CN102336769A - 一种简便的合成螺[氧化吲哚-3,5＇-噁唑啉]杂环化合物的新方法 - Google Patents
一种简便的合成螺[氧化吲哚-3,5＇-噁唑啉]杂环化合物的新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102336769A CN102336769A CN2011101872329A CN201110187232A CN102336769A CN 102336769 A CN102336769 A CN 102336769A CN 2011101872329 A CN2011101872329 A CN 2011101872329A CN 201110187232 A CN201110187232 A CN 201110187232A CN 102336769 A CN102336769 A CN 102336769A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxoindole
- oxazoline
- spiral shell
- hydrogen
- ring compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种简便的合成螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物的新方法。本发明所述的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物，结构式如图I，是以靛红或取代靛红为原料，以DABCO为碱，以四氢呋喃/水(1∶2)为混合溶剂，通过与异腈(靛红∶异腈＝1.2∶1)发生Aldol缩合以及随后的环合反应，一步可以得到多官能团取代的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物。该方法反应简单，产率高，使用水/有机溶剂来替代常用的有机溶剂，符合绿色化学的要求。此外，通过使用手性催化剂还可以以较高的d.r值和ee值得到手性的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]产物。该方法可快速大量合成各种取代的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物库，可以加速药物先导化合物的发现。
Description
技术领域
本发明涉及一种新颖的简便合成手性和非手性螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物的新方法。
背景技术
螺环氧化吲哚化合物广泛存在于许多天然产物中，并且具有重要的生物活性，因此成为有机合成中一类特殊重要的目标合成分子。此外，螺环氧化吲哚的三维形状可以与许多新药物发现过程中所遇到的平面杂环化合物相互补，因而也吸引了人们的广泛关注。螺环骨架化合物在合成上的挑战一直鼓舞着人们发展具有创造性的合成方法来合成这些具有特殊重要结构的化合物。截止目前，合成螺环氧化吲哚杂环化合物的合成方法包括通常的环加成[(a)Org.Lett.2010，12，1008.(b)Org.Lett.2009，11，3366.]，有机催化的串联反应[(a)Angew.Chem.，Int.Ed.2009，49，846.(b)Angew.Chem.，Int.Ed.2009，48，7200.(c)Tetrahedron Lett.2010，51，994.(d)Org.Lett.2010，12，2766.]，Prins环化反应[Org.Lett.2009，11，3362.]和其他环化反应[(a)Org.Lett.2009，11，3754.(b)Org.Lett.2010，12，5112.(c)J.Am.Chem.Soc.2010，132，15328.(d)Tetrahedron 2002，58，3003.]等。前面提及的每一种方法都可以得到不同类型的螺环氧化吲哚化合物并且表现出很好的生物活性。但是，大多数合成方法中都存在着或者需要昂贵的金属试剂，或者原料较难制备等不足。
含有α-酸性碳的异腈类化合物可以在金属或有机催化剂的催化下，与醛发生Aldol类型的缩合反应，很容易得到4，5-二取代的2-噁唑啉化合物[(a)J.Am.Chem.Soc.1986，108，6405.(b)J.Am.Chem.Soc.1989，111，2333.(c)J.Org.Chem.1990，55，5935.(d)Synlett，2009，2191-2197.]。此外，靛红是一类重要的化合物，自从其可以从易得的原料出发来制备并实现商业化以来，通过靛红及其衍生物的亲核取代反应来制备3-取代-3-羟基氧化吲哚化合物就得到了广泛的关注[(a)Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，3353.(b)J.Am.Chem.Soc.2009，131，6946.(c)Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，6313.(d)Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，744.(e)J.Am.Chem.Soc.2008，130，15786.]。
螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]化合物是一类重要的杂环化合物，文献中该类化合物的合成通常是利用靛红与腈叶立德的[3+2]环加成(Tetrahedron，2002，58，3003)，与5-甲氧基噁唑(Org.Lett.2011，13，418.)或与异硫氰酸酯(J.Am.Chem.Soc.2010，132，15328)的加成得到2′-位具有芳基或烷硫基取代的化合物，而对于2′-位氢原子取代的氧化吲哚螺噁唑啉杂环化合物的合成还未见报道。这里，我们发明了一种有机碱催化的异腈与靛红及其衍生物发生Aldol缩合反应及随后的关环反应，来构建3，3-二取代氧化吲哚螺环骨架的方法。与此前报道的此类化合物的构建方法相比，该方法的一个显著的特点是具有100％的原子经济性。同时通过使用有机小分子取代金属作为催化剂，避免了重金属的很多不利因素。此外，靛红和异腈均为易得的原料，而构建出的产物则具有类天然产物的结构以及潜在的生物和药物活性，在药物先导化合物的发现中可能具有潜在的应用。据我们所知，以靛红衍生物和异腈为原料，通过一步合成方法 来合成螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]类化合物的方法还未见报道。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供一种螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物，其结构如式Ⅰ所示：
式I中，
R1可以为氢或C1～C6直链或支链的烷基，C3～C8环烷基，C2～C6烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
R2可以酯基、酰胺基，硝基、氰基；
R3可以为氢、C1～C6直链或支链的烷基，C2～C8烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、酰基或烷氧羰基；
R4可以为氢或处于苯环上不同取代位置的甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基等给电子或吸电子基团；
本发明目的之二在于，提供一种简便快速的制备式Ⅰ所示化合物的方法。该方法反应简单，产率高，可快速大量合成各种取代的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]组合库，加速药物先导化合物的发现。
本发明目的之三在于，提供一种合适的催化剂使其在一定条件下得到较好的手性诱导效果和非对映选择性，从而为制备手性螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物提供一种方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是将靛红或取代靛红与异腈类化合物在当量或催化量有机碱(如三乙胺，DBU，DABCO等)或手性催化剂(如手性硫脲，奎宁，辛可宁等)反应，生成一系列非手性或手性螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]目标物(式I所示化合物)，其合成路线如下所示：
其中，R1～R4的定义与前文所述相同。
所述反应在下述任意一种溶剂中进行：四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、水或者水和上述有机溶剂的混合溶剂；所述的反应温度为室温-50℃。所述式II所示的靛红及其衍生物和所述式III所示的异腈类化合物的摩尔比为1∶3～3∶1。
具体实施方式
本发明所提供的制备式Ⅰ所示化合物的方法，其合成路线如下所示：
其中，R1可以为氢或C1～C6直链或支链的烷基，C3～C8环烷基，C2～C6烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
R2可以酯基、酰胺基，硝基、氰基；
R3可以为氢、C1～C6直链或支链的烷基，C2～C8烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、酰基或烷氧羰基；
R4可以为氢或处于苯环上不同取代位置的甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基等给电子或吸电子基团；
在本发明一个优选的技术方案中，R1，R2，R3和R4分别独立选自：芳基或取代芳基，酯基或氰基，烷基或烷氧基，取代烷基或卤素中一种；
更优选的技术方案是：R1，R2，R3和R4分别独立选自：苯基、酯基、氢、甲基、苄基、甲氧基或氯氟中一种；
最佳的技术方案是：R1为苯基，R2为甲酯基，R3为氢，甲基或苄基，R4为氢、氯、氟或甲氧基，其中最佳技术方案中对于非手性的氧化吲哚螺噁唑啉杂环化合物的合成所用溶剂为THF和水的体积比1∶2，DABCO作为碱；而对于手性氧化吲哚螺噁唑啉杂环化合物的合成则所用溶剂为乙醚，10mol％具有多氢键给体的奎宁衍生的硫脲作为催化剂。
本发明采用的原料中，基本作为商品获得，由于N-取代靛红和大多数异腈类化合物目前尚未见有商品，因此需要用靛红和氨基酸类化合物按照文献中提供的方法制备[i.N-取代靛红的制备：J.Org.Chem.，2010，75，6720；ii异腈类化合物的制备：Org.Lett.，2003，5，3759；Org.Lett.，2013，13，328.)。关于这些底物的制备已有文献报道，且不是本发明所讨论的重点，因此不作过多的描述。
在本发明中，以四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、水或者水和上述有机溶剂的混合溶剂中的任意一种作溶剂，将靛红及其衍生物和异腈类化合物按照12∶1的摩尔比混合，以150mol％DABCO作碱，室温下反应4-7小时，或者以25mol％DABCO作碱，室温下反应24小时，浓缩反应液并通过硅胶柱层析可以以中等到较好的收率得到非手性目标产物。当以10mol％具有多氢键给体的奎宁衍生的硫脲代替DABCO作为催化剂，将靛红及其衍生物和异腈类化合物按照1∶2的摩尔比混合，室温下反应24小时，可以以较高的非对映选择性和对映选择性得到手性的目标产物。
本发明所合成的氧化吲哚螺噁唑啉杂环化合物，典型地包括下列结构式的化合物，但并不局限于此。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。
除有特别说明以外，实施例中所说的室温是指：15℃～35℃；薄层层析(TLC)采用山东黄海化学试剂公司生产的型号为HSGF 254的硅胶板；柱层析采用山东黄海化学试剂公司生产的300～400目的硅胶；展开剂和洗脱剂中所述的比例均为体积比；HPLC的条件：Chiralpak AD-H，hexane/i-PrOH＝80/20(v/v)，0.9mL/min，254nm。
实施例1
利用150mol％DABCO催化靛红与α-苯基异氰基乙酸酯的加成反应，合成1，2-二氢-2-氧杂-4’-苯基螺[3H-吲哚-3，5’(4’H)-噁唑]-4’-羧酸甲酯(式I中，R1＝Ph，R2＝CO2Me，R3＝H，R4＝H)(化合物I-a)。
反应式为：
具体步骤如下：
将靛红48a(0.24mmol，35.28mg，1.2equiv.)，α-苯基异腈乙酸酯25(0.20mmol，35mg，1.0equiv.)，DABCO(0.05mmol，5.6mg，0.25equiv.)溶解在1mL四氢呋喃∶水＝1∶2的混合溶剂中，室温搅拌。TLC显示反应完全后向反应液加入5ml丙酮，然后使用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化产物。得到淡黄色粉末50mg，产率77.9％。
1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz)δ7.69(bs，1H)，7.51(s，1H)，7.26-7.36(m，5H)，7.20(dt，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(t，J＝7.6Hz，1H)，5.67(d，J＝7.6，1H)，3.80(s，3H)。
1H-NMR(CDCl3+D2O，TMS，400MHz)δ7.52(s，1H)，7.25-7.27(m，6H)，6.85-6.89(m，1H)，6.55-6.61(m，1H)，5.66-5.68(m，1H)，3.80(s，1H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.9，155.5，142.5，134.5，131.0，128.9，128.2，128.1，127.3，127.0，122.7，122.1，110.6，88.3，85.7，53.3。
实施例2
利用150mol％DABCO催化5-氯靛红与α-苯基异氰基乙酸酯的加成反应，合成1，2-二氢-2-氧杂-4’-苯基-5-氯螺[3H-吲哚-3，5’(4’H)-噁唑]-4’-羧酸甲酯(式I中，R1＝Ph，R2＝CO2Me，R3＝H，R4＝5-Cl)(化合物I-b)。
反应式为：
具体步骤如下：
在10mL反应管中加入5-氯靛红(0.24mmol，43.6mg，1.2equiv.)，α-苯基异腈乙酸甲酯(0.20mmol，35mg，1.0equiv.)，DABCO(0.3mmol，33.6mg，1.5equiv.)和1ml四氢呋喃∶水＝1∶2的混合溶剂，室温搅拌。薄层色谱显示反应在5小时后完成，往反应管中加入5mL丙酮后，用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化产物，得到32.6mg淡黄色固体，产率45.7％。
1H-NMR(d6-DMSO，TMS，400MHz)δ10.90(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.24-7.28(dd，1H，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，6.87(d，J＝8.4，1H)，5.38(d，J＝2，1H)，3.66(s，3H)。
13C NMR(d6-DMSO，100MHz)δ175.1，170.4，156.6，143.0，134.9，131.3，129.5，128.8，127.2，126.9，125.7，125.0，112.2，87.5，86.0，53.2
实施例3
利用150mol％DABCO催化6-氯靛红与α-苯基异氰基乙酸酯的加成反应，合成1，2-二氢-2-氧杂-4’-苯基-6-氯螺[3H-吲哚-3，5’(4’H)-噁唑]-4’-羧酸甲酯(式I中，R1＝Ph，R2＝CO2Me，R3＝H，R4＝6-Cl)(化合物I-c)。
反应式为：
具体步骤如下：
在10mL反应管中加入6-氯靛红(0.24mmol，43.6mg，1.2equiv.)，α-苯基异氰乙酸甲酯(0.20mmol，35mg，1.0equiv.)，DABCO(0.3mmol，33.6mg，1.5equiv.)和1mL四氢呋喃∶水＝1∶2的混合溶剂，室温搅拌。薄层色谱显示反应在5小时后完成，往反应管中加入5mL丙酮后，用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化产物，得到38.7mg淡黄色固体，产率54.3％。
1H NMR(d6-DMSO，TMS，400MHz)δ10.92(bs，1H)，7.95(s，1H)，7.33-7.39(m，3H)，7.13-7.15(m，2H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.49(d，J＝8.0Hz，1H)， 3.66(s，3H)。
13C NMR(d6-DMSO，100MHz)δ189.8，174.8，169.9，148.6，145.1，135.4，134.4，128.9，128.3，127.7，126.6，121.4，120.9，110.4，86.6，85.2，52.6。
实施例4
利用150mol％DABCO催化6-氟靛红与α-苯基异氰基乙酸酯的加成反应，合成1，2-二氢-2-氧杂-4’-苯基-6-氟螺[3H-吲哚-3，5’(4’H)-噁唑]-4’-羧酸甲酯(式I中，R1＝Ph，R2＝CO2Me，R3＝H，R4＝6-F)(化合物I-d)。
反应式为：
具体步骤如下：
在10mL反应管中加入6-氟靛红(0.24mmol，39.6mg，1.2equiv.)，α-苯基异氰乙酸甲酯(0.20mmol，35mg，1.0equiv.)，DABCO(0.3mmol，33.6mg，1.5equiv.)和1mL四氢呋喃∶水＝1∶2的混合溶剂，室温搅拌。TLC显示反应在4小时后完成，往反应管中加入5mL丙酮后，用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化产物，得到45.8mg淡黄色固体，产率67.3％。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ10.91(bs，1H)，7.94(s，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.13-7.15(m，2H)，6.70(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.38(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，5.51(dd，J＝8.4，5.6Hz，1H)，3.66(s，3H)。
13C NMR(d6-DMSO，100MHz)δ210.7，175.2，170.0，156.0，143.1，134.6，128.8，128.2，128.1，126.6，123.0，109.2，98.4，86.7，70.1，52.6。
实施例5
利用150mol％DABCO催化5-甲氧基靛红与α-苯基异氰基乙酸酯的加成反应，合成1，2-二氢-2-氧杂-4’-苯基-5-甲氧基螺[3H-吲哚-3，5’(4’H)-噁唑]-4’-羧酸甲酯(式I中，R1＝Ph，R2＝CO2Me，R3＝H，R4＝5-MeO)(化合物I-e)。
反应式为：
具体步骤如下：
在10mL反应管中加入5-甲氧基靛红(0.24mmol，42.5mg，1.2equiv.)，α-苯基异腈乙酸甲酯(0.20mmol，35mg，1.0equiv.)，DABCO(0.3mmol，33.6mg，1.5equiv.)和1mL四氢呋喃∶水 ＝1∶2的混合溶剂，室温搅拌。TLC显示反应在7小时后完成，往反应管中加入5mL丙酮后，用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化产物，得到49.3mg淡黄色固体，产率70％。
1H NMR(d6-DMSO，TMS，400MHz)δ10.53(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.34-7.37(m，3H)，7.06-7.22(m，2H)，6.70-6.90(m，2H)，5.14(s，1H)，3.65(s，3H)，3.24(s，1H)。
13C NMR(d6-DMSO，100MHz)δ174.7，170.0，156.0，153.9，136.8，134.7，128.7，128.2，126.7，123.5，116.8，112.1，110.7，87.3，85.0，54.9，52.4。
实施例6
利用150mol％DABCO催化N-苄基靛红与α-苯基异氰基乙酸酯的加成反应，合成1，2-二氢-1-苄基-2-氧杂-4’-苯基-5-甲氧基螺[3H-吲哚-3，5’(4’H)-噁唑]-4’-羧酸甲酯(式I中，R1＝Ph，R2＝CO2Me，R3＝Bn，R4＝H)(化合物I-f)。
反应式为：
具体步骤如下：
在10ml反应管中加入N-苄基靛红(0.24mmol，64.3mg，1.2equiv.)，α-苯基异腈乙酸甲酯(0.20mmol，35mg，1.0equiv.)，DABCO(0.3mmol，33.6mg，1.5equiv.)和1ml四氢呋喃∶水＝1∶2的混合溶剂，室温搅拌。TLC显示反应在5小时后完成，往反应管中加入5ml丙酮后，用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化产物，得到40.7mg淡黄色固体，产率46.0％。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)δ7.51(s，1H)，7.25-7.46(m，10H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(t，J＝8.0Hz，1H)，5.06(d，J＝16.0Hz，1H)，4.77(d，J＝16.0Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ174.2，170.9，155.3，144.5，135.2，134.7，130.8，128.8，128.1，127.7，127.4，127.1，127.0，122.5，122.1，109.6，88.0，85.6，53.3，44.2。
实施例7
利用150mol％DABCO催化N-甲基靛红与α-苯基异氰基乙酸酯的加成反应，合成1，2-二氢-1-甲基-2-氧杂-4’-苯基-5-甲氧基螺[3H-吲哚-3，5’(4’H)-噁唑]-4’-羧酸甲酯(式I中，R1＝Ph，R2＝CO2Me，R3＝Me，R4＝H)(化合物I-g)。
反应式为：
具体步骤如下：
在10mL反应管中加入N-苄基靛红(0.24mmol，38.2mg，1.2equiv.)，α-苯基异氰乙酸甲酯(0.20mmol，35mg，1.0equiv.)，DABCO(0.3mmol，33.6mg，1.5equiv.)和1ml四氢呋喃∶水＝1∶2的混合溶剂，室温搅拌。薄层色谱显示反应在6小时后完成，往反应管中加入5mL丙酮后，用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化产物，得到44.5mg淡黄色固体，产率66.6％。
1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz)δ7.49(s，1H)，7.23-7.37(m，6H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.60(t，J＝7.6Hz，1H)，5.69(d，J＝7.6Hz，1H)，3.77(s，1H)，3.24(s，1H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ174.0，170.9，155.4，145.2，134.6，130.9，128.8，128.1，127.0，126.9，122.0，108.4，87.9，85.7，53.3，29.6，26.4。
实施例8
除以25mol％DABCO替代实施例1-7中150mol％DABCO外，其它步骤与实施例1-7相同，分别得到I-a 50mg，产率77.9％；I-b 47.4mg，产率66.5％；I-c 46.4mg，产率65.1％；I-d52.7mg，产率77.5％；I-e 25.9mg，产率36.8％；I-f44.4mg，产率50.1％；I-g 40.1mg，产率60％。
实施例9
利用25mol％DABCO催化4-氯靛红与α-苯基异氰基乙酸酯的加成反应，合成1，2-二氢-2-氧杂-4’-苯基-4-氯螺[3H-吲哚-3，5’(4’H)-噁唑]-4’-羧酸甲酯(式I中，R1＝Ph，R2＝CO2Me，R3＝H，R4＝4-Cl)(化合物I-h)。
反应式为：
具体步骤如下：
在10mL反应管中加入4-氯靛红(0.24mmol，43.6mg，1.2equiv.)，α-苯基异氰乙酸甲酯(0.20mmol，35mg，1.0equiv.)，DABCO(0.05mmol，5.6mg，1.5equiv.)和1mL四氢呋喃∶水＝1∶2的混合溶剂，室温搅拌。TLC显示反应在6小时后完成，往反应管中加入5mL丙酮后，用梯度快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，250ml，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，150mL，乙酸乙酯100ml)纯化产物，得到48.1mg淡黄色固体，产率67.5％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ11.1(bs，1H)，7.89(s，1H)，7.16-7.28(m，4H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，3.55(s，1H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ174.5，170.1，154.6，144.6，136.0，132.8，132.2，127.9，127.4，126.8，122.7，121.6，109.2，88.6，86.9，52.6。
实施例10
利用10mol％具有多氢健给体的奎宁衍生的硫脲催化剂催化靛红与α-苯基异氰基乙酸酯的加成反应，合成手性1，2-二氢-2-氧杂-4’-苯基螺[3H-吲哚-3，5’(4’H)-噁唑]-4’-羧酸甲酯(式I中，R1＝Ph，R2＝CO2Me，R3＝H，R4＝H)(化合物I-a’)。
具体步骤如下：
将靛红48a(0.2mmol，29.4mg，1.0equiv.)，α-苯基异腈乙酸酯25(0.4mmol，70mg，2.0equiv.)，硫脲催化剂(0.02mmol，13.1mg，0.1equiv.)溶解在4mL乙醚中，室温搅拌。TLC显示反应完全后，将粗产品减压浓缩，然后使用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化产物。得到淡黄色粉末63.2mg，产率98％。核磁共振氢谱测得其d.r.值为12.5∶1。主要异构体的ee值由手性HPLC测得，86％ee[Chiralpak AD-H，hexane/i-PrOH＝80/20(v/v)，0.9mL/min，254nm，tmajor＝16.66min；tminor＝30.61min]。
Claims (8)
1.一种螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物，其结构如式I所示：
式I中，R1可以为氢或C1～C6直链或支链的烷基，C3～C8环烷基，C2～C6烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；R2可以酯基、酰胺基，硝基、氰基；R3可以为氢、C1～C6直链或支链的烷基，C2～C8烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、酰基或烷氧羰基；R4可以为氢或处于苯环上不同取代位置的甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基等给电子或吸电子基团。
2.如权利要求1所述的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物，其特征在于，其中R1，R2，R3和R4分别独立选自：芳基或取代芳基，酯基或氰基，烷基或烷氧基，取代烷基或卤素中一种。
3.如权利要求2所述的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物，其特征在于，其中R1，R2，R3和R4分别独立选自：苯基、酯基、氢、甲基、苄基、甲氧基或氯、氟中一种。
4.如权利要求3所述的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物，其特征在于，其中R1为苯基，R2为甲酯基，R3为氢，甲基或苄基，R4为氢、氯、氟或甲氧基。
5.如权利要求4所述的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物，其特征在于，其中R3为氢，R4为氢。
6.如权利要求5所述的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物，其特征在于，所述的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物为下式所示化合物：
7.如权利1～6要求的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物，其特征在于，在制备过程中采用了合适的催化剂，使制备条件非常简单，操作容易且达到了100％的原子经济性，通过改变催化剂类型还可以使产物具有一定的手性和非对映选择性。
8.如权利7要求的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]杂环化合物的制备方法，其特征在于，在制备过程中采用了有机小分子催化剂如有机碱DABCO，手性催化剂如手性硫脲等。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011101872329A CN102336769A (zh) | 2011-07-06 | 2011-07-06 | 一种简便的合成螺[氧化吲哚-3,5＇-噁唑啉]杂环化合物的新方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011101872329A CN102336769A (zh) | 2011-07-06 | 2011-07-06 | 一种简便的合成螺[氧化吲哚-3,5＇-噁唑啉]杂环化合物的新方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102336769A true CN102336769A (zh) | 2012-02-01 |
Family
ID=45512757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011101872329A Pending CN102336769A (zh) | 2011-07-06 | 2011-07-06 | 一种简便的合成螺[氧化吲哚-3,5＇-噁唑啉]杂环化合物的新方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102336769A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106565731A (zh) * | 2016-11-01 | 2017-04-19 | 浙江师范大学 | 一种具有抗菌活性的双螺靛红呋喃衍生物及其合成方法和应用 |
| CN109400629A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-03-01 | 江西师范大学 | 吲哚螺噁嗪杂环类化合物及其制备方法 |
| CN110386911A (zh) * | 2019-06-14 | 2019-10-29 | 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 | 二氟烷基取代的亚胺异苯并呋喃类化合物及其合成方法 |
| CN112538059A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-03-23 | 南京工业大学 | 一种选择性合成噁唑-4-羧酸酯的反应方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0079675A1 (en) * | 1981-10-13 | 1983-05-25 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione derivatives |
| EP0094184A1 (en) * | 1982-05-07 | 1983-11-16 | Imperial Chemical Industries Plc | Indoline derivatives |
-
2011
- 2011-07-06 CN CN2011101872329A patent/CN102336769A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0079675A1 (en) * | 1981-10-13 | 1983-05-25 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione derivatives |
| EP0094184A1 (en) * | 1982-05-07 | 1983-11-16 | Imperial Chemical Industries Plc | Indoline derivatives |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| HOONG-KUN FUN，等: "Ethyl 1-acetyl-2"-methyl-2-oxo-4",5"-dihydro-1H-indoline-3-spiro-5"-oxazole-4"-carboxylate", 《ACTA CRYSTALLOGRAPHICA, SECTION E: STRUCTURE REPORTS ONLINE》, vol. 59, no. 11, 31 October 2003 (2003-10-31), pages 1827 - 1829 * |
| JOSEPH J. BADILLO，等: "Titanium-Catalyzed Stereoselective Synthesis of Spirooxindole Oxazolines", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 13, no. 3, 27 December 2010 (2010-12-27), pages 418 - 421 * |
| M. SOLEDADE C. PEDRAS，等: "Unprecedented chemical structure and biomimetic synthesis of erucalexin, a phytoalexin from the wild crucifer Erucastrum gallicum", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》, vol. 4, no. 4, 5 January 2006 (2006-01-05), pages 691 - 701 * |
| PETER KUTSCHY，等: "Synthesis, Absolute Configuration, and Enantiomeric Enrichment of a Cruciferous Oxindole Phytoalexin, (S)-(-)-Spirobrassinin, and Its Oxazoline Analog", 《J.ORG.CHEM.》, vol. 66, no. 11, 27 April 2001 (2001-04-27), pages 3940 - 3947 * |
| VIJAY NAIR，等: "Reaction of nitrile ylides with isatins and o-benzoquinones:formation of novel spirooxazoline derivatives", 《TETRAHEDRON》, vol. 58, no. 15, 8 April 2002 (2002-04-08), pages 3003 - 3007, XP004347795, DOI: doi:10.1016/S0040-4020(02)00182-5 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106565731A (zh) * | 2016-11-01 | 2017-04-19 | 浙江师范大学 | 一种具有抗菌活性的双螺靛红呋喃衍生物及其合成方法和应用 |
| CN109400629A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-03-01 | 江西师范大学 | 吲哚螺噁嗪杂环类化合物及其制备方法 |
| CN110386911A (zh) * | 2019-06-14 | 2019-10-29 | 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 | 二氟烷基取代的亚胺异苯并呋喃类化合物及其合成方法 |
| CN112538059A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-03-23 | 南京工业大学 | 一种选择性合成噁唑-4-羧酸酯的反应方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yang et al. | Palladium‐Titanium Relay Catalysis Enables Switch from Alkoxide‐π‐Allyl to Dienolate Reactivity for Spiro‐Heterocycle Synthesis | |
| Chen et al. | Organocatalytic asymmetric aldol reaction of ketones with isatins: straightforward stereoselective synthesis of 3-alkyl-3-hydroxyindolin-2-ones | |
| Wei et al. | Enantioselective synthesis of 3, 3′-dihydropyrryl-spirooxindoles via an organocatalytic three-component reaction | |
| Ma et al. | A highly efficient large-scale asymmetric Michael addition of isobutyraldehyde to maleimides promoted by a novel multifunctional thiourea | |
| Zhao et al. | Enantioselective aza-Morita–Baylis–Hillman reaction between acrylates and N-Boc isatin ketimines: asymmetric construction of chiral 3-substituted-3-aminooxindoles | |
| Lian et al. | Asymmetric [3+ 2] annulation of N-protected isatins with but-3-yn-2-one catalyzed by DIOP: facile creation of enantioenriched spiro [furan-2, 3′-indoline]-2′, 4 (5 H)-dione | |
| Wu et al. | Enantioselective construction of cyclic indolyl α‐amino esters via a Friedel–Crafts alkylation reaction | |
| Nalivela et al. | Sequential Au/Cu Catalysis: A Two Catalyst One‐Pot Protocol for the Enantioselective Synthesis of Oxazole α‐Hydroxy Esters via Intramolecular Cyclization/Intermolecular Alder‐Ene Reaction | |
| Cadart et al. | Construction of Isoxazolidin‐5‐ones with a Tetrasubstituted Carbon Center: Enantioselective Conjugate Addition Mediated by Phase‐Transfer Catalysis | |
| Kanada et al. | Asymmetric conjugate addition of aldehydes to vinyl sulfone using a diaminomethylenemalononitrile organocatalyst | |
| Wu et al. | Asymmetric hydrogenation of α-hydroxy ketones with an iridium/f-amphox catalyst: efficient access to chiral 1, 2-diols | |
| Yoshida et al. | An enantioselective organocatalyzed aza-Morita–Baylis–Hillman reaction of isatin-derived ketimines with acrolein | |
| Sunden et al. | Direct enantioselective synthesis of bicyclic Diels–Alder products | |
| Gajulapalli et al. | Organocatalytic asymmetric decarboxylative cyanomethylation of isatins using L-proline derived bifunctional thiourea | |
| Du et al. | Expeditious diastereoselective construction of a thiochroman skeleton via a cinchona alkaloid-derived catalyst | |
| Zhang et al. | Direct asymmetric aldol addition–isomerization of α, β-unsaturated γ-butyrolactam with aryl α-ketoesters: synthesis of MBH-type products | |
| Wang et al. | Highly enantioselective sequential vinylogous aldol reaction/transesterification of methyl-substituted olefinic butyrolactones with isatins for the construction of chiral spirocyclic oxindole-dihydropyranones | |
| Zhang et al. | Squaramide-catalyzed asymmetric Mannich reactions between 3-fluorooxindoles and pyrazolinone ketimines | |
| Liu et al. | Regioselective and Stereoselective [3+ 3] Annulation of Ketones Derived Azomethine Ylides with 2‐Indolylethylenes: Direct Access to Highly Substituted Tetrahydro‐γ‐Carbolines | |
| Laina-Martín et al. | Asymmetric vinylogous Mukaiyama aldol reaction of isatins under bifunctional organocatalysis: Enantioselective synthesis of substituted 3-hydroxy-2-oxindoles | |
| Chen et al. | Metal-free intramolecular carbocyanation of activated alkenes: functionalized nitriles bearing β-quaternary carbon centers. | |
| Zamani et al. | A combination of natural deep eutectic solvents and microflow technology: a sustainable innovation for the tandem synthesis of 3-aminohexahydrocoumarins | |
| Wang et al. | Synthesis of the C16− C35 fragment of integramycin using olefin hydroesterification as a linchpin reaction | |
| CN102336769A (zh) | 一种简便的合成螺[氧化吲哚-3,5＇-噁唑啉]杂环化合物的新方法 | |
| CN108003086B (zh) | 一种3-胺基-2-吲哚酮类化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120201 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |