KR100446706B1 - 금속단백질분해효소 저해제인 카르복시산 치환 헤테로고리류 - Google Patents

금속단백질분해효소 저해제인 카르복시산 치환 헤테로고리류 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 금속단백질분해효소 저해제 또는 염증, 조직 퇴화, 암, 섬유증 및 그와 관련된 질병의 예방 및 치료용으로 사용되는, 제약학적으로 용인가능한 그의 염에 관한 것이다. 본 발명은 신규한 화합물, 유사체, 약물전구체 및 제약학적으로 용인가능한 그의 염, 제약학적 조성물 및 염증, 조직 퇴화 및 그와 관련된 질병의 예방 및 치료방법을 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조방법 뿐만 아니라 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
화학식 I

Description

금속단백질분해효소 저해제인 카르복시산 치환 헤테로고리류 {CARBOXYL ACID SUBSTITUTED HETEROCYCLES AS METALLOPROTEINASE INHIBITORS}
본 발명은 금속단백질분해효소 저해제에 관한 것으로, 특히 염증이나 조직의 퇴화 등을 예방 및 치료하기 위한 신규한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 카르복시산으로 치환된 신규한 헤테로고리 화합물, 이 화합물을 함유하는 조성물 및 이러한 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 화합물의 제조방법 및 이 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
콜라게나제, 스트로멜리신 및 겔라틴분해효소와 같은 금속단백질분해효소는 결합 조직 퇴화 등과 관련된 질병을 발병시키거나 그것의 원인이 되기도 하며 질병을 악화시킨다. 예를들어, 콜라게나제, 스트로멜리신 및 겔라틴분해효소와 같은 매트릭스 금속단백질분해효소는 류마티스성 관절염 ; 골관절염 ; 골감소증(예, 골다공증) ; 치근막염 ; 치은염 ; 각막, 표피 및 위의 궤양화 ; 종양의 전이, 발병 및 성장 ; 마이엘린 퇴화(예, 다발성경화증) 등의 신경염증성 질환 ; 및 관절염 증상과 같은혈관형성 의존성 질환 ; 암 ; 충실성 종양 ; 건선 ; 증식성 망막증 ; 혈관신생성 녹내장 ; 안종양 ; 맥관섬유종 ; 혈관종 ; 신염 ; 폐 염증 및 재발협착증에서 관찰되는 조직 파괴와 관계가 있는 것으로 여겨진다.
제 WO 96/33172 호에는 N-아릴술포닐- 및 N-헤테로아릴술포닐-피페리딘일-2-히드로옥삼산 화합물과 같은 N-아릴술포닐 및 N-헤테로아릴술포닐 치환되고 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로고리 히드로옥삼산 유도체와 그것의 제조 및 매트릭스 금속단백질분해효소의 저해제로서의 용도, TNF 생성시의 용도에 관하여 기술되어 있다.
제 EP 606046 호에는 N-아릴술포닐- 및 N-헤테로아릴술포닐-피페리딘일-2-히드로옥삼산 화합물 및 N-아릴술포닐- 및 N-헤테로아릴술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일-2-히드로옥삼산 화합물과 같은 N-아릴술포닐 및 N-헤테로아릴술포닐로 치환된 5 - 6 개의 고리 중심 원자 헤테로고리 히드로옥삼산 유도체와 그것의 제조 및 매트릭스 금속단백질분해효소 저해제로서의 용도에 관하여 기술되어 있다.
제 WO 97/18194 호에는 특정 고리 및 헤테로고리 N-치환 α-치환 이미노히드로옥삼산 및 카르복시산과 그것의 제조 및 매트릭스 금속단백질분해효소 저해제로서의 용도에 관하여 기술되어 있다.
제 EP 803505 호에는 임의로 치환된 아릴 융합 N-헤테로고리류 및 그것의 제조와 금속단백질분해효소 저해제로서의 용도에 관하여 기술되어 있다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 정선된 금속단백질분해효소 저해 화합물, 유사체 및 제약학적으로 용인가능한 염과 그의 전구체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 특징은 카르복시산으로 치환된 헤테로고리 화합물이라는 것이다. 이 화합물은 염증, 조직 퇴화와 그에 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 염증, 조직 퇴화 및 그에 관련된 질환의 예방 및 치료용 제약학적 조성물 및 방법 또한 포함한다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I 을 갖는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 제공한다.하기의 화학식 Ⅰ 을 설명하기에 앞서, 이하 명세서에 전반적으로 기재되어 있는 "임의로(optionally)" 라는 용어는 다음과 같은 의미로 정의된 것이다.본원의 명세서 전반에 걸쳐 기재되어 있는 "임의로(optionally) 치환된(치환되며)" 이란 문구에서 "임의로" 라는 의미는 치환되지 않는 경우[치환기를 포함하지 않는, 즉, 제로(zero)의 의미]도 포함하는 것으로 본원의 발명의 상세한 설명 부분 중 예를 들어 설명하면 다음과 같다.1) … 아미노, C1-C4알킬아미노, 시아노, 할로, C3-C8시클로알킬 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임으로 치환된 C1-C6알킬 라디칼에서, "임의로" 라는 의미는 상기 나열한 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 치환되지 않는 경우(치환기가 존재하지 않는 0 의 의미)를 포함하는 것으로, 즉, "~ 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된" 이란 의미는 "~ 0 - 3 개의 라디칼로 치환된" 의미와 동일하다.마찬가지로,2) … C1-C2알킬아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C12알콕시 라디칼 중 하나의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴의 경우에서도, "임의로" 라는 의미는 상기 나열한 라디칼 중 어떤 라디칼로도 치환되지 않는 경우를 포함하므로 "~ 중 하나의 라디칼에 의해 임의로 치환된" 의 의미는 "~ 0 - 1 개의 라디칼로 치환된(즉, 상기 나열한 라디칼 중 하나의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않는 경우를 의미함)" 의 의미를 나타내는 것이다.3) 또한, 본원에 기재되어 있는 시클로알킬에 관한 설명부분에 있어서도, "임의로 부분 불포화되거나 벤조-융합되고" 란 문구 중 "임의로" 라는 의미는 부분 불포화(유기화합물 중 탄소원자 사이의 2 중 결합 >c=c< 또는 3 중 결합 -c≡c- 을 가진 상태)되거나 또는 벤조-융합된(benzo-fused) 의미와는 대조적으로 포화(유기화합물 중 탄소원자 사이의 2 중 결합 >c=c< 및 3 중 결합 -c≡c- 을 전혀 갖지 않고 모든 탄소원자 사이의 결합이 단일 결합으로 되어 있음)된 것을 나타내는 의미이므로, 결과적으로 "임의로 부분 불포화되거나 벤조-융합되고" 의 의미는 "포화되거나, 부분 불포화되거나, 벤조-융합되고" 를 나타내는 것이다.그러므로, 본원 명세서 전반에 걸쳐 기재된 "임의로" 라는 용어는 본질적으로 상기 언급한 바와 같이, "치환되지 않는 경우(치환기가 존재하지 않는 경우)" 및 "포화된 경우" 를 의미하는 것이다.
여기에서 m 은 1 또는 2 이고 ; n 은 0, 1 또는 2 이며 ;
R1은(1) -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(2) 아릴 라디칼이 아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로 시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의 로 치환되고상기 헤테로시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ; 또는
(3) 헤테로아릴 라디칼이 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로시클일 라디칼이나 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환되고상기 헤테로시클일 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개 의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
상기 (1), (2) 및 (3) 중의 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로, 아지도, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
바람직하게, R1은(1) -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C12알킬, C2-C12알켄일, C2-C12알킨일, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(2) 아릴 라디칼이 아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로 시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환되고상기 헤테로시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ; 또는
(3) 헤테로아릴 라디칼이 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로시클일 라디칼이나 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환되고상기 헤테로시클일 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
상기 (1), (2) 및 (3) 중의 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아미노, C1-C8알카노일아미노, C1-C8알킬술포닐아미노, C1-C8알콕시카르보닐아미노, C1-C8알콕시카르보닐, 시아노, 할로, 아지도, C1-C8알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알킬 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게, R1은(1) -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C12알킬, C2-C12알켄일, C2-C12알킨일, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(2) 아릴 라디칼이 아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로 시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환되고상기 헤테로시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ; 또는
(3) 헤테로아릴 라디칼이 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로시클일 라디칼이나 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환되고상기 헤테로시클일 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
상기 (1), (2) 및 (3) 중의 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아미노, C1-C4알카노일아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, 아지도, C1-C6알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게, R1은(1) -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C12알킬 라디칼 ; 또는
(2) 아릴 라디칼이 아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로 시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환되고상기 헤테로시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ; 또는
(3) 헤테로아릴 라디칼이 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로시클일 라디칼이나 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환되고상기 헤테로시클일 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
상기 (1), (2) 및 (3) 중의 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, C1-C6알킬 또는 -CF3라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게, R1은(1) -OH, -OR3, -SR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C12알킬 라디칼 ; 또는
(2) 아릴 라디칼이 아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로 시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의 로 치환되고상기 헤테로시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ; 또는
(3) 헤테로아릴 라디칼이 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로시클일 라디칼이나 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환되고상기 헤테로시클일 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
상기 (1), (2) 및 (3) 중의 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, C1-C6알킬 또는 -CF3라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게, R1은(1) -OH, -OR3, -NR3R4, 아릴 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 치환된 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
(2) 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼 ; 또는
(3) 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼이다.
상기 (1), (2) 및 (3) 중의 페닐, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 할로, C1-C6알킬 또는 -CF3라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게, R1은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 할로, C1-C6알킬 또는 -CF3라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더욱 바람직하게, R1은 히드록시, -OR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, 할로, C1-C4알킬 또는 -CF3라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, R1은 히드록시, -OR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, 할로, C1-C4알킬 또는 -CF3라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 비페닐 라디칼이며 ;
가장 바람직하게, R1은 히드록시, -OR3, 할로, 메틸 또는 -CF3라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 비페닐 라디칼이고 ;
R1내에 존재하는 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수는 바람직하게는 0 - 3, 더욱 바람직하게는 0 - 2, 가장 바람직하게는 1 - 2 인 경우에는,
여기에서 각 R3는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬 또는 헤테로아릴-알킬 라디칼이며, 이 중 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, 알콕시, 알킬티올, 아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로, 아지도, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
바람직하게, 각 R3는 독립적으로 C1-C8알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬 라디칼이며, 이 중 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티올, 아미노, C1-C8알카노일아미노, C1-C8알킬술포닐아미노, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C8알콕시카르보닐아미노, C1-C8알콕시카르보닐, 시아노, 할로, 아지도, C1-C8알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
더욱 바람직하게, 각 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬 라디칼이며, 이 중 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티올, 아미노, C1-C4알카노일아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
더욱 바람직하게, 각 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, -CF3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬 라디칼이며, 이 중 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티올, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
더욱 바람직하게, 각 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, -CF3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C2-알킬 라디칼이며, 이 중 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티올, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
더욱 바람직하게, 각 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, -CF3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C2-알킬 라디칼이며, 이 중 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티올, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C2알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 할로, C1-C2알킬, -CF3또는 -OCF3중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
더욱 바람직하게, 각 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, -CF3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴메틸 또는 헤테로아릴메틸 라디칼이며 ;
더욱 바람직하게, 각 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, -CF3, 페닐, 헤테로아릴, 페닐메틸 또는 헤테로아릴메틸 라디칼이며 ;
가장 바람직하게, 각 R3는 독립적으로 메틸, -CF3, 페닐, 헤테로아릴, 페닐메틸 또는 헤테로아릴메틸 라디칼이며 ;
각 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬 라디칼이며 ; 바람직하게, 각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬 라디칼이며 ; 더 바람직하게, 각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이며 ; 가장 바람직하게, 각 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이며 ;
R11은 -C(O)-R31, -C(O)-OR30, -C(O)-NR32R31, -S(O)2-R30또는 -S(O)2-NR32R31라디칼이고 ; 바람직하게, R11은 -C(O)-R31또는 -S(O)2-R30또는 -S(O)2-NR32R31라디칼이며 ;
여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬 라디칼이고 ; 바람직하게, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이고 ; 더욱 바람직하게, R5및 R6은 각각 수소 라디칼이며 ; 또한 CR5-CR6은 C=C (이중 결합된 탄소 원자)이며 ;
여기에서 R9, R10및 R11내에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 결합된 총 수가 0 - 3, 바람직하게는 0 - 2 인 경우에는, R9및 R10은 각각 독립적으로 -B-A 이며 ;
여기에서 각각의 B 는 독립적으로
(1) 결합 ;
(2) 다음의 (a) 나 (b) 또는 두 (a) 와 (b) 의 라디칼로 임의로 치환된 알킬, 알켄일, 또는 알킨일 라디칼(a) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카 르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼(b) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카 르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 중 1 - 3 개 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아 릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼 ;
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(4) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
바람직하게, 각각의 B 는 독립적으로
(1) 결합 ;
(2) 다음의 (a) 나 (b) 또는 두 (a) 와 (b) 의 라디칼로 임의로 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일 라디칼(a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일 아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노 또는 할로 중 1 - 3 개의 라디칼(b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일 아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드 록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 개의 라디칼 ;
(3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(4) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, 각각의 B 는 독립적으로
(1) 결합 ;
(2) 다음의 라디칼 (a), (b), (c) 중 하나 또는 그 이상의 라디칼로 임의로 치환된 C1-C8알킬 라디칼(a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노 일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노 중 하나의 라디칼(b) 1 - 3 개의 할로 라디칼(c) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노 일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 개의 라디칼 ;
(3) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(4) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더욱 바람직하게, 각각의 B 는 독립적으로
(1) 결합 ;
(2) 다음의 라디칼 (a), (b), (c) 중 하나 또는 그 이상의 라디칼로 임의로 치환된 C1-C8알킬 라디칼(a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노 일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노 중 하나의 라디칼(b) 1 - 3 개의 할로 라디칼(c) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노 일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 개의 라디칼 ;
(3) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(4) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더욱 바람직하게, 각각의 B 는 독립적으로
(1) 결합 ;
(2) 다음의 라디칼 (a), (b), (c) 중 하나 또는 그 이상의 라디칼로 임의로 치환된 C1-C4알킬 라디칼(a) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노 일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시 중 하나의 라디칼(b) 1 - 2 개의 할로 라디칼(c) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일 아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C2알킬술포닐아미노, 히드 록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로 시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 하나의 라디칼 ;
(3) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(4) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C2알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더욱 바람직하게, 각각의 B 는 독립적으로
(1) 결합 또는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
(2) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C2알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 하나의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
가장 바람직하게, 각각의 B 는 독립적으로 결합, C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
여기에서 각각의 A 는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 할로, 시아노 또는 니트로 라디칼 ;
(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR31, -C(O)-NR32R31또는 -C(NR32)-NR32R31라디칼 ;
(4) -OR31, -O-C(O)-R31, -O-C(O)-NR32R31또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30라디칼 ;
(5) -SR31, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR32R31, -S(O)2-NR33-C(O)-R31, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30또는 -S(O)2-NR33-C(O)-NR32R31라디칼 ; 또는
(6) -NR32R31, -NR33-C(O)-R31, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR32R31, -NR33-C(NR32)-NR32R31, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33-S(O)2-NR32R31라디칼이며 ;
바람직하게, 각각의 A 는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 할로, 시아노 또는 니트로 라디칼 ;
(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR31, -C(O)-NR32R31또는 -C(NR32)-NR32R31라디칼 ;
(4) -OR31, -O-C(O)-R31, -O-C(O)-NR32R31또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30라디칼 ;
(5) -SR31, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR32R31, -S(O)2-NR33-C(O)-R31, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30또는 -S(O)2-NR33-C(O)-NR32R31라디칼 ; 또는
(6) -NR32R31, -NR33-C(O)-R31, -NR33-C(O)OR30, -NR33-C(O)-NR32R31, -NR33-C(NR32)-NR32R31, -NR33-S(0)2-R30또는 -NR33-S(O)2-NR32R31라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, 각각의 A 는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)-R30, -C(O)-OR31, -C(O)-NR32R31, -C(NR32)-NR32R31, -OR31, -O-C(O)-R31, -O-C(O)-NR32R31, -SR31, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR32R31, -NR32R31, -NR33-C(O)-R31, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR32R31, -NR33-C(NR32)-NR32R31, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33-S(O)2-NR32R31라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, 각각의 A 는 독립적으로 수소, 할로, -C(O)-R30, -C(O)-OR31, -C(O)-NR32R31, -C(NR32)-NR32R31, -OR31, -SR31, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR32R31, -NR32R31, -NR33-C(O)-R31, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR32R31, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33-S(O)2-NR32R31라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, 각각의 A 는 독립적으로 수소, 할로, -C(O)-R30, -C(O)-NR32R31, -C(NR32)-NR32R31, -OR31, -SR31, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR32R31, -NR32R31, -NR33-C(O)-R31또는 -NR33-S(O)2-R30라디칼이고 ; 가장 바람직하게, 각각의 A 는 독립적으로 수소, 할로 -C(O)-R30또는 -C(O)-NR32R31라디칼이며 ;
여기에서 각각의 R30은 독립적으로
(1) -CO2R34, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, N-(알콕시카르보닐)-N-(알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아랄콕시, 아릴알킬티오, 아릴알킬술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼이며, 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알카노일, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
바람직하게, 각각의 R30은 독립적으로
(1) -CO2R34, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일 라디칼이며, 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
(2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, 각각의 R30은 독립적으로
(1) -CO2R34, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 라디칼이며, 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
(2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, 각각의 R30은 독립적으로
(1) -CO2R34, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 라디칼이며, 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
(2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 또는 -OCF3중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, 각각의 R30은 독립적으로
(1) -CO2R34, 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 아릴-C1-C2-알콕시, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 -CF3또는 C1-C4알킬 라디칼이며, 여기에서 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
(2) (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시 또는 C1-C4알킬 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, 각각의 R30은 독립적으로
(1) (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시 또는 C1-C4알킬 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(2) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼이며 ;
가장 바람직하게, 각각의 R30은 독립적으로 C1-C4알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼이고 ;
여기에서 각각의 R31은 독립적으로 수소 라디칼 또는
(1) -CO2R34, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, N-(알콕시카르보닐)-N-(알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아랄콕시, 아릴알킬티오, 아릴알킬술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼이고 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알카노일, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
바람직하게, 각각의 R31은 독립적으로 수소 라디칼 또는
(1) -CO2R34, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일 라디칼이고, 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1- 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
(2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, 각각의 R31은 독립적으로 수소 라디칼 또는
(1) -CO2R34, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 라디칼이고, 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
(2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, 각각의 R31은 독립적으로 수소 라디칼 또는
(1) -CO2R34, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 라디칼이고, 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
(2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 또는 -OCF3중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬,-CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, R31은 독립적으로 수소 라디칼 또는
(1) 히드록시, C1-C2알콕시 또는 아릴-C1-C2-알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 -CF3또는 C1-C4알킬 라디칼이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되거나 ;
(2) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
가장 바람직하게, 각 R31은 독립적으로 수소 라디칼 또는
(1) 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 -CF3또는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
(2) 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
여기에서 각각의 R32는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노 또는 할로 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼이며 ;
바람직하게, 각각의 R32는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노 또는 할로 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤테로아릴-C1-C4-알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일-C1-C4-알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬 라디칼이며 ;
더욱 바람직하게, 각각의 R32는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이고 ; 가장 바람직하게, 각각의 R32는 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이며 ;
여기에서 R33은 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 알킬 라디칼상기 (2)의 라디칼은 다음의 라디칼 (2)(a) 중 하나의 라디칼에 의해 임의로 치환된 것이고(2)(a) 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼상기 (2)(a)의 라디칼은 다음의 라디칼 (2)(b) 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 것이며(2)(b) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕 시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
바람직하게, 각각의 R33은 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) C1-C4알킬 라디칼상기 (2)의 라디칼은 다음의 라디칼 (2)(a) 중 하나의 라디칼에 의해 임의로 치환된 것이고(2)(a) 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼상기 (2)(a)의 라디칼은 다음의 라디칼 (2)(b) 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 것이며(2)(b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐 아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, 각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이고 ; 가장 바람직하게, 각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이며 ;
여기에서 각각의 R34는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시 중 1 - 3 개의라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
바람직하게, 각각의 R34는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬 라디칼이고, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;
더욱 바람직하게, 각각의 R34는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이고 ; 가장 바람직하게, 각각의 R34는 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이다.
상기에서 사용한 기호는 다음과 같은 의미를 갖는다 :
예를들면 :
5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된, 5 - 6 개의 고리 중심 원자로구성된 헤테로시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴로 임의로 치환된 아릴 라디칼은 (a) 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된, 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 ; 또는 (b) 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된, 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로시클일 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 의미한다.
5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼 의해 임의로 치환된, 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 또는 헤테로시클일 라디칼, 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼은 (a) 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼 ; (b) 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된, 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 ; 또는 (c) 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된, 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로시클일 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 몇 개의 비대칭 중심을 가지고 있으며 라세미 혼합물 형태로 기술된다. 본 발명은 라세미 혼합물을 포함하는데, 이는 부분적인 라세미 혼합물이며, 본 발명은 또한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 구분한다. 바람직하게, 카르복시산기의 절대배열은 (R) 이다. 바람직하게, 카르복시산기 및 -NR11R33의 상대배열은 시스, 즉, 카르복시산기 및 -NR11R33은 고리계의 같은 면에 위치한다.
중요한 화합물은 다음을 포함한다 :
3-아미노-1-(4-메톡시페닐술포닐)아제판-2-카르복시산
3-(페닐메틸술포닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)아제판-2-카르복시산
3-((2-아미노페닐)메틸술포닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)아제판-2-카르복시산
시스-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-헵타메틸렌이민-2 -카르복시산
트랜스-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-헵타메틸렌이민- 2-카르복시산
3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1H-아제판-2-카르복시산
3-아미노-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-(메틸술포닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-(페닐술포닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7,-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-(나프트-2-일술포닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로 -1H-아제핀-2-카르복시산
3-(나프트-1-일술포닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-(페닐메틸술포닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-((2-니트로페닐)메틸술포닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-((2-페닐에텐일)술포닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-((4-요오드페닐)술포닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-(4-(4-클로로페닐)페닐)술포닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-(페닐메톡시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-((4-트리플루오로메틸페닐)메톡시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-((4-클로로페닐)메톡시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-((3,5-디클로로페닐)메톡시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(4-클로로페닐-페닐술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(4-클로로페닐-메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3(R)-(페닐메탄술포닐아미노)-헵타메틸렌이민-2(S)-카르복시산
트랜스-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3(R)-(페닐메탄술포닐아미노)-헵타메틸렌이민-2(R)-카르복시산.
본원에서 사용된 바와 같이, 다음 용어들은 다음의 의미를 가질 것이다 :
"알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 바람직하게 1 - 15 탄소원자(C1-C15), 더 바람직하게 1 - 8 탄소원자(C1-C8), 훨씬 더 바람직하게 1 - 6 탄소원자(C1-C6), 더욱 더 바람직하게 1 - 4 탄소원자(C1-C4), 한층 더 바람직하게 1 - 3 탄소원자(C1-C3) 및 가장 바람직하게 1 - 2 탄소원자(C1-C2)를 포함하는, 곧은-사슬 또는 가지난-사슬 알킬 라디칼을 의미한다. 그와 같은 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 옥틸 등을 포함한다.
"알켄일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 하나 또는 그 이상의 이중결합, 바람직하게 1 - 2 이중결합 및 더 바람직하게 하나의 이중결합을 가지며, 바람직하게 2 - 15 탄소원자(C2-C15), 더 바람직하게 2 - 8 탄소원자(C2-C8), 훨씬 더 바람직하게 2 - 6 탄소원자(C2-C6), 더욱 더 바람직하게 2 - 4 탄소원자(C2-C4) 및 한층 더 바람직하게 2 - 3 탄소원자(C2-C3)를 포함하는, 곧은-사슬 또는 가지난-사슬 탄화수소를 의미한다. 그와 같은 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 프로펜일, 2-메틸프로펜일, 1,4-부타디엔일 등을 포함한다.
"알킨일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 하나 또는 그 이상의 삼중결합, 바람직하게 1 - 2 삼중결합 및 더 바람직하게 하나의 삼중결합을 가지며, 바람직하게 2 - 15 탄소원자 (C2-C15), 더 바람직하게 2 - 8 탄소원자(C2-C8), 훨씬 더 바람직하게 2 - 6 탄소원자(C2-C6), 더욱 더 바람직하게 2 - 4 탄소원자(C2-C4), 및 한층 더 바람직하게 2 - 3 탄소원자(C2-C3)를 포함하는, 곧은-사슬 또는 가지난-사슬 탄화수소를 의미한다. 그와 같은 알킨일 라디칼의 예는 에틴일, 프로핀일(프로파르길), 부틴일 등이 있다.
"알콕시" 란, 단독으로 또는 공동으로, "R-O-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "0" 는 산소원자이다. 그와 같은 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 이차-부톡시, 삼차-부톡시 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-O-C(0)-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R-O-" 는 상기 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼이고 "C(0)" 는 카르보닐 라디칼이다.
"알콕시카르보닐아미노" 란, 단독으로 또는 공동으로 "R-O-C(O)-NH-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R-O-C(O)" 는 상기 정의한 바와 같은 알콕시카르보닐 라디칼이고, 아미노 라디칼은 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 등으로 임의로 치환될 수 있다.
"알킬티오" 란, 단독으로 또는 공동으로, "R-S-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "S" 는 황 원자이다. 그와 같은 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, 이차-부틸티오, 삼차-부틸티오 등을 포함한다.
"알킬술피닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-S(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "S(O)" 는 일-산화된 황 원자이다. 그와 같은 알킬술피닐 라디칼의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, 이소-부틸술피닐, 이차-부틸술피닐, 삼차-부틸술피닐 등을 포함한다.
"알킬술포닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-S(O)2-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고"S(O)2" 는 이-산화된 황 원자이다. 그와 같은 알킬술포닐 라디칼의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, 이차-부틸술포닐, 삼차-부틸술포닐 등을 포함한다.
"알킬술포닐아미노" 란, 단독으로 또는 공동으로, "R-S(O)2-NH-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R-S(O)2-" 는 상기 정의한 바와 같은 알킬술포닐 라디칼이고 아미노 라디칼은 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 등으로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 아지도, 니트로, 시아노, 할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 알카노일아미노, 아미도, 아미디노, 알콕시카르보닐아미노, N-알킬아미디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬아미도, N,N-디알킬아미도, 아랄콕시카르보닐아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 등 중에서 선택한 하나 또는 그이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 비페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(삼차-부톡시)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 4-CF3-페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아미노페닐, 3-메틸-4-아미노페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 2,4-디메틸-3-아미노페닐, 4-히드록시페닐, 3-메틸-4-히드록시페닐, 4-(4-메톡시페닐)페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 3-아미노-1-나프틸, 2-메틸-3-아미노-1-나프틸, 6-아미노-2-나프틸, 4,6-디메톡시-2-나프틸, 피페라진일페닐 등이다.
"아릴-알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼내 최소한 하나의 수소 원자, 바람직하게 1 - 2 개의 수소 원자가 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼, 이를테면, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 디벤질메틸, 히드록시페닐메틸, 메틸페닐메틸, 디페닐메틸, 디클로로페닐메틸, 2-나프틸메틸, 4-메톡시페닐메틸 등으로 치환된 것을 의미한다.
"아릴-알콕시" 란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼내 최소한 하나의 수소원자, 바람직하게 1 - 2 개의 수소 원자가 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼, 이를테면, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 디벤질메톡시, 히드록시페닐메톡시, 메틸페닐메톡시, 디클로로페닐메톡시, 4-메톡시페닐메톡시 등에 의해 치환된 것을 의미한다.
"아릴옥시" 란, 단독으로 또는 공동으로, "R-O-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼이다.
"아로일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-C(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼이며 "-C(O)-" 는 카르보닐이다.
"알카노일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-C(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "-C(O)-" 는 카르보닐 라디칼이다. 그와 같은 알카노일 라디칼의 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 히드록시아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등을 포함한다.
"알카노일아미노" 란, 단독으로 또는 공동으로 "R-C(O)-NH-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R-C(O)-" 는 상기 정의한 바와 같은 알카노일 라디칼이고, 아미노 라디칼은 이를테면, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 등으로 임의로 치환될 수 있다.
"아미노카르보닐아미노" 란, 단독으로 또는 공동으로, 두번째 아미노(우레이도) 라디칼이 치환된, 아미노 치환 카르보닐을 의미하는데, 여기서 각 아미노 라디칼은 이를테면, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐 등으로 임의로 일-치환 또는 이-치환될 수 있다.
"벤조" 란, 단독으로 또는 공동으로, 벤젠으로부터 유도된 이가 라디칼 C6H4= 를 의미한다.
본원에 사용된 "비시클로" 는 융합 고리계, 이를테면, 나프틸과 β-카르볼린일 및 치환된 고리계와, 이를테면, 비페닐, 페닐피리딜, 나프틸 및 디페닐피페라진일 둘 다를 포함하고자 한다.
"시클로알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 바람직하게 3 - 10 개의 탄소원자(C3-C10), 더 바람직하게 3 - 8 개의 탄소원자(C3-C8), 훨씬 더 바람직하게 3 - 6 개의 탄소원자(C3-C6)를 포함하는 포화되거나 부분포화된, 바람직하게 하나의 이중결합을 갖는, 모노시클로, 비시클로 또는 트리시클로 알킬 라디칼, 바람직하게 모노시클로 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 임의로 벤조 융합될 수 있고 아릴에 대해 본원에서 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 그와 같은 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 디히드록시시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 디메톡시테트라히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인덴일 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 라디칼에 의해 치환된 것을 의미한다. 그러한 시클로알킬알킬 라디칼의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 히드록시시클로펜틸프로필, 테트라히드로나프틸프로필, 시클로헥실부틸 등을 포함한다.
"헤테로원자" 란 질소, 산소 및 황 헤테로원자를 의미한다.
"헤테로시클일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 고리 중심 원자로서 최소한 하나, 바람직하게 1 - 4 개, 더 바람직하게 1 - 3 개, 훨씬 더 바람직하게 1 - 2 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하고, 바람직하게 각 고리당 3 - 8 개의 고리 중심 원자, 더 바람직하게 고리당 5 - 8 개의 고리 중심 원자 및 훨씬 더 바람직하게 각 고리당 5 - 6 개의 고리 중심 원자를 갖는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 바람직하게 하나의 이중결합을 갖는, 모노시클로 또는 비시클로 헤테로시클 라디칼, 바람직하게 모노시클로 헤테로시클 라디칼을 의미한다. "헤테로시클일" 은 황 고리 중심 원자를 갖는 술폰 및 술폭시화물 유도체와 3 차 질소 고리 중심 원자를 갖는 N-산화물 및 탄소고리 융합된, 바람직하게 3 - 6 개의 고리 탄소 원자 및 더 바람직하게 5 - 6 개의 고리 탄소 원자 및 벤조 융합 고리계를 포함하고자 한다. "헤테로시클일" 라디칼은 최소한 하나, 바람직하게 1 - 4 개, 더 바람직하게 1 - 3 개, 훨씬 더 바람직하게 1 - 2 개의 탄소 원자가 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 티옥소, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아미디노, N-알킬아미디노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 등에 의해 및/또는 이차 질소 원자가 히드록시, 알킬, 아랄콕시카르보닐, 알카노일, 알콕시카르보닐, 헤테로아랄킬, 아릴 또는 아랄킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다. 더 바람직하게 "헤테로시클일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 고리당 5 - 8 개의 고리 중심 원자를 갖는, 모노시클로 또는 비시클로 포화된 헤테로시클로 고리계의 라디칼이며, 여기서 1 - 3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자이며, 헤테로시클일은 임의로 부분적으로 불포화되거나 벤조-융합되고 1 - 2 개의 옥소 또는 티옥소 라디칼에 의해 임의로 치환된다. 그와 같은 헤테로시클일 라디칼의 예는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 4-벤질-피페라진-1-일, 피리미딘일, 테트라히드로푸릴, 피라졸리돈일, 피라졸린일, 피라다진온일, 피롤리돈일, 테트라히드로티엔일 및 그것의 술폭시화물 및 술폰 유도체, 2,3-디히드로인돌일, 테트라히드로퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린일, 2,3-디히드로벤조푸릴, 벤조피란일, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등이다.
"헤테로시클일알킬" 은, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼내 최소한 하나, 바람직하게 1 - 2 개의 수소 원자가 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클일 라디칼, 이를테면, 피롤리딘일메틸, 테트라히드로티엔일메틸, 피페리딘일에틸 등으로 치환된 것을 의미한다.
"헤테로아릴" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 최소한 하나, 바람직하게 1 - 4 개, 더 바람직하게 1 - 3 개, 훨씬 더 바람직하게 1 - 2 개의 질소, 산소 또는 황 고리 중심 원자를 가지며 각 고리당 바람직하게 5 - 6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 또는 비시클로, 바람직하게 모노시클로 방향족 헤테로시클 라디칼을 의미하는 것으로서, 5 - 6 각형 고리를 형성하기 위해 임의로 벤조 융합되거나 포화 탄소고리, 바람직하게 3 - 4 개의 탄소 원자(C3-C4)로 융합되고 아릴 및 헤테로시클일에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환된다. 더 바람직하게, "헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 공동으로, 고리당 5 - 6 개의 고리 중심 원자를 가지는 모노시클로 또는 비시클로 방향족 헤테로시클로 고리계로서, 여기서 1 - 3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자이고, 헤테로아릴은 임의로 벤조-융합되거나 또는 포화 C3-C4-카르보시클로-융합된다. 그와 같은 헤테로아릴기의 예는 이미다졸일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일, 피롤일, 피라졸일, 피리딜, 2-(1-피페라딘일)피리딜, 2-(4-벤질피페라진-1-일)-1-피리딘일, 피라진일, 트리아졸일, 푸릴, 티엔일, 옥사졸일, 티아졸일, 인돌일, 퀴놀린일, 1-옥시도-2-퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀일, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 벤조티아졸일, β-카르볼린일, 벤조푸릴, 벤조이미다졸일, 벤조옥사졸일 등을 포함한다.
"헤테로아로일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-C(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는 것으로, "R" 은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이며 "-C(O)-" 는 카르보닐이다.
"헤테로아릴-알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼내 최소한 하나, 바람직하게 1 - 2 개의 수소 원자가 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼, 이를테면, 3-푸릴프로필, 2-피롤일프로필, 클로로퀴놀린일메틸, 2-티엔일에틸, 피리딜메틸, 1-이미다졸일에틸 등으로 치환된 것을 의미한다.
"할로겐" 및 "할로" 는, 단독으로 또는 공동으로, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 라디칼을 의미한다.
"할로알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼내 최소한 하나, 바람직하게 1 - 3 개의 수소 원자가 할로겐 라디칼, 더 바람직하게 플루오로 또는 클로로 라디칼에 의해 치환된 것을 의미한다. 그와 같은 할로알킬 라디칼의 예는 1,1,1-트리플루오로에틸, 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 비스(트리플루오로메틸)메틸 등을 포함한다.
"할로알콕시" 란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼내 최소한 하나, 바람직하게 1 - 3 개의 수소 원자가 할로겐 라디칼, 더 바람직하게 플루오로 또는 클로로 라디칼에 의해 치환된 것을 의미한다. 그러한 할로알콕시 라디칼의 예는 2,2,2-트리플루오로에톡시, 클로로메톡시, 2-브로모에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 비스(트리플루오로메틸)메톡시 등을 포함한다.
"술피닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "-S(O)-" 형태의 이중 라디칼을 의미하는데, 여기서 "S(O)" 는 일-산화된 황 원자이다. "술포닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "-S(O)2-" 형태의 이중 라디칼을 의미하는데, 여기서 "S(O)2" 는 이-산화된 황 원자이다.
"이탈기(leaving group)" 는 일반적으로 친핵체, 이를테면 아민, 티올 또는 알콜 친핵체에 의해 쉽게 치환될 수 있는 기를 말한다. 그와 같은 이탈기는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 그와 같은 이탈기의 예는 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할로겐화물, 트리플레이트, 토실산염 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 바람직한 이탈기는 본원에 나타나 있다.
"보호기(protecting group)" 는 원하지 않는 반응, 이를테면 친핵성 반응, 친전자성 반응, 산화 반응, 환원 반응 등으로부터 선택된 반응기, 이를테면 카르복시, 아미노, 히드록시, 머캅토 등을 보호하는데 사용되는, 일반적으로 본 기술분야에서 잘 알려진 기를 말한다. 바람직한 보호기는 본원에 나타나 있다. 아미노 보호기의 예는 아랄킬, 치환된 아랄킬, 시클로알켄일알킬 및 치환된 시클로알켄일알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 실릴 등을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 아랄킬의 예는, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아실아미노, 아실 등 및 포스포늄염과 암모늄염 같은 염으로 임의로 치환될 수 있는 벤질, 오르토-메틸벤질, 트리틸 및 벤조히드릴을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 인단일, 안트라세닐, 9-(9-페닐플루오렌일), 페난트렌일, 두렌일 등을 포함한다. 바람직하게 6 - 10 개의 탄소원자를 갖는 시클로알켄일알킬 또는 치환된 시클로알킬렌일알킬 라디칼의 예는 시클로헥센일 메틸 등을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 적합한 아실, 알콕시카르보닐 및 아랄콕시카르보닐기는 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐, 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리-플루오로아세틸, 트리-클로로아세틸, 프탈로일 등을 포함한다. 보호기의 혼합물은 동일한 아미노기를 보호하는 데 사용될 수 있는데, 이를테면 일차 아미노기는 아랄킬기 및 아랄콕시카르보닐기 둘 다에 의해 보호될 수 있다. 또한 아미노 보호기는 그것들이 부착되는 질소와 함께 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있는데, 예를들어 1,2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈이미딜, 숙신이미딜, 말레이미딜 등이며 이들 헤테로시클로기는 인접하는 아릴 및 시클로알킬 고리를 더 포함할 수 있다. 게다가, 헤테로시클로기는 니트로프탈이미딜과 같이 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다. 또한 아미노기는 산화와 같은 원하지 않는 반응에 대하여 부가염, 이를테면 염화수소산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 형성함으로써 보호될 수 있다. 많은 아미노 보호기는 또한 카르복시, 히드록시, 및 머캅토기를 보호하는 데도 적합하다. 예를들어, 아랄킬기. 또한 알킬기는 히드록시기 및 머캅토기, 이를테면 삼차-부틸을 보호하는 데 적합한 기이다.
실릴 보호기는 하나 또는 그 이상의 알킬, 아릴 및 아랄킬기에 의해 임의로 치환된 실리콘 원자이다. 적합한 실릴 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 삼차-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1,2-비스(디메틸실릴)벤젠, 1,2-비스(디메틸실릴)에탄 및 디페닐메틸 실릴을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 아미노기의 실릴화는 일- 또는 이-실릴아미노기를 제공한다. 아미노알콜 화합물의 실릴화는 N,N,O-삼-실릴 유도체를 초래할 수 있다. 실릴 에테르 작용기로부터 실릴 작용기의 제거는, 분리된 반응 단계 또는 알콜기와의 원위치 반응 중에 예를들어, 금속 수산화물이나 플루오르화 암모늄 시약으로 처리함으로써 용이하게 수행된다. 적합한 실릴화 시약은, 예를들어 염화 트리메틸실릴, 염화 삼차-부티-디메틸실릴, 염화 페닐디메틸실릴, 염화 디페닐메틸실릴 또는, 이미다졸이나 DMF 와 이들의 결합 산물이다. 아민의 실릴화 및 실릴 보호기의 제거 방법은 본 기술 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 또한 대응 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 이들 아민 유도체를 제조하는 방법은 아미노산/아미노산 에스테르를 포함하는 유기화학 또는 아미노알콜 화학 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다.
보호기는 분자의 잔류부분에 영향을 미치지 않을 조건하에서 제거된다. 이들 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며 산 가수분해, 가수소분해 등이 포함된다. 바람직한 방법은 보호기의 제거, 이를 테면 알콜, 아세트산 등 또는 이들의 혼합물 같은 적절한 용매계에서 탄소에 부착시킨 팔라듐을 이용하는 가수소분해에 의한 벤질옥시카르보닐기의 제거를 포함한다. t-부톡시카르보닐 보호기는 적절한 용매계, 이를테면 디옥산 또는 염화 메틸렌에 용해시킨 무기 또는 유기산, 이를테면 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거될 수 있다. 결과적으로 생성된 아미노염은 쉽게 중화되어 유리 아민을 생성시킬 수 있다. 메틸, 에틸, 벤질, 삼차-부틸, 4-메톡시페닐메틸 등과 같은 카르복시 보호기는 본 기술 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 가수분해 및 가수소분해 조건하에서 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 다음과 같다. 일반적인 과정이 비특이성 입체화학을 갖는 화합물 제조방법과 관련된 것처럼 보여짐에 주목해야 한다. 그러나 그와 같은 과정은 대개 특이성 입체화학의 화합물에 적용할 수 있는데, 예를들어 이 경우 기에 대한 입체화학은 (S) 또는 (R) 이다. 또한, 하나의 입체화학[예를들면, (R)]을 갖는 화합물은 잘 알려진 방법, 예를들어 반전에 의해 반대 입체화학[즉, (S)]을 갖는 화합물을 제조하는 데 종종 사용될 수 있다.
화학식 I 을 갖는 화합물의 제조
상기 화학식 I 로 표현되는, 본 발명의 화합물은 다양한 합성기술을써서 제조될 수 있는데, 이 기술들 중 다수는 참고문헌에 포함되어 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 이하에서 논의될 일반적인 과정에 따라 제조될 수 있다.
아제핀 고리 및 더 큰 고리계에 대한 여러 합성법 중 본 발명의 신규 화합물의 제조에 유용한 일반적인 합성법은 반응식 I 에 나타나 있다. 본 발명의 방법에 의해, 쉽게 이용가능한 호르너-에몬스 (Horner-Emmons) 시약은 표준 조건하에서(Wadsworth, Org. Reactions, 1977, 25, 73 참조) α, β 불포화 에스테르를 제공하기 위해 알킬 사슬(R5, R6, R9, R10) 이 부가적으로 치환되었을 뿐만 아니라 실릴 에테르에 의해 다양하게 치환된 알데히드와 반응한다. 실릴기의 탈보호, 이탈기를 제공하는 알콜의 활성화 및 종결을 촉매하는 분자내 염기는 중요한 중간 생성물을 제공한다. 건조 HCl/아세트산 에틸을 사용하거나(Gibson, J. Org. Chem., 1994, 59, 3216 참조) 또는 TFA 를 사용한 t-BOC 기의 뒤이은 탈보호 및 염기, 바람직하게 염소화된 용매에 용해시킨 트리에틸 아민과 같은 부자유 아민의 존재하에 할로겐화 술포닐을 사용한 술포닐화는 치환된 술폰아미드를 제공한다. R 기는 본 분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법을 써서 벤질 아민, 실릴 보호된 벤질 아민, 프탈이미드 또는 그 외의 쉽게 이용가능한 친핵성 아민 동량체 같은 아미노기로 전환될 수 있다. 보호된 일차 아민은 본 분야에서 잘 알려진 방법, 예를들어 금속 촉매 존재하의 수소화에 의해 비치환된 일차 아민으로 탈보호된다. 이후에 일차 아민은 최종 생성물의 에스테르 유도체를 제공하기 위해 작용한다. 작용할 수 있도록 하기 위해서는 상기한 바와 같은 술포닐화, 요소 제조를 위한 이소시안산염 처리, 아미드 제공을 위한 염산 또는 혼합 무수물 처리, 아민 제공을 위한 환원성 아민화 및 카르밤산염 제공을 위한 클로로포름산염 처리를 포함한다 (Compendium of Synthetic Organic Methods, Wiley 참조). 이들 첨가물들은 수성 알칼리 염기, 이를테면 메틸 또는 에틸 에스테르가 사용될 때 유리산 산물을 제공하기 위해 LiOH 로 처리되거나 또는 에스테르 성분으로 t-부틸 에스테르가 사용될 때 TFA 로 처리된다.
아제핀 고리에 대한 여러 합성법 중 본 발명의 신규 화합물의 제조에 유용한 두번째 일반적인 합성법은 반응식 Ⅱ 에 설명되어 있다.
쉽게 이용할 수 있는 아스파르트산 유도체 또는 글루탐산 유도체는 이전의 유사문헌에 기술된 바와 같이 보호되고 알릴화된다(Baldwin, Tetrahedron, 1989, 45, 6309 및 본원에 인용된 문헌 참고). 결과인 술폰아미드의 미쯔노부 반응(Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1 참조) 은 비스 올레핀을 제공한다. 이 올레핀을 복분해 시약으로 처리하면 (Schuster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2036 참조) 고리화 올레핀이 얻어진다. 기지 조건하에서 결과로서 생기는 산의 커시우스 자리옮김 반응 후(Tetrahedron, 1974, 30, 2151) 본 분야의 숙련자에게 알려진 비누화반응은 원하는 카르밤산염을 제공한다. t-부틸산 보호된 카르밤산염은 최종 생성물을 제공하기 위해 진한 트리플루오로아세트산(TFA) 으로 탈보호될 수 있다. 더욱이, 커시우스 자리옮김 반응을 위한 적당한 알콜 포착제, 예를들어 4-메톡시 벤질 알콜을 선택함으로써, 카르밤산염은 t-부틸 보호 산, 아민염을 제공하기 위해 염소화 용매에 용해시킨 묽은(3 %) TFA 로 아민을 차별적으로 탈보호할 수 있다. 상기한 술폰화반응, 또는 본 분야의 숙련자들에게 알려져 있는 적당한 알킬화제 또는 아실화제를 사용한 처리 및 상기한 t-부틸 에스테르의 탈보호는 화합물을 제공한다. 알릴-요오드나 히드록시-알릴의 유사체, 이를테면 4-요오도-1-부텐, 4-히드록시-1-부텐, 5-요오도-1-펜텐, 5-히드록시-1-펜텐, 4-요오도-2-부텐, 4-히드록시-2-부텐 등을 쓰면 더 큰 고리가 형성될 수 있다.
반응식 Ⅱ 의 중간체는 치환체 R5, R6, R9및 R10을 위한 출발 물질로 사용될 수 있다. 예를들어, 아스파르트산 유도체는 다양한 다치환 요오드화 알릴 또는 CH2= CH2CHR7R10I 같은 트리플레이트로 알킬화된 후 복분해 반응을 위한 중간체를 제공하기 위해 알릴 및 호모알릴 알콜을 써서 미쯔노부 반응을 시킬 수 있다. 또한 요구되는 화합물은 복분해 후 올레핀 중간체의 기능화에 의해 제조될 수도 있다. 예를들어, 올레핀은 표준 조건하에서, 바람직하게, 알콜이나 아세트산 에틸 같은 용매를 가지고 수소대기하에서 Pd/C 를 써서 수소로 처리될 수 있다. 올레핀에는 붕소 시약(Brown, Borane Reagents, Academic Press, NY, 1988 참조), 바람직하게, BH3-DMS 를 써서 수소화붕소를 첨가시킬 수 있으며, 그 이후에 알콜을 제공하기 위해 H2O2를 사용하거나 표준 조건에서 크롬제를 사용하여 산화시킨 붕소 착물(Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS mongraph 186, 1990 참조)은 케톤을 제공한다. 이 케톤은 유기금속제인 비티히(wittig) 시약과 함께 친전자체로 작용할 수 있거나 또는 알돌 축합반응을 하기 위해 염기성 또는 산성 조건에서 알데히드와 반응시킬 수 있다. 올레핀은 이탈기로서 활성화된 알릴 알콜을 제공하기 위해 본 분야에서 잘 알려진 크롬 시약이나 바람직하게는 셀렌 시약을 써서 알릴 산화반응을 할 수 있으며(Rabjohn, Org. Reactions, 1976, 24, 261 참조), 팔라듐이나 루이스 산 촉매의 존재 또는 부존재시, 중성 또는 염기성 조건하에서, 본 분야에서 알려진 바와 같이 탄소, 산소, 질소 또는 황 친핵체로 치환될 수 있다. 헥(Heck) 반응을 수행하기 위해 팔라듐 촉매의 존재하에서 올레핀을 할로겐화 아릴이나 할로겐화 알켄일 또는 트리플레이트로 처리하면 부가적인 화합물이 제조될 수 있다(팔라듐 촉매를 사용한 결합 형성의 광범위한 재조사를 위해 Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis, Wiley, 1995 참조). 이렇게 형성된 올레핀은 상기한 바처럼 추가적인 치환을 제공하기 위해 기능화시킬 수 있다. 이 올레핀은 MCPBA 나 관련 과산화물을 써서 에폭시화시킬 수 있으며, 이렇게 생성된 에폭시화물은 루이스 산이 있든 없든 간에 본 분야에서 알려진 바대로 활성 탄소, 질소, 산소 또는 황 친핵체로 치환될 수 있다.
선택적으로, 치환된 요소 유도체는 알콜(R30-OH) 대신에, 아민(HNR31R32)을 사용한 커시우스 자리옮김 반응으로 형성된 이소시안산염 중간체를 반응시켜 제조될 수 있다(반응식 Ⅲ).
게다가, 반응식 Ⅱ 에서 형성된 카르밤산은 이를테면 알킬화, 환원적 알킬화, 술포닐화, 아미노술포닐화, 아실화 및 반응식 Ⅴ 와 유사한 방법으로 유도될 수 있는 유리 아민으로 산가수분해될 수 있다(반응식 Ⅳ).
본 발명의 신규 화합물 전부를 제조하는 데에는 단일한 일반적인 합성법이 사용될 수 없음은 상기 기술로 보아 명확한데, 이는 본 분야의 숙련자들에게 잘 알려져있다시피, 다소의 라디칼이 반응 경로에 연루된 반응들 중 몇몇을 방해하거나 경쟁하거나 또는 저해할 가능성을 가지거나 가질 수 있기 때문이다. 그러나, 본 분야의 숙련자는 반응 경로 중 라디칼이 도입되고 보호기가 사용될 수 있는 적당한 시점을 충분히 알 수 있다.
할로겐화 술포닐은 염화 술푸릴이나 이산화황을 적당한 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 및 이와 유사한 그리냐르(Grignard) 시약 또는 리튬 시약과 반응시킨 후 할로겐, 바람직하게 염소와 산화시켜 제조될 수 있다. 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클일, 아릴 및 이와 유사한 그리냐르 시약 또는 리튬 시약은 상업적으로 입수가능하거나 또는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 본 분야에서 잘 알려진 방법으로 쉽게 제조되는 대응 할로겐(염소나 브롬) 화합물로 제조될 수 있다. 선택적으로, 머캅탄은 조심스럽게 조절된 조건하에서 수분 존재시 염소를 써서 염화 술포닐로 산화될 수 있다. 부가적으로, 술폰산은 PCl5, SOCl2, ClC(O)C(O)Cl 등과 같은 시약을 써서 할로겐화 술포닐로 바뀔 수 있으며, 또한 적당한 탈수제를 써서 무수화물로 바뀔 수 있다. 술폰산은 상업적으로 입수가능하거나 또는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 본 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 할로겐화 술포닐 대신에, 할로겐화 술피닐 또는 할로겐화 술페닐이 화합물 제조에 이용될 수 있으며, 여기에서 술포닐 부분은 각각 술피닐 또는 티오 부분으로 치환된다. 아릴술폰산, 벤조 융합 헤테로시클일 술폰산 또는 헤테로아릴 술폰산은 본 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 방향족 고리의 술폰화반응으로 제조될 수 있는데, 이를테면 황산, SO3및 DMF(SO3), 피리딘(SO3), N,N-디메틸아세트아미드(SO3) 같은 SO3착물 등과의 반응으로 제조된다. 바람직하게, 이러한 할로겐화 술포닐은 DMF(SO3)와 SOCl2또는 ClC(O)C(O)Cl 과의 반응에 의해 방향족 화합물로부터 제조된다. 이 반응은 점차적으로 수행되거나 단일 포트(pot) 에서 수행될 것이다.
부가적인 R1 치환은 관련 아민과 할로겐화 술포닐의 반응 후 술폰아미드상에서 그 이상의 반응으로 얻어질 수 있다. 예를들어, 질소 치환 아릴 또는 헤테로아릴 술폰아미드는 아닐린으로 환원될 수 있고, 디아조늄염으로 치환되거나 변환될 수 있으며, 본 분야의 숙련자에게 알려진 방법으로 상기 화합물을 제공하기 위해 더 반응될 수 있다. 부가적인 R1 치환은, 플루오르, 할로겐, 또는 관련 아민과 트리플루오로메탄술포닐옥시 치환된 아릴이나 헤테로아릴 또는 염화 술포닐 알킬과의 반응으로 얻어질 수 있으며, 이후에 원하는 화합물을 제공하기 위해 팔라듐 같은 전이 금속 촉매가 있던 없던 간에 산소, 질소, 황 또는 탄소 친핵체로 활성 중간체를 치환시킨다(이 주제에 대한 전공논문으로, Miller, Aromatic Nucleophilic Substitution, Elsevier, NY, 1968 참조).
알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 헤테로시클일 술폰산, 헤테로아릴 술폰산, 알킬머캅탄, 아릴머캅탄, 헤테로시클일머캅탄, 헤테로아릴머캅탄, 할로겐화 알킬, 할로겐화 아릴, 할로겐화헤테로시클일, 할로겐화헤테로아릴 등은 상업적으로 입수가능하거나 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 본 분야에서 잘 알려진 표준 방법으로 쉽게 제조될 수 있다.
티오에테르 유도체는 적당한 용매내에서 적당한 산화제를 써서 대응하는 술폰 또는 술폭시화물로 변환될 수 있다. 적당한 산화제는, 예를들면, 과산화수소, 메타-과붕산 나트륨, 옥손(모노황산 과산화 칼륨), 메타-클로로과산화 벤조산, 과요오드산 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적당한 용매는 아세트산(메타-과붕산 나트륨을 위해) 및, 다른 과산을 위해 THF 및 디옥산 같은 에테르, 및 아세토니트릴, DMF 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 라세미형 또는 광학적으로 순수한 형태로 생산될 수 있다. 단일 거울상 이성질체가 제조될 때, 이들은 광학적으로 순수한 출발 물질로 시작하거나, 본 분야의 숙련자들에게 알려져 있는 바와 같이 각각의 적당한 키랄성 산 또는 염기로 염기성이거나 산성인 라세미 중간체를 분해하거나 또는 부분입체이성질 쌍이 크로마토그래피나 결정법에 의해 분리될 수 있는 경우 라세미 중간체나 최종 생성물에 키랄성 보호기를 첨가하여 합성될 수 있다.
상기한 화학 반응은 본 발명의 화합물 제조에 대해 가장 넓은 적용의 견지에서 일반적으로 밝혀졌다. 때때로, 밝혀진 범위내에 포함되는 각 화합물에 대해 기술된 것처럼 반응들이 적합하지 않을 수도 있다. 이런 현상이 일어나는 화합물은 본 분야의 숙련자들에게는 쉽게 인지될 것이다. 이런 모든 경우내에서, 반응은 본 분야의 숙련자에게 알려진 통상의 변형, 이를테면, 방해기의 적당한 보호, 대안적인 통상의 시약으로의 교환, 반응 조건의 일상적인 변화 등에 의해 성공적으로 수행될 수 있거나, 또는 본 명세서에서 밝힌 다른 반응들은 본 발명의 대응 화합물의 제조에 적용가능할 것이다. 모든 제조 방법에서, 모든 출발 물질은 기지의 것이거나 또는 기지의 출발 물질로부터 쉽게 제조할 수 있는 것이다.
본 발명의 화합물의 약물전구체는 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 약물전구체는 환자에게 전구체 형태로 투여된 후 가수분해 및 대사작용 등과 같은 생체내 생리작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변화되는 활성 또는 비활성의 화합물이다. 약물전구체를 제조하고 사용하는데 관련된 적합성과 기술은 본 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 에스테르가 포함된 약물전구체의 일반적인 논의에 대해서는 Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) 및 Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) 를 참고하라. 보호된 카르복시산 음이온의 예는 다양한 에스테르를 포함하는데, 이를테면 알킬(예를들어, 메틸, 에틸), 시클로알킬(예를들어, 시클로헥실), 아랄킬(예를들어, 벤질, p-메톡시벤질) 및 알킬카르보닐옥시알킬(예를들어, 피발로일옥시메틸)이다. 아민은, 생체내에서 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하면서 에스테르 가수분해 효소에 의해 분해되는 아릴카르보닐옥시메틸 치환 유도체로서 보호된다[Bungaard. J. Med. Chem. 2503 (1989)]. 또한, 이미다졸, 이미드, 인돌 등과 같은 산성 NH 기를 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 보호된다[Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) 참조]. 히드록시기는 예를들어 에스테르 및 에테르로 보호된다. 제 EP 039,051 호(Sloan 및 Little, 4/11/81)에는 만니히(Mannich)-염기 히드로옥삼산 약물전구체, 그것의 제조 및 용도에 관해 기술하고 있다.
본 분야의 숙련자들은 전술한 내용을 토대로 별다른 어려움 없이 본 발명을 최대한 이용할 수 있을 것이라 여겨진다. 따라서, 하기 바람직한 특정 실시형태는 본 발명의 기술내용을 설명하기 위한 것으로 그것이 어떤 형태로든 본 발명을 제한하지는 않을 것으로 생각된다.
모든 시약은 정제하지 않은 채로 사용하였다. 모든 양성자와 탄소 NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 핵자기 공명 분광계로 수득하였다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 이 화합물 제조에 유용한 중간체의 제조에 관하여 설명하고 있다.
실시예 1
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2,3-디카르복시산 3-벤질 에스테르 2-삼차-부틸 에스테르의 제조
단계 A. 2-아미노숙신산 4-벤질 에스테르 1-삼차-부틸 에스테르
D-아스파르트산 β-벤질에스테르(9 g, 40.3 mmol)를 75 ml 의 디옥산 및 7.5 ml 의 황산에 현탁하고 -15 ℃ 로 냉각한다. 2-메틸프로펜(75 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 밀봉하여 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 그런다음 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고 600 ml 의 디에틸에테르 및 325 ml 의 1 M NaOH 로 주입한다. 유기상(organic phase)은 분리하고 액체상(water phase)은 200 ml 의 디에틸에테르로 2 번 추출한다. 결합된 유기 분획을 MgSO4로 30 분간 건조시키고 여과한다. 디에틸에테르를 증발시키고 남아있는 오일은 24 시간 동안 고도의 진공상태에서 건조시킨다 : 계산치 280.2, 분석치 (M)+280.
단계 B. 2-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-숙신산 4-벤질 에스테르 1-삼차-부틸 에스테르
2-아미노숙신산 4-벤질 에스테르 1-삼차-부틸 에스테르(9.57 g, 33.4 mmol), 트리에틸아민(9.3 ml, 66.8 mmol) 및 4-염화메톡시벤젠술포닐(6.9 g, 33.4 mmol)을 50 ml 의 디클로로메탄(DCM)에 용해시키고 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 50 ml 의 DCM 으로 희석한다. 200 ml 의 물을 첨가하고 유기상을 분리한다. 액체상은 DCM 으로 2 번 추출한다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과한다.용매를 증발시키고 남아있는 잔류물을 디에틸에테르/아세트산에틸로부터 흰색 바늘모양으로 재결정화 한다 :1H NMR (CDCl3), ppm : 8.2 Hz, (d, 1H), 7.7 Hz (d, 2H), 7.3 Hz (m, 5H), 7.1 Hz (d, 2H), 5.05 Hz (d, 2H), 4.08 Hz (dd, 1H), 3.9 Hz (s, 3H), 2.72 Hz (dd, 1H), 2.59 Hz (dd, 1H), 1.21 Hz (s, 9H).
단계 C. 2-알릴-3-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-숙신산 1-벤질 에스테르 4-삼차 부틸 에스테르
100 ml 의 건조 테트라히드로푸란(THF)을 -78 ℃ 로 냉각시킨다. 1 M 의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 THF-용액 (47.35 ml, 47.35 mmol)을 첨가하고 온도는 그대로 유지한다. 2-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-숙신산 4-벤질 에스테르 1-삼차-부틸 에스테르(10.1 g, 22.5 mmol)를 45 ml 의 THF 에 용해시키고 반응 용액에 점적하여 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 일시적으로 -40 ℃ 로 온도를 높인다. -78 ℃ 로 재-냉각한 후 요오드화알릴(3.1 ml, 33.8 mmol)을 30 ml 의 THF 에 용해시키고 점적하여 첨가한다. 반응 혼합물을 -40 ℃ 로 온도를 높이고 NH4Cl-용액으로 반응을 일시적으로 중단시킨다. 유기상을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 여과한다. 용매는 증발시키고 생성물은 헥산/아세트산에틸(9 : 1)의 짧은 속성-크로마토그래피 컬럼으로 정제한다 : 계산치 489.6 분석치 (M)+490.
단계 D. 2-알릴-3-[알릴-(4-메톡시-벤젠술포닐)-아미노]-숙신산 1-벤질 에스테르 4-삼차-부틸 에스테르
트리페닐포스핀(1 g, 3.9 mmol)을 60 ml 의 테트라히드로푸란(THF)에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각한다. 디카르복시산 디아조프로필(DIAD) (0.77 ml, 3.9 mmol)을 주사기로 첨가하고 반응 혼합물을 30 분간 교반한다. 알릴 알콜(16 ㎕, 0.23 mmol)을 노란색 현탁액에 첨가한 다음 10 분 후에 2-알릴-3-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-숙신산 1-벤질 에스테르 4-삼차-부틸 에스테르(1.4 g, 2.6 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 다음 실온으로 온도가 높아지도록 둔다. THF 를 거의 다 증발시킨 후 헥산/아세트산에틸(2 : 1)의 속성-크로마토그래피로 원하는 생성물을 수득한다 :1H NMR (CDCl3400 MHz), ppm : 7.80 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 6.95 (d, 2H), 5.75 (m, 2H), 5.10 (m, 6H), 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.21 (ddd, 1H), 2.50 (ddd, 1H), 2.35 (ddd, 1H) 1.40 (s, 9H).
단계 E. 1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2,3-디카르복시산 3-벤질 에스테르 2-삼차-부틸 에스테르
2-알릴-3-[알릴-(4-메톡시-벤젠술포닐)-아미노]-숙신산 1-벤질 에스테르4-삼차-부틸 에스테르(5.5 g, 10.4 mmol)를 40 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고 탈산소화반응을 시키고 아르곤으로 3 번 플러시한다(flushed). 촉매제(RuCl2(PCy3)2= -Ph) (100 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고 탈산소화반응을 시키고 아르곤으로 1 번 더 플러시한다. 반응 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반시킨다. 다른 루테늄 촉매제(90 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 반응물을 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후 헥산/아세트산에틸(3 : 1)의 속성-크로마토그래피로 생성물을 수득한다 :1H NMR (CDCl3400 MHz), ppm : 7.81 (d, 2H), 7.37 (m, 5H), 6.93 (d, 2H), 5.60 (m, 2H), 5.10 (m, 3H), 4.18 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (ddd, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 2
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2,3-디카르복시산 2-삼차-부틸 에스테르의 제조
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2,3-디카르복시산 3-벤질 에스테르 2-삼차-부틸 에스테르(6 g, 12 mmol)를 120 ml 의 테트라히드로푸란과 78 ml 의 물의 혼합물에 용해시킨다. LiOH·H2O (1 g, 24 mmol)을 첨가한다. 45 분 후에, 물을 좀 더 첨가하고(15 ml) 반응 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 남아있는 고체를 물/디에틸에테르에 재용해시킨다. 물층(water layer)을 pH 1 로 산성화시킨다. 유기상을 분리하고 액체상을 아세트산에틸로 2 번 추출한다. 결합된 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고 여과한다. 생성물을 얻기위해 용매를 증발시킨다 : 계산치 412.5, 분석치 (M)+412.1.
실시예 3
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-아제판-2,3-디카르복시산 2-삼차-부틸 에스테르의 제조
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2,3-디카르복시산 3-벤질 에스테르 2-삼차-부틸에스테르(2.28 g, 4.5 mmol)를 40 ml 의 디옥산/메탄올(3 : 1)에 용해시킨다. 목탄에 입힌 팔라듐(10 %) (170 mg, 0.16 mmol)을 아르곤 흐름하에서 첨가한다. 플라스크를 진공으로 만들고 수소로 3 번 플러시한다. 실온에서 6 시간 동안 반응물을 교반한다. 셀라이트로 여과하고 용매를 증발시켜 생성물을 얻는다 :1H NMR (DMSO, 400 MHz), ppm : 7.81 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.40 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 4
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시카르보닐-아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르의 제조
아르곤 대기 조건과 빛이 없는 조건에서 반응을 실시한다. 1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2,3-디카르복시산 2-삼차-부틸 에스테르(550 mg, 1.34 mmol)를 7 ml 의 건조 테트라히드로푸란(THF)에 용해시킨다. 트리프로필 아민(TPA) (280 ㎕, 1.47 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 30 분간 교반한다. 디페닐 포스포릴 아지드(318 ㎕, 1.47 mmol)를 첨가하고 반응을 3 시간 동안 점차적으로 40 ℃ 로 가열한다. 그런다음 6 시간 동안 반응 온도를 환류 조건으로 높인다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고 4-메톡시벤질알콜(184 ㎕, 1.47 mmol)을 첨가한다. 반응이 환류되도록 밤새 가열한다. 용매를 증발시킨다. 헥산/아세트산에틸(2 : 1)의 속성-크로마토그래피로 생성물을 수득한다 : 계산치 383.5 분석치 (M)+383.0.
실시예 5
3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산의 제조
단계 A. 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르
아르곤 대기하에서 반응을 수행한다. 1-(4-메톡시-벤젠술포닐) -2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2,3-디카르복시산 2-삼차-부틸 에스테르(300 mg, 0.73 mmol)를 4 ml 의 디옥산(건조)에 용해시킨다. 트리프로필 아민(TPA) (98 ㎕, 0.73 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 15 분간 교반한다. 디페닐 포스포릴 아지드(157 ㎕, 0.73 mmol)를 첨가하고 반응을 3 시간 동안 점차적으로 60 ℃ 로 가열한다. 그런다음 반응을 실온으로 냉각되도록 둔다. 벤질 알콜(235 ㎕, 2.2 mmol)을 첨가하고 반응 용액을 밤새 60 ℃ 로 가열한다. 아세트산에틸로 반응 용액을희석시키고 2 M 의 시트르산과 물로 세척한다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 여과한다. 용매를 증발시키고 남아있는 오일은 헥산/아세트산에틸(2 : 1)의 속성-크로마토그래피로 정제한다 : 계산치 516.6, 분석치 (M)+517.
단계 B. 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르(28 mg, 0.054 mmol)를 4 ml 의 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 = 3 : 1 에 용해시키고 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 용매/시약을 증발시키고 남아있는 오일은 톨루엔으로부터 2 번 공-증류시킨다. 헥산/아세트산에틸(1 : 1)의 속성 크로마토그래피로 원하는 생성물을 수득한다 : 계산치 460.51, 분석치 (M)+460.9.
실시예 6
3-(3,3-디벤질우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산의 제조
단계 A. 3-(3,3-디벤질우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르
아르곤 블랭킷에서 반응을 수행한다. 1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2,3-디카르복시산 2-삼차-부틸 에스테르(204 mg, 0.5 mmol)를 10 ml 의 건조 디옥산에 용해시킨다. 트리프로필아민(94 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가한 다음 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA)를 첨가한다. 반응을 5 시간 동안 75 ℃ 로 가열한다. 실온으로 냉각된 후, 디벤질아민(190.6 ㎕, 1 mmol)을 주사기로 첨가한다. 반응을 70 ℃ 로 가열하고 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고 헥산/아세트산에틸(1 : 1)의 속성-크로마토그래피로 생성물을 수득한다 : 계산치 606.8 분석치 (M)+606.2.
단계 B. 3-(3,3-디벤질우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-(3,3-디벤질우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르(200 mg, 0.33 mmol)를 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르와 같은 방법으로 반응시키고 디클로로메탄/메탄올 (9 : 1)의 속성-크로마토그래피로 정제하여 유리산을 수득한다 : 계산치 550.6 분석치 (M)+= 550.
실시예 7
3-아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르의 제조
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(4-메톡시벤질옥시카르보닐-아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르(370 mg, 0.71 mmol)를 3 % 의 트리플루오로아세트산을 함유하는 디클로로메탄(15 ml)에 용해시킨다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 남아있는 오일은 톨루엔으로 2 번 공-증류시킨다. 디클로로메탄/메탄올(7 : 1)의 속성-크로마토그래피로 유리 아민을 수득한다 : 계산치 546.6 분석치 (M)+= 547.
실시예 8
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산의 제조
단계 A. 1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르
3-아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르(38 mg, 0.1 mmol)를 3 ml 의 건조 디클로로메탄에 용해시킨다. 휘닉스 염기(Hunigs Base) (42 ㎕, 0.24 mmol)를 첨가한 다음 알파-염화 톨루엔술포닐(28.4 mg, 0.15 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 증발시키고 남아있는 오일은 헥산/아세트산에틸(2 : 1)의 속성-크로마토그래피로 정제한다 :1H NMR (CDCl3400 MHz), ppm : 7.75 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 6.99 (d, 2H), 5.70 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.35 (dd, 2H), 4.22 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
단계 B. 1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르(29 mg, 0.054 mmol)를 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르와 같은 방법으로 반응시킨다 : 계산치 479.5분석치 (M-H)+478.6. 계산치 498.6, 분석치 (MNH4)+498.1 ;1H NMR (DMSO, 400 MHz), ppm : 7.85 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.5 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.18 (m, 2H).
실시예 9
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산의 제조
단계 A. 1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르
3-아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르(31 mg, 0.08 mmol)를 4 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각한다. 휘닉스 염기(34 ㎕, 0.2 mmol)를 첨가한 다음 염화 히드로신남일(18 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가한다. 반응을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음 실온으로 되도록 둔다. 용매를 증발시키고 남아있는 오일은 디클로로메탄/메탄올(9 : 1)의 속성-크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득한다 : 계산치 513.6 분석치 (M+H)+= 514.9.
단계 B. 1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르(22 mg, 0.04 mmol)를 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르와 같은 방법으로 반응시키고 디클로로메탄/메탄올(9 : 1)의 속성-크로마토그래피로 정제하여 산(acid)을 수득한다 : 계산치 457.5 분석치 (M-H)+456.6 ;1H NMR (DMSO, 400 MHz), ppm : 7.78 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 5.6 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.3 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.8 (t, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).
실시예 10
3-(3-벤질우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산의 제조
단계 A. 3-(3-벤질우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르
3-아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르(33 mg, 0.09 mmol)를 3 ml 의 건조 디옥산에 용해시킨다. 벤질이소시안산염(10.6 ㎕, 0.086 mmol)을 첨가하고 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 증발시키고 디클로로메탄/메탄올(7 : 1)의 속성-크로마토그래피로 생성물을 수득한다 : 계산치 515.6 분석치 (M)+515.9.
단계 B. 3-(3-벤질우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
3-(3-벤질우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르(25 mg, 0.05 mmol)를 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 삼차-부틸 에스테르와 같은 방법으로 반응시키고 디클로로메탄/메탄올(9 : 1)의 속성-크로마토그래피로 정제한다 : 계산치 459.5 분석치 (M-H)+458.2 ;1H NMR (DMSO, 400 MHz), ppm : 7.79 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.3 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).
실시예 11
상기의 일반적인 설명 및 실시예 1 - 10 의 과정을 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다 :
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐에탄술포닐아미노)-1H-아제판-2-카르복시산 : 계산치 496.6 분석치 (M)+497 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(2-아미노-페닐메탄술포닐아미노)-1H-아제판-2-카르복시산 : 계산치 497.6 분석치 (M)+498 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-1H-아제판-2-카르복시산 : 계산치 482.6 분석치 (M)+483 ;
시스-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-헵타메틸렌이민-2-카르복시산 : 계산치 496.6 분석치 (M-H)+495 ;
트랜스-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-헵타메틸렌이민-2-카르복시산 : 계산치 496.6 분석치 (M-H)+495 ;
3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1H-아제판-2-카르복시산 : 계산치 462.52 분석치 (M-H)+461.2 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 404.5 분석치 (M)+405 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 466.6 분석치 (M)+467 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(2-나프틸술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 516.6 분석치 (M)+517 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(1-나프틸술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 516.6 분석치 (M)+517 ;
1-(4-클로로페닐-페닐술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 560.6 분석치 (M)+561 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(4-클로로페닐-페닐술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 577.1 분석치 (M)+577 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(2-니트로페닐-메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 525.6 분석치 (M)+526 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐아크로일술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 492.6 분석치 (M)+493 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(4-요오드페닐-술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 592.7 분석치 (M-H)+593 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(아세틸아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 368.4 분석치 (M)+369 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(2-티오펜-2-아세틸아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 450.5 분석치 (M)+451 ;
3-(3-페네틸우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 473.5 분석치 (M)+474 ;
3-(3-메틸우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 383.4 분석치 (M)+384 ;
3-(3-페닐우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 445.5 분석치 (M)+446 ;
3-(3,3-벤질메틸우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 473.5 분석치 (M)+474 ;
3-(3,3-벤질페닐우레이도)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 535.6 분석치 (M)+536 ;
3-메톡시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 384.41 분석치 (M)+385 ;
3-(4-트리플루오로메틸벤질옥시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 528.5 분석치 (M)+529 ;
3-(4-클로로벤질옥시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 494.9 분석치 (M)+495 ;
3-(3,5-디클로로벤질옥시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 : 계산치 529.4 분석치 (M)+530.
실시예 12
상기의 일반적인 설명 및 실시예들의 방법을 사용하여 표 Ⅰ의 화합물들을 제조할 수 있다.
실시예 13
하기의 분석은 콜라게나제 및 스토로멜리신을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 특정화하기 위해 사용되는 시험관내 분석이다 : 인체 호중구 콜라게나제 분석 및 인체 섬유아세포 스트로멜리신 분석.
인체 호중구 콜라게나제 분석
인체 호중구 콜라게나제(HNC) 활성은 형광발생 펩티드 기질 Dnp-Pro-b-시클로헥실-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-메틸안트라닐산)-NH2를 사용하여 측정된다. N-말단 Dnp 기 및 C-말단 N-메틸-안트라닐일 성분(Nma)은 Gly-Cys(me) 결합에서 펩티드가 끊어질 때까지 자체적으로 반응을 일시적으로 중단하는 형광이다. 끊어진 생성물로부터 발생되는 형광은 바이오-테크 인스트루먼트 FL 500 플루오르센스 마이크로-플레이트 리더 [Bio-Tek Instrument FL 500 fluorescence micro-plate reader : 360 nm 에서 여기(勵起 : excitation), 460 nm 에서 방출] 상에서 측정한다. 이 분석은 96-웰 평판에서 수행되고(중복 수행), 기질에 대한 Km = 51 nM 이고, 표준 대조로서 악티노닌(Actinonin)에 대한 Ki = 722 nM 인 것으로 측정되었다. 실험 화합물들은(100, 33 및 10 mM 에서) 선택된 화합물 상에서 측정된 악티노닌 및 Ki 의 활성에 대한 기질 상에서의 HNC 활성의 저해를 비교한다.
인체 섬유아세포 스트로멜리신 분석
인체 섬유아세포 스트로멜리신(HFS) 활성은 형광발생 펩티드 기질 Dnp-Pro-b-시클로헥실-Ala-Gly-Cys (Me)-His-Ala-Lys-(N-메틸안트라닐산)-NH2를 사용하여 측정된다. N-말단 Dnp 기 및 C-말단 N-메틸-안트라닐일 성분(Nma)을 Gly-Cys (me) 결합에서 펩티드가 끊어질 때까지 자체적으로 반응을 일시적으로 중단하는 형광이다. 끊어진 생성물로부터 발생되는 형광은 바이오-테크 인스트루먼트 FL500 플루오르센스 마이크로-플레이트 리더 [360 nm 에서 여기(勵起 : excitation), 460 nm 에서 방출] 상에서 측정한다. 이 분석은 96-웰 평판에서 수행되고(중복 수행), 기질에 대한 Km = 51 nM 이고, 표준 대조로서 악티노닌(효소 활성 저해제 ; 세인트 루이스 소재의 시그마 케미컬에서 입수, MO ; A6671)에 대한 Ki = 722 nM 인 것으로 측정되었다. 실험 화합물들은(100, 33 및 10 mM 에서) 선택된 화합물 상에서 측정된 악티노닌 및 Ki 의 활성에 대한 기질 상에서의 HFS 활성의 저해를 비교한다.
다음 화합물들은 10 μM 보다 적은 HNC 및/또는 HFS 저해 활성 IC50값을 갖는다 :
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(2-아미노-페닐메탄술포닐아미노)-1H-아제판-2-카르복시산 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-1H-아제판-2-카르복시산 ;
1-(4-클로로페닐-페닐술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(2-니트로페닐-메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 ;
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐아크로일술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 ;
3-(4-클로로벤질옥시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 ;
3-(3,5-디클로로벤질옥시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산.
치료 방법
본 발명의 모든 화합물들은 HNC 및/또는 HFS 및/또는 겔라틴분해효소가 작용하는 질병 상태를 예방하고 치료하는데 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 다음의 질병을 예방하고 치료하는 데 유용하다 : 류마티스성 관절염 ; 골관절염 ; 골감소증(예, 골다공증) ; 치근막염 ; 치은염 ; 각막, 표피 및 위의 궤양화 ; 종양의 전이, 발병 및 성장 ; 마이엘린 퇴화(예, 다발성경화증) 등의 신경염증성 질환 ; 및 관절염 증상과 같은 혈관형성 의존성 질환 ; 암 ; 충실성 종양 ; 건선 ; 증식성 망막증 ; 혈관신생성 녹내장 ; 안종양 ; 맥관섬유종 ; 혈관종 ; 신염 ; 폐 염증 ; 및 재발협착증.
본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, HNC 및/또는 HFS 및/또는 겔라틴분해효소 수치가 상승되는 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물들은 포유동물의 세포에 의해 상승되거나 조절되지 않는 HNC 및/또는 HFS 및/또는 겔라틴분해효소에 의해 악화되거나 매개되는 인체, 또는 다른 포유동물에서 나타나는 질병 상태의 예방 및 급성이나 만성 치료(질병의 발병 또는 병인학에 기여함)에 유용하다. 좀더 바람직하게는, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 제약학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하여, 필요로하는 포유동물에서의 HNC 및/또는 HFS 및/또는 겔라틴분해효소의 활성 수준을 낮추는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 제약학적 조성물은 다음을 포함하는 많은 질병 상태의 치료 또는 예방에 유용하다 : 류마티스성 관절염 ; 골관절염 ; 골감소증(예, 골다공증) ; 치근막염 ; 치은염 ; 각막, 표피및 위의 궤양화 ; 종양의 전이, 발병 및 성장 ; 마이엘린 퇴화(예, 다발성경화증) 등의 신경염증성 질환 ; 및 관절염 증상과 같은 혈관형성 의존성 질환 ; 암 ; 충실성 종양 ; 건선 ; 증식성 망막증 ; 혈관신생성 녹내장 ; 안종양 ; 맥관섬유종 ; 혈관종 ; 신염 ; 폐 염증 및 재발협착증.
제약학적 조성물
본 발명은 NHC 및/또는 HFS 및/또는 겔라틴분해효소가 작용하는 급성 또는 만성 질병 상태를 예방 및 치료하기 위한 의약의 제조시, 본 발명의 화합물의 용도와 관련된 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 용인가능한 담체, 및 원한다면 다른 활성 성분들을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 적절한 경로를 통해 투여되는데, 바람직하게는 그러한 경로에 적합한 제약학적 조성물 형태, 및 의도된 치료에 효과적인 투여량으로 투여된다. 질병과 연관된 조직 손상을 예방하거나 질병의 진행을 저지하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 본 분야의 일반적인 기술에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
질병 상태의 예방 및 치료를 위하여, 본 발명의 화합물들은 경구적으로, 비경구적으로, 또는 흡입 스프레이에 의해, 직장으로, 또는 통상적인 제약학적으로 용인가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여 단위 제제형으로 국부적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 비경구적이란 용어는 피하내, 정맥내, 근육내, 흉골내, 주입 기술 또는 복강내 투여를 포함한다.
단일 투여 형태로 생산하기 위하여 담체 물질과 결합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 개별적인 투여 방식에 따라 다양할 것이다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 투여 처방 계획은 다음을 포함하는 요소들의 다양성에 기초한다 : 환자의 질병 형태, 나이, 체중, 성별 및 의학적 증세 ; 증세의 위중성 ; 투여 경로 ; 활성도, 효능, 개별적으로 사용된 화합물의 약물동태학 및 독성학 프로필과 같은 약리학적 고려 ; 약물 전달계의 활용 여부 ; 및 화합물이 약물 조합의 일부로서 투여되는지의 여부. 그러므로 투여 처방 계획은 매우 다양할 것이다. 1 일에 약 0.01 - 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 - 30 mg/kg, 더 바람직하게는 약 1 - 15 mg/kg 의 처방 투여량 수준이 본원에서 설명된 용도의 모든 방법에 유용하다. 제약학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 통상적인 제약 방법에 따라 처리하여 인체를 포함하는 포유동물 환자에게 투여하는 의약품을 생산할 수 있다.
경구 투여용 제약학적 조성물은 예를들어, 캡슐, 정제, 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다. 제약학적 조성물은 주어진 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 만들어지는 것이 바람직하다. 예를들어, 약 1 - 250 mg, 바람직하게는 약 25 - 150 mg 의 활성 성분을 함유할 것이다. 인체 또는 다른 포유동물에게 적절한 1 일 투여량은 환자의 증세 및 다른 요소들에 따라 매우 다양할 것이다.
본 발명의 화합물들은 또한 식염수, 덱스트로스 또는 물을 포함하는 적절한 담체와 혼합된 조성물로서 주사로 투여될 것이다. 1 일 비경구적 투여 처방 계획은 약 0.1 - 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 - 30 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 1 - 15 mg/kg 일 것이다.
주사가능한 멸균액 또는 유성 현탁액과 같은 주사가능한 제제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화 될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 비경구적으로 용인가능한 비독성의 희석제 또는 용매내의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다(예를들어, 1,3-부탄디올내의 용액). 사용될 수 있는 용인가능한 부형제 및 용매 중에는 물, 링거용액 및 염화나트륨 등장 용액이 있다. 또한, 멸균된 불휘발성유는 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로 사용된다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한 특정 완화성 불휘발성유를 사용할 수 있다. 그 외에, 올레산과 같은 지방산을 주입가능한 제제로 사용할 수 있다.
상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 카카오기름 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 비자극성 부형제와 함께 약물을 혼합하여 직장 투여용 좌약을 제조할 수 있으며, 따라서 이 좌약은 직장에서 녹아 약물을 방출할 것이다.
본 발명의 화합물의 적절한 국부적 투여는 0.1 - 150 mg 씩 1 일에 1 - 4 회 투여, 바람직하게는 2 회 또는 3 회 투여이다. 국부 투여시에, 활성 성분은 0.001 - 10 중량 %, 예를들어 제제형 중량의 1 - 2 % 를 포함하는데, 10 중량 % 까지 포함할 수는 있으나 바람직하게는 5 중량 % 를 넘지 않으며, 가장 바람직하게는 제제형의 0.1 - 1 % 를 포함한다. 국부 투여에 적합한 제제형은 도포제, 로션, 연고, 크림, 이고(paste)와 같이 피부 투과성 액체 또는 반-액체 제제, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제(drop)를 포함한다.
본 발명의 화합물들을 투여시, 지시된 투여 경로에 적절한 하나 또는 그 이상의 보조제와 일반적으로 혼합한다. 화합물들은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 활석, 스테아르산 마그네슘, 나트륨, 산화 마그네슘, 인산과 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 아카시아, 겔라틴, 알진산 나트륨, 폴리비닐피롤리딘 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있으며, 일상적인 투여에 적합하도록 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물들은 식염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 땅콩기름, 면실유, 참기름, 벤질 알콜 및/또는 다양한 완충액들에 용해될 수 있다. 또다른 투여 보조제 및 투여 방식은 제약학적 분야에 공지되어 있다. 담체 및 희석제는 모노스테아르산 글리세릴 또는 디스테아르산 글리세릴 단독으로 또는 왁스와 함께 사용하는 시간 지연성 물질, 또는 본 분야에 공지된 다른 물질들을 포함할 수 있다.
제약학적 조성물은 과립, 분말이나 좌약을 포함하는 고체형 또는 용액, 현탁액이나 유탁액과 같은 액체형으로 제조할 수 있다. 제약학적 조성물에 대해 살균과 같은 일상적인 제약학적 조작을 실시할 수 있고/있거나 이 조성물은 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등과 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성인 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 최소한 하나의 불활성 희석제와 함께 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 일반적으로 실시되는 것처럼 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질들(예를들어 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제)을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에서 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제와 환제는 부가적으로 장용제피로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 제약학적으로 용인가능한 유화제, 용액, 현탁액, 시럽 및 물과 같이 본 분야에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함하는 일릭서를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제 ; 유화제 및 현탁제 ; 및 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 그러므로 그것의 라세미 혼합물 또는 비라세미 혼합물 형태뿐만 아니라 광학 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 광학 이성질체는 통상적인 방법에 따라 라세미 혼합물을 분해함으로써(예를들어 광학적으로 활성인 산이나 염기로 처리하여 부분입체이성질체 염을 형성함으로써) 수득할 수 있다. 적절한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄파술폰산이 있으며, 결정화를 통해 부분입체이성질체 혼합물을 분리한 다음 이들 염으로부터 광학적으로 활성인 염기를 유리한다. 광학 이성질체를 분리하는 다른 공정은 거울상이성질체를 최대한으로 분리하도록 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼을 이용하는 것이다. 사용할 수 있는 또다른 방법으로는 광학적으로 순수한 이소시안산염 또는 활성 형태의 광학적으로 순수한 산과 화학식 Ⅰ 의 화합물을 반응시킴으로써 공유결합 부분입체이성질체 분자를 합성하는 것이다. 합성된 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화 등의 통상적인 방법으로 분리할 수 있으며, 거울상이성질적으로 순수한 화합물을 수송하기 위해 가수분해시킬 수 있다. 광학적으로 활성인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용하여 수득할 수 있을 것이다. 이러한 이성질체는 유리산, 유리염기, 에스테르 또는 염의 형태로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 염은 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다 : 아세트산염, 아디프산염, 알진산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 캄파산염, 캄파술폰산염, 디글루콘산염, 시클로펜탄프로피온산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염,글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 푸마르산염, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시-에탄술폰산염, 유산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 니코틴산염, 2-나프탈렌술폰산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염, 메실산염 및 운데칸산염. 또한 염기성 질소-함유군은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 저급 알킬 할로겐화물 ; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 황산염과 같은 디알킬 황산염 ; 및 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 장쇄 할로겐화물 ; 벤질 및 페네틸 브롬화물과 같은 아랄킬 할로겐화물 등과 같은 4 가지로 나눌 수 있다. 이런 식으로 수용성이거나 지용성 또는 분산성 산물을 수득한다.
제약학적으로 용인가능한 산 부가 염을 형성하는 데 사용되는 산의예로는 염산, 황산, 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 또다른 예로서는 나트륨, 칼륨, 칼슘이나 마그네슘과 같은 알칼리 금속이나 알칼리 토류 금속염 또는 유기 염기를 갖는 염이 포함된다.
본 발명의 화합물들은 활성 제약학적 약제를 단독으로 투여할 수 있으면서, 하나 또는 그 이상의 다른 약제와 함께 연합하여 사용할 수도 있다. 연합하여 투여할 경우에는, 치료학적 약제를 동시에 또는 시간차를 두고 각각의 조성물로 제형화하거나, 하나의 조성물로 제공할 수 있다.
상기한 것들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 기술된 화합물로 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다. 본 분야의 숙련자들에게 자명한 수정 및 변이 또한 첨부된 청구의 범위에 의해 한정되는 본 발명의 양상과 특성에 포함될 것이다.
상기 기술한 것들로부터, 본 분야의 숙련자들은 본 발명의 의도와 양상을 벗어나지 않는 한도내에서 본 발명의 필수적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 다양한 용법과 조건에 맞도록 본 발명을 다양하게 변형시킬 수 있다.

Claims (25)

  1. 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염
    화학식 I
    이 식에서, m 은 1 또는 2 이고 ; n 은 0, 1 또는 2 이며 ;
    R1내에 존재하는 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0 - 3 인 경우에는,
    R1은
    (1) -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 C1-C12알킬, C2-C12알켄일, C2-C12알킨일, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (2) 아릴 라디칼
    이 아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로 시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼로 치환되거나 치환되지 않으며
    상기 헤테로시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않으며 ; 또는
    (3) 헤테로아릴 라디칼
    이 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로시클일 라디칼이나 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 0 - 1 개의 페닐로 치환되고
    상기 헤테로시클일 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않는다.
    상기 (1), (2) 및 (3) 중의 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아미노, C1-C8알카노일아미노, C1-C8알킬술포닐아미노, C1-C8알콕시카르보닐아미노, C1-C8알콕시카르보닐, 시아노, 할로, 아지도, C1-C8알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알킬 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되고 ;
    여기에서, 각 R3는 독립적으로 C1-C8알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬 라디칼이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티올, 아미노, C1-C8알카노일아미노, C1-C8알킬술포닐아미노, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C8알콕시카르보닐아미노, C1-C8알콕시카르보닐, 시아노, 할로, 아지도, C1-C8알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되며 ; 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬 라디칼이고 ;
    R11은 -C(O)-R31, -C(O)-OR30, -C(O)-NR32R31, -S(O)2-R30또는 -S(O)2-NR32R31라디칼이며 ;
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이거나 ; CR5-CR6은 C=C 이며 ;
    여기에서 R9, R10및 R11내에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 결합 총 수가 0 - 3 인 경우에는, R9및 R10은 각각 독립적으로 -B-A 이고 ;
    여기에서 각각의 B 는 독립적으로
    (1) 결합 ;
    (2) 다음의 (a) 나 (b) 또는 두 (a) 와 (b) 의 라디칼로 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일 라디칼
    (a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일 아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드 록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노 또는 할로 중 0 - 3 개의 라디칼
    (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일 아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드 록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 개의 라디칼 ;
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (4) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C8할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 A 는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 할로, 시아노 또는 니트로 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR31, -C(O)-NR32R31또는 -C(NR32)-NR32R31라디칼 ;
    (4) -OR31, -O-C(O)-R31, -O-C(O)-NR32R31또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30라디칼 ;
    (5) -SR31, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR32R31, -S(O)2-NR33-C(O)-R31, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30또는 -S(O)2-NR33-C(O)-NR32R31라디칼 ; 또는
    (6) -NR32R31, -NR33-C(O)-R31, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR32R31, -NR33-C(NR32)-NR32R31, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33-S(O)2-NR32R31라디칼 ;
    여기에서, 각각의 R30은 독립적으로
    (1) -CO2R34, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일 라디칼이며, 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되며 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;
    여기에서 각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노 또는 할로 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤테로아릴-C1-C4-알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일-C1-C4-알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R33은 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) C1-C4알킬 라디칼
    상기 (2)의 라디칼은 다음의 라디칼 (2)(a) 중 0 - 1 개의 라디칼로 치환된 것이고
    (2)(a) 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼
    상기 (2)(a)의 라디칼은 다음의 라디칼 (2)(b) 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 것이며
    (2)(b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐 아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 라디칼 ;
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R34는 독립적으로 수소이거나, C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬 라디칼이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되며 ;
    여기에서 시클로알킬은 3 - 10 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로, 비시클로 또는 트리시클로 탄소고리 알킬 라디칼이고, 상기 시클로알킬은 포화되거나, 부분 불포화되거나, 벤조-융합되고 ; 헤테로시클일은 고리당 5 - 8 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 또는 비시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고 이 중 1 - 3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 포화되거나, 부분 불포화되거나, 벤조-융합되고, 0 - 2 개의 옥소 라디칼이나 티옥소 라디칼로 치환되며 ; 아릴은 페닐이나 비페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ; 헤테로아릴은 고리당 5 - 6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 또는 비시클로 방향족 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1 - 3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 포화되거나, 벤조-융합되거나, 포화 C3-C4-카르보시클로-융합된다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1내에 존재하는 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0 - 3 인 경우에는,
    R1은
    (1) -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 C1-C12알킬, C2-C12알켄일, C2-C12알킨일, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (2) 아릴 라디칼
    이 아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로 시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼로 치환되거나 치환되지 않으며
    상기 헤테로시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않으며 ; 또는
    (3) 헤테로아릴 라디칼
    이 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로시클일 라디칼이나 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 0 - 1 개의 페닐로 치환되고
    상기 헤테로시클일 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않는다.
    상기 (1), (2) 및 (3) 중의 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아미노, C1-C4알카노일아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, 아지도, C1-C6알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되며 ;
    여기에서, 각 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬 라디칼이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티올, 아미노, C1-C4알카노일아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되며 ; 각각의 R4는 독립적으로 수소이거나 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    여기에서, 각각의 B 는 독립적으로
    (1) 결합 ;
    (2) 다음의 라디칼 (a), (b), (c) 중 하나 또는 그 이상의 라디칼로 치환된 C1-C8알킬 라디칼
    (a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아 미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노 중 0 - 1 개의 라디칼
    (b) 0 - 3 개의 할로 라디칼
    (c) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아 미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 0 - 2 개의 라디칼 ;
    (3) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (4) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    여기에서, 각각의 R30은 독립적으로
    (1) -CO2R34, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 C1-C6알킬 라디칼이며, 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되며 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알콕시 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;
    여기에서 각각의 R32는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R34는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1내에 존재하는 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0 - 3 인 경우에는,
    R1은
    (1) -OH, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 C1-C12알킬 라디칼 ; 또는
    (2) 아릴 라디칼
    이 아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로 시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼로 치환되거나 치환되지 않으며
    상기 헤테로시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않으며 ; 또는
    (3) 헤테로아릴 라디칼
    이 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로시클일 라디칼이나 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 0 - 1 개의 페닐로 치환되고
    상기 헤테로시클일 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않는다.
    상기 (1), (2) 및 (3) 중의 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, C1-C6알킬 또는 -CF3라디칼 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되고 ;
    여기에서, 각각의 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, -CF3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬 라디칼이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티올, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되며 ; 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이고 ;
    여기에서 각각의 B 는 독립적으로
    (1) 결합 ;
    (2) 다음의 라디칼 (a), (b), (c) 중 하나 또는 그 이상의 라디칼로 치환된 C1-C8알킬 라디칼
    (a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아 미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노 중 0 - 1 개의 라디칼
    (b) 1 - 3 개의 할로 라디칼
    (c) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아 미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 0 - 2 개의 라디칼 ;
    (3) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (4) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 A 는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 할로, 시아노 또는 니트로 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR31, -C(O)-NR32R31또는 -C(NR32)-NR32R31라디칼 ;
    (4) -OR31, -O-C(O)-R31또는 -O-C(O)-NR32R31라디칼 ;
    (5) -SR31, -S(O)-R30, -S(O)2-R30또는 -S(O)2-NR32R31라디칼 ; 또는
    (6) -NR32R31, -NR33-C(O)-R31, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR32R31, -NR33-C(NR32)-NR32R31, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33-S(O)2-NR32R31라디칼이고 ;
    여기에서, 각각의 R30은 독립적으로
    (1) -CO2R34, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 C1-C6알킬 라디칼이며, 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되며 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 또는 -OCF3중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소 라디칼 또는 R30이며 ;
    각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R9, R10및 R11내에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 결합 총 수가 0 - 2 인 경우에는,
    R11이 -C(O)-R31또는 -S(O)2-R30라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1내에 존재하는 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0 - 2 인 경우에는,
    R1은
    (1) -OH, -OR3, -SR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클일 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환된 C1-C12알킬 라디칼 ; 또는
    (2) 아릴 라디칼
    이 아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로 시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼로 치환되거나 치환되지 않으며
    상기 헤테로시클일 라디칼 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않으며 ; 또는
    (3) 헤테로아릴 라디칼
    이 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 헤테로시클일 라디칼이나 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 0 - 1 개의 페닐로 치환되고
    상기 헤테로시클일 또는 모노시클로 헤테로아릴 라디칼은 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않는다.
    상기 (1), (2) 및 (3) 중의 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, C1-C6알킬 또는 -CF3라디칼 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되며 ;
    여기에서, 각각의 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, -CF3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C2-알킬 라디칼이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티올, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3중 0 - 2 개의 라디칼로 치환되며 ;
    여기에서, 각각의 B 는 독립적으로
    (1) 결합 ;
    (2) 다음의 라디칼 (a), (b), (c) 중 하나 또는 그 이상의 라디칼로 치환된 C1-C4알킬 라디칼
    (a) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아 미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시 중 0 - 1 개의 라디칼
    (b) 1 - 2 개의 할로 라디칼
    (c) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아 미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C2알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 하나의 라디칼 ;
    (3) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (4) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C2알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 A 는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 할로 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR31, -C(O)-NR32R31또는 -C(NR32)-NR32R31라디칼 ;
    (4) -OR31라디칼 ;
    (5) -SR31, -S(O)2-R30또는 -S(O)2-NR32R31라디칼 ; 또는
    (6) -NR32R31, -NR33-C(O)-R31, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR32R31, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33-S(O)2-NR32R31라디칼이고 ;
    여기에서, 각각의 R30은 독립적으로
    (1) -CO2R34, 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 아릴-C1-C2-알콕시, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 -CF3또는 C1-C4알킬 라디칼이며, 여기에서 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 3 개의 라디칼로 치환되며 ;
    (2) (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시 또는 C1-C4알킬 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소 라디칼 또는 R30이고 ;
    여기에서 시클로알킬은 3 - 6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 탄소고리 알킬 라디칼이고, 상기 시클로알킬은 포화되거나, 부분 불포화되거나, 벤조-융합되고 ; 헤테로시클일 라디칼은 고리당 5 - 8 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1 - 3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 포화되거나, 부분 불포화되거나, 벤조-융합되고, 0 - 2 개의 옥소 라디칼이나 티옥소 라디칼로 치환
    됨을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1내에 존재하는 페닐, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼의 총 수가 0 - 2 인 경우에는,
    R1은
    (1) -OH, -OR3, -NR3R4, 아릴 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 개의 라디칼로 치환된 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (2) 5 - 6 개의 고리 중심 원자로 구성된 모노시클로 헤테로아릴 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 라디칼 ; 또는
    (3) 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 라디칼이다.
    상기 (1), (2) 및 (3) 중의 페닐, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 할로, C1-C6알킬 또는 -CF3라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환되고 ;
    여기에서 각 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, -CF3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C2-알킬 라디칼이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티올, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C2알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 할로, C1-C2알킬, -CF3또는 -OCF3중 0 - 2 개의 라디칼로 치환되며 ;
    여기에서 각각의 B 는 독립적으로
    (1) 결합 ;
    (2) C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C2알킬술포닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 1 개의 라디칼로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 A 는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 할로 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-NR32R31또는 -C(NR32)-NR32R31라디칼 ;
    (4) -OR31라디칼 ;
    (5) -SR31, -S(O)2-R30또는 -S(O)2-NR32R31라디칼 ; 또는
    (6) -NR32R31, -NR33-C(O)-R31또는 -NR33-S(O)2-R30라디칼이고 ;
    여기에서 각각의 R30은 독립적으로
    (1) (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시 또는 C1-C4알킬 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (2) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소 라디칼 또는
    (1) 히드록시, C1-C2알콕시 또는 아릴-C1-C2-알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 -CF3또는 C1-C4알킬 라디칼이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환되며 ; 또는
    (2) 아미노, C1-C2알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C2알카노일아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬, -CF3또는 -OCF3라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1내에 존재하는 아릴 및 헤테로아릴 라디칼의 총 수가 1 - 2 인 경우에는,
    R1은 히드록시, -OR3, -SR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알콕시카르보닐, 할로, C1-C6알킬 또는 -CF3라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    여기에서 각각의 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, -CF3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴메틸 또는 헤테로아릴메틸 라디칼이고 ;
    여기에서 각각의 B 는 독립적으로
    (1) 결합 ;
    (2) C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 A 는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 할로 라디칼 ; 또는
    (3) -C(O)-R30또는 -C(O)-NR32R31라디칼이고 ;
    여기에서 각각의 R30은 독립적으로 C1-C4알킬 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 헤테로시클일 라디칼이며 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소 라디칼 또는
    (1) 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 -CF3또는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (2) 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    여기에서 각각의 R32는 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1내에 존재하는 아릴 및 헤테로아릴 라디칼의 총 수가 1 - 2 인 경우에는,
    R1은 히드록시, -OR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, 할로, C1-C4알킬 또는 -CF3라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 아릴 라디칼이고 ;
    R5, R6, R9및 R10은 각각 수소 라디칼이거나 ; 또는 CR5-CR6는 C=C 이며 ;
    여기에서 헤테로시클일은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 4-벤질-피페라진-1-일, 피리미딘일, 테트라히드로푸릴, 피라졸리돈일, 피라졸린일, 피리다진온일, 피롤리돈일, 테트라히드로티엔일 또는 그것의 술폭시화물이나 술폰 유도체, 2,3-디히드로인돌일, 테트라히드로퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린일, 2,3-디히드로벤조푸릴, 벤조피란일, 메틸렌디옥시페닐 또는 에틸렌디옥시페닐 라디칼이고 ; 아릴은 페닐, 비페닐 또는 나프틸 라디칼이며 ; 헤테로아릴은 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 피리딜, 피라진일, 트리아졸일, 푸릴, 티엔일, 옥사졸일, 티아졸일, 인돌일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 벤조티아졸일, β-카르볼린일, 벤조푸릴, 벤조이미다졸일 또는 벤조옥사졸일 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1내에 존재하는 아릴 및 헤테로아릴 라디칼의 총 수가 1 - 2 인 경우에는,
    R1은 히드록시, -OR3, -S(O)2R3, -NR3R4, 아미노, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노, 할로, C1-C4알킬 또는 -CF3라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 페닐 또는 비페닐 라디칼이고 ;
    여기에서 각각의 R3는 독립적으로 C1-C4알킬, -CF3, 페닐, 헤테로아릴, 페닐메틸 또는 헤테로아릴메틸 라디칼이고 ;
    여기에서 헤테로시클일은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 4-벤질-피레라진-1-일 또는 피리미딘일 라디칼이며 ; 헤테로아릴은 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 피리딜, 피라진일, 인돌일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조티아졸일, 벤조푸릴, 벤조이미다졸일 또는 벤조옥사졸일 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1내에 존재하는 아릴 및 헤테로아릴 라디칼의 총 수가 1 - 2 인 경우에는,
    R1은 히드록시, -OR3, 할로, 메틸 또는 -CF3라디칼 중 0 - 2 개의 라디칼로 치환된 페닐 또는 비페닐 라디칼이고,
    여기에서 각각의 R3는 독립적으로 메틸, -CF3, 페닐, 헤테로아릴, 페닐메틸 또는 헤테로아릴메틸 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 화합물은
    1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(2-아미노-페닐메탄술포닐아미노)-1H-아제판-2-카르복시산 ;
    1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-1H-아제판-2-카르복시산 ;
    1-(4-클로로페닐-페닐술포닐)-3-(페닐메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 ;
    1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(2-니트로페닐메탄술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 ;
    1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(페닐아크로일술포닐아미노)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 ;
    3-(4-클로로벤질옥시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산 ; 또는
    3-(3,5-디클로로벤질옥시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복시산
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