DE69811734T2 - Carboxylsäure substituierte heterocyclische verbindungen als metalloproteinase inhibitoren - Google Patents

Carboxylsäure substituierte heterocyclische verbindungen als metalloproteinase inhibitoren Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Metalloproteinase-Inhibitoren und betrifft, genauer gesagt, neuartige Verbindungen und Zusammensetzungen. Es werden Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung von Entzündung, Gewebeabbau und dergleichen offenbart. Diese Erfindung betrifft insbesondere neuartige Carbonsäure-substituierte heterocyclische Verbindungen, Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen sowie in solchen Verfahren nützliche Zwischenstufen.
  • Metalloproteinase-Enzyme, wie etwa Collagenasen, Stromelysine und Gelatinasen, können zum Auftreten oder zur Ätiologie von Bindegewebeabbau und dergleichen beitragen oder Krankheitszustände, die damit in Zusammenhang stehen, verschlimmern. Man glaubt zum Beispiel, daß Matrix-Metalloproteinasen, wie etwa Collagenasen, Stromelysine und Gelatinasen, beim Gewebeabbau involviert sind, der beobachtet wird bei rheumatoider Arthritis; Osteoarthritis; Osteopenien (z. B. Osteoporose); Periodontitis; Gingivitis; Hornhaut-, Epidermis- und Magenulceration; und Tumormetastase, -invasion und -wachstum; bei neuroentzündlichen Erkrankungen, wie etwa Myelinabbau (z. B. Multiple Sklerose); und bei Angiogenese-abhängigen Erkrankungen, wie etwa arthritischen Zuständen; Krebs; Wachstum von soliden Tumoren; Psoriasis; proliferativen Retinopathien; neovaskulärem Glaucom; Augentumoren; Angiofibromen; Hämangiomen; Nephritis; Lungenentzündung; und Restenosis.
  • WO 96/33172 offenbart N-Arylsulfonyl- und N-Heteroarylsulfonyl-substituierte 6-gliedrige Ringheterocyclus-Hydroxamsäure-Derivate, wie etwa N-Arylsulfonyl- und N- Heteroarylsulfonylpiperidinyl-2-hydroxamsäure-Verbindungen, und ihre Herstellung und Verwendung als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen und TNF-Produktion.
  • EP 606 046 offenbart N-Arylsulfonyl- und N-Heteroarylsulfonyl-substituierte 5- bis 6-gliedrige Ringheterocyclus-Hydroxamsäure-Derivate, wie etwa N-Arylsulfonyl- und N-Heteroarylsulfonylpiperidinyl-2-hydroxamsäure-Verbindungen und N-Arylsulfonyl- und N-Heteroarylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-2-hydroxamsäure-Verbindungen, Herstellung und Verwendung als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen.
  • WO 97/18194 offenbart bestimmte cyclische und heterocyclische N-substituierte αsubstituierte Iminohydroxam- und carbonsäuren und ihre Herstellung und Verwendung als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen.
  • EP 803 505 offenbart fakultativ substituierte Aryl-kondensierte N-Heterocyclen und ihre Herstellung und Verwendung als Inhibitoren von Metalloproteinasen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ausgewählte Metalloproteinase-inhibitorische Verbindungen, Analoge und pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs derselben. Die betreffenden Verbindungen sind charakterisiert als Carbonsäure-substituierte heterocyclische Verbindungen. Die Verbindungen sind nützlich bei der Prophylaxe und Behandlung von Entzündungen, Gewebeabbau und verwandten Erkrankungen. Es werden pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung von Entzündungen, Gewebeabbau und verwandten Erkrankungen offenbart. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen sowie in solchen Verfahren nützliche Zwischenprodukte.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I unten:
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zur Verfügung gestellt, wobei
    m 1 oder 2 ist; und n 0, 1 oder 2 ist;
    R1 (1) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Rest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; wobei die Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Amino, Alkanoylamino, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, Alkyl oder Haloalkyl;
    vorzugsweise R1 (1) ein C1-C12-Alkyl-, C2-C12-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5–6 Ringgliedern; wobei die Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Amino, C1-C8-Alkanoylamino, C1-C8-Alkylsulfonylamino, C1-C8-Alkoxycarbonylamino, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten;
    bevorzugter R1 (1) ein C1-C12-Alkyl-, C2-C12-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, der fakultativ substituiert ist mit einem fakultativ substituierten Phenyl oder einem monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5–6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; wobei die Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Amino, C1-C4-Alkanoylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, C1-C6-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten;
    bevorzugter R1 (1) ein C1-C12-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten Phenyl- oder monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; wobei die Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy-, -OR3-, -SR3-, -S(O)R3-, -S(O)2R3-, -C(O)R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Halo-, C1-C6-Alkyl- oder -CF3-Resten;
    bevorzugter R1 (1) ein C1-C12-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -OH, -OR3, -SR3, -S(O)2R3, -NR3R4, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; wobei die Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy-, -OR3-, -SR3-, -S(O)2R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Halo-, C1-C6-Alkyl- oder -CF3-Resten;
    bevorzugter R1 (1) ein C1-C4-Alkylrest, substituiert mit 1-2 Resten von -OH, -OR3, -NR3R4, Aryl oder Heteroaryl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem Phenylrest; wobei die Phenyl-, Aryl- und Heteroarylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-2 Resten von Hydroxy-, -OR3-, -SR3-, -S(O)2R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, Halo-, C1-C6-Alkyl- oder -CF3-Resten;
    bevorzugter R1 ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1–2 Resten von Hydroxy-, -OR3-, -SR3-, -S(O)2R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, Halo-, C1-C6-Alkyl- oder -CF3-Resten; und
    bevorzugter R1 ein Arylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Hydroxy-, -OR3-, – S(O)2R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder – CF3-Resten;
    bevorzugter R1 ein Phenyl- oder Biphenylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Hydroxy-, -OR3-, -S(O)2R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder -CF3-Resten;
    am bevorzugtesten R1 ein Phenyl- oder Biphenylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Hydroxy-, -OR3-, Halo-, Methyl- oder -CF3-Resten; und
    vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl von Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R1 vorzugsweise 0-3 ist, bevorzugter 0-2, am bevorzugtesten 1-2;
    wobei jedes R3 unabhängig ein Alkyl-, Haloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, Alkoxy, Alkylthiol, Amino, Alkanoylamino, Alkylsulfonylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy;
    vorzugsweise jedes R3 unabhängig ein C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Haloalkyl- mit 1–3 Haloresten, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C4-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C4-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1–3 Resten von Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthiol, Amino, C1-C8-Alkanoylamino, C1-C8-Alkylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C8-Alkoxycarbonylamino, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C8-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten;
    bevorzugter jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Haloalkyl- mit 1–3 Haloresten, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C4-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C4-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthiol, Amino, C1-C4-Alkanoylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1–3 Haloresten;
    bevorzugter jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C4alkyl- oder Heteroaryl-C1-C4-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthiol, Amino, Acetylamino, Methylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, -CF3 oder -OCF3;
    bevorzugter jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C2-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C2-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-2 Resten von Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthiol, Amino, Acetylamino, Methylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, -CF3 oder -OCF3;
    bevorzugter jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C2-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C2-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-2 Resten von Hydroxy, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Alkylthiol, Amino, Acetylamino, Methylsulfonylamino, C1-C2-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Halo, C1-C2 -Alkyl, -CF3 oder -OCF3;
    bevorzugter jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylmethyl- oder Heteroarylmethylrest ist;
    bevorzugter jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenylmethyl- oder Heteroarylmethylrest ist;
    bevorzugter jedes R3 unabhängig ein Methyl-, -CF3-, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenylmethyl- oder Heteroarylmethylrest ist; und
    jedes R4 unabhängig ein Wasserstoff- oder Alkylrest ist; vorzugsweise jedes R4 unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C8-Alkylrest ist; bevorzugter jedes R4 unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist, am bevorzugtesten jedes R4 unabhängig ein Wasserstoff- oder Methylrest ist; und
    R11 ein -C(O)-R31-, -C(O)-OR30-, -C(O)-NR32R31 S(O)2-R30- oder -S(O)2-NR32R31 -Rest ist; vorzugsweise R11 ein -C(O)-R31- oder -S(O)2-R30- oder -S(O)2-NR32R31-Rest ist;
    wobei R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder Alkylrest sind; vorzugsweise R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest sind; und bevorzugter R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffrest sind; oder CR5-CR6 C=C (doppelt gebundene Kohlenstoffatome) ist;
    wobei R9 und R10 jeweils unabhängig -B-A sind, vorausgesetzt, daß die kombinierte Gesamtzahl von Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R9, R10 und R11 0-3, vorzugsweise 0-2 ist;
    wobei jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano oder Halo und/oder (b) 1-2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; (3) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; oder (4) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3-Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy;
    vorzugsweise jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyloder C2-C8-Alkinylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1–3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano oder Halo und/oder (b) 1-2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1–3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1–3 Haloresten; (3) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; oder (4) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C8-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C8-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten;
    bevorzugter jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein C1-C8-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) einem Rest von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano und/oder (b) 1-3 Haloresten und/oder (c) 1-2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; (3) ein Heterocyclylrest; oder (4) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten;
    bevorzugter jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein C1-C8-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) einem Rest von Amino, C1-C8-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano und/oder (b) 1-3 Haloresten und/oder (c) 1-2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino-, C1-C4- Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; (3) ein Heterocyclylrest;
    oder (4) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; bevorzugter jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) einem Rest von Amino, C1-C2-Alkylamino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, C1-C2-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy und/oder (b) 1-2 Haloresten und/oder (c) einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C2-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; (3) ein Heterocyclylrest; oder (4) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C2-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten;
    bevorzugter jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein C1-C4-Alkylrest; oder (3) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem Rest von Amino-, C1-C2-Alkylamino-Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkananoylamino-, (C1-C2-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C2-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, – CF3- oder -OCF3-Resten; und
    am bevorzugtesten jedes B unabhängig eine Bindung, ein C1-C4-Alkyl, Aryl- oder Heteroarylrest ist;
    wobei jedes A unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Halo-, Cyano- oder Nitrorest; (3) – C(O)-R30-, -C(O)-OR31-, -C(O)-NR32R31- oder -C(NR32)-NR32R31-Rest; (4) -OR31-, -O-C(O)-R31-, -O-C(O)-NR32R31- oder -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30-Rest; (5) -SR31-, S(O)-R30 -, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR32R31 -S(O)2-NR33-C(O)-R31-, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30- oder -S(O)2-NR33- C(O)-NR32R31-Rest; oder (6) -NR3 2R31-, -NR33-C(O)-R31-, -NR33-C(O)-OR30-, -NR33-C(O)-NR32R31-, -NR33-C(NR32)-NR32R31-, -NR33-S(O)2-R30- oder -NR33-S(O)2-NR32R31-Rest ist;
    vorzugsweise jedes A unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Halo-, Cyano- oder Nitrorest; (3) -C(O)-R30-, -C(O)-OR31-, -C(O)-NR32R31- oder -C(NR32)-NR32R31-Rest; (4) -OR31-, -O-C(O)-R31-, -O-C(O)-NR32R31- oder -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30-Rest; (5) -SR31-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR32R31-, -S(O)2-NR33-C(O)-R31-, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30- oder -S(O)2NR33-C(O)-NR32R31-Rest oder (6) -NR32R31- NR33-C(O)-R31-, NR33-C(O)-OR30-NR33-C(O)-NR32R31-, -NR33-C(R32)-NR32R31-, -NR33-S(O)2-R30- oder -NR33-S(O)2-NR32R31-Rest ist;
    bevorzugter jedes A unabhängig ein Wasserstoff-, Halo-, Cyano-, Nitro-, -C(O)-R30-, -C(O)-OR31-, -C(O)-NR32R31-, -C(NR32)-NR32R31-, -OR31-, -O-C(O)-R31-, -O-C(O)-NR32R31 -SR31-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR32R31-, -NR32R31-, -NR33-C(O)-R31-, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR32R31-, -NR33-C(NR3 2)-NR32R31-, -NR33-S(O)2-R30- oder -NR33-S(O)2-NR32R31-Rest ist;
    bevorzugter jedes A unabhängig ein Wasserstoff-, Halo-, -C(O)-R30-, -C(O)-OR31-, -C(O)-NR32R31-, -C(NR32)-NR32R31-, -OR31-, -SR31-, -S(O)-R30-, -S(O)2-NR32R31-, -NR32R31-, -NR33-C(O)-R31-, -NR33-C(O)-OR30-, -NR33-C(O)-NR32R31-, -NR33-S(O)2-R30- oder -NR33-S(O)2-NR32R31-Rest ist;
    bevorzugter jedes A unabhängig ein Wasserstoff-, Halo-, -C(O)-R30-, -C(O)-NR32R31-, -C(NR32)-NR32R31-, -OR31-, -SR31-, -S(O)-R30-, -S(O)2-NR32R31-, -NR32R31_, -NR33-C(O)-R31 - oder -NR33-S(O)2R30-Rest ist;
    und am bevorzugtesten jedes A unabhängig ein Wasserstoff-, Halo-, -C(O)-R30- oder -C(O)-NR32R31-Rest ist;
    wobei jedes R30 unabhängig ein (1) Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -CO2R34-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-(Alkoxycarbonyl)-N-(alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo- oder Aralkoxy-, Arylalkylthio-, Arylalkylsulfonyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy;
    vorzugsweise jedes R30 unabhängig ein (1) C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -CO2R34-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo-, Aryl-C1-C4-alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4alkylsulfonyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)-amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkanoyl, (C1-C4- Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten;
    bevorzugter jedes R30 unabhängig ein (1) C1-C6-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -CO2R34-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo-, Aryl-C1-C4alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-alkylsulfonyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkanoyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; (2) Heterocylylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4- Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten;
    bevorzugter jedes R30 unabhängig ein (1) C1-C6-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -CO2R34-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo-, Aryl-C1-C4-alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-alkylsulfonyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, C1-C5-Alkanoyl-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C2-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder -OCF3; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten;
    bevorzugter jedes R30 unabhängig ein (1) -CF3- oder C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von -CO2R34-, Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy- oder Aryl-C1-C2-alkoxy-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2- Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C5-Alkanoyl-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy oder C1-C4-Alkyl; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten;
    bevorzugter jedes R30 unabhängig ein (1) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy oder C1-C4-Alkyl; oder (2) Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3-oder -OCF3-Resten; und
    am bevorzugtesten jedes R30 unabhängig ein Heterocyclylrest ist, fakultativ substituiert mit C1-C4-Alkyl;
    wobei j edes R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder (1) Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -CO2R34-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-(Alkoxycarbonyl)-N-(alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo- oder Aralkoxy-, Arylalkylthio-, Arylalkylsulfonyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsufinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy;
    vorzugsweise jedes R3 1 unabhängig ein Wasserstoffrest oder (1) C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -CO2R34-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo-, Aryl-C1-C4-akoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4alkylsulfonyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkanoyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten;
    bevorzugter jedes R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder (1) C1-C6-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -CO2R34-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo-, Aryl-C1-C4-alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-alkylsulfonyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl, Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkanoyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten;
    bevorzugter jedes R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder (1) C1-C6-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -CO2R34-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo-, Aryl-C1-C4-alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-alkylsulfonyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl, Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkanoyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, -CF3 oder -OCF3-Resten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C2-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder - OCF3; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten;
    bevorzugter R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder (1) -CF3- oder C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy- oder Aryl-C1-C2-akoxy-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C5-Alkanoyl-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; oder (2) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; und
    am bevorzugtesten jedes R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder (1) -CF3- oder C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Aryl- oder Heteroarylresten; oder (2) Aryl- oder Heteroarylrest ist;
    wobei jedes R32 unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano oder Halo; oder (3) Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; und
    vorzugsweise jedes R32 unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) C2-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyloder C2-C8-Alkinylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano oder Halo; oder (3) Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C4-alkyl-, Heteroaryl-C1-C4-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder C3-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; und
    bevorzugter jedes R32 unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; und am bevorzugtesten jedes R32 unabhängig ein Wasserstoff- oder Methylrest ist;
    wobei jedes R33 unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, der fakultativ substituiert ist mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; oder (3) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy;
    vorzugsweise jedes R33 unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, der fakultativ substituiert ist mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; oder (3) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4- Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten;
    bevorzugter jedes R33 unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; und am bevorzugtesten jedes R33 unabhängig ein Wasserstoff- oder Methylrest ist; und
    wobei jedes R34 unabhängig ein Wasserstoff-, Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy;
    vorzugsweise jedes R34 unabhängig Wasserstoff oder ein C1-C4-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C4-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C4-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten;
    bevorzugter jedes R34 unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; und am bevorzugtesten jedes R34 unabhängig ein Wasserstoff- oder Methylrest ist.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Erfindung oder eine Zusammensetzung der Erfindung zur Prophylaxe oder Behandlung von Entzündung zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Erfindung oder eine Zusammensetzung der Erfindung zur Prophylaxe oder Behandlung von Bindegewebeabbau zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem noch weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Erfindung oder eine Zusammensetzung der Erfindung zur Behandlung neuroentzündlicher Erkrankungen oder Angiogenese-abhängiger Erkrankungen zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem noch weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Erfindung oder eine Zusammensetzung der Erfindung zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteopenien, Periodontitis, Gingivitis, Hornhautulceration, Epidermisulceration, Magenulceration, Tumormetastase, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Myelinabbau, Krebs, Psoriasis, proliferativen Retinopathien, neovaskulärem Glaucom, Augentumoren, Angiofibromen, Hämangiomen, Nephritis, Lungenentzündung oder Restenosis zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder einer Zusammensetzung der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von Entzündung zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder einer Zusammensetzung der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von Bindegewebeabbau zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem noch weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder einer Zusammensetzung der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung neuroentzündlicher Erkrankungen oder Angiogenese-abhängiger Erkrankungen zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem noch weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder einer Zusammensetzung der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthitis, Osteopenien, Periodontitis, Gingivitis, Hornhautulceration, Epidermisulceration, Magenulceration, Tumormetastase, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Myelinabbau, Krebs, Psoriasis, proliferativen Retinopathien, neovaskulärem Glaucom, Augentumoren, Angiofibromen, Hämangiomen, Nephritis, Lungenentzündung oder Restenosis zur Verfügung gestellt.
  • Die oben verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen:
    Figure 00230001
  • Zum Beispiel:
    Figure 00240001
  • Ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern substituiert ist, bedeutet einen Arylrest, der fakultativ substituiert ist mit (a) einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (b) einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern.
  • Ein Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern, bedeutet einen Heteroarylrest, der fakultativ substituiert ist mit (a) einem Phenylrest, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; (b) einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (c) einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen im allgemeinen mehrere asymmetrische Zentren und werden dargestellt in der Form razemischer Mischungen. Diese Erfindung ist dazu gedacht, razemische Mischungen, teilweise razemische Mischungen und separate Enantiomere und Diastereomere zu umfassen. Vorzugsweise ist die absolute Konfiguration der Carbonsäuregruppe (R). Vorzugsweise ist die relative Konfiguration der Carbonsäuregruppe und von -NR11R33 cis, d. h. die Carbonsäure und -NR11R33 liegen auf derselben Seite des Ringsystems.
  • Verbindungen von Interesse schließen die folgenden ein:
    3-Amino-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)azepan-2-carbonsäure
    3-(Phenylmethylsulfonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)azepan-2-carbonsäure
    3-((2-Aminophenyl)methylsulfonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)azepan-2-carbonsäure
    cis-1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-heptamethylenimin-2-carbonsäure
    trans-1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-heptamethylenimin-2-carbonsäure
    3-Benzyloxycarbonylamino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1H-azepan-2-carbonsäure
    3-Amino-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    3-(Methylsulfonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    3-(Phenylsulfonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    3-(Napth-2-ylsulfonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    3-(Naphth-1-ylsulfonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    3-(Phenylmethylsulfonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    3-((2-Nitrophenyl)methylsulfonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    3-((2-Phenylethenyl)sulfonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure
    3-((4-Iodphenyl)sulfonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    3-(4-(4-Chlorphenyl)phenyl)sulfonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    3-(Phenylmethoxycarbonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure
    3-((4-Trifluormethylphenyl)methoxycarbonylamino)1-1(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    3-((4-Chlorphenyl)methoxycarbonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    3-((3,5-Dichlorphenyl)methoxycarbonylamino)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(4-chlorphenylphenylsulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(4-chlorphenylmethansulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3(R)-(phenylmethansulfonylamino)-heptamethylenimin-2(S)carbonsäure
    trans-l-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3(R)-(phenylmethansulfonylamino)-heptamethylenimin-2(R)-carbonsäure
  • Wie hierin verwendet, sollen die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen haben:
  • "Alkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest, der vorzugsweise 1-15 Kohlenstoffatome (C1-C15), bevorzugter 1-8 Kohlenstoffatome (C1-C8), noch bevorzugter 1-6 Kohlenstoffatome (C1-C6), noch bevorzugter 1-4 Kohlenstoffatome (C1-C4), noch bevorzugter 1-3 Kohlenstoffatome (C1-C3), und am bevorzugtesten 1-2 Kohlenstoffatome (C1-C2) enthält. Beispiele für solche Reste schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und dergleichen ein.
  • "Alkenyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere Doppelbindungen, vorzugsweise 1-2 Doppelbindungen und bevorzugter eine Doppelbindung aufweist und vorzugsweise 2-15 Kohlenstoffatome (C2-C15), bevorzugter 2-8 Kohlenstoffatome (C2-C8), noch bevorzugter 2-6 Kohlenstoffatome (C2-C6), noch bevorzugter 2-4 Kohlenstoffatome (C2-C4) und noch bevorzugter 2-3 Kohlenstoffatome (C2-C3) enthält. Beispiele für solche Alkenylreste schließen Ethenyl, Propenyl, 2-Methylpropenyl, 1,4-Butadienyl und dergleichen ein.
  • "Alkinyl", allein oder in Kombination, bedetuet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere Dreifachbindungen, vorzugsweise 1-2 Dreifachbindungen und bevorzugter eine Dreifachbindung aufweist und vorzugsweise 2-15 Kohlenstoffatome (C2-C15), bevorzugter 2-8 Kohlenstoffatome (C2-C8), noch bevorzugter 2-6 Kohlenstoffatome (C2-C6), noch bevorzugter 2-4 Kohlenstoffatome (C2-C4) und noch bevorzugter 2-3 Kohlenstoffatome (C2-C3) enthält. Beispiele für solche Alkinylreste schließen Ethinyl, Propinyl (Propargyl), Butinyl und dergleichen ein.
  • "Alkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-O-", worin "R" ein Alkylrest, wie oben definiert, ist und "O" ein Sauerstoffatom ist. Beispiele für solche Alkoxyreste schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen ein.
  • "Alkoxycarbonyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-O-C(O)-", worin "R-O-" ein Alkoxyradikal, wie oben definiert, ist und "C(O)" ein Carbonylrest ist.
  • "Alkoxycarbonylamino", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-O-C(O)-NH-", worin "R-O-C(O)" ein Alkoxycarbonylrest, wie oben definiert, ist, wobei der Aminorest fakultativ substituiert sein kann, wie etwa mit Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und dergleichen.
  • "Alkylthio", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-S-", worin "R" ein Alkylrest, wie oben definiert, ist und "S" ein Schwefelatom ist. Beispiele für solche Alkylthioreste schließen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio und dergleichen ein.
  • "Alkylsulfinyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-S(O)-", worin "R" ein Alkylrest, wie oben definiert, ist und "S(O)" ein mit einem Sauerstoffatom verbundenes Schwefelatom ist. Beispiele für solche Alkylsulfinylreste schließen Methylsulfinyl, Etylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, Isobutylsulfinyl, sec-Butylsulfinyl, tert-Butylsulfinyl und dergleichen ein.
  • "Alkylsulfonyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-S(O)2-", worin "R" ein Alkylrest, wie oben definiert, ist und "S(O)2" ein mit zwei Sauerstoffatomen verbundenes Schwefelatom ist. Beispiele für solche Alkylsulfonzlreste schließen Methylsulfonyl, Etylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl und dergleichen ein.
  • "Alkylsulfonylamino", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-S(O)2-NH-", worin "R-S(O)2-" ein Alkylsulfonylrest, wie oben definiert, ist, wobei der Aminorest fakultativ substituiert sein kann, wie etwa mit Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und dergleichen.
  • "Aryl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Phenyl-, Biphenyl- oder Naphthylrest, der fakultativ substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Azido, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Alkanoylamino, Amido, Amidino, Alkoxycarbonylamino, N-Alkylamidino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Alkylamido, N,N-Dialkylamido, Aralkoxycarbonylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl und dergleichen. Beispiele für Arylreste sind Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(tert-Butoxy)phenyl, 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 4-CF3-Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Methyl-3-acetamidophenyl, 2-Methyl-3-aminophenyl, 3-Methyl-4-aminophenyl, 2-Amino-3-methylphenyl, 2,4-Dimethyl-3-aminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methyl-4-hydroxyphenyl, 4-(4-Methoxyphenyl)phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 3-Amino-l-naphthyl, 2-Methyl-3-amino-l-naphthyl, 6-Amino-2-naphthyl, 4,6-Dimethoxy-2-naphthyl, Piperazinylphenyl und dergleichen.
  • "Arylalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie oben definiert, in dem wenigstens ein Wasserstoffatom, vorzugsweise 1-2, ersetzt ist durch einen Arylrest, wie oben definiert, wie etwa Benzyl, 1-, 2-Phenylethyl, Dibenzylmethyl, Hydroxyphenylmethyl, Methylphenylmethyl, Diphenylmethyl, Dichlorphenylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 4-Methoxyphenylmethyl und dergleichen.
  • "Arylalkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkoxyrest, wie oben definiert, in dem wenigstens ein Wasserstoffatom, vorzugsweise 1-2, ersetzt ist durch einen Arylrest, wie oben definiert, wie etwa Benzyloxy, 1-, 2-Phenylethoxy, Dibenzylmethoxy, Hydroxyphenylmethoxy, Methylphenylmethoxy, Dichlorphenylmethoxy, 4-Methoxyphenylmethoxy und dergleichen.
  • "Aryloxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-O-", worin "R" ein Arylrest, wie oben definiert, ist.
  • "Aroyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-C(O)-", worin "R" ein Arylrest, wie oben definiert, ist und "-C(O)-" ein Carbonyl ist.
  • "Alkanoyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-C(O)-", worin "R" ein Alkylrest, wie oben definiert, ist und "-C(O)-" ein Carbonylrest ist. Beispiele für solche Alkanoylreste schließen Acetyl, Trifluoracetyl, Hydroxyacetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl und dergleichen ein.
  • "Alkanoylamino", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-C(O)-NH-", worin "R-C(O)-" ein Alkanoylrest ist, wie oben definiert, wobei der Aminorest fakultativ substituiert sein kann, wie etwa mit Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und dergleichen.
  • "Aminocarbonylamino", allein oder in Kombination, bedeutet ein Amino-substituiertes Carbonyl, substituiert auf einem zweiten Amino(Ureido)-Rest, wobei jeder Aminorest fakultativ mono- oder disubstituiert sein kann, wie etwa mit Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl und dergleichen.
  • "Benzo", allein oder in Kombination, bedeutet den zweiwertigen Rest C6H4=, abgeleitet von Benzol.
  • "Bicyclisch", wie hierin verwendet, soll sowohl kondensierte Ringsysteme, wie etwa Naphthyl und β-Carbolinyl, als auch substituierte Ringsysteme, wie etwa Biphenyl, Phenylpyridyl, Naphthyl und Diphenylpiperazinyl, einschließen.
  • "Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen gesättigten oder teilweise gesättigten, vorzugsweise eine Doppelbindung, monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen, vorzugsweise monocyclischen, Alkylrest, der vorzugsweise 3-10 Kohlenstoffatome (C3-C10), bevorzugter 3-8 Kohlenstoffatome (C3-C8), noch bevorzugter 3-6 Kohlenstoffatome (C3-C6) enthält, der fakultativ Benzo-kondensiert ist und der fakultativ substituiert ist, wie hierin definiert in bezug auf die Definition von Aryl. Beispiele für solche Cycloalkylreste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Dihydroxycyclohexyl, Cycloheptyl, Octahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Dimethoxytetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-1H-indenyl und dergleichen ein.
  • "Cycloalkylalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie oben definiert, der mit einem Cycloalkylrest, wie oben definiert, substituiert ist. Beispiele für solche Cycloalkylalkylreste schließen Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2-Cyclohexylethyl, Hydroxycyclopentylpropyl, Tetrahydronaphthylpropyl, Cyclohexylbutyl und dergleichen ein.
  • "Heteroatome" bedeutet Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefel-Heteroatome.
  • "Heterocyclyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, vorzugsweise eine Doppelbindung, monocyclischen oder bicyclischen, vorzugsweise monocyclischen, Heterocyclusrest, der wenigstens ein, vorzugsweise 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 3, noch bevorzugter 1-2, Stickstoff , Sauerstoff- oder Schwefelatom-Ringglieder enthält und vorzugsweise 3-8 Ringglieder in jedem Ring, bevorzugter 5-8 Ringglieder in jedem Ring und noch bevorzugter 5-6 Ringglieder in jedem Ring aufweist. "Heterocyclyl" soll Sulfon- und Sulfoxid-Derivate von Schwefel-Ringgliedern und N-Oxide von tertiären Stickstoff-Ringgliedern und carbocyclische kondensierte, vorzugsweise 3-6 Ring-Kohlenstoffatome und bevorzugter 5-6 Ring-Kohlenstoffatome, und Benzokondensierte Ringsysteme einschließen. "Heterocyclyl"-Reste können fakultativ an wenigstens einem, vorzugsweise 1-4, bevorzugter 1-3, noch bevorzugter 1-2, Kohlenstoffatomen mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Thioxo, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Amidino, N-Alkylamidino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino und dergleichen und/oder an einem sekundären Stickstoffatom mit Hydroxy-, Alkyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Heteroaralkyl-, Aryl- oder Aralkylresten substituiert sein. Bevorzugter ist "Heterocyclyl", allein oder in Kombination, ein Rest eines monocyclischen oder bicyclischen gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5-8 Ringgliedern pro Ring, wobei 1-3 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ teilweise ungesättigt oder Benzo-kondensiert und fakultativ mit 1-2 Oxo- oder Thioxoresten substituiert ist. Beispiele für solche Heterocyclylreste schließen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, 4-Benzyl-piperazin-1-yl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuryl, Pyrazolidonyl, Pyrazolinyl, Pyridazinolyl, Pyrrolidonyl, Tetrahydrothienyl und seine Sulfoxid- und Sulfon-Derivate, 2,3-Dihydroindolyl, Tetrahydrochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxoisochinolyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, Benzopyranyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl und dergleichen ein.
  • "Heterocyclylalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie oben definiert, in dem wenigstens ein Wasserstoffatom, vorzugsweise 1-2, ersetzt ist durch einen Heterocyclylrest, wie oben definiert, wie etwa Pyrrolidinylmethyl, Tetrahydrothienylmethyl, Piperidinylethyl und dergleichen.
  • "Heteroaryl", allein oder in Kombination, bedeutet einen monocyclischen oder bicyclischen, vorzugsweise monocyclischen, aromatischen Heterocyclusrest, der wenigstens ein, vorzugsweise 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 3, noch bevorzugter 1-2, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom-Ringglieder aufweist und vorzugsweise 5-6 Ringglieder in jedem Ring aufweist, der fakultativ Benzo-kondensiert oder gesättigt carbocyclisch kondensiert, vorzugsweise 3-4 Kohlenstoffatome (C3-C4), ist, um 5- bis 6-ringgliedrige Ringe zu bilden, und der fakultativ substituiert ist, wie oben in bezug auf die Definitionen von Aryl und Heterocyclyl definiert. Bevorzugter ist "Heteroaryl", allein oder in Kombination, ein Rest eines monocyclischen oder bicyclischen aromatischen heterocyclischen Ringsystems mit 5-6 Ringgliedern pro Ring, wobei 1-3 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ Benzo-kondensiert oder gesättigt C3-C4-carbocyclisch kondensiert ist. Beispiele für solche Heteroarylgruppen schließen Imidazolyl, 1-Benzyloxycarbonylimidazol-4-yl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, 2-(1-Piperidinyl)pyridyl, 2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-1-pyridinyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolyl, 1-Oxido-2-chinolyl, Isochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, Chinoxalinyl, Benzothiazolyl, β-Carbolinyl, Benzofuryl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl und dergleichen ein.
  • "Heteroaroyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-C(O)-", worin "R" ein Heteroarylrest ist, wie oben definiert, und "C(O)-" ein Carbonyl ist.
  • "Heteroarylalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie oben definiert, in dem wenigstens ein Wasserstoffatom, vorzugsweise 1-2, ersetzt ist durch einen Heteroarylrest, wie oben definiert, wie etwa 3-Furylpropyl, 2-Pyrrolylpropyl, Chlorchinolinylmethyl, 2-Thienylethyl, Pyridylmethyl, 1-Imidazolylethyl und dergleichen.
  • "Halogen" und "Halo", allein oder in Kombination, bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodreste.
  • "Haloalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie oben definiert, in dem wenigstens ein Wasserstoffatom, vorzugsweise 1-3, ersetzt ist durch einen Halogenrest, bevorzugter Fluor- oder Chlorreste. Beispiele für solche Haloalkylreste schließen 1,1,1-Trifluorethyl, Chlormethyl, 1-Bromethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Bis(trifluormethyl)methyl und dergleichen ein.
  • "Haloalkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkoxyrest, wie oben definiert, in dem wenigstens ein Wasserstoffatom, vorzugsweise 1-3, ersetzt ist durch einen Halogenrest, bevorzugter Fluor- oder Chlorreste. Beispiele für solche Haloalkoxyreste schließen 2,2,2-Trifluorethoxy, Chlormethoxy, 2-Bromethoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Bis(trifluormethyl)methoxy und dergleichen ein.
  • "Sulfinyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Direst des Typs "-S(O)-", worin "S(O)" ein mit einem Sauerstoffatom verbundenes Schwefelatom ist. "Sulfonyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Direst des Typs "-S(O)2-", worin "S(O)2" ein mit zwei Sauerstoffatomen verbundenes Schwefelatom ist.
  • "Abgangsgruppe" bezeichnet allgemein Gruppen, die leicht durch ein Nukleophil, wie etwa ein Amin-, ein Thiol- oder ein Alkohol-Nukleophil, verdrängbar sind. Solche Abgangsgruppen sind im Stand der Technik gut bekannt. Beispiele für solche Abgangsgruppen schließen N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenide, Triflate, Tosylate und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Bevorzugte Abgangsgruppen sind hierin angegeben, wo angemessen.
  • "Schutzgruppe" bezeichnet allgemein im Stand der Technik gut bekannte Gruppen, die verwendet werden, um zu verhindern, daß ausgewählte reaktive Gruppen, wie etwa Carboxy, Amino, Hydroxy, Mercapto und dergleichen, unerwünschte Reaktionen durchlaufen, wie etwa nukleophile, elektrophile, Oxidation, Reduktion und dergleichen. Bevorzugte Schutzgruppen sind hierin angegeben, wo angemessen. Beispiele für Amino-Schutzgruppen schließen Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Cycloalkenylalkyl und substituiertes Cycloalkenylalkyl, Allyl, substituiertes Allyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Silyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Beispiele für Aralkyl schließen Benzyl, ortho-Methylbenzyl, Trityl und Benzhydryl ein, die fakultativ substituiert sein können mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Acylamino, Acyl und dergleichen, und Salze, wie etwa Phosphonium- und Ammoniumsalze, sind aber nicht hierauf beschränkt.
  • Beispiele für Arylgruppen schließen Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Anthracenyl, 9-(9-Phenylfluorenyl), Phenanthrenyl, Durenyl und dergleichen ein. Beispiele für Cycloalkenylalkyl- oder substituierte Cycloalkylenalkylreste, die vorzugsweise 6-10 Kohlenstoffatome aufweisen, schließen Cyclohexenylmethyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Acyl-, Alkoxycarbonyl- und Aralkoxycarbonylgruppen schließen Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Butyryl, Acetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthaloyl und dergleichen ein. Eine Mischung von Schutzgruppen kann verwendet werden, um dieselbe Aminogruppe zu schützen, so wie etwa eine primäre Aminogruppe durch sowohl eine Aralkylgruppe als auch eine Aralkoxycarbonylgruppe geschützt werden kann. Amino-Schutzgruppen können auch einen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoff bilden, an das sie gebunden sind, z. B. 1,2-Bis(methylen)benzol, Phthalimidyl, Succinimidyl, Maleimidyl und dergleichen und wobei diese heterocyclischen Gruppen weiter benachbarte Aryl- und Cycloalkylringe einschließen können. Zusätzlich können die heterocyclischen Gruppen mono-, di- oder tri-substituiert sein, wie etwa Nitrophthalimidyl. Aminogruppen können auch gegen unerwünschte Reaktionen, wie etwa Oxidation, durch die Bildung eines Additionssalzes geschützt werden, wie etwa Hydrochlorid, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Viele der Amino-Schutzgruppen sind auch geeignet zum Schützen von Carboxy-, Hydroxy- und Mercaptogruppen. Zum Beispiel Aralkyl-Gruppen. Alkylgruppen sind ebenfalls geeignete Gruppen zum Schutz von Hydroxy- und Mercaptogruppen, wie etwa tert-Butyl.
  • Silyl-Schutzgruppen sind Siliciumatome, die fakultativ mit einem oder mehreren Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen substituiert sind. Geeignete Silyl-Schutzgruppen schließen Trimethysilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, 1,2-Bis(dimethylsilyl)benzol, 1,2-Bis(dimethysilyl)ethan und Diphenylmethylsilyl ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Silylierung von Aminogruppen liefert Mono- oder Disilylaminogruppen. Silylierung von Aminoalkohol-Verbindungen kann zu einem N,N,O-Trisilyl-Derivat führen. Entfernung der Silyl-Funktion aus einer Silylether-Funktion kann leicht erreicht werden durch Behandlung mit z. B. einem Metallhydroxid- oder Ammoniumfluorid-Reagens, entweder als ein diskreter Reaktionsschritt oder in situ während einer Reaktion mit der Alkoholgruppe. Geeignete Silylierungsmittel sind z. B. Trimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylchlorid, Phenyldimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder ihre Kombinationsprodukte mit Imidazol oder DMF. Verfahren zur Silylierung von Aminen und zur Abspaltung von Silyl-Schutzgruppen sind den Fachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt. Verfahren zur Herstellung von diesen Aminderivaten aus entsprechenden Aminosäuren, Aminosäureamiden oder Aminosäureestern sind den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Chemie, einschließlich Aminosäure/Aminosäureester- oder Aminoalkohol-Chemie, ebenfalls gut bekannt.
  • Schutzgruppen werden unter Bedingungen abgespalten, die den restlichen Teil des Moleküls nicht beeinflussen werden. Diese Verfahren sind im Stand der Technik gut bekannt und schließen Säurehydrolyse, Hydrogenolyse und dergleichen ein. Ein bevorzugtes Verfahren umfaßt das Abspalten einer Schutzgruppe, wie etwa das Abspalten einer Benzyloxycarbonylgruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie etwa einem Alkohol, Essigsäure und dergleichen oder Mischungen derselben. Eine tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe kann unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, wie etwa HCl oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie etwa Dioxan oder Methylenchlorid, abgespalten werden. Das resultierende Aminosalz kann leicht neutralisiert werden, um das freie Amin zu liefern. Eine Carboxy-Schutzgruppe, wie etwa Methyl, Ethyl, Benzyl, tert-Butyl, 4-Methoxyphenylmethyl und dergleichen kann unter Hydrolyse- und Hydrogenolysebedingungen, die den Fachleuten gut bekannt sind, abgespalten werden.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind unten angegeben. Es sollte bemerkt werden, daß die allgemeinen Verfahrensweisen dargestellt sind, wie es die Herstellung von Verbindungen mit unspezifizierter Stereocherie betrifft. Solche Verfahren sind jedoch allgemein anwendbar auf diejenigen Verbindungen mit einer spezifischen Stereochemie, z. B. wo die Stereochemie um eine Gruppe herum (S) oder (R) ist. Zusätzlich können die Verbindungen mit einer Stereochemie (z. B. (R)) oft verwendet werden, um diejenigen mit entgegengesetzter Stereochemie (d. h. (S)) unter Verwendung gut bekannten Verfahren, z. B. durch Inversion, zu erzeugen.
  • Darstellung von Verbindungen mit Formel I
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch Formel I oben, können unter Verwendung verschiedener Synthesetechniken hergestellt werden, von denen viele durch Bezugnahme miteinbezogen sind. Insbesondere können Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Befolgung der unten diskutierten allgemeinen Vorgehensweisen hergestellt werden.
  • Eine allgemeine Synthese, die zur Darstellung der neuartigen Verbindungen dieser Erfindung nützlich ist, ist veranschaulicht in Schema I, das einen konvergenten Weg zum Azepin-Ring und größere Ringsystemen verwendet. Gemäß dieser Methode wird das leicht verfügbare Horner-Emmons-Reagens unter Standardbedingungen (siehe Wadsworth, Org. Reactions, 1977, 25, 73) mit einem Aldehyd umgesetzt, das variabel substituiert ist mit einem Silylether, sowie zusätzlicher Substitution an der Alkylkette (R5, R6, R9, R10), um den α,βungesättigten Ester zu liefern. Abspalten der Silylgruppe, Aktivierung des Alkohols, um eine Abgangsgruppe zu liefern, und intramolekularer basenkatalysierter Ringschluß liefert ein Schlüssel-Zwischenprodukt. Anschließende Abspaltung der t-BOC-Gruppe mit trockenem HCl/Ethylacetat (Gibson, J. Org. Chem., 1994, 59, 3216) oder mit TFA und Sulfonylierung mit einem Sulfonylhalogenid in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer gehinderten Amin-Base, wie etwa Triethylamin, in einem chlorierten Lösungsmittel, liefert das substituierte Sulfonamid. Die R-Gruppe ist eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, unter Verwendung von den Fachleuten gut bekannten Methoden, wie etwa Benzylamin, Silyl-geschütztes Benzylamin, Phthalimid oder andere leicht verfügbare nukleophile Amin-Äquivalente. Vom geschützten primären Amin wird die Schutzgruppe zum unsubstituierten primären Amin mit aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren abgespalten, z. B. Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators. Das primäre Amin wird anschließend funktionalisiert, um die Ester-Derivate des Endproduktes zu liefern. Verfahren zur Funktionalisierung schließen Sulfonierung, wie oben beschrieben, Behandlung mit Isocyanaten, um Harnstoffe herzustellen, Behandlung mit Säurechloriden oder gemischten Anhydriden, um Amide zu liefern, reduktive Aminierungen, um Amine zu liefern, und Chlorformiate, um Carbamate zu liefern (siehe Compendium of Synthetic Organic Methods, Wiley), ein. Diese Addukte werden mit wäßrigen Alkali-Basen behandelt, wie etwa LiOH, um die freien Säureprodukte zu liefern, wenn Methyl- oder Ethylester verwendet werden, oder TFA, wenn der tert-Butylester als die Esterkomponente verwendet wird.
  • Schema I
    Figure 00390001
  • Eine zweite allgemeine Synthese, die für die Herstellung der neuartigen Verbindungen dieser Erfindung nützlich ist, ist veranschaulicht in Schema II, das einen konvergenten Weg zum Azepin-Ring verwendet.
  • Das leicht verfügbare Asparaginsäure- oder Glutaminsäure-Derivat wird geschützt und allyliert, wie zuvor für ein Analog beschrieben (siehe Baldwin, Tetrahedron, 1989, 45, 6309 und darin zitierte Literaturstellen). Mitsunobu-Reaktion des resultierenden Sulfonamids (siehe Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1) liefert das Bis-Olefin. Behandlung des resultierenden Olefins mit einem Metathese-Reagens (siehe Schuster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2036) liefert das cyclisierte Olefin. Verseifung, wie einem Fachmann bekannt, gefolgt von Curtius-Umlagerung der resultierenden Säure unter bekannten Bedingungen (Tetrahedron, 1974, 30, 2151), liefert die gewünschten Carbamate. Von den mit tert-Butylsäure geschützten Carbamaten kann die Schutzgruppe mit konzentrierter Trifluoressigsäure (TFA) abgespalten werden, um die Endprodukte zu liefern. Zusätzlich kann vom Carbamat, durch Auswahl des geeigneten Alkohol-Abfangmittels für die Curtius-Umlagerung, z. B. 4-Methoxybenzylalkohol, die Schutzgruppe mit verdünnter (3%) TFA in einem chlorierten Lösungsmittel differentiell zum Amin abgespalten werden, um das Aminsalz der tert-Butylgeschützten Säure zu liefern. Sulfonylierung, wie zuvor beschrieben, oder Behandlung mit dem geeigneten Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, wie einem Fachmann bekannt, und Abspalten der Schutzgruppe des tert-Butylesters, wie beschrieben, liefert die Verbindungen. Größere Ringe können unter Verwendung von Homologen von Allyliodid oder Hydroxyallyl, wie etwa 4-Iod-1-buten, 4-Hydroxy-1-buten, 5-Iod-1-penten, 5-Hydroxy-1-penten, 4-Iod-2-buten, 4-Hydroxy-2-buten und dergleichen gebildet werden.
  • Schema II
    Figure 00410001
  • Zwischenprodukte aus Schema II können als Ausgangsmaterialien für die Substituenten R5, R6, R9 und R10 verwendet werden. Das Asparaginsäure-Derivat kann z. B. mit einer Vielzahl von mehrfachsubstituierten Allyliodiden oder Triflaten, wie etwa CH2=CH2CHR7R10I alkyliert werden, gefolgt von Mitzunobu-Reaktion mit Allyl- und Homoallylalkoholen, um Zwischenprodukte für die Metathese-Reation zu liefern. Die beanspruchten Verbindungen können auch hergestellt werden durch Funktionalisierung der olefinischen Zwischenprodukte nach der Metathese. Das Olefin kann z. B. unter Standardbedingungen hydriert werden, vorzugsweise Pd/C unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem Lösungsmittel, wie etwa einem Alkohol oder Ethylacetat. Das Olefin kann mit einem Boran-Reagens hydroboriert werden (siehe Brown, Borane Reagents, Academic Press, NY, 1988), vorzugsweise BH3-DMS, und der anschließende Boran-Komplex, oxidiert mit H2O2, um den Alkohol zu liefern, oder mit Chrom-Agentien, unter Standardbedingungen (siehe Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990), liefert das Keton. Das Keton kann als ein Elektrophil mit Wittig-Reagentien, metallorganischen Agentien dienen oder kann umgesetzt werden mit Aldehyden unter basischen oder sauren Bedingungen, um Aldolkondensationen zu durchlaufen. Die Olefine können allylische Oxidations mit Chrom- oder vorzugsweise Selen-Reagentien durchlaufen (siehe Rabjohn, Org. Reactions, 1976, 24, 261}, wie aus dem Stand der Technik bekannt ist, um allylische Alkohole zu liefern, die als eine Abgangsgruppe aktiviert werden und substituiert werden können mit Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefel-Nukleophilen, wie aus dem Stand der Technik bekannt, unter neutralen oder basischen Bedingungen mit oder ohne Palladium- oder Lewissäure-Katalyse. Zusätzliche Verbindungen können hergestellt werden durch Behandlung des Olefins mit einem Aryl- oder Alkenylhalogenid oder Triflat in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, um eine Heck-Reaktion zu durchlaufen (für einen umfassenden Überblick über die Bindungsbildung unter Verwendung von Palladiumkatalyse siehe Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis, Wiley, 1995). Das gebildete Olefin kann funktionalisiert werden, wie oben beschrieben, um zusätzliche Substitution zu liefern. Das Olefin kann mit MCPBA oder einem verwandten Peroxid zum Epoxid epoxidiert werden, das in Gegenwart oder Abwesenheit einer Lewissäure mit einem reaktiven Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Nukleophil, wie bekannt aus dem Stand der Technik, substituiert werden kann.
  • Alternativ können substituierte Harnstoff-Derivate hergestellt werden durch Umsetzen des Isocyanat-Zwischenproduktes, das bei der Curtius-Umlagerung gebildet wird, unter Verwendung eines Amins (HNR31R32) anstelle des Alkohols (R30-OH) (Schema III).
  • Schema III
    Figure 00430001
  • Schema IV
    Figure 00430002
  • Weiter kann das in Schema II gebildete Carbamat in Säure zum freien Amin hydrolysiert werden (Schema IV), das anschließend derivatisiert werden kann, wie etwa durch Alkylierung, reduktive Alkylierung, Sulfonylierung, Aminosulfonylierung, acyliert und dergleichen, wie in Schema V.
  • Schema V
    Figure 00440001
  • Aus der obigen Beschreibung ist offensichtlich, daß keine einzelne allgemeine Synthese bei der Darstellung aller neuartigen Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden kann, weil einige der Reste, wie den Fachleuten gut bekannt, das Potential der Beeinflussung, Konkurrenz oder Hemmung einiger der auf dem Weg involvierten Reaktionen haben werden oder können. Ein Fachmann ist sich jedoch über den geeigneten Punkt im Syntheseweg vollständig im klaren, wann ein Rest eingeführt werden kann und wann Schutzgruppen verwendet werden können.
  • Sulfonylhalogenide können durch die Reaktion eines geeigneten Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- und dergleichen -Grignard- oder -Lithiumreagenzes mit Sulfurylchlorid oder Schwefeldioxid, gefolgt von Oxidation mit einem Halogen, vorzugsweise Chlor, hergestellt werden. Alkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Aryl- und dergleichen -Grignard- oder -Lithiumreagentien können aus ihren entsprechenden Halogenid(wie etwa Chlor- oder Brom)-Verbindungen hergestellt werden, die kommerziell verfügbar sind oder aus kommerziell verfügbaren Ausgangsmaterialien unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren ohne weiteres hergestellt werden können. Alternativ können Mercaptane unter Verwendung von Chlor in Gegenwart von Wasser unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen zu Sulfonylchloriden oxidiert werden. Zusätzlich können Sulfonsäuren unter Verwendung solcher Reagentien wie PCl5, SOCl2, ClC(O)C(O)Cl und dergleichen zu Sulfonylhalogeniden und unter Verwendung geeigneter Dehydratisierungsreagentien auch zu Anhydriden umgewandelt werden. Die Sulfonsäuren sind entweder kommerziell verfügbar oder können unter Verwendung von aus dem Stand der Technik gut bekannten Verfahren aus kommerziell verfügbaren Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Anstelle der Sulfonylhalogenide können Sulfinylhalogenide oder Sulfenylhalogenide verwendet werden, um Verbindungen herzustellen, in denen die Sulfonyl-Einheit durch eine Sulfinyl- bzw. Thio-Einheit ersetzt ist. Arylsulfonsäuren, Benzo-kondensierte Heterocyclyl-Sulfonsäuren oder Heteroarylsulfonsäuren können hergestellt werden durch Sulfonierung des aromatischen Ringes mit aus dem Stand der Technik gut bekannten Verfahren, wie etwa durch Reaktion mit Schwefelsäure, SO3, SO3-Komplexen, wie etwa DMF(SO3), Pyridin(SO3), N,N-Dimethylacetamid(SO3) und dergleichen. Vorzugsweise werden solche Sulfonylhalogenide aus solchen aromatischen Verbindungen durch Reaktion mit DMF(SO3) und SOCl2 oder ClC(O)C(O)Cl hergestellt. Die Reaktionen können stufenweise oder in einer Eintopfreaktion durchgeführt werden.
  • Zusätzliche R1-Substitution kann erhalten werden durch weitere Reaktionen am Sulfonamid nach Reaktion des Sulfonylhalogenids mit dem verwandten Amin. Zum Beispiel können Nitro-substituierte Aryl- oder Heteroarylsulfonamide zum Anilin reduziert und zum Diazoniumsalz substituiert oder umgewandelt und weiter umgesetzt werden, um die beschriebenen Verbindungen mit einem Fachmann bekannten Verfahren zu liefern. Zusätzliche R1-Substitutionen können erhalten werden durch Reaktion von Fluor-, Halogenoder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Aryl- oder Heteroaryl- oder Alkylsulfonylchloriden mit dem verwandten Amin, gefolgt von Substitution des reaktiven Zwischenproduktes mit Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefelstoff- oder Kohlenstoff-Nukleophil in Gegenwart oder Abwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators, wie etwa Palladium, um die gewünschten Verbindungen zu liefern. (Für eine Monographie über das Thema, siehe Miller, Aromatic Nucleophilic Substitution, Elsevier, NY, 1968).
  • Alkylsulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, Heterocyclylsulfonsäuren, Heteroarylsulfonsäuren, Alkylmercaptane, Arylmercaptane, Heterocyclylmercaptane, Heteroarylmercaptane, Alkylhalogenide, Arylhalogenide, Heterocyclylhalogenide, Heteroarylhalogenide und dergleichen sind kommerziell verfügbar oder können leicht aus kommerziell verfügbaren Ausgangsmaterialien unter Verwendung von aus dem Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren hergestellt werden.
  • Thioether-Derivate können zu dem entsprechenden Sulfon oder Sulfoxid umgewandelt werden, indem das Thioether-Derivat mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel oxidiert wird. Geeignete Oxidationsmittel schließen z. B. Wasserstoffperoxid, Natrium-meta-perborat, Oxon (Kaliumperoxymonosulfat), meta-Chlorperoxybenzoesäure, Periodsäure und dergleichen, einschließlich Mischungen derselben, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Essigsäure (für Natrium-meta-perborat) und, für andere Persäuren, Ether, wie etwa THF und Dioxan, und Acetonitril, DMF und dergleichen, einschließlich Mischungen derselben, ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in razemischer oder optisch reiner Form hergestellt werden. Wenn ein einzelnes Enantiomer hergestellt wird, können diese synthetisiert werden, indem man mit optisch reinen Ausgangsmaterialien beginnt, durch Auflösung eines basischen oder sauren razemischen Zwischenproduktes mit einer geeigneten chiralen Säure bzw. Base, wie einem Fachmann bekannt ist, oder durch die Zugabe einer chiralen Schutzgruppe zum razemischen Zwischenprodukt oder Endprodukt, wann das diastereomere Paar durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden kann.
  • Die oben beschriebenen chemischen Reaktionen sind im Hinblick auf ihre breiteste Anwendung für die Darstellung der Verbindungen dieser Erfindung allgemein offenbart. Gelegentlich können die Reaktionen nicht wie beschrieben für jede Verbindung anwendbar sein, die in dem offenbarten Umfang eingeschlossen ist. Die Verbindungen, für die dies eintritt, werden von den Fachleuten ohne weiteres erkannt werden. In allen solchen Fällen können entweder die Reaktionen erfolgreich mit herkömmlichen Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, durchgeführt werden, z. B. durch geeignetes Schützen beeinflussender Gruppen, durch Veränderung zu alternativen herkömmlichen Reagentien, durch Routinemodifikation von Reaktionsbedingungen und dergleichen, oder andere hierin offenbarte oder ansonsten herkömmliche Reaktionen werden für die Darstellung der entsprechenden Verbindungen dieser Erfindung anwendbar sein. Bei allen präparativen Verfahren sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder leicht aus bekannten Ausgangsmaterialien herstellbar.
  • Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung werden ebenfalls durch diese Erfindung in Betracht gezogen. Ein Prodrug ist eine aktive oder inaktive Verbindung, die chemisch in vivo durch physikologische Wirkung, wie etwa Hydrolyse, Metabolismus und dergleichen, zu einer Verbindung dieser Erfindung im Anschluß an die Verabreichung des Prodrugs an einen Patienten modifiziert wird. Die Geeignetheit und Techniken, die bei der Herstellung und Verwendung von Prodrugs involviert sind, sind den Fachleuten gut bekannt. Für eine allgemeine Diskussion von Prodrugs, die Ester einschließt, siehe Svensson und Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988), und Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985).
  • Beispiele für ein maskiertes Carboxylat-Anion schließen eine Vielzahl von Estern ein, wie etwa Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl), Cycloalkyl (z. B. Cyclohexyl), Aralkyl (z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl) und Alkylcarbonyloxyalkyl (z. B. Pivaloyloxymethyl). Amine sind als Arylcarbonyloxymethyl-substituierte Derivate maskiert worden, die durch Esterasen in vivo gespalten werden, wobei der freie Wirkstoff und Formaldehyd freigesetzt werden (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Auch sind Wirkstoffe, die eine saure NH-Gruppe enthalten, wie etwa Imidazol, Imid, Indol und dergleichen, mit N-Acyloxymethyl-Gruppen markiert werden (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxy-Gruppen sind als Ester und Ether maskiert worden. EP 039 051 (Sloan und Little, 4/11/81) offenbart Mannich-Base-Hydroxamsäure-Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung.
  • Ohne weiter darauf eingehen zu wollen, glauben wir, daß ein Fachmann unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Umfang einsetzen kann. Die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen sind daher als rein veranschaulichend zu verstehen und den Rest der Offenbarung nicht in irgendeiner wie auch immer gearteten Weise beschränkend.
  • Alle Reagentien wurden wie erhalten ohne Reinigung verwendet. Alle Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektren wurden auf einem Broker-Kernmagnetresonanzspektrometer erhalten.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Darstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Zwischenprodukten, die bei der Darstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind.
  • Beispiel 1
    Figure 00490001
  • Darstellung von 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2 3-dicarbonsäure-3-benzylester-2-tert-butylester
  • Schritt A. 2-Aminobernsteinsäure-4-benzylester-l-tert-butylester
  • D-Asparaginsäure-β-benzylester (9 g, 40,3 mmol) wird in 75 ml Dioxan und 7,5 ml Schwefelsäure suspendiert und auf –15°C abgekühlt. 2-Methylpropen (75 ml) wird zugegeben und die Reaktionsmischung wird verschlossen und für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf 0°C abgekühlt und in 600 ml Diethylether und 325 ml 1 M NaOH gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase wird zweimal mit 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit MgSO4 für 30 min getrocknet und filtriert. Der Diethylether wird verdampft und das übrigbleibende Öl wird bei hohem Vakuum für 24 Stunden getrocknet: Ber. 280,2, gefunden (M)+ 280.
  • Schritt B. 2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-bernsteinsäure-4-benzylester-1-tert-butylester
  • 2-Aminobernsteinsäure-4-benzylester-l-tert-butylester (9,57 g, 33,4 mmol), Triethylamin (9,3 ml, 66,8 mmol) und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (6,9 g, 33,4 mmol) werden in 50 ml Dichlormethan (DCM) gelöst und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml DCM verdünnt. 200 ml Wasser werden zugegeben und die organische Phase wird abgetrennt. Die Wasserphase wird zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakten werden mit MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird verdampft und der übrigbleibende Rückstand wird aus Diethylether/Ethylacetat als weiße Nadeln umkristallisiert: 1H-NMR (CDCl3), ppm: 8,2 Hz (d, 1H), 7,7 Hz (d, 2H), 7,3 Hz (m, 5H), 7,1 Hz (d, 2H), 5,05 Hz (d, 2H), 4,08 Hz (dd, 1H), 3,9 Hz (s, 3H), 2,72 Hz (dd, 1H), 2,59 Hz (dd, 1H), 1,21 Hz (s, 9H).
  • Schritt C. 2-Allyl-3-(4-methoxybenzolsulfonylamino)-bernsteinsäure-1-benzylester-4-tertbutulester
  • 100 ml trockenes Tetrahydrofuran (THF) werden auf –78°C abgekühlt. 1 M THF-Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (47,35 ml, 47,35 mmol) werden zugegeben, während die Temperatur gehalten wird. 2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-bernsteinsäure-4-benzylester-1-tert-butylester (10,1 g, 22,5 mmol) werden in 45 ml THF gelöst und tropfenweise zur Reaktionslösung zugegeben. Die Reaktionslösung läßt man für 1 h rühren und erwärmt sie dann kurz auf –40°C. Nach erneutem Abkühlen auf –78°C wird Allyliodid (3,1 ml, 33,8 mmol), gelöst in 30 ml THF, tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung läßt man auf –40°C erwärmen und wird mit einer NH4Cl-Lösung gelöscht. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird verdampft und das Produkt mit einer kurzen Flashchromatographiesäule gereinigt. Hexan/Ethylacetat (9 : 1): Ber. 489,6 Gefunden (M)+ 490.
  • Schritt D. 2-Allyl-3-[allyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-Bernsteinsäure-1-benzylester-4-tert-butylester
  • Triphenylphosphin (1 g, 3,9 mmol) wird in 60 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Diazopropyldicarboxylat (DIAD) (0,77 ml, 3,9 mmol) wird über Spritze zugegeben und die Reaktionsmischung wird für 30 min gerührt. Allylalkohol (16 μl, 0,23 mmol) wird zur gelben Suspension zugegeben und dann wird nach 10 min 2-Allyl-3-(4- methoxybenzolsulfonylamino)-bernsteinsäure-1-benzylester-4-tert-butylester (1,4 g, 2,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 30 min bei 0°C gerührt, und man läßt sie dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Verdampfen des Großteils des THFs und Flashchromatographie mit Hexan/Ethylacetat (2 : 1) wird das gewünschte Produkt erhalten: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), ppm: 7,80 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 6,95 (d, 2H), 5,75 (m, 2H), 5,10 (m, 6H), 3,95 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,21 (ddd, 1H), 2,50 (ddd, 1H), 2,35 (ddd, 1H), 1,40 (s, 9H).
  • Schritt E. 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2,3-dicarbonsäure-3-benzylester-2-tert-butylester
  • 2-Allyl-3-[allyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-bernsteinäsure-1-benzylester-4-tert-butylester (5,5 g, 10,4 mmol) wird in 40 ml Dichlormethan gelöst und von Sauerstoff befreit und dreimal mit Argon gespült. Der Katalysator (RuCl (Pcy) = -Ph) (100 mg, 0,12 mmol) wird zugegeben und die Reaktion von Sauerstoff befreit und ein weiteres Mal mit Argon gespült. Die Reaktionslösung wird für 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Weiterer Rutheniumkatalysator (90 mg, 0,11 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von Flashchromatographie, Hexan/Ethylacetat (3 : 1), lieferte das Produkt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), ppm: 7,81 (d, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,93 (d, 2H), 5,60 (m, 2H), 5,10 (m, 3H), 4,18 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,20 (ddd, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
  • Beispiel 2
    Figure 00510001
  • Darstellung von 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2,3-dicarbonsäure-2-tert-butylester
  • 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2,3-dicarbonsäure-3-benzylester-2-tert-butylester (6 g, 12 mmol) wird in einer Mischung aus 120 ml Tetrahydrofuran und 78 ml Wasser gelöst. LiOH•H2O (1g, 24 mmol) wird zugegeben. Nach 45 min wird weiteres Wasser (15 ml) zugegeben und die Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der zurückbleibende Feststoff wird in Wasser/Diethylether aufgenommen. Die Wasserschicht wird auf pH 1 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird verdampft, um das Produkt zu liefern.: Ber. 412,5, gefunden (M)+ 412,1.
  • Beispiel 3
    Figure 00520001
  • Darstellung von 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-azepan-2,3-dicarbonsäure-2-tert-butylester
  • 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2,3-dicarbonsäure-3-benzylester-2-tert-butylester (2,28 g, 4,5 mmol) werden in 40 ml Dioxan/Methanol (3 : 1) gelöst. Palladium auf Kohle (10%) (170 mg, 0,16 mmol) werden unter einem Argonstrom zugegeben. Der Kolben wird evakuiert und dreimal mit Wasserstoff gespült. Die Reaktion wird für 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Filtration durch Celite und Verdampfung der Lösungsmittel lieferte das Produkt: 1H-NMR (DMSO, 400 MHz), ppm: 7,81 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,40 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).
  • Beispiel 4
    Figure 00530001
  • Darstellung von 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(4-methoxybenzyloxycarbonylaminol-3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Die Reaktion wird unter einer Argonatmosphäre und Ausschluß von Licht durchgeführt. (1-(4-Methoxybenzolsulfonyl-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2,3-dicarbonsäure-2-tert-butylester (550 mg, 1,34 mmol) wird in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Tripropylamin (TPA) (280 μl, 1,47 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 min bei RT gerührt. Diphenylphosphorylazid (318 μl, 1,47 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird allmählich auf 40°C für 3 h erwärmt. Die Reaktionstemperatur wird anschließend für 6 h auf Rückflußbedingungen erhöht. Die Reaktionsmischung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und 4-Methoxybenzylalkohol (184 μl, 1,47 mmol) wird zugegeben. Die Reaktion wird über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft. Flashchromatographie, Hexan/Ethylacetat (2 : 1), lieferte das Produkt: Ber. 383,5 gefunden (M)+ 383,0.
  • Beispiel 5
    Figure 00540001
  • Darstellung von 3-Benzyloxycarbonylamino-1-4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro1H-azepin-2-carbonsäure
  • Schritt A. 3-Benzyloxycarbonylamino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Die Reaktion wird unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2,3-dicarbonsäure-2-tert-butylester (300 mg, 0,73 mmol) wird in 4 ml Dioxan (trocken) gelöst. Tripropylamin (TPA) (98 μl, 0,73 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 15 min bei RT geruht. Diphenylphosphorylazid (157 μl, 0,73 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird allmählich für 3 h auf 60°C erwärmt. Die Reaktion läßt man dann auf Raumtemperatur abkühlen. Benzylalkohol (235 μl, 2,2 mmol) wird zugegeben und die Reaktionslösung wird über Nacht auf 60°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 M Zitronensäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird verdampft und das zurückbleibende Öl wird mit Flashchromatographie, Hexan/Ethylacetat (2 : 1), gereinigt: Ber. 516,6, gefunden (M)+ 517.
  • Schritt B. 3-Benzyloxycarbonylamino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester (28 mg, 0,054 mmol) wird in 4 ml Dichlormethan/Trifluoressigsäure, 3 : 1, gelöst und für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel/Reagens wird verdampft und das zurückbleibende Öl wird zweimal zusammen mit Toluol verdampft. Flashchromatographie, Hexan/Ethylacetat 1 : 1, lieferte das gewünschte Produkt: Ber. 460,51, gefunden (M)+ 460,9.
  • Beispiel 6
    Figure 00550001
  • Darstellung von 3-(3,3-Dibenzylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure
  • Schritt A. 3-(3,3-Dibenzylureidol-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Die Reaktion wird unter einer Argondecke durchgeführt. 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2,3-dicarbonsäure-2-tert-butylester (204 mg, 0,5 mmol) wird in 10 ml trockenem Dioxan gelöst. Tripropylamin (94 μl, 0,5 mmol) wird zugegeben und anschließend Diphenylphosphorylazid (DPPA). Die Reaktion wird für 5 h auf 75°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Dibenzylamin (190,6 μl, 1 mmol) über Spritze zugegeben. Die Reaktion wird auf 70°C erhitzt und über Nacht gerührt. Verdampfung der Lösungsmittel und Flashchromotographie, Hexan/Ethylacetat (1 : 1), lieferte das Produkt: Ber. 606,8 gefunden (M)+ 606,2.
  • Schritt B. 3-(3,3-Dibenzylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,- 7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure
  • 3-(3,3-Dibenzylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester (200 mg, 0,33 mmol) wird in derselben Art und Weise wie 3-Benzyloxycarbonylamino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester umgesetzt und mit Flashchromatographie, Dichlormethan/Methanol (9 : 1), gereinigt, um die freie Säure zu liefern: Ber. 550,6 gefunden (M)+ = 550.
  • Beispiel 7
    Figure 00560001
  • Darstellung von 3-Amino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahvdro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure-tert-butylester (370 mg, 0,71 mmol) wird in Dichlormethan (15 ml) gelöst, das 3% Trifluoressigsäure enthält. Die Reaktion wird für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft und das zurückbleibende Öl wird zweimal zusammen mit Toluol verdampft. Flashchromatographie, Dichlormethan/Methanol (7 : 1), um das freie Amin zu liefern: Ber. 546,6 gefunden (M)+ = 547.
  • Beispiel 8
    Figure 00570001
  • Darstellung von 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
  • Schritt A. 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • 3-Amino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tertbutylester (38 mg, 0,1 mmol) wird in 3 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Hünig-Base (42 μl, 0,24 mmol) wird zugegeben und anschließend wird alpha-Toluolsulfonylchlorid (28,4 mg, 0,15 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und das zurückbleibende Öl wird durch Flashchromatographie, Hexan/Ethylacetat (2 : 1), gereinigt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), ppm: 7,75 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 6,99 (d, 2H), 5,70 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,35 (dd, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,83 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).
  • Schritt B. 1-(4-Methoxy-benzolsulfon) -3-(phenylmethansulfonylaminol-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
  • 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester (29 mg, 0,054 mmol) wird in derselben Art und Weise wie 3-Benzyloxycarbonylamino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester umgesetzt: Ber. 479,5 gefunden (M-H)+ 478,6 Ber. 498,6, gefunden (MNH4)+ 498,1; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz), ppm: 7,85 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,5 (m, 2H), 4,45 (d, 2H), 4,30 (d, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,18 (m, 2H).
  • Beispiel 9
    Figure 00580001
  • Darstellung von 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-(3-phenylpropionylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
  • Schritt A. 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-(3-phenyl-propionylaminol-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • 3-Amino-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tertbutylester (31 mg, 0,08 mmol) wird in 4 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Hünig-Base (34 μl, 0,2 mmol) wird zugegeben, gefolgt von Hydrozimtsäurechlorid (18 μl, 0,12 mmol). Die Reaktion wird 1 h bei 0°C gerührt und wird anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösungsmittel werden verdampft und das zurückbleibende Öl wird mit Flashchromatographie, Dichlormethan/Methanol (9 : 1), gereinigt, was das Produkt lieferte: Ber. 513,6 gefunden (M+H)+ = 514,9.
  • Schritt B. 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylpropionylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure
  • 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(3-phenylpropionylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester (22 mg, 0,04 mmol) wird in derselben Art und Weise wie 3-Benzyloxycarbonylamino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester umgesetzt und mit Flashchromatographie, Dichlormethan/Methanol (9 : 1), gereinigt, um die Säure zu liefern: Ber. 457,5 gefunden (M-H)+ 456,6; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz), ppm: 7,78 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 5,6 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 4,3 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
  • Beispiel 10
    Figure 00600001
  • Darstellung von 3-(3-Benzylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure
  • Schritt A. 3-(3-Benzylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • 3-Amino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tertbutylester (33 mg, 0,09 mmol) wird in 3 ml trockenem Dioxan gelöst. Benzylisocyanat (10,6 μl, 0,086 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur bei 1 h gerührt. Verdampfung des Lösungsmittels und Flashchromatographie, Dichlormethan/Methanol (7 : 1), lieferten das Produkt: Ber. 515,6 gefunden (M)+ 515,9.
  • Schritt B. 3-(3-Benzylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,- 3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
  • 3-(3-Benzylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester (25 mg, 0,05 mmol) wird in derselben Art und Weise wie 3-Benzyloxycarbonylamino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure-tert-butylester umgesetzt und mit Flashchromatographie, Dichlormethan/Methanol (9 : 1), gereinigt: Ber. 459,5 gefunden (M-H)+ 458,2; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz), ppm: 7,79 (d, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,02 (d, 2H), 5,60 (m, 1H), 5,50 (m, 1H) 4,3 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 3,93 (m, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
  • Beispiel 11
  • Unter Verwendung der Verfahren der obigen allgemeinen Beschreibungen und Beispiele 1–10 oben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylethansulfonylamino)-1H-azepan-2-carbonsäure: Ber. 496,6 gefunden (M)+ 497;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(2-aminophenylmethansulfonylamino)-1H-azepan-2-carbonsäure: Ber. 497,6 gefunden (M)+ 498;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-1H-azepan-2-carbonsäure: Ber. 482,6 gefunden (M)+ 483;
    cis-1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-heptamethylenimin-2-carbonsäure: Ber. 496,6 gefunden (M-H)+ 495;
    trans-1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-heptamethylenimin-2-carbonsäure: Ber. 496,6 gefunden (M-H)+ 495;
    3-Benzyloxycarbonylamino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1H-azepan-2-carbonsäure: Ber. 462,52 gefunden (M-H)+ 461,2;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(methansulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure: Ber. 404,5 gefunden (M)+ 405;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylsulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure: Ber. 466,6 gefunden (M)+ 467;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(2-naphthylsulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure: Ber. 516,6 gefunden (M)+ 517;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(1-naphthylsulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure: Ber. 516,6 gefunden (M)+ 517;
    1-(4-Chlorphenylphenylsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure: Ber. 560,6 gefunden (M)+ 561;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(4-chlorphenylphenylsulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure: Ber. 577,1 gefunden (M)+ 577;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(2-nitrophenylmethansulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure: Ber. 525,6 gefunden (M)+ 526;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylacroylsulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-
    2-carbonsäure: Ber. 492,6 gefunden (M)+ 493;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(4-iodphenylsulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure: Ber. 592,7 gefunden (M-H)+ 593;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(acetylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure: Ber. 368,4 gefunden (M)+ 369;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(2-thiophen-2-acetylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-
    carbonsäure: Ber. 450,5 gefunden (M)+ 451; 3-(3-Phenethylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-
    carbonsäure: Ber. 473,5 gefunden (M)+ 474; 3-(3-Methylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-
    carbonsäure: Ber. 383,4 gefunden (M)+ 384; 3-(3-Phenylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azeipin-2-
    carbonsäure: Ber. 445,5 gefunden (M)+ 446; 3-(3,3-Benzylmethylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-
    carbonsäure: Ber. 473,5 gefunden (M)+ 474; 3-(3,3-Benzylphenylureido)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-
    carbonsäure: Ber. 535,6 gefunden (M)+ 536; 3-Methoxycarbonylamino-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-
    carbonsäure: Ber. 384,41 gefunden (M)+ 385;
    3-(4-Trifluormethylbenzyloxycarbonylamino)-1-(4-methoxybenzolsulfonylf)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure: Ber. 528,5 gefunden (M)+ 529;
    3-(4-Chlorbenzyloxycarbonylamino)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure: Ber. 494,9 gefunden (M)+ 495;
    3-(3,5-Dichlorbenzyloxycarbonylamino)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure: Ber. 529,4 gefunden (M)+ 530.
  • Beispiel 12
  • Unter Verwendung der Verfahren der obigen allgemeinen Beschreibungen und der obigen Beispiele können die Verbindungen von Tabelle I hergestellt werden.
  • TABELLE I
    Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Beispiel 13
  • Die folgenden Tests sind in-vitro-Tests, die verwendet wurden, um die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zu charakterisieren, Collagenase und Stromelysin zu hemmen: Human Neutrophil Collagenase Assay und Human Fibroblast Stromelysin Assay.
  • Human Neutrophil Collagenase Assay
  • Die Aktivität menschlicher neutrophiler Collagenase (HNC) wird unter Verwendung von fluorogenem Peptidsubstrat Dnp-Pro-b-Cyclohexyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Methylanthranilsäure)-NH2 bestimmt. Die N-terminale Dnp-Gruppe und die C-terminale N-Methylanthranilyl-Einheit (Nma) sind Fluoreszenz-selbstlöschend, bis das Peptid an der Gly- Cys(Me)-Bindung gespalten wird. Die Fluoreszenz aus den Spaltprodukten wird gemessen auf einem Fluoreszenzmikroplattenleser Bio-Tek Instrument FL500 (Anregung bei 360 nm, Emission bei 460 nm). Der Test wird durchgeführt in einer Platte mit 96 Vertiefungen (in Duplikat), und die Km = 51 nM für das Substrat und Ki = 722 nM für Actinonin sind bestimmt worden. Die Testverbindungen (bei 100, 33 & 10 mM) werden auf ihre Hemmung von HNC-Aktivität auf dem Substrat gegen die Aktivität von Actinonin verglichen und Kis wurden auf ausgewählten Verbindungen bestimmt.
  • Human Fibroblast Stromelysin Assay
  • Die Aktivität menschlichen Fibroblasten-Stromelysins (HFS) wird unter Verwendung von fluorogenem Peptidsubstrat Dnp-Pro-b-Cyclohexyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Methylanthranilsäure)-NH2 bestimmt. Die N-terminale Dnp-Gruppe und die C-terminale N-Methylanthranilyl-Einheit (Nma) sind Fluoreszenz-selbstlöschend, bis das Peptid an der Gly-Cys(Me)-Bindung gespalten wird. Die Fluoreszenz aus den Spaltprodukten wird gemessen auf einem Fluoreszenzmikroplattenleser Bio-Tek Instrument FL500 (Anregung bei 360 nm, Emission bei 460 nm). Der Test wird durchgeführt in einer Platte mit 96 Vertiefungen (in Duplikat), und die Km = 51 nM für das Substrat und Ki = 722 nM für Actinonin (ein Inhibitor der Enzymaktivität; Sigma Chemical, St. Louis, MO; A6671) sind als die Standardkontrolle bestimmt worden. Die Testverbindungen (bei 100, 33 & 10 mM) werden auf ihre Hemmung von HFS-Aktivität auf dem Substrat gegen die Aktivität von Actinonin verglichen und Kis wurden auf ausgewählten Verbindungen bestimmt.
  • Die folgenden Verbindungen zeigten eine HNC- und/oder HFS-Hemmungsaktivität IC50 von weniger als 10 μM:
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(2-aminophenylmethansulfonylamino)-1H-azepan-2-carbonsäure;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-1H-azepan-2-carbonsäure;
    1-(4-Chlorphenylphenylsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(2-nitrophenylmethansulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(phenylacroylsulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure;
    3-(4-Chlorbenzyloxycarbonylamino)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure;
    3-(3,5-Dichlorbenzyloxycarbonylamino)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure
  • Behandlungsmethoden
  • Alle Verbindungen dieser Erfindung sind nützlich bei der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungszuständen, bei denen HNC und/oder HFS und/oder Gelatinasen eine Rolle spielen. Vorzugsweise sind die Verbindungen dieser Erfindung nützlich bei der Prophylaxe und Behandlung von rheumatoider Arthritis; Osteoarthritis; Osteopenien (z. B. Osteoporose); Periodontitis; Gingivitis; Hornhaut-, Epidermis- und Magenulceration; und Tumormetastase, -invasion und -wachstum; bei neuroentzündlichen Erkrankungen, wie etwa Myelinabbau (z. B. Multiple Sklerose); und bei Angiogenese-abhängigen Erkrankungen, wie etwa arthritischen Zuständen; Krebs; Wachstum von solidem Tumor; Psoriasis; proliferativen Retinopathien; neovaskulärem Glaukom; Augentumoren; Angiofibromen; Hämangiomen; Nephritis; Lungenentzündung; und Restenosis.
  • Es wird ein Verfahren zur Behandlung eines Erkrankungszustandes offenbart, bei dem HNC- und/oder HFS- und/oder Gelatinasespiegel erhöht sind, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung umfaßt. Verbindungen dieser Erfindung sind von Nutzen bei der Prophylaxe und akuten oder chronischen Therapie jeglichen Erkrankungszustandes bei einem Menschen, oder anderen Säuger, der beitragen kann zum Auftreten oder zur Ätiologie von, verschlimmert wird durch oder vermittelt wird durch erhöhte oder nicht-regulierte HNC und/oder HFS und/oder Gelatinase durch Säugerzellen. Es wird ein Verfahren zur Senkung der Aktivitätsniveaus von HNC und/oder HFS und/oder Gelatinasen in einem Säuger offenbart, der dieser bedarf, welches die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer Verbindung dieser Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung derselben umfaßt.
  • Eine Verbindung dieser Erfindung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung derselben ist nützlich bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Reihe von Erkrankungszuständen, einschließlich rheumatoider Arthritis; Osteoarthritis; Osteopenien (z. B. Osteoporose); Periodontitis; Gingivitis; Hornhaut-, Epidermis- und Magenulceration; und Tumormetastase, -invasion und -wachstum; bei neuroentzündlichen Erkrankungen, wie etwa Myelinabbau (z. B. Multiple Sklerose); und bei Angiogenese-abhängigen Erkrankungen, wie etwa arthritischen Zuständen; Krebs; Wachstum von solidem Tumor, Psoriasis; proliferativen Retinopathien; neovaskulärem Glaukom; Augentumoren; Angiofibromen; Hämangiomen, Nephritis; Lungenentzündung; und Restenosis.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Diese Erfindung betrifft weiter die Verwendung einer Verbindung dieser Erfindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Behandlung, entweder akut oder chronisch, von Erkrankungszuständen, bei denen HNC und/oder HFS und/oder Gelatinasen eine Rolle spielen.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und, falls gewünscht, weitere aktive Inhaltsstoffe umfaßt. Die Verbindungen dieser Erfindung werden über irgendeinen geeigneten Weg verabreicht, vorzugsweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an einen solchen Weg angepaßt ist, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die erforderlich sind, um das Voranschreiten der mit der Erkrankung zusammenhängenden Gewebeschädigung zu stoppen oder diese zu verhindern, können von einem Fachmann leicht bestimmt werden.
  • Zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungszuständen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral, parenteral oder durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Einheitsdosisformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie hierin verwendet, schließt subkutan, intravenös, intramuskulär, intrasternal, Infusionstechniken oder intraperitoneal ein.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosisform herzustellen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Patienten und dem bestimmten Verabreichungsmodus variieren.
  • Das Dosisregime zur Behandlung eines Erkrankungszustandes mit den Verbindungen dieser Erfindung und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung basiert auf einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich dem Krankheitstyp, dem Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten, der Schwere des Zustandes, dem Verabreichungsweg, pharmakologischen Erwägungen, wie etwa den Aktivitäts-, Wirksamkeits-, Pharmakokinetik-, und Toxikologieprofilen der bestimmten eingesetzten Verbindungen, ob ein Medikamentenzuführungssystem verwendet wird und ob die Verbindung als Teil einer Arzneistoffkombination verabreicht wird. Somit kann das Dosierungsregime in breitem Umfang variieren. Dosierungsniveaus der Größenordnung von etwa 0,01 mg bis 80 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,5 mg bis 30 mg/kg, bevorzugter von etwa 1 mg bis 15 mg/kg, sind für alle hierin offenbarten Verwendungsverfahren nützlich. Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung können gemäß herkömmlichen Verfahren der Pharmazie verarbeitet werden, um Arzneimittel zur Verabreichung an Patienten, Säuger, einschließlich Menschen, herzustellen.
  • Für orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form von z. B. einer Kapsel, einer Tablette, einer Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in der Form einer Einheitsdosis hergestellt, die eine vorgegebene Menge des Wirkstoffes enthält. Diese können z. B. eine Menge an Wirkstoff von etwa 1 bis 250 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis 150 mg enthalten. Eine geeignete tägliche Dosis für einen Menschen oder einen anderen Säuger kann in breitem Umfang in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten oder anderen Faktoren variieren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch Injektion als eine Zusammensetzung mit geeigneten Trägerstoffe, einschließlich Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser, verabreicht werden. Das tägliche parenterale Dosisregime wird von etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht liegen, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 20 mg/kg und bevorzugter von etwa 1 mg bis 15 mg/kg.
  • Injizierbare Zubereitungen, z. B. sterile injizierbare wäßrige oder ölige Suspensionen, können gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden herkömmlicherweise sterile, fixierte Öle als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes reine fixierte Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischen Mono- und Diglyceriden. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie etwa Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung von Injektionslösungen.
  • Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes können hergestellt werden durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nicht-irritierenden Hilfsstoff, wie etwa Kakaobutter und Polyethylenglykolen, die bei üblichen Temperaturen fest sind, aber flüssig bei der Rektaltemperatur, und daher im Rektum schmelzen und den Arzneistoff freisetzen werden.
  • Eine geeignete topische Dosis für Verbindungen dieser Erfindung ist 0,1 mg bis 150 mg, ein- bis vier-, vorzugsweise zwei- bis dreimal täglich verabreicht. Für topische Verabreichung kann der Wirkstoff von 0,001 bis 10 Gew.-%, z. B. von 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung umfassen, obwohl er soviel wie 10 Gew.% umfassen kann, vorzugsweise aber nicht mehr als 5 Gew.-% und bevorzugter von 0,1 bis 1 Gew.-% und bevorzugter von 0,1 bis 1% der Formulierung. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung geeignet sind, schließen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen ein, die zur Penetration durch die Haut geeignet sind, wie etwa Linimente, Lotionen, Salben, Cremes oder Pasten und Tropfen, die zur Verabreichung in Auge, Ohr oder Nase geeignet sind.
  • Zur Verabreichung werden die Verbindungen dieser Erfindung üblicherweise mit einem oder mehreren Hilfsstoffen kombiniert, die für den angegebenen Verabreichungsweg geeignet sind. Die Verbindungen können mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Stearinsäure, Talk, Magnesiumstearat, Natrium-, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Akaziengummi, Gelatine, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt und für herkömmliche Verabreichungen tablettiert oder eingekapselt werden. Alternativ können die Verbindungen dieser Erfindung in Kochsalzlösung, Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Adjuvantien und. Verabreichungsmodi sind in der pharmazeutischen Technik gut bekannt. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel können Zeitverzögerungsmaterial einschließen, wie etwa Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs, oder andere im Stand der Technik gut bekannte Materialien.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer festen Form vorgelegt werden, einschließlich Granülen, Pulvern oder Suppositorien, oder in einer flüssigen Form, wie etwa Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können herkömmlichen pharmazeutischen Vorgängen unterzogen werden, wie etwa Sterilisation, und/oder können herkömmliche Aduvantien enthalten, wie etwa Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Vernetzungsmittel, Emulgatoren, Puffer, etc..
  • Feste Dosisformen für orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granülen einschließen. In solchen festen Dosisformen kann die aktive Verbindung mit wenigstens einem inerten Streckmittel, wie etwa Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt sein. Solche Dosierungsformen können auch, wie in der normalen Praxis, zusätzliche andere Substanzen als inerte Streckmittel umfassen, z. B. Gleitmittel, wie etwa Magnesiumstearat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffersubstanzen umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit magensaftresistenten Umhüllungen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierungsformen für orale Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die in der Technik üblicherweise verwendet werden, wie etwa Wasser. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvantien umfassen, wie etwa Vernetzungsmittel, Emulgier- und Suspensionsmittel, und Süßungs-, Aroma- und Duftstoffe.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und können somit in der Form optischer Isomere sowie in der Form razemischer oder nicht-razemischer Mischungen derselben existieren. Die optischen Isomere können erhalten werden durch Auflösung der razemischen Mischungen gemäß herkömmlichen Verfahren, z. B. durch Bildung diastereoisomerer Salze durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Beispiele für geeignete Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Kampfersulfonsäure, und anschließend Trennung der Mischung von Diasteroisomeren durch Kristallisation, gefolgt von der Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen. Ein unterschiedliches Verfahren zur Trennung optischer Isomere umfaßt die Verwendung einer chiralen Chromatographiesäule, die optimal ausgewählt ist, um die Trennung der Enantiomeren zu maximieren. Noch eine weitere verfügbare Methode umfaßt die Synthese kovalenter diasteroisomerer Moleküle durch Umsetzen von Verbindungen mit Formel (I) mit einer optisch reinen Säure in einer aktivierten Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomere können mit herkömmlichen Mitteln getrennt werden, wie etwa Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation, und anschließend hydrolysiert, um die enantiomerenreine Verbindung zu liefern. Die optisch aktiven Verbindungen mit Formel (I) können in ähnlicher Weise durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien erhalten werden. Diese Isomeren können in der Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Ethers oder eines Salzes vorliegen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von Salzen verwendet werden, die von organischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Diese Salze schließen die folgenden ein, ohne hierauf beschränkt zu sein: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2- Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat. Auch können die basischen stickstoffhaltigen Gruppen mit solchen Mitteln quaternisiert werden wie niederen Alkylhalogeniden, wie etwa Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromiden und -iodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie etwa Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen. Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte werden hierdurch erhalten.
  • Beispiele für Säuren, die eingesetzt werden können, um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Oxasäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure ein. Weitere Beispiele schließen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie etwa Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen ein.
  • Obgleich die Verbindungen dieser Erfindung als das einzige aktive Pharmazeutikum verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verwendet werden. Wenn verabreicht als eine Kombination können die Wirkstoffe als separate Zusammensetzungen formuliert werden, die gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten gegeben werden, oder die Wirkstoffe können als eine einzige Zusammensetzung gegeben werden.
  • Das Vorstehende ist rein veranschaulichend für die Erfindung und ist nicht dazu gedacht, die Erfindung auf die offenbarten Verbindungen zu beschränken. Variationen und Veränderungen, die einem Fachmann deutlich sind, sollen im Schutzumfang und in der Natur der Erfindung liegen, die in den beigefügten Ansprüchen definiert sind.
  • Aus der vorstehenden Beschreibung kann ein Fachmann leicht die wesentlichen Charakteristika dieser Erfindung bestimmen und kann, ohne vom Geist und Schutzumfang derselben abzuweichen, verschiedene Veränderungen und Modifikationen der Erfindung vornehmen, um sie an verschiedene Anwendungen und Bedingungen anzupassen.

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00760001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei m 1 oder 2 ist; und n 0, 1 oder 2 ist; R1 (1) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; wobei die Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Amino, Alkanoylamino, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, Alkyl oder Haloalkyl; vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl von Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R1 0-3 beträgt; wobei jedes R3 unabhängig ein Alkyl-, Haloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, Alkoxy, Alkylthiol, Amino, Alkanoylamino, Alkylsulfonylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; und jedes R4 unabhängig ein Wasserstoff- oder Alkylrest ist; R11 ein -C(O)-R31-, -C(O)-OR30-, -C(O)-NR32R31-, -S(O)2-R30- oder -S(O)2-NR32R31-Rest ist; R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder Alkylrest sind; oder CR5-CR6 C=C ist; wobei R9 und R10 jeweils unabhängig -B-A sind, vorausgesetzt, daß die kombinierte Gesamtzahl von Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R9, R10 und R11 0-3 beträgt; wobei jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano oder Halo und/oder (b) 1-2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; (3) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; oder (4) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3-Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; jedes A unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Halo-, Cyano- oder Nitrorest; (3) -C(O)-R30-, -C(O)-OR31-, -C(O)-NR32R31- oder -C(NR32)-NR32R31-Rest; (4) -OR31-, -O-C(O)-R31-, -O-C(O)-NR32R31- oder -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30-Rest; (5) -SR31-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR32R31-, -S(O)2-NR33-C(O)-R31-, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30- oder -S(O)2-NR33-C(O)-NR32R31-Rest; oder (6) -NR32R31-, -NR33-C(O)-R31-, -NR33-C(O)-OR30-, -NR33-C(O)-NR32R31-, -NR33-C(NR32)-NR32R31-, -NR33-S(O)2-R30- oder -NR33-S(O)2-NR32R31-Rest ist; wobei jedes R30 unabhängig ein (1) Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, fakultativ substituiert mit 1-3-Resten von -CO2R34-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N(Alkoxycarbonyl)-N-(alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo- oder Aralkoxy-, Arylalkylthio-, Arylalkylsulfonyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; jedes R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder R31 ist; wobei jedes R32 unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano oder Halo; oder (3) Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; und jedes R33 unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, der fakultativ substituiert ist mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; oder (3) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy; und jedes R34 unabhängig ein Wasserstoff-, Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxy.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei R1 (1) ein C1-C12-Alkyl-, C2-C12-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; wobei die Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, -OR3, -SR3, – S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Amino, C1-C8-Alkanoylamino, C1-C8-Alkylsulfonylamino, C1-C8-Alkoxycarbonylamino, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten; vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl an Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R1 0-3 beträgt; wobei jedes R3 unabhängig ein C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Haloalkyl- mit 1-3 Haloresten, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C4-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C4-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthiol, Amino, C1-C8-Alkanoylamino, C1-C8-Alkylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C8-Alkoxycarbonylamino, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C8-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; und jedes R4 unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C8-Alkylrest ist; R11 ein -C(O)-R31-, -C(O)-OR30-, -C(O)-NR32R31-, -S(O)2-R30- oder -S(O)2-NR32R31-Rest ist; R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest sind; oder CR5-CR6 C=C ist; wobei R9 und R10 jeweils unabhängig -B-A sind, vorausgesetzt, daß die kombinierte Gesamtzahl von Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R9, R10 und R11 0-3 beträgt; wobei jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano oder Halo und/oder (b) 1-2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; (3) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; oder (4) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C8-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C8-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; jedes A unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Halo-, Cyano- oder Nitrorest; (3) -C(O)-R30-, -C(O)-OR31-, -C(O)-NR32R31- oder -C(NR32)-NR32R31-Rest; (4) -OR31-, -O-C(O)-R31-, -O-C(O)-NR32R31- oder -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30-Rest; (5) -SR31-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR32R31-, -S(O)2-NR33-C(O)-R31-, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30- oder -S(O)2-NR33-C(O)-NR32R31-Rest; oder (6) -NR32R31-, -NR33-C(O)-R31-, -NR33-C(O)-OR30-, -NR33-C(O)-NR32R31-, -NR33-C(NR32)-NR32R31-, -NR33-S(O)2-R30- oder -NR33-S(O)2-NR32R31-Rest ist; wobei jedes R30 unabhängig ein (1) C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -CO2R34-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo-, Aryl-C1-C4-alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-Alkylsulfonyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)-amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkanoyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; jedes R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder R30 ist; wobei jedes R32 unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano oder Halo; oder (3) Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C4-alkyl-, Heteroaryl-C1-C4-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder C3-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4alkyl)amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; und jedes R33 unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, der fakultativ substituiert ist mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; oder (3) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; und jedes R34 unabhängig Wasserstoff oder ein C1-C4-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C4alkyl- oder Heteroaryl-C1-C4-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; und wobei Cycloalkyl ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer carbocyclischer Alkylrest mit 3-10 Ringgliedern ist, der fakultativ teilweise ungesättigt oder Benzokondensiert ist; Heterocyclyl ein Rest eines monocyclischen oder bicyclischen gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5-8 Ringgliedern pro Ring ist, wobei 1-3 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff Heteroatome sind, das fakultativ teilweise ungesättigt oder Benzo-kondensiert und fakultativ mit 1-2 Oxo- oder Thioxo-Resten substituiert ist; Aryl ein Phenyl-, Biphenyl- oder Naphthylrest ist; und Heteroaryl ein Rest eines monocyclischen oder bicyclischen aromatischen heterocyclischen Ringsystems mit 5-6 Ringgliedern pro Ring ist, wobei 1-3 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ Benzo-kondensiert oder gesättigt C3-C4-Carbocyclus-kondensiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei R1 (1) ein C1-C12-Alkyl-, C2-C12-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, der fakultativ substituiert ist mit einem fakultativ substituierten Phenyl oder einem monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; wobei die Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, -OR3, -SR3, – S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Amino, C1-C4-Alkanoylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, C1-C6-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten; vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl von Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R1 0-3 beträgt; wobei jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Haloalkyl- mit 1-3 Haloresten, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C4-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C4-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthiol, Amino, C1-C4-Alkanoylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, Azido, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; und jedes R4 unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; wobei jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein C1-C8-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) einem Rest von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano und/oder (b) 1-3 Haloresten und/oder (c) 1-2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; (3) ein Heterocyclylrest; oder (4) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio; Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; wobei jedes R30 unabhängig ein (1) C1-C6-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -CO2R34-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo-, Aryl-C1-C4alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-alkylsulfonyl-, C1-C8-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkanoyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten; (2) Heterocylylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder C1-C4-Haloalkoxy mit 1-3 Haloresten; jedes R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder R30 ist; wobei jedes R32 unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; jedes R33 unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; und jedes R34 unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei R1 (1) ein C1-C12-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten Phenyl- oder monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; wobei die Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy-, -OR3-, -SR3-, -S(O)R3-, -S(O)2R3-, -C(O)R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Halo-, C1-C6-Alkyl- oder -CF3-Resten; vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl von Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R1 0-3 beträgt; wobei jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C4-alkyloder Heteroaryl-C1-C4-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthiol, Amino, Acetylamino, Methylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, -CF3 oder -OCF3; und jedes R4 unabhängig ein Wasserstoff- oder Methylrest ist; wobei jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein C1-C8-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) einem Rest von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano und/oder (b) 1-3 Haloresten und/oder (c) 1-2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4- Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; (3) ein Heterocyclylrest; oder (4) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; jedes A unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Halo-, Cyano- oder Nitrorest; (3) -C(O)-R30-, -C(O)-OR31-, -C(O)-NR32R31- oder -C(NR32)-NR32R31-Rest; (4) -OR31-, -O-C(O)-R31- oder -O-C(O)-NR32R31-Rest; (5) -SR31-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30- oder -S(O)2-NR32R31-Rest; oder (6) -NR32R31-, -NR33-C(O)-R31-, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR32R31-, -NR33-C(NR32)-NR32R31-, -NR33-S(O)2-R30- oder -NR33-S(O)2-NR32R31-Rest ist; wobei jedes R30 unabhängig ein (1) C1-C6-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -CO2R34-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo-, Aryl-C1-C4alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-alkylsulfonyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl-und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, C1-C5-Alkanoyl-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C2-Haloalkyl mit 1-3 Haloresten oder -OCF3; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; jedes R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder R30 ist; und jedes R33 unabhängig ein Wasserstoff- oder Methylrest ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei R11 ein -C(O)-R31- oder -S(O)2-R30-Rest ist; vorausgesetzt, daß die kombinierte Gesamtzahl von Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R9, R10 und R11 0-2 beträgt.
  6. Verbindung nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei R1 (1) ein C1-C12-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-3 Resten von -OH, -OR3, -SR3, -S(O)2R3, -NR3R4, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem fakultativ substituierten Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 5-6 Ringgliedern, der fakultativ substituiert ist mit einem Phenylrest oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; wobei die Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Hydroxy-, -OR3-, -SR3-, -S(O)2R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Halo-, C1-C6-Alkyl- oder -CF3-Resten; vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl von Phenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R1 0-2 beträgt; wobei jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C2-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C2-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-2 Resten von Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthiol, Amino, Acetylamino, Methylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl, -CF3 oder -OCF3; wobei jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) einem Rest von Amino, C1-C2-Alkylamino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, C1-C2-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy und/oder (b) 1-2 Haloresten und/oder (c) einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C2-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; (3) ein Heterocyclylrest; oder (4) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C2-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; jedes A unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Halorest; (3) -C(O)-R30-, -C(O)-OR31-, -C(O)-NR32R31- oder -C(NR32)-NR32R31-Rest; (4) -OR31-Rest; (5) -SR31-, -S(O)-R30 oder -S(O)2-NR32R31-Rest; oder (6) -NR32R31-, -NR33-C(O)-R31-, -NR33-C(O)-OR30-, -NR33-C(O)-NR32R31-, -NR33-S(O)2-R30- oder -NR33-S(O)2-NR32R31-Rest ist; wobei jedes R30 unabhängig ein (1) -CF3- oder C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von -CO2R34-, Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy- oder Aryl-C1-C2-alkoxy-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-3 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C5-Alkanoyl-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy oder C1-C4-Alkyl; oder (3) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; jedes R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder R30 ist; und wobei Cycloalkyl ein monocyclischer carbocyclischer Alkylrest mit 3-6 Ringgliedern ist, der fakultativ teilweise ungesättigt oder Benzo-kondensiert ist; und Heterocyclyl ein Rest eines monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5-8 Ringgliedern pro Ring ist, wobei 1-3 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ teilweise ungesättigt oder Benzo-kondensiert und fakultativ mit 1-2 Oxo- oder Thioxoresten substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei R1 (1) ein C1-C4-Alkylrest, substituiert mit 1-2 Resten von -OH, -OR3, -NR3R4, Aryl oder Heteroaryl; oder (2) ein Arylrest, fakultativ substituiert mit einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern; oder (3) ein Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem Phenylrest; wobei die Phenyl-, Aryl- und Heteroarylreste von (1), (2) und (3) fakultativ substituiert sind mit 1-2 Resten von Hydroxy-, -OR3-, -SR3-, -S(O)2R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, Halo-, C1-C6-Alkyl- oder -CF3-Resten; vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl von Phenyl-, Aryl- und Heteroarylresten in R' 0-2 beträgt; wobei jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C2-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C2-alkylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-2 Resten von Hydroxy, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Alkylthiol, Amino, Acetylamino, Methylsulfonylamino, C1-C2-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Halo, C1-C2-Alkyl, -CF3 oder -OCF3; wobei jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein C1-C4-Alkylrest; oder (3) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit einem Rest von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkananoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C2-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; jedes A unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Halorest; (3) -C(O)-R30-, -C(O)-NR32R31- oder -C(NR32)-NR32R31-Rest; (4) -OR31-Rest; (5) -SR31-, -S(O)-R30- oder -S(O)2-NR32R31-Rest; oder (6) -NR32R31-, -NR33-C(O)-R31- oder -NR33-S(O)2R30-Rest ist; wobei jedes R30 unabhängig ein (1) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy oder C1-C4-Alkyl; oder (2) Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; und jedes R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder ein (1) -CF3- oder C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy- oder Aryl-C1-C2-akoxy-, Aryl- oder Heteroarylresten, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C5-Alkanoyl-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten; oder (2) Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Amino-, C1-C2-Alkylamino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C2-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, -CF3- oder -OCF3-Resten.
  8. Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei R1 ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Hydroxy-, – OR3-, -SR3-, -S(O)2R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, Halo-, C1-C6-Alkyl- oder -CF3-Resten; vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl von Aryl- und Heteroarylresten in R1 1-2 beträgt; wobei jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylmethyl- oder Heteroarylmethylrest ist; wobei jedes B unabhängig (1) eine Bindung; (2) ein C1-C4-Alkylrest; oder (3) ein Aryl- oder Heteroarylrest ist; jedes A unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) Halorest; oder (3) -C(O)-R30- oder -C(O)-NR32R31-Rest ist; wobei jedes R30 unabhängig ein Heterocyclylrest ist, fakultativ substituiert mit C1-C4-Alkyl; jedes R31 unabhängig ein Wasserstoffrest oder ein (1) -CF3- oder C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Aryl- oder Heteroarylresten; oder (2) Aryl- oder Heteroarylrest ist; und wobei jedes R32 unabhängig ein Wasserstoff- oder Methylrest ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei R1 ein Arylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Hydroxy-, -OR3-, -S(O)2R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder -CF3-Resten; vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl von Aryl- und Heteroarylresten in R1 1-2 beträgt; R5, R6, R9 und R10 jeweils ein Wasserstoffrest sind; oder CR5-CR6 C=C ist; und wobei Heterocyclyl ein Rest von Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, 4-Benzyl-piperazin-1-yl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuryl, Pyrazolidonyl, Pyrazolinyl, Pyridazinonyl, Pynolidonyl, Tetrahydrothienyl oder sein Sulfoxid- oder Sulfon-Derivat, 2,3-hihydroindolyl, Tetrahydrochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxaisochinolyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, Benzopyranyl, Methylendioxyphenyl oder Ethylendioxyphenyl ist; Aryl ein Phenyl-, Biphenyl- oder Naphthylrest ist; und Heteroaryl ein Rest von Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, Chinoxalinyl, Benzothiazolyl, β-Carbolinyl, Benzofuryl, Benzimidazolyl oder Benzoxazolyl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei R1 ein Phenyl- oder Biphenylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Hydroxy-, -OR3-, -S(O)2R3-, -NR3R4-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder -CF3-Resten; vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl von Aryl- und Heteroarylresten in R1 1-2 beträgt; wobei jedes R3 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenylmethyloder Heteroarylmethylrest ist; und wobei Heterocyclyl ein Rest von Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, 4-Benzyl-piperazin-1-yl oder Pyrimidinyl ist; und Heteroaryl ein Rest von Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Benzimidazolyl oder Benzoxazolyl ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei R1 ein Phenyl- oder Biphenylrest ist, fakultativ substituiert mit 1-2 Resten von Hydroxy-, -OR3-, Halo-, Methyl- oder -CF3-Resten; vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl von Aryl- und Heteroarylresten in R1 1-2 ist; und wobei jedes R3 unabhängig ein Methyl-, -CF3-, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenylmethyl- oder Heteroarylmethylrest ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, die 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-amino-phenylmethansulfonylamino)-1H-azepan-2-carbonsäure; 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-1H-azepan-2-carbonsäure; 1-(4-Chlorphenyl-phenylsulfonyl)-3-(phenylmethansulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure; 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-nitrophenyl-methansulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure; 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-(phenylacroylsulfonylamino)-2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-2-carbonsäure; 3-(4-Chlorbenzyloxycarbonylamino)-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure; oder 3-(3,5-Dichlorbenzyloxycarbonylamino)-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-2-carbonsäure ist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 12 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  14. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 12 oder Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Prophylaxe oder Behandlung von Entzündung.
  15. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 12 oder Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Prophylaxe oder Behandlung von Bindegewebeabbau.
  16. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 12 oder Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Behandlung neuroentzündlicher Erkrankungen oder Angiogenese-abhängiger Erkrankungen.
  17. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 12 oder Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteopenien, Periodontitis, Gingivitis, Hornhautulceration, Epidermisulceration, Magenulceration, Tumormetastase, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Myelinabbau, Krebs, Psoriasis, proliferativen Retinopathien, neovaskulärem Glaucom, Augentumoren, Angiofibromen, Hämangiomen, Nephritis, Lungenentzündung oder Restenosis.
  18. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 12 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von Entzündung.
  19. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 12 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von Bindegewebeabbau.
  20. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 12 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung neuroentzündlicher Erkrankungen oder Angiogeneseabhängiger Erkrankungen.
  21. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 12 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteopenien, Periodontitis, Gingivitis, Hornhautulceration, Epidermisulceration, Magenulceration, Tumormetastase, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Myelinabbau, Krebs, Psoriasis, proliferativen Retinopathien, neovaskulärem Glaucom, Augentumoren, Angiofibromen, Hämangiomen, Nephritis, Lungenentzündung oder Restenosis.
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