met twee porties vers IN zoiizuur, twee porties van 100 ml 10 %-ig ferrichloride in 3N zoutzuur en één portie zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en tot vast materiaal ingedampt. Herkristallisatie uit tolueen/methanol gaf gezuiverd 25 5-(5-cyaan-2-methoxy)oxazolidine-2,4-dion in twee opbrengsten (3,32 en 0,45 g, 58 %; smp. 207-209°C; m/e 232).
Voorbeeld CXII
5-fenyl-oxazolidin-4-on-2-thion
Kalium-cyanide (3,95 g, 0,06 mol), kalium-30 thiocyanaat (4,85 g, 0,05 mol) en 6 ml water werden gecombineerd en geroerd in een ijs-water-bad. Benzaldehyde (5,3 g, 0,05 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 20 minuten roeren resulteerde een nagenoeg homogene lichtgele oplossing. Bij voortgezette koeling in het ijs-water-bad werd 30 %-ig zoutzuur (20,5 ml) 35 druppelsgewijs toegevoegd in 20 minuten. De resulterende wolkige gele oplossing werd verwarmd op een stoombad gedurende 8103536 * i.
- 64 - 1 uur, resulterend in de afscheiding van een olie welke minder dicht was dan de oplossing* Het mengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur, verdund met 50 ml water en de resulterende vaste stof (6,23 g) gewonnen door filtratie. Herkristallisatie uit 5 water gaf ruw 5-fenyl-oxazolidin-4-on-2-thion in twee opbrengsten (smp. 123-126°C, m/e 193). Een derde opbrengst was 5-fenyloxazolidine-2,4-dion (zie volgend voorbeeld). Deze eerste en de tweede opbrengst werden gecombineerd en geherkristalli-seerd voor een tweede keer uit water (smp. 132-135°C, smp, vol-10 gens de literatuur 130°C).
Voorbeeld CXIII
5-fenyloxazolidine-2,4-dion
In de aanvankelijke herkristallisatie uit water beschreven in het voorgaande voorbeeld werd een derde op-15 brengst aan produkt verkregen welke bestond uit 5-fenyloxazolidine-2, 4-dion (0,222 g, smp. 104,5-105,5°C).
Anal. Berekend voor C^H^NO^: C 61,01, H 3,98, N 7,91 Gevonden: C 60,82, H 4,16, N 7,69
Alternatief wordt 5-fenyl-oxazolidin-4-on-20 2-thion omgezet in 5-fenyloxazolidine-2,4-dion door de methode van voorbeeld CXLIX.
Voorbeeld CXIV
5-hydroxy-5-fenyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidine-trion
Isopropylether (40 ml) wordt gekoeld tot 25 -70°C. Butyllithium in hexaan (2,4 M, 10 ml, 24 mmol) wordt toegevoegd in 10 minuten, terwijl de temperatuur op -70 tot -60°C wordt gehouden. Fenylbromide (3,14 g, 20 mmol) wordt toegevoegd in 20 minuten, terwijl de temperatuur op -72° tot -68°C wordt gehouden. Het mengsel wordt nog 30 minuten geroerd op 30 “72 tot -70°C. Gesublimeerd alloxan (3 g, 21 mmol) in 25 ml tetrahydrofuran wordt toegevoegd in 40 minuten, terwijl de temperatuur op -70 tot -65°C wordt gehouden. Het roeren bij deze temperatuur wordt gedurende 15 minuten voortgezet. Het koelbad wordt verwijderd en het reactiemengsel gedurende 1 uur 35 geroerd bij kamertemperatuur en daarna gekoeld tot 5°C. 40 ml IN zoutzuur wordt langzaam toegevoegd en de organische fase 8103536 ir * - 65 - wordt afgescheiden. De waterige fase wordt geëxtraheerd met 35 ml ethylacetaat. De gecombineerde organische fase/extract wordt gewassen met 10 ml water, gedroogd boven watervrij natrium-sulfaat en ingedampt ter verschaffing van 5-hydroxy-5-fenyl-5 2,4,6,(1H,3H,5H)-pyrimidine-trion.
Alternatief wordt fenylbromide in isopropyl-ether omgezet in het overeenkomstige Grignard-reagens door reactie met magnesiumkrullen. Het reagens wordt gekoeld en men laat dit reageren met watervrij alloxan als hierboven beschreven.
10 Door dezelfde procedures worden 2-broom- anisool, 2-ethoxyfenylbromide, 2-broom-4-fluoranisool, 2-broom- 4- chlooranisool, 2-broomtolueen en 2-flurrfenylbromide respectievelijk omgezet in: 5- hydroxy-5-(2-methoxyfenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidin-trion; 15 5-(2-ethoxyfenyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidin-trion; 5-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H) -pyrimidin-trion; 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-5-hydroxy-2,4,6-(1H, 3H, 5H) -pyrimidin-trion; 20 5-hydroxy-5-(2-methylfenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidin-trion en 5-(2-fluorfenyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidin-trion.
Voorbeeld CXV
5-fenyloxazolidine-2,4-dion 5-hydroxy-5-fenyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimi-25 dine-trion (0,7 g) wordt opgelost in 15 ml IN natriumhydroxyde, geroerd bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten, geëxtraheerd met ethylacetaat, licht zuur gemaakt met ongeveer 1 ml ijsazijn, en geëxtraheerd met 25 ml ethylacetaat. Het laatstgenoemde ethyl-acetaatextract wordt teruggewassen met ongeveer 6,5 ml water, 30 gefiltreerd over een bed van watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt ter verschaffing van 5-fenyloxazolidine-2,4-dion.
Door dezelfde procedure worden de andere pyrimidintrionen van het voorgaande voorbeeld omgezet in: 8103536 * c -66- 5-(2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion, 5-(2-ethoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion, 5-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion, 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion, 5 5-(2-methylfenyl)oxazolidine-2,4-dion en 5-(2-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion.
Voorbeeld CXVI
5-hydroxy-5-(2-metj oxy-5-methylfenyl-2,4,6(1H,3H,5H) -pyrimidinetrion 10 4-metbylanisool (2,4 g) en alloxan-hydraat worden opgelost in 25 ml warme ethanol. Zoutzuur (3 ml, IN) wordt toegevoegd en het mengsel wordt verwarmd onder terugvloeien gedurende 15 minuten. Het mengsel wordt gekoeld en de ethanol verwijderd door destillatie onder gelijktijdige toe-15 voeging van 15 ml water om 5-hydroxy-5-(2-methoxy-5-methyl-fenyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidinetrion neer te slaan.
Voorbeeld CXVII
5-(2-methoxy-5-methylfenyl)oxazolidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld CXV wordt 20 5-hydroxy-5-(2-methoxy-5-methyIfenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimi dinetrion omgezet in 5-(2-methoxy-5-methylfenyl)oxazolidine- 2.4- dion.
Voorbeeld CXVIII
Natrium-5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion 25 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4- dion (5,0 g) werd opgelost in 200 ml methanol. Een oplossing van 830 mg natriumhydroxyde en 25 ml methanol werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 minuut bij kamertemperatuur geroerd. Onder roeren werd 1,25 liter ether toegevoegd om het 30 gewenste produkt neer te slaan (4,56 g, smp. 224-226°C (ontl.)). Herkristallisatie uit absolute ethanol en isopropylether gaf gezuiverd natrium-5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine- 2.4- dion (4,07 g, smp. 224-226°C (ontl.)).
Anal. Berekend voor CjQH^O^NClNa. 1,5^0: 35 G 41,32, H 3,47, N 4,82
Gevonden: C 41,56, H 3,22, N 4,97.
8103536 i i - 67 -
Voorbeeld CXIX
Natrium-5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion
Door verwarmen tot 35°C werd 5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (22,6 g, 0,098 mol) opgelost 5 in een mengsel van 300 ml ethylacetaat en 200 ml tetrahydro-furan en de oplossing werd geklaard door filtreren met 35 ml tetrahydrofuran voor overbrenging en wassing. De moederloog, nu bij kamertemperatuur, werd verdund met 100 ml ethylacetaat en daarna werd natriummethoxyde (5,06 g, 0,094 mol) in 25 ml 10 methanol toegevoegd. 4,8 ml water werd toegevoegd en kristallisatie teweeg gebracht door krassen of toevoegen van kiemen.
Na granuleren gedurende 4 uren gaf filtratie het gewenste na-triumzout (21 g). Weer aanroeren in een mengsel van 200 ml ethylacetaat en 5 ml water gaf gezuiverd natrium-5-(2-chloor-6-15 methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion (19,6 g, smp. 96-98°C).
Anal. Berekend voor C,oH^0.NCINa.2H_0: 10 7 4 2 C 40,08, H 3,70, N 4,67, Na 7,67, Cl 11,83, H20 12,02
Gevonden: C 39,92, H 3,89, N 4,75, Na 7,81, Cl 11,59, 20 H20 11,69.
Water wordt verwijderd door drogen onder vacuum gedurende 3 uren bij 60°C.
Anal. Berekend voor Cj^H^O^NClNa: C 45,56, H 2,68, N 5,31, Na 8,72, Cl 13,45 25 Gevonden: C 45,11, H 3,06, N 5,27, Na 8,52, Cl 12,89.
Vrij zuur (6,86 g) werd gewonnen uit moederloog door partiële indamping, extractie met overmaat natrium-hydroxyde en aanzuring van het basische extract met 6N zoutzuur. Voorbeeld CXX
30 3-acetyl-5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion
Methode A.
Bij kamertemperatuur werd 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (1,21 g, 5 mmol) gesuspendeerd in 25 ml 1,2-dichloorethaan. Triëthylamine (505 mg, 0,7 ml, 35 5 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 1 minuut geroerd om oplossing te bewerkstelligen. Acetylchloride (393 mg, 81 03 53 6
* V
- 68 - 0,36 ml, 5 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd ingedampt tot 5 ml en vast materiaal neergeslagen door toevoeging van ongeveer 25 ml ether.
Het geïsoleerde vaste materiaal werd verdeeld tussen chloroform 5 en verzadigd natriumbicarbonaat. De organische fase wordt afgescheiden, gewassen met vers bicarbonaat en daarna met zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt ter verschaffing van 3-acetyl-5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine- 2.4- dion (910 mg, 64 %; smp. 161—164°C; pnmr/DMSO-dg/delta 10 2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,4 (m, 3H)).
Door dezelfde methode, een equivalente hoeveelheid isobutyrylchloride gebruikend in plaats van acetyl-chloride, wordt 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion omgezet in 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-3-isobutyryl-15 oxazolidine-2,4-dion.
Door dezelfde methode, een equivalente hoeveelheid dimethylcarbamoylchloride gebruikend in plaats van acetylchloride wordt 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine- 2.4- dion omgezet in 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-3-dimethyl- 20 carbamoyloxazolidine-2,4-dion.
Methode B
5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (100 mg) werd opgelost in 2,5 ml tetrahydrofuran. Overmaat azijnzuuranhydride (4 druppels) werd toegevoegd en men liet het 25 mengsel staan bij kamertemperatuur gedurende 16 uren. Droog- dampen gaf 3-acetyl-5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine- 2.4- dion (Rf 0,75 (1:1 éthylacetaat:chloroform; smp. 160-162°C).
Door dezelfde methode, onder vervanging van azijnzuuranhydride door acetomierezuur-reagens, wordt 5-(5-chloor-30 2-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion omgezet in 3-formyl-5- (5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion.
Voorbeeld CXXI
5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-3-cyclohexylcarbamoyl-oxazolidine- 2.4- dion 35 . 5-(5-chloor-2-T0iethoxyfenyl)oxazolidine- 2.4- dion (1,21 g, 5 mmol) werd gesuspendeerd in 50 ml 1,2-di- 81 0 3 5 3 6 * * - 69 - chloorethaan. Triëthylamine (1 druppel) en daarna cyclohexyl-isocyanaat (626 mg, 5 mmol) werden toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 19 uren geroerd bij kamertemperatuur, achtereenvolgens gewassen met twee porties IN natriumhydroxyde, twee por-5 ties IN zoutzuur en ëën portie zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en tot vast materiaal ingedampt. Herkristallisatie uit tolueen gaf gezuiverd 5—(5— chloor-2-methoxyfenyl)-3-cyclohexylcarbamoyloxazolidine-2,4-dion (435 mg, smp. 150-153°C, ir (KBr) 1818, 1761, 1527, 10 1493, 1364 cm *).
Door dezelfde methode, onder gebruik van een equivalent propylisocyanaat in plaats van cyclohexyliso-cyanaat, wordt 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-oxazolidine-2,4-dion omgezet in 5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-3-propylcarbamoyl-15 oxazolidine-2,4-dion.
Voorbeeld CXXII
5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-3-ethoxycarbonyloxazolidine-2,4-dion
Natrium-5-(5-chloor-2-methoxyfenyl)oxazoli-dine-2,4-dion (1,32 g, 5 mmol) uit voorbeeld CXVIII werd gesus-20 pendeerd in 50 ml tolueen. Ethylchloorformiaat (708 mg, 5 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel 4,5 uren verwarmd onder terugvloeiing, gedurende 18 uren gehouden op kamertemperatuur, geklaard door filtreren en geconcentreerd tot een olie. De olie werd gekristalliseerd door tritureren met een kleine hoeveel-25 heid ether (1,02 g) en geherkristalliseerd uit ethylacetaat/ hexaan, ter verschaffing van gezuiverd 3-ethoxycarbonyl-5-(5-chloor-2-methoxyfenyl-3-ethoxycarbonyl-oxazolidine-2,4-dion (920 mg, 59 %; smp. 100-103°C; m/e 315/313).
Anal. Berekend voor C^H^OgNCl; G 49,77, H 3,86, N 4,47 30 Gevonden: C 49,99, H 4,00, N 4,57.
Door dezelfde methode, maar onder vervanging van ethylchloorformiaat door een equivalente hoeveelheid dimethylcarbamoylchloride, wordt natrium-5-(5-chloor-2-methoxy-fenyl)oxazolidine-2,4-dion omgezet in 5-(5-chloor-2-methoxy-35 fenyl)-3-dimethylcarbamoyloxazolidine—2,4-dion.
8103536 - 70 - * t,
Voorbeeld CXXIII
3-Acetyl-5-(2-chloor-6-methóxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion 5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion (1,21 g, 5 mmol) werd opgelost in 10 ml tetrahydrofuran.
5 Azijnzuuranhydride (613 mg, 0,57 ml, 6 mmol) werd toegevoegd en de oplossing geroerd bij kamertemperatuur gedurende 44 uren. Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot een olie, verdeeld tussen chloroform en verzadigd natriumbicarbonaat. De chloroformlaag werd gewassen met vrij bicarbonaat en daarna zoutoplossing, 6 10 gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en tot
vast materiaal geconcentreerd. Weer aanroeren van het residu in ongeveer 50 ml ether gaf 3-acetyl-5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-oxazolidin-2,4-dion (790 mg, 56 %; smp. 132-135°C; m/e 285/283). Voorbeeld CXXIV
15 5-(2-chloor-6-methóxyfenyl)-3^méthylcarbamóyl-óxazólidin-2,4-dion 5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion (1,21 g, 5 mmol) werd gesuspendeerd in 25 ml 1,2-dichloor-ethaan. Triëthylamine (1 druppel) en daarna methylisocyanaat (285 mg, 0,29 ml, 5 mmol) werden toegevoëgd en het mengsel 3 ~ 20 uur geroerd op kamertemperatuur, tegen welke tijd oplossing had geresulteerd. Het reactiemengsel werd verdund met 50 ml 1,2-di-chloorethaan, gewassen met twee porties verzadigd natriumbicarbonaat en daarna met zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd tot produkt, 25 Herkristallisatie uit chloroform/hexaan verschafte gezuiverd 5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-3-methylcarbamoyloxazolidin-2,4-dion (1,04 g, 70 %; smp. 124-127°C (ontl.); m/e 300/298).
Voorbeeld CXXV
5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-3-ethoxycarbonyloxazolidine-2,4-30 dion
Watervrij natrium-5-(2-chloor-6-methoxy-fenyl)oxazolidine-2,4-dion (542 mg, 2,06 mol) uit voorbeeld CXIX en ethylchloorformiaat (291 mg, 2,68 mmol) werden gecombineerd met 20 ml tolueen en het mengsel werd 3 uren verwarmd 35 onder terugvloeiing, gekoeld tot kamertemperatuur, geroerd ge durende een verdere 16 uren en ingedampt tot vast material 8103536 t * - 71 - (415 mg). Het vaste materiaal werd geherkristalliseerd uit tolueen ter verschaffing van gezuiverd 5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-3-ethoxycarbonyloxazolidine-2,4-dion (212 mg, smp. 196-200°C).
Voorbeeld CXXVI
5 Optische oplossing van 5-(5-chloor-2-methoxy)oxazolidine-2,4-dion 5-(5-chloor-2-methoxy)oxazolidine-2,4-dion (1,20 g, 5 mmol) en L-cinchonidine (1,47 g, 5 mmol, / a_7p -109,2°C) werden opgelost onder terugvloeiing in 10 ml ethanol.
10 Bij langzaam afkoelen tot kamertemperatuur kristalliseerde het zout uit (1,23 g, smp. 142-144°C, /"a_7®thano1 -58,6°). Het vaste materiaal werd gereserveerd. De moederloog werd verdeeld tussen ethylacetaat en IN zoutzuur. De organische laag werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooge-15 dampt (520 mg). Dit residu werd opgenomen in 20 ml methanol en geherkristalliseerd door toevoeging van 30 ml water. Na 20 minuten werd een eerste opbrengst gewonnen (157,4 mg, smp. 177,5-179°C, / -6,6°). Een tweede oogst uit de moederloog was (-)-5-(5-chloor-2-methoxy)oxazolidine-2,4-dion van 73 % 20 optische zuiverheid. Herkristallisatie van 50 mg van dit produkt uit 1 ml methanol en 1,5 ml water gaf materiaal met een optische zuiverheid van 85 % (25,4 mg, smp. 164-166; / α_7°^αη°^ -22,14°).
Het eerder gereserveerde vaste zout werd ontleed door verdeling tussen chloroform en IN zoutzuur, hetgeen 25 na indamping van de gedroogde chloroform-laag 0,488 g vaste stof opleverde. Deze vaste stof werd opgenomen in 20 ml methanol en herkristallisatie van (+)-5-(5-chloor-2-methoxy)oxazolidine werd geïnduceerd door toevoeging van 30 ml water. Produkt werd verkregen in twee opbrengsten: 182,4 mg, smp. 173-174,5°G,
30 / a_/jj +26,66 ; 103 mg, smp. 171-174 C, / a_/D
+27,06 . Herkristallisatie van 59 mg van de eerste opbrengst uit 1 ml methanol en 1,5 ml water gaf een geringe toeneming in rotatie (40 mg, smp. 171,5-173°C, / a_/at^an°^ +26,96°). Optische verschuivingsreagens pnmr-studies gebruikmakend van tris/ 3-35 (heptafluorpropylhydroxymethyleen)-d-camforato_7-europium III
lieten zien dat het materiaal roterend bij +27,06° nagenoeg 100 % 8103536
$ V
- 72 - optisch zuiver was.
Voorbeeld'CXXVII
2-(2-methoxy-1-nafthyl)-2-trimethylsiloxyéthaannitril
Door de procedure van voorbeeld VII, gebruik-5 makend van ether in plaats van methyleenchloride, liet men 2-methoxy-l-nafthaldehyde (25 g, 0,134 mol) in 100 ml ether reageren met trimethylsilylcarbonitril (15,8 g, 0,16 mol) in aanwezigheid van zinkjodide (0,266 g) ter verschaffing van vast 2-(2-methoxy-l-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (36,7 g, 10 pnmr/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,0-8,0 en 8,4-8,6 (m, 6H)).
Voorbeeld CXXVIII
Ethyl-1 -hydroxy-1 - ( 2-methoxy-1 -naf thy lme thaancarboximidaat
Door de procedure van voorbeeld XI werd 15 2-(2-methoxy-1-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (36,7 g, 0,128 mol) omgezet in ethyl-l-hydroxy-l-(2-methoxy-l-nafthyl)-methaancarboximidaat (33 g, olie, pnmr/CDCl^/delta: 1,0 (t, 3H), 3,8-4,3 (q en s, 5H), 6,0 (s, 1H), 7,0-8,1 (m, 6H)).
Voorbeeld CXXIX
20 5-(2-methoxy-1-nafthy1)oxazolidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld XII, uitgezonderd dat 2,3 in plaats van 2,0 equivalenten triëthylamine werden gebruikt, werd ethyl-l-hydroxy-l-(2-methoxy-l-nafthyl)~ methaancarboximidaat (16,5 g, 0,063 mol) in 500 ml tetrahydro-25 furan omgezet in ruw produkt. Herkristallisatie uit ethyl-ace-taat/tolueen gaf gezuiverd 5-(2-methoxy-l-nafthyl)oxazolidine- 2,4-dion in twee opbrengsten (7,7 g; smp. 199-201°C; ir (KBr) 1820, 1740 cm"1).
Anal. Berekend voor C^H^O^N: C 65,37, H 4,31, N 5,44 30 Gevonden: C 65,40, H 4,45, N 5,40
Voorbeeld CXXX
2-(2-ethoxy-1-naf thy1)-2-trimethy1s iloxyethaannitri1
Door de procedure van voorbeeld CXXVII liet men 2-ethoxynafthaldehyde (4,5 g, 22,5 mmol) in 50 ml ether 35 reageren met trimethylsilylcarbonitril (2,6 g, 27 mmol) in aanwezigheid van zinkjodide (50 mg) ter verschaffing van 8103536 -73- . * 2-(2-ethoxy-l-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (5,8 g; pnmr/CDClg/delta: 0,2 (s, 9H), 1,4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0-8,0 (m, 5H), 8,5 (s, 1H)).
Voorbeeld CXXXI
5 Ethyl-1-(2-ethoxy-1-nafthy1)-1-hydroxymethaancarboximidaat- hydrochloride
Door de procedure van voorbeeld II werd 2-(2-ethoxy-1-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (5,8 g, 19,3 mmol) in 140 ml ethanol verzadigd met waterstofchloride om-10 gezet in ethyl-1-(2-ethoxy-1-nafthy1)-1-hydroxymethaancarbox-imidaat-hydrochloride (5,0 g, smp. 110-112°C).
Voorbeeld CXXXII
5-(2-ethoxy-I-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld III, ge-15 bruikmakend van een reactietijd van 64 uren bij kamertemperatuur na de koude fosgeen-doorsprenkeling, werd ethyl-1-(2-ethoxy-I-nafthyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (5,0 g, 16,1 mmol) in 200 ml tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen ge-herkristalliseerd 5-(2-ethoxy-l-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion 20 (0,57 g, smp. 221-224°C, m/e 271).
Voorbeeld CXXXIII
2-(2-benzyloxy-1-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril
Door de procedure van voorbeeld CXXVII, gebruikmakend van een reactietijd van 48 uren, liet men 2-benzyl-25 oxy-1-nafthaldehyde (9,0 g, 0,034 mol) in 80 ml ether reageren met trimethylsilylcarbonitril (4,0 g, 0,041 mol) in aanwezigheid van ca 65 mg zinkjodide ter verschaffing van 2-(2-benzyl-oxy-l-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een viskeuze olie (10,0 g, pnmr/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H), 5,2 (s, 2H), 6,6 30 (s, 1H), 7-8,4 (m, 11H)).
Voorbeeld CXXXIV
Ethyl-1-(2-benzyloxy-1-nafthyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride
Door de procedure van voorbeeld II werd 35 2-(2-benzyloxy-l-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (5,0 g, 0,014 mol) in 190 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride 8103536 ___
! V
- 74 - omgezet in vast ethyl-1-(2-benzyloxy-1-nafthy1)-1-hydroxy-methaancarboximidaat-hydrochloride (4,0 g, pnmr/DLSO/delta: 1,0 (t, 3H), 4,2 (q, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,2-8,2 (m, 11H)).
5 Voorbeeld CXXXV
5-(2-bênzylóxy-1-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld XXVII, uitgezonderd dat 2,1 equivalenten in plaats van 3,2 equivalenten triethylamine werden gebruikt, werd ethyl-1-(2-benzyloxy-10 1-nafthyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (4,0 g, 0,011 mol) in 180 ml tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(2-bênzyloxy-l-nafthyl)oxazolidine- 2,4-dion (1,61 g, smp. 197-199,5°C).
Anal. Berekend voor ^20^15^4^5 C 72,06, H 4,54, N 4,20 15 Gevonden: C 71,94, H 4,60, N 4,22.
Voorbeeld CXXXVI
2-(2-fluor-1-naf thyl)-2-triméthy1s iloxyethaannitri1
Volgens de procedure van voorbeeld I liet men 2-fluor-1-nafthaldehyde (2,0 g, 11 mmol) in 80 ml methyl-20 eenchloride reageren met trimethylsilylcarbonitril (1,4 g, 1,8 ml, 14 mmol) in aanwezigheid van zinkjodide (20 mg) ter verschaffing van 2-(2-fluor-l-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaan-nitril als een olie (2,7 g, Rf 0,62 (CHCl^)).
Door dezelfde methode wordt 2-chloor-l-25 nafthaldehyde omgezet in 2-(2-chloor-l-nafthyl)-2-trimethyl- siloxyethaannitril.
Voorbeeld CXXXVII
Ethyl-1-(2-fluór-1-nafthyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride 30 Bij 0°C werd 2-(2-fluor-l-nafthyl)-2-tri- methylsiloxyethaannitril (2,7 g) opgelost in 85 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride en 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd drooggedampt en getritureerd met ether ter verschaffing van ethyl-l-(2-fluor-l-nafthyl)-l-35 hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (2,4 g, pnmr/DMSO/ delta 1,2 (t, 3H), 4,6 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,4-8,4 (m, 6H)).
8103533 Λ -75-
Door dezelfde methode wordt de overeenkomstige chloorverbinding van het voorgaande voorbeeld omgezet in ethyl-l-(2-chloor~l-nafthyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydro chloride.
5 Voorbeeld CXXXVIII
5- (2-f liior- I-naf thyl) oxazolidine-2 , 4-dion
Met uitzondering van een reactietijd van 16 uren na de fosgeendoorsprenkeling en 3,3 equivalenten tri-ethylamine werd de procedure van voorbeeld III gebruikt om 10 ethyl-1-(2-fluor-1-nafthyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat- hydrochloride (2,4 g, 8 mmol) in 150 ml tetrahydrofuran om te zetten in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(2-fluor-1-nafthyl)-oxazolidine-2,4-dion (1,63 g, smp. 153-154°C), Voor analyse werd het produkt opnieuw geherkristalliseerd uit tolueen 15 (1,15 g, smp. 152-154°C).
Anal. Berekend voor C 63,69, H 3,29, N 5,71
Gevonden: C 63,69, H 3,29, N 5,71
Door dezelfde methode wordt de overeenkomstige chloorverbinding van het voorgaande voorbeeld omgezet in 20 5-(2-chloor-l-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion.
Voorbeeld CXXXIX
2-(2-methyI-1-nafthy1)-2-trimethylsiloxyethaannitri1
Met uitzondering van het gebruik van een reactietijd van 12 uren bij kamertemperatuur werd de procedure 25 van voorbeeld I gebruikt om 2-methyl-l-nafthaldehyde (0,52 g, 3 mmol) in 20 ml methyleenchloride te laten reageren met tri-methylsilylcarbonitril (0,40 g, 3,9 mmol) in aanwezigheid van zinkjodide (10 mg) ter verschaffing van vast 2-(2-methyl-l-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (0,71 g, Rf 0,35 (chloro-30 form) ).
Voorbeeld CXL
Ethyl-1-hydroxy-1-(2-methy1-1-nafthyl) methaancarboximidaat-hydrochloride
Volgens de procedure van voorbeeld XIV werd 35 2-(2-methyl-l-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (0,71 g, 2,6 mmol) in 25 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omge- 8103536 i \ - 76 - zet in ethyl-1-hydroxy-1-(2-methyl-1-nafthyl)methaancarbox-imidaat-hydrochloride (0,48 g, pnmr/DMSO/delta 1,2 (t, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,6 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,2-8,4 (m, 6H)).
Voorbeeld CXLI
5 5-(2-methyl-1-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion
Volgens de procedure van voorbeeld CXXXVIII werd ethyl-1-hydroxy-1-(2-methyl-1-nafthyl)methaancarboximidaat-hydrochloride (0,47 g, 1,9 mmol) in 30 ml tetrahydrofuran omgezet in het tolueen geherkristalliseerd 5-(2-methyl-1-nafthyl)-10 oxazolidine-2,4-dion (185 mg, smp. 145-147°C, m/e 241). Her- kristallisatie uit hexaan-ether gaf een analytisch monster (smp. 147-150°C).
Anal. Berekend voor C^H^O^N: C 69,72, H 4,60, N 5,80 Gevonden: C 69,79, H 4,87, N 5,74.
15 Voorbeeld CXLII
2-(2,6-diméthóXy-1-nafthyl)-2-trimethylsilóxyCthaannitril
Door de procedure van voorbeeld XXV liet men 2,6-dimethoxy-l-nafthaldehyde (2,3 g, 10,6 mmol) in 80 ml ether reageren met trimethylsilylcarbonitril (1,2 g, 12,7 mmol) 20 in aanwezigheid van 50 mg zinkjodide ter verschaffing van vast 2-(2,6-dimethoxy-1-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (3,5 g, Rf 0,75 (1:1 chloroform : ethylacetaat) pnmr/ether omvat delta 6,8).
Voorbeeld CXLIII
25 Ethyl-1 - ( 2.6-dimethoxy-1 -naf thyl) -1 -hydroxymethaancarboximidaat
Door de procedures van voorbeeld II en XI (Methode A), uitgezonderd dat de reactietijd slechts 2,5 uren bij 0°C was, werd 2-(2,6-dimethoxy-l-nafthyl)-2-trimethylsiloxy-ethaannitril (3,3 g, 10 mmol) in 100 ml verzadigd ethanolisch 30 waterstofchloride omgezet in ethyl-l-(2,6-dimethoxy-l-nafthyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat als een olie (3,2 g; pnmr/CDCl^/ delta 1-1,4 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 8H), 6,0 (s, 1H), 7,0-8,2 (m, 5H)).
Voorbeeld CXLIV
35 5-(2,6-diméthoxy-l-nafthyl)óxazölldine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld XII, Methode 8103536 * - 77 - A, werd ethyl-1-(2,6-dimethoxy-l-nafthyl)-1-hydroxymethaan-carboximidaat (3,0 g) in 125 ml tetrahydrofuran omgezet in het gewenste produkt. Om te isoleren wordt het reactiemengsel afgeschrikt door langzaam uitgieten in 200 ml gestampt ijs en ge-5 extraheerd met twee porties van 100 ml ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gedroogd boven watervrij magnesium-sulfaat, gefiltreerd en ingedampt tot halfvaste stof (2,6 g) en gekristalliseerd door tritureren met ether, ter verschaffing van 5-(2,6-dimethoxy-l-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion 10 (0,43 g, smp. 175-180°C, m/e 287).
Voorbeeld CXLV
2-(7-fluor-1-hafthy1)-2-trimethyls iloxyethaannitril 7-fluor-l-nafthaldehyde (4,7 g, 0,026 mol) in 150 ml methyleenchloride liet men reageren met tri-methyl-15 silylcarbonitril (3,4 g, 0,033 mol) in aanwezigheid van 50 mg zinkjodide door de procedure van voorbeeld VII ter verschaffing van vast 2-(7-fluor-l-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (6,2 g; pnmr/CDCl3/delta 0,2 (s, 9H), 6,0 (s, 1H), 7,2-8,0 (m, 6H)).
20 Door dezelfde methode wordt 7-chloor-l-nafth- aldehyde omgezet in 2-(7-chloor-l-nafthyl)-2-trimethylsiloxy- ethaannitril.
Voorbeeld CXLVI
Ethyl-1 - ( 7-f luor-1 -nafthyl) -1 -hydroxymcthaancarbóximidaat-25 hydrochloride
Door de procedure van voorbeeld II, gebruikmakend van een reactietijd van 3 uren bij 0°C werd 2-(7-fluor-l-nafthyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (6,2 g) in 200 ml verzadigd ethanolisch waterstofchloride omgezet in ethyl-l-(7-30 fluor-1-nafthyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (6,6 g, smp. 135-138°C; pnmr/CDCl^/delta: 1,2 (t. 3H), 3,9-4,2 (q, 2H), 5,6 (s, 1H), 7,2-8,0 (m, 6H)).
Door dezelfde methode wordt de overeenkomstige chloorverbinding van het voorgaande voorbeeld omgezet in 35 ethyl-1 - (7-chloor-Hiaf thyl) -1 -hydroxymethaancarboximidaat-hydro- chloride.
8103536 f l ' - 78 -
Voorbeeld CXLVII
5-(7—fluor-I-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld CXXXVIII werd ethyl-1-(7-fluor-1-nafthyl)-I-hydroxymethaancarboximidaat-5 hydrochloride (6,6 g, 0,025 mol) omgezet in 5-(7-fluor-l-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion (3,07 g, smp. 147-150°C).
Anal. Berekend voor Cj^HgO^NF: C 63,69, H 3,29, N 5,71 Gevonden: C 63,49, H 3,45, N 5,75
Door dezelfde methode wordt de overeenkom-10 stige chloor-verbinding van het voorgaande voorbeeld omgezet in 5-(7-chloor-1-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion.
Voorbeeld CXLVIII
5-(2-nafthyl)oxazolidin-2-on-2-thion
Kaliumcyanide (4,9 g, 0,077 mol) en 15 kaliumthiocyanaat (6,2 g, 0,064 mol) werden gecombineerd met 5,12 ml water en gekoeld tot 0°C. 2-nafthaldehyde (10 g, 0,064 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd in 20 minuten. Zoutzuur (30 %, 31,2 ml) werd daarna toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot 90°C gedurende 1,5 uren, gekoeld tot kamertemperatuur·, 20 uitgegoten in 100 ml water en gefiltreerd. De gewonnen vaste materialen werden verdeeld tussen 150 ml chloroform en 100 ml 5 %-ig natriumbicarbonaat. De chloroformlaag werd geëxtraheerd met twee porties van 80 ml vers 5 %-ig bicarbonaat en deze werden gecombineerd met de oorspronkelijke bicarbonaatlaag, aan-25 gezuurd en produkt gewonnen door filtratie (8,0 g, nat). Her-kristallisatie uit tolueen gaf gezuiverd 5-(2-nafthyl)oxazoli-din-4-on-2-thion (1,22 g, smp. 214-216°C, pnmr/CDCl^/delta: 6,04 (s, 1H), 7,1-8,0 (m, 7H)).
Voorbeeld CXLIX
30 5-(2-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion 5-(2-nafthyl)oxazolidin-4-on-2-thion (2,0 g, 8,2 mmol) werd partieel opgelost in 25 ml waterige ethanol bij 50°C. Waterstofperoxyde (30 %, 7 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 4 uren verwarmd onder terugvloeiing. Het reactiemeng-35 sel werd afgekoeld, verdund met chloroform en water en de organische laag afgescheiden. De organische laag werd geëxtraheerd 8103536 ί * ·> - 79 - met verzadigd natriumbicarbonaat. De bicarbonaatlaag werd voorzichtig aangezuurd met verdund zoutzuur en het neergeslagen pro-dukt gewonnen door filtratie. Herkristallisatie uit tolueen gaf gezuiverd 5-(2-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion (0,2 g, smp.
5 187-188°C, pnmr/CDCl3/delta: 6,54 (s, 1H), 7,3-8,1 (m, 7H)).
Anaï. Berekend voor C^H^O^N: C 68,72, H 3,99, N 6,16 Gevonden: C 68,42, H 4,11, N 6,06.
Voorbeeld CL
5-(1-nafthyl)oxazolidin-4-on-2-thion 10 Door de procedure van voorbeeld CXLVIII
werd 1-nafthylaldehyde (20 g, 0,128 mol) omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(1-nafthyl)oxazolidin-4-on-2-thion (2.6 g, smp. 164-165°C (wordt zacht bij 155°C); m/e 243, pnmr/CDCl^/delta: 6,57 (s, 1H), 7,2-8,2 (m, 7H)).
15 Voorbeeld CLI
5-(1-nafthyl)oxazolidine-2,4-dion
Door de procedure van voorbeeld CXLIX werd 5-(1-nafthyl)oxazolidin-4-on-2-thion (2,0 g, 8,2 mmol) omgezet in uit tolueen geherkristalliseerd 5-(l-nafthyl)oxazolidine-20 2,4-dion (0,31 g, smp. 188-189°C, m/e 227, pnmr/CDCl^/delta 5,88 (s, 1H), 7,3-8,0 (m, 7H)).
Anal. Berekend voor C^H^NO^. 0,25^0: C 67,38, H 3,91, N 6,04 Gevonden: C 67,10, H 4,03, N 6,16.
Voorbeeld CLII
25 2-(4-fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril 4-fluorbenzaldehyde (20 g, 0,16 mol) en zinkjodide (200 mg) werden gecombineerd met 100 ml ether en het mengsel werd gekoeld tot 0 tot 5°C, Trimethylsilylcarboni-tril (19,1 g, 0,19 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het 30 mengsel gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met 100 ml ether en verdere isolatie volgens de methoden van voorbeeld I gaf 2-(4-fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril als een olie (31,7 g).
Voorbeeld CLIII
35 Ethyl-l-(4-fluorfenyl)-1-hydroxymethaancarboximidaat-hydro- chloride 8103536 * l - 80 -
Door de procedure van voorbeeld II liet men 2-(4-fluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethaannitril (31,7 g, 0,142 mol) reageren in 750 ml verzadigd ethanolisch waterstof-chloride ter verschaffing van ethy1-1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-5 methaancarboximidaat-hydrochloride (33,8 g, smp. 131—133°C; pnmr/DMSO/delta: 1,2 (t, 3H), 4,6 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 4H)).
Voorbeeld CLIV
5-(4-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion· 10 Door de procedure van voorbeeld I, maar gebruikmakend van een reactietijd van 48 uren bij kamertemperatuur na fosgeen doorsprenkeling, werd ethy1-1-(4-fluorfenyl)- 1-hydroxymethaancarboximidaat-hydrochloride (33,1 g, 0,14 mol) in 1200 ml tetrahydrofuran omgezet in uit tolueen geherkris-15 talliseerd 5-(4-fluorfenyl)oxazolidine-2,4-dion (13,5 g, smp. 154-155°C; pnmr/DMSO/delta: 6,05 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 4H)). Anal.-Berekend voor CgH^NF: C 55,40, H 3,09, N 7,17 Gevonden: C 55,29, H 3,40, N 7,29.
Een tweede opbrengst werd verkregen in de 20 tolueenherkristallisatie (1,2 g, smp. 137-140°C).
Voorbeeld CLV
5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dión-capsules
De volgende bestanddelen worden gecombineerd en gedurende 30 minuten gemengd: 25 Natrium-5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)-
H
oxazolidine-2,4-dion-dihydraat 31,00
Lactose, watervrij, U.S.P. 13,50 g
Maïszetmeel, gedroogd, U.S.P. 4,50 g x Equivalent aan 25 g actief geneesmiddel (ongesolvateerd 30 vrij zuur).
Het mengsel wordt gemalen (1,02 mm plaat) en gemengd gedurende een verdere 30 minuten. Magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat, 90/10-mengsel (1,00 g) wordt toegevoegd en het mengsel gedurende 20 minuten gemengd. Het mengsel wordt 35 gebracht in gelatine-capsules (500 mg vulgewicht) ter verkrijging met capsules met een potentie van 250 mg.
8103536 i ί - 81 -
Hogere vulgewichten in grotere capsules worden gebruikt ter vervaardiging van capsules van hogere potentie.
Dezelfde procedure wordt gebruikt voor het 5 vervaardigen van capsules met een potentie van 100 mg uit de volgende bestanddelen:
Natrium-5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)oxa-zolidine-2,4-dion-dihydraat 12,40 gs
Lactose, watervrij, U.S.P. 32,10 g 10 Maïszetmeel,, gedroogd, U.S.P. 5,00 g
Magnesiumstearaat/laurylsulfaat (90/10 mengsel) 0,50 g
Equivalent aan 10 g geactiveerd bestanddeel (ongesolvateerd vrij zuur).
15 Een lager niveau van actief bestanddeel in het mengsel wordt gebruikt ter vervaardiging van capsules van lagere potentie.
Voorbeeld CLVI Tabletten 20 Een tabletbasis wordt bereid door mengen van de volgende bestanddelen in de aangegeven gewichtsverhouding:
Sucrose, U.S.P. 80,3
Tapioca-zetmeel 13,2 25 Magnesiums tearaat 6,5
In deze tabletbasis wordt voldoende natrium-5-(2-chloor-6-methoxyfenyl)oxazolidine-2,4-dion-dihydraat ingemengd om tabletten te vormen die 50 mg, 100 mg of 250 mg actief geneesmiddel bevatten (gewicht equivalent aan het vrije 30 zuur). De hoeveelheid mengsel ten opzichte van actief geneesmiddel is binnen de grenzen van 1-0,167 tot 1-1, bijvoorbeeld in de uiterste gevallen 62,0 mg natriumzout-dihydraat en 300 mg mengsel in een tablet van 50 mg of 310,0 mg natriumzout-dihydraat en 250 mg mengsel in een tablet van 250 mg.
35 Voorbeeld CLVII
Injecteerbaar preparaat 8103536 * \ -82-
Steriel natrium-5-(2-chloor-6-methoxy-fenyl)oxazolidine-2,4-dion wordt droog in flesjes gevuld zodat ze 682,0 mg van het natriumzout-dihydraat per flesje bevatten (equivalent aan 550 mg vrij zuur). Voorafgaand aan gebruik wordt 5 steriel water voor injectie (11"ml) toegevoegd en het mengsel geschud om een oplossing te vormen, die 50 mg per ml actief geneesmiddel bevat, welke oplossing geschikt is voor intraveneuze, intramusculaire of subcutane injectie.
Alternatief worden flesjes gevuld door 10 een vriesdroogprocedure. 2 ml van een steriele waterige oplossing die 341 mg per ml natriumzout-monohydraat bevat wordt in elk flesje geïntroduceerd. De flesjes worden gevriesdroogd op schalen.
Bereiding 1 15 5-broom-2-methoxybenzaldéhyde p-broomanisool (15 g, 0,08 mol) in 350 ml methyleenchloride werd gekoeld tot 0°C. Titaniumtetrachloride (30 g, 17,4 ml, 0,16 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 10 minuten werd 1,1-dichloormethyl-methylether (12,7 g, 0,088 20 mol) druppelsgewijs toegevoegd en de reactie werd gedurende 90 minuten geroerd bij 0 tot 10°C, daarna afgeschrikt in overmaat verzadigd natriumbicarbonaat en methyleenchloride. De organische laag werd afgescheiden en gecombineerd met een verder methyleenchloride-extract van de waterige fase. De gecom-25 bineerde organische lagen werden teruggewassen met verzadigd natriumchloride, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuum ingedampt ter verschaffing van 5-broom-2-methoxybenzaldehyde (16,4 g, smp. 107-110°C.
Bereiding 2 30 4-ethöxyfenylchloride p-chloorfenol (10 g, 0,077 mol), ethyl-jodide (13,1 g, 0,084 mol) en watervrij kaliumcarbonaat (10,6 g, 0,077 mol) werden gecombineerd in 130 ml aceton en het geroerde mengsel werd verwarmd tot terugvloeiing gedurende*16 uren. Het 35 reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat drooggedampt.
Het residu werd opgenomen in 300 ml chloroform, achtereenvolgens 8103536 < * - 83 - gewassen met twee porties van 120 ml IN natriumhydroxyde, 50 ml zoutoplossing en 50 ml water, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt ter verschaffing van 4- ethoxyfenylchloride als een olie (10,5 g, pnmr/CDCl^/delta: 5 1,4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,6-7,3 (m, 4H)).
Bereiding 3 5- chloor-2-ethoxybenzaldehyde
Door de procedure van Bereiding 1, gebruikmakend van een reactietijd van 2,5 uren op 0°C nadat de toe-10 voeging van de reagentia voltooid was, werd 4-ethoxyfenylchloride (10 g, 0,064 mol) in 300 ml methyleenchloride omgezet in vast 5-chloor-2-ethoxybenzaldehyde (11 g, Rf 0,12 (3:1 hexaan: chloroform) ).
Bereiding 4 15 2-ethoxy-5-fluorbenzaldehyde
Door de procedure van Bereiding 3, gebruikmakend van een reactietijd van 2 uren bij 5-10°C werd 4-ethoxy-fenylfluoride (9,4 g, 0,067 mol) omgezet in vast 2-ethoxy-5-fluorbenzaldehyde (10,4 g, Rf 0,65 (CHCl^)).
20 Bereiding 5 2-methoxy-5-methylbenzaldehyde 4-methylanisool (12,2 g, 0,1 mol) in 3Q0 ml methyleenchloride werd gekoeld tot 0°C. Titaniumtetrachloride (3,8 g, 0,2 mol) werd toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze 25 toevoeging van 1,1-dichloormethyl-methylether (13,8 g, 0,12 mol) in 3 minuten. Na 30 minuten roeren bij 0°C werd het reactie-mengsel uitgegoten in 600 ml water. De waterige fase werd geëxtraheerd met twee verdere porties methyleenchloride. De gecombineerde organische fase/extracten werd gewassen met zout-30 oplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en inge dampt ter verschaffing van 2-methoxy-5-methylbenzaldehyde als een olie (15 g, 100 %; ir (CE^C^) 1678, 1608, 1488 cm *).
Bereiding 6 5-fluor-2-methylbenzaldehyde 35 Door de procedure van Bereiding 1, waarbij men het reactiemengsel liet opwarmen tot kamertemperatuur en 8103536
ί X
- 84 - roerde gedurende 16 uren nadat de toevoeging van de reagentia voltooid was, werd p-fluortolueen (10 g, 0,09 mol) in 300 ml methyleenchloride omgezet in 5-fluor-2-methylbenzaldehyde (8,2 g, Rf 0,6 (CHC13)).
5 Bereiding 7 3-fluor-2-methoxy-5-methylbenzaldehyde
Door de procedure van Bereiding 5 werd 2- fluor-4~methylanisool (2,0 g, 14,2 mmol) in 70 ml methyleenchloride omgezet in ruw produkt (2,3 g). Chromatografie op 10 300 g silicagel, onder elueren met 1:1 chloroform/hexaan, vol gen door dlc, gaf als kleinste, minst polaire van de twee componenten, 3-fluor-2-methoxy-5-methylbenzaldehyde (0,5 g, olie, Rf 0,25 (1:1 chloroform:hexaan)).
Bereiding 8 15 3-chloor-5-fluor-2-hydroxybenzaldehyde <
Natriumhydroxyde (50 g) werd opgelost in 70 ml water. 2-chloor-4-fluorfenol (10 g, 0,068 mol) werd toegevoegd en daarna 30 ml chloroform. Het mengsel werd 2 uren verwarmd onder terugvloeiing. Toevoeging van 30 ml chloroform en 20 verwarmen onder terugvloeiing gedurende 2 uren werd tweemaal herhaald. Het reactiemengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur en ruw produkt gewonnen in de vorm van het natriumzout door filtreren. Het ruwe produkt werd opgenomen in water en aangezuurd met IN zoutzuur ter verschaffing van 6,6 g produkt in de vrije 25 fenolische vorm. Dit produkt werd gechromatografeerd op 200 g silicagel met 1:1 methyleenchloride/hexaan als elueermiddel. De kolom werd gevolgd door dlc. Schoon produkt bevattende fracties werden gecombineerd en drooggedampt ter verschaffing van gezuiverd 3-chloor-5-fluor-2-hydroxybenzaldehyde (3,08 g; smp.
30 8l-83°C, Rf 0,49 (1:1 methyleenchloride:hexaan); ir (CH^^) 1658, 1460, 1439, 1289, 1230, 1116 cm"1).
Bereiding 9 3- chloor-5-fluor-2-methoxybenzaldehyde 3-chloor-5-fluor-2-hydroxybenzaldehyde 35 (2,5 g, 0,014 mol) werd opgenomen in 25 ml aceton. Kalium- carbonaat (2,48 g, OP 18 mol) en methyljodide (2,55 g, 0,018 mol) 8103536 λ - 85 - werden achtereenvolgens toegevoegd en het mengsel werd 16 uren op kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat ingedampt tot een olie. De olie werd verdeeld tussen methyleenchloride en water. De organische laag werd ach-5 tereenvolgens gewassen met vers water, IN natriumhydroxide en zout-oplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt ter verschaffing van 3-chloor-5-fluor-2-methoxybenz-aldehyde (1,83 g, 69 %, smp. 59-62°C).
Bereiding 10 10 2-fluor-6-hydroxybenzaldehyde
Volgens de procedure van Bereiding 9 liet men 19,2 g 3-fluorfenol in natriumhydroxyde/water (120 g/133 ml) reageren met chloroform (drie porties van 58 ml). Het reactiemengsel werd gekoeld en gefiltreerd. De resulterende vaste stof-15 fen werden verdeeld tussen verzadigde zoutoplossing en ethyl-acetaat, de pH werd bijgesteld tot 7,0 met verdund zoutzuur en de ethylacetaatlaag afgescheiden en bewaard. Het eerdere filtraat werd bijgesteld tot pH 7,0 met geconcentreerd zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het eerdere en het latere ethyl-20 acetaat-extract werden gecombineerd, teruggewassen met water en daarna zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt tot gedeeltelijk vast ruw pro-dukt (14,6 g). Het ruwe produkt werd gechromatografeerd op 200 g silicagel onder elueren met 6:1 hexaan/ether, onder volgen 25 door dlc. De minder polaire component werd in de vroege fracties verzameld, welke werden gecombineerd en ingedampt ter verschaffing van 2-fluor-6-hydroxybenzaldehyde, in de vorm van een olie welke partieel kristalliseerde bij staan (1,4 g, Rf 0,8 (2:1 chloroform:hexaan)).
30 Bereiding 11 2-ethoxy-6-fluorbenzaldehyde
Door de procedure van Bereiding 9 werden 2-fluor-6-hydroxybenzaldehyde (1,4 g, 10 mmol), ethyljodide (1,7 g, 11 mmol) en kaliumcarbonaat (1,38 g, 10 mmol) in 18 ml 35 aceton omgezet in 2-ethoxy-6-fluorbenzaldehyde als een olie 0,37 g, ir (CH,CI2) 1681, 1600, 1471, 1282, 1111, 1064 cm-1).
8103536 i t.
- 86 -
Bereiding 12 2-chloor-6-methoxybenzaldehyde 2-chloor-6-fluorbenzaldehyde (51,5 g, 0,030 mol) werd opgenomen in 500 ml methanol. Natriumhydroxyde 5 (14,4 g, 0,35 mol) werd toegevoegd en het geroerde reactie- mengsel verwarmd tot terugvloeiing gedurende 3 uren. Het mengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur en het volume verminderd tot 200 ml door destillatie onder vacuum. 400 ml water en 200 ml methyleenchloride werden toegevoegd en het twee-fasensysteem 10 werd geëquilibreerd. De organische fase werd afgescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met twee verdere porties van 100 ml methyleenchloride. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven watervrij natrxumsulfaat, gefiltreerd en het methyleenchloride verwijderd door destillatie bij atmosferische 15 druk met verdringing door 450 ml hexaan tot een eindvolume van 300 ml. De produktlaag, aanvankelijk aanwezig in de vorm van een olie, begon te kristalliseren bij 45°C. Het mengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur, gegranuleerd gedurende 16 uren en gefiltreerd ter verschaffing van 2-chloor-6-methoxybenzalde-20 hyde (35,6 g, 64,2 %, Rf 0,2 (CHC^)).
Bereiding 13 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde p-nitroanisool (25 g, 0,163 mol) werd opgelost in 400 ml methyleenchloride en gekoeld tot 10°C. Tita-25 ' niumtetrachloride (61,8 g, 36 ml, 0,326) werd toegevoegd, ge volgd door 1,1-dichloormethyl-methyl-ether toegevoegd in 2 minuten. Het mengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en geroerd gedurende 42 uren. Het reactiemengsel werd verdund met 1 liter ijs en water en geëxtraheerd met drie porties van 500 ml methy-30 leenchloride. De organische extracten werden gecombineerd, gewassen met twee porties water en éën portie zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd tot een olie (20 g). De olie werd gechromatogra-feerd op 600 g silicagel, gebruikmakend van 2:1 methyleenchloride/ 35 hexaan als elueermiddel, waarbij fracties van 15 ml werden ver- 8103536 - 87 - zameld en gevolgd door dlc. Schone produktfracties 79 tot 185 werden gecombineerd en ingedampt ter verschaffing van 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde (3,8 g, smp. 87-89, literatuur smp.
89-90°C).
5 Bereiding 14 2,6-difluorbenzaldehyde 1,3-difluorbenzeen (25 g, 0,22 mol) werd opgelost in 150 ml tetrahydrofuran en gekoeld tot -50°C. Butyllithium (99 ml, 2,3M in hexaan, 0,228 mol) werd toegevoegd 10 in 20 minuten, waarbij de temperatuur werd gehouden op -50°C.
Na 1,5 uren roeren bij dezelfde temperatuur werd N-methyl-formanilide (29,7 g, 0,22 mol) in 50 ml tetrahydrofuran toegevoegd in20 minuten bij -50°C. Na nog 1,5 uren roeren bij -50°G werd het reactiemengsel langzaam uitgegoten in 1 liter 15 koud IN zwavelzuur en geëxtraheerd met drie porties ether.
De gecombineerde organische extracten werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt tot een olie. De olie werd gedestilleerd. Middenfracties werden gecombineerd ter verschaffing van 20 2,6-difluorbenzaldehyde (18,2 g, 58 %; kookpunt 72-74°/12 mm).
Bereiding 15 4-chloor-3-methylanisool 4-chloor-3-methylfenol (28,5 g, 0,2 mol) werd opgelost in 400 ml aceton. Kaliumcarbonaat (33,1 g, 25 0,24 mol) en daarna methyljodide (34,1 g, 0,24 mol) werden toe gevoegd en het mengsel werd 16 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat ingedampt tot een olie die vaste stoffen bevatte. Dit residu werd verdeeld tussen methyleenchloride en water. De organische 30 laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met twee porties IN natriumhydroxyde, twee porties water en êen portie zout-oplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en geconcentreerd ter verschaffing van 4-chloor-3-methylanisool als een olie (24,6 g, 86 %, pnmr/CDCl^/delta 2,3 (s, 3H), 3,7 35 (s, 3H) 6,9 (m, 3H)).
8103536 i t - 88 -
Bereiding 16 3-chloor-6-méthoxy-2-methylbenzaldehyde 4-chloor-3-methylanis.ool (15,4 g, 0,10 mol) werd opgenomen in 200 ml methyleenchloride en ge-5 koeld tot 0°C. Titaniumtetrachloride (37,9 g, 0,2 mol) en daarna 1,1-dichloormethyl-methylether (13,8 g, 0,12 mol) werden toegevoegd., elk over een periode van 2 minuten. Het reactie-mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur, uitgegoten over 500 ml ijs en water en de organische laag werd afgescheiden.
10 De waterige laag werd geëxtraheerd met twee porties vers methyleenchloride en deze extracten werden gecombineerd met de oorspronkelijke organische laag. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt (15,2 g, 82 %), 15 welke tweederde 5-chloor-2-methoxy-4-methylbenzaldehyde bevatte (Rf 0,35 (1:1 chloroform:hexaan) en 1/3 van het gewenste isomere produkt (Rf 0,28 (1:1 chloroform:hexaan). Deze twee verbindingen werden gescheiden door chromatografie op 1 kg silicagel, onder elueren met 1:1 methyleenchloride/hexaan, verzamelen van frac-20 ties van 15 ml en volgen door dlc. De fracties 115-140 werden gecombineerd en drooggedampt ter verschaffing van het ongewenste isomeer met Rf 0,35 (860 mg, smp. 86-88°C). De fracties 240-310 werden gecombineerd ter verschaffing van het gewenste 3-chloor-6-methoxy-2-methylbenzaldehyde (1,61 g, smp. 95-97°C, 25 pnmr/CDCl^/delta 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Rf 0,28 (1:1 methyleenchloride:hexaan)). Bereiding 17 2-ethoxy-l-nafthaldehyde 2-hydroxy-l-nafthaldehyde (10 g, 0,058 mol) 30 werd gecombineerd met aceton (120 ml), joodethaan (9,9 g, 0,063 mol) en watervrij kaliumcarbonaat (8,0 g, 0,58 mol) en het mengsel werd verwarmd tot terugvloeiing gedurende 48 uren. Het reactiemengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd en het filtraat ingedampt tot vast materiaal (9,0 g).
35 Herkristallisatie uit isopropylether verschafte gezuiverd 2-ethoxy-l-nafthaldehyde in twee opbrengsten (4,5 g en 0,5 g, 8103536 ( * - 89 - smp. I06-109°C).
Bereiding 18 2-benzyloxy-l-nafthaldehyde
Door de procedure van Bereiding 17, ge-5 bruikmakend van equivalent benzylbromide (10,7 g, 0,063 mol) in plaats van ethyljodide en onder herkristallisatie van het ruwe produkt uit een mengsel van isopropylether en tolueen, werd 2-hydroxy-1-nafthaldehyde omgezet in 2-benzyloxy-l-nafthaldehyde (9,2 g, smp. 111-113°C, pnmr/CDCl3/delta: 5,2 (s, 2H), 10 7,0-8,0 (m, 11H), 8,7 (s, 1H)).
Bereiding 19 7-fluor-l-nafthaldehyde en 2-fluor-l-nafthaldehyde
Door de methode van Bereiding 1 liet men 2-fluornafthaleen (10 g, 0,068 mol) in 200 ml methyleenchloride 15 reageren met titaniumtetrachloride (25,5 g, 14,7 ml, 0,136 mol) en 1,1-dichloormethyl-methylether (10,1 g, 0,088 mol). Het resulterende ruwe produkt (II g) werd eerst geherkristalliseerd uit hexaan ter verschaffing van 7-fluor-l-nafthaldehyde (2,5 g, smp. 95-96°C, Rf 0,25 (1:1 chloroform:hexaan)). De 20 moederloog werd drooggedampt en het residu gechromatografeerd op 400 g silicagel, onder elueren aanvankelijk met 3:1 hexaan/ chloroform en daarna met 3:2 hexaan/chloroform. De kolom werd gevolgd door dlc. Fracties die schoon 2-fluor-l-nafthaldehyde (Rf 0,31 (3:2 hexaan/chloroform)) bevatten werden gecombineerd 25 en drooggedampt, ter verschaffing van gezuiverd 2-fluor-l-nafthaldehyde (2,8 g, smp. 60-62°C).
Door dezelfde methode wordt 2-chloornaftha-leen omgezet in 7-chloor-l-nafthaldehyde en 2-chloor-l-nafthaldehyde.
30 Bereiding 20 2-methyl-l-nafthaldehyde
Door de methode van Bereiding 1, uitgezonderd dat een reactietijd van 1 uur bij 0°C werd gebruikt, liet men 2-methylnafthaleen (10 g, 0,070 mol) in 200 ml methy-35 leenchloride reageren met titaniumtetrachloride (52,6 g, 30,5 ml, 0,28 mol) en 1,1-dichloormethyl-methylether (24,1 g, 0,21 8103536 < - 90 - * l mol). Het ruwe produkt, verkregen als een olie, werd gedestilleerd, ter verschaffing van 12,2 g destillaat, kookpunt 155-160°C/2,3 tot 3,0 mm. Bij staan scheidde kristallijn produkt zich af uit het destillaat. Filtratie gaf gezuiverd 2-methyl-5 1-nafthaldehyde (0,53 g, smp. 48-50°C).
Bereiding 21 2.6- diméthoxy-1-nafthaldehyde
Door de methode van Bereiding 1 liet men 2.6- dimethoxynafthaleen (5 g, 26 mmol) in 150 ml methyleen-10 chloride reageren met titaniumtetrachloride (19,7 g, 11,4 ml, 104 mmol) en 1,1-dichloormethyl-methylether (8,9 g, 78 mmol). Het resulterende ruwe produkt werd geherkristalliseerd uit tolueen, ter verschaffing van gezuiverd 2,6-dimethoxy-1-nafthaldehyde (1,0 g, smp. 285-288°C).
15 8103536

Claims (16)

1. Racemische en optisch actieve verbindingen van formule 32, waarin R waterstof, (Cj-C^)-alkanoyl, benzoyl, (^-C^)-carbalkoxy, (C^-C^)-alkylcarbamoyl, (C^-C^)-5 cycloalkylcarbamoyl of di(Cj-C^)-alky1carbamoy1 is; Rj een groep van een van de formules 18-25 is; waarin Z fluor is; Zj aceetamido, amino, benzyloxy, chloor, 10 fenoxy, nitro of trifluormethyl is; aceetamido, amino, benzyloxy, fenoxy, nitro of trifluormethyl is; Z^ methyl, (Cj-C2)-alkoxy, methylthio, chloor of fluor is;
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R waterstof is.
3. Verbinding volgens conclusie 2, mét het kenmerk, dat R^ een groep van formule 20 is, waarin Z2 aceetamido of fluor is; of Rj een groep van formule 21 of 22 is, 30 waarin Z^ (Cj-C2)alkoxy is, Z^ waterstof is en Z^ waterstof, chloor, broom, fluor, cyaan of methyl is.
4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Rj een groep van formule 33 is.
5. Verbinding volgens conclusie 3, 35 met het kenmerk, dat Rj een groep van formule 34 is. 8103536 * - 92 - i l
6. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Rj een groep van formule 35 is.
7. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Rj een groq>van formule 36 is.
8. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Rj een groep van formule 29 of 23 is; waarin Y waterstof, methoxy, methyl of fluor is en Yj waterstof is; of Y en Yj beide méthoxy zijn.
9. Verbinding van formule 37, waarin R2 10 (Cj-Cg)alkyl is en Rg een groep van een van de formules 38, 39, 40, 41, 42, 23, 24 of 25 is, waarin W fluor is; Wj benzyloxy, chloor, fenoxy, nitro of trifluormethyl is; W2 benzyloxy, fenoxy, nitro of trifluor- 15 methyl is; Wg methyl, (Cj-C2)alkoxy, methylthio, chloor of fluor is; en W,- elk onafhankelijk van elkaar waterstof, methyl, broom, chloor, fluor, cyaan, nitro of 20 trifluormethyl zijn; en Y, Yj en Y2 de voornoemde betekenis hebben.
10 Tj benzyloxy, chloor, fenoxy, nitro of trifluormethyl is; T2 benzyloxy, fenoxy, nitro of trifluormethyl is; Tg methyl, (Cj-C2)alkoxy, methylthio, 15 chloor of fluor is; en elk onafhankelijk van elkaar waterstof, methyl, broom, chloor, fluor, cyaan, nitro of trifluormethyl zijn; Y waterstof, methyl, benzyloxy, Cgj”C2^_ 20 alkoxy, chloor, broom of fluor is; Yj waterstof of methoxy is; en Y2 fluor of chloor is.
10. Verbinding van formule 43, waarin R2 (Cj-Cg)alkyl is en Ry een groep van éën van de formules 44, 45, 46, 47, 48, 23, 24 of 25 is, waarin 25. fluor is; Vj benzyloxy, chloor, fenoxy, nitro of trifluormethyl is; V2 benzyloxy, fenoxy, nitro of trifluormethyl is;
30 V3 methyl, (Cj-C2)alkoxy, methylthio, chloor of fluor is; V^ en V5 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, methyl, broom, chloor, fluor, cyaan, nitro of trifluormethyl zijn; onder de voorwaarde dat wanneer V^ methoxy 35 of chloor is tenminste ëën van V^ en V^ geen waterstof is; 8103536 . ' - 93 - I * Y waterstof, methyl, benzyloxy, (CJ-C2)-alkoxy, chloor, broom of fluor is; Yj waterstof of methoxy is; en Y2 fluor of chloor is.
11. Verbinding van formule 49, waarin R een groep van een van de formules 50, 51, 52, 53, 54, 23, O 24 of 25 is; waarin T fluor is;
12. Verbinding van formule 55, waarin Rg de voornoemde betekenis heeft.
13. OH >/ ° 6 k'V"’ o -D- --‘r* ^R' \_NH "*- R,C-ORJi
0 COORi RtM^^ 15 I Jl O )—NH R,,k VO ?00R< V-NH R1CH O CO O Ra
13. Verbinding van formule 10, waarin R^ waterstof, lager alkanoyl of benzoyl is en Rj de voornoemde betekenis heeft.
14. Verbinding van formule 56, waarin R^ waterstof, lager alkyl of fenyl is en Rg een groep van formule 30 57, 58, 59, 60, 61, 23, 24 of 25 is; waarin Q fluor is; Qj aceetamido, amino, benzyloxy, chloor, fenoxy, nitro of trifluormethyl is; Q2 aceetamido, amino, benzyloxy, fenoxy, 35 nitro of trifluormethyl is; 8103536 Qg methyl, (Cj-C2)alkoxy, methylthio, chloor A l Λ ' -94- of fluor is; en Q,. elk onafhankelijk van elkaar waterstof, methyl, broom, chloor, fluor, cyaan, nitro of 5 trifluormethyl zijn; Y waterstof, methyl, benzyloxy, alkoxy, chloor, broom of fluor is; Yj waterstof of methoxy is; en Y2 fluor of chloor is; 10 onder de voorwaarde dat wanneer waterstof is Rg geen 2-chloor-fenyl is.
15. Farmaceutisch preparaat dat als actief bestanddeel een verbinding volgens een der conclusies 1 tot 8 bevat.
16. Werkwijze voor het behandelen van die ren, met het kenmerk, dat men een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens een der conclusies 1 tot 8 of van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 15 toedient.
17. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofd- 20 zaak als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. u / 8103536 JS *· — A— χΟ OH 0*"“X OH »,Λτ0"· ~»Af" ΝΗ / ORg / r 3 / / f 5 /"/ I / \ ,0-(^ ο Y 12,32 0B 9 ° \ / ° \ 6 0 \/ n \ er ο o 10 8 7 t -B- os;(chj)j i 12 oh _/ /K^-ORi RjCHO R) I \J NH I / 3 OH / Rt'^'CN 13 8103536 PFIZER INC., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika -C- OH OH , Jk /V0Ri Ri CN-s>- R, I
15 Z^ en Z5 onafhankelijk van elkaar water stof, methyl, broom, chloor, fluor, cyaan, nitro of trifluormethyl zijn; met de voorwaarde dat wanneer Z^ methyl is, Z^ geen 5-methyl is; Y waterstof, methyl, benzyloxy, 20 alkoxy, chloor, broom of fluor is; Yj waterstof of methoxy is; en Y2 fluor of chloor is; alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan wanneer R waterstof is.
16 U ~ F ~ OCH, OCH, 0 0 — 00> CHi CH3 q “F- _y 0ε*Μί _,OQHr O θ“Μ9α —^ 1>o w Who y_N; o 8103536 Pfizer Ine., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika * P' /°CHi . ,0CH30 /-<MgBr— /=7 /^HO )-nh . 0 -H- _^ F .OCH3 i y-Ox -i>- fi Ox Cl ' ^ Cl —I- _^ F OCH» Ox -fy0x ^SCHj F xOr -J- _. OCH» OCHj °x - **- / ^-Ox Sr CN PFIZER INC.,, te New York, New York, Ver.St.v.Amerika 8103536 0 o-/ f° zf\ x. O O—-f I1 M jk NH \r=/ L NR -AaM® Ati N 18 ^nr -V r^2 o T7 . 10 Y’ °la ** -/W A μ * 2’ * Λ ri fi O- #Ν·ν/^« Γ if J \=/ v' A 28 x* TJ 26 ** 27 ^ 25 o 0 0 /-T _ ?Λ H "V- hi rSA Ar ^ R °32 30° 31 „H OCHv —°CHj y°~~|·0 w/~\ ^C~V ίο qï v v >W 35 Cl 36 37 Vv «X «yj* /“ *-Q O rtw‘ rV Q A*· V « w hf u* "V ._ Vv K H O '•'CsUCHi, V SI W „V7 ,ov‘ *9 26 *\ <Λ /VjT «O ri H’ ö "‘A“ ’A® 57 (7 V \=A 77^ 0 55 56 81 03 5 36 Tr Cl ^ .. __________________________ * ' 4 v β CL, ö 58 CL. Ö 59 vA P αί 60 ο, as O Ya’ PFIZER INC., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika 8103536
NL8103536A 1980-07-28 1981-07-27 Hypoglycemische 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,4-dionen, farmaceutische preparaten die deze bevatten, werkwijze voor het behandelen van dieren daarmee, alsmede tussenverbindingen die gebruikt kunnen worden bij de bereiding van de genoemde verbindingen. NL8103536A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17320680A 1980-07-28 1980-07-28
US17320680 1980-07-28
US22220281 1981-01-02
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8103536A true NL8103536A (nl) 1982-02-16

Family

ID=26868872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8103536A NL8103536A (nl) 1980-07-28 1981-07-27 Hypoglycemische 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,4-dionen, farmaceutische preparaten die deze bevatten, werkwijze voor het behandelen van dieren daarmee, alsmede tussenverbindingen die gebruikt kunnen worden bij de bereiding van de genoemde verbindingen.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4367234A (nl)
KR (3) KR850000381B1 (nl)
AR (3) AR228061A1 (nl)
AT (1) AT376424B (nl)
AU (1) AU526905B2 (nl)
CA (1) CA1155855A (nl)
CH (1) CH653025A5 (nl)
DD (1) DD202149A5 (nl)
DE (1) DE3129309A1 (nl)
DK (1) DK151882C (nl)
ES (3) ES8306367A1 (nl)
FI (1) FI77457C (nl)
FR (1) FR2487348B1 (nl)
GB (3) GB2083810B (nl)
GR (1) GR74590B (nl)
HU (1) HU185682B (nl)
IE (1) IE51427B1 (nl)
IL (1) IL63422A (nl)
IT (1) IT1138110B (nl)
LU (1) LU83512A1 (nl)
NL (1) NL8103536A (nl)
NO (1) NO812558L (nl)
NZ (1) NZ197853A (nl)
PH (1) PH17421A (nl)
PT (1) PT73437B (nl)
SE (1) SE460849B (nl)
YU (3) YU185281A (nl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GR78120B (nl) * 1982-03-01 1984-09-26 Pfizer
US4430337A (en) 1982-06-23 1984-02-07 Pfizer Inc. Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity
JPS59186916A (ja) * 1983-04-06 1984-10-23 Aiji Noda 膵石症治療剤
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US4946942A (en) * 1988-03-11 1990-08-07 Bioresearch, Inc. Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides
US5442124A (en) * 1989-06-30 1995-08-15 Firmenich Sa Process for the preparation of novel aromatic compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
AU646871B2 (en) * 1990-06-07 1994-03-10 Astrazeneca Uk Limited Therapeutic heterocyclic compounds
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
KR930701420A (ko) * 1990-08-23 1993-06-11 알렌 제이. 스피겔 혈당저하제로서의 하이드록시우레아 유도체
TW222626B (nl) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) * 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
BR9913157A (pt) * 1998-08-21 2001-05-15 Viropharma Inc Processos para tratar ou previnir infecção causada por pelo menos um vìrus das flaviviridae e doenças associadas com a referida infecção e infecção causada por pelo menos um vìrus do gênero hepacivìrus da flaviviridade e doenças associadas com a referida infecção, composição farmacêutica para tratar ou previnir infecções virais, e, composto
AU6331199A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Roche Diagnostics Gmbh Oxazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6399640B1 (en) 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
DE60032898T2 (de) 1999-06-18 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidindion- und aryloxazolidinderivate
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
JP5417860B2 (ja) * 2008-08-26 2014-02-19 住友化学株式会社 α−ヒドロキシエステル類の製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE729852C (de) * 1939-07-06 1943-01-04 Carl Nachtigall Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen
US2338220A (en) * 1942-01-31 1944-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Process of making oxazolidinediones
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US2961377A (en) * 1957-08-05 1960-11-22 Us Vitamin Pharm Corp Oral anti-diabetic compositions and methods
FR1284516A (fr) * 1957-11-20 1962-02-16 France Etat Produits utilisables notamment comme agents susceptibles d'agir sur la croissance des plantes et leur procédé de fabrication
GB1227428A (nl) * 1968-04-08 1971-04-07
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
AT322266B (de) * 1972-11-06 1975-05-12 Rath Karl Friedrich Vorrichtung zum einsetzen von pflanzen
FR2207706B1 (nl) * 1972-11-24 1975-11-28 Orsymonde
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones

Also Published As

Publication number Publication date
GB8317145D0 (en) 1983-07-27
FR2487348B1 (fr) 1986-05-02
ES514666A0 (es) 1983-05-01
HU185682B (en) 1985-03-28
YU88183A (en) 1983-12-31
GB2128987A (en) 1984-05-10
FI77457B (fi) 1988-11-30
FI77457C (fi) 1989-03-10
YU88283A (en) 1983-12-31
GB2083810B (en) 1984-03-14
GB2132609B (en) 1985-01-03
IE51427B1 (en) 1986-12-24
KR850003290A (ko) 1985-06-13
SE460849B (sv) 1989-11-27
GR74590B (nl) 1984-06-29
PT73437B (en) 1983-09-01
DK334681A (da) 1982-03-05
GB2132609A (en) 1984-07-11
IE811695L (en) 1982-01-28
CH653025A5 (fr) 1985-12-13
LU83512A1 (fr) 1982-02-17
GB2128987B (en) 1984-09-26
PH17421A (en) 1984-08-08
PT73437A (en) 1981-08-01
KR850000382B1 (ko) 1985-03-23
AR228061A1 (es) 1983-01-14
AR231721A1 (es) 1985-02-28
DD202149A5 (de) 1983-08-31
FR2487348A1 (fr) 1982-01-29
ATA328681A (de) 1984-04-15
AU526905B2 (en) 1983-02-03
ES514665A0 (es) 1983-05-01
KR850000381B1 (ko) 1985-03-23
AR230834A1 (es) 1984-07-31
ES504322A0 (es) 1983-05-16
DK151882B (da) 1988-01-11
KR850000387B1 (ko) 1985-03-25
CA1155855A (en) 1983-10-25
GB8317144D0 (en) 1983-07-27
ES8306132A1 (es) 1983-05-01
NO812558L (no) 1982-01-29
KR850003291A (ko) 1985-06-13
IL63422A0 (en) 1981-10-30
IL63422A (en) 1984-11-30
YU185281A (en) 1983-12-31
SE8104542L (sv) 1982-01-29
KR830006247A (ko) 1983-09-20
ES8306133A1 (es) 1983-05-01
FI812340L (fi) 1982-01-29
IT8123175A0 (it) 1981-07-27
GB2083810A (en) 1982-03-31
AT376424B (de) 1984-11-26
DK151882C (da) 1988-06-06
NZ197853A (en) 1986-09-10
US4367234A (en) 1983-01-04
DE3129309A1 (de) 1982-03-18
DE3129309C2 (nl) 1987-06-19
IT1138110B (it) 1986-09-17
ES8306367A1 (es) 1983-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8103536A (nl) Hypoglycemische 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,4-dionen, farmaceutische preparaten die deze bevatten, werkwijze voor het behandelen van dieren daarmee, alsmede tussenverbindingen die gebruikt kunnen worden bij de bereiding van de genoemde verbindingen.
US3341541A (en) Processes and intermediates for pyrimidine derivatives
CS244901B2 (en) Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidi-2,4-diones
CA1036597A (fr) Pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
CA1334535C (en) 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof
IL43749A (en) Cyclopropylmethylamine derivatives of n-containing heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions containing them
HU192653B (en) Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent
US4448971A (en) Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4407811A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
JPH05279344A (ja) Ｎ−５保護した２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造方法
JPH0344075B2 (nl)
US4454320A (en) Process for 5-substituted dialuric acids
EP0984919B1 (en) Process for the preparation of arylmalonates
US4399296A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
EP0466887B1 (en) Process for preparing pyrimidinetrione derivatives
NZ209273A (en) Alkyl aryl(hydroxy)methanecarboximidates
BE889757A (fr) Nouvelles oxazolidine -2,4- diones substituees en position 5 douees d&#39;activite hypoglycemique
JPH06145144A (ja) 新規な３−アミノピリジン誘導体第４級アンモニウム塩及びこれを有効成分とする抗癌剤
GB2104508A (en) Improved process for the preparation of 2,4,-diamino-5-(3&#39;,4&#39;,5&#39;-trimethoxy-benzyl) pyrimidine
JPH10114754A (ja) 新規フェノール誘導体及びその医薬用途
NL8103538A (nl) Hypoglycemische 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,4-dionen.

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed