KR20020095418A - Ｖｌａ-4 억제제 화합물 - Google Patents

Abstract

화학식 I

본 발명은 α₄β₁인테그린(VLA-4)에 대한 리간드의 결합을 선택적으로 억제하는 화합물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 한 가지 양태로서 본 발명의 화합물을 화학식 I로 나타낸다. 본 발명의 화합물은 VLA-4 매개된 세포 유착의 선택적인 억제제로서 부착 관련 상태의 치료에 유용하며 이러한 상태는 예를 들면, 염증성 반응 및 자가면역 반응, 당뇨병, 천식, 건선, 염증성 장질환, 이식 거부 및 종양 전이를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명은 VLA-4 매개된 세포 유착 억제 방법 및 VLA-4 매개된 세포 유착 관련 상태의 치료방법에 관한 것이다.

Description

ＶＬＡ-4 억제제 화합물{VLA-4 Inhibitor compounds}

염증성 질환 및 자가면역질환과 같은 병리의 1차 특징은 침범된 조직에서의 활성화된 백혈구의 축적이다. 백혈구가 염증 부위에서 혈행으로부터 이행하는 과정은 4가지 주요한 단계: 계류(tethering) 및 전전(rolling)단계, 활성단계, 단단한 부착단계 및 이행 단계로 나눠질 수 있는 상호작용 캐스캐이드(cascade)를 포함한다[참조: Springer, T.,Ann. Rev. Physiol.,57: 827(1995)]. 초기에, 백혈구는 내피에 가볍게 계류되어 이의 표면을 따라 전전한다. 이후에 용해성 화학주성자극에 의해 매개되는 세포 활성화가 뒤따르며, 이는 각각의 백혈구와 내피세포 간의 더욱 단단한 결합의 발달을 개시시킨다. 이어서, 단단한 결합은 성공적인 부착 및 내피세포 연접을 통한 백혈구의 이행을 초래한다. 단계들은 연속적으로 일어나며 각각은 이행 발생에 필수적이다. 또한, 이것은 이행이 각 단계에서 조절될 수있으며, 따라서, 약물학적 억제를 위한 다수의 잠재적인 타겟을 제공함을 의미한다.

백혈구 이동과 관련된 수용체는 특정한 세포 유착 분자과에 속하는 것으로서 대체로 규정되어 왔다[참조: Carlos and Harlan,Blood, 84: 2068(1994)]. 초기의 부착 및 전전 단계는 셀렉틴(selectin)으로 불리우는 부착 수용체과에 의해 매개된다. 단단한 부착은 내피의 표면에서 발현하는 면역글로불린 상과의 분자와 백혈구 표면 인테그린의 상호작용에 의해 매개된다. 또한, 인테그린과 면역글로불린형 부착 분자 둘다는 주로 백혈구 이행과 관련된다. 이행 후에 백혈구는 세포외기질을 통과하기 위해 인테그린에 의지하여 염증 부위에 잔류한다.

인테그린은 두 개의 비공유적으로 결합된 서브유닛(subunit), α와 β로 구성된 헤테로이량체성 당단백질의 큰 과이다[참조: Hynes, R.,Cell, 69: 11(1992)]. 16개 이상의 상이한 α 서브유닛(α₁-α₉, α_L, α_M, α_D, α_X, α_E, α_IIb및 α_V)과 9개 이상의 상이한 β 서브유닛(β₁-β₉)이 있다. 인테그린은 β 서브유닛을 기준으로 서브-과로 나뉜다. 백혈구는 α₄β₁, α₅β₁, α₆β₁, α₄β₇, α_Lβ_2,α_Xβ₂및 α_Vβ₃을 포함하는 다수의 상이한 인테그린을 발현한다.

베리 레이트 안티겐-4(VLA-4) 또는 CD49d/CD29로서 알려진 α₄β₁인테그린은 모두 다양한 염증성 질환에 있어서 키 효과기 세포인 단핵구, 림프구, 호산구 및 호염기구 상에서 발현된다[참조: Helmer, M.,Ann. Rev. Immunol., 8: 365(1990)].α₄β₁인테그린은 혈관세포 유착 분자-1(VCAM-1)과 세포외 단백질 파이브로넥틴(fibronectin)(FN)을 위한 수용체로서 작용한다[참조: Elices et al.,Cell, 60: 577(1990)]. 생체 내에서의 α₄β₁/VCAM-1 경로의 단클론성 항체 차단 후의 항염 효과 및 지연된 질환의 진행이 입증되었다[참조: Lobb et al.,J. Clin. Invest., 94: 1722-28(1994)]. 폐염증에 걸린 기니 피그 모델(guinea pig model)에서 안티-α₄는 기관지 폐포 세척 유체에서 항원-유도된 기관지의 반응항진 및 백혈구 동원 둘다를 억제한다[참조: Pretolani et al.,J. Exp. Med., 180: 795(1994)]. α₄또는 VCAM-1에 대한 항체는 쥐 기관의 항원-유도된 호산구 침윤을 억제한다[참조: Nakajima et al.,J. Exp. Med., 179: 1145(1994)]. 또한, α₄또는 VCAM-1 단클론성 항체 치료는 쥐 또는 원숭이의 피부에서의 지연된 과민성 반응[참조: Chisholm et al.,Eur. J. Immunol., 23: 682(1993); Silber et al.,J. Clin. Invest., 93: 1554(1993)]; 특이한 면역억제를 수반하는 쥐에서의 심장 동종이식 거부반응[참조: Isobe et al.,J. Immunol., 153: 5810(1994)]; 골수 이식 후, 쥐에서의 이식-대-숙주 질환[참조: Yang et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 10494, (1993)] 및 래트 및 쥐에서의 실험적인 자가면역 뇌척수염[참조: Yednock et al.,Nature, 356: 63(1992); Baron et al.,J. Exp. Med., 177: 57(1993)]을 지연시키거나 억제시킨다.

합리적인 약제의 개발 연구에 의해 인간의 IgG1 일정 영역에 융합된 인간VCAM-1의 N-말단 도메인 두 개를 함유하는 용해성 VCAM-Ig 융합 단백질을 제조되었다. 융합 단백질의 생체 내 투여는 노노베세(nonobese) 당뇨병 쥐에서 입양전달되는 자가면역 당뇨병의 발병을 상당히 지연시킨다[참조: Jakubowski et al.,J.Immunol.,155: 938(1995)]. 또 다른 접근법에서는 VCAM-1의 도메인 1에서 α4 인테그린 결합 고리를 면밀히 모사한 사이클릭 펩타이드 길항제를 합성하기 위한 VCAM-1 단편의 결정학적 3차원 구조를 사용했다. 합성된 VCAM-1 펩타이드 CQIDSPC는 정제된 VCAM-1에 대한 VLA-1-발현성 세포의 부착을 억제시킬 수 있다[참조: Wang et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92: 5714(1995)].

추가의 전술은 α₄β₁의 다른 역수용체 즉, 결합 세그먼트-1(CS-1) 모티프를 함유하는 피브로넥틴의 교번적으로 스플라이싱된 영역에 대한 α₄β₁의 결합을 차단하는 것이다[참조: E.A. Wayner,J. Cell. Biol., 116: 489(1992)]. 합성된 CS-1 테트라펩타이드(페닐아세트산-Leu-Asp-Phe-d-Pro-아미드)는 생체외에서 VLA-4-매개된 림프구 유착을 억제시키고 토끼의 심장 동종이식에서 가속화된 심장의 동맥병증을 감소시킨다[참조: Molossi et al.,J. Clin. Invest., 95: 2601(1995)]. 이들 연구들 각각은 α₄β₁/VCAM-1 매개된 부착의 선택적인 억제가 자가면역질환 및 알르레기성 염증 질환의 치료에서 검증된 방법임을 나타내는 증거를 제시한다.

또한, 미국 특허공보 제5,821,231호 및 PCT 공개공보 제WO96/22966호, 제WO97/03094호, 제WO98/04247호 및 제WO98/04913호는 생체 내 결합 검정에서 VLA-4-억제 활성을 나타내는 화합물들에 대해 기재하고 있지만, 기재된 화합물들 중 어느 것도 경구 투여에서 효능을 나타내지 않는다.

따라서, 이러한 진보에도 불구하고, 경구적으로 생체 이용 가능하고 만성 염증질환 및 림프구 이동 및 부착과 관련된 다른 병리의 장기 치료에도 적합한 VLA-4 의존성 세포 유착 특이 억제제로서 소형이고 비펩타이드성인 특이 억제제가 여전히 요구되고 있다.

발명의 요지

본 발명의 화합물은 α₄β₁에 대한 리간드의 결합을 선택적으로 억제함으로써 VLA-4-매개된 세포 유착 및 부착과 관련된 병리, 예를 들면, 염증, 천식, 관절염, 당뇨병, 자가면역반응, 다발성 경화증, 건선, 이식거부 및 종양전이의 억제, 예방 및 저지에 유용하다.

한 가지 양태로서 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제공한다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

W는 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 및 치환된 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고,

W₁은 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로아릴렌 그룹 및 치환된 헤테로아릴렌 그룹으로부터 선택되며,

A는 =O, =S 및 =NH로부터 선택되고,

R은 직접 결합, 알키에닐렌 그룹 및 -(CH₂)_n-(여기서, n은 1 및 2이다)으로부터 선택되며,

X는 -C(O)-, -CH_2-- 및 S(O)₂로부터 선택되고,

M은[여기서,은 2가 4, 5, 6 및 7원 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 질소원자는 X에 대한 결합지점이다)이고, R¹, R²및 R³은 독립적으로 -H, -OH, -NH₂, 할로겐 원자, 알킬 그룹, 치환된 알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 알콕시 그룹, 치환된 알콕시 그룹, 모노알킬아미노 그룹, 치환된 모노알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 치환된 디알킬아미노 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 치환된 사이클로알킬아미노 그룹, 알킬설포닐아미노 그룹, 치환된 알킬설포닐아미노 그룹, 아릴설포닐아미노 그룹, 치환된 아릴설포닐아미노 그룹, 아릴옥시 그룹, 치환된 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 치환된 헤테로아릴옥시 그룹, 벤질옥시 그룹 및 치환된 벤질옥시 그룹으로부터 선택되거나, R¹, R²및 R³중의 두 개는 함께, 독립적으로 -OH, 할로겐 원자, -NH₂, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 아릴 그룹, 아릴옥시 그룹, 알킬아미노 그룹, 벤질옥시 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 카보사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있으며, R⁴는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택되고, Y는 직접 결합 또는 -C(O)-, -C(O)NH-, 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹 및 -(CH₂)_kY²로부터 선택된 2가 라디칼{여기서, k는 1, 2 및 3으로부터 선택되고, Y²는 직접 결합 또는 -O-, -S-, -S(O), -S(O)₂및 -NY³-(여기서, Y³은 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택된 2가 라디칼이다}이며, Z는 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹 및 치환된 사이클로알킬렌 그룹으로부터 선택되고, A¹은 직접 결합 또는 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹, -(CH₂)_t- 및 -O(CH₂)_v로부터 선택된 2가 라디칼(여기서, t는 1, 2 및 3으로부터 선택되고, v는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다)이고, R⁵는 -OH, 저급 알콕시 그룹, -N(H)OH,및로부터 선택된다];[여기서,은 2가 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 질소원자는 X에 대한 결합지점이다)이고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐 원자, 알킬 그룹 및 알콕시 그룹으로부터 선택되며, Y¹은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 및 -NY⁴-(여기서, Y⁴는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 2가 라디칼이고, Z¹은 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹 및 치환된 사이클로알킬렌 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이며, A²는 직접 결합 또는 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹 및 -(CH₂)_e(여기서, e는 1, 2 및 3으로부터 선택된다)로부터 선택된 2가 라디칼이고, R⁸은 -OH, 저급 알콕시 그룹, -N(H)OH,및으로부터 선택된다];[여기서, L은(여기서,은 독립적으로 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시알킬 그룹, -OH, 벤질옥시 그룹, -NH₂, 할로겐 원자, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 독립적으로 알킬 그룹, 아릴옥시 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시알킬 그룹, -OH, 벤질옥시 그룹, -NH₂, 할로겐 원자, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 1 또는 2개의 카보사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기에 융합될 수 있는, 2가의 4, 5, 6 및 7원 헤테로사이클릭 잔기이다)이고, m 및 q는 독립적으로 0, 1,2 및 3으로부터 선택되며, X¹은 -CH= 및 -N=으로부터 선택되고, R⁹는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택되며, R¹⁰은 -COOH, 저급 알콕시카보닐 그룹,,및으로부터 선택되고, Z²는 -H, COOH 및 저급 알콕시카보닐 그룹으로부터 선택된다]; 및[여기서, R¹¹은 -O-,및 -NR¹²-(여기서, R¹²는 -H, 알킬 그룹, 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 치환된 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 저급 알케닐 그룹, 치환된 저급 알케닐 그룹 및 저급 알키닐 그룹으로부터 선택되고, R¹¹로 정의된 모든 라디칼에서 좌측 결합은 -X-에 대한 결합지점이며, 우측 결합은 -Z³에 대한 결합지점이다)이고, Z³은 직접 결합, 탄소수 1 내지 12의 2가 지방족 탄화수소 잔기{여기서, 하나 이상의 탄소원자가 -O- 또는 -NR¹³-(여기서, R¹³은 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)으로 대체되고, 지방족 탄소원자에 부착된 하나 이상의 수소원자가 저급 알킬 그룹으로 대체된다} 및(여기서, x는 0 및 1로부터 선택되고, y는 1, 2 및 3으로부터 선택되며, R¹⁴는 -H, -OH 및 할로겐 원자로부터 선택된다),및 R¹¹이 -NR¹²인 경우,(여기서, Z⁴는<여기서, R^14a는 -H, -OH, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자이다>,및로부터 선택된다)로부터 선택되고, Z³으로 정의된 모든 라디칼에서 좌측 결합은 R¹¹에 대한 결합지점이고, 우측 결합은 Q²에 대한 결합지점이며, Q²는 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹, 치환된 사이클로알킬렌 그룹,(여기서, R¹⁵및 R¹⁶은 독립적으로 -H, 할로겐 원자 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다) 및(여기서, R¹⁷및 R¹⁸은 -H, 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹 및 저급 알케닐 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택된 2가 라디칼이고, L¹은 -COOH 및 -COOR¹⁹(여기서, R¹⁹은 저급 알킬 그룹이다)로부터 선택된다]로부터 선택된다.

화학식 I의 바람직한 양태에 있어서, M은이다. 이러한 양태에서 더욱 바람직한 화합물은 A가 =O이고, R이 -(CH₂)_n이며, X가 -C(O)-인 화합물이다. Y는 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹, -(CH₂)_kY², -CH₂S(O)- 및 -CH₂O-로부터 선택되는 것이 바람직하고 더욱 바람직하게는 Y는 -CH₂O-이다.

이러한 양태의 바람직한 화합물은 W가 치환되지 않은 페닐 그룹 또는 페닐의 오르토 위치에서 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체 하나 또는 두 개를 갖는 페닐 그룹인 화합물이다. W¹은 치환되지 않은 페닐렌 그룹 또는 -NH-에 대해 오르토 위치에서 메톡시 그룹, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐렌 그룹인 것이 바람직하다.

이러한 양태의 바람직한 화합물에 있어서, A는 바람직하게는 =O이고, A¹은 직접 결합 또는 -(CH₂)_t-이다. 더욱 바람직한 화합물은 A¹이 직접 결합이고, R⁵가 -OH인 화합물이다.

M이이고, A가 =O인 화학식 I의 바람직한 화합물을 표 1에 나타낸다. -W¹의 표기와 관련하여 하위 결합은 -NH-에 대한 결합지점이고 상위 결합은 -R-에 대한 결합지점이다. --R---R⁵라는 기재 사항은 화학식의 특정 화합물 부분을 나타낸다.

화학식 I의 또 다른 바람직한 양태에 있어서, M은이다. 이러한 양태에서 더욱 바람직한 화합물은 A가 =O이고, R이 -(CH₂)_n이며, X가 -C(O)-인 화합물이다. Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)₂- 및 -NY⁴로부터 선택되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 -O-이다.

이러한 양태의 바람직한 화합물은 W가 치환되지 않은 페닐 그룹 또는 페닐의오르토 위치에서 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체 하나 또는 두 개를 갖는 페닐 그룹인 화합물이다. W¹은 치환되지 않은 페닐렌 그룹 또는 -NH-에 대해 오르토 위치에서 메톡시 그룹, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐렌 그룹인 것이 바람직하다.

화학식 I의 이러한 양태에 있어서, A는 바람직하게는 =O이고, A²는 직접 결합 또는 -(CH₂)_e-이다. 더욱 바람직한 화합물은 A²가 직접 결합이고, R⁸이 -OH인 화합물이다.

M이이고, A가 =O인 화학식 I의 바람직한 화합물을 표 2에 나타낸다. -W¹의 표기와 관련하여, 하위 결합은 -NH-에 대한 결합지점이고 상위 결합은 -R-에 대한 결합지점이다. -R---R⁸이라는 기재 사항은 화학식의 특정 화합물 부분을 나타낸다.

화학식 I의 또 다른 바람직한 양태에 있어서, M은이다. 이러한 양태에서 바람직한 화합물은 A가 =O이고, R¹⁰이 -CO₂H이며, q가 0 또는 1인 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 R¹⁰이 -CO₂H이고, q가 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이며, m이 2인 화합물이다.

A가 =O인 경우, L은

로부터 선택되는 것이 바람직하다.

더욱 바람직하게는 L은

로부터 선택된다.

가장 바람직하게는 L은로부터 선택된다.

R이 -CH₂-이고, X가 =0인 화학식 I의 바람직한 화합물은 W가 치환되지 않은 페닐 그룹 또는 페닐의 오르토 위치에서 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체 하나 또는 두개를 갖는 페닐 그룹인 화합물이다. W¹은 치환되지 않은 페닐렌 그룹 또는 -NH-에 대해 오르토 위치에서 메톡시 그룹, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐렌 그룹인 것이 바람직하다.

M이이고, A가 =O이며, R이 -CH₂-이고, X가 =O인 화학식 I의 바람직한 화합물을 표 3에 나타낸다. W¹의 표기와 관련하여, 하위 결합은 -NH-에 대한 결합지점이고 상위 결합은 -R-에 대한 결합지점이다. -N---Z²라는 기재 사항은 화학식의 특정 화합물 부분을 나타낸다.

화학식 I의 또 다른 더욱 바람직한 양태는 M이인 화합물을 포함한다. A가 =O이고, R이 -CH₂-이며, X가 =O인 것이 바람직하다. W는 치환되지 않은 페닐 그룹 또는 페닐의 오르토 위치에서 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체 하나 또는 두 개를 갖는 페닐 그룹인 것이 바람직하다. W¹은 치환되지 않은 페닐렌 그룹 또는 -NH-에 대해 오르토 위치에서 메톡시 그룹, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐렌 그룹인 것이 바람직하다.

Q²가이고, Z³이 2가 지방족 탄화수소 잔기인 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 R¹¹이또는 -NR¹², 더욱 바람직하게는 NR¹²(여기서, NR¹²는 -H, 저급 알킬 그룹 및 치환된 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다), 가장 바람직하게는 디하이드록시 저급 알킬 그룹인 화합물이다. Z³에 대한 바람직한 선택은 탄소수4, 5 또는 6의 2가 지방족 탄화수소 잔기이다. W¹에 대한 바람직한 선택은 -NH-에 대해 오르토 위치에서 메톡시 그룹, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐렌 그룹이다.

Q²가이고, Z³이인 화합물에 있어서, R¹¹은 -NR¹²-인 것이 바람직하다. 이들 화합물에서 x 및 y는 1인 것이 바람직하다. R¹⁴에 대한 바람직한 선택은 -H, -OH 및 -F을 포함한다. W¹에 대한 바람직한 선택은 -NH에 대해 오르토 위치에서 메톡시 그룹, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐렌 그룹이다.

Q²가이고, Z³이인 화합물에 있어서, R¹¹은 -O- 및 -NR¹²-(여기서, R¹²는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택되는 것이 바람직하다. R¹⁷및 R¹⁸은 각각 -H인 것이 바람직하다. W¹에 대한 바람직한 선택은 -NH에 대해 오르토 위치에서 메톡시 그룹, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐렌 그룹이다.

Q²가이고, Z³이인 화합물에 있어서, R¹¹은 -NR¹²-(여기서, R¹²는 저급 알킬 그룹인 것이 바람직하다)인 것이 바람직하다. 또한, 이러한 양태의 바람직한 화합물은 R¹⁷과 R¹⁸중 하나 이상이 저급 알킬 그룹 또는 치환된 저급 알킬 그룹인 화합물을 포함한다.

Q²가이고, Z³이인 화합물에 있어서, R¹¹은 -NH-인 것이 바람직하고 R¹⁷및 R¹⁸은 각각 -H인 것이 바람직하다. W¹에 대한 바람직한 선택은 -NH에 대해 오르토 위치에서 메톡시 그룹, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐렌 그룹이다.

Q²가 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹 및, 더욱 바람직하게는 페닐 그룹 및 Z³에 대해 오르토 위치에서 치환된 페닐 그룹으로부터 선택된 화합물에 있어서, Z³은 2가 지방족 탄화수소 잔기인 것이 바람직하다.

본 발명의 그밖에 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물이다.

위의 화학식 II에서,

치환체 W, W¹, R¹¹및 Z³은 화학식 I에서 정의한 바와 같고,

L³은(여기서, R²⁰은 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다),,및로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 양태는 화학식 III의 화합물이다.

위의 화학식 III에서,

치환체 W, W¹및 R¹¹은 화학식 I에서 정의한 바와 같고,

d는 0 및 1로부터 선택되며,

f는 1 및 2로부터 선택된다.

M이이고, A가 =O이며, R이 -CH²-이고, X가 =O인 화학식 I의 바람직한 화합물을 표 4에 나타낸다. -W¹의 표기와 관련하여, 하위 결합은 -NH-에 대한 결합지점이고 상위 결합은 -R-에 대한 결합지점이다. --R¹¹---L¹라는 기재 사항은 화학식의 특정 화합물 부분을 나타낸다.

또한, 본 발명은 원칙적으로 화학식 I의 범위에 속하는 프로드럭(prodrug)을 포함하며, 이의 대표적인 화합물은 R⁵또는 R⁸이 저급 알콕시 그룹인 화합물 및 R¹⁰또는 R⁹가 저급 알콕시카보닐 그룹인 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 원칙적으로 세포 유착, 특히 포유동물의 α4β1 수용체 부위에서의 VLA-4 매개된 세포 유착의 억제방법을 제공하며, 본 발명의 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함한다. 본원에서 명세서에서 사용하는 표현인 세포 유착 억제란 염증 및 세포 유착-관련 면역 반응 또는 세포 유착-관련 자가면역 반응을 포함하는 VLA-4 매개된 세포 유착-관련 상태를 억제, 저지 및 예방함을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다.

따라서, 본 발명은 원칙적으로 VLA-4 매개된 세포 유착과 관련된 상태의 치료방법 또한 제공하며, 본 발명의 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다. 이러한 상태는 예를 들면, 염증성반응 및 자가면역반응, 당뇨병, 천식, 관절염, 건선, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 이식거부 및 종양전이를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원 명세서에서 사용하는 표현인 포유동물의 "치료"는 프로필락시스(prophylaxis)도 포함한다.

본 발명의 화합물은 단독치료제로서 또는 소염제 또는 면역억제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 혼합치료는 단일 용량형 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있는 다수 용량형인 각종 약물의 투여를 포함할 수 있다.

유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 제공하기 위해 임의의 적당한 투여 경로가 사용될 수 있다. 적당한 투여 경로에는 예를 들면, 경구투여, 직장투여, 비강투여, 협측투여, 비경구 투여(예를 들면, 정맥내 투여, 경막내 투여, 피하투여, 근육내 투여, 흉골내 투여, 간내투여, 병변내 투여, 두개내 투여, 관절내 투여 및 활액내 투여) 및 경피투여(예를 들면, 패치) 등을 포함할 수 있다. 투여의 용이함 때문에 경구투여 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 용제, 캡슐제 및 연질 젤라틴 캡슐제 등이 바람직할 수 있다. 또한, 투여는 방출 수단 및 발사 장치에 의해 조절되거나 유지될 수 있다. 이러한 조제 형태의 제조방법은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다.

본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 다른 치료학적 성분 이외에 부형제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 부형제, 예를 들면, 전분, 설탕, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 윤활제, 결합제, 착색제, 향미료, 과립제 및 붕해제 등은 투여 경로에 따라 적절히 결정된다. 투여의 용이함 때문에 정제및 캡슐제가 가장 유리한 경구투여 단위 형태를 나타낸다. 경우에 따라 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복될 수 있다.

본 발명의 화합물은 무기 염기 또는 유기 염기로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 적절한 염기 부가 염은 암모늄염, 알칼리 금속염, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염, 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌 및 리신 과의 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물이 염기성 잔기, 예를 들면, 아미노 그룹을 갖는 본 발명의 경우, 화합물은 약제학적으로 허용되는 무독성 유기산 또는 무기산의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 메탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염화수소산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 니트르산, 파모산, 판토텐산, 포스포르산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 염화수소산, 말레산, 푸마르산, 포스포르산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명의 화합물은 수화물 형태일 수 있다.

본 발명은 VLA-4로도 공지된 부착 수용체인 α₄β₁인테그린에 대한 리간드의 결합을 선택적으로 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 VLA-4 매개된 세포 유착과 관련된 병리, 예를 들면, 염증성 질환, 자가면역질환 및 종양전이의 치료와 억제에 유용하다.

약어 & 정의

다음의 용어 및 약어는 본원 명세서 전반에 걸쳐 하기에서 언급하는 의미를 갖는다.

293E HEK 세포 = 293E 인간 배아의 신장세포

Ac = 아세틸

결합된 안티-α4-PE = 피코에리트린에 결합된 인테그린 α4 서브유닛 에 대한 단일클론성 항체

결합된 안티-β1-FITC = 플루오레세인에 결합된 인테그린 β1 서브유닛에대한 단일클론성 항체

α5β1 = 인테그린 α5β1, 피브로넥틴 수용체, VLA-5

αvβ3 = 인테그린 αvβ3, 비트로넥틴 수용체

α4β7 = 인테그린 α4β7

Bn = 벤질

Boc = t-부톡시카보닐

BSA = 소혈청 알부민

c- = 사이클로-

cDNA = 상보적인 DNA

CHO 세포 = 중국산 햄스터 난소 세포

p-ClPh = 파라-클로로페닐

CMV 프로모터 = 시토메갈로바이러스 프로모터

m-CPBA = 3-클로로페록시벤조산

DAST = 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드

DCM = 디클로로메탄 = 메틸렌 클로라이드 = CH₂Cl₂

DELFIA = 해리 향상된(dissociation enhanced) 란타나이드 플루오르-면역 검정

DIAD = 디이소프로필 아조디카복실레이트

DIC = 디이소프로필카보디이미드

DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘

DMEM = 둘벡코즈 모디파이드 이글즈 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DTPA = 디에틸렌트리아민펜타아세트산

EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드

Et₂O = 에틸 에테르

FACS = 플루오레센스 세포 분류

Fmoc = 9-플루오르에닐메톡시카보닐

GPIIb/IIIa = 인테그린 αIIbβ3, 피브리노겐 수용체

HEPES = N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)

HMDS = 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔

HOAc = 아세트산

HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸

인간 IgG1 = 인간 면역 글로불린 G1

ICAM = 세포내 부착 분자

LDV = Leu-Asp-Val

LFA-1 및 Mac-1 = 림프구 기능-관련성 항원

LiHMDS = 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔

Me = 메틸

p-MeOPh = 파라-메톡시페닐

nM = 나노몰

PBS = 인산염 완충된 염수

PEG = 폴리에틸렌 글리콜

Ph = 페닐

PhOH = 페놀

PyBroP = 브로모-트리스-피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트

RPMI 매질 = 루셀 파크 기념 연구소 배지(Russell Park Memorial Institute)

TFA = 트리플루오로아세트산

TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물

THF = 테트라하이드로푸란

TLC = 박층 크로마토그라피

TMS = 트리메틸실릴

Ts = 톨루엔설포닐

VCAM-1(D1D7) = 혈관세포 유착 분자(면역 글로불린 도메인 1 내지 7개를 함유)

VCAM-IgG 융합 단백질 = 상기한 IgG1 분자의 힌지영역(hinge region)에 부합된 인간 VCAM-1(D1D7)의 면역 글로불린 도메인 1 내지 7개를 함유하는 VCAM IgG 융합 단백질

"알킬 그룹"은 탄소수 1 내지 20의 선형 탄화수소 라디칼 또는 측쇄 탄화수소 라디칼 및 이의 혼합물을 포함한다. "저급 알킬 그룹"은 탄소수 1 내지 약 10, 바람직하게는 1 내지 약 8, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 6의 알킬 그룹을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 및 옥틸 그룹 등을 포함한다.

"알킬렌 그룹"은 수소원자가 "알킬 그룹"으로부터 제거됨으로써 형성된 2가 라디칼을 의미한다.

"아릴 그룹"은 탄소수 4 내지 약 16, 바람직하게는 6 내지 약 12, 더욱 바람직하게는 6 내지 약 10의 방향족 탄화수소 환으로부터 형성된 라디칼을 의미한다. 환은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택된 치환체 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예에는페닐, 바이페닐, 3,4-디클로로페닐 및 나프틸이 있다.

"아릴렌 그룹"은 수소원자가 "아릴 그룹"으로부터 제거됨으로써 형성된 2가 라다칼을 의미한다.

"아릴알킬 그룹"은 아릴 환에 결합된 알킬을 포함하는 구조를 나타낸다. 예로는 벤질, 페네틸 및 4-클로로벤질 등을 포함하다.

"사이클로알킬 그룹"은 탄소수 3 내지 12, 바람직하게는 3 내지 8의 포화된 탄화수소 환을 가리킨다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐, 아다만틸 및 미르타닐 그룹 등을 포함한다. "저급 사이클로알킬 그룹"은 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬을 가리킨다.

"사이클로알킬렌 그룹"은 수소원자가 "사이클로알킬"으로부터 제거됨으로써 형성된 2가 라디칼을 의미한다.

"2가 C₁내지 C₂₀지방족 탄화수소 잔기"는 알킬렌, 사이클로알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 그룹 및 이의 혼합물을 포함한다. 예로는 에틸렌, 프로필렌, 프로피닐렌 및 2,4-헵타디에닐렌 그룹 등을 포함한다.

"헤테로사이클릴 그룹"은 탄소수가 1 내지 6, 바람직하게는 3 내지 6이고 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자수가 1 내지 4인 사이클릭 라디칼을 가리킨다. 예로는 피롤릴, 피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 푸릴, 아제티디일, 테트라졸릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤린디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐,피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리디닐, 1,4-디티아닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,5-트리티아닐, 벤조(브)티오페닐, 벤즈이미다졸릴 및 퀴놀리닐 그룹 등을 포함한다.

"헤테로사이클릴렌 그룹"은 수소원자가 "헤테로사이클릴 그룹"으로부터 제거됨으로써 형성된 라디칼을 의미한다.

"헤테로아릴 그룹"은 탄소수가 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6이고 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자수가 1 내지 4인 방향족 사이클릭 라디칼 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자수가 1 내지 4인 포함하는 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로방향족 환 시스템을 가리킨다. 헤테로사이클릴 구조 또는 헤테로아릴 구조의 메틴 H 원자는 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다. 예로는 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 티에닐, 벤조피라닐, 티아졸릴, 푸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴 및 피라졸릴 그룹 등을 포함한다.

"헤테로아릴렌 그룹"은 수소원자가 "헤테로아릴 그룹"으로부터 제거됨으로써 형성된 2가 라디칼을 의미한다.

"알콕시 그룹"은 탄소수가 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 8, 더욱 바람직하게는 1 내지 4이고 결합지점에 산소원자를 포함하는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소 배열 및 이의 혼합물을 의미한다. 적당한 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, tert-부톡시, 사이클로프로폭시 및 사이클로헥실옥시 그룹 등을 포함한다. "저급 알콕시 그룹"은 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹을 가리킨다.

"알케닐 그룹"은 이중결합을 하나 이상 포함하는 불포화 비환식 탄화수소 라디칼을 가리킨다. "저급 알케닐 그룹"은 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 2 내지 6인 이러한 라디칼을 가리킨다. 적당한 알케닐 라디칼의 예는 프로페닐, 부텐-1-일, 이소부테닐, 펜텐-1-일, 2-메틸부텐-1-일, 3-메틸부텐-1-일, 헥센-1-일, 헵텐-1-일 및 옥텐-1-일 그룹 등을 포함한다.

"알케닐렌 그룹"은 수소원자가 "알케닐 그룹"으로부터 제거됨으로써 형성된 2가 라디칼을 의미한다.

"알키닐 그룹"은 3중결합을 하나 이상 포함하는 불포화 비환식 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 예로는 에티닐 및 프로피닐 그룹 등을 포함한다.

"알키닐렌 그룹"은 수소원자가 "알키닐 그룹"으로부터 제거됨으로써 형성된 2가 라디칼을 의미한다.

"치환된 알킬 그룹"은 지방족 탄소에 결합된 수소원자 하나 이상이 치환체, 예를 들면, 알킬, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 아릴, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 모노알킬아미노, 아킬옥시, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 할로알킬, 아실아미노, 디알킬아미노, 사이클릭아미노 그룹, 할로겐 원자 및 니트로로 대체된 선형 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 이러한 치환체 그룹의 예는 메틸, 이소프로필, 메톡시,에톡시, 프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 페닐, 나프틸 그룹, 염소 및 불소 등을 포함한다.

"치환된 알킬렌 그룹"은 지방족 탄소에 결합된 수소원자 하나 이상이 치환체, 예를 들면, 알킬, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 아릴, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 모노알킬아미노, 알킬옥시, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 할로알킬, 아실아미노, 디알킬아미노, 사이클릭아미노 그룹, 할로겐 원자 및 니트로로 대체된 선형 또는 측쇄형 알킬렌 그룹을 의미한다.

"치환된 사이클로알킬 그룹"은 탄소원자 환에 결합된 수소원자 하나 이상이 치환체, 예를 들면, 알킬, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 아릴, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 모노알킬아미노, 알킬옥시, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 할로알킬, 아실아미노, 디알킬아미노, 사이클릭아미노 그룹, 할로겐 원자 및 니트로로 대체된 사이클로알킬 그룹을 의미한다.

"치환된 사이클로알킬렌 그룹"은 탄소 환에 결합된 수소원자 하나 이상이 치환체, 예를 들면, 알킬, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 아릴, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 모노알킬아미노, 알킬옥시, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 할로알킬, 아실아미노, 디알킬아미노, 사이클릭아미노 그룹, 할로겐 원자 및 니트로로 대체된 사이클로알킬렌 그룹을 의미한다.

"치환된 아릴 그룹"은 방향족 탄소에 결합된 메틴 수소원자 하나 이상이 치환체, 예를 들면, 알킬, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 아릴, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 모노알킬아미노, 알킬옥시, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 할로알킬, 아실아미노, 디알킬아미노, 사이클릭아미노 그룹, 할로겐 원자 및 니트로로 대체된 아릴 그룹을 의미한다.

"치환된 아릴렌 그룹"은 방향족 탄소에 결합된 수소원자 하나 이상이 치환체, 예를 들면, 알킬, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 아릴, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 모노알킬아미노, 알킬옥시, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 할로알킬, 아실아미노, 디알킬아미노, 사이클릭아미노 그룹, 할로겐 원자 및 니트로로 대체된 아릴렌 그룹을 의미한다.

"치환된 헤테로아릴 그룹" 또는 "치환된 헤테로사이클릴 그룹"은 이의 환에 결합된 수소원자 하나 이상이 치환체, 예를 들면, 알킬, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 아릴, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 모노알킬아미노, 알킬옥시, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 할로알킬, 아실아미노, 디알킬아미노, 사이클릭아미노 그룹, 할로겐 원자 및 니트로로 대체된 헤테로아릴 그룹 또는 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다.

"치환된 헤테로아릴렌 그룹" 또는 "치환된 헤테로사이클릴렌 그룹"은 이의 환에 결합된 수소원자 하나 이상이 치환체, 예를 들면, 알킬, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 아릴, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 모노알킬아미노, 알킬옥시, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 할로알킬, 아실아미노, 디알킬아미노, 사이클릭아미노 그룹, 할로겐 원자 및 니트로로 대체된 헤테로아릴렌 그룹 또는 헤테로사이클릴렌 그룹을 의미한다.

"치환된 아릴알킬 그룹"은 치환체, 예를 들면, 알킬, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 아릴, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 모노알킬아미노, 알킬옥시, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 카복시알킬, 할로알킬, 알콕시카보닐알킬, 아실아미노, 디알킬아미노, 사이클릭아미노 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 하나 이상을 갖는 아릴알킬을 의미한다.

"할로겐"은 예를 들면, F, Cl, Br 및 I를 포함한다.

용어 "프로드럭"은 생체 내 물질대사 과정에 의해 활성제로 전환되는 화학적 화합물을 가리킨다[참조: N. Boder and J.J. Kaminski, Ann. Rep. Med. Chem. 22: 303(1987) and H. Bundgarrd, Adv. Drug Delivery Rev., 3: 39(1989)]. 본원 명세서에 기술된 모든 방법에 있어서 본 발명의 화합물의 프로드럭 전구체의 사용은 예상되는 것으로 본 발명의 범위에 속한다.

"보호된", "보호성" 및/또는 "탈보호성" 관능성과 관련된 용어는 본원 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 이러한 용어는 당해 기술분야의 숙련가에게는 더욱 잘 이해되며 일련의 시약을 사용하는 연속 처리와 관련된 공정 전후 관계에서 사용된다. 이러한 공정 전후 관계에서 보호성 그룹은 원치않는 반응을 일으킬 수 있는공정 단계 동안 작용기를 마스킹하기 위해 사용되는 그룹을 가리킨다. 보호성 그룹은 이러한 공정 단계에서는 반응을 억제하지만 후속적으로 제거되어 원래의 작용기를 드러낼 수 있다. 제거 또는 "탈보호화"는 반응의 완결 후에 또는 작용기가 방해된 반응 후에 실시한다. 따라서, 본 발명의 과정에서와 같이 시약의 순서가 특정되는 경우, 통상의 기술을 갖는 숙련가는 관련된 작용기에 대한 "보호성 그룹"으로서 적당한 그룹을 용이하게 구상할 수 있다.

본 발명의 경우에, 보호되어야 하는 작용기는 아민이다. 이러한 목적을 위한 적당한 그룹들은 화학 분야의 표준 텍스트, 예를 들면, 본원에서 참고로서 인용된문헌[참조:Protective Groups in Organic Synthesisby T. W. Greene(John Wiley & Sons, New York, 1991)]에 논의되어 있다. "아미노 그룹을 위한 보호화"(pages 309-405)로 기재된 장을 특별히 주목해야 한다. 바람직한 보호성 그룹은 BOC 및 Fmoc를 포함한다. 이들 그룹을 사용하는 보호성 및 탈보호성 방법의 예시가 문헌에 기재되어 있다[참조: Greene and Wuts on pages 318 and 327].

본원 명세서에 기재된 합성을 수행하는 물질은 고형 지지체, 비드(bead) 및 수지로서 언급된다. 이들 용어들은 비드, 펠렛, 디스크, 섬유, 겔 또는 입자, 예를 들면, 셀룰로즈 비드, 공극-유리 비드, 실리카겔, 디비닐벤젠과 임의로 가교결합되고 폴리에틸렌 글리콜로 임의로 그라프트된 폴리스티렌 비드, 폴리아크릴아미드 비드, 라텍스 비드, N,N'-비스아크릴로일 에틸렌 디아민과 임의로 가교결합된 디메틸아크릴아미드 비드 및 소수성 중합체로 피복된 유리 입자 등, 즉, 경질 또는 반경질 표면을 갖는 물질(a) 및 가용성 지지체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 저분자량의 비가교결합성 폴리스티렌(b)을 포함한다. 경질 지지체는 작용기, 예를 들면, 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 할로 그룹을 가질 수 있고, 통상적으로 그러하며 아미노 그룹이 가장 일반적이다.

텐타겔^TMNH₂(제조원: Rapp Polymere, Tubingen, Germany)는 바람직한 아민 작용화 폴리에틸렌 글리콜-그라프트된 폴리스티렌 수지이다. 텐타겔^TM-S-PHB 수지는 디클로로메탄 중의 90% 트리플루오로아세트산을 사용함으로써 개열시킬 수 있는 파라하이드록시 벤질 링커(linker)를 갖는다. 고체상 표면을 작용화시키기 위한 기술은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 통상적인 결합의 합성에서 (활성 부위의 수를 증가시키기 위한) 비드 상 아미노 그룹에 대한 리신의 부착 및 링커의 후속 부착과 추가의 단계들이, 예를 들면, 본원에 참고로서 인용된 PCT 공개공보 제WO95/30642호에 기재되어 있다. PCT 공개공보 제WO95/30642호에 기재된 합성에서, 링커는 광분해에 의해 개열 가능한 링커이지만, 링커 사용에 대한 일반적인 원리가 잘 기술되어 있다.

광학 이성질체 - 부분입체 이성질체 - 기하 이성질체

본원에 기재된 몇몇의 화합물은 비대칭 중심을 하나 이상 포함함으로써 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로 또는 (D)- 또는 (L)-이라는 절대 입체화학 용어로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체이성질체성 형태가 생긴다. 본 발명은 가능한 모든 부분입체 이성질체와 이의 라세믹 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성 단위체 및 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀의 이중결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우 및 달리 규정하지 않는 경우, (E)-기하 이성질체 및 (Z)-기하 이성질체 둘다를 포함한다. 또한, 모든 토토머 형태도 포함된다. 본원 명세서에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중결합의 배열은 오직 편의를 위해 선택된 것이며 특정한 배열을 표시하고자 하는 것은 아니므로 본원 명세서에서 임의로 트랜스로서 기술된 탄소-탄소 이중결합은 시스, 트랜스 또는 이들 두가지 이성체의 임의의 비율의 혼합물일 수 있다.

상기의 정의를 고려하면, 본원 명세서 전반에 걸쳐 사용된 기타의 화학 용어들은 당해 기술분야의 숙련가에게는 용이하게 이해될 수 있다. 이들 용어는 단독으로 또는 임의의 이의 조합으로 사용될 수 있다. 라디칼의 바람직한 쇄길이 및 더욱 바람직한 쇄길이는 이러한 모든 조합에 적용된다.

유용성

본 발명의 화합물은 VLA-4 수용체에서 선택적인 억제제로서의 유용성이 있음이 입증되었다. 생체 외 검정을 사용한 α4β1 수용체에 대한 시험 화합물의 억제 농도(IC₅₀) 및 VLA-4 선택성은 직접 결합 검정 및 다른 인테그린 수용체, 예를 들면, β2(LFA-1 및 Mac-1), β3(GPIIb/IIIa 및 αvβ3) 및 β1(α4β7)과의 경쟁 검정에서 의해 측정된다. 본 발명의 화합물은 Ki 값이 1μM 미만이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 Ki 값이 300nM 미만, 더욱 바람직하게는 100nM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 50nM 미만, 가장 바람직하게는 12nM인 화합물이다.

Ki 값이 50nM 미만인 바람직한 화합물의 예들을 하기에 나타낸다. 이들 예들은 오직 예시를 위해 제공되는 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

생체외 검정

직접 결합 검정은 본 발명 화합물의 억제 활성을 정량하기 위해 사용된다. 당해 검정에서 VLA-4-발현 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트(96-well microtiter plate)에 접종한다. 세포를 융합될 때까지 2일 동안 성장시킨다. 각종 농도의 시험 화합물을 유로퓸-표지된 VCAM-IgG 융합 단백질 2nM과 함께 가한다.세포를 마이크로웰에서 실온에서 30분 이상 배양시킨다. 배양 후에 마이크로웰을 비우고 세척한다. 결합된 유로퓸-표지된 VCAM-IgG 융합 단백질의 양을 시간 분해 형광 측정법에 의해 측정한다. 결합 억제는 각종 농도의 시험 화합물 각각과 시험 화합물을 함유하지 않는 대조군에 대해 플레이트에 결합된 형광량을 측정함으로써 측정한다.

당해 검정에 사용되는 VLA-4-발현 세포는 인간의 α4 및 β1 서브유니트의 cDNA로 안정하게 전달 감염된 CHO 세포주이다. 세포주의 구성 및 유지는 검정 절차에서 설명한다. IgG1 분자의 힌지 영역 위에 부착된 인간 VCAM-1(D1D7)의 면역 글로불린 도메인 1 내지 7개를 함유하는 VCAM IgG 융합 단백질은 유로퓸 킬레이트(chelate)로 표지된다. 융합 단백질의 제조 및 표지는 검정 절차에서 설명한다.

시험 화합물의 세포 부착 억제 활성을 D1D7-VCAM IgG 융합 단백질에 대한 주캣(Jurkat) 세포 부착 차단에 의해 측정한다. 주캣 세포는 세포 표면에서 VLA-4를 발현시키는 인간 림프구 세포주이다. 당해 검정에서 96-웰 마이크로타이터 웰 각각을 VCAM IgG 융합 단백질 75ng으로 피복한다. 이어서, 웰을 1% 소혈청 알부민을 가함으로써 차단하여 비특이 부착 부위를 제거한다. 각종 농도의 시험 화합물을 칼세인-표지된 주캣 세포와 함께 가한다. 세포를 암실에서 실온에서 1시간 동안 VCAM 피복된 웰에 유착시킨다. 배양 후에 플레이트를 인산염 완충된 염수로 충전된 용기 속으로 앞면이 밑으로 가도록 액침시켜 세척한다. 웰을 종이 수건으로 수분을 흡수시켜 건조시킨다. 유착된 세포의 정량을 형광 측정법에 의해 측정한다.감소된 형광성은 시험 화합물에 의한 세포 유착의 억제를 나타낸다.

다른 인테그린 수용체, 즉, β2(LFA-1 및 Mac-1), β3(GPIIb/IIa 및 αvβ3), β1(α5β1) 및 β7(α4β3) 중에서의 시험 화합물 각각의 α4β1에 대한 특이성을 관찰한다. LAF-1은 ICAM-1에 결합하여 백혈구의 염증 부위로의 유주를 매개한다. Mac-1은 ICAM-1 및 피브리노겐을 포함하는 다수의 리간드에 결합하여 호중성 식작용 및 산소 자유 라디칼 발생에서 중요한 역할을 담당한다. 혈소판 표면의 GPIIb/IIa는 혈장 중의 피브리노겐에 결합하여 혈소판 응집을 유도한다. αvβ3는 비트로넥틴을 포함하는 다수의 세포외 매트릭스 단백질에 결합하여 세포 이동을 매개하며 세포 소멸을 억제한다. α4β3는 VLA-4(VCAM-1, MAdCAM-1 및 피브로넥틴)와 동일한 리간드를 공유하지만 우세도는 상이하다. 이러한 수용체는 림프계 세포에서 발현되며 점막 조직으로의 림프구 이동과 관련된다.

LFA-1, Mac-1, GPIIb/IIa 및 αvβ3의 검정은 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 정제된 수용체를 피복함을 포함한다. 이들 수용체들에 대한 특이 리간드를 유로퓸 킬레이트로 표지한다. LFA-1 및 Mac-1의 검정에서, IgG1 분자의 상기의 힌지 영역에 부착된 인간 ICAM-1(D1D5)의 면역 글로불린 도메인을 1 내지 5개 함유하는 ICAM-IgG 융합 단백질을 사용한다. GPIIb/IIIa의 검정에서는 αvβ3, 유로퓸-표지된 피브리노겐 및 비트로넥틴을 각각 사용한다. 정제된 수용체를 유로퓸-표지된 리간드의 존재하에 각종 농도의 시험 화합물로 웰에서 배양시킨다. 배양 후에 웰을 비우고 세척한다. 결합된 유로퓸-표지된 리간드의 양을 시간 분해 형광 측정법에 의해 측정한다. α4β7의 검정은 상기한 VLA-4의 부착 억제 검정과 유사하고α4β7-발현 세포 및 RPMI-8886을 사용한다. 인간 MAdCAM-1의 면역 글로불린 도메인 하나와 무신형 리핏(musin-like repeat) 도메인 두개를 함유하는 MAdCAM-1 IgG 융합 단백질을 α4β7에 대한 상응하는 리간드로서 사용한다.

CHO/VLA-4 세포에 결합하는 Eu³⁺-VCAM-1 IgG를 다음과 같이 측정할 수 있다. 4B4 세포(CHO/VLA-4 세포)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 각각의 웰에 3 ×10⁴/웰로 배분한다. 플레이트를 5% CO₂에서 37℃에서 48시간 동안 배양시킨 다음, 세척용 완충액으로 2회 세척한 다음, 수분 흡수 건조시킨다. 검정 완충액(2% DMSO 최종)으로 희석된 억제제 용액 50μl를 각각의 웰에 가한 다음, 2nM의 검정 완충액으로 희석된 Eu³⁺-VCAM-1 IgG 50μl를 가한다. 플레이트를 실온에서 30분 이상 배양시킨다. 이어서, 각각의 웰을 세척용 완충액으로 4회 세척하고 수분 흡수 건조시킨다. DELFIA 인핸스먼트 용액 100μl를 각각의 웰에 가한 다음, 플레이트를 실온에서 5분 동안 교반한다. 이어서, 각 시료의 형광성을 측정한다[예를 들면, DELFIA 형광미터 1234(제조원: Wallace, Inc., USA)]. 당해 검정에서 세척용 완충액은 25mM HEPES(pH 7.5), 150mM NaCl, 1mM CaCl₂, 1mM MgCl₂및 4mM MnCl₂를 포함한다: 검정 완충액은 25mM HEPES(pH 7.5), 150mM NaCl, 1mM CaCl₂, 1mM MgCl₂, 4mM MnCl₂, 1% BSA 및 20μM DTPA을 포함한다.

생체내 검정

VLA-4 억제제는 생체내 검정들에서 추가로 특징지어질 수 있다. 이러한 검정들 중 하나는 쥐(무린)모델에서 기관지 폐포 세척액으로 속에서의 호산구 침윤 억제를 관찰한다. 당해 검정에서는 0일에 동물을 사이클로포스파미드로 치료한다. 2일 및 14일에 돈회충 추출물로 동물의 복강내를 면역시킨다. 7일 후에 동물을 다양한 복용량의 VLA-4 억제제로 치료한다. 약제 투여 직후에 동물의 기관에 돈회충 추출물을 침투시킴으로써 동물을 챌린징시킨다. 48시간 후에 폐에 염수를 침투시킴으로써 동물의 기관지 폐포 세척을 수행한다. 세척시 전체 세포 및 호산구의 수를 측정한다.

회충-유도된 기관지 염증의 무린 모델에서 대표적인 화합물 중의 하나(실시예 번호 32)는 30mg/kg의 경구 투여로 호산구 침윤을 49% 억제한다. 대조적으로, PCT 공개공보 제WO97/03094호에 기재된 대표적인 선행 기술의 화합물, 4-(N'-2-메틸페닐우레아)페닐아세틸-LDVP-OH는 50mg/kg의 경구 투여로도 호산구 침윤을 억제하지 못한다[억제율(%)=-2%].

다른 대표적인 화합물들도 마우스에 대해 시험하였다. 대표적인 화합물들(이후 모든 시험된 화합물은 합성 실시예에서 제공된 화합물 번호로 언급한다)의 투여량, 투여의 경로 및 억제효과를 표 5에 나타낸다.

	투여량/섭생	경로	호산구 침투 억제율(%)
화합물 79	30mg/kg b.i.d1× 2일	정맥내	35.9
화합물 90	10mg/kg t.i.d2× 2일	경구	18.1
화합물 90	30mg/kg t.i.d × 2일	경구	39.1
화합물 90	50mg/kg t.i.d × 2일	경구	45.9
화합물 90	30mg/kg b.i.d × 2일	정맥내	47.3
화합물 314	50mg/kg t.i.d × 2일	경구	18.9
화합물 311	50mg/kg t.i.d × 2일	피하	80.2
화합물 311	50mg/kg t.i.d × 2일	경구	42.5
화합물 311	50mg/kg t.i.d × 2일	피하	49.3
11일 2회(0시 및 8시) 21일 3회(0시, 8시 및 16시)

또한, 본 발명의 화합물은 다른 생체내 검정, 예를 들면, 마우스에 대해 시험된 호산구 축적 모델에 의해 추가로 특징지어질 수 있다. 50μg의 화합물 48/80을 수컷 스프래그 돌리 래트들의 흉강에 주사한다. 24시간 후에 각각의 흉강을 0.2% EDTA를 함유하는 한스 밸런스드 솔트 용액(Hank's Balanced Salt Solution)으로 두번 세척한다. 전체 세포 및 호산구 수를 측정한다. 시험 화합물을 하루에 두번씩 0시 및 8시에 정맥내로, 경구로 또는 피하로 투여한다. 시험 화합물의 투여량, 투여의 경로 및 억제효과를 표 6에 나타낸다.

	투여량/섭생	경로	호산구 침투 억제율(%)
화합물 90	3mg/kg 2일 10mg/kg 2일 30mg/kg 2일	정맥내 정맥내 정맥내	25.4 46.7 83.7
화합물 90	50mg/kg 2일	경구	50.5
화합물 80	50mg/kg 2일	피하	65.3
화합물 92	50mg/kg 2일	피하	43.1
화합물 95	50mg/kg 2일	피하	40.9

마우스 생물학적 검정 방법

화합물을 적당한 용매로 1mg/ml로 용해시키거나 현탁시킨다. 화합물을 암컷 Balb/c 쥐(7 내지 9주)에 경구 투여한다. 15분 후에 마취된 쥐의 대정맥으로부터 혈액 샘플을 채취한다. 혈청을 제조하고 -20℃에서 보관한다. VLA-4-발현 세포 및 VCAM-IgG 융합 단백질을 사용하는 직접 결합 검정에 의해 희석된 혈처의 억제 활성도로부터 화합물의 혈청 농도를 측정한다. 이러한 방법에 의해 측정된 혈청 농도는 LC/MS/MS 방법에 의해 측정된 농도와 밀접한 관련이 있다. 시험 화합물의 투여량, 투여 경로 및 억제효과를 표 7에 나타낸다.

	투여량	후투여 시간(분)	혈청 중 농도(ng/ml)
화합물 58	50mg/kg	30	3614
화합물 68	10mg/kg	15	261
화합물 78	10mg/kg	15	368
화합물 79	10mg/kg	15	618
화합물 80	10mg/kg	15	693
화합물 90	10mg/kg	15	3659
화합물 91	10mg/kg	15	2523
화합물 92	10mg/kg	15	2162
화합물 96	10mg/kg	15	3514
화합물 97	10mg/kg	15	1733
화합물 98	10mg/kg	15	2796
화합물 102	10mg/kg	15	503
화합물 124	10mg/kg	15	841
화합물 134	10mg/kg	15	224
화합물 146	10mg/kg	15	527
화합물 156	10mg/kg	15	285
화합물 158	10mg/kg	15	301
화합물 166	10mg/kg	15	360
화합물 179	10mg/kg	15	428
화합물 309	10mg/kg	15	669
화합물 311	10mg/kg	15	467
화합물 314	50mg/kg	30	2309
화합물 318	50mg/kg	30	2105
화합물 319	50mg/kg	15	603
화합물 323	50mg/kg	15	1423

약물 동력학적 평가

마우스, 래트 및 원숭이 모델에서의 예시된 화합물의 약물 동력학적 변수를 표 8, 표 9 및 표 10에 나타낸다.

마우스

	투여량	AUC1(ng·h/mL)	MRT2(hr)	CL3(mL/min/kg)
화합물 68	10mg/kg(정맥내)	1595(0 내지 6시간)	0.2	104.5
		1595(0 내지 ∞)	0.2	104.5
	20mg/kg(경구)	1307(0 내지 6시간)	1.6	637.6
		1751(0 내지 ∞)	4.1	476.0
화합물 90	10mg/kg(정맥내)	8995(0 내지 6시간)	0.5	18.53
		9219(0 내지 ∞)	0.7	18.08
	10mg/kg(경구)	2540(0 내지 6시간)	1.2	65.62
		2950(0 내지 ∞)	2.5	56.50
화합물 80	10mg/kg(정맥내)	5259(0 내지 6시간)	0.4	31.69
		5389(0 내지 ∞)	0.6	30.93
	20mg/kg(경구)	2190(0 내지 6시간)	2.3	152.24
		3615(0 내지 ∞)	6.5	92.21
1(LC/MS/MS 방법에 의해 측정된) 혈장 농도하에서의 전체 면적 대 시간 곡선 2평균 체류 시간 3외관상의 혈장 제거율

래트

	투여량	AUC1(ng·h/mL)	MRT2(hr)	CL3(mL/min/kg)
화합물 90	10mg/kg(정맥내)	31915(0 내지 6시간)	0.8	5.23
		33488(0 내지 ∞)	1.1	4.98
	10mg/kg(경구)	11454(0 내지 6시간)	1.7	17.85
		19968(0 내지 ∞)	8.8	9.99
화합물 79	10mg/kg(정맥내)	5259(0 내지 6시간)	0.4	31.69
		5389(0 내지 ∞)	0.6	30.93
	10mg/kg(경구)	22119(0 내지 6시간)	0.5	8.5
		24867(0 내지 ∞)	0.7	6.7
화합물 68	10mg/kg(정맥내)	6345(0 내지 6시간)	0.63	26.45
		6405(0 내지 ∞)	0.67	26.20
	20g/kg(경구)	1867(0 내지 6시간)	1.1	181.1
		2086(0 내지 ∞)	2.0	162.7
1(LC/MS/MS 방법에 의해 측정된) 혈장 농도하에서의 전체 면적 대 시간 곡선 2평균 체류 시간 3외관상의 혈장 제거율

원숭이 모델에서의 대표적인 화합물 및 아테놀롤(ATENOLOL){4-[2'-하이드록시-3'-이소프로필아미노)프로필옥시]페닐아세트아미드, 제조원: Sigma Chemical Co., code no. A-7655}의 정맥내 단일 투여(2mg/kg)에 대한 약물 동력학적 변수 및 혈청 농도의 시간에 따른 변화를 표 10 및 표 11에 요약한다.

원숭이

	AUC1(ng·h/mL)	Cltot2(mL/min/kg)
화합물 195	8405	4.0
아테놀롤	5021	6.7
1(LC/MS/MS 방법에 의해 측정된) 혈장 농도하에서의 전체 면적 대 시간 곡선 2외관상의 혈장 제거율

시간	5분	30분	1시간	2시간	4시간	8시간
혈청 농도1(ng/ml) 화합물 195	65447	3900	2225	772	194	28
혈청 농도1(ng/ml) 아테놀롤	4057	1189	771	479	348	137
1LC/MS/MS 방법에 의해 측정됨

VCAM-1 내지 VLA-4 발현 세포의 결합 검정

VCAM IgG 융합 단백질의 제조

인간 IgG1의 힌지 (H), CH₂및 CH₃영역에 결찰된 VCAM-1(D1D7)의 면역 글로불린 도메인을 1 내지 7개 함유하는 VCAM IgG 융합 단백질을 결합 검정에 사용한다.

D1D7-VCAM IgG 융합 단백질을 발현시키는 안정한 세포주의 구성

CMV 프로모터의 전사 조절하 D1D7-VCAM IgG 융합 단백질을 함유하는 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus)를 기본으로 하는 에피솜 플라즈마로 293E 인간 배아의 신장세포를 감염시킨다. 10% 송아지 혈청을 함유하는 DMEM 중의 하이그로마이신(hygromycin) 250μg/mL를 사용하여 안정하게 감염된 세포를 분리한다. 분리된 세포는 배지 속에서 D1D7 VCAM IgG 융합 단백질을 9일 동안 점증적으로 분비한다.

D1D7 VCAM IgG 융합 단백질의 정제

세포를 10% 송아지 혈청을 함유하는 DMEM 속에서 2일 동안 배양시킨 다음, CCM5 배지로 교체하고 추가로 10일 동안 배양시킨다. 배지를 원심분리시키고 여과한 다음, 단백질 A 세파로즈 4(Protein A Sepharose 4)로 밤새 배양시킨다. 단백질 A 세파로즈를 충분히 세척하고 결합된 D1D7 VCAM IgG 융합 단백질을 100mM 시트르산(pH 3)을 사용하여 용출시킨다.

유로퓸-표지된 D1D7 VCAM IgG 융합 단백질의 제조

D1D7-VCAM IgG 융합 단백질 1mg/mL를 50mM NaHCO₃및 0.9% NaCl(pH 8.5)에 대하여 투석시킨다. 융합 단백질을 유로퓸-표지 시약(DELFIA 표지 키트, 제조원: Wallac, Gaithersberg, MD; catalog no. 1244-302)이 든 바이알에 가하고 밤새 실온에서 배양시킨다. 표지된 단백질을 세파로즈 G10 컬럼을 사용하여 정제시키고 유로퓸 함량 및 단백질 농도를 검정한다. 단백질을 사용될 때까지 -80℃에서 보관한다.

VLA-4를 발현하는 세포주(CHO/VLA-4)의 구성

α4 및 β1의 cDNA로 안정하게 전달감염된 CHO 세포주를 결합 검정에 사용한다. 인간 α4의 유전자를 미국세포주은행(American Type Culture Collection)으로부터 입수하여 포유동물의 발현 벡터인 pCI-neo[제조원: Promega, Madison, WI]의 XhoI 부위와 Xba 부위 사이에 리클론(reclone)시킨다. β1 유전자를 인간 말초 백혈구 cDNA로부터 PCR에 의해 증폭시키고 엔지니어링함으로써 출발 코돈을 컨센서스 코작(consensus Kozak) 서열의 콘텍스트에 도입한다. 유전자를 CMV 프로모토 및 키메릭 인트론(chimeric intron)의 pCI-neo 하류 방향쪽으로 리클론시킨다.

CHO-K1 세포를 α4 및 β1 유전자로 암호화한 플라스미드로 안전하게 상호 전달감염시키고 고수준의 VLA-4를 발현하는 단일 세포를 형광 세포 분류(FACS)에 의해 분리시킨다. FACS 분석에서 사용된 항체는 결합된 안티-α4-PE[제조원: PharMingen, San Diego, CA] 및 결합된 안티-β1-FITC[제조원: Biosource, Camarillo, CA]이다. α4 및 β1 서브유닛 각각을 400,000 및 300,000부위/세포로 발현시키는 세포주 4B4를 결합 검정에서 사용한다. 서브유닛 수는 표준으로 퀀텀 심플리 셀룰러(Quantum Simply Cellular) 마이크로비드[제조원: Flow Cytometry Standards Corporation, Puerto Rico]를 사용하는 FACS 분석에 의해 결정한다. 세포를 10% 송아지 혈청, 10mM HEPES(pH 7.5) 및 0.5mg/mL G418을 함유하는 F12 배지속에서 1:48passage/week로 하여 유지시킨다.

결합 검정

CHO/VLA-4 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 30,000 세포/웰로 접종하고 융합될 때까지 37℃에서 48시간 동안 배양한다. 검정하는 날 웰을 비우고25mM HEPES(pH 7.5), 150mN NaCl, 1mM MgCl₂, 1mM CaCl₂및 2mM MnCl₂를 함유하는 세척용 완충액 350μl로 두번 세척한다. 이어서, 플레이트를 배수하고 종이 수건으로 수분 흡수 건조시켜 완충액을 제거한다.

시험 화합물을 유로퓸-표지된 D1D7-VCAM IgG 융합 단백질 2nM의 존재하에 연속적으로 검정 완충액(0.1% 소혈청 알부민, 20μM DTPA 및 1% 디메틸설폭사이드를 함유하는 세척용 완충액) 속에서 희석시킨다. 사용되는 최종 농도는 0.1nM 내지 10μM범위이다. 시험 화합물 혼합물의 분취량 50μl를 플레이트의 듀플리케이트 웰에 가한다. 전체 결합에 대한 대조군 웰에는 시험 화합물을 가하지 않는다. 비특이 결합 웰은 안티-α4 모노클론 항체를 함유한다[참조: L25.3, Becton Dickinson, Bedford, MA].

세포를 유로퓸-표지된 D1D7-VCAM IgG 융합 단백질의 존재하에 실온에서 30분 이상 시험 화합물 혼합물과 배양시킨다. 이어서, 세포를 스카트론(Skatron) 플레이트 세척기 및 블롯 건조기를 이용하여 세척용 완충액 350μl로 세번 세척한다. DELFIA 인핸스먼트 용액의 분취량 100μl를 각각의 웰에 가한 다음, 실온에서 10분 동안 온화하게 교반한다. 결합된 유로퓸-표지된 VCAM-IgG 융합 단백질을 시간 분해 형광 측정법에 의해 측정한다[참조: Model: Victor^TM, Wallac Inc., Gaithersberg, MD].

결합율(%)은 수학식 [(F_T-F_NS)-(F_I-F_NS)]/(F_T-F_NS) ×100에 따라 계산하며, F_T및 F_NS는 각각 시험 화합물이 부재하는 세포 및 안티-α4 모노클론성 항체를 함유하는 세포에 결합된 유로퓸 표지된 D1D7-VCAM IgG 융합 단백질의 형광 신호이다. F_I는 시험 화합물을 함유하는 웰에서의 형광성이다. IC₅₀(CHO/VLA-4 세포에 대한 VACM의 결합을 50% 억제하기 위한 억제제의 농도)을 루틴(routine) PRIZM[제조원: GraphPad Software, Inc., San Diego, CA]을 피팅한 곡선에 의해 측정한다.

VCAM-1에 대한 VLA-4 발현 세포의 유착성

이러한 2차 기능 검정은 VLA-4 매개된 세포 유착성을 억제하는 시험 화합물의 효능을 측정하기 위해 사용된다.

VCAM 피복된 플레이트의 제조

D1D7-VCAM IgG 융합 단백질(포스페이트 완충된 염수, PBS 1.5μg/mL)의 분취량 50μl를 96-웰 코스타 평면 바닥 플레이트(Costar flat bottom plate)[제조원: Costar, Franklin Lakes, NJ, catalog no. 2580]의 각각의 웰에 가한다. 이어서, 플레이트를 4℃에서 밤새 배양시킨다. 검정 하는 날 웰을 비우고 PBS 350μl로 2회 세척한다. 이어서, 플레이트를 PBS 중의 1% 소혈청 알부민(BSA, Sigma, cat# A9418) 100μl로 실온에서 1시간 이상 차단한다.

세포 제조

주캣 세포(클론 E6-1)를 미국세포주은행으로부터 입수하여 1:64passage/week로 RPMI 배지, 10mM HEPES(pH 7.5), 1mM 나트륨 피루베이트 및 10% FCS 속에서 유지시킨다. 검정을 시행하기 직전 주캣 세포를 암실에서 실온에서 30분 동안 칼세인-AM(Moleular Probe, Eugene, OR, catalog no. C1430) 5μM로 표시한다. 표지한 후에 세포를 RPMI 배지로 2회 세척하고 1 × 10⁶세포/mL로 재현탁시킨다.

세포 유착도 검정

검정 직전에 BSA 용액을 VCAM-피복된 플레이트로부터 제거한다. 이어서, 플레이트를 RPMI 배지로 2회 세척한다. 표지된 주캣 세포의 분취량 100μl를 각각의 웰에 가한 다음, 억제제 용액 50μl를 가한다. 최종 억제제의 농도는 1nM 내지 10μM의 범위이고 각 농도는 3배로 시험한다. 억제제 및 세포를 암실에서 실온에서 1시간 동안 배양시킨다. 배양 후에 플레이트를 PBS가 채워진 용기에 온화하게 담근 다음, PBS 하에 표면을 밑으로 가게 뒤집는다. 웰을 배수하고 한 층의 종이 수건으로 수분 흡수 건조시킨다. 0.1% 트리톤(Triton) X-100의 분취량 50μl를 각각의 웰에 가한다. 플래이트를 암실에서 10분 동안 배양시킨다. 주캣 세포의 유착성을 485nM 여기 및 530nM 방출로 세팅된 밀리포어 사이토플루어 2300 시스템(Millipore Cytofluor 2300 System) 플레이트 판독기에서 측정한다. IC₅₀(주캣 세포 유착도를 50% 억제하기 위한 억제제의 농도)을 루틴 PRIZM[제조원: GraphPad Software, Inc., San Diego, CA]을 피팅한 곡선에 의해 측정한다.

합성의 방법

본 발명의 화합물은 표준의 화학적인 합성 방법에 의해, 그리고, 예를 들면,공개된 PCT 공개공보 제WO95/30642호에 기재된 바와 같은 조합 화학법에 의해 제조될 수 있다.

합성 실시예

합성의 일반적인 방법은 다음의 실시예에 의해 기술된다. 특정 양태들은 오직 예시적인 것으로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 특정된 물질 또는 공정 단계에 있어서의 변형 및 수정은 당해 분야의 숙련가들에게는 매우 명백할 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 임의의 실시예에서 사용되는 고체상 지지체는 텐타겔^TM-S-PHB 수지이다. 당해 수지는 디클로로메탄 중의 90% 트리플루오로아세트산을 사용함으로써 개열시킬 수 있는 파라-하이드록시 벤질 링커를 갖는다. 당해 수지에 대한 부하량(loading)은 0.27 내지 0.30mmol/g으로 다양하고 이중 부하되지 않는다.

실시예 1

3구 환저 플라스크 500mL를 THF 및 NaH(1.5g, 62.9mmol) 200mL로 충전시킨다. THF(100mL) 중의 1-비닐-2-피롤리디논(6.9g, 62.9mmol) 및 메틸 3-요오도벤조에이트(15.0g, 57.3mmol)의 용액을 플라스크에 15분에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완벽하게 이루어진 후에 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 용기를실온으로 냉각시킨 다음, 6N HCl(100mL)를 조심스럽게 가한다. 반응물을 진공하에 농축시켜 THF를 제거한 다음, 추가의 분취량의 6N HCl(100mL)을 가하고 반응물을 14시간 동안 환류시킨다. 반응물을 pH 9가 될 때까지 NaHCO₃를 가하여 켄칭시킨 다음, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기물을 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득한다.

이어서, 당해 오일을 MeOH(100mL)에 도입시키고 -78℃까지 냉각시킨다. 이어서, NaBH₄(3.5g, 96.5)를 적가하고 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨다. 반응물을 산성이 될 때까지 6N HCl을 가하여 켄칭시킨 다음, 40% 수성 NaOH를 가하여 염기성으로 만든다. 용액을 CH₂Cl₂로 3회 추출하고 합한 유기물을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 11.4g을 수득한다.

이어서, 상기의 아민을 50% 디옥산: 물(100mL) 중에 위치시킴으로써 Boc-보호시키고 염기성이 될 때까지 K₂CO₃를 가한다. 반응물을 산성이 될 때까지 1N HCl을 가하여 켄칭시킨다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 황색 점성 오일을 수득한다. 오일을 크로마토그라피(25% EtOAc: 헥산)하여 화학식 A의 화합물 7.0g을 수득한다.

염화수소산(기체)을 메탄올 100mL 중의 2-브로모페닐아세트산 15.8g(73.5mmol)을 통해 10분 동안 버블링(bubbling)시킨다. 생성된 용액을 물 100mL와 CH₂Cl 100mL 사이에 분배시킨다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 1-비닐-2-피롤리디논 9.0g(80.8mmol)과 혼합된 메틸-2-브로모페닐아세테이트 16.8g(73.5mmol) 및 아르곤 존재하에 환저 플라스크 250mL 중에 건조 THF 100mL를 수득한다.

당해 플라스크에 수산화나트륨(95%) 3.5g(147mmol)을 가하고 용액을 실온에서 10분 동안 교반한다. 환류 콘덴서를 투입하고 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거한다. 수성 염화수소산 30mL와 물 50mL의 용액을 생성된 혼합물에 가하고 용액 온도가 96℃에 도달할 때까지 환류하에 콘덴서 없이 가열한 후, 환류 콘덴서를 투입하고 용액을 16시간 동안 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 40% 수산화나트륨 수용액 150mL로 염기성으로 만든 후, CH₂Cl₂3 × 125mL로 추출하며 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키며 용매를 감압하에 제거하여 2-(2-브로모벤질)-1-피롤린 15.0g(63.0mmol, 86%)을 수득한다.

메탄올 대 -78℃까지 냉각된 수성 아세트산의 비율이 80 대 20인 용액 중의 2-(2-브로모벤질)-1-피롤린 용액 15g(63mmol)에 나트륨 보로하이드라이드 5.3g(140.0mmol)을 15분에 걸쳐 분할로 가한다. 용매를 감압하에 제거한 시점에서 혼합물을 실온으로 승온시키기 위해 1시간 동안 교반하고 물 150mL을 가하며 용액을 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만든 후, CH₂Cl₂10 × 100mL로 추출하여 유액으로 만든다. 합한 유기층을 포화된 이탄산나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키며 용매를 진공하에 제거하여 벤질 프롤린 14.6g(60.8mmol, 97%)을 수득한다.

포화된 이탄산나트륨 수용액 70mL 및 디옥산 70mL 중의 벤질 프롤린 용액 14.6g(60.8mmol)에 디-t-부틸-디카보네이트 15.1g(67.0mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 염화수소산 수용액 200mL와 에틸 아세테이트 200mL 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨의 포화 수용액 200mL로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 수득하며 이러한 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 순수한 화학식 A'의 화합물 11.5g(33.8mol, 56%)을 수득한다.

화학식 A의 화합물(1.88g, 5.0mmol)을 환저 플라스크 100mL에 도입하고 DMF(50mL)에 용해시킨다. 당해 용액에 Pd(OAc)₂(23mg, 0.3mmol), P(o-Tol)₃(12mg, 0.3mmol), 메틸 아크릴레이트(0.47g, 5.5mmol) 및 NaOAc(0.5g, 5.5mmol)를 가한다. 이어서, 당해 혼합물을 80℃까지 14시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl(100mL)를 가한다. 이어서, 용액을 EtOAc로 3회 추출하고 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 당해 오일을 25% EtOAc: 헥산을 사용하여 크로마토그라피해서 무색의 점성 오일로서 알켄 에스테르 1.32g을 수득한다.

이어서, 알켄 에스테르(1.32g, 4.1mmol)를 수소화시킨다. 알켄을 파르(Parr) 수소화 병에 도입시키고 EtOAc(10mL) 및 10% Pd/C(100mg)를 불활성 대기하에 가한다. 이어서, 병을 45psi의 수소로 가압시키고 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 이어서, 용액을 셀 라이트(Celite)를 통해 여과하고 진공하에 농축시켜 알칸 에스테르 1.29g을 수득한다.

알칸 에스테르(1.29g, 4.0mmol)을 THF(30mL), MeOH(20mL) 및 물(10mL)에 용해시키고 LiOH(200mg, 8.0mmol)로 비누화시킨다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(50mL)에 부어 넣는다. 이어서, 당해 용액을 EtOAc로 3회 추출하고 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 알칸 산 1.02g을 수득한다.

이어서, 알칸 산(1.02g, 3.3mmol)을 25% TFA/CH₂Cl₂용액을 가하여 탈보호화시키고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고 탈보호화된 산을 50% 디옥산/물에 용해시키고 K₂CO₃(1.2g) 및 Fmoc-Cl(1.08g, 4.0mmol)을 가함으로써 즉시 보호화시킨다. 당해 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(100mL)에 붓는다. 이어서, 용액을 EtOAc로 3회 추출하고MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 1의 화합물 495mg을 수득한다.

건조된 수지(500mg, 0.14mmol)를 소형 진탕기에 도입시킨다. 이어서, 용기를 DMF(2mg, 0.42mmol) DIC(102mg, 0.84mmol) 및 DMAP(17mg, 0.14mmol) 9mL로 충전한다. 후속적으로, 용기를 실온에서 16시간 동안 진탕한다. 내용물을 배수하고 수지를 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다. 진탕기에 50% 피페리딘/DMF 10mL를 가함으로써 Fmoc 그룹을 제거하고 실온에서 2시간 동안 진탕한다. 생성된 아민 수지를 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다.

상기 수지에 DMF, 4-[N'-(o-톨릴우레아)]-페닐아세트산(132mg, 0.42mmol), PyBroP(196mg, 0.42mmol) 및 DIEA(107mg, 0.84mmol) 9mL를 가한다. 내용물을 실온에서 14시간 동안 진탕한 다음, 배수하고 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다. 이어서, 화합물을 수지로부터 개열시키고 여액을 수집한 다음, 진공하에 농축시킨다. 생성된 오일을 MeOH 중의 오일로 후처리하여 연마하고 침전물이 생성될 때까지 Et₂O에 천천히 가한다. 당해 침전물을 수집하고 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 1'의 화합물 67mg을 수득한다.

실시예 2

화학식 A의 화합물(4.2g, 11.3mmol)을 환저 플라스크 100mL에 도입시키고 NEt₃(50mL)에 용해시킨다. 당해 용액에 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.16g, 0.23mmol), CuI(21mg, 0.12mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(1.38g, 13.5mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl(100mL)를 가하여 켄칭시킨다. 이어서, 용액을 EtOAc로 3회 추출하고 MgSO₄상에서 추출한 다음, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 당해 오일을 15% EtOAc: 헥산을 사용하여 크로마토그라피해서 무색 점성 오일로서 화학식 2의 화합물 3.8g을 수득한다.

0℃에서 보란-THF(12.0mL, 12mmol)을 무수 THF 6mL 중의 사이클로헥산(2.3mL) 용액에 가함으로써 디클로로헥실보란 용액을 발생시킨다. 당해 용액을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 이어서, 아세틸렌(2)(2.0g, 5.84mmol)를 0℃에서 15분에 걸쳐 적가한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 MeOH(20mL)로 희석시킨 다음, 0℃까지 재냉각시킨다. 이어서, 2N NaOH(6mL) 및 30% H₂O₂(3.5mL) 용액을 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 2.5시간 동안 40℃까지 승온시킨다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2N NaOH 6mL를 추가로 가한다. 유기물을 진공하에 제거하고 잔류하는 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고 유기물을 처분한다. 이어서, 수성 추출물을 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하며 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 황갈색 미세결정성 고체로서 페닐아세트산 1.7g을 수득한다.

이어서, 산(1.7g, 5.6mmol)을 25% TFA/CH₂Cl₂용액에 가함으로써 탈보호화하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고 탈보호화된 산을 50% 헥산/물에 용해시키고 K₂CO₃(15g) 및 Fmoc-Cl(1.4g, 5.5mmol)을 가함으로써 즉시 보호화한다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(100mL)에 붓는다. 이어서, 용액을 EtOAc로 3회 추출하고 MgSO₄상에 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 3의 화합물 1.7g을 수득한다.

건조된 수지(500mg, 0.14mmol)을 소형 진탕기에 도입시킨다. 이어서, 용기를 DMF, 화학식 3의 화합물(180mg, 0.42mmol), DIC(102mg, 0.84mmol) 및 DMAP(17mg, 0.14mmol) 9mL로 충전시킨다. 후속적으로, 용기를 실온에서 16시간 동안 진탕한다. 내용물을 배수하고 수지를 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다. 이어서, 50% 피페리딘/DMF 10mL를 진탕기에 가하고 실온에서 2시간 동안 진탕함으로써 Fmoc족을 제거한다. 생성된 아민 수지를 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다.

상기 수지에 DMF, 4-[N'-(o-톨릴우레아)]-페닐아세트산(132mg, 0.42mmol), PyBroP(196mg, 0.42mmol) 및 DIEA(107mg, 0.84mmol) 9mL를 가한다. 내용물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨 다음, 배수하고 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다. 이어서, 화합물을 수지로부터 개열시키고 여액을 분리한 다음, 진공하에 농축시킨다. 생성된 오일을 MeOH 중의 오일로 후처리하여 연마하고 침전물이 생성될 때까지 Et₂O에 천천히 가한다. 당해 침전물을 수집하고 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 물질로서 화학식 3'의 화합물 52mg을 수득한다.

실시예 3

MeOH 중의 화학식 2의 화합물(0.75g, 2.1mmol)을 위치시키고 KOH(1.4g)을 가함으로써 아세틸렌(2)를 탈보호화한다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 1N HCl로 산성화시킨다. 생성된 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고 혼합된 유기물을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 탈보호화된 아세틸렌 0.56g을 수득한다.

이어서, 탈보호화된 아세틸렌(0.56g, 2.0mmol)을 THF(50mL)에 도입시키고 -78℃까지 냉각시킨다. 이어서, LiHMD(1M 용액, 4.7mL)을 적가하고 반응물을 30분 동안 교반한다. 이어서, CO₂기체를 반응 혼합물을 통해 15분 동안 버블링시킨 다음, 반응물을 CO₂고체상에 붓는다. 반응물을 1N HCl(100mL)를 가하여 켄칭시키고 수용액을 EtOAc로 3회 추출하며 합한 유기물을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 프로피온산(0.71g)을 수득한다.

이어서, 알칸 산(0.71g)을 25% TFA/CH₂Cl₂용액을 가함으로써 탈보호화하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고 탈보호화된 산을 50% 디옥산/물에 용해시키고 K₂CO₃(15g) 및 Fmoc-Cl(1.29g, 4.9mmol)을 가함으로써 즉시 보호화한다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(100mL)에 붓는다. 이어서, 용액을 EtOAc로 3회 추출하고 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하여 농축시켜 갈색 오일로서 화학식 4의 화합물을 수득한다. 이어서, 오일을 5% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 크로마토그라피해서 목적하는 화합물 110mg을 수득한다.

건조된 수지(500mg, 0.14mmol)를 소형 진탕기에 도입시킨다. 이어서, 용기를 DMF, 화학식 4의 화합물(184mg, 0.42mmol), DIC(102mg, 0.84mmol) 및 DMAP(17mg, 0.14mmol) 9mL로 충전시킨다. 후속적으로, 용기를 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 내용물을 배수하고 수지를 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다. 이어서, 50% 피페리딘/DMF 10mL를 진탕기에 가하고 실온에서 2시간 동안 진탕함으로써 Fmoc족을 제거한다. 생성된 아민 수지를 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다.

상기 수지에 DMF, 4-[N'-(o-톨릴우레아)]-페닐아세트산(132mg, 0.42mmol), PyBroP(196mg, 0.42mmol) 및 DIEA(107mg, 0.84mmol) 9mL를 가한다. 내용물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨 다음, 배수하고 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다. 이어서, 화합물을 수지로부터 개열시키고 여액을 분리한 다음, 진공하에 농축시킨다. 생성된 오일을 MeOH 중의 오일로 후처리하여 연마하고 침전물이 생성될 때까지 Et₂O에 천천히 가한다. 당해 침전물을 수집하고 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 물질로서 화학식 4'의 화합물 27mg을 수득한다.

실시예 4

요오드(A)(0.5g, 1.3mmol)을 THF(20mL)에 도입시키고 -78℃까지 냉각시킨다. 부틸리튬(2.21mL, 1.6M 용액)을 적가한 다음, 냉욕을 제거하고 기상 CO₂를 10분 동안 버블링시킨다. 반응 혼합물을 건조 얼음 상에 부은 다음, 1M HCl(100mL)을 가한다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고 합한 유기물을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 미세결정성 고체로서 벤조산 0.32g을 수득한다.

이어서, 벤조산(0.32g, 1.68mmol)을 25% TFA/CH₂Cl₂용액을 가하여 탈보호화시키고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고 탈보호화된 산을 50% 디옥산/물에 용해시키고 K₂CO₃(15g) 및 Fmoc-Cl(0.44g, 1.67mmol)을 가함으로써 즉시 보호화한다. 당해 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(100mL)에 붓는다. 이어서, 용액을 EtOAc로 3회 추출하고 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 5의 화합물 0.38g을 수득한다.

건조된 수지(500mg, 0.14mmol)를 소형 진탕기에 도입시킨다. 이어서, 용기를 DMF, 화학식 5의 화합물(173mg, 0.42mmol), DIC(102mg, 0.84mmol) 및 DMAP(17mg, 0.14mmol) 9mL로 충전시킨다. 후속적으로, 용기를 실온에서 16시간 동안 진탕한다. 내용물을 배수하고 수지를 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다. 이어서, 50% 피페리딘/DMF 10mL를 진탕기에 가하고 실온에서 2시간 동안 진탕함으로써 Fmoc족을 제거한다. 생성된 아민 수지를 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다.

상기 수지에 DMF, 4-[N'-(o-톨릴우레아)]-페닐아세트산(132mg, 0.42mmol), PyBroP(196mg, 0.42mmol) 및 DIEA(107mg, 0.84mmol) 9mL를 가한다. 내용물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨 다음, 배수하고 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 3회 세척한다. 이어서, 화합물을 수지로부터 개열시키고 여액을 분리한 다음, 진공하에 농축시킨다. 생성된 오일을 MeOH 중의 오일로 후처리하여 연마하고 침전물이 생성될 때까지 Et₂O에 천천히 가한다. 당해 침전물을 수집하고 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 물질로서 화학식 5'의 화합물 51mg을 수득한다.

실시예 5

(E)-4-[2-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에테닐]벤조산

THF(20mL) 중의 트리에틸 4-포스포노메틸벤조에이트(904mg, 3.01mmol)의 차가운(-78℃) 교반된 용액에 LiHMDS(THF 중의 1.0M, 3mL, 3.00mmol)을 가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 계속 교반한다. THF(10mL) 중의 N-Boc 프롤리날(500mg, 2.51mmol)을 당해 혼합물에 가하고 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨다. 2시간 동안 교반한 후에 혼합물을 물로 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수(200mL)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(8:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 무색 미세결정성 고체로서 에틸 (E)-4-[2-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]에테닐]벤조에이트 713mg(82%)을 수득한다.

융점: 68-70℃.

IR (KBr) 1710, 1697, 1681 cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.39 (12H, 다수의 m), 1.77-1.93 (3H, m), 2.11 (1H, m), 3.47 (2H, m), 4.34-4.54 (총 3H, m), 6.22 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=14.2Hz), 7.39 (2H, J=8.3Hz), 7.97 (2H, d, J=8.3Hz).

MS (FAB) m/z 346 (M⁺+1).

C₂₀H₂₇NO₄에 대한 원소분석:

계산치 : C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05.

실측치 : C, 69.52; H, 8.08; N, 4.07.

CH₂Cl₂(3mL)중의 에틸 (E)-4-[2-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]에테닐]벤조에이트(700mg, 2.03mmol)에 TFA(3mL)를 가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 잔사를 포화 NaHCO₃를 가하여 염기성으로 만든다. 혼합물을 CHCl₃(2 × 100mL)로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂CO₃상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 (E)-4-[2-(2-피롤리디닐]에테닐]벤조에이트 434mg(87%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.39 (3H, t, J=7.3Hz), 1.52-2.06 (4H, 다수의 m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.74 (1H, q, J=7.3Hz), 4.37 (2H, q, J=7.3Hz), 6.34 (1H, dd, J=15.6, 7.3Hz), 6.54 (1H, d, J=15.6Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3Hz), 7.97 (2H, d, J=8.3Hz).

DMF(15mL) 중의 에틸 (E)-4-[2-(2-피롤리디닐)에테닐]벤조에이트(434mg, 1.77mmol), 펜타플루오로페닐 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(797mg,1.77mmol) 및 Et₃N(0.37mg, 2.66mmol)의 혼합물을 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300mL)로 희석시킨다. 용액을 염수(2 × 200mL)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(4:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 갈색 오일로서 에틸 (E)-4-[2-[1-[4-[(N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에테닐]벤조에이트 906mg(q.y.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.39 (3H, t, J=7.3Hz), 1.83-2.20 (4H, 다수의 m), 2.24 (3H, d, J=4.9Hz), 3.63 (4H, m), 4.36 (2H, q, J=7.3Hz), 4.62 및 4.84 (총 1H, m), 6.18-6.47 (2H, m), 7.03-8.02 (14H, 다수의 m).

0.25N NaOH(14mL) 및 THF(14mL) 중의 에틸 (E)-4-[2-[1-[4-[(N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에테닐]벤조에이트(906mg, 1.77mmol)의 교반된 혼합물을 3일 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl(200mL)에 붓고 침전물을 흡인여과하여 수집한다. 고체를 CHCl₃-MeOH-n-헥산으로부터 재결정화하여 밝은 황색 미세결정성 분말로서 화학식 6의 화합물 453mg(53%)을 수득한다.

융점: 165-168℃.

IR (KBr) 3282, 2974, 2663, 2537, 1700, 1685cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.74-2.12 (4H, m), 2.24 (3H, d, J=4.9Hz), 3.35-3.66 (4H, m), 4.67-4.74 (1H, m), 6.25-6.41 (1H, m), 6.53(1H, s), 6.93 (1H, t, J=7.3Hz), 7.08-7.92 (12H, 다수의 m), 9.00 (1H, m), 12.87 (1H, br s).

MS (FAB) m/z 484 (M⁺+1).

C₂₉H₂₉N₃O₄·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 70.71; H, 6.14; N, 8.39.

실측치 : C, 70.46; H, 6.07; N, 8.39.

실시예 6

4-[2-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에틸]벤조산

MeOH(20mL) 중의 (E)-4-[2-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에테닐]벤조에이트(200mg, 0.414mmol) 및 5% Pd/C(200mg)의 혼합물을 격렬하게 교반하면서 1atm에서 1시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(4:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 무색 미세결정성 분말로서 화학식 7의 화합물 201mg(q.y.)을수득한다.

융점: 180-190℃.

IR (KBr) 3345, 3124, 3060, 3027, 2960, 2927, 2875, 1706, 1672cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.04-3.96 (총 16H, 다수의 m), 6.91-7.41 (9H, m), 7.79-7.90 (3H, m), 8.23 (1H, br s), 9.31 (1H, br s).

MS (FAB) m/z 486 (M⁺+1).

C₂₉H₃₁N₃O₄·2.25H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 66.21; H, 6.80; N, 7.99.

실측치 : C, 65.97; H, 6.20; N, 7.72.

실시예 7

(S)-4-[2-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]피롤리디닐]메톡시]벤조산

(S)-4-[2-[1-[3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]피롤리디닐]메톡시]벤조산

(S)-4-[2-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]피롤리디닐]메톡시]벤조산

<화학식 8의 화합물, 화학식 9의 화합물 및 화학식 10의 화합물>

실온에서 THF(80mL) 중의 Boc-프롤리놀(3.00g, 14.5mmol). 에틸 p-하이드록시벤조에이트(2.40g, 14.5mol) 및 트리페닐포스핀(3.91g, 14.9mol)의 교반된 혼합물에 디에틸 아조디카복실레이트(2.86g, 16.4mmol)를 적가한다. 첨가가 완결된 후에 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc에서 용해시키고 1N NaOH, 물 및 염수로 연속적으로 세척한다. EtOAc 층을 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 EtOAc-n-헥산(1:4, v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 오일로서 에틸 (S)-4-(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시벤조에이트 4.88mg(93%)을 수득한다.

상기의 에틸 (S)-4-(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시벤조에이트에 MeOH(100mL) 및 1N NaOH(50mL)를 가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. MeOH를 감압하에 제거한 후에 물(50mL)을 잔류 용액에 가한다. 수용액을 Et₂O(2회)로 세척한 다음, 1N HCl을 가하여 산성화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물 및 염수로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 미세결정성 고체로서 (S)-4-(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시벤조산 4.26g(95%)을 수득한다.

상기의 (S)-4-(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시벤조산에 CH₂Cl₂(10mL) 및 TFA(10mL)를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 Et₂O를 혼합물에 가하며 생성된 고체를 수집한다. 고체를 물(100mL), 디옥산(50mL) 및 NaHCO₃(4.4g)에 용해시킨다. Fmoc-Cl(3.34g, 12.9mmol)을 용액에 용해시키고 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 Et₂O(2회)로 세척하고 수성층을 분리시킨다. 층을 1N HCl을 가하여 산성화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시켜 정치중에 결정화되는 점성 오일로서 (S)-4-(1-Fmoc-2-피롤리디닐)메톡시벤조산 5.36g(91%)을 수득한다.

웽(Wang) 수지(0.71mmol/g, 400mg)를 DMF(3mL) 및 CH₂Cl₂(7mL) 중의 (S)-4-(1-Fmoc-2-피롤리디닐)메톡시벤조산(500mg, 1.13mol), DMAP(35mg, 0.29mmol), HOBt(40mg, 0.30mmol) 및 DIC(0.45mL, 2.9mmol)의 용액에 부유시킨다. 혼합물을20시간 동안 진탕시키고 배수한다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척하고 감압하에 건조시켜 화학식 8의 화합물, 화학식 9의 화합물 및 화학식 10의 화합물을 제조하는데 사용되는 수지 522mg을 수득한다.

<화학식 8의 화합물>

상기 수지(115mg)에 피페리딘-DMF(50% v/v, 4mL)의 용액을 가하고 혼합물을 1시간 동안 진탕시킨다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한다. 수지에 DMF(4mL), CH₂Cl₂(2mL), 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(70mg, 0.25mmol), PyBrop(115mg, 0.25mmol) 및 DIEA(0.13mL, 0.75mmol)를 가한다. 혼합물을 21시간 동안 진탕시키고 배수한다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한다. 수지에 CH₂Cl₂(50% v/v, 4mL) 중의 TFA 용액을 가하고 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 Sep-Pak 컬럼에 의해 정제한다. 용매를 제거한 후에 Et₂O를 잔사에 가하고 생성된 고체를 수집하여 담황색 미세결정성 물질로서 화학식 8의 화합물 25mg을 수득한다.

MS (FAB) m/z 488 (M⁺+1).

<화학식 9의 화합물>

상기 수지(60mg)에 DMF(50% v/v, 3mL) 중의 피페리딘 용액을 가하고 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한다. 수지에 DMF(2mL), CH₂Cl₂(1mL), 3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(40mg, 0.13mmol), PyBrop(60mg, 0.13mmol) 및 DIEA(0.060mL, 0.34mmol)를 가한다. 혼합물을 40시간 동안 진탕시키고 배수한다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한다. 수지에 CH₂Cl₂(30% v/v, 3mL) 중의 TFA 용액을 가하고 혼합물을 5시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 Sep-Pak 컬럼에 의해 정제한다. 용매를 제거한 후에 Et₂O를 잔사에 가하고 고체를 분리하여 미세결정성 고체로서 화학식 9의 화합물 8mg을 수득한다.

MS (FAB) m/z 504 (M⁺+1).

<화학식 10의 화합물>

상기 수지(637mg)에 DMF(50% v/v, 20mL) 중의 피페리딘 용액을 가하고 혼합물을 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한다. 수지에 DMF(12mL), CH₂Cl₂(8mL), 4-(Fmoc-아미노)페닐아세트산(530mg, 1.42mmol), PyBrop(660mg, 1.43mmol) 및 DIEA(0.62mL, 3.56mmol)를 가한다. 혼합물을 60시간 동안 진탕시키고 배수한다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척하고 감압하에 건조하여 수지 617mg을 수득한다. 당해 수지 57mg을 DMF(40% v/v, 2mL) 중의 피페리딘에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 진탕시킨다.수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한다. 2-클로로페닐 이소시아네이트(0.050mL, 0.41mmol)를 THF(1mL) 및 CH₂Cl₂(1mL) 중의 수지의 현탁액에 가한다. 혼합물을 20시간 동안 진탕시키고 배수한다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한다. 수지에 CH₂Cl₂(25% v/v, 2mL) 중의 TFA 용액을 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 Sep-Pak 컬럼에 의해 정제한다. 용매를 제거한 후에 Et₂O를 잔사에 가하고 고체를 분리하여 미세결정성 고체로서 화학식 10의 화합물 2mg을 수득한다.

MS (FAB) m/z 508 (M⁺+1).

실시예 8

(S)-3-[2-[1-[3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]피롤리디닐]메톡시]페닐아세트산

(S)-3-[2-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]피롤리디닐]메톡시]페닐아세트산

<화학식 11의 화합물 및 화학식 12의 화합물>

실온에서 THF(50mL) 중의 Boc-프롤리놀(3.51g, 17.5mmol), 메틸 m-하이드록시페닐아세테이트(2.90g, 17.5mmol) 및 트리페닐포스핀(4.60g, 17.6mol)의 교반된 혼합물에 디에틸 아조디카복실레이트(3.05g, 17.5mmol)를 적가한다. 첨가가 완결된 후에 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 1N NaOH, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후에 잔사를 용리액으로서 EtOAc-헥산(1:4, v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 오일로서 (S)-3-(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시페닐아세테이트 5.49g(90%)을 수득한다.

MeOH(60mL) 및 1N NaOH(20mL) 중의 상기의 메틸 (S)-3-(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시페닐아세테이트의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한 후에 물(50mL)을 잔사에 가한다. 혼합물을 Et₂O(2회)로 추출하고 수성층을 1N HCl을 가하여 산성화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 점성 오일로서 (S)-3-(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시 페닐아세트산 4.43g(88%)을 수득한다.

CH₂Cl₂(10mL) 및 TFA(10mL) 중의 상기 (S)-3-(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시페닐 아세트산의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. Et₂O를 혼합물에 가하고 정치시킨다. 상부층을 윗물을 천천히 부음으로써 제거하여 오일을 수득한다. 물(100mL), 디옥산(30mL) 및 NaHCO₃(6.0g) 중의 당해 오일의 혼합물을 Fmoc-Cl(2.86g, 11.1mmol)에 가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 Et₂O(2회)로 추출하고 수성층을 1N HCl을 가하여 산성화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 점성 오일로서 (S)-3-(1-Fmoc-2-피롤리디닐)메톡시페닐아세트산 5.08g(81%)을 수득한다.

웽 수지(0.71mmol/g, 400mg)를 DMF(3mL) 및 CH₂Cl₂(7mL)의 혼합물 중의 (S)-3-(1-Fmoc-2-피롤리디닐)메톡시페닐아세트산(520mg, 1.14mol), DMAP(35mg, 0.29mmol), HOBt(40mg, 0.30mmol) 및 DIC(0.45mL, 2.9mmol)의 용액에 부유시킨다. 혼합물을 20시간 동안 진탕시키고 배수한다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척하고 감압하에 건조시켜 화학식 11의 화합물 및 화학식 12의 화합물을 제조하는데 사용되는 수지 593mg을 수득한다.

<화학식 11의 화합물>

피페리딘-DMF(40% v/v, 3mL) 중의 상기 수지의 혼합물(70mg)을 1시간 동안진탕시킨다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한다. 수지에 DMF(1.5mL), CH₂Cl₂(1.5mL), 3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(42mg, 0.14mmol), PyBrop(70mg, 0.15mmol) 및 DIEA(0.065mL, 0.37mmol)를 가한다. 혼합물을 15시간 동안 진탕시키고 배수한다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한다. 수지에 CH₂Cl₂(25% v/v, 2mL) 중의 TFA 용액을 가하고 혼합물을 3시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 Sep-Pak 컬럼에 의해 정제한다. 용매를 제거한 후에 Et₂O를 잔사에 가하고 고체를 수집하여 미세결정성 고체로서 화학식 11의 화합물 8mg을 수득한다.

MS (FAB) m/z 518 (M⁺+1).

<화학식 12의 화합물>

피페리딘-DMF(40% v/v, 3mL) 중의 상기 수지의 혼합물(70mg)을 1시간 동안 진탕시킨다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한다. 수지에 DMF(1.5mL), CH₂Cl₂(1.5mL), 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(40mg, 0.14mmol), PyBrop(70mg, 0.15mmol) 및 DIEA(0.065mL, 0.37mmol)를 가한다. 혼합물을 15시간 동안 진탕시키고 배수한다. 수지를 DMF(3회), MeOH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한다. TFA-CH₂Cl₂(25% v/v, 2mL) 중의 수지의 혼합물을 3시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 Sep-Pak 컬럼에의해 정제한다. 용매를 제거한 후에 Et₂O를 잔사에 가하고 고체를 수집하여 미세결정성 고체로서 화학식 12의 화합물 11mg을 수득한다.

MS (FAB) m/z 502 (M⁺+1).

실시예 9

4-[2-[1-[3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에티닐]벤조산

CH₂Cl₂(200mL) 중의 N-boc-프롤리날(5.98g, 30mmol) 및 PPh₃(62.95g, 240mmol)의 교반된 차가운(-50℃) 용액에 CH₂Cl₂(50mL) 중의 CBr₄(39.80g, 120mmol) 용액을 천천히 가하고 0℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 당해 혼합물에 포화 NaHCO₃를 가하고 혼합물을 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 H₂O로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃및 n-헥산-AcOEt(4:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 무색 플레이트로서 1-(tert-부톡시카보닐-2-(2,2-디브로모에테닐)피롤리딘 7.84mg(74%)을 수득한다.

융점: 61-63℃.

IR (KBr) 1693 cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 1.72-2.19 (4H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 4.35 (1H, br s), 6.36 (1H, br s)

MS (FAB) m/z 352, 354, 356, 358.

C₁₁H₁₇NO₂Br₂에 대한 원소분석:

계산치 : C, 37 21; H, 4.83; N, 3.94.

실측치 : C, 37.14; H, 4.83; N, 4.00.

THF(200mL) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-2-(2,2-디브로모에테닐)피롤리딘 (7.81mg, 22mmol)의 교반된 차가운(-78℃) 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.59M, 28mL, 44mmol)을 10분에 걸쳐 가하고 동일한 온도에서 2시간 동안 계속 교반한다. 반응물을 포화 NH₄Cl을 가하여 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산-AcOEt(10:1, v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 밝은 황색 오일로서 1-(tert-부톡시카보닐)-2-에티닐 피롤리딘 4.15mg(97%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (9H, s), 1.82-2.21 (4H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 4.41-4.52 (1H, m).

i-Pr₂NH(20mL) 중의 에틸 4-요오도벤조에이트(1.7mL, 10mmol), Pd(PPh₃)₄(578mg, 0.5mmol) 및 CuI(190mmol, 1mmol)의 현탁액을 N₂하에 0.5시간 동안 교반한다. 당해 혼합물에 i-Pr₂NH(20mL) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-2-에티닐피롤리딘(1.95g, 10mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 혼합물을 H₂O에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산-AcOEt(10:1, v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 무색 오일로서 1-(tert-부톡시카보닐)-2-(2-(4-에톡시카보닐페닐)에티닐)피롤리딘 2.77mg(81%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.37 (3H, t, J=6.8Hz), 1.49 (9H, s), 1.85-2.12 (4H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=6.8Hz), 4.54-4.77(1H, m), 7.44(2H, d, J=7.8Hz), 7.96(2H, d, J=7.8Hz).

CH₂Cl₂(5mL) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-2-[2-(4-에톡시카보닐페닐)에티닐]피롤리딘(2.75g, 8mmol)의 교반된 용액에 TFA(5mL)를 가하고 생성된 혼합물을 밤새교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만들며 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시켜 밝은 황색 오일로서 2-[2-(4-에톡시카보닐페닐)에티닐]피롤리딘 1.95g(q.y)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J=6.8Hz), 1.82-2.16 (4H, m), 3.01-3.48 (2H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.37 (2H, q, J=6.8Hz), 4.54-4.77 (1H, m), 7.44-7.46 (2H, m), 7.95-7.97 (2H, m).

DMF(10mL) 중의 3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(180mg, 0.6mmol), 2-(2-(4-에톡시카보닐페닐)에티닐)피롤리딘(146mg, 0.6mmol), EDC(173mg, 0.9mmol), DMAP(73mg, 0.6mmol) 및 포화량의 HOBt의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 고체를 흡인여과하여 수집한다. 잔사를 CHCl₃에 용해시키고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후에 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 밝은 황색 무정형 고체로서 에틸 4-[2-[1-[3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에티닐]벤조에이트 192mg(61%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J=6.8Hz), 1.98-2.24 (4H, m), 3.48-3.89 (2H, m), 3.53(2H, s), 3.62 (3H, s), 4.33-4.40 (2H, m), 4.78-5.04 (1H, m), 6.77-8.00(14H, m).

THF(5ml) 중의 에틸 4-[2-[1-[3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에티닐]벤조에이트(184mg, 0.35mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(4mL)를 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O에 붓고 1N HCl(1mL)를 가하여 산성으로 만든다. 고체를 흡인여과하여 수집하고 CHCl₃에 용해시킨다. 용액을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 13의 화합물 65mg(37%)을 수득한다.

융점: 154-157℃.

IR (KBr) 3346, 2952, 2615, 1712, 1693cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.92-2.29 (4H, m), 3.32-3.82 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.87-5.11 (1H, m), 6.77-9.26 (14H, m), 13.10 (1H, br s). MS (FAB) m/z 498 (M⁺+1).

실시예 10

4-[2-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에티닐]벤조산

DMF(20mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(1.45g, 4.6mmol), 2-(2-(4-에톡시카보닐페닐)에티닐)피롤리딘(1.12g, 4.6mmol), EDC 1.32g(6.9mmol) 및 DMAP(562mg, 4.6mmol)을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 고체를 흡인여과하여 수집한다. 고체를 CHCl₃에 용해시키고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후에 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 백색 무정형 고체로서 에틸 4-[2-[1-[3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에티닐]벤조에이트 2.20mg(89%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.37-1.41 (3H, m), 1.94-2.22 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.41-3.89 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.69 (2H, s), 4.34-4.40 (2H, m), 4.72-5.01 (1H, m), 6.33 (1H, br s), 6.80-8.06 (12H, m).

THF(30mL) 중의 에틸 4-[2-[1-[3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에티닐]벤조에이트(2.16g, 4mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(32mL)를 가하고 밤새 계속 교반한다. 혼합물을 H₂O에 붓고 1N HCl(8mL)를 가하여 산성화시킨다. 생성된 침전물을 흡인여과하여 수집하고 CHCl₃에 용해시킨다. 용액을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 14의 화합물 555mg(27%)을 수득한다.

융점: 161-164℃.

IR (KBr) 3338, 2954, 2875, 1707, 1691 cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.96-2.10 (4H, m), 2.24 (3H, s), 3.32-3.81 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.87-5.10 (1H, m), 6.76-8.58 (13H, m).

MS (FAB) m/z 512 (M⁺+1).

실시예 11

4-[2-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에티닐]페닐아세트산

DMF(10mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(141mg, 0.45mmol), 2-[2-(3-에톡시카보닐메틸페닐)에티닐]피롤리딘(116mg, 0.45mmol),EDC(130mg, 0.68mmol), DMAP(55mg, 0.45mmol) 및 촉매량의 HOBt의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 고체를 여과하여 수집한다. 고체를 CHCl₃에 용해시키고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 THF(5mL)에 용해되는 오일을 수득한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 1N HCl(20mL)에 붓는다. 생성된 침전물을 흡인여과하여 수집하고 CHCl₃에 용해시킨다. 용액을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(5:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 백색 무정형 고체로서 화학식 15의 화합물 92mg(39%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.96-2.18 (7H, m), 3.50-3.88 (9H, m), 4.78-4.98 (2H, m), 6.72-7.99 (14H, m).

MS (FAB) m/z 526 (M⁺+1).

실시예 12

4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]이소프탈산

DMF(20mL) 중의 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(2.32g, 5.15mmol) 및 디메틸 (S)-4-(2-피롤리디닐메톡시)이소프탈레이트(1.51g, 5.15mmol)의 펜타플루오로페닐 에스테르의 교반된 용액에 Et₃N(1.0mL, 6.65mmol)을 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시킨다. 용액을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 황색 미세결정성 고체로서 4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]이소프탈산 1.58mg(55%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.87-2.25 (m, 총 7H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.18-4.31 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.95-8.45 (m, 총 13H).

THF(30mL) 중의 디메틸 4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]이소프탈레이트(1.56g, 2.79mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(20mL)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 생성된 혼합물을 1N HCl에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 Et₂O로 세척하여 황색 무정형 고체로서 화학식 16의 화합물 574mg(39%)을 수득한다.

IR (KBr) 1710 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.83-2.18 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.36-4.28 (m, 8H) 6.91-9.02 (다수의 m, 총 13H), 12.89 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 532 (M⁺+1).

실시예 13

4-[2-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에테닐]벤조산

CH₂Cl₂(23mL) 중의 4-[2-[2-(N-tert-부톡시카보닐)피롤리디닐에테닐]벤조니트릴(2.26g, 7.57mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필알루미늄 하이드라이드(톨루엔 용액)(6.06mL, 9.09mmol)의 1.5M 용액을 0℃에서 15에 걸쳐 적가한다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 용액을 포화 NH₄Cl을 가하여 켄칭시킨다. 생성된 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과하고 여액을 EtOAc로 추출한다. 여액을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 황색 시럽으로서 4-[2-[2-(N-tert-부톡시 카보닐)피롤리디닐]에테닐]벤즈알데히드 1.89g(83%)을 수득한다.

물(10mL) 중의 NaOH(1.00g, 25.1mmol)의 교반된 용액에 CH₃CN(10mL) 중의 AgNO₃(2.13g, 12.5mmol)를 0℃에서 0.5시간에 걸쳐 가한다. 교반된 혼합물에 CH₃CN(10mL) 중의 4-[2-[2-(N-tert-부톡시카보닐)피롤리디닐]에테닐]벤즈알데히드(1.89g, 6.27mmol)의 용액을 0℃에서 20분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한 후에 혼합물을 흡인여과하여 수집한 다음, 열수로 세척한다. 여액을 EtOAc로 세척한 후에 수성층을 1N HCl을 조심스럽게 가하여 산성화시키고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 담황색 미세결정성 물질로서 4-[2-[2-(N-tert-부톡시카보닐)피롤리디닐]에테닐]벤조산 0.700g(2단계 동안 35%)을 수득한다.

실온에서 MeOH-벤젠(1:4, v/v, 30mL) 중의 4-[2-[2-(N-tert-부톡시카보닐)피롤리디닐]에테닐]벤조산(0.700g, 2.21mmol)의 교반된 용액에 TMSCHN₂(1.32mL, 2.65mmol)의 2M-n-헥산 용액을 적가한다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에 용액을 진공하에 증발시킨다. 생성된 오일성 잔사를 용리액으로서 EtOAc-n-헥산(1:6, v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색 미세결정성 물질로서 메틸 4-[2-[2-(N-tert-부톡시카보닐)피롤리디닐]에테닐]벤조에이트 0.64g(88%)을 수득한다.

실온에서 CH₂Cl₂(5mL) 중의 메틸 4-[2-[2-(N-tert-부톡시카보닐)피롤리디닐]에테닐]벤조에이트(0.64g, 1.93mmol)의 교반된 용액에 TFA(5mL)를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃로 처리하고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 황색 미세결정성 물질로서 메틸 4-[2-(2-피롤리디닐)에테닐]벤조에이트 0.45g(100%)을 수득한다.

실온에서 DMF(4mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(285mg, 0.906mmol), 메틸 4-[2-(2-피롤리디닐)에테닐]벤조에이트(210mg, 0.906mmol)의 교반된 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)(209mg, 1.09mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(147mg, 1.09mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(11mg, 0.0906mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 아세톤-톨루엔(1:4 내지 1:1, v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 백색 미세결정성 물질로서 메틸 4-[2-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에테닐]벤조에이트 0.47g(98%)을 수득한다.

THF(5mL) 중의 메틸 4-[2-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에테닐]벤조에이트(0.47g, 0.891mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(5.36mL)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시켜 백색 미세결정성 물질로서 화학식 17의 화합물 430mg(94%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.78-2.13 (4H, m), 2.50 (3H, s), 3.44-3.68 (4H, m), 3.75 및 3.82 (3H, s), 4.71 (1H, m), 6.26-8.59 (15H, m).

실시예 14

4-[2-[1-[3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에테닐]벤조산

실온에서 DMF(4mL) 중의 3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(305mg, 1.01mmol) 및 메틸 4-[2-(2-피롤리디닐)에테닐]벤조에이트(235mg, 1.01mmol)의 교반된 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(232mg, 1.21mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(HBOt)(164mg, 1.21mmol) 및4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(12mg, 0.101mmol)을 가한다. 혼합물을 48시간 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl을 가하여 산성화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시켜 오일성 잔사로서 수득한다. 잔사를 용리액으로서 아세톤:톨루엔(1:4 내지 1:1, v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 백색 미세결정성 물질로서 메틸 4-[2-[1-[3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에테닐]벤조산 0.43g(83%)을 수득한다.

실온에서 THF(5mL) 중의 메틸 4-[2-[1-[3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에테닐]벤조에이트(0.43g, 0.837mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(5.04mL) 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl을 조심스럽게 가하여 산성화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시켜 백색 미세결정성 물질로서 화학식 18의 화합물 397mg(95%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.78-2.13 (4H, m), 3.17-3.68 (4H, m), 3.74, 3.82 (3H, s), 4.71 (1H, m), 6.27-9.28 (16H, m).

실시예 15

4-[2-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에틸]벤조산

MeOH 중의 4-[2-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에테닐]벤조산(184mg, 0.358mmol) 및 5% Pd-C(368mg)의 혼합물을 실온에서 대기압에서 수소화시킨다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한 후에 불용성 축매를 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 MeOH-CHCl₃(1:4 내지 1:3, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 백색 미세결정성 물질로서 화학식 19의 화합물 123mg(66%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.55-2.03 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.60(m, 2H), 3.17-3.59 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 6.61-8.57 (m, 13H).

MS (FAB) m/z 516 (M⁺+1).

실시예 16

3-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸티오벤조산

DMF(200mL) 중의 m-요오도페놀(20.0g, 90.9mmol) 용액에 1,4-디아자바이사이클로 [2,2,2]옥탄(20.4g, 181.8mmol) 및 디메틸티오카바모일 클로라이드(16.9g, 136.4mmol)을 가한다. 생성된 탁한 용액을 35℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 75℃에서 0.5시간 동안 가열한다. 냉각 후에 물 300mL를 혼합물에 가한다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 감압하에 건조시켜 담황색 미세결정성 분말로서 O-m-요오도페닐 디메틸티오카바메이트 27.63g(99%)을 수득한다.

IR (KBr) 1540, 1463, 1278, 1193, 1166, 1124 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.33 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.43 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.0, 7.8Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 307 (M⁺+1).

C₉H₁₀INOS에 대한 원소분석:

계산치 : C, 35.19; H, 3.28; N, 4.56.

실측치 : C, 35.23; H, 3.40; N, 4.41.

Ph₂₀(25mL) 중의 O-m-요오도페닐 디메틸티오카바메이트(10.0g, 32.6mmol) 용액을 230℃에서 10시간 동안 가열한다. 냉각 후에 반응 혼합물을 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 S-m-요오도페닐 디메틸티오 카바메이트 9.31g(93%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.08 (br s, 6H), 7.11 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.71(d, J=7.3Hz, 1H), 7.85(s, 1H).

MS (FAB) m/z 307 (M⁺+1).

MeOH(20mL) 중의 S-m-요오도페닐 디메틸티오카바메이트(5.01g, 16.31mmol) 용액에 MeOH 중의 28%-MeONa(3.46mL, 17.94mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 밤새 가열한다. 냉각 후에 1N HCl을 가한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 EtOAc로 희석시킨다. 용액을 H₂O 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 유기층을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산-AcOEt(10:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 오일로서 m-요오도티오페놀 3.42g(89%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.45 (s, 1H), 6.95 (t, J=7.8Hz, H), 7.23 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.48(d, J=7.3Hz, 1H), 7.64(t, J=1.5Hz, 1H).

MS (EI) m/z 236 (M⁺).

피리딘(40mL) 중의 N-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메탄올(4.30g, 20.0mmol)의 교반된 용액에 p-TsCl(5.72g, 30.0mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭시키고 증발제거시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 1N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(2:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 무색 오일로서 N-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸 p-톨루엔설포네이트 5.76g(81%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.36 및 1.41 (각각 s, 총 9H), 1.82 (br m, 2H), 1.96 (br m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.30 (br m, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 4.09 (br m, 1H), 7.34 (br s, 2H), 7.77(d, J=8.3Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 356 (M⁺+1).

피리딘(9.4mL) 중의 m-요오도페놀(2.67g, 11.31mmol) 및 N-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸 p-톨루엔설포네이트(3.34g, 9.43mmol)의 교반된 혼합물에 8N KOH(1.77mL)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨다. 용액을 H₂O, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 유기층을 감압하에 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 [N-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메틸 3-요오도페닐 설피드 1.79g(45%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 1.78-2.01 (br m, 4H), 2.71 (dt, 1H), 3.32-3.49 (br m, 3H), 3.90-4.02 (br m, 1H), 7.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 420 (M⁺+1).

MeOH(16mL) 중의 [1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메틸 3-요오도페닐 설피드(1.76g, 4.20mmol)의 교반된 용액에 Et₃N(1.28mL, 9.24mmol), Pd(OAc)₂(47.1mg, 0.21mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(86.6mg, 0.21mmol)을 가한 다음, CO 기체를 5분 동안 버블링시킨다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한다. 냉각 후에 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 3-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메틸티오벤조에이트 1.28g(87%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.42 및 1.45 (각각 s, 9H), 1.79-2.05 (br m, 4H) 2.83 (dt, J=10.8, 30.3Hz, 1H), 3.34-3.54 (br m, 3H), 3.92(s, 3H) 3.92 및 4.05 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.63 (br d, J=14.7Hz, 1H), 7.83 (br d,J=12.7Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 352 (M⁺+1).

0℃에서 CH₂Cl₂(30mL) 중의 메틸 3-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐] 메틸티오 벤조에이트(1.46g, 4.16mmol)의 교반된 용액에 TFA(15mL)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1N NaOH로 처리하고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서 메틸 3-(2-피롤리디닐) 메틸티오 벤조에이트 947mg(91%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.45-1.54 (m, 1H), 1.72-2.00 (m, 4H), 2.88-3.10 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 7.34 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.01 (t, J=2.0Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 252 (M⁺+1).

DMF(5mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(1.18g, 3.77mmol), EDC(1.08g, 5.65mmol), DMAP(23mg, 0.19mmol) 및 HOBt(25mg, 0.19mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 메틸 3-(2-피롤리디닐)메틸티오 벤조에이트(947mg, 3.77mmol)을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다.DMAP(460mg, 3.77mmol) 및 HOBt(835mg, 6.18mmol)을 가하고 추가로 5시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨다. 용액을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 n-헥산-EtOAc(2:3, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색 무정형으로서 메틸 3-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸티오 벤조에이트 294.3mg(14%)을 수득한다.

IR (KBr) 2875, 1724, 1620, 1284, 1182 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.86-2.05 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.84 (dd, J=9.3, 13.7Hz, 1H), 3.43-3.59 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.77-6.80 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.16 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.73 (dt, J=1.0, 7.8Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 6.8Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.4, 7.8Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 548 (M⁺+1).

THF(7.4mL) 및 H₂O(1.8mL) 중의 메틸 3-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸티오벤조에이트(148.2mg, 0.271mmol)의 교반된 용액에 LiOH(19.4mg, 0.812mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl로 처리하고 CHCl₃으로 추출한다. 추출물을 염수로세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 CHCl₃-MeOH(10:1, v/v)를 사용하여 용리하는 제조용 TLC에 의해 정제하고 n-헥산-EtOAc로부터 결정화하여 백색 분말로서 화학식 20의 화합물 89.7mg(62%)을 수득한다.

IR (KBr) 2960, 1708 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.82-2.01 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.93 (dd, J=9.3, 12.7Hz, 1H), 3.40-3.54 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 4.13 (br m, 1H), 6.74 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.57 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 534 (M⁺+1).

실시예 17

3-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸설포닐]벤조산

0℃에서 CH₂Cl₂(3mL) 중의 메틸 3-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸 페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸티오]벤조에이트(131.8mg, 0.241mmol)의 교반된 용액에 m-CPBA(130.5mg, 0.529mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 포화 Na₂S₂O₃용액으로 켄칭시킨다. 유기층을 분리하고 포화 NaHCO₃용액 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 무정형 고체로서 메틸 3-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐 아세틸]-2-피롤리디닐]-메틸설포닐]벤조에이트를 수득한다. THF(7.4mL) 및 H₂O(1.8mL) 중의 당해 조악한 화합물의 교반된 용액에 LiOH(17.3mg, 0.723mmol)을 가하고 실온에서 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 1N HCl로 세척한 다음, 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1, v/v)를 사용하여 제조용 TLC에 의해 정제하고 조악한 고체를 n-헥산-EtOAc로 결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 21의 화합물 69.9mg(51%)을 수득한다.

융점: 243-245℃.

IR (KBr) 3354, 2974, 1533 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.80-2.00 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.19-3.62 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.67 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.0Hz,1H), 6.93 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.66 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.20 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 566 (M⁺+1).

C₂₉H₃₁N₃O₇S·1HCl·1H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.17; H, 5.53; N, 6.78.

실측치 : C, 55.92; H, 5.58; N, 6.71.

실시예 18

4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸설포닐]벤조산

0℃에서 CH₂Cl₂(6mL) 중의 메틸 4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸 페닐]우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸티오]벤조에이트(300mg, 0.548mmol)의 교반된 용액에 m-CPBA(297mg, 1.206mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 포화 Na₂S₂O₃용액으로 켄칭시킨다. 분리된 유기층을 포화 NaHCO₃용액 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조악한 황색 오일로서 메틸 4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐]우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸설포닐]벤조에이트를 수득한다. THF(4.4mL) 및 H₂O(1.1mL) 중의 당해 조악한 화합물의 교반된 용액에 LiOH(39.4mg, 1.643mmol)을 가하고 실온에서 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 1N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 CHCl₃-MeOH(10:1, v/v)를 사용하여 용리하는 제조용 TLC에 의해 정제하고 n-헥산-EtOAc로부터 결정화하여 백색 분말로서 화학식 22의 화합물 128.0mg(41%)을 수득한다.

IR (KBr) 3388, 2974, 1537, 1298, 1155 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.80-1.98 (m, 4H), 2.24(s, 3H), 2.54 (s, 1H), 3.20-3.70 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 4.16 (br m, 1H), 6.67 (dd, J=1.5, 8.3Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.3Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 566 (M⁺+1).

C₂₉H₃₁N₃O₇S·3H₃O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.21; H, 6.02; N, 6.78.

실측치 : C, 56.76; H, 5.37; N, 6.70.

실시예 19

4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸티오]벤조산

DMF(200mL) 중의 p-요오도페놀(20.0g, 90.9mmol)의 교반된 용액에 1,4-디아자바이사이클로 [2,2,2]옥탄(20.4g, 181.8mmol) 및 디메틸티오카바모일 클로라이드(16.9g, 136.4mmol)을 가한다. 생성된 용액을 75℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 냉각 후에 물 300mL를 가한다. 고체를 흡인여과하여 수집하고 EtOAc에 용해시킨다. EtOAc 층을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 감압하에 증발시킨다. 조악한 고체를 H₂O로부터 재결정화하여 담황색 미세결정성 분말로서 O-p-요오도페닐 디메틸티오카바메이트 26.75g(96%)를 수득한다.

IR (KBr) 1479, 1207, 827 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.37 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 2H),7.69 (d, J=8.3Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 307 (M⁺+1).

C₉H₁₀INOS에 대한 원소분석:

계산치 : C, 35.19; H, 3.28; N, 4.56.

실측치 : C, 35.17; H, 3.35; N, 4.44.

Ph₂O(25mL) 중의 O-p-요오도페닐 디메틸티오카바메이트(10.0g, 32.6mmol)의 교반된 용액을 230℃에서 5.5시간 동안 가열한다. 냉각 후에 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 백색 미세결정성 분말로서 S-p-요오도페닐 디메틸티오 카바메이트 2.55g(26%)을 수득한다.

IR (KBr) 3299, 1651, 1469, 1371 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.03 (br s, 3H), 3.08 (br s, 3H), 7.21 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.3Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 308 (M⁺+1).

C₉H₁₀INOS에 대한 원소분석:

계산치 : C, 35.19; H, 3.28; N, 4.56.

실측치 : C, 35.49; H, 3.28; N, 4.43.

MeOH(10mL) 중의 S-p-요오도페닐 디메틸티오카바메이트(2.55g, 8.31mmol) 용액에 MeONa(495mg, 9.14mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한다. 냉각 후에 1N HCl을 가하고 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 H₂O 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 유기층을 감압하에 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 담황색 미세결정성 고체로서 p-요오도티오페놀 1.75g(89%)을 수득한다.

IR (KBr) 2559, 1097, 1002, 806 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.43 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.3Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 236 (M⁺+1).

C₆H₅IS에 대한 원소분석:

계산치 : C, 30.53; H, 2.13.

실측치 : C, 30.57; H, 2.15.

실온에서 피리딘(12.7mL) 중의 p-요오도티오페놀(1.75g, 7.43mmol) 및 N-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸 p-톨루엔설포네이트(2.39mg, 6.75mmol)의 교반된 혼합물에 8N KOH(1.27mL)를 가하고 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨다. 용액을 H₂O, 포화 NH₄Cl 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 유기층을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 [N-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메틸 4-요오도페닐 설피드 1.49g(53%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (s, 9H), 1.78-2.01 (br m, 4H), 2.71 (dt, 1H), 3.32-3.49 (br m, 3H), 3.90-4.02 (br m, 1H), 7.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.8Hz, 1) 7.57 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 420 (M⁺+1).

DMSO(16mL) 및 MeOH(13mL) 중의 [1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메틸 4-요오도페닐 설피드(1.49g, 3.56mmol)의 교반된 용액에 Et₃N(1.09mL, 7.84mmol), Pd(OAc)(40mg, 0.178mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(73.4mg, 0.178mmol)을 가한다. 교반된 생성된 혼합물에 CO 기체를 5분 동안 유도시키고 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한다. 냉각 후에 혼합물을 소량으로 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메틸티오벤조에이트 1.16g(93%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.51 및 1.47 (각각 s, 9H), 1.78-2.05 (br m, 4H), 2.77 (dt, J=10.8, 37.1Hz, 1H), 3.34-3.58 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.03 (br d, J=27.3Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.92 (br s, 2H).

MS (FAB) m/z 352 (M⁺+1).

CH₂Cl₂(20mL) 중의 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메틸티오벤조에이트(1.16g, 3.32mmol)의 교반된 용액에 TFA(4mL)를 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1N NaOH로 처리한다. 혼합물을 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 KOH 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 메틸 4-(2-피롤리디닐)메틸티오 벤조에이트 767mg(92%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (dt, J=3.9, 12.7Hz, 1H), 1.85-2.09 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 3.11-3.27(m, 3H), 3.40 (dd, J=6.8, 13.2Hz, 1H), 3.54 (dd, J=7.3, 15.1Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.07 (br, 1H), 7.38 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.3Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 252 (M⁺+1).

0℃에서 DMF(20mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(1.30g, 4.136mmol), Et₃N(0.63mL, 4.549mmol)의 교반된 혼합물에 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(60mL)에 붓고 침전물을 흡인여과하여 수집한다. 조악한 고체를 0.1N HCl, H₂O 및 n-헥산으로 세척하고 40℃에서 건조시켜 담갈색 미세결정성 분말로서 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트 1.91g(96%)을 수득한다.

IR (KBr) 1785, 1224, 1216 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.29 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.81 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.5, 8.3Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.3Hz, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.50 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.8Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 481 (M⁺+1).

C₃₀H₃₃N₃O₅S·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.51; H, 3.57; N, 5.83.

실측치 : C, 57.40; H, 3.75; N, 5.68.

DMF(15mL) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(1.47g, 3.05mmol) 및 메틸 4-(2-피롤리디닐)메틸티오벤조에이트(767mg, 3.05mmol), Et₃N(0.51mL, 3.66mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:2, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 백색 미세결정성 분말로서 메틸 4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸티오]벤조에이트 1.366g(82%)을 수득한다.

IR (KBr) 1785, 1224, 1216 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.88-1.99 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.75 (dd, J=9.8, 13.2Hz, 1H), 3.43-3.55 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.64 (dd, J=1.1, 14.2Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.11-7.26 (m, 5H), 7.50 (d, J=8.3Hz, 3H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.07 (d, J=7.8Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 548 (M⁺+1).

C₃₀H₃₃N₃O₅S·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.26; H, 6.12; N, 7.61.

실측치 : C, 65.48; H, 6.20; N, 7.47.

THF(5.5mL) 및 H₂O(1.1mL) 중의 메틸 4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸티오]벤조에이트(300mg, 0.548mmol)의 교반된 용액에 LiOH(39.4mg, 1.643mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 50℃에서 9시간 동안 교반한다. 혼합물을 CHCl₃로 희석시킨다. 용액을 1N HCl 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 수득된 조악한 고체를 n-헥산-EtOAc-MeOH로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 23의 화합물 218.6mg(75%)을 수득한다.

IR (KBr) 3318, 2952, 1596, 1536, 1299, 1155 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.82-2.05 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.91 (dd, J=9.8, 13.2Hz, 1H), 3.47-3.52 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.14 (br m, 1H), 6.76 (d, J=1.5, 8.3Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 534 (M⁺+1).

C₂₉H₃₁N₃O₅S·5/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.63; H, 6.07; N, 7.36; S, 5.77.

실측치 : C, 62.62; H, 5.74; N, 7.36; S, 5.67.

실시예 20

4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸설피닐]벤조산

0℃에서 CH₂Cl₂(5.2mL) 중의 메틸 4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸티오]벤조에이트(264mg, 0.482mmol)의 교반된 용액에 m-CPBA(118.8mg, 0.482mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 포화 Na₂S₂O₃로 켄칭시킨다. 분리된 유기층을 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조악한 무정형 고체로서 메틸 4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸설피닐]벤조에이트를 수득한다. THF(4mL) 및 H₂O(1mL) 중의 당해 조악한 화합물의 교반된 용액에 LiOH(34.6mg, 1.45mmol)을 가하고 실온에서 밤새 계속 교반한다. 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 1N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 수득한 조악한 고체를 n-헥산-CHCl₃-MeOH로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 24의 화합물 193.2mg(73%)을 수득한다.

IR (KBr) 3338, 2956, 1708, 1529, 1299, 1207, 1155 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.70-2.06 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.90 (dd, J=8.3, 13.2Hz, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.41-3.60 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.40 (br s, 1H), 6.74 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.94 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.75-7.81 (m, 3H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.3Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 550 (M⁺+1), 572 (M⁺+Na).

C₂₉H₃₁N₃O₆S·3/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.40; H, 5.94; N, 7.29.

실측치 : C, 60.15; H, 5.82; N, 6.90.

실시예 21

(S)-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(40mL) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.96g, 12.88mmol), N-Boc-프롤리놀(2.59g, 12.87mmol) 및 PPh₃(4.06g, 15.48mmol)의 교반된 용액에 DIAD(3.10mL, 15.74mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 14시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(6:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 (S)-4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트 3.34g(77%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 1.67 (d, J=9.3Hz, 1H), 1.87-2.03 (m, 3H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.87-4.09 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 2H, 6.94 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.3Hz, 2H).

TFA(20mL) 및 CH₂Cl₂(35mL) 중의 메틸 (S)-4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(3.34g, 9.96mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만든다. 혼합물을 CHCl₃로 추출하고 염수로 세척하며 Na₂CO₃상에서 건조시킨다. 유기층을 증발시켜황색 오일로서 메틸 (S)-4-(2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트 1.70g(73%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.54-1.61 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.00 (bs, 1H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.90-3.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.98 (d, J=9.0Hz, 2H)

DMF(15mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(428mg, 1.36mmol), 메틸 (S)-4-(2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트(330mg, 1.40mmol), EDC(312mg, 1.63mmol), HOBt(220mg, 1.63mmol) 및 촉매량의 DMAP의 혼합물을 6시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 오일성 잔사를 수득하며 이러한 오일성 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)을 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 오일로서 메틸 (S)-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시] 벤조에이트 540mg(75%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.81-2.12 (m, 4H), 2.88 (bs, 3H), 3.48-3.61 (m, 총 7H), 3.88 (s, 3H), 4.10-4.21 (m, 2H), 4.42-4.46 (m, 1H), 6.75-8.08 (다수의 m, 총 13H).

THF(10mL) 중의 메틸 (S)-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(540mg, 1.02mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(10mL)를 가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 Et₂O로 세척하여 백색 무정형 고체로서 화학식 25의 화합물 278mg(53%)을 수득한다.

IR (KBr) 1708 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.83-2.14 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 4.24 (bs, 1H), 6.51-7.98 (다수의 m, 12H), 8.43 (s, 1H), 12.57 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 517 (M⁺).

실시예 22

1-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]벤조일]-L-프롤릴]-4-피페리디닐아세트산

DMF(7mL) 중의 3-메톡시-4-니트로벤조산(229mg, 1.16mmol), tert-부틸 4-(1-프롤리피페리디닐)아세테이트(344mg, 1.16mmol), HOBt(188mg, 1.39mmol), DMAP(14.2mg, 0.116mmol) 및 EDC(267mg, 1.39mmol)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석시키고 1N HCl, 포화 NaHCO₃및 H₂O로 연속적으로 세척한다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH:CHCl₃(1:30, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 백색 미세결정성 물질로서 tert-부틸 1-(3-메톡시-4-니트로벤조일)프롤릴-4-(1-피페리디닐)아세테이트 520mg(94%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.12-1.33 및 1.62-2.33 (각각 m, 9H), 1.44 (s, 9H), 2.65, 3.13, 3.47, 3.67, 4.44 및 4.61 (각각 m, 8H), 3.99 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.3Hz, 1H).

MeOH(10mL) 중의 tert-부틸 1-(3-메톡시-4-니트로벤조일)프롤릴-4-(1-피페리디닐)아세테이트(0.52g, 1.09mmol) 및 Pd-C(2.08g)의 교반된 혼합물을 대기압하에 실온에서 94시간 동안 수소화시킨다. 불용성 촉매를 제거하고 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH:CHCl₃(1:40 내지 1:6, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 백색 미세결정성 물질로서 tert-부틸 1-(4-아미노-3-메톡시벤조일)프롤릴-4-(1-피페리디닐)아세테이트 297mg(57%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.16-2.17, 2.69, 3.06, 3.67, 4.12 및 4.59 (각각 m, 17H), 3.86 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 7.12 (각각 m, 2H).

실온에서 THF(4mL) 중의 tert-부틸 1-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-L-프롤릴-4-(1-피페리디닐)아세테이트(279mg, 0.627mmol) 및 Et₃N(0.0876mL, 0.627mmol)의 교반된 용액에 o-톨릴 이소시아네이트(0.0777mL, 0.627mmol)을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 21시간 동안 교반한다. 빙수를 혼합물에 붓고 침전물을 흡인여과하여 수집한다. 조악한 고체를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH:CHCl₃(1:40, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 미세결정성 고체로서 tert-부틸 1-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]벤조일]-L-프롤릴]-4-(1-피페리디닐)아세테이트 254mg(70%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.43 (s, 9H), 1.13-1.25 및 1.76-2.14 (각각 m, 9H), 2.60, 3.18, 3.71, 4.06 및 4.57 (각각 m, 8H), 3.67 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 6.63 및 6.90 (s, 2H), 6.98-7.23 및 7.64 (각각 m, 5H), 7.56 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H).

CH₂Cl₂(6mL) 및 TFA(6mL) 중의 tert-부틸 1-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]벤조일]프롤릴]-4-(1-피페리디닐)아세테이트(254mg, 0.440mmol)을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓는다. 고체를 흡인여과하여 수집하고 물로 세척하고 공기건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 26의 화합물 179mg(78%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0.47, 1.05, 1.44 및 1.62-1.99 (각각 m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.15-2.30, 2.35, 2.56, 2.78, 3.09, 3.04-3.80, 4.05, 4.15 및 4.32 (각각 m, 8H), 3.92 (s, 3H), 4.92 (m, 1H), 6.82, 6.95, 7.11, 7.77, 8.20, 8.57 및 8.75 (m, 9H).

MS (FAB) m/z 523 (M⁺+1).

C₂₈H₃₄N₄O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.35; H, 6.56; N, 10.72.

실측치 : C, 55.58; H, 5.89; N, 8.75.

실시예 23

(S)-3-메톡시-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]벤조산

0℃에서 THF(50mL) 중의 에틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트(3.00g, 15.29mmol), (S)-N-Boc-프롤리놀(3.08g, 15.30mmol) 및 Ph₃P(4.81g, 18.34mmol)의 교반된 용액에 DIAD(3.61mL, 18.33mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 6.5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각 후에 혼합물을 증발시키고 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 검으로서 에틸 (S)-3-메톡시-4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐 메톡시]벤조에이트를 수득한다. 상기의 에틸 (S)-3-메톡시-4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트를 CH₂Cl₂(50mL) 및 TFA(45mL)에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만든다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 염수로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 황색 오일로서 에틸 (S)-3-메톡시-4-(2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트 3.27g(2단계 동안 77%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.39 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.92-3.06 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.91-4.02 (m, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.1Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.54 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.65 (dd, 1H, J=2.0, 8.3Hz).

DMF(8mL) 중의 에틸 (S)-3-메톡시-4-(2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트(424mg, 1.52mmol)의 교반된 용액에 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산의 펜타플루오로페닐 에스테르(728mg, 1.52mmol) 및 Et₃N(0.26mL, 1.87mmol)을 가한다. 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1N HCl, NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 무정형 고체로서 에틸 (S)-3-메톡시-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐 아세틸]-2-피롤리디닐 메톡시]벤조에이트 830mg(95%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.38 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.88-2.20 (m, 4H, m), 2.24 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.35 (q, 2H, J=7.3Hz), 4.38-4.49 (m, 1H), 6.71-6.78 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.49-7.66 (m, 3H), 8.06 (d, 1H, J=8.3Hz).

THF(10mL) 중의 에틸 (S)-3-메톡시-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐 아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]벤조에이트(760mg, 1.32mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(10mL)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 실온으로 냉각한 후에 혼합물을 1N HCl(100mL)에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 Et₂O로 세척하고 황색 무정형 고체로서 429mg(59%)을 수득한다.

융점: 132-135.

IR (KBr) 1707 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.84-2.18 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.49-2.51 (m, 2H), 3.29-3.59 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.00-4.05 (m, 1H), 6.53-8.01 (m, 10H), 8.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.63 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 548 (M⁺+1).

실시예 24

(S)-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]프탈산

0℃에서 THF(50mL) 중의 디메틸 4-하이드록시프탈레이트(3.00g, 14.27mmol), N-Boc-프롤리놀(2.87mg, 14.26mmol) 및 Ph₃P(4.49g, 17.12mmol)의 교반된 용액에DIAD(3.40mL, 17.27mmol)을 가한다. 이어서, 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 생성된 혼합물을 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 디메틸 (S)-4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐 메톡시]프탈레이트 5.75g(q.y.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.86-2.05 (m, 4H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.96-4.19 (m, 3H), 7.03-7.24 (m, 2H), 7.80 (m, 1H).

CH₂Cl₂(25mL) 중의 디메틸 (S)-4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메톡시]프탈레이트(5.75g, 14.62mmol) 용액에 TFA(20mL)를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만든다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 염수로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 증류시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 갈색 오일로서 디메틸 (S)-4-(2-피롤리디닐메톡시]프탈레이트 790mg(18%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48-1.57 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.82-3.97 (m, 총 18H), 6.98 (dd, 1H, J=2.4, 8.8Hz), 7.06 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.8Hz).

DMF(8mL) 중의 디메틸 (S)-4-(2-피롤리디닐메톡시)프탈레이트(212mg, 0.72mmol)의 교반된 용액에 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산의 펜타플루오로페닐 에스테르(346mg, 0.72mmol) 및 Et₃N(120ml, 0.86mmol)을 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하여 증발시켜 오일로서 디메틸 (S)-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]프탈레이트 413mg(97%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.92-2.12 (m, 4H), 2.29 (br s, 3H), 3.51-3.64 (m, 7H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.73-8.02 (다수의 m, 총 12H).

실온에서 THF(10mL) 중의 디메틸 (S)-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]프탈레이트(413mg, 0.70mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(10mL)를 가한 다음, 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 실온으로 냉각한 후에 반응 혼합물을 1N HCl(100mL)에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 Et₂O로 세척하여 황색 무정형 고체로서 화학식 28의 화합물 310mg(79%)을 수득한다.

IR (KBr) 1701 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.87-2.18 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 3.38-3.60 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.00-4.14 (m, 1H), 6.74-8.02 (다수의 m, 10H), 8.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 562 (M⁺+1).

실시예 25

3-클로로-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]벤조산

실온에서 THF(10mL) 중의 메틸 3-클로로-4-하이드록시벤조에이트(600mg, 3.215mmol), N-tert-부톡시카보닐프롤리놀(647.1mg, 3.215mmol) 및 Ph₃P(1.01g, 3.858mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(0.8mL, 3.890mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발제거시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 3-클로로-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시 벤조에이트 1.147g(97%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.46, 1.48 (각각 s, 9H), 1.59-1.63 (br, 1H), 1.88 (br s, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.05-2.21 (m, 2H), 3.34-3.45 (br m, 1.5H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (br m, 0.5H), 4.21 (br s, 2H), 7.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.0Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 370 (M⁺+1).

0℃에서 CH₂Cl₂(20mL) 중의 메틸 3-클로로-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시 벤조에이트(1.14g, 3.10mmol)의 교반된 용액에 TFA(5mL)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1N NaOH로 처리한다. 혼합물을 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 KOH 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 메틸 3-클로로-4-(2-피롤리디닐)메톡시벤조에이트 741mg(89%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.60-1.67 (m, 1H), 1.78-2.03 (m, 3H), 2.93-2.98 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.59 (dt, J=2.0, 9.3Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.98 (dd, J=6.3, 8.8Hz, 1H), 4.05 (dd, J=4.9, 9.3Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.0Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 270 (M⁺+1).

DMF(5mL) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(500mg, 1.04mmol), 메틸 3-클로로-4-(2-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(281mg, 1.04mmol) 및 Et₃N(0.17mL, 1.25mmoL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:3, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 백색 미세결정성 고체로서 메틸 3-클로로-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]벤조에이트(620mg, 1.04mmol)를 수득한다. THF(8mL) 및 H₂O(2mL) 중의 당해 교반된 용액에 LiOH(74.9mg, 3.126mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 1N HCl로 처리한다. 용액을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 조악한 고체를 n-헥산-EtOAc-CHCl₃으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 물질로서 화학식 29의 화합물 561.2mg(98%)을 수득한다.

IR (KBr) 1676, 1599, 1487, 1267, 758, 754 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.82-2.24 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.48-3.60 (m,4H), 3.78 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 6.74 (dd, J=1.5, 8.3Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.79 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 2H), 7.85 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 552 (M⁺+1).

실시예 26

3,5-디클로로-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]벤조산

실온에서 THF(10mL) 중의 메틸 3,5-디클로로-하이드록시벤조에이트(600mg, 2.714mmol), N-tert-부톡시카보닐프롤리놀(546mg, 2.714mmol) 및 Ph₃P(854mg, 3.257mmol)의 교반된 용액에 DIAD(0.68mL, 3.282mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(6:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-3,5-디클로로벤조에이트 988.8mg(90%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 1.88-2.15 (br m, 3H), 2.34 (br s, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.92, 4.14 (m, 1H), 4.18 (br s, 2H), 7.98 (s, 2H).

MS (FAB) m/z 404 (M⁺+1).

0℃에서 CH₂Cl₂(20mL) 중의 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-3,5-디클로로벤조에이트(988mg, 3.248mmol)의 교반된 용액에 TFA(5mL)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1N NaOH로 처리한다. 용매를 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 담황색 오일로서 메틸 3,5-디클로로-4-(2-피롤리디닐)메톡시벤조에이트 672mg(68%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.62-1.69 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.01 (dd, J=6.8, 8.8Hz, 1H), 4.08 (dd, J=4.9, 8.8Hz, 1H), 7.97 (s, 2H).

MS (FAB) m/z 304 (M⁺+1).

DMF(4mL) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(385.8mg, 0.803mmol), 메틸 3,5-디클로로-4-(2-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(244.3mg, 0.803mmol) 및 Et₃N(0.13mL, 0.964mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(1:2, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 3,5-디클로로-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]벤조에이트를 수득한다. THF(8mL) 및 H₂O(2mL) 중의 당해 화합물의 교반된 용액에 LiOH(57.7mg, 2.409mmol)을 가하고 혼합물을 실온하에 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 CHCl₃로 희석한다. 용액을 1N HCl 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 수득된 조악한 고체를 n-헥산-MeOH-CHCl₃으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 30의 화합물 428.2mg(91%)을 수득한다.

IR (KBr) 1618, 1535, 1454, 1257, 754 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.83-2.24 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.15 (dd, J=2.9, 8.7Hz, 1H), 4.29 (br m, 1H), 6.74 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.93 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.87(d, J=9.8Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 586 (M⁺+1).

실시예 27

4-[1-3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]-3-니트로벤조산

실온에서 MeOH-벤젠(1:4, v/v) 중의 4-하이드록시-3-니트로벤조산(3.00g, 0.0164mol)의 교반된 용액에 TMSCHN₂의 2.0M n-헥산 용액(8.2mL, 0.0164mol)을 적가한다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 오일성 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃를 사용하여 크로마토그라피해서 담황색 미세결정성 물질로서 메틸 4-하이드록시-3-니트로벤조에이트 4.23g(79%)을 수득한다.

0℃에서 THF(10mL) 중의 N-tert-부톡시카보닐프롤리놀(1.02g, 5.07mmol), 메틸 4-하이드록시-3-니트로벤조에이트(1.00g, 5.07mmol) 및 Ph₃P(1.46g, 5.58mmol)의 교반된 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(95%)(1.16mL, 5.58mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 46시간 동안 가열한다. 냉각 후에 혼합물을 진공하에 증발제거시킨다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고 TFA(10mL)를 가한다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 용액을 진공하에 증발시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 세척한다. 수성층을 포화 NaHCO₃를 가하여 중화시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 검으로서 메틸 3-니트로-4-(2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트 0.698g(49%)을 수득한다.

DMF(10mL) 중의 메틸 3-니트로-4-(2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트(0.668g, 2.38mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(1.12g, 3.57mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(0.482g, 3.57mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(43.6mg, 0.357mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)(0.684mg, 3.57mmol)을 실온에서 15시간 동안 교반한다. EtOAc를 혼합물에 가하고 1N HCl, NaHCO₃및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOH-CHCl₃(1:20, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 황색 미세결정성 물질로서 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]-3-니트로벤조에이트 0.927g(68%)을 수득한다.

THF(10mL) 및 1N NaOH(2.38mL, 2.38mmol) 중의 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]-3-니트로벤조에이트(0.917g, 1.59mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 냉각 후에 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시켜 황색 미세결정성 고체로서 화학식 31의 화합물 0.826g(92%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.91, 2.09 (1H, 3H, 각각 m), 2.28 (3H, s), 3.54-3.62 (4H, m), 3.64 (3H, s), 4.15, 4.59 (각각 1H, 각각 d, J=7.8Hz), 4.46 (1H, m), 6.66, 7.22 (각각 1H, 각각 s), 6.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11-7.28 (4H, m), 7.46 (1H, d, J=7.8Hz), 7.74 (1H, d, J=7.8Hz), 7.85 (1H, s), 8.17 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.48 (1H, d, J=2.4Hz).

MS (FAB) m/z 563 (M⁺+1).

실시예 28

3-아미노-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]벤조산

메탄올 중의 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]-3-니트로벤조산(101mg, 0.190mmol) 및 5% Pd-C(0.247g)의 교반된 혼합물을 1atm에서 48시간 동안 수소화시킨다. 불용성 촉매를 제거하고 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOH-CHCl₃(1:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 미세결정성 물질로서 화학식 32의 화합물 61.0mg(60%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.95 (4H, m), 2.23 (3H, s), 3.60, 3.91, 4.10, 4.34 (5H, 각각 m), 3.81 (3H, s), 4.88 (2H, m). 6.74 (1H, d, J=8.3Hz), 6.86-7.28 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=7.8Hz), 7.99 (1H, d, J=8.3Hz), 8.30 (1H, s), 8.45, 8.55 (각각 1H, 각각 s).

MS (FAB) m/z 533 (M⁺+1).

실시예 29

4-[2-[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에티닐]벤조산

THF(20mL) 중의 벤질 4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트(1.36g, 5mmol)의 교반된 용액에 2-플루오로페닐 이소시아네이트(561ul, 5mmol) 및 촉매량의 Et₃N을 가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 H₂O(10mL)를 가하여 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃를 사용하여 크로마토그라피해서 녹색 오일로서 벤질 4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세테이트 2.06g(q.y.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.79-7.37 (12H, m), 8.01 (1H, d, J=7.8Hz), 8.09-8.14 (1H, m).

THF(40mL) 중의 벤질 4-[N'-(2-플로오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세테이트(2.04g, 5mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(40mL)을 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl(10mL)에 붓고 생성된 침전물을 흡인여과하여 수집한다. 잔사를 CHCl₃-EtOH로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산 1.04g(66%)을 수득한다.

융점: 185-188(d).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.50 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.78 (1H, dd, J=1.4 및 8.3Hz), 6.92 (1H, d, J=1.4Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=8.3Hz), 8.14-8.18 (1H, m), 8.72 (1H, s), 9.17 (1H, s).

MS (FAB) m/z 319 (M⁺+1).

C₁₆H₁₅N₂O₄F에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.37; H, 4.75; N, 8.80.

실측치 : C, 60.20; H, 4.82; N, 8.67.

DMF(20mL) 중의 4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(255mg, 0.8mmol), 2-[2-(4-에톡시카보닐페닐)에티닐]피롤리딘(195mg, 0.8mmol), EDC(230mg, 1.2mmol) 및 DMAP(98mg, 0.8mmol)의 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 흡인여과하여 수집하며 CHCl₃에 용해시킨다. 용액을 MgSO₄상에 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 THF(8mL)에 용해되는 목적하는 화합물을 수득한다. 0.25N NaOH(8mL)를 당해 용액에 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 미세결정성 분말로서 화학식 33의 화합물 144mg(37%)을 수득한다.

융점: 152-155(d).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.92-2.27 (4H, m), 2.50 (2H, s), 3.33-3.78 (2H, m), 3.80 및 3.82 (총 3H, s, 각각), 4.88-5.12 (1H, m), 6.77-7.24 및 7.99-8.20 (총 7H, m), 7.48 및 7.52 (2H, d, J=8.3Hz, 각각), 7.91 (2H, d, J=8.3Hz), 8.72 (1H, s), 9.18 (1H, s), 13.11 (1H, br-s).

MS (FAB) m/z 516 (M⁺+1).

C₂₉H₂₆N₃O₅F·2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.15; H, 5.48; N, 7.62.

실측치 : C, 63.58; H, 5.15; N, 7.22.

실시예 30

4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]-3-메틸벤조산

실온에서 THF(7mL) 중의 4-요오도-2-메틸페놀(465mg, 1.987mmol), N-tert-부톡시카보닐프롤리놀(400mg, 1.987mmol) 및 Ph₃P(625mg, 2.384mmol)의 교반된 용액에 DIAD(0.5mL, 2.404mmol)을 적가하고 혼합물을 70℃에서 13시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(9:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-1-요오도-3-메틸벤젠 645.3mg(78%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.37-3.43 (br m, 2H), 3.81, 3.94 (각각 br m, 1H), 4.08-4.18 (m, 2H), 6.62 (br s, 1H), 7.42 (s, 2H).

MS (FAB) m/z 418 (M⁺+1).

DMSO(7mL) 및 MeOH(6mL) 중의 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-1-요오도-3-메틸벤젠(645.3mg, 1.546mmol)의 교반된 용액에 Et₃N(0.47mL, 3.401mmol), Pd(OAc)₂(17.4mg, 0.077mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노) 프로판(31.46mg, 0.077mmol)을 가한다. 교반된 혼합물에 CO 기체를 10분 동안 유도시킨다. 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하고 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-3-메틸벤조에이트 301.6mg(56%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.86-2.10 (br m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.32-3.50 (br m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.88, 4.04 (각각 br m, 1H), 4.13-4.20 (m, 2H), 6.89 (br m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 350 (M⁺+1).

0℃에서 CH₂Cl₂(6mL) 중의 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메틸옥시-3-메틸벤조에이트(301.6mg, 0.863mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.2mL)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1N NaOH를 가하여 염기성으로 만든다. 혼합물을 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 오일로서 메틸 3-메틸-4-(2-피롤리디닐)메톡시벤조에이트 192.5mg(90%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.58-1.65 (m, 1H), 1.78-2.00 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.97(dt, J=6.8, 10.2Hz, 1H), 3.05 (dt, J=5.9, 6.8Hz, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (dd, J=6.3, 9.3Hz, 1H), 3.99 (dd, J=4.9, 9.3Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.85 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 250 (M⁺+1).

DMF(2mL) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(211.3mg, 0.44mmol), 메틸 3-메틸-4-(2-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(109.7mg, 0.44mmol) 및 Et₃N(73.6ul, 0.528mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한다. 용매를 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:3, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]-3-메틸 벤조에이트(241.6mg, q.y.)를 수득한다. THF(4.4mL) 및 H₂O(1.1mL) 중의 당해 화합물의 교반된 용액에 LiOH(32mg, 1.32mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 1N HCl을 가하여 산성화시킨다. 용액을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 수득된 조악한 고체를 n-헥산-EtOAc-CHCl₃-MeOH로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 34의 화합물 126.3mg(54%)을 수득한다.

IR (KBr) 1685, 1606, 1454, 1257, 752cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.87-2.10 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.51-3.71 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.08-4.18 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 6.74 (dd,J=1.5, 9.8Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.94 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 532 (M⁺+1).

C₃₀G₃₃N₃O₆·1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 66.65; H, 6.34; N, 7.77.

실측치 : C, 66.16; H, 6.37; N, 7.50.

실시예 31

(S)-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]이소프탈산

MeOH(70mL) 중의 디메틸 4-아세톡시이소프탈레이트(1.52g, 6.03mmol) 용액에 포화 NaHCO₃를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 1N HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 백색 미세결정성 분말로서 디메틸 4-하이드록시 이소프탈레이트 1.27g(q.y.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.91 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.01 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.11 (dd, 1H, J=2.4, 8.8Hz), 8.55 (d, 1H, J=2.4Hz).

실온에서 THF(30mL) 중의 디메틸 4-하이드록시이소프탈레이트(1.27g, 6.04mmol), (S)-N-Boc-프롤리놀(1.22g, 6.06mmol) 및 PPh₃(1.90g, 7.24mmol)의 교반된 용액에 DIAD(1.43mL, 7.26mmol)을 가한다. 이어서, 생성된 교반된 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후에 생성된 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 황색 오일로서 디메틸 (S)-4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메톡시]이소프탈레이트 2.10g(88%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.26 (s, 9H), 1.85-2.16 (m, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 4.11-4.31 (m, 2H), 4.95-5.02 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J=9.3, 24.9Hz), 8.11-8.14 (m, 1H), 8.46 (d, 1H, J=9.3Hz).

디메틸 (S)-4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메톡시]이소프탈레이트(2.01g,5.11mmol), TFA(20mL) 및 CH₂Cl₂(25mL)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만든다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 염수로 세척하며 Na₂CO₃상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(9:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 황색 오일로서 디메틸 (S)-4-(2-피롤리디닐메톡시)이소프탈레이트 0.80g(53%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.71 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.05-4.18 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.14 (dd, 1H, J=2.4, 8.8Hz), 8.50 (d, 1H, J=2.4Hz).

DMF(13mL) 중의 디메틸 (S)-4-(2-피롤리디닐메톡시)이소프탈레이트(616mg, 2.10mmol)의 교반된 용액에 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산의 펜타플루오로 에스테르(1.00g, 2.08mmol) 및 Et₃N(425μl, 3.12mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 황색 오일로서 디메틸 (S)-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]이소프탈레이트 1.41g(q.y.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.86-2.29 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.22-4.37 (m, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 6.44-8.46 (다수의 m, 12H).

THF(20mL) 중의 디메틸 (S)-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐 아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]이소프탈레이트(1.41g, 2.39mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(20mL)를 가한 다음, 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 실온으로 냉각한 후에 혼합물을 1N HCl(150mL)에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 CHCl₃-MeOH로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 35의 화합물 140mg(10%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.83-2.18 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.44-3.55 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.05-4.24 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 1H), 6.73-8.55 (다수의 m, 총 12H).

MS (FAB) m/z 562 (M⁺+1).

C₃₀H₃₁N₃O₈·4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56,87; H, 6.20; N, 6.63.

실측치 : C, 56.73; H, 5.56; N, 6.52.

실시예 32

3-메톡시-4-[2-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]에티닐]벤조산

EtOH(30mL) 및 THF(20mL) 중의 메틸 3-메톡시-4-니트로벤조에이트(1.20mg, 5.7mmol) 및 5% Pd-C(1.0g)의 교반된 용액을 1atm에서 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃를 사용하여 크로마토그라피하고 수득된 고체를 CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화함으로써 추가로 정제하여 백색 플레이트로서 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 805mg(78%)을 수득한다.

융점: 126-128℃.

IR (KBr) 3475, 1700cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.21 (2H, br s), 6.66 (1H, d, J=8.3Hz), 7.45 (1H, d, J=1.9Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.9 및 8.3Hz).

MS (FAB) m/z 182 (M⁺+1).

C₉H₁₁NO₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.66; H, 6.12; N, 7.73.

실측치 : C, 59.65; H, 6.15; N, 7.65.

0℃에서 EtOH(10mL) 중의 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트(725mg, 4mmol)의 교반된 용액을 (H₂SO₄0.5mL 내지 H₂O 10mL로 제조된) H₂SO₄희석액에 가한다. H₂O(10mL) 중의 NaNO₂용액(331mg, 4.8mmol)을 혼합물에 가한다. 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후에 혼합물을 H₂O(100mL) 중의 KI(1.83g, 11mmol) 및 촉매량의 Cu의 냉각(0℃)되고 교반된 현탁용액에 붓는다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(10:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 무색 오일로서 메틸 4-요오도-3-메톡시벤조에이트 및 메틸-3-메톡시벤조에이트의 혼합물(748mg)을 수득한다.

당해 오일에 Pd(PPh₃)₄,(150mg, 0.13mmol), CuI(57mg, 0.3mmol) 및 i-Pr₂NH(10mL)을 가한다. 혼합물을 N₂하에 1시간 동안 교반하고 i-Pr₂NH(10mL) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-2-에티닐피롤리딘 용액(488mg, 2.5mmol)을 혼합물에 가한다. 2시간 동안 교반한 후에 혼합물을 H₂O에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 황색 오일로서 1-(tert-부톡시카보닐)-2-[2-(2-메톡시-4-메톡시카보닐페닐)에티닐]피롤리딘 431mg(48%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.49 (9H, s), 1.77-2.14 (4H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.60-4.81 (1H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.55-7.57 (1H, m).

CH₂Cl₂(3mL) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-2-[2-(2-메톡시-4-메톡시카보닐페닐)에티닐]피롤리딘(395mg, 1.1mmol)의 교반된 용액에 TFA(3mL)를 가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃를 가하여 염기성으로 만들고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 H₂O로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시켜 황색 오일로서 2-[2-(2-메톡시-4-메톡시카보닐페닐)에티닐]피롤리딘 238mg(84%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.81-2.16 (4H, m), 2.97-3.17 (2H, m), 3.91 (6H, s), 4.13-4.15 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=8.3Hz), 7.51 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=8.3Hz).

DMF(10mL) 중의 2-[2-(2-메톡시-4-메톡시카보닐페닐)에티닐]피롤리딘(233mg, 0.9mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(314mg, 1mmol), EDC(268mg, 1.4mmol) 및 DMAP(110mg, 0.9mmol)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 생성된 고체를 흡인여과하여 수집한다. 수득된 고체를 CHCl₃에 용해시키고 용액을 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 단축 컬럼 크로마토그라피해서 오일을 수득한다. 오일을 THF(5mL)에 용해시키고 0.25N NaOH를 교반하면서 당해 용액에 가한다. 용액을 얼음-1N HCl에 붓고 고체를 수득한다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 36의 화합물 215mg(44%)을 수득한다.

융점: 141-145℃.

IR (KBr) 3338, 2956, 2935, 2875, 2593, 1711cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.91-2.14 (4H, m), 2.24 (3H, s), 3.38-3.68 (4H, m), 4.88-5.08 (1H, m), 6.76-8.56 (12H, m).

MS (FAB) m/z 542 (M⁺+1).

실시예 33

3-N,N-디메틸아미노-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]벤조산

MeOH(30mL) 중의 메틸 4-하이드록시-3-니트로벤조에이트(3.22g, 0.0163mol) 및 5% Pd-C(12.9g)의 교반된 혼합물을 대기압하에 실온에서 70시간 동안 수소화시킨다. 불용성 촉매를 제거하고 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOH-CHCl₃(1:20, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 담갈색 시럽으로서 메틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트 1.89g(69%)을 수득한다.

MeOH(20mL) 중의 메틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트(1.07g, 6.40mmol) 및 5% Pd-C(2.14g) 및 1N HCl(6.1mL) 중의 37% 수성 포름알데히드(1.08mL, 0.0122mol)의 교반된 혼합물을 대기압하에 실온에서 26시간 동안 수소화시킨다. 불용성 촉매를 제거하고 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc-n-헥산(1:10, v/v)을 사용하여 크로마토그라피해서 시럽으로서 메틸 3-(N,N-디메틸아미노)-4-하이드록시벤조에이트 0.817g(70%)을 수득한다.

0℃에서 THF(20mL) 중의 메틸 3-(N,N-디메틸아미노)-4-하이드록시벤조에이트(0.817g, 4.18mmol), N-tert-부톡시카보닐프롤리놀(0.926g, 4.60mmol) 및 Ph₃P(1.21g, 4.60mmol)의 교반된 혼합물에 DIAD(95%)(0.953mL, 4.60mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 41시간 동안 가열한다. 냉각 후에 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc-n-헥산(1:10 내지 1:6, v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 추가의 정제 없이 후속 반응을 위해 사용되는 시럽을 수득한다. 당해 시럽을 CH₂Cl₂(10mL)에 용해시키고 TFA(10mL)를 가한다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에 용액을 진공하에 증발시킨다. 물을 잔사에 가하고 CHCl₃로 세척한다. 수성층을 포화 NaHCO₃를 가하여 중화시키고 CHCl₃으로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 검으로서 메틸 3-(N,N-디메틸아미노)-4-(2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트 1.03g(89%)을 수득한다.

DMF(10mL) 중의 메틸 3-(N,N-디메틸아미노)-4-(2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트(0.529g, 1.90mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(0.597g, 1.90mmol), HOBt(0.308g, 2.28mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(23.2mg, 0.190mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)(0.437g, 2.28mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl을 조심스럽게 가하여 중화시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 백색 미세결정성 물질로서 메틸 3-N,N-디메틸아미노-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐 메톡시]벤조에이트 0.607g(56%)을 수득한다.

THF(10mL) 중의 메틸 3-N,N-디메틸아미노-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(0.600g, 1.04mmol) 및 0.25N NaOH(5mL, 1.25mmol)의 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한다. CHCl₃를 혼합물에 가하고 물(100mL)-1N NaOH(4mL)의 혼합물로 추출한다. 추출물을 포화 NH₄Cl로 중화시키고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 37의 화합물 428mg(70%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.88, 1.99 및 2.11 (4H, 각각 m), 2.24 (3H, s), 2.67 (6H, s), 3.33 (2H, m), 3.58 (2H, m), 4.05-4.32 (3H, m), 6.75 (1H, d, J=7.3Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11-7.17 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=7.8Hz), 7.79 (1H, d, J=7.8Hz), 8.00 (1H, d, J=7.8Hz), 8.31 (1H, s), 8.46, 8.55 (각각 1H, 각각 s).

MS (FAB) m/z 533 (M⁺+1).

실시예 34

3-플루오로-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]벤조산

실온에서 THF(7mL) 중의 4-브로모-2-플루오로페닐(217ul, 2.002mmol), N-tert-부톡시카보닐 프롤리놀(403mg, 2.002mmol) 및 Ph₃P(630mg, 2.403mmol)의 교반된 용액에 DIAD(477ul, 2.423mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 교반한 다음, 70℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 1-브로모-4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-3-플루오로벤젠 549.4mg(73%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.85 (br m, 1H), 1.90-2.10 (br s, 3H), 3.30-3.47 (m, 2H), 3.85, 4.04 (각각 br s, 1H), 4.11-4.20 (m, 2H), 6.82-6.98 (m, 1H), 7.13-7.26(m, 2H).

MS (FAB) m/z 374 (M⁺+1).

DMSO(6mL) 및 MeOH(5mL) 중의 1-브로모-4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-3-플루오로벤젠(549.4mg, 1.468mmol)의 교반된 용액에 Et₃N(448ul, 3.229mmol), Pd(OAc)₂(36.2mg, 0.161mmol) 및1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(66.4mg, 0.161mmol)을 가한다. 혼합물에 CO 기체를 10분 동안 유도시킨다. 생성된 혼합물을 CO 기류하에 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨 후에 잔사를 EtOAc로 희석한다. 용액을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 용리시키는 크로마토그라피에 의해 담황색 오일로서 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-3-플루오로벤조에이트 323.0mg(62%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.87 (br s, 1H), 1.95-2.10 (m, 3H), 3.34-3.44 (br m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.94 및 4.11-4.26 (각각 br m, 3H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 354 (M⁺+1).

0℃에서 CH₂Cl₂(6.5mL) 중의 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-3-플루오로벤조에이트(323.0mg, 0.914mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.3mL)를 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 1N NaOH를 가함으로써 염기성으로 만든다. 혼합물을 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 감압하에 증발시켜 갈색 오일로서 메틸 3-플루오로-4-(2-피롤리디닐)메톡시벤조에이트 174.8mg(76%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.54-1.63 (m, 1H), 1.76-2.02 (m, 3H), 2.93-3.07 (m, 2H), 3.57 (ddd, J=4.9, 6.9, 14.3Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (dd, J=6.8, 9.3Hz, 1H), 4.04 (dd, J=5.0, 8.8Hz, 1H), 6.98 (t, J=17.6Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.0, 11.7Hz, 1H), 7.78 (dt, J=2.0, 8.8Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 253 (M⁺+1).

DMF(5mL) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(324.5mg, 0.676mmol), 메틸 3-플루오로-4-(2-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(171.1mg, 0.676mmol) 및 Et₃N(113ul, 0.811mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(1:2, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 3-플루오로-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]벤조에이트(365.1mg, 0.664mmol)를 수득한다. THF(4.4mL) 및 H₂O(1.1mL) 중의 당해 화합물의 교반된 용액에 LiOH(46.3mg, 1.932mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 CHCl₃으로 희석시키고 1N HCl을 가하여 산성화시킨다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를감압하에 제거하고 수득된 조악한 고체를 n-헥산-EtOAc-CHCl₃으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 38의 화합물 102mg(30%)을 수득한다.

융점: 123-126℃.

IR (KBr) 1616, 1537, 1282, 756cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.87-2.09 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.24 (dd, J=2.9. 9.8Hz, 1H), 4.28-4.34 (br s, 1H), 6.74 (dd, J=1.5, 8.3Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.94 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 12.2Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 536 (M⁺+1).

C₂₉H₃₀FN₃O₆·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.96; H, 5.74; N, 7.72; F, 3.49.

실측치 : C, 64.11; H, 5.80; N, 7.39; F, 3.54.

실시예 35

4-[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시-3-메톡시 벤조산

DMF(20mL) 중의 4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(318mg, 1mmol), 2-(2-메톡시-4-에톡시카보닐)페녹시메틸피롤리딘(279mg, 1mmol), EDC(288mg, 1.5mmol) 및 DMAP(122mg, 1mmol)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 생성된 고체를 흡인여과하여 수집한다. 고체를 CHCl₃에 용해시키고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃:MeOH(100:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 THF:MeOH(4:1, v/v, 10mL)에 용해되는 오일을 수득한다. 0.25N NaOH(8mL)를 용액에 가하고 생성된 교반된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 1N HCl에 붓는다. 생성된 고체를 흡인여과하여 수집하고 CHCl₃에 용해시키며 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃-n-헥산-에테르로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 39의 화합물 329mg(60%)을 수득한다.

융점: 140-144℃.

IR (KBr) 3338, 2956, 2875, 2607, 1709cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.95-2.25 (4H, m), 3.45-4.50 (12H, m), 6.66-8.15 (12H, m).

MS (FAB) m/z 552 (M⁺+1).

실시예 36

2-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실산

0℃에서 벤젠(8mL) 및 MeOH(2mL) 중의 6-하이드록시니코틴산(600mg, 3.594mmol)의 교반된 용액에 TMSCHN₂(1.97mL, 3.953mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 AcOH를 가하여 켄칭시키고 생성된 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:3, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 백색 미세결정성 분말로서 메틸 2-하이드록시피리딘-5-카복실레이트 269.8mg(49%)을 수득한다.

IR (KBr) 3062, 1657, 1654, 1612, 1435, 1300, 1113, 775, 642cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.87 (s, 3H), 6.58 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.4, 9.8Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 154 (M⁺+1).

C₇H₇NO₃·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 53.33; H, 4.80; N, 8.89.

실측치 : C, 53.58; H, 4.65; N, 8.87.

실온에서 THF(10mL) 중의 메틸 2-하이드록시피리딘-5-카복실레이트(269.8mg, 1.762mmol), N-tert-부톡시카보닐프롤리놀(354.6mg, 1.762mmol) 및 Ph₃P(554.6mg, 2.114mmol)의 교반된 용액에 DIAD(0.42mL, 2.114mmol)을 천천히 가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 2-[[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실레이트 262.5mg(44%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.85-1.98 (m, 4H), 3.37 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.12-4.33 (br m, 2H), 4.4 (br s, 1H), 6.75 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.79 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 337 (M⁺+1).

0℃에서 CH₂Cl₂(5.3mL) 중의 메틸 2-[[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실레이트(262.5mg, 0.870mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.1mL)를가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1N NaOH를 가하여 염기성으로 만들며 CHCl₃으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에 건조시키며 감압하에 농축시켜 담황색 오일로서 메틸 2-[(2-피롤리디닐)메톡시]피리딘-5-카복실레이트 173.1mg(94%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.49-1.58 (ddt, J=6.8, 8.8Hz, 1H), 1.72-1.87 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.50-3.57 (ddd, J=4.4, 7.3, 15.1Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.23 (dd, J=7.8, 10.7Hz, 1H), 4.38 (dd, J=4.4, 10.7Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.4Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 237 (M⁺+1).

DMF(5.2mL) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(351.7mg, 0.732mmol), 메틸 2-[(2-피롤리디닐)메톡시]피리딘-5-카복실레이트(173.0mg, 0.732mmol) 및 Et₃N(122.4μl, 0.878mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(1:5, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 2-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실레이트(338.4mg, 87%)을 수득한다. THF(5.6mL) 및 H₂O(1.4mL) 중의 당해 화합물의 교반된 용액에 LiOH(45.7mg, 1.91mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 포화 NH₄Cl로 처리하며 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 수득된 조악한 고체를 n-헥산-Et₂O-CHCl₃-MeOH로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 40의 화합물 193.8mg(59%)을 수득한다.

융점: 125-128℃.

IR (KBr) 1716, 1600, 1533, 1255cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.67-2.03 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.58 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.27-4.31 (m, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 6.73 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.87-6.95 (m, 3H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.14 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.0Hz, 1H), 13.06 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 519 (M⁺+1).

C₂₈H₃₀N₄O₆·1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.75; H, 5.92; N, 10.62.

실측치 : C, 63.61; H, 5.94; N, 10.27.

실시예 37

3-메톡시-4-[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]벤질]-4-티아졸릴]메톡시벤조산

실온에서 THF(200mL) 중의 인 펜타설피드(27.4g, 123.34mmol) 및 새로이 제조된 무수 Na₂S(4.8g, 61.67mmol)의 교반된 용액에 p-니트로벤질 시아나이드(2.0g, 12.33mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 10% K₃PO₄로 세척한다. 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 담황색 미세결정성 물질로서 4-니트로벤질 카보티오아미드 1.53g(64%)을 수득한다.

IR (KBr) 1529, 1446, 1326, 1315, 858cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.15 (s, 2H), 7.51 (d, J=8.3Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.8Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 197 (M⁺+1).

C₈H₈N₂O₂S에 대한 원소분석:

계산치 : C, 48.97; H, 4.11; N, 14.28; S, 16.34.

실측치 : C, 48.69; H, 4.06; N, 14.07; S, 16.10.

EtOH(5mL) 중의 4-니트로벤질카보티오아미드(502.0mg, 2.558mmol)의 교반된 용액에 1,3-디클로로-2-프로판온(649.6mg, 5.16mmol)을 가하고 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 CHCl₃로 희석한다. 용액을 1N NaOH 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(4:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 4-[2-(4-니트로벤질)티아졸릴]메틸 클로라이드 495.2mg(72%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.43 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.20 (d, J=8.8Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 269 (M⁺+1).

0℃에서 MeOH(6.5mL) 중의 바닐산 에틸 에스테르(308.0mg, 1.570mmol) 및 MeONa(89mg, 1.570mmol)의 교반된 용액에 MeOH(1.4mL) 중의 4-[2-(4-니트로벤질)티아졸릴]메틸 클로라이드(211.0mg, 0.785mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 환류하에 1일 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 H₂O 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(2:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 에틸 3-메톡시-4-[2-(4-니트로벤질)-4-티아졸릴]메톡시벤조에이트 201.7mg(60%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.39 (t, J=7.3Hz, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.36 (q, J=7.3Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.57 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.64 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.8Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 429 (M⁺+1).

EtOH(8mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[2-(4-아미노)-4-티아졸릴] 메톡시벤조에이트(201.7mg, 0.471mmol) 및 5% Pd/C(40mg)의 교반된 용액을 1atm에서 24시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(1:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 황색빛 미세결정성 분말로서 에틸 3-메톡시-4-[2-(4-아미노벤질)-4-티아졸릴]메톡시벤조에이트 87.8mg(47%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.38 (t, J=7.3Hz, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.35 (q, J=7.3Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.66 (dd, J=2.0, 6.4Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.64 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 339 (M⁺+1).

THF(2.0mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[2-(4-아미노벤질)-4-티아졸릴]메톡시벤조에이트(87.8mg, 0.220mmol)의 용액에 트리에틸아민(30.5ul, 0.220mmol) 및 o-톨릴 이소시아네이트(30μl)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 생성된 침전물을 여과하여 제거한다. 여액을 CHCl₃로 추출하고 H₂O 및 염수로 세척한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 담황색 미세결정성 분말로서 에틸 3-메톡시-4-[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]벤질]-4-티아졸릴]메톡시벤조에이트 110.4mg(94%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.38 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.35 (q, J=7.3Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.20(s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 532 (M⁺+1).

THF(1.6mL) 및 H₂O(0.4mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]벤질]-4-티아졸릴]메톡시벤조에이트의 교반된 용액에 LiOH(6.0mg, 0.249mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하며 환류하에 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고 CHCl₃로 희석시킨다. 용액을 1N NaOH를 가하여 염기성으로 만든다. 수성 추출물을 1N HCl을 가하여 산성화시키고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 수득된 조악한 고체를 n-헥산-EtOAc-EtOH로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 41의 화합물 59.6mg(57%)을 수득한다.

융점: 243-245℃.

IR (KBr) 3282, 1685, 1637, 1600, 1554, 1516, 1278, 1234, 763, 748cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 2.27 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.97 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.29 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 504 (M⁺+1).

C₂₇H₂₅N₃O₅S·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.83; H, 5.06; N, 8.27.

실측치 : C, 63.74; H, 4.99; N, 8.10.

실시예 38

4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-메틸-2-피롤리디닐]메톡시]-3-니트로벤조산

실온에서 MeOH:벤젠(1:4, v/v) 중의 N-tert-부톡시카보닐프롤린(6.00g, 0.0279mol)의 교반된 용액에 TMSCHN₂의 2.0M-n-헥산 용액(16.7mL, 0.0334mmol)을 적가한다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 증발시켜 황색 시럽으로서 N-tert-부톡시카보닐프롤린 메틸 에스테르 6.39g(100%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.41 (s, 9H), 1.85-1.98 (m, 4H), 2.21-2.28 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.29 (m, 1H).

-78℃에서 5분에 걸쳐 THF(30mL) 중의 디이소프로필아민(2.02mL, 0.0144mol)의 교반된 용액에 n-BuLi의 1.59M n-헥산 용액(9.06mL, 0.0144mol)을 적가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한다. -78℃에서 5분에 걸쳐 용액에 THF(30mL) 중의 N-tert-부톡시카보닐프롤린 메틸 에스테르(3.00g, 0.0131mmol)를 적가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한다. -78℃에서 용액에 MeI(0.900mL, 0.0144mol)를 적가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 용액을 포화 NH₄Cl을 가하여 켄칭시킨다. 생성된 혼합물을 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시켜 황색 시럽으로서 N-tert-부톡시카보닐-2-메틸프롤린 메틸 에스테르 3.20g(q.y.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.33 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.72-2.20 (m, 4H) 3.27-3.59 (m, 2H), 3.63 (d, J=6.3Hz, 3H).

실온에서 THF(20mL) 중의 N-tert-부톡시카보닐-2-메틸프롤린 메틸 에스테르(3.20g, 0.0131mol)의 교반된 용액에 1N NaOH(15.7mL)를 가한다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반한 후에 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 세척한다. 분리된 수성층을 1N HCl을 가하여 산성화시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 황색 시럽으로서 N-tert-부톡시카보닐-2-메틸프롤린 1.71g(57%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.42 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.88-2.31 (m, 4H), 3.34-3.57 (m, 2H), 9.35 (br s, 1H).

실온에서 THF(20mL) 중의 N-tert-부톡시카보닐-2-메틸프롤린(1.10g, 4.80mmol)의 교반된 용액에 BH₃-SMe₂(0.546mL, 5.76mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 MeOH로 희석시키고 n-헥산(3회)으로 세척하며 진공하에 증발시켜 황색 시럽으로서 N-tert-부톡시카보닐-2-하이드록시메틸-2-메틸프롤리딘 0.648g(60%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.76-2.05 (m, 4H), 3.28-3.48 (m, 2H), 3.66 (m, 2H, d).

0℃에서 THF(10mL) 중의 N-tert-부톡시카보닐-2-하이드록시메틸-2-메틸피롤리딘(0.648g, 3.01mmol), 메틸 4-하이드록시-3-니트로벤조에이트(0.593g, 3.01mmol) 및 Ph₃P(0.868g, 3.31mmol)의 교반된 용액에 DIAD(95%)(0.686mL, 3.31mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 CH₂Cl₂(5mL)로 희석시키고 TFA(5mL)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 증발시킨다.잔사를 0.5N HCl로 희석시키고 CHCl₃로 추출한다. 수성층을 포화 NaHCO₃로 중화시키고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 황색 시럽으로서 메틸 3-니트로-4-(2-메틸-2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트 0.188g(21%)을 수득한다.

DMF(5mL) 중의 메틸 3-니트로-4-(2-메틸-2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트(0.188g, 0.920mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(0.289g, 0.920mmol), HOBt(0.149g, 1.10mmol), DMAP(11.2mg, 0.0920mmol) 및 EDC(0.211g, 1.10mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. EtOAc를 혼합물에 가하고 용액을 0.5N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 황색 미세결정성 물질로서 메틸 4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-메틸-2-피롤리디닐]메톡시]-3-니트로벤조에이트 0.489g(q.y.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.26 (d, J=5.9Hz), 1.85-4.50 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.36 (s, 2H), 6.75-7.52 (m, 7H), 8.02 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.15(d, J=8.8Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).

MeOH(5mL) 및 1N NaOH(1.24mL) 중의 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-메틸-2-피롤리디닐]메톡시]-3-니트로벤조에이트(0.489g, 0.828mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 냉각 후에 혼합물을 물로 희석시키고 CHCl₃으로 추출한다. 수성층을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃으로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 황색 미세결정성 물질로서 화학식 42의 화합물 0.366g(99%)을 수득한다.

실시예 39

4-[4-하이드록시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]-3-메톡시벤조산

AcOH:EtOH(1:1, v/v, 100mL) 중의 4-[4-벤질옥시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]-3-메톡시벤조에이트(440mg, 0.645mmol) 및 5% Pd/C(400mg)의 교반된 혼합물을 1atm에서 5시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃:EtOH(10:1, v/v)을 사용하여 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 에틸 4-[4-하이드록시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]-3-메톡시벤조에이트 90mg(24%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.39 (3H, t, J=7.3Hz), 2.04-2.37 (총 5H, m), 3.44-4.70 (16H, 다수의 m), 6.63 (1H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.84 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11 (1H, t, J=7.8Hz), 7.20-7.24 (3H, m), 7.45 (1H, d, J=2.0Hz), 7.59 (2H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 8.01 (1H, d, J=7.8Hz).

0.25N NaOH(5mL, 1.25mmol) 및 THF(5mL) 중의 에틸 4-[4-하이드록시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]-3-메톡시벤조에이트(90mg, 0.152mmol)의 교반된 용액을 환류하에 밤새 교반한다. 혼합물을 얼음-1N HCl(200mL)에 붓는다. 침전물을 CHCl₃-MeOH-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 무정형 고체로서 화학식 43의 화합물 40mg(47%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.92-2.11 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.31-5.07 (14H, 다수의 m), 6.73 (1H, d, J=8.3Hz), 6.84 (1H, s), 6.93 (1H, t, J=7.8Hz), 7.01-7.17 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.8Hz), 7.79 (1H, d, J=8.3Hz), 7.99 (1H, d, J=7.8Hz), 8.46 (1H, s), 8.55 (1H, s), 12.67 (1H, br s).

MS (FAB) m/z 564 (M⁺+1).

실시예 40

(2S, 4R)-3-아미노-4-[4-하이드록시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시벤조산

THF(6mL) 중의 (2S, 4R)-4-벤질옥시-1-(tert-부톡시카보닐)-2-프롤리놀(891mg, 2.9mmol), 메틸 4-하이드록시-3-니트로벤조에이트(572mg, 2.9mmol) 및 PPh₃(839mg, 3.2mmol)의 교반된 용액에 DIAD(630mL, 3.2mmol)을 가하고 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(1:1) 및 톨루엔:EtOAc(10:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 메틸(2S, 4R)-4-[4-벤질옥시-1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-3-니트로벤조에이트 700mg(50%)을 수득한다.

CH₂Cl₂(2mL) 중의 메틸 (2S, 4R)-4-[4-벤질옥시-1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-3-니트로벤조에이트(681mg, 1.4mmol)의 교반된 용액에 TFA(2mL)를 가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨 후에 잔사를 포화 NaHCO₃를 가하여 염기성으로 만들고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 H₂O로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시켜 황색 오일로서 메틸 (2S, 4R)-4-[4-벤질옥시-2-피롤리디닐]메톡시-3-니트로벤조에이트 511mg(95%)을 수득한다.

DMF(20mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(409mg, 1.3mmol), 메틸 (2S, 4R)-4-(벤질옥시-2-피롤리디닐)메톡시-3-니트로벤조에이트(502mg, 1.3mmol), EDC(383mg, 2mmol) 및 DMAP(159mg, 1.3mmol)의 혼합물을 3일 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 흡인여과하여 수집한다. 잔사를 CHCl₃에 용해시키고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃:MeOH(200:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 백색 무정형 고체로서 메틸 (2S, 4R)-4-[4-벤질옥시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시-3-니트로벤조에이트 680mg(91%)을 수득한다.

EtOH:AcOH(1:1, v/v, 30mL) 중의 메틸 (2S, 4R)-4-[4-벤질옥시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시-3-니트로벤조에이트(676mg, 0.99mmol) 및 5% Pd-C(1g)의 용액을 1atm에서 6시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 포화 NaHCO₃를 가함으로써 염기성이 되는 오일을 수득한다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-EtOH-n-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 미세결정성 분말로서 화학식 44의 화합물 120mg(22%)을 수득한다.

MS (FAB) m/z 549 (M⁺+1).

실시예 41

4-[[4-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시-3-메톡시벤조산

EtOH(10mL) 중의 에틸 4-[4-벤질옥시-1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시-3-메톡시벤조에이트(1.189g, 2.449mmol) 및 Pd-C(240mg)의 교반된 혼합물을 실온에서 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 진공하에 농축시켜 담황색 오일로서 에틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-2-피롤리디닐]메톡시-3-메톡시벤조에이트(735.3mg, 76%)을 수득한다. CH₂Cl₂(7.4mL) 중의 DAST(0.491mL, 3.718mmol)의 교반된 차가운(-78℃) 용액에 CH₂Cl₂(2mL) 중의 당해 화합물 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 물로 켄칭시키고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 오일로서 에틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-4-플루오로-2-피롤리디닐]메톡시-3-메톡시벤조에이트 418.7mg(57%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.39 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.16 (br m, 1H), 2.58 (dd, J=15.6, 19.0Hz, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (t, J=9.3Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.3Hz, 2H), 4.33-4.53 (m, 2H), 5.25 (d, J=52.7Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 56.2Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 398 (M⁺+1).

0℃에서 CH₂Cl₂(10.0mL) 중의 에틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-4-플루오로-2-피롤리디닐]메톡시-3-메톡시벤조에이트(482.2mg, 1.213mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.9mL)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1N NaOH를 가하여 염기성으로 만들며 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 감압하에 농축하여 갈색 오일로서 에틸 4-(4-플루오로-2-피롤리디닐)메톡시-3-메톡시벤조에이트 348.7mg(97%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.97 (ddt, J=1.5, 5.4, 14.7Hz, 1H), 2.27 (dddd, J=5.9, 8.8, 14.7, 32.7Hz, 1H), 3.02 (ddd, J=3.9, 13.1, 35.2Hz, 1H), 3.36 (dd, J=12.7, 21.5Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.35 (q, J=6.8Hz, 2H), 5.17, 5.31 (각각 br m, 1H), 6.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.65 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 298 (M⁺+1).

DMF(4.0mL) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(404.0mg, 0.840mmol), 에틸 4-(4-플루오로-2-피롤리디닐)메톡시-3-메톡시벤조에이트(250.0mg, 0.840mmol) 및 Et₃N(141μl, 1.009mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 n-헥산:EtOAc(1:3, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 황색 오일로서 에틸 4-[[4-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]-3-메톡시벤조에이트 502mg(q.y.)을 수득한다. THF(8.0mL) 및 H₂O(2.0mL) 중의 당해 화합물의 교반된 용액에 LiOH(60.4mg, 2.520mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 50℃에서 1일 동안 교반한다. 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 1N NaOH로 추출한다. 수성층을 1N HCl을 가하여 산성화시키고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 수득한 조악한 고체를 EtOAc-CHCl₃-EtOH-n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 45의 화합물 294.8mg(62%)을 수득한다.

IR (KBr) 2958, 2937, 1687, 1601, 1531, 1454, 1419, 1267, 1214, 1029cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.86-2.09 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.47-3.67 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 4.05-4.12 (m, 2H), 4.30-4.31 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.73-6.95 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 566 (M⁺+1).

C₃₀H₃₂FN₃O₇·1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.71; H, 5.79; F, 3.31; N, 7.31.

실측치 : C, 63.13; H, 6.17; F, 3.12; N, 7.04.

실시예 42

3-아세틸아미노-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]벤조산

피리딘(5mL) 및 무수아세트산(5mL) 중의 3-아미노-4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]벤조산(130mg, 0.244mmol) 및 DMAP(2.9mg, 0.0244mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발제거시킨다(여분의 무수아세트산을 공비적으로 톨루엔을 사용하여 제거한다). 물을 잔사에 가하고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 MeOH:CHCl₃(1:15 내지 1:1, v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 백색 미세결정성 물질로서 화학식 46의 화합물 29mg(21%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.80-2.30 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.40-4.80 (m, 7H), 6.59 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.07-7.57 (m, 6H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.41 및 8.96 (각각 s, 각각 1H).

MS (FAB) m/z 575 (M⁺+1).

실시예 43

3-클로로-2-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실산

0℃에서 벤젠(16mL) 및 MeOH(4mL) 중의 3-클로로-2-하이드록시피리딘-5-카복실산(1g, 5.762mmol)의 교반된 용액에 TMSCHN₂(3.17mL, 6.338mmol)을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 AcOH를 가함으로써 켄칭시키고 혼합물을 증발제거시킨다. 잔사를 물에 부유시키고 침전물을 수집한다. 조악한 고체를 Et₂O로 세척하고 감압하에 건조시켜 백색 미세결정성 분말로서 메틸 3-클로로-2-하이드록시피리딘-5-카복실레이트 728.1mg(67%)을 수득한다.

IR (KBr) 1655, 1282, 1245, 769cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 3.79 (s, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 188 (M⁺+1).

C₇H₆ClNO₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 44.82; H, 3.22; Cl, 18.90; N, 7.47.

실측치 : C, 44.74; H, 3.22; Cl, 19.00; N, 7.34.

실온에서 THF(3mL) 중의 메틸 3-클로로-2-하이드록시피리딘-5-카복실레이트(300mg, 1.599mmol), N-tert-부톡시카보닐프롤리놀(321.9mg, 1.599mmol) 및 Ph₃P(503mg, 1.919mmol)의 교반된 용액에 DIAD(378μl, 1.919mmol)을 천천히 가하고 혼합물을 70℃에서 13시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:1, v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색빛 오일로서 메틸 3-클로로-2-[[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실레이트 235.6mg(40%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.87 (m, 1H), 2.05 (br s, 3H), 3.43 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.17, 4.26 (각각 br s, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.0Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 371 (M⁺+1).

0℃에서 CH₂Cl₂(5.0mL) 중의 메틸 3-클로로-2-[[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실레이트(235.6mg, 0.635mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.0mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 1N NaOH를 가함으로써 염기성으로 만들고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 담황색빛 오일로서 메틸 3-클로로-2-[(2-피롤리디닐)메톡시]피리딘-5-카복실레이트 172.3mg(q.y.)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.55-1.63 (m, 1H), 1.76-1.99 (m, 3H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.33 (dd, J=7.3,10.7Hz, 1H), 4.44 (dd, J=4.4, 10.7Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.0Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 271 (M⁺+1).

DMF(2.0mL) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(317.0mg, 0.660mmol), 메틸 3-클로로-2-[(2-피롤리디닐)메톡시]피리딘-5-카복실레이트(172.0mg, 0.635mmol) 및 Et₃N(105ul, 0.756mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색빛 오일로서 메틸 3-클로로-2-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. THF(6.0mL) 및 H₂O(2.0mL) 중의 당해 화합물의 교반된 용액에 LiOH(45.3mg, 1.89mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 n-헥산으로 희석시키고 1N-NaOH로 추출한다. 수성층을 1N HCl을 가함으로써 산성화시키고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 수득된 조악한 고체를 n-헥산-EtOAc-EtOH로부터 재결정화하여 오렌지색 미세결정성 분말로서 화학식 47의 화합물 242.2mg(70%)을 수득한다.

융점: 122-125℃.

IR (KBr) 3354, 1709, 1593, 1535, 1454, 1257cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.67-2.03 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.58 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.27-4.31 (m, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 6.73 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.87-6.95 (m, 3H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.14 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.0Hz, 1H), 13.06(br s, 1H).

MS (FAB) m/z 553 (M⁺+1).

C₂₈H₂₉ClN₄O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.81; H, 5.29; N, 10.31.

실측치 : C, 60.98; H, 5.50; N, 9.46.

실시예 44

2-[[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실산

0℃에서 벤젠(32mL) 및 MeOH(8mL) 중의 6-하이드록시니코틴산(2g,14.38mmol)의 교반된 용액에 TMSCHN₂(1.97mL, 3.953mmol)을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 AcOH를 가함으로써 켄칭시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물에 부유시키고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 Et₂P로 세척하고 진공하에 건조시켜 담갈색 미세결정성 분말로서 메틸 2-하이드록시피리딘-5-카복실레이트 1.566g(71%)을 수득한다.

IR (KBr) 1655, 1645, 1610, 1433, 1300, 1113, 777, 642cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 3.77 (s, 3H), 6.37 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.4, 9.8Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.4Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 154 (M⁺+1).

C₇H₇NO₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 54.90; H, 4.61; N, 9.15.

실측치 : C, 54.89; H, 4.60; N, 9.13.

실온에서 THF(10mL) 중의 메틸 2-하이드록시피리딘-5-카복실레이트(1.00g, 6.529mmol), N-tert-부톡시카보닐프롤리놀(1.31g, 6.529mmol) 및 Ph₃P(2.06g, 7.836mmol)의 교반된 용액에 DIAD(1.54mL, 7.836mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 13시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그로피하여 담황색 오일로서 메틸 2-[[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실레이트 712.3mg(32%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.85-1.98 (m, 4H), 3.37 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.12-4.33 (br m, 2H), 4.48 (br s, 1H), 6.75 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.79 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 337 (M⁺+1).

0℃에서 CH₂Cl₂(4.6mL) 중의 메틸 2-[[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메틸옥시]피리딘-5-카복실레이트(232.3mg, 0.691mmol)의 교반된 용액에 TFA(0.9mL)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1N NaOH를 가함으로써 염기성으로 만든다. 수용액을 CHCl₃으로 추출하고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 오일로서 메틸 2-(2-피롤리디닐)메톡시피리딘-5-카복실레이트 146.2mg(90%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.49-1.58 (m, 1H), 1.72-2.18 (m, 3H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.23 (dd, J=8.0, 10.7Hz, 1H), 4.38 (dd, J=4.4, 10.3Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.80(d, J=2.4Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 237 (M⁺+1).

DMF(1.5mL) 중의 펜타플루오로페닐 4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시-페닐아세테이트(314.8mg, 0.650mmol), 메틸 2-[(2-피롤리디닐)메톡시]피리딘-5-카복실레이트(146.2mg, 0.619mmol) 및 Et₃N(103ul, 0.743mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 Et₂O로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조악한 담황색 오일로서 메틸 2-[[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.

THF(6.0mL) 및 H₂O(2.0mL) 중의 당해 화합물의 교반된 용액에 LiOH(44.5mg, 1.857mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 n-헥산으로 희석시키고 1N NaOH를 가함으로써 염기성으로 만든다. 수성층을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 수득된 조악한 고체를 n-헥산-EtOAc-EtOH로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 48의 화합물 202.5mg(63%)을 수득한다.

IR (KBr) 1602, 1537, 1456, 1265, 752cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.67-2.03 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.58 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.27-4.31 (m, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 6.73 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.87-6.95 (m, 3H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.14 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.0Hz, 1H), 13.06 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 523 (M⁺+1).

C₂₇G₂₇FN₄O₆·1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.01; H, 5.31; N, 10.54.

실측치 : C, 61.52; H, 5.39; N, 10.01.

실시예 45

4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐 아세트산

실온에서 DMF(30mL) 중의 1-벤질피페라진(5g, 28.4mmol) 및 K₂CO₃(5.89g, 42.6mmol)의 교반된 현탁액에 에틸 브로모아세테이트(4.74g, 28.4mmol)를 가한다.생성된 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300mL)로 희석시키고 염수(2 × 100mL)로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:EtOH(10:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 황색 오일로서 에틸 4-벤질-1-피페라지닐아세테이트 7.45g(q.y.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 2.88-2.96 (8H, m), 3.20 (2H, s), 3.52 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=7.3Hz), 7.22-7.32 (5H, m).

AcOH:EtOH(1:1, 40mL) 중의 에틸 4-벤질-1-피페라지닐아세테이트(2.00g, 7.62mmol) 및 5% Pd/C(2g)의 교반된 용액을 1atm에서 8시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃를 가함으로써 염기성으로 만들고 CHCl₃(2 × 200mL)로 추출한다. 합한 추출물을 K₂CO₃상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일로서 에틸 1-피페라지닐아세테이트 1.16g(88%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.26-1.30 (3H, m), 1.67 (1H, br s), 2.55 (4H, m), 2.92-2.96 (4H, m), 3.19-3.20 (2H, m), 4.16-4.22 (2H, m).

실온에서 MeOH:AcOH(10:1, v/v, 11mL) 중의 N-Boc-L-프롤리놀(1.00g,5.02mmol) 및 에틸 1-피페라지닐 아세테이트(864mg, 5.02mmol)의 교반된 용액에 NaBH₃CN(664mg, 10.0mmol)을 가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 빙수(100mL)에 붓고 NaHCO₃를 가함으로써 염기성으로 만든다. 혼합물을 CHCl₃(2 × 200mL)로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂CO₃상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:EtOH(10:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 무색 오일로서 에틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트 1.20g(67%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.46-1.47 (9H, m), 1.79-3.96 (총 19H, 다수의 m), 4.19 (2H, q, J=7.3Hz).

TFA(5mL) 및 CH₂Cl₂(5mL) 중의 에틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(1.20g, 3.38mmol)의 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 포화 NaHCO₃를 가함으로써 염기성으로 만든다. 혼합물을 CHCl₃(2 × 200mL)로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂CO₃상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일로서 에틸 4-(2-피롤리디닐메틸)-1-피페라지닐아세테이트 386mg(45%)을 수득한다.

MS (FAB) 256 (M⁺+1).

DMF(10mL) 중의 에틸 4-(2-피롤리디닐메틸)-1-피페라지닐아세테이트(380mg, 1.49mmol) 및 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(468mg, 1.49mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(428mg, 2.24mmol), HOBt 및 DMAP(촉매량)를 가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(300mL)로 희석시키고 염수(2 × 200mL)로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:EtOH(9:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 황색 포움으로서 에틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트 257mg(31%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.24-1.29 (3H, m), 1.69-4.24 (총 29H, 다수의 m), 6.41 (1H, m), 6.81 (2H, m), 7.13-7.26 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=7.3Hz), 8.04 (1H, d, J=8.3Hz).

THF(4mL) 중의 에틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(250mg, 0.453mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(3.6mL)를 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl을 가함으로써 pH 7.5로 조정하고 CHCl₃:MeOH(4:1, 3 × 100mL)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-MeOH-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 미세결정성 분말로서 화학식 49의 화합물 40mg(17%)을 수득한다.

융점: 160-170℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.74-4.08 (총 27H, 다수의 m), 6.73 (1H, d, J=7.8Hz), 6.87 (1H, s), 6.93 (1H, t, J=7.8Hz), 7.11-7.17 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=7.8Hz), 8.00 (1H, dd, J=7.8, 2.4Hz), 8.47 (1H, s), 8.56 (1H, s).

MS (FAB) 524 (M⁺+1).

C₂₈H₃₇N₅O₅·HCl·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 58.17; H, 6.97; N, 12.11.

실측치 : C, 58.26; H, 7.26; N, 11.53.

실시예 46

1:1 비율의 CH₂Cl₂:아세톤(100mL) 중의 4-아미노페닐아세트산(10g, 66mmol)의 현탁액에 o-톨리이소시아네이트(8.8g, 66mmol)를 가한다. 혼합물을 백색 침전물이 생성될 때까지 환류하에 4시간 동안 가열한다. 침전물을 여과하고 고체를 1:1 비율의 CH₂Cl₂:아세톤으로 충분히 세척한다. 고체를 열 메탄올로 재결정화시키고 진공하에 건조시켜 화학식 50의 화합물인 목적하는 4-(o-톨릴우레이도)페닐아세트산 14.1g(75% 수율)을 수득한다.

실시예 47

1:1 비율의 CH₂Cl:아세톤(100mL) 중의 2-아미노-4-티아졸아세트산(4g, 25mmol)의 현탁액에 o-톨리이소시아네이트(3.5g, 26mmol)를 가한다. 혼합물을 황색 침전물이 생성될 때까지 환류하에 8시간 동안 가열한다. 침전물을 여과하고 고체를 1:1 비율의 CH₂Cl₂:아세톤으로 충분히 세척한다. 고체를 열 메탄올로 재결정화시키고 진공하에 건조시켜 화학식 51의 화합물인 목적하는 2-(o-톨릴우레이도)-4-티아졸아세트산 4.8g(66% 수율)을 수득한다.

실시예 48

4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸아미노]벤조산

톨루엔(30mL) 중의 메틸 4-아미노벤조에이트(1.52g, 10.04mmol) 및 1-tert-부톡시카보닐 프롤리날(3.00g, 15.06mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 용매를 진공하에 증발시킨다. 고체를 MeOH(27mL) 및 AcOH(3mL)에 용해시킨 다음, NaBH₃CN(1.33g, 20.08mmol)을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거한다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 H₂O 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸아미노]벤조에이트 2.17g(65%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 1.51-2.09 (m, 4H), 3.05-3.07 및 3.43-3.48 (br m, 1H), 3.18 (br s, 1H), 3.36 (br s, 2H), 3.84 (s, 1H), 4.06-4.08, 4.20-4.24 (각각 br m, 1H), 6.49-6.65 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.3Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 335 (M⁺+1).

0℃에서 CH₂Cl₂(44mL) 중의 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸아미노]벤조에이트(2.17g, 6.490mmol)의 교반된 용액에 TFA(8.7mL)를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1N NaOH로 처리한다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 감압하에 농축하여 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용되는 갈색 오일로서 메틸 4-(2-피롤리디닐메틸아미노)벤조에이트 1.34g(88%)을 수득한다.

DMF(4mL) 중의 상기의 메틸 4-(2-피롤리디닐메틸아미노)벤조에이트(397.8g, 1.69mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(587.1mg, 1.87mmol), EDC(HCl)(486mg, 2.54mmol), HOBt(23mg, 0.17mmol) 및 DMAP(21mg, 0.17mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용되는 갈색 무정형 고체로서 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸아미노]벤조에이트 882mg(98%)을 수득한다.

THF(18mL) 및 MeOH(5.0mL) 중의 상기의 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸아미노]벤조에이트(882mg, 1.662mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(5.0mL, 5.000mmol)을 가하고 혼합물을 환류하에 3일 동안 가열한다. 혼합물을 농축한다. 잔사를 1N HCl로 처리하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 고체를 n-헥산-디이소프로필 에테르-CHCl₃-MeOH로부터 재결정화하여 담황색 무정형 고체로서 화학식 52의 화합물 180.5mg(21%)을 수득한다.

IR (KBr) 1604, 1535, 1511, 1454, 1255, 1224, 1174cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.79-1.99 (br m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.35-3.62 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.12-4.15 (br s, 1H), 6.63-6.78 (m, 4H), 6.89-6.95 및 7.11-7.17 (각각 m, 3H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 12.0 (br s 1H).

MS (FAB) m/z 517 (M⁺+1).

C₂₉H₃₂N₄O₅·1H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.15; H, 6.41; N, 10.48.

실측치 : C, 65.45; H, 6.33; N, 10.02.

실시예 49

4-[N-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸아미노]벤조산

CH₃CN(6.0mL) 중의 메틸 4-[N-(2-피롤리디닐)메틸아미노]벤조에이트(600mg, 1.794mmol), 37%-포름알데히드(1.79mL, 23.32mmol) 및 NaBH₃CN(368mg, 5.561mmol)의 혼합물에 AcOH(0.205mL, 3.588mmol)을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃를 가함으로써 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 무색 오일로서 메틸 4-[N-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸아미노]벤조에이트 645mg(100%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H), 1.76-1.91 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.15-3.43 (m, 3H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.8Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 349 (M⁺+1).

0℃에서 CH₂Cl₂(6.5mL) 중의 메틸 4-[N-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸아미노]벤조에이트(645mg, 1.794mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.3mL)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1N NaOH 용액으로 처리한다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 감압하에 농축시켜 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용되는 황색빛 오일로서 메틸 4-[N-(2-피롤리디닐)메틸-N-메틸]아미노벤조에이트 363.2mg(82%)을 수득한다.

DMF(2.0mL) 중의 메틸 4-[N-(2-피롤리디닐)메틸-N-메틸]아미노벤조에이트(191.8mg, 0.772mmol), 3-메톡시-4-(N'-2-메틸페닐우레이도)페닐아세트산(258.1mg, 0.811mmol), EDC(염산염)(221.9mg, 1.158mmol), HOBt(10.0mg, 0.077mmol) 및 DMAP(9.4mg, 0.077mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 Et₂O로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용되는 백색 무정형 분말로서 메틸 4-[N-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸아미노]벤조에이트 482.5mg을 수득한다.

THF(5.0mL) 중의 메틸 4-[N-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸아미노]벤조에이트의 교반된 용액에 1N NaOH(6.2mL, 6.2mmol)을 가하고 혼합물을 환류하에 3일 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 1N HCl로 중화시키고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 포화 NH₄Cl 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 조악한 고체를 n-헥산-CHCl₃-MeOH-이소프로필에테르로부터 재결정화하여 담황색 무정형 고체로서 화학식 53의 화합물 102.8mg(25%, 2단계)을 수득한다.

융점: 144-146℃.

IR (KBr) 3325, 1600, 1529, 1454, 1284, 1257, 1184cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.73-1.91 (m, 3H), 2.03-2.11 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.16 (dd, J=9.3, 14.2Hz, 1H), 3.37-3.60 (m, 4H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.25 (br s, 1H), 6.75 (dd, J=1.5, 8.3Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.12 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.01 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.19 (d, J=2.0Hz, 1H), 12.0 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 535 (M⁺+1).

C₂₉H₃₁FN₄O₅·1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.08; H, 5.93; N, 10.31; F, 3.49.

실측치 : C, 64.17; H, 5.84; N, 10.06; F, 3.26.

실시예 50

4-[N-[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸아미노]-3-니트로벤조산

DMF(8.0mL) 중의 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(1.58mg, 4.666mmol) 및 [1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐]메틸아민(500mg, 2.333mmol)의 혼합물에 K₂CO₃(967mg, 6.999mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용되는 담황색 오일로서 메틸 4-[N-[1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸]아미노-3-니트로벤조에이트 834.9mg(91%)을 수득한다.

CH₂Cl₂(8.3mL) 중의 상기의 오일의 얼음-냉각 용액에 TFA(1.7mL)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 1N-NaOH로 처리하고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 감압하에 증발시켜 담황색 오일로서 메틸 4-[N-(2-피롤리디닐메틸)-N-메틸]아미노-3-니트로벤조에이트 553.6mg(90%)을 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.31-1.40 (m, 1H), 1.74-2.05 (m, 4H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.81-2.99 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.29-3.55 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.14 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.98 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.0Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 294(M⁺+1).

DMF(5.0mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세트산(630.0mg, 1.979mmol), 메틸 3-니트로-4-[N-(2-피롤리디닐)메틸-N-메틸아미노]벤조에이트(553.0mg, 1.885mmol), EDC(염산염)(542.0mg, 2.827mmol), HOBt(25.5mg, 0.189mmol) 및 DMAP(23.1mg, 0.189mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 Et₂O로 희석시키고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(30:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용되는 황색 포움으로서 메틸 4-[N-[1-[3-메톡시-4-N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐 메틸]-N-메틸아미노]-3-니트로벤조에이트 1.18g(100%)을 수득한다.

THF(3.0mL) 중의 상기의 메틸 4-[N-[1-[3-메톡시-4-N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸아미노]-3-니트로벤조에이트(2.50mg, 0.421mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.5mL, 1.500mmol)을 가하고 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 냉각 후에 혼합물을 소량으로 농축시킨다. 잔사를 1N HCl로 처리하고 CHCl₃으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 조악한 고체를 n-헥산-디에틸 에테르-CHCl₃-MeOH로부터 재결정화하여 황색 무정형 고체로서 화학식 54의 화합물 194.9mg(80%)을 수득한다.

IR (KBr) 1685, 1610, 1529, 1454, 1284, 1259, 1228 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.63-1.91 (m, 3H), 2.04-2.07 (br s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.32-3.58 (m, 3H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.25 (br s, 1H) 6.68 (t, J=3.9Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.81-6.96 (m, 1H), 7.07 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.8, 9.8Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (t, J=8.8Hz, 1H), 8.11-8.20 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 12.8 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 580 (M⁺+1).

C₂₉H₃₀FN₅O₇·1/4H₂O에 대한 원소분석

계산치 : C, 59.63: H, 5.26: N, 11.99; F, 3.25.

실측치 : C, 59.68; H, 5.34; N, 11.80; F, 3.21.

실시예 51

3-아미노-4-[N-메틸-[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시-페닐아세틸]-2-피롤리디닐 메틸]-N-메틸아미노]벤조산

MeOH(18.0mL) 중의 메틸 4-[N-[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시-페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸아미노]-3-니트로벤조에이트(901.0mg, 1.518mmol)의 교반된 용액을 5% Pd-C(1.35g) 상에서 45psi에서 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH 용액을 가함으로써 염기성으로 만들고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(24:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용되는 황색빛 무정형 고체로서 메틸 3-아미노-4-[N-[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시-페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸아미노]벤조에이트 283.7mg(48%)을 수득한다.

THF(3.0mL) 중의 상기의 화합물의 교반된 용액에 1N NaOH 용액(1.5mL, 1.500mmol)을 가하고 혼합물을 밤새 환류시킨다. 혼합물을 농축시키고 1N HCl로 처리하며 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 고체를 n-헥산-디에틸 에테르-CHCl₃-MeOH로부터 재결정화하여 백색 무정형 고체로서 화학식 55의 화합물 179.8mg(65%)을 수득한다.

IR (KBr) 1614, 1601, 1537, 1454, 1228, 1219, 1184 cm^-1.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.60-2.20 (m, 4H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.40-3.61 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.01 (br m, 1H). 4.93 (br s, 2H), 6.50-7.31 (m, 8H), 8.01 (dd, J=2.9, 8.3Hz, 1H), 8.18 (t, J=8.3Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.17 (d, J=1.5Hz, 1H), 12.3 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 550 (M⁺+1).

C₂₉H₃₂FN₅O₅·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.86; H, 5.91; N, 12.64; F, 3.43.

실측치 : C, 62.71; H, 6.00: N, 12.39; F, 3.16.

실시예 52

4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]벤조산

실온에서 DMF(7mL) 중의 메틸 4-[(2-피롤리디닐)메틸아미노]벤조에이트(220mg, 0.94mmol), 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(285mg, 0.94mmol), 4-DMAP(140mg, 1.13mmol) 및 촉매량의 HOBT의 교반된 혼합물에 EDC·HCl(220mg, 1.13mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(3:1, v/v) 내지 CHCl₃-EtOH(9:1, v/v)를 사용하여 실리카겔(20ml) 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 검으로서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]벤조에이트를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₂) δ 1.75-2.05 (다수의 m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.18 및 3.27(각각 m, 각각 1H), 3.51 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 6.52 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.11-7.25 (다수의 m, 7H), 7.53 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 2H).

THF(3mL) 및 0.25N NaOH(6.8ml, 1.75mmol) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]벤조에이트(280mg, 0.56mmol)의 혼합물을 60 내지 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각 후에 혼합물을 얼음-1N HCl(3mL)에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 미세결정성 물질을 CHCl₃-EtOH-IPE로부터 재결정화하여 가는 침상 물질로서 화학식 56의 화합물(180mg, 66%)을 수득한다.

MW 486.56

IR (KBr) n 3367, 3294, 1712, 1606, 1539 cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃-DMSO-d₆) δ 1.80-2.05 (다수의 m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.38 및 3.56 (다수의 m, 3H), 3.57 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.48 (br s, 1H), 6.69 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.91(t, J=7Hz, 1H), 6.91 (m, 4H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.88 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 487 (M⁺+1).

C₂₈H₃₀N₄O₄·0.75xH₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 67.24; H, 6.45; N, 11.20.

실측치 : C, 67.13; H, 6.32; N, 11.01.

실시예 53

메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

디옥산(100ml) 중의 2S-피롤리딘메탄올(15.1g, 149.5mmol)의 교반된 용액에 디옥산(100ml) 중의 (Boc)₂O(32.6g, 164.4mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc-헥산(1:5, v/v)을 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 (1-tert-부톡시카보닐-(2S)-피롤리디닐)메탄올(31.6g, quant.)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.60-2.00 (m, 3H), 3.25-3.70 (4H, m), 3.92-4.00 (m, IH).

THF(50ml) 중의 (1-tert-부톡시카보닐-(2S)-피롤리디닐)메탄올(4.02g, 20.0mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(3.04g, 20.0mmol) 및 Ph₃P(6.28g, 24.0mmol)의 교반된 용액에 DIAD(4.85g, 24.0mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(5.4g, 81%)을 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ1.47 (s, 9H), 1.88-2.04 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.92 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 2H).

CH₂Cl₂(9.0ml) 중의 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-2S-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(2.1g, 6.27mmol)의 교반된 용액에 TFA(6.0ml)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물(470mg, 2.0mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(669mg, 2.0mmol), HOBt(405mg, 3.0mmol) 및 트리에틸아민(554ml, 4.0mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(576mg, 3.0mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:4, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 화학식 57의 화합물(900mg, 82%)을 무색 오일로서 수득한다.

MW 552.02

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.04-2.10 (m, 4H), 3.51-3.70 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.11-4.18 (m, 2H), 6.77-6.88 (m, 4H), 7.23-7.34 (m, 4H), 7.91-7.96 (m, 2H), 8.l7-8.19 (m, IH).

혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 58의 화합물(640mg, 94%)을 수득한다.

MW 537.99

융점: 126-130℃

IR (KBr) 3324, 2938, 2877, 1604, 1533, 1249, 1166, 750cm^-1.

¹HMR (DMSO-d₆) δ1.93-2.05 (m, 4H), 3.52-3.61 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.01 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 6.74-6.76 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.87 (s, 1H), 6.99-7.04 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.41-7.43 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.86-7.91 (m, 2H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.09-8.11 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.87-8.92(m, lH). MS (FAB) m/z 538 (M⁺+l).

C₂₈H₂₈N₃O₆·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.48; H, 5.34; N, 7.68; Cl, 6.48.

실측치 : C, 61.46; H, 5.36; N, 7.62; Cl, 6.50.

화학식 58의 나트륨염의 경우

C₂₈H₂₇N₃O₆·Na·1.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.29; H, 5.15; N, 7.16.

실측치 : C, 57.48; H, 5.04; N, 6.99.

실시예 54

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 메틸 4-(2S-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(470mg, 2.0mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(758mg, 2.0mmol), HOBt(405mg, 3.0mmol) 및 트리에틸아민(554ml, 3.0mmol)의 교반된 용액에EDC·HCl(576mg, 3.0mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:4, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(1.0g, 84%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.04-2.10 (m, 4H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.13-4.19 (m, 2H), 6.79-6.94 (m, 4H), 7.20-7.31 (m, 1H), 7.91-8.12 (m, 2H), 8.13-8.15 (m, 1H).

THF(10.0ml) 및 MeOH(5.0ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(780mg, 1.31mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(2.0ml, 2.0mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 59의 화합물(730mg, 96%)을 수득한다.

MW 582.44

융점: 120-125℃.

IR (KBr) 3318, 2938, 1604, 1529, 1166, 1025 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.92-1.96 (m, 4H), 3.52-3.60 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.98-4.02 (m, lH), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87 (m, lH), 6.94-7.04 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.85-7.96 (m, 4H), 8.72 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 582 (M⁺+1).

C₂₈H₂₈N₃O₆Br·1.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.01; H, 5.04; N, 7.00; Br, 13.31.

실측치 : C, 56.12; H, 4.98; N, 6.96; Br, 13.57.

실시예 55

3-아미노-4-[1-[4-[N'-(2-하이드록시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-2-피롤리디닐메톡시]벤조산

0℃에서 DMF(150mL) 중의 2-니트로페놀(10.0g, 72.0mmol) 및 K₂CO₃(9.96g, 72.0mmol)의 교반된 용액에 벤질 브로마이드(9.40mL, 79.2mmol)을 적가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물로 희석시키고 Et₂O로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 무수 상태가 되도록 농축시킨다. 용리액으로서 헥산-EtOAc(2:1, v/v)을 사용하는 잔사의 크로마토그라피에 의해 황색 오일로서 2-벤질옥시 니트로벤젠(14.7g, 89%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ5.24 (s, 2H), 7.04 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.31- 7.50 (m, 5H), 7.51 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H).

0℃에서 MeOH(350mL) 중의 2-벤질옥시니트로벤젠(9.92g, 43.3mmol) 및 NiCl₂(20.3g, 157mmol)의 교반된 용액에 NaBH₄(8.09g, 214mmol)을 적가한다. 출발 물질을 제거한 후에(TLC에 의해 측정됨) 혼합물을 증발제거시킨다. 흑색 침전물을 1N HCl에 용해시킨 다음, 산성용액을 1N NaOH를 가함으로써 알칼리화하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 무수 상태가 되도록 농축시킨다. 용리액으로서 CHCl₃를 사용하는 잔사의 크로마토그라피에 의해 적색빛 오일로서 2-벤질옥시 아닐린(8.60g, 100%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ3.71 (br s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.68 - 6.86 (m, 4H), 7.32-7.44 (m, 5H). FAB-MS m/z 200 (M⁺+1).

0℃에서 벤젠(60mL) 중의 2-벤질옥시아닐린(1.15g, 5.77mmol) 용액에 트리포스겐(1.27g, 6.35mmol) 및 Et₃N(2.60mL, 17.3mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 생성된 혼합물을 여과하고 헥산으로 세척하며 여액을 농축시켜 잔류 오일을 잔류시키며 이러한 잔류 오일을 용리액으로서 헥산-EtOAc(4:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피함으로써 황색 오일로서 tert-부틸-4-[N'-(2-벤질옥시페닐)우레이도]-3-메톡시-페닐아세테이트(2.38g, 89%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ1.44 (s, 9H), 3.44 (s, 2H), 3.78(s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.73 (dd, J=8.0, 1.7Hz, 1H), 6.78 (d, J=1.7Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 5H), 7.91 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.14 (m, 1H).

0℃에서 CH₂Cl₂(25mL) 중의 tert-부틸-4-[N'-(2-벤질옥시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세테이트(2.35g, 5.08mmol) 용액에 TFA(25mL)를 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH에 용해시키고 Et₂O로 세척한다. 염기성 수층을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 혼합물을 CHCl₂-MeOH(4:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 무수 상태가 되도록 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르에 용해시키고 결정화가 완결될 때까지 헥산을 당해 용액에 가한다. 고체를 수집하여 갈색빛 고체로서 4-[N'-(2-벤질옥시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(1.59g, 77%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.50 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.76 (d, J=8.3Hz, IH), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.91 (s, IH), 7.01 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.3Hz, lH), 7.39 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.3Hz, IH), 8.80 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.24 (br s, 1H). FAB-MS m/z 407 (M⁺+1).

THF(15mL) 중의 4-[N'-(2-벤질옥시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(1.12g, 2.76mmol), 메틸 4-(2-피롤리디닐메톡시)-3-니트로벤조에이트(890mg, 2.76mmol), HOBt(74.0mg, 0.55mmol), DMAP(67.0mg, 0.55mmol) 및 Et₃N(0.58mL, 4.13mmol)의 용액에 EDC·HCl(792mg, 4.13mmol)을 가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 무수 상태가 되도록 농축시킨다. 용리액으로서 EtOAc를 사용하는 잔사의 크로마토그라피에 의해 황색 무정형 고체로서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-벤질옥시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-2-피롤리디닐메톡시]-3-니트로벤조에이트(1.52g, 82%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.91 (m, 1H), 1.95-2.17 (m, 3H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (d, J=7.3Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.70 (dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 6H), 7.91 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 8.46 (s, lH).

MeOH(20mL) 및 THF(5mL) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-벤질옥시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-2-피롤리디닐메톡시]-3-니트로벤조에이트(1.52g, 2.27mmol) 용액을 5% Pd-C(습윤, 52.2%; 1.21g) 상에서 수소 대기(4kg/cm²)하에 실온에서 수소화시킨다. 17시간 동안 교반한 후에 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 무수 상태가 되도록 농축시킨다. 용리액으로서 EtOAc를 사용하는 잔사의 크로마토그라피에 의해 갈색빛 무정형 고체로서 메틸 3-아미노-4-[1-[4-[N'-(2-하이드록시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.12g, 90%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.97-2.10 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 6.65-6.67 (m, 4H), 6.93-7.02 (m, 3H), 7.33 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.47 (br s, 1H).

FAB MS m/z 549 (M⁺+1).

THF-MeOH(4:1, v/v; 20mL) 중의 메틸 3-아미노-4-[1-[4-[N'-(2-하이드록시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.12g, 2.04mmol) 용액에 1N NaOH(4.20mL, 4.20mmol)을 가한다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 물로 희석시키고 0℃에서 1N HCl로 중화시킨다. 혼합물을 CHCl₃-MeOH(4:1, v/v)로 추출하고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 무수 상태가 되도록 농축시킨다. 용리액으로서 CHCl₃:MeOH(5:1, v/v)를 사용하는 잔사의 크로마토그라피에 의해 담황색 무정형 고체로서 화학식 60의 화합물(350mg, 32%)을 수득한다.

MW 534.56

IR (KBr) 3282, 3062, 3025, 2952, 2865, 1629, 1546, 1509, 1454, 1419 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.87-2.04 (m, 4H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.94 (dd, J=9.5, 7.6Hz, IH), 4.12 (dd, J=9.5, 3.9Hz), 4.35 (m, 1H), 4.87 (br s, 1H), 6.70-6.91 (m, 6H), 7.16 (dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).

FAB-MS m/z 535 (M⁺+1).

C₂₈H₃₀N₄O₇·4.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 55.63; H, 6.39; N, 9.10.

실측치 : C, 55.08; H, 5.06; N, 8.69.

실시예 56

5-[[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]피리딘-2-카복실산

5-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]피리딘-2-카복실산

실온에서 tert-BuOH(15mL) 중의 5-(메톡시카보닐)피리딘-2-카복실산(2.5g, 13.8mmol) 및 4-DMAP(340mg, 2.8mmol)의 교반된 용액에 Boc₂O(6g, 27.6mmol)을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 얼음 및 0.2N HCl(20mL)를 혼합물에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(50mL) 상에서 용리액으로서 CH₂Cl₂를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 6-tert-부톡시카보닐니코티네이트(2.92g, 89%)를 침상 물질로서수득한다.

IR (KBr) 2729, 1736, 1720, 1590, 1570 cm^-1.

MS (FAB) m/z 238 (M⁺+1).

C₁₂H₁₅NO₄에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.75; H, 6.37; N, 5.90.

실측치 : C, 60.72; H, 6.46; N, 5.78.

THF(15mL) 및 0.25N NaOH(40mL, 10mol) 중의 메틸 6-tert-부톡시카보닐니코티네이트(1.2g, 5.06mmol)의 혼합물을 주위온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-1N HCl(10mL)에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-EtOH-IPE로부터 재결정화하여 6-tert-부톡시카보닐니코틴산(850mg, 76%)을 침상 물질로서 수득한다.

IR (KBr) n3095, 1728, 1705 cm^-1.

¹H-NMR (DMAO-d₆) δ 1.63 (s, 9H), 8.09 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.42 (dt, J=2.4 및 8.3Hz, 1H), 9.21 (t, J=2.4 및 8.8Hz, 1 H).

MS (FAB) m/z 224 (M⁺+l).

C₂₉H₃₃N₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 36.18; H, 3.18; N, 3.84.

실측치 : C, 36.85; H, 3.35; N, 3.79.

실온에서 tert-BuOH(30mL) 및 톨루엔(30mL) 중의 6-tert-부톡시카보닐니코틴산(1.9g, 8.51mmol) 및 트리에틸아민(1.17g, 11.49mmol)의 교반된 혼합물에 톨루엔(3mL) 중의 디페닐 포스포릴 아지드(2.93g, 10.64mmol) 용액을 가한다. 이어서, 생성된 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 냉각 후에 얼음 및 1N HCl(5mL)을 혼합물에 가하고 톨루엔으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(50mL) 상에서 용리액으로서 톨루엔-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 tert-부틸 5-tert-부톡시카보닐아미노-2-피리딘카복실레이트(1.9g, 76%)를 검으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.53 (s, 9H), 1.63 (s, 9H), 6.82 (br s, 1H), 8.01 (d, J=8.8Hz, lH), 8.17 (m, lH), 8.46 (d, J=2.4Hz, 1H).

CH₂Cl₂(20mL) 중의 tert-부틸 5-tert-부톡시카보닐아미노-2-피리딘카복실레이트(1.9g, 6.45mmol)의 교반된 혼합물에 TFA(5mL)를 가한다. 혼합물을 증발제거시키고 잔사를 EtOH(30mL)에 용해시킨다. HCl-기체를 0 내지 10℃에서 10분 동안 교반하면서 용액에 유도시킨다. 이어서, 생성된 교반된 혼합물을 환류하에 10시간동안 가열한다. 냉각 후에 N₂-기체를 15분 동안 유도시켜 초과량의 HCl-기체를 제거한다. 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃를 가함으로써 알칼리화시키고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(30mL) 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOH(98:2, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 5-아미노-2-피리딘-카복실레이트(700mg, 65%)를 미세결정성 물질로서 수득한다.

IR (KBr) n 3423, 3190, 1708, 1657, 1587, 3338, 3296, 1691, 1641 cm^-1;

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.42 (t, J=7.0Hz, 3H), 4.11 (br s, 1 H), 4.43 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.99 (dd, J=2.7 및 8.5Hz, lH), 7.95 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.7Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 167 (M⁺).

C₂₇H₂₉ClN₄O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.47; H, 6.63; N, 16.76.

실측치 : C, 57.27; H, 5.99; N, 16.72.

물이 딘-스탈크 수중 미로(Dean-Stark water-trap)를 사용하여 공비적으로 제거될 때까지 톨루엔(10mL) 중의 에틸 5-아미노-2-피리딘카복실레이트(660mg,3.95mmol) 및 1-tert-부톡시카보닐프롤리날(1.1g, 5.33mmol)의 교반된 용액을 환류하에 1시간 동안 교반한다. 냉각 후에 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 MeOH-AcOH(9:1, v/v, 30ml)에 용해시킨다. 0 내지 5℃에서 교반된 용액에 NaBH₃CN(500mg, 7.90mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-포화 NaHCO₃(50mL)에 붓고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(50mL) 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(98:2, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 5-[N-[2-(1-tert-부톡시카보닐)피롤리디닐]메틸아미노]피리딘-2-카복실레이트(1.1g, 70%)를 검으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.38 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 7.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.18 (dd, J=1.7 및 8.8Hz, 1H), 8.52 (d, J=1.7Hz, 1H).

CH₂Cl₂(17ml) 및 TFA(3ml) 중의 에틸 5-[[2-(1-tert-부톡시카보닐)피롤리디닐]메틸아미노]피리딘-2-카복실레이트(800g, 2.29mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만든다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄-Na₂CO₃상에서 건조시키며 증발시켜 에틸 5-[(2-피롤리디닐)메틸아미노]피리딘-2-카복실레이트(460mg, 81%)을 검으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.32 (t, J=7Hz, 3H), 1.58-2.10 (다수의 m, 4H), 3.12-3.28 (다수의 m, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.30 (be q, J=7Hz, 2H), 6.27 (br, lH), 6.59 (dd, J=2.4 및 8.5Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.94(d, J=2.4Hz, 1H).

실온에서 DMF(7ml) 중의 에틸 5-[(2-프롤리디닐)메틸아미노]피리딘-2-카복실레이트(220mg, 0.88mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(300mg, 0.88mmol) 및 4-DMAP(135mg, 1.10mmol)의 교반된 혼합물에 EDC·HCl(215mg, 1.10mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃-EtOH(98:2, v/v)를 사용하여 실리카겔(30ml) 컬럼 크로마토그라피해서 정제하고 Et₂O로 결정화하여 5-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]피리딘-2-카복실레이트(420mg, 84%)를 가는 침상 물질로서 수득한다.

IR (KBr) 3319, 1703, 1628, 1585, 1529 cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.38 (t, J=7Hz, 3H), 1.73-2.17 (다수의 m, 4H), 3.19 및 3.54(각각 m, 각각 1H), 3.63 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.39 (be q, J=7Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.02 (br s, 1H), 6.78-6.84 (다수의 s 및 m, 3H), 6.98 (dt, J=2.4 및 8.0Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.21-7.26 (다수의 m, 3H), 7.34 (dd, J=2.4 및 8.0Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.16 (dd, J=1.2 및 8.8Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 566 (M⁺+1).

C₂₉H₃₂ClN₅O₅·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.63; H, 5.87; N, 12.37.

실측치 : C, 60.06; H, 5.76; N, 11.95.

THF:MeOH(1:1, v/v, 16ml) 및 0.25N NaOH(11ml, 2.75mmol) 중의 에틸 5-[[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]피리딘-2-카복실레이트(300mg, 0.53mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-1N HCl(3ml)에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 미세결정성 물질을 CH₂Cl₂-Et₂O로 수집하여 무정형 고체로서 화학식 61의 화합물(180mg, 63%)을 수득한다.

MW 537.99

IR (KBr) 3319, 1701, 1620, 1585, 1533 cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.80-2.05 (다수의 m, 4 H), 2.99 (m, 1H),3.50-3.59 (다수의 m, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.86(s, 3H), 4.11 (m, lH), 6.78 (d, J=8.5Hz, lH), 6.91 (s, lH), 6.94 (m, 1H), 7.02 (m, IH), 7.14 (dd, J=2.5 및 8.5Hz, lH), 7.28 (t, J=7.0Hz, IH), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, lH), 7.97 (d, J=8.3Hz, lH), 8.08 (br s, lH), 8.11 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 538 (M⁺+1).

C₂₇H₂₈ClN₅O₅·1.5xH₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.39; H, 5.53; N, 12.39.

실측치 : C, 57.37; H, 5.54; N, 11.74.

실온에서 DMF(7ml) 중의 에틸 5-[(2-피롤리디닐)메틸아미노]피리딘-2-카복실레이트(230mg, 0.923mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(290mg, 0.923mmol) 및 4-DMAP(145mg, 1.15mmol)의 교반된 혼합물에 EDC·HCl(225mg, 1.15mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃-EtOH(98:2, v/v)를 사용하여 실리카겔(30ml) 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 에틸 5-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]피리딘-2-카복실레이트(400mg, 80%)를 가는 침상 물질로서 수득한다.

IR (KBr) n 3325, 1709, 1618, 1585, 1531 cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.39 (t, J=7Hz, 3H), 1.73-2.07 (다수의 m, 4H), 2.28 (s, 3 H), 3.12 및 3.49 (각각 m, 각각 1H), 3.60 (s, 2H), 4.39 (br q, J=7Hz, 2H), 4.53 (m, 1H), 6.07 (br s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.75-6.77 (다수의 s 및 m, 2 H), 6.82 (dd, J = 3.0 및 8.5Hz, 1H), 7.09-7.22 (다수의 m, 3H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 546 (M⁺+1).

C₃₀H₃₅N₅O₅·1.5xH₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 52.92; H, 6.69; N, 12.23.

실측치 : C, 63.11; H, 6.48; N, 11.96.

THF:MeOH(1:1, v/v, 16ml) 및 0.25N NaOH(11ml, 2.75mmol) 중의 에틸 5-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]피리딘-2-카복실레이트(D91-4596)(290mg, 0.53mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 미세결정성 물질을 CH₂Cl₂로 수집하여 무정형 고체로서 화학식 62의 화합물(170mg, 62%)을 수득한다.

MW 517.58

IR (KBr) 3283, 1701, 1618, 1529 cm^-1.

¹H-NMR (CDC1₃) δ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.78-2.04 (다수의 m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.95-3.55 (다수의 m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 6.75-7.24 (다수의 m, 7H), 7.83-7.97 (다수의 m, 3H), 8.01 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 518 (M⁺+l).

C₂₈H₃₁N₅O₅·2.5xH₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.50; H, 6.39; N, 12.60.

실측치 : C, 60.31; H, 6.28; N, 12.10.

실시예 57

2-[1-[[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시]피리딘-5-카복실산

0 내지 10℃에서 THF(25ml) 중의 메틸2-하이드록시-5-피리딘카복실레이트(2.0g, 13.06mmol), PPh₃(4.2g, 15.93mmol) 및 1-tert-부톡시카보닐-(L)-프롤리놀(2.63g, 13.06mmol)의 교반된 용액에 THF(5ml) 중의 DIAD(3.3g, 15.67mmol) 용액을 가한다. 이어서, 생성된 교반된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 냉각 후에 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(120ml) 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(4:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 2-[2-(1-tert-부톡시카보닐)피롤리디닐]메톡시피리딘-5-카복실레이트(3.0g, 68%)를 검으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.82-2.04 (다수의 m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.10-4.32 (다수의 m, 2H), 4.48 (m, 1H), 6.32 (br, 1H), 6.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (dd, J=2 및 8.8Hz, 1H), 8.79 (d, J=2Hz, 1H).

CH₂Cl₂(80ml) 및 TFA(20ml) 중의 메틸 2-[2-(1-tert-부톡시카보닐)피롤리디닐]메톡시피리딘-5-카복실레이트(2.9g, 8.62mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 포화 NaHCO₃로 알칼리화시킨다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄-Na₂CO₃상에서 건조시키며 증발시켜 검으로서 메틸 2-(2-피롤리디닐)메톡시피리딘-5-카복실레이트(1.2g, 59%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.58-2.050 (다수의 m, 4H), 2.90-3,02 (다수의 m, 2H), 3.87 및 3.90 (각각 s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 6.33 (br, 1H), 6.78 (d J=8.5Hz, 1H) 8.15 (dd J=2.2 및 8.8Hz, 1H) 8.79 (d, J=2.2Hz, 1H).

실온에서 DMF(10ml) 중의 메틸 2-(2-피롤리디닐)메톡시피리딘-5-카복실레이트(370g, 1.57mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(525mg, 1.57mmol) 및 4-DMAP(230mg, 1.88mmol)의 교반된 혼합물에 EDC·HCl(360mg, 1.88mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃-EtOH(98:2, v/v)를 사용하여 실리카겔(30ml) 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 무정형 고체로서 메틸 2-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]피리딘-5-카복실레이트(600mg, 69%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ .21 및 2.01 (각각 m, 4H), 3.45-4.50 (다수의 s 및 m, 아미드 이성체를 함유하는 13H), 6.58-8.83 (다수의 s 및 m, 아미드 이성체를 함유하는 12H).

THF(1ml) 및 0.25N NaOH(4ml, 1mmol) 중의 메틸 2-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]피리딘-5-카복실레이트(230mg, 0.415mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각 후에 혼합물을 얼음-1N HCl(2ml)에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 미세결정성 물질을 용리액으로서 CHCl₃-EtOH(9:1, v/v)를 사용하여 제조용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 무정형 고체로서 화학식 63의 화합물(150mg, 67%)을 수득한다.

MW 538.98

IR (KBr) 3329, 1709, 1601, 1533 cm^-1.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.85-2.05 (다수의 m, 4H), 3.50-3.60 (다수의 m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.72-7.05 (다수의 m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.43 (d, J=8Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.3Hz, lH), 8.09 (d, J=8.3Hz, 2H), 8.64 (m, 1H), 8.89(s, 1H), 8.93 (s, lH).

MS (FAB) m/z 539(M⁺).

C₂₇H₂₈ClN₄O₆·1.3xH₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.55; H, 5.47; N, 9.94.

실측치 : C, 57.94; H, 5.00; N, 9.45.

실시예 58

5-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]피리딘-2-카복실산

실온에서 DMF(10ml) 중의 메틸 5-(2-피롤리디닐)메톡시피리딘-2-카복실레이트(370mg, 1.57mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(595mg, 1.57mmol) 및 4-DMAP(230mg, 1.88mmol)의 교반된 혼합물에 EDC·HCl(360mg, 1.88mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃-EtOH(98:2, v/v)를 사용하여 실리카겔(30ml) 컬럼 크로마토그라피해서 정제하고 Et₂O로 결정화하여 무정형 고체로서 메틸 5-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]피리딘-2-카복실레이트(650mg, 69%)를 수득한다.

IR (KBr) n 3323, 1720, 1624, 1601, 1527 cm^-1;

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.22 및 2.00 (각각 m, 4H), 3.48-4.55 (각각의 s 및 m, 아미드 이성체를 함유하는 13H), 6.93-8.82 (각각 s 및 m, 아미드 이성체를 함유하는12H).

MS (FAB) m/z 597 (M⁺-1) 및 599 (M⁺+1).

C₂₈H₃₀BrN₄O₆·1.0xH₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 54.55; H, 5.23; N, 9.09.

실측치 : C, 54.13; H, 5.03; N, 9.33.

THF:MeOH(1:1, v/v, 2ml) 및 0.25N NaOH(4ml, 1mmol) 중의 메틸 5-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]피리딘-2-카복실레이트(300mg, 0.5mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 5시간 동안 교반한다. 냉각 후에 혼합물을 얼음-HCl(2ml)에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 미세결정성 물질을 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(9:1, v/v)를 사용하여 제조용 TLC 플레이트에 의해 정제시키고 Et₂O로 결정화하여 무정형 고체로서 화학식 64의 화합물(180mg, 62%)을 수득한다.

MW 583.43

1R (KBr) n 3319, 1705, 1685, 1601, 1529 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.82-2.05 (다수의 m, 4H), 3.48-3.58 (다수의 m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.42-4.55 (다수의 m, 3H), 6.72-6.98 (다수의 m, 4H), 7.32 (t, J=8Hz, 1H), 7.60 (d, J=8Hz, 1H), 7.95(m, 2H), 8.08(m, 1H), 8.63 (m,lH), 8.64(m, 1H), 8.89 (s, lH), 8.93 (s, IH).

MS (FAB) m/z 583 (M⁺).

C₂₇H₂₈BrN₄O₆·2.0xH₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 52.26; H, 5.20; N, 9.03.

실측치 : C, 52.72; H, 4.63; N, 8.50.

실시예 59

4-[1-[3-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-2-메톡시-6-피리딜아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(10ml) 중의 에틸 3-아미노-2-메톡시-6-피리딜아세테이트(1.61g, 7.66mmol)의 교반된 용액에 2-브로모페닐이소시아네이트(948ml, 7.66mmol) 및 Et₃N(107ml, 0.776mmol)을 가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 H₂O(100ml)에 붓고 CHCl₃-MeOH(4:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃-MeOH-헥산으로부터 재결정화하여 무색 미세결정성 분말로서 에틸 3-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-2-메톡시-6-피리딜아세테이트(2.91g,93%)를 수득한다.

융점: 160-163℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.19 (dt, J=7.1, 0.7Hz, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.07-4.13 (m, 2H), 6.90 (d, J=7.8Hz, lH), 6.99 (t, J=7.8Hz, 1H),7.33 (t, J=7.8Hz, lH), 7.61 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.96 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 408 (M⁺), 410 (M⁺+2).

C₁₇H₁₈BrN₃O₄·0.25H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 49.47; H, 4.52; N, 9.96.

실측치 : C. 49.34: H, 4.48: N, 9.96.

에틸 3-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-2-메톡시-6-피리딜아세테이트(2.90g, 7.10mmol), 0.25N NaOH(56.8ml, 14.2mmol) 및 THF(50ml)를 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한다. 잔사를 CHCl₃-MeOH-헥산으로부터 재결정화하여 무색 미세결정성 분말로서 3-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-2-메톡시-6-피리딜아세트산(2.40g, 89%)을 수득한다.

융점: 195-197℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.59 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.88 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.95-7.97 (m, 1 H), 8.29 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 12.35 (br s, 1H).

C₁₅H₁₄BrN₃O₄에 대한 원소분석:

계산치 : C, 47.39; H, 3.71; N, 11.05.

실측치 : C, 47.27; H, 3.59; N, 10.86.

DMF(10ml) 중의 3-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-2-메톡시-6-피리딜아세트산(751mg, 1.97mmol) 및 메틸 (4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시벤조에이트(500mg, 1.97mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(566mg, 2.96mmol), DMAP(촉매량) 및 HOBt(촉매량)를 가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(200ml)와 염수(200ml) 사이에 분배시킨다. 상을 분리시킨다. 유기상을 염수(100ml)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[3-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-2-메톡시-6-피리딜아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.16g, 96%)을 황색 점성 고체로서 수득한다.

메틸 4-[1-[3-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-2-메톡시-6-피리딜아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.16g, 1.88mmol), 0.25N NaOH(15ml, 3.75mmol) 및 THF(15ml)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 CHCl₃-MeOH(4:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(40:1 내지 10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 65의 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 601.42

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.27-2.39 (m, 2H), 3.33-4.84 (다수의 m, 10H), 5.33-5.53 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.99 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.08 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.34 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.61 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.88 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.97 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.81-8.82 (m, 1H), 9.10-9.12 (m, 1H), 12.66 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 601 (M⁺), 603 (M⁺+2).

C₂₇H₂₆BrFN₄0₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 53.92; H, 4.36; N, 9.32.

실측치 : C, 52.37; H, 4.62; N, 8.38.

실시예 60

4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

DMF(10ml) 중의 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(337mg, 1.18mmol) 및 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(300mg, 1.18mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(339mg, 1.77mmol), HOBt(촉매량) 및 DMAP(촉매량)를 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc(200ml)와 H₂O(200ml) 사이에 분배시키고 유기상을 분리시킨다. 유기상을 염수(200ml)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(50:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(613mg, quant.)를 황색 점성 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.03-2.55 (다수의 m, 총 5H), 3.47-4.21 (다수의 m, 총 7H), 4.44-4.60 (m, 3H), 5.21 및 5.34 (각각 m, 총 1H), 6.87-7.16 (m, 8H), 7.52-7.55 (m, 3H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 1H).

THF(10ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(613mg, 1.18mmol)의 교반된 용액에0.25N NaOH(9.4ml, 2.36mmol)을 가한다. 혼합물을 1일 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 1N HCl(50ml)에 붓고 CHCl₃-MeOH(5:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 66의 화합물(378mg, 63%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 505.54

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ .08-2.30 (m, 총 5H), 3.47-4.63 (다수의 m, 7H), 5.30-5.50 (m, 1H), 6.94 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.02-7.17 (m, 6H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.82-7.96 (m, 4H), 9.05 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 506 (M⁺+1).

C₂₈H₂₈FN₃O₅·1.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.62; H, 5.91; N, 7.82.

실측치 : C, 62.23; H, 5.63; N, 7.18.

실시예 61

4-[(4S)-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 THF(15ml) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-(4S)-플루오로-(2S)-프롤린(1.85g, 7.93mmol)의 교반된 용액에 BH₃·DMS(0.75ml, 7.93mmol)을 가한다. 교반하면서 환류하에 5시간 동안 가열한 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 H₂O(100ml)를 가함으로써 켄칭시키고 CHCl₃(2 × 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 염수(100ml)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 1-(tert-부톡시카보닐)-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메탄올(1.76g, quant.)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 1.64 (m, 1H), 1.97-2.28 (m, 2H), 3.53-3.87 (다수의 m, 4H), 4.09-4.25 (m, 1H), 5,09 및 5.22 (각각 m, 총 1H).

실온에서 THF(10ml) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메탄올(500mg, 2.28mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(416mg, 2.74mmol), Ph₃P(719mg, 2.74mmol)의 교반된 혼합물에 DIAD(0.54ml, 2.74mmol)를 가한다. 혼합물을 환류하에 5시간 동안 교반하면서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액(10:1 내지 4:1)으로서 CHCl₃-EtOAc를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(597mg, 74%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.49-1.59 (m, 9H), 2.05-2.21 (m, 1H), 3.56-4.43 (다수의 m, 8H), 5.19 및 5.32 (각각 m, 총 1H), 6.97 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.5Hz, 2H).

CH₂Cl₂(5ml) 중의 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(590mg, 1.67mmol) 및 TFA(5ml)의 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨 후에 잔사를 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만들고 CHCl₃(2 × 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 K₂CO₃상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고체로서 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(414mg, 98%)를 수득한다.

¹H-MMR (CDCl₃) δ 1.89-2.02 (m, 1H), 2.16-2.31 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46-3.68 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.00-4.08 (m, 2H), 5.16 및 5.29 (각각 t, J=4.7Hz, 총 1H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.96(d, J=8.8Hz, 2H).

DMF(10ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(205mg, 0.810mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(254mg, 0.810mmol), EDC·HCl(233mg, 1.22mmol), HOBt(촉매량) 및 DMAP(촉매량)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc(200ml)로 희석시키고 염수(2 × 100ml)로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(445mg, quant.)를 밝은 갈색 점성으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.05-2.55 (m, 총 6H), 3 55-4.13 (m, 11H), 4.48-4.60 (m, 2 H), 5.20 및 5.33 (각각 m, 총 1H), 6.29 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.48 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.93-8.09 (m, 4H).

THF(15ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(445mg, 1.62mmol) 및 0.25N NaOH(15ml, 3.75mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 환류하에 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(4:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)을 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 67의 화합물(260mg, 30%)을 담황색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 535.56

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25-2.51 (m, 5H), 3.33-4.41 (다수의 m, 10H), 5.30-5.50 (m, lH), 6.75-7.17 (m, 7H), 7.79 (d, J=8.1Hz, lH), 7.87-8.04 (m, 3H), 8.48 (m, 1H), 8.58 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 536 (M⁺+l).

C₂₉H₃₀FN₃O₆·H₂O에 대한 원소분석

계산치 : C, 62.92; H, 5.83; N, 7.59.

실측치 : C, 62.40; H, 5.82; N, 6.93.

실시예 62

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

DMF(10ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(501mg, 1.98mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(750mg, 1.98mmol), EDC·HCl(569mg, 2.97mmol), HOBt(촉매량) 및 DMAP(촉매량)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석시키고 염수(100ml)로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(4:1) 내지 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.29g, quant.)를 갈색 점성 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.05-2.58 (m, 2H), 3.49-4.17 (다수의 m, 12H), 4.52-4.65 (m, 2H), 6.82-7.33 (다수의 m, 8H), 7.53 (dd, J=8.1, 1.5Hz, lH), 7.95-8.02 (m, 4H), 8.14 (dd, J=8.3, 1.7Hz, 1H).

THF(20ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.29g, 2.10mmol) 및 0.25N NaOH(17ml, 4.20mmol)의 혼합물을 교반하면서 5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 얼음-냉각된 1N HCl(100ml)에 붓고 CHCl₃-MeOH(4:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 68의 화합물(860mg, 68%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 600.43

¹H-NMR (DMSO-d₆) 2.24-2.31 (m, 2H), 3.21-4.63 (다수의 m, 10H), 5.31-5.51 (m, 1H), 6.74-7.10 (m, 5H), 7.32 (t, J=7.8Hz, lH), 7.60 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.87-7.99 (m, 4H), 8.74-8.75 (m, 1H), 8.92-8.94 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 601 (M⁺+1).

C₂₈H₂₇BrFN₃0₆·2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 52.84; H, 4.91; N, 6.60.

실측치 : C, 52.38; H, 4.62; N, 5.99.

화학식 68의 나트륨염의 경우

융점: 180-182℃.

C₂₈H₂₇BrFN₃NaO₆·0.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 52.88; H, 4.36; N, 6.61.

실측치 : C, 52.97; H, 4.36; N, 6.61.

실시예 63

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

DMF(10ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(205mg, 0.810mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우에이도]페닐아세트산(254mg, 0.810mmol), EDC·HCl(233mg, 1.22mmol), HOBt(촉매량) 및 DMAP(촉매량)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc(200ml)로 희석시키고 염수(2 × 100ml)로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(376mg, 81%)를 황색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.07-2.56 (m, 2H), 3.57-4.14 (다수의 m, 11H), 4.50-4.61 (m, 2H), 5.22 및 5.35 (다수의 m, 총 1H), 6.80-7.33 (다수의 m, 9H), 7.93-8.00 (m, 3H), 8.16 (d, J=8.1Hz, 1H).

THF(15ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(376mg, 0.660mmol) 및0.25N NaOH(15ml, 3.75mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 환류하에 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(4:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 69의 화합물(260mg, 30%)을 담황색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 555.98

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24-2.501 (m, 2H), 3.48-4.65 (다수의 m, 10H), 5.30-5.50 (m, 1H), 6.75-7.08 (m, 5H), 7.29 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.89-7.98 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.3Hz, lH), 8.09 (d, J=7.1Hz, lH), 8.90-8.96 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 556 (M⁺+1).

C₂₈H₂₇ClFN₃O₆·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.00; H, 4.95; N, 7.50.

실측치 : C, 59.67; H, 5.08; N, 7.10.

실시예 64

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

메틸 4-[1-(4-벤질옥시카보닐아미노페닐아세틸)-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(300mg, 0.576mmol)을 EtOH-THF(5:1, 30ml)에 가하고 용액을 교반하면서 5% Pd/C로 12시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-(4-아미노페닐아세틸)-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(200mg, 90%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.01-2.56 (다수의 m, 2H), 3.50-4.14 (다수의 m, 5H), 4.45-4.62 (m, 2H), 5.21 및 5.34 (각각 m, 총 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.8Hz, 0.5H), 6.99-7.05 (m, 3.5H), 7.95-8.00 (m, 2H).

메틸 4-[1-(4-아미노페닐아세틸)-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(200mg, 0.518mmol)을 THF(10ml)에 용해시킨다. Et₃N(108ul, 0.776mmol) 및 2-브로모페닐이소시아네이트(96ul, 0.776mmol)을 용액에 가한다. 혼합물을 밤새 교반하고 EtOAc(200ml)로 희석한다. 용액을 염수(100ml)로 세척하고 MgSO₄상에서건조시키며 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(4:1) 내지 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(303mg, quant.)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.08-2.60 (다수의 m, 2H), 3.56-4.69 (다수의 m, 10H), 5.28 및 5.40 (각각 m, 총 1H), 6.84-6.92 (m, 3H), 7.03-7.10 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.1Hz, 1H).

메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐-메톡시]벤조에이트(300mg, 0.513mmol)를 THF(5ml)에 용해시키고 0.25N NaOH(4.0ml, 1.00mmol)를 당해 용액에 가한다. 3일 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl(100ml)에 붓고 CHCl₃-MeOH(5:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 70의 화합물(209mg, 71%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 570.41

¹H-NMR (DMSO-d₅) δ 2.24-2.51 (m, 2H), 3.36-4.64 (다수의 m, 7H), 5.31-5.50 (m,lH), 6.97 (t, J=7.8Hz, lH), 7.04 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.34 (t, J=7.8Hz, lH), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.45-9.47 (m, 1H), 12.66 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 572 (M⁺+2), 570 (M⁺).

C₂₇H₂₅BrFN₃O₅·1.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 54.28; H, 4.72; N, 7.03.

실측치 : C, 54.67; H, 4.51; N, 6.61.

실시예 65

4-[1-[4-[N'-(2-요오도페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시 벤조산

THF(20ml) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트(1.94g, 8.16mmol)의 교반된 용액에 2-요오도페닐이소시아네이트(2.0g, 8.16mmol) 및 Et₃N(114ul, 0.816mmol)을 가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 1N HCl(200ml)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 CHCl₃(200ml)에 용해시킨다. 용액을MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켜 담황색 무정형 고체로서 tert-부틸 4-[N'-(2-요오도페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세테이트(3.93g, quant.)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H) 3.49 (s, 2H), 3 85 (s, 3H), 6.78-6.88 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.76 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H).

MS (ESI), m/z 483 (M⁺+1).

CH₂Cl₂(5ml) 중의 tert-부틸 4-[N'-(2-요오도페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세테이트(3.93g, 8.16mmol) 및 TFA(5ml)의 교반된 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 농축시키고 H₂O(50ml)를 당해 잔사에 가한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 4-[N'-(2-요오도페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(2.89g, 83%)을 담황색 미세결정성 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (DMSO d₆) δ 3.62 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.78 (d, J=8.3Hz, lH), 6.83-6.87 (m, lH), 6.94 (s, IH), 7.32-7.36 (m, lH), 7.69 (dd, J=8.3, 1.5Hz, lH), 7.84 (dd, J=8.3, 1.5Hz, lH), 7.97-8.00 (m, lH), 8.55 (m, lH), 8.82 (m,1H),12.26 (br s, 1H).

DMF(10ml) 중의 4-[N'-(2-요오도페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(505mg, 1.18mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(300mg, 1.18mmol), EDC·HCl(339mg, 1.77mmol), DMAP(촉매량) 및 HOBt(촉매량)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석시키고 염수(2 × 200ml)로 세척한다. 용액을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-요오도페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(500mg, 64%)를 무색 점성 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ .07-2.58 (m, 2H), 3.59-4.20 (m, 11H), 4.51-4.64 (m, 2H), 5.24 및 5.37 (각각 m, 총 1H), 6.80-6.91 (m, 5 6), 6.98 (d, J=8.8Hz, 2H). 7.34 (t, J=7.8Hz, 1H). 7.78 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.95-8.02 (m, 4H).

THF(6ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-요오도페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(500mg, 0.756mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(6ml)를 가한다. 실온에서 밤새 교반을 계속한 다음, 환류하에 5시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에 용액을 1N HCl(100ml)에 붓고CHCl₃-MeOH(4:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 71의 화합물(295mg, 60%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 647.43

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2. 2.09-2.31 (m, 2H), 3.33-4.41 (다수의 m, 10H), 5.30-5.50 (m, 1H), 6.77-6.92 (m, 3H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.34 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 7.83-7.99 (m, 4H), 8.54 (m, 1H), 8.82 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 648 (M⁺+1).

C₂₈H₂₇FIN₃O₄에 대한 원소분석:

계산치 : C, 51.94; H, 4.20; N, 6.49.

실측치 : C, 51.17; H, 4.53; N, 5.76.

실시예 66

4-[(4S)-플루오로-1-[4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(70ml) 중의 에틸 4-아미노페닐아세테이트(6.43g, 35.9mmol) 및 Et₃N(5.50ml, 39.5mmol)의 교반된 용액에 페닐 이소시아네이트(3.90ml, 35.9mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 여액을 n-헥산으로 세척하여 백색 미세결정성 분말로서 에틸 4-(N'-페닐우레이도)페닐아세테이트(9.64g, 90%)를 수득한다.

융점: 153-155℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 4H), 7.18-7.25 (m, 5H), 7.42 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 299 (M⁺+1).

C₁₇H₁₈N₂O₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 68.44; H, 6.08; N, 9.39.

실측치 : C, 68.22; H, 6.10; N, 9.36.

THF(80ml) 중의 에틸 4-(N'-페닐우레이도)페닐아세테이트(9.64g, 32.3mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(80ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓는다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(8.14g, 93%)을 수득한다.

MS (FAB) m/z 271 (M⁺+1).

C₁₅H₁₄N₂O₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 66.66; H, 5.22; N, 10.36.

실측치 : C, 66.45; H, 5.22; N, 10.30.

DMF(5ml) 중의 4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(310mg, 1.15mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(287mg, 1.13mmol), EDC·HCl(260mg, 1.36mmol), HOBt(185mg, 1.37mmol) 및 Et₃N(190ml, 1.36mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 50:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(570mg, 99%)를 담황색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.07-2.58 (m, 2H), 3.55-3.56 (m, lH), 3.69-3.98 (다수의 s 및m, 총 6H), 4.01-4.08 및 4.21-4.25 (각각 m, 1H), 4.46-4.65 (m, 2H), 5.23-5.25 및 5.38 (각각 m, 1H), 6.88-7.07 (m, 7H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.34 및 7.40 (각각 s, 1H), 7.71 및 7.81 (각각 s, 1H), 7.91-7.95 및 7.99~8.01 (각각 m, 2H).

MS (ESI) mz/z 506 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(570mg, 1.13mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 72의 화합물(348mg, 63%)을 수득한다.

MW 491.51

융점: 169-171℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24-2.36 (m, 2H), 3.47-4.08 (m, 5H), 4.20-4.64 (m, 2H), 5.31-5.50 (m, 1H), 6.94-7.46 (다수의 m, 총 11H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.64-8.67 (m, 2H), 12.63 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 492 (M⁺+1).

C₂₇H₂₆FN₃0₆·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.38; H, 5.38; N, 8.47; F, 3.83.

실측치 : C, 65.13; H, 5.38; N, 8.25; F, 3.78.

실시예 67

4-[(4S)-플루오로-1-[3-메틸-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(10ml) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-메틸페닐아세테이트(1.20g, 5.42mmol) 및 Et₃N(830ml, 5.95mmol)의 교반된 용액에 페닐 이소시아네이트(650ml, 5.98mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 소량으로 농축시키고 n-헥산으로 희석시킨다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 여액을 n-헥산으로 세척하여 백색 미세결정성 분말로서 tert-부틸 3-메틸-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세테이트(1.12g, 61%)를 수득한다.

융점: 143-145℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 2.09 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.01-7.07 (m, 4H), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H).

CH₂Cl₂(10ml) 중의 tert-부틸 3-메틸-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세테이트(1.12g, 3.29mmol)의 교반된 혼합물에 TFA(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 소량으로 농축시키고 얼음-H₂O에 붓는다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃로부터 재결정화하여 백색 침상 물질로서 3-메틸-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(680mg, 73%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.22 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 6.93-7.05 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 12.26 (br s, 1H).

C₁₆H₁₆N₂O₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 67.59; H, 5.67; N, 9.85.

실측치 : C, 67.47; H, 5.68; N, 9.73.

DMF(5ml) 중의 3-메틸-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(301mg, 1.06mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(268mg, 1.06mmol), EDC·HCl(243mg, 1.27mmol), HOBt(172mg, 1.27mmol) 및 Et₃N(180ml, 1.29mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 60:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메틸-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(550mg, q.y.)를 백색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.79 및 1.87 (각각 s, 3H), 2.04-2.61 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.73-4.27 (다수의 s 및 m, 총 7H), 4.47-4.67 (m, 2H), 5.26-5.27 및 5.40 (각각 m, 1H), 6.79-6.99 (m, 6H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.89-8.01 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 520 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메틸-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(550mg, 1.06mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 73의 화합물(226mg, 42%)을 수득한다.

MW 504.54

융점: 130-135℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,18-2.30 (다수의 s 및 m, 총 5H), 3.47-3.92 (다수의 m, 총 5H), 4.03-4.63 (m, 2H), 5.31-5.50 (m, 1H), 6.94-7.10 (m, 5H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 3H), 8.96-8.98 (m, 1H), 12.63 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 506 (M⁺+l).

C₂₈H₂₈FN₃O₅·l/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.36; H, 5.68; N, 8.17; F, 3.69.

실측치 : C, 65.61; H, 5.71; N, 7.84; F, 3.60.

실시예 68

4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(10ml) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-메틸페닐아세테이트(1.09g, 4.93mmol) 및 Et₃N(755ml, 5.42mmol)의 교반된 용액에 2-플루오로페닐 이소시아네이트(610μl,5.44mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 소량으로 농축시키고 n-헥산으로 희석시킨다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 여액을 n-헥산으로 세척하여 백색 미세결정성 분말로서 tert-부틸 4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세테이트(1.31g, 74%)를 수득한다.

융점: 89-91℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.92-7.09 (m, 5H), 7.21 (br s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H).

C₂₀H₂₃FN₂O₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 67.02; H, 6.47; N, 7.82; F, 5.30.

실측치 : C, 66.74; H, 6.35; N, 7.85; F, 5.69.

CH₂Cl₂(10ml) 중의 tert-부틸 4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세테이트(1.25g, 3.49mmol)의 교반된 혼합물에 TFA(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 소량으로 농축시키고 얼음-H₂O에 붓는다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 침상 물질로서 4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(830mg, 79%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 6.96-7.30 (m, 5H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 12.27 (br s, 1H).

C₁₆H₁₅FN₂0₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.57; H, 5.00; N, 9.27; F, 6.28.

실측치 : C, 63.28; H, 5.00; N, 9.14; F, 6.43.

DMF(5ml) 중의 4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(321mg, 1.06mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(269mg, 1.06mmol), EDC·HCl(244mg, 1.27mmol), HOBt(172mg, 1.27mmol) 및 Et₃N(177ml, 1.27mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(560mg, 98%)를 백색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.78 및 1.86 (각각 s, 3H), 2.16-2.65 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.74-4.15 (다수의 s 및 m, 총 7H), 4.29-4.34 및 4.46-4.49 (각각 m, 1H),4.64-4.73 (m, 1H), 5.29-5.34 및 5.43-5.47 (각각 m, 1H), 6.84-6.97 (m, 6H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.85-8.02 (m, 3H), 8.18-8.22 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 538 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(560mg, 1.04mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 74의 화합물(297mg, 42%)을 수득한다.

MW 523.53

융점: 137-143℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.20-2.31 (다수의 s 및 m, 총 5H), 3.56-3.92 (다수의 m, 총 5H), 4.03-4.63 (m, 2H), 5.31-5.50 (m, 1H), 6.96-7.26 (다수의 m, 총 7H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.17-8.22 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.94-8.95 (m, 1H), 12.66 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 524 (M⁺+1).

C₂₈H₂₇F₂N₃O₅에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.24; H, 5.20; N, 8.03; F, 7.26.

실측치 : C, 64.44; H, 5.75; N, 7.40; F, 6.73.

실시예 69

4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세틸-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(10ml) 중의 에틸 4-아미노페닐아세테이트(1.13g, 6.31mmol) 및 Et₃N(965ml, 6.92mmol)의 교반된 용액에 2-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트(953ml, 6.31mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 여액을 n-헥산으로 세척하여 백색 침상 물질로서 에틸 4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(1.93g, 84%)를 수득한다.

융점: 137-139℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25-1.29 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.15-4.20 (m, 2H), 7.05 (br s, 1H), 7.13-7.23 (m, 6H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 8.01-8.03(m, 1H).

THF(10ml) 중의 에틸 4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(1.93g, 5.27mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓는다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(910mg, 51%)을 수득한다.

융점: 224-225℃.

¹H-NMR (DMSO d₆) δ 3.50 (s, 2H), 7.18 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 12.27 (br s, 1H).

C₁₆H₁₃F₃N₂O₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.81; H, 3.87; N, 8.28; F, 16.85.

실측치 : C, 56.68; H, 3.87; N, 8.16; F, 16.89.

DMF(5ml) 중의 4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(302mg, 0.89mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(226mg, 0.89mmol),EDC·HCl(205mg, 1.07mmol), HOBt(145mg, 1.07mmol) 및 Et₃N(150ml, 1.08mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 60:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(463mg, 90%)를 담황색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.09-2.60 (m, 2H), 3.56-4.12 (다수의 s 및 m, 총 8H), 4.26-4.65 (m, 2H), 5.26-5.29 및 5.39-5.42 (각각 m, 총 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.99-7.13 (m, 5H), 7.30-7.33 (m, lH), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 8.09-8.15 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 574 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(460mg, 0.80mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 75의 화합물(169mg, 38%)을 수득한다.

MW 559.51

융점: 130-135℃.

¹H-NMR (DMSO d₆) δ 2.24-2.30 (m, 2H), 3.51-4.24 (다수의 m, 총 5H), 4.38-4.40 및 4.61 (각각 m, 총 2H), 5.31-5.50 (m, 1H), 7.03-7.42 (다수의 m, 총 7H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.87-8.07 (m, 4H), 9.36-9.37 (m, 1H), 12.64 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 560 (M⁺+1).

C₂₈H₂₅F₄N₃O₅에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.11; H, 4.50; N, 7.51; F, 13.58.

실측치 : C, 60.10; H, 4.85; N, 7.0l; F, 12.90.

실시예 70

4-[(4S)-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(10ml) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트(1.11g, 4.68mmol) 및 Et₃N(720ml, 5.17mmol)의 교반된 용액에 2-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트(707ml, 4.68mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 소량으로 농축시키고 n-헥산으로 희석시킨다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 n-헥산으로 세척하여 백색 미세결정성 분말로서 tert-부틸 3-메톡시-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(1.11g, 56%)를 수득한다.

융점: 131-133℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 3.49 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.83-6.88 (m, 3H), 6.98 (br s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.0 4-8.06 (m, 1H).

CH₂Cl₂(10ml) 중의 tert-부틸 3-메톡시-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(1.11g, 2.26mmol)의 교반된 용액에 TFA(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 소량으로 농축시키고 얼음-H₂O에 붓는다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 3-메톡시-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(839mg, 87%)을 수득한다.

융점: 218-220℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.51 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.93-6.94 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.97-7.99 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H).

C₁₇H₁₅F₃N₂0₄에 대한 원소분석:

계산치 : C, 55.44; H, 4.11; N, 7.61; F, 15.47.

실측치 : C, 55.30; H, 4.08; N, 7.63; F, 15.13.

DMF(5ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(353mg, 0.96mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(243mg, 0.96mmol), EDC·HCl(221mg, 1.15mmol), HOBt(156mg, 1.15mmol) 및 Et₃N(160ml, 1.15mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 60:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(570mg, 98%)를 백색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.05-2.58 (m, 2H), 3.56-4.21 (다수의 m, 총 11H), 4.05-4.64 (m, 2H), 5.23-5.25 및 5.36-5.37 (각각 m, 총 1H), 6.79-6.82 (m, 2H), 6.89-7.00 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.93-8.02 (m, 4H).

MS (ESI) m/z 604 (M⁺+l).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(570mg, 0.94mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 76의 화합물(234mg, 42%)을 수득한다.

MW 589.54

융점: 129-132℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.23-2.29 (m, 2H), 3.54-4.38 (다수의 s 및 m, 총 8H), 4.40-4.61 (m, 2H), 5.30-5.36 및 5.43-5.49 (각각 m, 총 1H), 6.72-6.91 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.81-7.99 (m, 4H), 8.69-8.70 (m, 1H), 8.87-8.90 (m, 1H), 12.67 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 589 (M⁺+l).

C₂₉H₂₇F₄N₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.08; H, 4.62; N, 7.13.

실측치 : C, 59.22; H, 5.10; N, 6.58.

실시예 71

4-[(4S)-플루오로-1-[3-메틸-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(10ml) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-메틸페닐아세테이트(927mg, 4.19mmol) 및 Et₃N(645μl, 4.63mmol)의 교반된 용액에 2-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트(633μl, 4.19mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 소량으로 농축시키고 n-헥산으로 희석시킨다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 여액을 n-헥산으로 세척하여 백색 미세결정성 분말로서 tert-부틸 3-메틸-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(1.06g, 62%)를 수득한다.

융점: 178-180℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 6.38 (br s, 1H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 8.13-8.16 (m, 1H).

CH₂Cl₂(10ml) 중의 tert-부틸 3-메틸-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(1.06g, 2.60mmol)의 교반된 용액에 TFA(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 소량으로 농축시키고 얼음-H₂O에 붓는다. 생성된 침전물을 감압하에 수집하고 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 3-메틸-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(702mg, 77%)을 수득한다.

융점: 262-263℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.88 (d, J=8.3Hz, 1H), 8~39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.28 (br s, 1H).

C₁₇H₁₅F₃N₂O₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.96; H, 4.29; N, 7.95; F, 16.18.

실측치 : C, 57.73; H, 4.23; 4, 7.92; F, 16.05.

DMF(5ml) 중의 3-메틸-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(359mg, 1.02mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(258mg, 1.02mmol), EDC·HCl(234mg, 1.22mmol), HOBt(165mg, 1.22mmol) 및 Et₃N(170μl, 1.22mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 60:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메틸-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(612mg, q.y.)를 백색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.92 및 2.00 (각각 s, 총 3H), 2.09-2.61(m, 2H), 3.56-4.29 (다수의 m, 총 8H), 4.45-4.48 및 4.59-4.64 (각각 m, 총 2H), 5.24-5.30 및 5.38-5.44 (각각 m, 총 1H), 6.90-7.14 (m, 5H), 7.22-7.53 (m, 5H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 588 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(610mg, 1.04mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 77의 화합물(186mg, 31%)을 수득한다.

MW 573.54.

융점: 123-126℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.19-2.29 (다수의 s 및 m, 총 5H), 3.64-4.21 (다수의 m, 총 5H), 4.36-4.60 (m, 2H), 5.30-5.36 및 5.43-5.49 (각각 m, 총 1H), 6.97-7.08 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.85-7.90 (m, 3H), 8.37-8.39 (m, 1H), 8.54-8.55 (m, 1H), 12.67 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 573 (M⁺).

실시예 72

4-[(4S)-플루오로-1-[3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

DMF(5ml) 중의 3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(250mg,0.84mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(400mg, 1.06mmol), EDC·HCl(242mg, 1.26mmol) 및 DMAP(154mg, 1.26mmol)의 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/MeOH(50/1)] 상에서 크로마토그라피한 다음, TLC[CHCl₃/아세톤(10/1)]에서 정제하여 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(342mg, 76%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

IR (KBr) 3356, 2951, 1716, 1651, 1604, 1537, 1252 cm^-1.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.70 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.30-2.59 (m, 1H), 3.60 (d, J=5.3Hz, 1H), 3.65-4.23 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.50-4.62 (m, 1H), 5.31 (d, J=52.4Hz, 1H), 6.23 (d, J=11.2Hz, 1H), 6.26 (d, J=11.9Hz, 1H), 6.87-7.27 (m, 8H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.94-8.01 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 534 (M⁺+1).

C₃₀H₃₂FN₃O₅·0.7H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 65.97; H, 6.16; F, 3.48; N, 7.69.

실측치 : C, 66.04; H, 6.07; F, 3.55; N, 7.64.

THF(3.4ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(227mg, 0.425mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(3.4ml)를 가한다. 실온에서 4일 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 제조용-TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)]에서 정제시켜 무색 무정형 고체로서 화학식 78의 화합물(190mg, 86%)을 수득한다.

MW 519.56.

IR (KBr) 3356, 2974, 1604, 1537, 1454, 1252 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.50 (d, J=3.7Hz, 2H), 3.65-4.65 (m, 8H), 5.31-5.30 (m, 1H), 6.92-7.18 (m, 7H), 7.67-7.92 (m, 4H), 8.22-8.32 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 520 (M⁺+1).

C₂₉H₃₀FN₃O₇·1.1H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 64.58; H, 6.02; F, 3.52; N, 7.79.

실측치 : C, 64.71; H, 5.90; F, 3.24; N, 7.51.

실시예 73

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 THF(10ml) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-메틸페닐아세테이트(1.00g, 4.52mmol) 및 2-클로로페닐 이소시아네이트(0.55ml, 4.52mmol)의 교반된 혼합물에 Et₃N(0.13ml, 0.90mmol)을 가한다. 6시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 담황색 분말로서 tert-부틸 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세테이트(1.57g, 93%)를 수득한다.

융점: 104-106℃(분해).

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.45 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 6.33 (br, 1H), 6.96 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.08 (br, 1H), 7.16-7.30 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 8.2 (d, J=8.1Hz, 1H).

실온에서 CH₂Cl₂(10ml) 중의 tert-부틸 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세테이트(1.57g, 4.19mmol)의 교반된 용액에 TFA(6ml)를 가한다. 4시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물을 가함으로써 연마하여 황색 분말로서 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(1.33g,100%)을 수득한다.

융점: 243-245℃(분해).

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.24 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 6.99-7.08 (m, 3H), 7.28 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.44 (dt, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H), 8.13 (dd, J=6.1, 1.7Hz, 1H), 8.61 (d, J=6.3Hz, 2H).

MS (ESI) m/z 319 (M⁺+1), 321 (M⁺+1).

C₁₆H₁₅ClN₂O₃·0.7TFA에 관한 원소분석:

계산치 : C, 59.33; H, 4.65; Cl, 10.85; N, 8.57.

실측치 : C, 59.23; H, 4.64; Cl, 10.90; N, 8.40.

DMF(5ml) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(252mg, 0.79mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(200mg, 0.79mmol), EDC·HCl(227mg, 1.20mmol) 및 DMAP(147mg, 1.20mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/아세톤(10/1)]에서 정제시켜 무색 무정형 고체로서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(390mg, 89%)를 수득한다.

IR (KBr) 3340, 2951, 1712, 1624, 1604, 1533, 1438 cm^-1.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.92-2.05 (m, 3H), 2.07-2.63 (m, 2H), 3.61 (d, 2H, J=8.8Hz), 3.70-4.15 (m, 5H), 4.25-4.67 (m, 2H), 5.26-5.44 (m, 1H), 6.84-8.19 (m, 13H).

MS (FAB) m/z 554 (M⁺+1), 556 (M⁺+3).

THF(3.8ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(268mg, 0.484mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(3.8ml)를 가한다. 실온에서 1일 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)]에서 정제시켜 무색 무정형 고체로서 화학식 79의 화합물(124mg, 47%)을 수득한다.

MW 539.98

IR (KBr) 3346, 2976, 1709, 1685, 1604, 1533, 1439 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.20 (s, 3H, 이성체 중의 하나), 2.24 (s, 3H, 이성체 중의 하나), 2.30 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.71-4.62 (m, 6H), 5.30-5.50 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 5H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.87(d, J=7.1Hz, 2H), 8.13 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.62 (d, J=6.1Hz,2H).

MS (FAB) m/z 540 (M⁺+1), 542 (M⁺+3).

Na 염의 경우: C₂₈H₂₇C1FN₃O₇·Na·0.5EtOH·1.5H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 56.91; H, 5.27; C1, 5.79; F, 3.10; N, 6.87.

실측치 : C, 56.60; H, 4.98; C1, 5.88; F, 3.08; N, 6.52.

실시예 74

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 THF(7ml) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-메틸페닐아세테이트(780mg, 3.30mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트(0.41ml, 3.30mmol)의 교반된 혼합물에 Et₃N(0.092ml, 0.66mmol)을 가한다. 3시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 담황색 분말로서 tert-부틸 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세테이트(1.57g, 93%)를 수득한다.

융점: 138-145℃(분해).

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.44 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 6.90 (dt, J=9.0, 1.4Hz, 1H), 6.98 (br, 1H), 7.18-7.31 (m, 4H), 7.39 (dd, J=8.1, 2.9Hz, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.3Hz, 2H).

C₂₀H₂₂BrN₂O₃·0.2H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 56.80; H, 5.58; N, 6.62.

실측치 : C, 56.85; H, 5.42; N, 6.62.

실온에서 CH₂Cl₂(10ml) 중의 tert-부틸 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세테이트(1.27g, 3.03mmol)의 교반된 용액에 TFA(5ml)를 가한다. 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물을 가함으로써 연마하여 담황색 분말로서 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(1.05g, 95%)을 수득한다.

융점: 245-248℃(분해).

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.24 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 6.96 (dt, J=7.3, 1.5Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.32 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 363 (M⁺+1), 365 (M⁺+3).

C₁₆H₁₅BrN₂O₃·0.7H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 51.13; H, 4.40; Br, 21.26; N, 7.45.

실측치 : C, 50.84; H, 4.62; Br, 21.72; N, 7.18.

DMF(5ml) 중의 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(287mg, 0.79mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(200mg, 0.79mmol), EDC·HCl(228mg, 1.20mmol), HOBT(160mg, 1.19mmol) 및 Et₃N(0.55ml, 3.95mmol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/아세톤(10/1)]에서 정제시켜 무색 무정형 고체로서 메틸 4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-4-플루오로-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(440mg, 93%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.90 및 1.97 (각각 3H, 아미드 이성체), 2.05-2.62 (m, 2H), 3.58 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.77(m, 1H), 3.86 및 3.89 (각각 3H, 아미드 이성체), 3.92-4.64 (m, 5H), 5.24-5.42 (m, 1H), 6.83-7.23 (m, 6H), 7.41-7.62 (m, 4H), 7.86-8.09 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 598 (M⁺+1), 600 (M⁺+3).

THF(6.0ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(440mg, 0.74mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(6.0ml)를 가한다. 실온에서 1일 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)]에서 정제시켜 무색 무정형 고체로서 화학식 80의 화합물(229mg, 53%)을 수득한다.

MW 584.44

IR (KBr) 3325, 2972, 1709, 1604, 1529, 1252 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.60 (d, J=4.7Hz, 2H), 3.83-4.67 (m, 5H), 5.31-5.51 (m, 1H), 6.97 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 5H), 7.33 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.44-8.65 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 584 (M⁺+1), 586 (M⁺+3).

C₂₈H₂₇BrFN₃O₇·0.4H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 56.84; H, 4.74; Br, 13.51; F, 3.21; N, 7.10.

실측치 : C, 56.91; H, 4.93; Br, 13.23; F, 3.15; N, 6.88.

화학식 80의 Na 염의 경우

C₂₈H₂₇BrFN₃O₇·Na·1.8H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 52.64; H, 4.67; Br, 12.51; F, 2.97; N, 6.58.

실측치 : C, 53.04; H, 4.67; Br, 12.95; F, 3.28; N, 6.11.

실시예 75

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 EtOH(10.0ml) 중의 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(2.0g, 5.9mmol)의 교반된 용액에 농축된 HCl(3.0ml)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 생성된 고체를 수집하고 EtOH-Et₂O로 세척시켜 백색 미세결정성 고체로서 메틸 4-(2S-피롤리디닐)메톡시벤조에이트 HCl염(1.4g, 87%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.90-2.25 (m, 4H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.25-4.45 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 2H0, 7.95 (d, J=8.5Hz, 2H).

0℃에서 THF(5.0ml) 및 MeCN(5.0ml) 중의 메틸 4-[(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트 HCl염(135mg, 0.5mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(159mg, 0.5mmol), HOBt(68mg, 0.5mmol) 및 트리에틸아민(278ml, 2.0mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(144mg, 0.75mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:2, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(220mg, 82%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.91 및 1.97 (각각 s, 총 3H), 2.00-2.20 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.87 및 3.89 (각각 s, 총 3H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 6.86-7.04 (m, 6H), 7.20-7.53 (m, 4H), 7.89-8.01 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.3Hz, 1H).

THF(8.0ml) 및 MeOH(4.0ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-2S-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(220mg, 0.41mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.8ml, 0.8mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 81의 화합물(220mg, quant.)을 수득한다.

MW 521.99

융점: 122-124℃.

IR (KBr) 3340, 1710, 1685, 1604, 1533, 1511, 1438 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.81-2.11 (m, 4H), 2.18 및 2.20 (각각 s, 총 3H), 3.45-3.80 (m, 4H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 5H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.13 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.60-8.62 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 522 (M⁺+1).

C₂₈H₂₈N₃O₅C1·0.2H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 63.99; H, 5.45; N, 7.99.

실측치 : C, 63.90; H, 5.40; N, 7.72.

실시예 76

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 THF(5.0ml) 및 MeCN(5.0ml) 중의 메틸 [(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트 HCl염(135mg, 0.5mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(181mg, 0.5mmol), HOBt(68mg, 0.5mmol) 및 트리에틸아민(278ml, 2.0mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(144mg, 0.75mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:2, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(290mg, quant.)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.95 및 2.01 (각각 s, 총 3H), 2.00-2.20 (m, 4H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.87 및 3.89 (각각 s, 총 3H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.85-7.06 (m, 6H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.89-8.16 (m, 2H), 8.17-8.18 (m, 1H).

THF(8.0ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-2S-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(290mg, 0.5mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.0ml, 1.0mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 82의 화합물(240mg, 85%)을 수득한다.

MW 566.44

융점: 125-130℃.

IR (KBr) 3340, 1604, 1529, 1434 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.80-2.10 (m, 4H), 2.18 및 2.20 (각각 s, 총 3H), 3.45-3.80 (m, 4H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 5H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 566 (M⁺).

C₂₈H₂₈N₃O₅Br·0.5H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 58.44; H, 5.08; N, 7.30.

실측치 : C, 58.57; H, 4.99; N, 7.18.

실시예 77

4-[1-[3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

DMF(5ml) 중의 3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(438mg, 1.47mmol), 메틸 4-[(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(420mg, 1.79mmol), EDC·HCl(410mg, 2.14mmol), HOBt(228mg, 1.69mmol) 및 Et₃N(240ml, 1.72mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1 내지 25:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(760mg, quant.)를 백색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.89 (s, 3H), 1.94-2.14 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.50-3.69 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.09-4.17 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 1H), 6.85-7.02 (M, 6H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 516 (M⁺+1).

THF(7ml) 중의 메틸 4-[1-[3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(420mg, 0.71mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(7ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 CHCl₃-IPE로부터 재결정화함으로써 정제하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 83의 화합물(526mg, 69%)을 수득한다.

MW 501.57

융점: 191-193℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.87-2.10 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.44-3.79 (다수의 m, 총 4H), 3.99-4.45 (다수의 m, 총 3H), 6.91-7.17 (다수의 m, 총 7H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H), 8.19-8.21 (m, 2H), 12.62 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 502 (M⁺+1).

C₂₉H₃₁N₃O₅·1/4H₂0에 관한 원소분석:

계산치 : C, 68.83; H, 6.27; N, 8.30.

실측치 : C, 68.81; H, 6.17; N, 8.23.

실시예 78

4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(30ml) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-메틸페닐아세테이트(1.36g, 6.15mmol) 및 트리에틸아민(170ml, 1.23mmol)의 교반된 용액에 2-메톡시페닐 이소시아네이트(820ml, 6.15mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 27시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 소량으로 농축시키고 헥산을 잔사에 가하여 침전물을 수득하며 이러한 침전물을 여과에 의해 수집하여 백색 미세결정성 물질로서 tert-부틸 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세테이트(1.74g, 76%)를 수득한다.

융점: 157-158℃.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.46 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.83 (br d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (br d, J=8.0Hz, 1H), 6.98-6.99 (m, 2H), 7.13 (br s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 371 (M⁺+H).

CH₂Cl₂(15ml) 중의 tert-부틸 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세테이트(1.32g, 3.56mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)를 가하고생성된 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 가하여 여과에 의해 수집되는 침전물을 수득한다. 조악한 고체를 EtOH/헥산으로부터 재결정화하여 백색 분말로서 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(932mg, 83%)을 수득한다.

융점: 260-264℃.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.30 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.87 (s, 3H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.10-7.24 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 8.04 (d, J=7.2Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 314 (M⁺).

실온에서 DMF(10ml) 중의 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(336mg, 1.07mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(271mg, 1.07mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(130mg, 1.07mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(226mg, 1.18mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 1N-HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(583mg, 99%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) 회전 이성체의 혼합물, δ 2.05 및 2.12 (s, 총 3H), 2.05-2.61 (m, 2H), 3.55-4.73 (다수의 m, 13H), 4.51-4.66 (m, 2H), 5.26-5.40 (m, 1H), 6.72-7.01 (다수의 m, 8H), 7.38-8.13 (다수의 m, 3H).

MS (ESI) m/z 550 (M⁺+H).

실온에서 MeOH-THF(1:1, 10ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(557mg, 1.01mmol)의 교반된 용액에 수성 1.0N-NaOH(4.05ml, 4.05mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 수성 1N-HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 84의 화합물(492mg, 91%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 535.56

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물, δ 2.96 (s, 3H), 2.11-2.45 (m, 2H), 3.64-4.15 (다수의 m, 5H), 3.91 (s, 3H), 4.41-4.45 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H),5.25-5.38 (m, 1H), 6.84-7.10 (다수의 m, 7H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 2H)

MS (ESI) m/z 536 (M⁺+H), 538 (M⁺+Na⁺).

실시예 29

4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-메톡시페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(20ml) 중의 에틸 4-아미노-3-메틸페닐아세테이트(1.32g, 7.37mmol) 및 트리에틸아민(205ml, 1.47mmol)의 교반된 용액에 2-메톡시페닐 이소시아네이트(980ml, 7.37mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 23시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 소량으로 농축시키고 헥산을 잔사에 가하여 침전물을 수득하며 이러한 침전물을 수집하여 백색 미세결정성 물질로서 에틸 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐아세테이트(2.44g, quant.)를 수득한다.

융점: 107-109℃.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (d,J=8.5Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 329 (M⁺+H).

MeOH(30ml) 중의 에틸 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐아세테이트(2.22g, 6.78mmol)의 교반된 용액에 수성 1.0M-NaOH(10.2ml, 10.2mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 1N-HCl(수성)을 가하고 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하여 여과에 의해 수집되는 침전물을 수득한다. 조악한 고체를 EtOH/헥산으로부터 재결정화하여 백색 분말로서 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐아세트산(1.87g, 92%)을 수득한다.

융점: 165-168℃.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 2.30 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.87 (s, 3H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.10-7.24 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 8.04 (d, J=7.2Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 300 (M⁺).

실온에서 DMF(10ml) 중의 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐아세트산(353mg, 1.18mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(298mg, 1.18mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(144mg, 1.18mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(226mg, 1.18mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 22시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 1N-HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(594mg, 94%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) 회전 이성체의 혼합물, δ 2.05-2.58 (다수의 m, 2H), 3.55-4.25 (다수의 m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.87-3.90 (m, 3H), 4.50-4.63 (m, 2H), 5.23-5.37 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 4H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.91-8.03 (m, 2H), 8.10-8.12 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 536 (M⁺+H).

실온에서 MeOH-THF(1:1, 10ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(568mg, 1.06mmol)의 교반된 용액에 수성 1.0N-NaOH(4.24ml, 4.24mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 수성 1N-HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 85의 화합물(516mg, 93%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 521.54

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물, δ 2.12-2.46 (m, 2H), 3.65-4.19 (다수의 m, 5H), 3.88 (s, 3H), 4.42-4.45 (m, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 5.24-5.39 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.94-7.03 (다수의 m, 4H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 2H), 8.02-8.04 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 521 (M⁺+H), 544 (M⁺+Na⁺).

실시예 80

4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(20ml) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트(1.41g, 5.94mmol) 및 트리에틸아민(165ml, 1.19mmol)의 교반된 용액에 2-메톡시페닐 이소시아네이트(790ml, 5.94mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 4일 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 소량으로 농축시키고 헥산을 잔사에 가하여 침전물을 수득하며 이러한 침전물을 수집하여 백색 미세결정성 물질로서 tert-부틸 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세테이트(2.06g, 90%)를 수득한다.

융점: 132-134℃.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.46 (s, 9H), 3.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.87-7.90 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.2, 2.0Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 387 (M⁺+H).

CH₂Cl₂(15ml) 중의 tert-부틸 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세테이트(2.01g, 5.20mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하여 여과에 의해 수집되는 침전물을 수득한다. 조악한 고체를 EtOH/헥산으로부터 재결정화하여 백색 분말로서 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(1.40g, 82%)을 수득한다.

융점: 182-185℃.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 3.55 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.80-6.99 (m, 5H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.2Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 330 (M⁺).

실온에서 DMF(10ml) 중의 4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(353mg, 1.07mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(271mg, 1.07mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(131mg, 1.07mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(224mg, 1.18mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 14시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 1N-HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(372mg, 61%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃), 회전 이성체의 혼합물, δ 2.04-2.57 (다수의 m, 2H), 3.58-4.18 (다수의 m 5H), 3.79 및 3.83 (s, 총 3H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.51-4.63 (m, 2H), 5.22-5.36 (m, 1H), 6.80-6.89 (m, 3H), 6.94-7.03 (m, 4H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.94-8.01 (m, 2H), 8.04-8.11 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 566 (M⁺+H).

실온에서 MeOH-THF(1:1, 10ml) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-1-[4-[N'-(2-메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(356mg, 0.63mmol)의 교반된 용액에 수성 1.0N-NaOH(1.88ml, 1.88mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 수성 1N-HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 86의 화합물(335mg, 97%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MS 551.56

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물, δ 2.14-2.48 (m, 2H), 3.69-4.20 (다수의 m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.46-4.57 (m, 2H), 5.27-5.41 (m, 1H), 6.79-7.04 (m, 7H), 7.90-8.02 (m, 4H).

MS (ESI) m/z 552 (M⁺+H).

실시예 81

4-[1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 THF(40ml) 중의 에틸 4-아미노페닐아세테이트(1.62g, 9.04mmol) 및 2,6-디클로로페닐 이소시아네이트(1.70g, 9.04mmol)의 혼합물에 Et₃N(0.25ml, 1.18mmol)을 가한다. 2시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 무색 분말로서 에틸 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]페닐아세테이트(3.19g, 96%)를 수득한다.

융점: 168-170℃(분해).

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.50 (br, 1H), 6.67 (br, 1H), 7.12-7.52 (m, 7H).

THF(70ml) 중의 에틸 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]페닐아세테이트(3.19g, 8.69mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(70ml)를 가한다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물을 가함으로써 연마하여 무색 분말로서 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]페닐아세트산(2.44g, 82%)을 수득한다.

융점: 262-263℃(분해).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.48 (s, 2H), 7.14 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.31 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 12.22 (br, 1H).

MS (ESI) m/z 339 (M⁺+1), 341 (M⁺+3), 343 (M⁺+5).

DMF(4ml) 중의 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]페닐아세트산(268mg, 0.79mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-4-플루오로-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(200mg, 0.79mmol), EDC·HCl(227mg, 1.19mmol), HOBT(161mg, 1.19mmol) 및 Et₃N(0.55ml, 3.95mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1]에서 정제시켜 무색 무정형 고체로서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(465mg, 100%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.05-2.57 (m, 2H), 3.60 (d, 2H, J=3.4Hz), 3.65-3.84 (m, 2H), 3.88 및 3.89 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 3.92-4.63 (m, 3H), 5.22-5.38 (m, 1H), 6.87 및 6.89 (각각 d, 각각 J=7.9Hz, 2H, 아미드 이성체), 7.01-7.17 (m, 6H), 7.28 (m, 2H), 7.36 (br, 1H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8, 1H).

MS (ESI) m/z 574 (M⁺+1), 576 (M⁺+3), 578 (M⁺+5).

THF(40ml) 중의 메틸 4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-플루오로-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(465mg, 0.809mmol)의 용액에 0.25N NaOH(40ml)를 가한다. 실온에서 11시간 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)]에서 정제시켜 무색 분말로서 화학식 87의 화합물(340mg, 75%)을 수득한다.

MW 560.40

융점: 168-172℃(분해).

IR (KBr) 3340, 1711, 1685, 1604, 1240, 773 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.22-2.30 (m, 2H), 3.61 (d, J=7.4Hz, 2H), 3.70-4.75 (m, 6H), 5.30-5.49 (m, 1H), 7.02-7.18 (m, 5H), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.52 (dd, J=8.0, 2.9Hz, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.29 (br, 1H), 9.01 (br, 1H), 12. 66 (br, 1H).

MS (ESI) m/z 560 (M⁺+1), 562 (M⁺+3), 564 (M⁺+5).

C₂₇H₂₄C1₂FN₃·0.5H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 56.95; H, 4.43; C1, 12.45; F, 3.34; N, 7.38.

실측치 : C, 57.04; H, 4.34; C1, 12.98; F, 3.27; N, 7.21.

실시예 82

4-[1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 THF(40ml) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트(2.15g, 9.04mmol) 및 2,6-디클로로페닐 이소시아네이트(1.70g, 9.04mmol)의 혼합물에 Et₃N(0.25ml, 9.04mmol)을 가한다. 18시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 무색 분말로서 tert-부틸 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세테이트(2.27g, 59%)를 수득한다.

융점: 177-181℃(분해).

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.43 (s, 9H), 3.74 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.06 (br, 1H), 7.27 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.3Hz, 1H).

실온에서 CH₂Cl₂(50ml) 중의 tert-부틸 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세테이트(2.27g, 5.34mmol)의 교반된 용액에 TFA(20ml)를 가한다. 2시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물을 가함으로써 연마하여 무색 분말로서 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(1.50g, 76%)을 수득한다.

융점: 246-249℃(분해).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.30 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.23 (br, 1H).

MS (ESI) m/z 369 (M⁺+1), 371 (M⁺+3), 373 (M⁺+5).

DMF(4ml) 중의 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(288mg, 0.78mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-4-플루오로-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(200mg, 0.79mmol), EDC·HCl(227mg, 1.19mmol), HOBT(161mg, 1.19mmol) 및 Et₃N(0.55ml, 3.95mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/MeOH(40/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(530mg, 100%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.03-2.62 (m, 2H), 3.61 (d, 2H, J=4.7Hz), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.73 및 3.77 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 3.78-3.85 (m, 1H), 3.87 및 3.88 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 3.95-4.63 (m, 4H), 5.22-5.36 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.14-7.25 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.94-8.10 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 604 (M⁺+1), 606 (M⁺+3), 608 (M⁺+5).

THF(40ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(530mg, 0.78mmol)의 용액에 0.25N NaOH(40ml)를 가한다. 실온에서 11시간 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)]에서 정제시켜 무색 무정형 고체로서 화학식 88의 화합물(420mg, 75%)을 수득한다.

MW 590.43

융점: 162-168℃(분해).

IR (KBr) 3346, 2974, 1709, 1604, 1533, 1254 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.98-2.36 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3. 78-3.95 (m, 6H), 4.02-4.68 (m, 2H), 5.31-5.50 (m, 1H), 6.71-7.09 (m, 4H), 7.31 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.88-8.00 (m, 1H), 8.30-8.40 (m, 1H), 8.89 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 590 (M⁺+1), 592 (M⁺+3), 594 (M⁺+5).

C₂₈H₂₆Cl₂FN₃O₆·0.5H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 54.47; H, 4.73; F, 3.08; N, 6.81.

실측치 : C, 54.53; H, 4.49; F, 2.93; N, 6.65.

실시예 83

4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-4-플루오로-2-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 THF(40ml) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-메틸페닐아세테이트(1.88g, 8.51mmol) 및 2,6-디클로로페닐 이소시아네이트(1.60g, 8.51mmol)의 혼합물에 Et₃N(0.24ml, 1.70mmol)을 가한다. 3시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 무색 분말로서 tert-부틸 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세테이트(2.58g, 74%)를 수득한다.

융점: 243-244℃(분해).

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.45 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.51 (d, J=7.8Hz, 1H).

실온에서 CH₂Cl₂(50ml) 중의 tert-부틸 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세테이트(2.58g, 6.30mmol)의 교반된 용액에 TFA(20ml)를 가한다. 2시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물을 가함으로써 연마하여 무색 분말로서 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(2.12g, 95%)을 수득한다.

융점: 274-283℃(분해).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.30 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.2Hz, 1H),8.12 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.22 (br, 1H).

MS (ESI) m/z 353 (M⁺+1), 355 (M⁺+3), 357 (M⁺+5).

DMF(4ml) 중의 4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(181mg, 0.51mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-4-플루오로-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(130mg, 0.51mmol), EDC·HCl(147mg, 0.77mmol), HOBT(104mg, 0.77mmol) 및 Et₃N(0.35ml, 2.55mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(20/1)]에서 정제시켜 무색 무정형 고체로서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(283mg, 94%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.95-2.61 (m, 3H), 3.55 (br, 2H), 3.67-3.81 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.89-4.68 (m, 2H), 5.23-5.43 (m, 1H), 6.81-7.10 (m, 6H), 7.13-7.43 (m, 3H), 7.56 (br, 1H, 이성체 중의 하나), 7.73 (br, 1H, 이성체 중의 하나), 7.89-8.00 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 588 (M⁺+1), 590 (M⁺+3), 592 (M⁺+5).

THF(20ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(283mg, 0.48mmol)의 용액에 0.25N NaOH(20ml)를 가한다. 실온에서 11시간 동안 교반한 후에 혼합물을 EtOAC로 추출한다. 잔류하는 수성층을 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(20/1)]에서 정제시켜 담갈색 무정형 고체로서 화학식 89의 화합물(450mg, 67%)을 수득한다.

MW 574.43

융점: 174-180℃(분해).

IR (KBr) 3330, 3288, 1711, 1685, 1604, 1512, 1242cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24 (m, 3H), 3.61 (d, 2H, J=6.1Hz), 3.72-4.68 (m, 7H), 5.30-5.50 (m, 1H), 6.97-7.20 (m, 4H), 7.29-7.68 (m, 5H), 7.87 (m, 2H), 8.10-8.95 (m, 1H), 12.65 (br, 1H).

MS (ESI) m/z 574 (M⁺+1), 576 (M⁺+3), 578 (M⁺+5).

C₂₈H₂₆Cl₂FN₃O₅·0.5H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 57.64; H, 4.66; C1, 12.15; F, 3.26; N, 7.20.

실측치 : C, 57.37; H, 4.44; C1, 12.64; F, 3.23; N, 7.25.

실시예 84

4-[1-[3-클로로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 디클로로에탄(100ml) 중의 3-클로로페닐아세트산(21.76g, 127.6mmol)의 교반된 용액에 MeOH(15.6ml, 383mmol) 및 H₂SO₄(1ml)를 가한다. 20분 동안 교반한 후에 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 합한 추출물을 수성 NaHCO₃및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 메틸 3-클로로페닐아세테이트(25.4g, 100%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.15-7.26 (m, 4H).

0℃에서 H₂SO₄(44ml) 중의 메틸 3-클로로페닐아세테이트(25.4g, 128mmol)의 교반된 혼합물 HNO₃(5.5ml, 138mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온으로 점차적으로 승온시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 수성 NaHCO₃및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[1kg, n-헥산/EtOAc(40/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 3-클로로-4-니트로페닐아세테이트(11.4g, 36%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.69 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) 7.33 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.3Hz, 1H).

MeOH/H₂O(100/400ml) 중의 메틸 3-클로로-4-니트로페닐아세테이트(10.9mg, 47.5mmol), 환원된 철 분말(8.58g, 153.6mmol), AcONa·3H₂O(6.05g, 44.5mmol) 및 AcOH(17.6ml)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 여과된 케익을 MeOH로 세척한다. 합한 여액을 증발시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[150g, CHCl₃/EtOAc(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-아미노-3-클로로페닐아세테이트(4.58mg, 48%)를 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.49 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.01 (br, 2H), 6.70 (d, J=7.4Hz,1H), 6.96 (dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.0Hz, 1H).

실온에서 THF(20ml) 중의 메틸 4-아미노-3-클로로페닐아세테이트(1.00g, 5.01mmol) 및 2-메틸페닐 이소시아네이트(0.60ml, 5.01mmol)의 혼합물에 Et₃N(0.14ml, 1.00mmol)을 가한다. 1일 동안 교반한 후에 2-메틸페닐 이소시아네이트(0.60ml, 5.01mmol)을 반응 혼합물에 가하고 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 무색 분말로서 메틸 3-클로로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(1.23g, 74%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.34 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.24 (br, 1H), 6.99 (br, 1H), 7.15 (dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.44 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.5Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 333 (M⁺+1), 335 (M⁺+3)

THF(30ml) 중의 메틸 3-클로로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(1.23g, 3.70mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(30ml)를 가한다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 농축시킨다. 잔사를 1N HCl을 가함으로써 연마하고 감압하에 60℃에서 2일 동안 건조시켜 무색 분말로서 3-클로로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(1.22g, 100%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ.26 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 6.95 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.94 (dd, J=9.3, 1.0Hz, 1H), 8.72 (s, 2H).

MS (ESI) m/z 319 (M⁺+1), 321 (M⁺+3), 341 (M⁺+Na).

DMF(4ml) 중의 3-클로로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(319mg, 1.00mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(253mg, 1.00mmol), EDC·HCl(288mg, 1.50mmol), HOBT(203mg, 1.50mmol) 및 Et₃N(0.70ml, 5.00mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/아세톤(5/1)] 상에서 정제시켜 무색 무정형 고체로서 메틸 4-[1-[3-클로로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(480mg, 87%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.10-2.60 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 3.71-3.84 (m, 1H), 3.87 및 3.89 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 3.91-4.20 (m, 3H), 4.49-4.60 (m, 2H), 5.32 (dt, J=53.0, 4.2Hz, 1H), 6.80 (br, 1H), 6.89 및 6.95 (각각 d, J=8.8Hz, 2H, 아미드 이성체), 7.09-7.26 (m, 6H), 7.50 (d,J=7.3Hz, 1H), 7.94 및 8.00 (각각 d, J=8.8Hz, 2H, 아미드 이성체), 8.10 및 8.15 (각각 d, J=8.3Hz, 1H, 아미드 이성체).

MS (FAB) m/z 554 (M⁺+1), 556 (M⁺+3)

THF(30ml) 중의 메틸 4-[1-[3-클로로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(480mg, 0.866mmol) 용액에 0.25N NaOH(30ml)를 가한다. 실온에서 2일 동안 교반한 후에 혼합물을 감압하에 농축시키고 1N HCl로 산성화시킨다. 침전물을 수집하고 물로 세척하며 감압하에 건조시켜 무색 분말로서 화학식 90의 화합물(374mg, 80%)을 수득한다.

MW 539.98

IR (KBr) 3354, 3060, 2976, 1709, 1604, 1244 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ2.27 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 3.66 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.71-4.67 (m, 5H), 5.32-5.53 (m, 1H), 6.97 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.04-7.22 (m, 5H), 7.32 및 7.35 (각각 d, J=1.7Hz, 1H, 아미드 이성체), 7.77 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.87 및 7.90 (각각 d, J=9.0Hz, 2H, 아미드 이성체), 8.01 및 8.03 (각각 d, J=8.5Hz, 1H, 아미드 이성체), 8.57 및 8.59 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 8.63 및 8.65 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 12.63 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 540 (M⁺+1), 542 (M⁺+3)

실시예 85

4-[1-[3-클로로-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 THF(20ml) 중의 메틸 4-아미노-3-클로로페닐아세테이트(1.00g, 5.01mmol) 및 2-클로로페닐 이소시아네이트(0.60g, 5.01mmol)의 혼합물에 Et₃N(0.14ml, 1.00mmol)을 가한다. 1일 동안 교반한 후에 2-클로로페닐 이소시아네이트(0.60ml, 5.01mmol)을 반응 혼합물에 가하고 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 무색 분말로서 메틸 3-클로로-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세테이트(1.35g, 76%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.58 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 7.04 (m, 3H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 3H), 8.07 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 353 (M⁺+1), 355 (M⁺+3), 357 (M⁺+5).

THF(30ml) 중의 메틸 3-클로로-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세테이트(1.35g, 3.82mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(30ml)를 가한다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 농축시킨다. 잔사를 1N HCl을 가함으로써 연마하고 감압하에 60℃에서 2일 동안 건조시켜 무색 분말로서 3-클로로-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세트산(1.12g, 86%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.52 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.3Hz, 1H), 9.00 (d, J=8.0Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 339 (M⁺+1), 341 (M⁺+3), 343 (M⁺+5).

DMF(4ml) 중의 3-클로로-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세트산(339mg, 1.00mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-4-플루오로-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(253mg, 1.00mmol), EDC·HCl(288mg, 1.50mmol), HOBT(203mg, 1.50mmol) 및 Et₃N(0.70ml, 5.00mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/아세톤(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[3-클로로-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(550mg, 96%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.14-2.64 (m, 2H), 3.59 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.86 및 3.89 (각각 s, 3H, 아미드 이성체),3.91-4.28 (m, 2H), 4.50-4.79 (m, 2H), 5.34 및 5.39 (각각 dt, J=52.5, 4.4Hz, 1H, 아미드 이성체),6.89-6.98 (m, 3H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.22 (dt J=7.3, 2.2Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 7.79 및 7.86 (각각 s, 1H, 아미드 이성체),7.86-8.03 (m, 4H), 8.11 (dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 574 (M⁺+1), 576 (M⁺+3), 578 (M⁺+5).

THF(30ml) 중의 메틸 4-[1-[3-클로로-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(550mg, 0.957mmol)의 용액에 0.25N NaOH(30ml)를 가한다. 실온에서 2일 동안 교반한 후에 혼합물을 감압하에 농축시키고 1N HCl로 산성화시킨다. 침전물을 수집하고 물로 세척하며 감압하에 건조시켜 무색 분말로서 화학식 91의 화합물(437mg, 82%)을 수득한다.

MW 560.40

IR (KBr) 3348, 3072, 2954, 1703, 1604, 1529, 1439 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25-2.42 (m, 2H), 3.67 (d, J=8.3Hz, 2H), 3.81-4.68 (m, 5H), 5.39 및 5.46 (각각 d, J=54.4Hz, 1H, 아미드 이성체),7.04-7.10 (m, 3H),7.18 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.33 및 7.37 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 7.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.88 (dd, J=9.0, 3.2Hz, 2H), 7.98 (dd, J=8.5, 3.0Hz, 1H)m, 1H), 8.09 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.99 (d, J=2.9Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.64 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 560 (M⁺+1), 562 (M⁺+3), 564 (M⁺+5).

C₂₇H₂₄C1₂FN₃O₅·0.2H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 57.50; H, 4.36; N, 7.45; C1, 12.57; F, 3.37.

실측치 : C, 57.72; H, 4.47; N, 7.14; C1, 12.44; F, 3.44.

실시예 86

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-클로로페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 THF(20ml) 중의 메틸 4-아미노-3-클로로페닐아세테이트(1.00g, 5.01mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트(0.62ml, 5.01mmol)의 혼합물에 Et₃N(0.14ml, 1.00mmol)을 가한다. 1일 동안 교반한 후에 2-브로모페닐 이소시아네이트(0.60ml, 5.01mmol)을 반응 혼합물에 가하고 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 무색 분말로서 메틸 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-클로로페닐아세테이트(1.34g, 67%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.58 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.98 (m, 3H), 7.19 (dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 8.05 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 398 (M⁺+1), 400 (M⁺+3), 402 (M⁺+5).

THF(30ml) 중의 메틸 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-클로로페닐아세테이트(1.34g, 3.37mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(30ml)를 가한다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 농축시킨다. 잔사를 1N HCl을 가함으로써 연마하여 감압하에 60℃에서 2일 동안 건조시켜 무색 분말로서 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-클로로페닐아세트산(1.03g, 80%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.56 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.17 (dd, J=9.0, 1.7Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.83 (s, 1), 9.01 (s, H), 12.41 (br, 1H).

MS (FAB) m/z 385 (M⁺+2), 386 (M⁺+4), 388 (M⁺+6).

DMF(4ml) 중의 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-클로로페닐아세트산(384mg,1.00mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(253mg, 1.00mmol), EDC·HCl(288mg, 1.50mmol), HOBT(203mg, 1.50mmol) 및 Et₃N(0.70ml, 5.00mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/아세톤(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-클로로페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(530mg, 86%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.14-2.63 (m, 2H), 3.58 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.86 및 3.89 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 3.90-4.29 (m, 3H), 4.50-4.69 (m, 2H), 5.33 및 5.37 (각각 m, 1H, 아미드 이성체), 6.88-6.93 (m, 3H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 7.89 및 7.93 (각각 m, 2H, 아미드 이성체), 8.01 (dd, J=8.8, 1.7Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 618 (M⁺), 620 (M⁺+2), 622 (M⁺+4).

THF(30ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-클로로페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(530mg, 0.856mmol)의 용액에 0.25N NaOH(30ml)를 가한다. 실온에서 2일 동안 교반한 후에 혼합물을 감압하에 농축시키고 1N HCl로 산성화시킨다. 혼합물을 CHCl₃/MeOH(10/1)로 추출한다. 합한 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[20g, CHCl₃/아세톤(10/1)-CHCl₃/MeOH(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 화학식 92의 화합물(59mg, 11%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 604.85

IR (KBr) 3329, 3060, 2976, 1712, 1526, 1435 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.31 (m, H), 3.48-4.68 (m, 7H), 5.32-5.53 (m, 1H), 6.99-7.19 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.63 (dd, J=6.7, 1.2Hz, 1H), 7.86-8.18 (m, 4H), 8.83 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.67 (br, 1H).

MS (ESI) m/z 604 (M⁺+1), 606 (M⁺+3), 608 (M⁺+5).

C₂₇H₂₄BrC1FN₃O₅·0.5H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 52.83; H, 4.10; N, 6.85; C1, 5.78; F, 3.09.

실측치 : C, 53.24; H, 4.32; N, 6.43; C1, 6.01; F, 3.07.

실시예 87

4-[1-[3-클로로-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 THF(20ml) 중의 메틸 4-아미노-3-클로로페닐아세테이트(1.31g, 6.56mmol) 및 페닐 이소시아네이트(0.71ml, 6.56mmol)의 혼합물에 Et₃N(0.19ml, 1.33mmol)을 가한다. 15시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 담갈색 고체로서 메틸 3-클로로-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세테이트(1.79, 86%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.56 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.26 (dd, J=7.8, 1.9Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 8.14 (dd, J=8.3, 3.0Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 319 (M⁺+1), 321 (M⁺+3).

THF(30ml) 중의 메틸 3-클로로-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세테이트(1.79g, 5.62mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(30ml)를 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 농축시킨다. 잔사를 1N HCl을 가함으로써 연마하고 감압하에 60℃에서 2일 동안 건조시켜 담갈색 고체로서 3-클로로-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(1.58g, 92%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.55 (s, 2H), 6.99 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 12.37 (br, 1H).

DMF(4ml) 중의 3-클로로-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(305mg, 1.00mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-플루오로-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(253mg, 1.00mmol), EDC·HCl(288mg, 1.50mmol), HOBT(203mg, 1.50mmol) 및 Et₃N(0.70ml, 5.00mmol)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[30g, CHCl₃/아세톤(20/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[3-클로로-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(720mg, 100%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MS (FAB) m/z 540 (M⁺+1), 542 (M⁺+3).

THF/MeOH(30/30ml) 중의 메틸 4-[1-[3-클로로-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(720mg, 1.00mmol)의 용액에0.25N NaOH(30ml)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 50℃에서 22시간 동안 가열한다. 용매를 제거한 후에 생성된 잔사를 1N HCl로 산성화시킨다. 침전물을 수집하고 물로 세척하며 감압하에 건조시켜 무색 분말로서 화학식 93의 화합물[412mg, 78%(2단계)]을 수득한다.

MW 525.96

IR (KBr) 3346, 3302, 2976, 1712, 1604, 1240 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25-2.31 (m, 2H), 3.66 (d, J=7.8Hz, 2H), 3.71-4.67 (m, 5H), 5.31-5.22 (m, 1H), 6.99 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.04 및 7.07 (각각 d, J=8.7Hz, 2H, 아미드 이성체), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.35 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.87 및 7.90 (각각 d, J=9.0Hz, 2H, 아미드 이성체), 8.04 및 8.06 (각각 d, J=8.5Hz, 1H, 아미드 이성체), 8.26 및 8.28 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 9.36 (s, 1H), 12.63 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 526 (M⁺+1), 528 (M⁺+3).

C₂₇H₂₅C1FN₃O₅·0.5H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 60.62; H, 4.90; N, 7.85; C1, 6.63; F, 3.55.

실측치 : C, 61.00; H, 5.19; N, 7.40; C1, 6.66; F, 3.39.

실시예 88

4-[1-[3-브로모-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 디클로로에탄(50ml) 중의 3-브로모페닐아세트산(10.2g, 47.4mmol)의 교반된 용액에 MeOH(5.8ml, 142mmol) 및 H₂SO₄(0.5ml)를 가한다. 20분 동안 교반한 후에 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 합한 추출물을 수성 NaHCO₃및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 메틸 3-브로모페닐아세테이트(10.8g, 99%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.60 (s, 2H), 3.71 (d, J=1.0Hz, 3H), 7.18-7.44 (m, 4H).

0℃에서 H₂SO₄(15.1ml) 중의 메틸 3-클로로페닐아세테이트(10.8g, 47.1mmol)의 교반된 혼합물에 HNO₃(2.8ml, 70.7mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 5.5시간 동안 실온으로 점차적으로 승온시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 CHCl₃로 추출한다.혼합된 추출물을 수성 NaHCO₃및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[500g, n-헥산/EtOAc(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 3-브로모-4-니트로페닐아세테이트(3.69g, 29%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.68 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.38 (dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3Hz, 1H).

MeOH/H₂O(150/600ml) 중의 메틸 3-브로모-4-니트로페닐아세테이트(14.8g, 53.8mmol), 환원된 철 분말(9.62g, 172mmol), AcONa·3H₂O(7.32g, 53.8mmol) 및 AcOH(20.0ml)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 여과된 케익을 MeOH로 세척한다. 혼합된 여액을 증발시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[400g, CHCl₃/EtOAc(20/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-아미노-3-브로모페닐아세테이트(9.01g, 69%)를 갈색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.48 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.05 (br, 2H), 6.69 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.0Hz, 1H).

실온에서 THF(2ml) 중의 메틸 4-아미노-3-브로모페닐아세테이트(587mg, 2.40mmol) 및 2-메틸페닐 이소시아네이트(0.287ml, 2.40mmol)의 혼합물에 Et₃N(33ml, 0.24mmol)을 가한다. 21시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 담갈색 분말로서 메틸 3-브로모-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(650mg, 72%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.34 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.18 (br, 1H), 6.96 (br, 1H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.29 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.3Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 377 (M⁺), 379 (M⁺+2).

THF(10ml) 중의 메틸 3-브로모-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(650mg, 1.72mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(10ml)를 가한다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 농축시킨다. 잔사를 1N HCl을 가함으로써 연마하고 감압하에 60℃에서 2일 동안 건조시켜 무색 분말로서 3-브로모-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(1.22g, 100%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.26 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.10-7.17 (m,4H), 7.76 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.52 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 385 (M⁺+Na), 387 (M⁺+2+Na).

DMF(1ml) 중의 3-브로모-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(80mg, 0.22mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(56mg, 0.22mmol), EDC·HCl(63mg, 0.33mmol), HOBT(45mg, 0.33mmol) 및 Et₃N(0.15ml, 1.10mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/아세톤(5/1)] 상에서 정제시켜 황색 오일로서 메틸 4-[1-[3-브로모-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(140mg, 100%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.30 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.56 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.70-3.84 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.99-4.59 (m, 3H), 5.23-5.38 (m, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.07-7.26 (m, 5H), 7.36-7.63 (m, 2H), 7.94-8.15 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 598 (M⁺+1), 600 (M⁺+3).

THF(10ml) 중의 메틸 4-[1-[3-브로모-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(140mg, 0.22mmol) 용액에 0.25N NaOH(10ml)를 가한다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후에 혼합물을 감압하에 농축시키고 1N HCl로 산성화시킨다. 침전물을 수집하고 물로 세척하며 감압하에 건조시켜 무색 분말로서 화학식 94의 화합물(109mg, 85%)을 수득한다.

MW 584.43

IR (KBr) 3313, 3060, 2976, 1687,1604, 1525, 1244 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.27 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 3.66 (d, J=8.1Hz, 2H), 3.72-4.68 (m, 5H), 5.31-5.53 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.04 및 7.07 (각각 d, J=8.3Hz, 2H, 아미드 이성체), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.48 및 7.51 (s, 1H, 아미드 이성체), 7.75 및 7.79 (각각 d, J=8.1Hz, 1H, 아미드 이성체), 7.86-7.92 (m, 3H), 8.45 및 8.47 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 8.59 (s, 1H), 12.64 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 584 (M⁺+1), 586 (M⁺+3).

C₂₈H₂₇BrFN₃O₅에 관한 원소분석:

계산치 : C, 57.54; H, 4.66; N, 7.19; Br, 13.67; F, 3.25.

실측치 : C, 57.93; H, 4.97; N, 7.04; Br, 13.35; F, 2.89.

실시예 89

4-[1-[3-브로모-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 THF(2ml) 중의 메틸 4-아미노-3-브로모페닐아세테이트(587mg, 2.40mmol) 및 2-클로로페닐 이소시아네이트(0.29ml, 2.40mmol)의 혼합물에 Et₃N(33ml, 0.24mmol)을 가한다. 21시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 담갈색 분말로서 메틸 3-브로모-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세테이트(710mg, 74%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.57 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.02-7.28 (m, 2H), 7.36 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.00-8.11 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 397 (M⁺), 399 (M⁺+2), 401 (M⁺+4).

THF(10ml) 중의 메틸 3-브로모-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세테이트(710mg, 1.79mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(10ml)를 가한다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 농축시킨다. 잔사를 1N HCl을 가함으로써 연마하고 감압하에 60℃에서 2일 동안 건조시켜 무색 분말로서 3-브로모-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세트산(643mg, 94%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.56 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (dd, J=8.6, 1.7Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.40 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 382, (M⁺+1), 384 (M⁺+3).

DMF(4ml) 중의 3-브로모-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세트산(384mg, 1.00mmol), 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(253mg, 1.00mmol), EDC·HCl(288mg, 1.50mmol), HOBT(203mg, 1.50mmol) 및 Et₃N(0.70ml, 5.00mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[30g, CHCl₃/아세톤(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[3-브로모-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(640mg, 100%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.07-2.46 (m, 2H), 2.59 (t, J=18.4Hz, 1H), 3.57 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.63-4.67 (m, 7H), 5.26-5.44 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 3H), 7.13(d, J=7.6Hz, 1H), 7.1 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.52-7.94 (m, 4H), 8.01 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 618 (M⁺), 620 (M⁺+3), 622 (M⁺+5).

THF(40ml) 중의 메틸 4-[1-[3-브로모-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(640mg, 1.00mmol)의 용액에 0.25N NaOH(40ml)를 가한다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후에 혼합물을 감압하에 농축시키고 1N HCl로 산성화시킨다. 침전물을 수집하고 물로 세척하며 감압하에 건조시켜 담갈색 분말로서 화학식 95의 화합물(522mg, 86%)을 수득한다.

MW 604.85

IR (KBr) 3317, 3072, 1709, 1685, 1604, 1529, 1290 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24-2.50 (m, 2H), 3.67 (d, J=8.3Hz, 2H), 3.73-4.68 (m, 5H), 5.31-5.52 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 3H), 7.22 (dt, J=8.3, 1.7Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.49 및 7.52 (각각 d, J=2.0Hz, 1H, 아미드 이성체), 7.80-7.91 (m, 3H), 8.07 (dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 8.85 및 8.86 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 8.96 및 8.97 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 12.62 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 605 (M⁺+1), 607 (M⁺+3), 609 (M⁺+3), 626 (M⁺+1+Na).

C₂₇H₂₄BrC1FN₃O₅·0.8H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 52.37; H, 4.17; N, 6.79; F, 3.07.

실측치 : C, 52.63; H, 4.12; N, 6.62; F, 2.97.

실시예 90

4-[1-[3-브로모-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 THF(2ml) 중의 메틸 4-아미노-3-브로모페닐아세테이트(587mg, 2.40mmol) 및 2-브로모페닐 이소시아네이트(0.30g, 2.40mmol)의 혼합물에 Et₃N(33ml, 0.24mmol)을 가한다. 4시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-헥산을 가함으로써 연마하여 담갈색 분말로서 메틸 3-브로모-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세테이트(770mg, 73%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.55 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.97 (dd, J=7.3, 1.5Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.48 (d, J=1.0, 2.2Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 8.01 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 443 (M⁺+1), 445 (M⁺+3), 447 (M⁺+5).

THF(10ml) 중의 메틸 3-브로모-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세테이트(770mg, 1.74mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(10ml)를 가한다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 농축시킨다. 잔사를 1N HCl을 가함으로써 연마하고 감압하에 60℃에서 2일 동안 건조시켜 무색 분말로서 3-브로모-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세트산(702mg, 94%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.56 (s, 2H), 6.99 (dt, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.3, 1.7Hz, 1H), 7.33 (dt, J=7.1, 1.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.39 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 428 (M⁺+1), 430 (M⁺+3).

DMF(4ml) 중의 3-브로모-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세트산(428mg, 1.00mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-플루오로-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(253mg, 1.00mmol), EDC·HCl(288mg, 1.50mmol), HOBT(203mg, 1.50mmol) 및 Et₃N(0.70ml, 5.00mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[30g, CHCl₃/아세톤(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[3-브로모-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(720mg, 100%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.07-2.45 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 3.58 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.63-4.69 (m, 9H), 5.26-5.43 (m, 1H), 6.88-6.99 (m, 3H), 7.16 (d, J-8.3Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.46 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.51-8.20 (m, 5H).

MS (FAB) m/z 664 (M⁺), 666 (M⁺+3), 668 (M⁺+5).

THF(40ml) 중의 메틸 4-[1-[3-브로모-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(720mg, 1.00mmol)의 용액에 0.25N NaOH(40ml)를 가한다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후에 혼합물을 감압하에 농축시키고 1N HCl로 산성화시킨다. 혼합물을 CHCl₃/MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 침전물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[20g, CHCl₃/아세톤(10/1)-CHCl₃/MeOH(20/1)] 상에서 크로마토그라피해서 화학식 96의 화합물(489mg, 75%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 649.30

IR (KBr) 3450, 3313, 3070, 1709, 1684, 1525, 1435 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25-2.50 (m, 2H), 3.67 (d, J=8.3Hz, 2H), 3.73-4.68 (m, 5H), 5.31-5.53 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.34 (t, J=8.8z, 1H), 7.50 및 7.53 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.80-7.96 (M, 4H), 8.82 (s, 1H), 8.85 및 8.86 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 12.63 (br, 1H).

MS (FAB) m/z 650 (M⁺+1), 652 (M⁺+3), 654 (M⁺+3), 672 (M⁺+1+Na).

C₂₇H₂₄Br₂FN₃O₅·0.9H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 48.73; H, 3.91; N, 6.31; F, 2.85.

실측치 : C, 48.96; H, 3.98; N, 5.92; F, 2.77.

실시예 91

4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-2,3-디플루오로페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 DMF(150ml) 중의 tert-부틸 에틸 말로네이트(5.35ml, 28.2mmol)의 교반된 용액에 NaH(오일 중의 60%, 3.38g, 84.7mmol)를 가한다. 20분 후에 DMF(50mL) 중의 2,3-디플루오로니트로벤젠(5g, 28.2mmol)을 적가용 깔대기를 통해 적가한다. 첨가 후에 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수 및 포화 NH₄Cl(100mL)에 붓는다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 1M HCl 및 염수로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 여과하며 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 실온에서 TFA(20mL)에 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 톨루엔(20mL × 2)으로 공증발시킨다. 잔사를 실리카겔(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, 헥산-EtOAc의 선형 구배 10:0 내지 1:1, Φ; 50mm × 300mm, 15mL/min) 상에서 크로마토그라피해서 에틸 2,3-디플루오로-4-니트로페닐아세트산(5.85g, 85%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.30 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.84 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 246 (M⁺+1).

실온에서 EtOH(100mL) 중의 에틸 2,3-디플루오로-4-니트로페닐아세테이트(5.85g, 23.9mol)의 교반된 용액에SnCl₂(16.1g, 71.6mmol)을 가한다. 환류하에 18시간 동안 계속 교반한다. 용매를 제거한 후에 잔사를 CHCl₃(100mL)에 용해시키고 빙수-4M NaOH(빙수 300mL 중에 4M NaOH 40mL)에 부으며 CHCl₃(100mL × 2)로 추출하고 무수 MgSO₄상에서 건조시키며 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404, 헥산-EtOAc의 선형 구배 9:1 내지 7:3, Φ; 50mm × 500mm, 15mL/min) 상에서 크로마토그라피해서 에틸 4-아미노-2,3-디플루오로페닐아세트산(1.94g, 38%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.25 (t, J=7.3Hz, 3H), 3.55 (d, J=1.0Hz, 2H), 3.78 (br s, 2H), 4.15 (dd, J=7.2Hz, 14.2Hz, 2H), 6.49 (dt, J=1.8, 8.2Hz, 1H), 6.78 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 216 (M⁺+1).

실온에서 DMF(8mL) 중의 에틸 4-아미노-2,3-디플루오로페닐아세테이트(323mg, 1.5mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.209ml, 1.5mmol) 및 2-메틸페닐 이소시아네이트(0.372ml, 3.0mmol)을 가한다. 80℃에서 48시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 고체를 n-헥산에 부유시킨다. 고체를 여과를 통해 수집한다. 고체를 THF-MeOH(1:1, v/v, 20mL)에 용해시키고 실온에서 4M NaOH(10mL)에 가한다. 실온에서18시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 1M HCl에 붓고 생성된 침전물을 여과를 통해 수집한다. 고체를 CHCl₃-n-헥산으로 재결정화시켜 백색 고체로서 4-[(2-메틸페닐)우레이도]-2,3-디플루오로페닐아세트산(200mg, 42%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.30 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.90 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 321 (M⁺+1).

DMF(5mL) 중의 메틸 4-(4-S-4-플루오로-2-피롤리디닐)메톡시 벤조에이트(63mg, 0.25mmol) 및 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-2,3-디플루오로페닐아세트산(82mg, 0.25mmol)의 교반된 용액에 EDC-HCl(72mg, 0.38mmol), HOBt(69mg, 0.48mmol) 및 DMAP(촉매량)를 가하고 실온에서 밤새 계속 교반한다. 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석시키고 1M NaOH, 1M HCl 및 염수로 세척하며 무수 MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 THF-MeOH-H₂O(21mL, 1:1:1, v/v/v)에 용해시키고 실온에서 6시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 1M HCl에 붓고 CHCl₃-MeOH(9:1, v/v)로 추출한다. 혼합된 유기상을 무수 MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 TLC(Whatman, PLK-5F, CHCl₃/MeOH, 20:1, v/v)로 정제시켜 백색 분말로서 화학식 97의 화합물(69mg, 51%)을 수득한다.

MW 541.52

IR (KBr) 3340, 1604, 1540, 1251, 1168, 754 cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 3.68-4.40 (m, 7H), 5.32-5.55 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.82-7.92 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 564 (M⁺+Na).

C₂₈H₂₆F₃N₃O₅·2.0H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 58.23; H, 5.24; N, 7.28.

실측치 : C, 58.07; H, 4.84; N, 7.03.

실시예 92

4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-2,5-디플루오로페닐아세틸]-(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 DMF(150ml) 중의 디-tert-부틸 에틸 말로네이트(6.32ml, 28.2mmol)의 교반된 용액에 NaH(오일 중의 60%, 3.38g, 84.7mmol)를 가한다. 20분 후에DMF(50mL) 중의 2,5-디플루오로니트로벤젠(5g, 28.2mmol)을 적가용 깔대기를 통해 적가한다. 첨가 후에 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수 및 포화 NH₄Cl(100mL)에 붓는다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 1M HCl 및 염수로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 여과하며 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 실온에서 TFA(20mL)를 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 톨루엔(20mL × 2)으로 공증발시킨다. 잔사를 MeOH(150mL)에 용해시키고 농축 H₂SO₄(5mL)를 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 EtOAc(300mL)로 희석시키고 물, 1M HCl 및 염수로 세척하며 무수 MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, 헥산-EtOAc의 선형 구배 10:0 내지 1:1, Φ; 50mm × 300mm, 15mL/min) 상에서 크로마토그라피해서 에틸 2,5-디플루오로-4-니트로페닐아세트산(6.53g, 90%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 3.75 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 7.29 (dd, 5.8Hz, 10.5Hz, 1H), 7.81 (dd, J=6.0Hz, 8.4Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 232 (M⁺+1).

실온에서 EtOH(100mL) 중의 에틸 2,5-디플루오로-4-니트로페닐아세테이트(5.88g, 25.4mol)의 교반된 용액에SnCl₂(17.2g, 76.3mmol)을 가한다. 환류하에 18시간 동안 계속 교반한다. 용매를 제거한 후에 잔사를 CHCl₃(100mL)에 용해시키고 빙수-4M NaOH(빙수 300mL 중에 4M NaOH 40mL)에 부으며 CHCl₃(100mL × 2)로 추출하고 무수 MgSO₄상에서 건조시키며 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404, 헥산-EtOAc의 선형 구배 9:1 내지 7:3, Φ; 50mm × 500mm, 15mL/min) 상에서 크로마토그라피해서 에틸 4-아미노-2,5-디플루오로페닐아세트산(2.85g, 52%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.28 (t, J=7.3Hz, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 4.15 (dd, J=7.2Hz, 14.2Hz, 2H), 6.47 (dd, J=7.5, 10.4Hz, 1H), 6.88 (dd, J=11.0Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 216 (M⁺+1).

실온에서 DMF(8mL) 중의 에틸 4-아미노-2,5-디플루오로페닐아세테이트(323mg, 1.5mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.209ml, 1.5mmol) 및 2-메틸페닐 이소시아네이트(0.372ml, 3.0mmol)을 가한다. 80℃에서 48시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 고체를 n-헥산에 부유시킨다. 고체를 여과를 통해 수집한다. 고체를 THF-MeOH(1:1, v/v, 20mL)에 용해시키고 실온에서 4M NaOH(10mL)를 가한다. 실온에서18시간 동안 계속 교반한다. 반응물을 1M HCl에 붓고 생성된 침전물을 여과를 통해 수집한다. 고체를 CHCl₃-n-헥산으로 재결정화시켜 백색 고체로서 4-[(2-메틸페닐)우레이도]-2,5-디플루오로페닐아세트산(214mg, 46%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 2.30 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.03 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 321 (M⁺+1).

DMF(5mL) 중의 메틸 4-[(4S)-플루오로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(63mg, 0.25mmol) 및 2,5-디플루오로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(82mg, 0.25mmol)의 교반된 용액에 EDC-HCl(72mg, 0.38mmol), HOBt(69mg, 0.48mmol) 및 DMAP(촉매량)를 가하고 실온에서 밤새 계속 교반한다. 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석시키고 1M NaOH, 1M HCl 및 염수로 세척하며 무수 MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 THF-MeOH-H₂O(21mL, 1:1:1, v/v/v)에 용해시키고 실온에서 6시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 1M HCl에 붓고 CHCl₃-MeOH(9:1, v/v)로 추출한다. 혼합된 유기상을 무수 MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 TLC(Whatman, PLK-5F, CHCl₃/MeOH, 20:1, v/v)로 정제시켜 백색 분말로서 화학식 98의 화합물(69mg, 51%)을 수득한다.

MW 541.52

IR-ATR: 3351, 1604, 1537, 1167, 754 (cm^-1).

¹H-NMR (DMSO) δ 2.25 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 3.68-4.70 (m, 7H), 5.32-5.55 (m, 1H), 6.97 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83-8.04 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 564 (M⁺+Na).

C₂₈H₂₆F₃N₃O₃·1.75H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 58.69; H, 5.19; N, 7.33.

실측치 : C, 58.54; H, 4.85; N, 6.98.

실시예 93

4-[1-[4-N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-플루오로-2-피롤리디닐]메틸아미노벤조산

4-[1-[4-N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-플루오로-2-피롤리디닐]메틸아미노벤조산

MeOH(5ml) 중의 메틸 1-tert-부톡시카보닐-4-플루오로피롤리딘-2-카복실레이트(1.2g, 4.85mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(5ml)를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 1-tert-부톡시카보닐-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1.1g, quant.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (br s, 9H), 2.78-2.83 (br s, 3H), 4.37 9s, 2H), 6.73-6.76 (m, 3H), 7.17 (m, 1H).

0℃에서 THF(10.0ml) 중의 1-tert-부톡시카보닐-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1.1g, 4.7mmol)의 교반된 용액에 BH₃·THF(THF 중의 1.0M 용액, 10.0ml, 10.0mmol)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한다. 냉각한 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 물을 0℃에서 여기에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 1-tert-부톡시카보닐-4-플루오로-2-피롤리디닐메탄올(1.0g, quant.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 2.29-2.39 (m, 1H), 3.38-3.59 (m, 2H), 3.74-3.88 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 5.16 (br s, 1H).

-78℃에서 CH₂Cl₂(20.0ml) 중의 옥살릴 클로라이드(0.28ml, 2.3mmol)의 교반된 용액에 DMSO(0.39ml)를 가한다. 5분 후에 혼합물에 CH₂Cl₂(5.0ml) 중의 1-tert-부톡시카보닐-4-플루오로-2-피롤리디닐메탄올(500mg, 2.28mmol)을 가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 트리에틸아민(1.6ml)를 가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 물을 혼합물에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 0℃에서 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. DCE(10ml) 중의 조악한 생성물, 메틸 4-아미노벤조에이트(302mg, 2.0mmol) 및 AcOH(0.13ml)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)₃(656mg, 3.09mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산(1:3, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-4-플루오로-2-피롤리디닐)메틸아미노벤조에이트(541mg, 77%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.55-1.59 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 5.15 및 5.29 (각각 s, 총 1H), 6.55-6.58 (m, 2H), 7.84-7.86 (m, 2H).

0℃에서 CH₂Cl₂(8.0ml) 중의 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-4-플루오로-2-피롤리디닐)메틸아미노 벤조에이트(541mg, 1.53mmol)의 교반된 용액에 TFA(4.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물(151mg, 0.6mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(201mg, 0.6mmol), HOBt(94mg, 0.7mmol) 및 트리에틸아민(167μl, 1, 1.2mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(173mg, 0.9mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:2, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-플루오로-2-피롤리디닐]메틸아미노벤조에이트(320mg, 94%)를 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.80-1.95 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 1H), 3.20-3.51 (m, 3H), 3.51-3.76 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.85-3.98 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 5.10 및 5.23 (s, 각각, 총 1H), 5.50 (br s, 1H), 6.49-6.52 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.97-7.01(m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H).

THF(5.0ml) 및 MeOH(3.0ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-플루오로-2-피롤리디닐]메틸아미노벤조에이트(320mg, 0.56mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.8ml, 0.8mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 99의 화합물(280mg, 90%)을 수득한다.

MW 555.00

융점: 132-136℃.

IR(KBr): 3332, 2937, 1602, 1531, 1174, 752cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.00-2.40 (m, 2H), 3.50-3.90 (m, 4H), 3.75-3.85 (m, 5H), 4.27 (m, 1H), 5.23 및 5.37 (각각 s, 총 1H), 6.51-7.03 (m, 5H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.92-8.10 (m, 2H), 8.87-8.94 (m, 2H).

C₂₈H₂₈N₄O₅FCl·0.6H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 59.44; H, 5.20; N, 9.90.

실측치 : C, 59.41; H, 5.19; N, 9.72.

0℃에서 CH₂Cl₂(8.0ml) 중의 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-4-플루오로-2-피롤리디닐)메틸아미노 벤조에이트(541mg, 1.53mmol)의 교반된 용액에 TFA(4.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물(151mg, 0.6mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(227mg, 0.6mmol), HOBt(94mg, 0.7mmol) 및 트리에틸아민(167μl, 1.2mmol)의 교반된 용액에EDC·HCl(173mg, 0.9mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(2:3, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-플루오로-2-피롤리디닐]메틸아미노 벤조에이트(280mg, 76%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.80-1.98 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 1H), 3.20-3.52 (m, 3H), 3.67-3.79 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 4.68-4.71 (m, 1H), 5.10 및 5.23 (각각 s, 총 1H), 5.51 (br s, 1H), 6.50-6.52 (m, 2H), 6.79-7.07 (m, 5H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H).

THF(8.0ml) 및 MeOH(8.0ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-플루오로-2-피롤리디닐]메틸아미노벤조에이트(280mg, 0.46mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(2.8ml, 2.8mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 100의화합물(260mg, 95%)을 수득한다.

MW 599.45

융점: 131-135℃.

IR(KBr): 3332, 2935, 1602, 1529, 1174cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.95-2.01 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.80-3.85 (m, 5H), 4.27 (m, 1H), 5.24 및 5.37 (각각 s, 총 1H), 6.54-6.99 (m, 5H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.58-7.94 (m, 3H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.73 (m, 1H), 8.93 (m, 1H).

C₂₈H₂₈N₄O₅BrF·0.7H₂O에 관한 원소분석

계산치 : C, 54.95; H, 4.84; N, 9.15.

실측치 : C, 54.98; H, 4.81; N, 8.93.

실시예 94

4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4R)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

메틸 4-[(4R)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(634mg, 2.50mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(787mg, 2.50mmol), EDC·HCl(718mg, 3.75mmol), HOBt(촉매량), DMAP(촉매량) 및 DMF(10mL)의 혼합물을 밤새 계속 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300mL)로 희석시킨다. 용액을 염수(2 × 100ml)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4R)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.37g, quant.)를 담황색 점성 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.24 (s, 3H), 2.26-2.47 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.49-3.64 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.06 (dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H), 4.51-4.62 (m, 2H), 5.20 및 5.33 (br s, 각각, 총 1H), 6.63 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.77 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.05 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.1Hz, 1H).

메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도)페닐아세틸]-(4R)-플루오로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.37g, 2.49mmol), 0.25N NaOH(20ml, 5.00mmol) 및 THF(20ml)를 3일 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl(100ml)에 붓고 CHCl₃-MeOH(5:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 혼합된 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(20:1 내지 4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 101의 화합물(930mg, 70%)을 담황색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 535.56

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24-2.41 (m, 총 5H), 3.42-4.66 (다수의 m, 10H), 5.31 및 5.44 (br s, 각각, 총 1H), 6.71-7.16 (다수의 m, 7H), 7.79 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 536 (M⁺+1).

실시예 95

4-[(4S)-클로로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 CHCl₃(5.0ml) 중의 메틸 4-(트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(351mg, 1.0mmol) 및 Ph₃P(393mg, 1.5mmol)의 교반된 용액에 CCl₄(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산 내지 n-헥산-EtOAc(4:1, v/v)을 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-(시스-1-tert-부톡시카보닐-4-클로로-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(340mg, 92%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 2.38-2.65 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.89-4.05 (m, 1H), 4.26-4.41 (m, 4H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.5Hz, 2H).

0℃에서 CH₂Cl₂(3.0ml) 중의 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-(4S)-클로로-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(369mg, 1.0mmol)의 교반된 용액에 TFA(3.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(8.0ml) 및 MeCN(8.0ml) 중의 조악한 생성물(185mg, 0.5mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(167mg, 0.5mmol), HOBt(68mg, 0.5mmol) 및 트리에틸아민(208ml, 1.5mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(144mg, 0.75mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M-시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:2, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피시킴으로써 정제세켜 무색 오일로서 메틸 4-[(4S)-클로로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(210mg, 72%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.35-3.50 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 3H), 4.48-4.53 (m, 1H), 6.77-7.10 (m, 7H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.93-8.00 (m, 2H), 8.18 (d, J=8.0Hz, 1H).

THF(6.0ml) 및 MeOH(3.0ml) 중의 메틸 4-[(4S)-클로로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(210mg, 0.35mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.7ml, 0.7mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 102의 화합물(200mg, 98%)을 수득한다.

MW 572.44

융점: 126-131℃.

IR (KBr) 3330, 1685, 1604, 1533, 1438cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.15-2.25 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 3.58-3.78 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.13-4.42(m, 4H), 4.73 (m, 1H), 6.75-7.45 (m, 7H), 7.86-8.10 (m, 4H), 8.90 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 572 (M⁺+1).

C₂₈H₂₇N₃O₆Cl에 관한 원소분석:

계산치 : C, 58.75; H, 4.75; N, 7.34.

실측치 : C, 58.93; H, 4.85; N, 7.15.

실시예 96

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-클로로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 CH₂Cl₂(3.0ml) 중의 메틸 4-[1-tert-부톡시카보닐-(4S)-클로로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(369mg, 1.0mmol)의 교반된 용액에 TFA(3.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(8.0ml) 및 MeCN(8.0ml) 중의 조악한 생성물(185mg, 0.5mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(190mg, 0.5mmol), HOBt(68mg, 0.5mmol) 및 트리에틸아민(208ml, 1.5mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(144mg, 0.75mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:2, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-클로로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(260mg, 83%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.32-2.50 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 3H), 4.45-4.55 (m, 1H), 6.78-7.10 (m, 7H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 3H), 8.14 (d, J=8.3Hz, 1H).

THF(6.0ml) 및 MeOH(3.0ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-클로로-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(260mg, 0.4mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.8ml, 0.8mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척하며 진공하에 농축시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 103의 화합물(210mg, 83%)을 수득한다.

MW 616.89

융점: 127-132℃.

IR (KBr) 3330, 1685, 1604, 1529, 1434cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.18-2.28 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.55-3.75 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.12-4.42 (m, 4H), 4.60-4.75 (m, 1H), 6.75-7.06 (m, 5H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.86-7.94 (m, 5H), 8.75 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 616 (M⁺), 618 (M⁺+2).

C₂₈H₂₇N₃O₆ClBr에 관한 원소분석:

계산치 : C, 54.52; H, 4.41; N, 6.81.

실측치 : C, 54.98; H, 4.54; N, 6.66.

실시예 97

4-[(4R)-클로로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

4-[(4R)-클로로-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

CCl₄-CH₂Cl₂(20ml, 1:1, v/v) 중의 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-(4S)-하이드록시-(2S)-피롤리디닐카복실레이트(1.18g, 7.34mmol)의 교반된 용액에 Ph₃P(3.87mmol, 14.75mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물에 EtOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 무색 오일로서 합성의 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-클로로-(2S)-피롤리디닐카복실레이트(1.36g, 70%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.42 (s, 9H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 3.66-3.92 (다수의 s 및 m, 총 5H), 4.44-4.55 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 264 (M⁺+1).

THF(10ml) 중의 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-클로로-(2S)-피롤리디닐카복실레이트(1.35g, 5.12mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 혼합물을 CHCl₃-MeOH(9:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-클로로-(2S)-피롤리디닐카복실산(1.28g, quant.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 2.37-2.54 (m, 2H), 3.68-3.88 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 2H).

THF(20ml) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-클로로-(2S)-피롤리디닐카복실산(1.28g, 5.13mmol)의 교반된 용액에 BH₃·DMS(0.60ml, 6.33mmol)를 시린지를 통해 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시킨다. 용액을 H₂O 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 무색 오일로서 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-클로로프롤리놀(0.88g, 73%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 1.98 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.41-4.46 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 236 (M⁺+1).

THF(15ml) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트(560mg, 3.68mmol), 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-클로로프롤리놀(870mg, 3.69mmol) 및 Ph₃P(1.16g, 4.42mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 DIAD(870ml, 4.42mmol)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 백색 고체로서 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-클로로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(890mg, 65%)를 수득한다.

융점: 116-120℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 2.39-2.53 (m, 2H), 3.69-3.70 및 4.13-4.17 (m,총 3H), 3.88 (s, 3H), 4.30-4.41 (m, 2H), 4.50-4.55 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 370 (M⁺+1).

C₁₈H₂₄ClNO₅에 관한 원소분석:

계산치 : C, 58.46; H, 6.54; Cl, 9.59; N, 3.79.

실측치 : C, 58.35; H, 6.56; Cl, 9.75; N, 3.77.

CH₂Cl₂(10ml) 중의 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-클로로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(840mg, 2.27mmol)의 교반된 용액에 TFA(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃에 의해 염기성으로 만든다. 혼합물을 CHCl₃로 추출하고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시켜 백색 고체로서 메틸 4-[(4R)-클로로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(580mg, 95%)를 수득한다.

융점: 61-64℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.85 (br s, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 3.19-3.31 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.92-4.06 (m, 3H), 4.53-4.56 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 270 (M⁺+1).

THF(10mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(385mg, 1.22mmol), 메틸 4-[(4R)-클로로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(330mg, 1.22mmol), EDC·HCl(281mg, 1.47mmol), HOBt(200mg, 1.48mmol) 및 Et₃N(205ml, 1.47mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 50:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 백색 포움으로서 메틸 4-[(4R)-클로로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(670mg, 97%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.28 (s, 3H), 2.33-2.57 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.59-3.60 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.51-4.63 (m, 3H), 6.65-6.80 (m, 5H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 566 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4R)-클로로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(480mg, 0.85mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 분리시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-MeOH에 용해시키고 증발시킨다. 잔사를 Et₂O로 세척하여 백색 무정형 고체로서 화학식 104의 화합물(355mg, 76%)을 수득한다.

MW 552.02

융점: 128-132℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25 (s, 3H), 2.29-2.46 (m, 2H), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81-3.99 (m, 2H), 4.11-4.31 (m, 2H), 4.43-4.45 및 4.64-4.67 (각각 m, 총 1H), 4.83-4.85 (m, 1H), 6.71-7.17 (m, 7H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.66 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 552 (M⁺+1).

C₂₉H₃₀ClN₃O₆·3/4H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 61.59; H, 5.61; Cl, 6.27; N, 7.43.

실측치 : C, 61.56; H, 5.51; Cl, 6.68; N, 7.26.

THF(10mL) 중의4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(400mg, 1.19mmol), 메틸 4-[(4R)-클로로-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(320mg, 1.19mol), EDC·HCl(275mg, 1.43mmol), HOBt(195mg, 1.44mmol) 및 Et₃N(200ml, 1.43mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 담황색 포움으로서 메틸 4-[(4R)-클로로-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(690mg, 98%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.35-2.41 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.57-3.70 (m, 2H), 3.73-3.86 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.54-4.66 (m, 3H), 6.67-6.81 (m, 4H), 6.95-6.99 (m. 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.90-7.99 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 586 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4R)-클로로-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(410mg, 0.70mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 분리시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-MeOH에 용해시키고 증발시킨다. 잔사를 Et₂O로 세척하여 무정형 고체로서 화학식 105의 화합물(282mg, 70%)을 수득한다.

MW 572.44

융점: 131-136℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.29-2.35 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 3.58-3.74 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81-3.99 (m. 2H), 4.10-4.32 (m, 2H), 4.44-4.46 및 4.66 (각각 m, 총 1H), 4.84 (m, 1H), 6.74-7.04 (m, 5H). 7.26-7.30 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).

C₂₈H₂₇Cl₂N₃O₆·3/4H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 57.39; H, 4.90; Cl, 11.66; N, 7.17.

실측치 : C, 57.57; H, 4.94; Cl, 11.66; N, 6.89.

실시예 98

4-[(4S)-하이드록시-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 CH₂Cl₂(46ml) 중의 메틸 4-[(4S)-아세톡시-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(2.31g, 5.87mmol)의 교반된 용액에 TFA(10ml)를 가한다. 3.5시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH₂Cl₂및 1N NaOH를 가함으로써 희석시키고 CH₂Cl₂로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[100g, CHCl₃/MEOH(20/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(4S)-아세톡시-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(1.89mg, 100%)를 옅은 보라색 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.10 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, H), 3.89 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.28 (d, J=5.9Hz, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 2H).

DMF(7mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(343mg, 1.09mmol), 메틸 4-[(4S)-아세톡시-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(320mg, 1.09mol), EDC·HCl(313mg, 1.64mmol), HOBT(222mg, 1.64mmol) 및 Et₃N(0.76ml, 5.45mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/아세톤(5/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(4S)-아세톡시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(520mg, 81%)를 갈색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.00 (s, 3H, 이성체 중의 하나), 2.03 (s, 3H, 이성체 중의 하나), 2.28 (m, 5H), 3.54 (s 1H), 3.58 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.67 및 3.69 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 3.85 (d, J=5.4Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.04 (t, J=9.3Hz, 1H), 5.27-5.34 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.76-6.89 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.53 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.00-8.10 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 590 (M⁺+1).

THF(30ml) 중의 메틸 4-[(4S)-아세톡시-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(520mg, 0.882mmol)의 용액에 0.25N NaOH(30ml)를 가한다. 실온에서 2일 동안 교반한 후에 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 수성층을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CHCl₃, EtOH 및 에테르를 가함으로써 결정화하여 무색 분말로서 화학식 106의 화합물(68mg, 14%)을 수득한다.

MW 533.57

융점: 148-152℃(분해).

IR (KBr) 3356, 2939, 1687, 1604, 1533, 1454, 1255cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.95-2.09 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.59 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.81 및 3.85 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 4.13-4.47 (m, 4H), 5.19 (br, 1H), 6.70-7.21 (m, 7H), 7.79 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 533 (M⁺+1).

C₂₉H₃₁N₃O₇·1H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 63,15; H, 6.03; N, 7.62.

실측치 : C, 63.29; H, 5.76; N, 7.46.

실시예 99

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-하이드록시-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

DMF(6mL) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(342mg, 1.02mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-4-아세톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(300mg, 1.02mol), EDC·HCl(293mg, 1.53mmol), HOBT(207mg, 1.53mmol) 및 Et₃N(0.71ml, 5.10mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/아세톤(5/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(4S)-아세톡시-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(510mg, 82%)를 담갈색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.01 및 2.04 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 2.17 (m, 2H), 3.56-3.66 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.07 (t, J=9.6Hz, 1H), 4.45 (dd, J=9.2, 3.4Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.31-5.39 (m, 1H), 6.80-7.01 (m, 4H), 7.23 (d, J=8.1Hz, 4H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.3Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 610 (M⁺+1), 612 (M⁺+3).

THF(30ml) 중의 메틸 4-[(4S)-아세톡시-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(510mg, 0.836mmol)의 용액에 0.25N NaOH(30ml)를 가한다. 실온에서 2일 동안 교반한 후에 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 수성층을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOH 및 에테르를 가함으로써 결정화하여 무색 분말로서 화학식 107의 화합물(22mg, 5%)을 수득한다.

MW 533.99

융점: 138-142℃.

IR (KBr) 3334, 2939, 1685, 1604, 1533, 1439, 1248cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.93-2.14 (m, 2H), 3.60 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.81 및 3.85 (각각 s 3H, 아미드 이성체), 4.14-4.50 (m, 4H), 5.19 (br, 1H), 6.72 및 6.76 (각각 m, 1H, 아미드 이성체), 6.85 및 6.90 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.28 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.1, 1.2Hz, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 12.64 (br, 1H).

MS (ESI) m/z 554 (M⁺+1), 556 (M⁺+3).

C₂₈H₂₈ClN₃O₇에 관한 원소분석:

계산치 : C, 60.71; H, 5.05; Cl, 6.40; N, 7.58.

실측치 : C, 60.47; H, 5.37; Cl, 6.31; N, 7.19.

실시예 100

4-[(4S)-아세톡시-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

DMF(6mL) 중의 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(387mg, 1.02mmol), 메틸 4-[(4S)-아세톡시-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(300mg, 1.02mol), EDC·HCl(293mg, 1.53mmol), HOBT(207mg, 1.53mmol) 및 Et₃N(0.71ml, 5.10mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/아세톤(5/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(4S)-아세톡시-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(510mg, 76%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.01 및 2.04 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 2.31 (m, 2H), 3.54-3.68 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89-4.58 (m, 4H), 5.31-5.36 (m, 1H), 6.81-6.96 (m, 5H), 7.19-7.32 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 3H), 8.13 (d, J=8.3Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 654 (M⁺+1), 656 (M⁺+3).

THF(30ml) 중의 메틸 4-[(4S)-아세톡시-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(510mg, 0.779mmol) 용액에 0.25N NaOH(30ml)를 가한다. 실온에서 2일 동안 교반한 후에 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 잔류하는 수성층을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOH 및 에테르를 가함으로써 결정화하여 담갈색 분말로서 화학식 108의 화합물(87mg, 19%)을 수득한다.

MW 598.44

융점: 143-151℃.

IR (KBr) 3332, 2937, 1685, 1604, 1529, 1529, 1435cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.92-2.14 (m, 2H), 3.60 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.72 (m, 1H),3.81 및 3.85 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 4.14-4.49 (m, 4H), 5.19 (br, 1H), 6.72 및 6.75 (각각 m, 1H, 아미드 이성체), 6.85 및 6.90 (각각 m, 1H, 아미드 이성체), 6.97 (t, J=6.1Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.87-7.97 (m, 3H), 8.74 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 12.60 (br, 1H).

MS (ESI) m/z 559 (M⁺+1), 561 (M⁺+3).

C₂₈H₂₈BrN₃O₇·0.1H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 56.03; H, 4.74; Br, 13.31; N, 7.00.

실측치 : C, 55.80; H, 4.84; Br, 13.64; N, 6.66.

실시예 101

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4R)-하이드록시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

CH₂Cl₂(5ml) 중의 메틸 4-[(4R)-아세톡시-1-(tert-부톡시카보닐)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(835mg, 2.12mmol)의 교반된 용액에 TFA(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화NaHCO₃에 의해 염기성으로 된다. 혼합물을 CHCl₃로 추출하고 염수로 세척하며 K₂CO₃상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 오일로서 메틸 4-[(4R)-아세톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(580mg, 95%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.86-1.93 (m, 1H), 2.00-2.12 (다수의 s 및 m, 총 5H), 3.03-3.29 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 6.91 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.98 (d, J=9.0Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 294 (M⁺+1).

THF(5mL) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(365mg, 1.09mmol), 메틸 4-[(4R)-아세톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(320mg, 1.09mol), EDC·HCl(250mg, 1.30mmol), HOBt(180mg, 1.33mmol) 및 Et₃N(182ml, 1.31mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 백색 포움으로서 메틸 4-[(4R)-아세톡시-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(500mg, 75%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.01 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 1H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.66-3.87 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.07-4.09 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.70-6.82 (m, 4H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 4H), 7.92-7.98 (m, 3H), 8.12-8.21 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 610 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4R)-아세톡시-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(500mg, 0.82mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 CHCl₃-IPE로부터 재결정화함으로써 정제하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 109의 화합물(223mg, 49%)을 수득한다.

MW 553.99

융점: 137-142℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.95-2.09 (m, 2H), 3.41-3.43 (m, 1H), 3.57 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.07-4.40 (다수의 m, 총 4H), 5.07 (m, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.93-7.95 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.92 (s, 1H),12.65 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 554 (M⁺+1).

C₂₈H₂₈ClN₃O₇·1/2H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 59.73; H, 5.19; Cl, 6.30; N, 7.46.

실측치 : C, 59.58; H, 5.32; Cl, 6.99; N, 7.21.

실시예 102

4-[(4R)-하이드록시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(5mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(320mg, 1.02mmol), 메틸 4-[(4R)-아세톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(300mg, 1.02mol), EDC·HCl(235mg, 1.23mmol), HOBt(166mg, 1.23mmol) 및 Et₃N(171ml, 1.23mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그라피해서 정제하여 백색 포움으로서 메틸 4-[(4R)-아세톡시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(420mg, 70%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.99 (s, 3H), 2.02-2.05 (m, 1H), 2.15-2.41 (다수의 s 및 m, 총 5H), 3.55 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.07-4.10 (m, 1H), 4.45-4.48 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 3H), 7.11-7.24 (m, 4H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.92-7.94 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 590 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4R)-아세톡시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(420mg, 0.71mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 CHCl₃-IPE로부터 재결정화함으로써 정제하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 110의 화합물(182mg, 48%)을 수득한다.

MW 533.57

융점: 178-182℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.92-2.10 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.05-4.39 (다수의 m, 총 4H), 5.06 (m, 1H), 6.71-7.01 (m, 5H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 534 (M⁺+1).

C₂₉H₃₁N₃O₇·1/2H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 64.20; H, 5.94; N, 7.74.

실측치 : C, 64.35; H, 5.83; N, 7.68.

실시예 103

4-[(4S)-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세트산

CH₂Cl₂(20ml) 중의 N-(tert-부톡시카보닐)(4S)-플루오로프롤리놀(1.26g, 5.75mmol), Et₃N(4ml, 28.5mmol) 및 DMSO(4.1ml, 57.5mmol)의 교반된 용액에 SO₃·피리딘(2.74g, 17.2mmol)를 가한다. 5시간 동안 교반한 후에 혼합물을 증발시켜CH₂Cl₂를 제거하고 Et₂O(200ml)로 희석시킨다. 용액을 1N HCl(200ml) 및 염수(200ml)로 세척하고 MgSO₄상에 건조시키며 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카겔 상에서 헥산-EtOAc(4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 N-(tert-부톡시카보닐)(4S)-플루오로프롤리날(628mg, 50%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.41-1.47 (m, 9H), 2.02-2.48 (m, 2H), 3.47-3.94 (m, 2H), 4.16 및 4.29 (각각 d, 각각 J=9.8Hz, 총 1H), 5.13 및 5.26 (각각 s, 총 1H).

MeOH(20mL) 중의 N-(tert-부톡시카보닐)(4S)-플루오로프롤리날(1.44g, 6.63mmol), 에틸 1-피페라지닐아세테이트(1.71g, 9.94mol) 및 AcOH(759ul, 13.3mmol)의 교반된 용액에 NaBH₃CN(880mg, 13.3mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 증발시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃(100ml)로 켄칭시키고 CHCl₃(2 × 200ml)로 증발시킨다. 혼합된 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 오일성 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(20:1)을 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4S)-플루오로-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(2.38g, 95%)을 황색 오일로서 수득한다.

에틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4S)-플루오로-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(2.38g, 6.37mmol), TFA(5ml) 및 CH₂Cl₂(5ml)의 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 포화 NaHCO₃(100ml)로 염기성으로 만든다. 혼합물을 CHCl₃-MeOH(4:1, 2 × 150ml)로 추출하고 혼합된 추출물을 K₂CO₃상에서 건조시키며 증발시켜 갈색 오일로서 에틸 4-[(4S)-플루오로-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(1.44g, 83%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.27 (dt, J=7.1, 2.0Hz, 3H), 1.66-3.35 (다수의 m, 17H), 4.18 (dq, J=7.1, 2.0Hz, 2H), 5.09 및 5.22 (각각 m, 총 1H).

DMF(10ml) 중의 에틸 4-[(4S)-플루오로-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(1.44g, 5.27mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(1.66g, 5.27mmol), EDC·HCl(1.52g, 7.91mmol), HOBt(촉매량) 및 Et₃N(촉매량)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc-MeOH(10:1, 220ml)로 희석시킨다. 용액을 염수(200ml)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 에틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(2.47g, 82%)를 황색 점성 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.24-1.29 (m, 3H), 1.92-4.36 (다수의 m, 7H), 5.16 및 5.29 (각각 m, 총 1H), 6.43 (s, 1H), 6.74-6.81 (m, 2H), 7.12-7.29 (m, 4H), 7.50 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.01-8.07 (m, 1H).

THF(15ml) 중의 에틸 4-[(4S)-플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(1.0g, 1.76mmol) 및 0.25N NaOH(14ml, 3.50mmol)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 H₂O 내지 MeOH를 사용하여 이온 교환 수지(DIAION, HP20)에 의해 정화시켜 담황색 무정형 고체로서 분자량이 541.61인 화학식 111의 화합물(400mg, 40%)을 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 2.00-3.95 (다수의 m, 24H), 4.34-4.40 (m, 1H), 5.23 및 5.36 (m, 각각, 총 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.09-7.23 (m, 4H), 7.59 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 542 (M⁺+1).

실시예 104

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세트산

CH₂Cl₂(20ml) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메탄올(2.11g, 8.89mmol), Et₃N(6.2ml, 44.5mmol) 및 DMSO(6.3ml, 88.9mmol)의 교반된 혼합물에 SO₃·피리딘(4.25g, 26.7mmol)을 가한다. 3시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시키고 Et₂O(200ml)로 희석시킨다. 생성된 혼합물을 1N HCl(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘카브알데히드(1.40g, 67%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.45-1.52 (m, 9H), 2.49 (m, 2H), 3.75-3.88 (m, 2H), 4.29-4.42 (m, 1H), 9.54 및 9.60 (s, 각각, 총 1H).

0℃에서 MeOH-AcOH(12:1, 13mL) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘카브알데히드(1.40g, 5.95mmol) 및 에틸 1-피페라지닐아세테이트(1.02g, 5.95mmol)의 교반된 용액에 NaBH₃CN(787mg,11.9mmol)을 가한다. 3일 동안 교반한 후에 혼합물을 포화 NaHCO₃(100ml)를 가함으로써 켄칭시키고 CHCl₃(2 × 200ml)로 추출한다. 혼합된 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)을 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(822mg, 35%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.27 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.46 (m, 9H), 1.64 (m, 2H), 2.39-2.64 (m, 10H), 3.19 (s, 2H), 3.42-4.05 (다수의 m, 3H), 4.18 (q, J=7.1Hz, 2H).

CH₂Cl₂(5ml) 중의 에틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(820mg, 2.09mmol) 및 TFA(5ml) 용액을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만든다. 생성된 혼합물을 CHCl₃-MeOH(5:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 혼합된 추출물을 K₂CO₃상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 에틸 4-(4,4-디플루오로-2-피롤리디닐 메틸)-1-피페라지닐아세테이트(493mg, 81%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.27 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.27-2.60 (m, 10H),3.09-3.34 (m, 4H), 3.46-3.53 (m, 1H), 4.19 (q, J=7.1Hz, 2H).

DMF(10ml) 중의 에틸 4-(4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메틸)-1-피페라지닐아세테이트(490mg, 1.69mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(567mg, 1.69mmol), EDC·HCl(486mg, 2.54mmol), HOBt(촉매량) 및 DMAP(촉매량)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 DMAP(250ml)로 희석시키고 염수(2 × 200ml)로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(4:1) 내지 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(973mg, 95%)를 황색 점성 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.31-2.68 (m, 12H), 3.17-3.20 (m, 2H), 3.52-3.91 (m, 4H), 4.10-4.48 (다수의 m, 3H), 6.75-6.84 (m, 2H), 7.00 (dt, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.16-7.29 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H).

THF(4ml) 중의 에틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(292mg, 0.480mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(3.8ml, 0.960mmol)를 가한다. 2일 동안 교반한 후에혼합물을 1N HCl로 중화시키고 CHCl₃-MeOH(4:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 혼합된 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(5:1)를 사용하여 주석층 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 분자량이 580.02인 화학식 112의 화합물(81.7mg, 29%)을 담황색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 580.02

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24-2.50 (다수의 m, 12H), 3.40-4.47 (다수의 m, 10H), 6.76 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.02 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.08 (d, J=81Hz, 1H), 8.96-8.99 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 580 (M⁺+1).

실시예 105

4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세트산

질소 대기하에 실온에서 THF(80ml) 중의 메틸 (2S,4R)-1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시-2-피롤리디닐카복실레이트(4.69g, 19.1mmol), 페놀(1.98g, 21.0mmol) 및 PPh₃(5.51g, 21.0mmol)의 교반된 혼합물에 DIAD(4.13ml, 21.0mmol)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 실리카겔[700g, CHCl₃/EtOAc(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-페녹시-2-피롤리디닐카복실레이트(5.31g, 86%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.43 (br, 9H, 이성체 중에 하나), 1.48 (br, 9H, 이성체 중에 하나), 2.48 (m, 1H), 3.75 (br, 3H), 4.42-4.96 (m, 2H), 6.88-7.35 (m, 5H).

실온에서 THF(132ml) 중의 메틸 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-페녹시-2-피롤리디닐카복실레이트(5.31g, 16.5mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(132ml, 33.0mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 혼합물을 1N HCl을 가함으로써 산성화시키고 CHCl₃로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 n-헥산-CHCl₃로부터 재결정화하여 백색 분말로서 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-페녹시-2-피롤리디닐카복실산(2.96g, 58%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.36 (s, 9H), 2.16 (d, J=13.2Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.71 (dt, J=12.0, 5.4Hz, 1H), 4.26 (dt, J=9.5, 7.1Hz, 1H), 4.99 (m,1H), 6.85 (m, 2H), 6.94 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.3Hz, 1H).

0℃에서 THF(50ml) 중의 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-페녹시-2-피롤리디닐카복실산(2.39g, 7.76mmol)의 교반된 용액에 BH₃·DMS(1.55ml, 15.5mmol)을 가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후에 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음, 50℃에서 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 농축시키고 0℃에서 물을 가함으로써 켄칭시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔[60g, CHCl₃/MeOH(50/1)] 상에서 크로마토그라피해서 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-페녹시-2-피롤리디닐메탄올(2.83g, 100%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.95 (br, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.56-3.74 (m, 3H), 3.89-4.52 (m, 3H), 4.85 (br, 1H), 6.84 (dd, J=8.8 1.2Hz, 2H), 6.97 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.29 (t, 2H, J=7.8Hz).

0℃에서 CH₂Cl₂(30ml) 중의 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-페녹시-2-피롤리디닐메탄올(2.75g, 9.37mmol), Et₃N(7.84ml, 56.2mmol) 및 DMSO(6.66ml, 9.37mmol)의 교반된 혼합물에 SO₃·피리딘(4.47g, 28.1mmol)을 가한 다음, 생성된 혼합물을실온으로 상승시킨다. 2.5시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 생성된 혼합물에 물을 가하고 Et₂O로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[100g, CHCl₃/아세톤(5/1)] 상에서 크로마토그라피해서 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-페녹시-2-피롤리딘카브알데히드(2.54g, 93%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H, 이성체 중에 하나), 1.49 (s, 9H, 이성체 중에 하나), 2.17 (br, 2H), 3.65-4.31 (m, 3H), 4.91 (br, 1H), 6.79 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 9.66 (m, 1H).

실온에서 THF(30mL) 중의 1-tert-부톡시카보닐-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리딘카브알데히드(1.36g, 4.67mmol) 및 에틸 1-피페라지닐아세테이트(1.61g, 9.37mmol)의 교반된 혼합물에 NaBH(OAc)₃(1.98g, 9.34mmol)을 가한다. 3시간 동안 교반한 후에 혼합물을 물을 가함으로써 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 수성 NaHCO₃및 염수로 세척한다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/MeOH(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 에틸 4-[1-tert-부톡시카보닐-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세테이트(1.05g, 50%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.27 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.57 (s, 9H), 2.18 (m, 1H), 2.33-2.74 (m, 9H), 3.17 (s, 2H), 3.52-4.10 (m, 5H), 4.17 (q, J=7.3Hz, 2H), 4.89 (br, 1H), 6.84 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.26 (m, 3H).

실온에서 CH₂Cl₂(20ml) 중의 에틸 4-[1-tert-부톡시카보닐-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세테이트(1.05g, 2.35mmol)의 교반된 용액에 TFA(20ml)를 가한다. 3시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 희석시키며 1N NaOH를 가함으로써 염기성으로 만든다. 혼합된 반응 혼합물을 CHCl₃-MeOH(10:1)로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 농축시켜 갈색 오일로서 에틸 4-[(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세테이트(1.12g, quant.)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25 (tt, J=7.1, 7.1Hz, 3H), 1.91 (d, J=12.0Hz, 1H), 2.42-2.85 (m, 10H), 3.22 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.54-3.82 (m, 2H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.98 (br, 1H), 6.84 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.76 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.40 (br, 1H).

DMF(6ml) 중의 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(337mg, 1.07mmol), 에틸4-[(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세테이트(373mg, 1.07mmol), EDC·HCl(308mg, 1.61mmol) 및 DMAP(197mg, 1.61mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/MeOH(50/1)] 상에서 크로마토그라피해서 에틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세테이트(430mg, 62%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25 (t, J=7.8Hz, 3H), 1.98-2.17 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.36-2.82 (m, 11H), 3.13 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.55 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.66 (d, J= 0.9Hz, 3H), 3.67-3.84 (m, 2H), 3.98-4.35 (m, 3H), 4.85-4.95 (m, 1H), 6.27-6.89 (m, 6H), 7.08 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.41 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.05 (dd, J=7.3, 2.2Hz, 1H). HCl 염의 경우: 연갈색 비결정질 고체임.

IR (KBr) 3265, 3059, 1747, 1533, 1225cm^-1.

MS (FAB) m/z 644 (M⁺+1).

C₃₆H₄₅N₅O₆·HC1·2.1H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 60.22; H, 7.05; N, 9.75.

실측치 : C, 59.97; H, 6.72; N, 9.54.

THF(3.0ml) 중의 에틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세테이트(240mg, 0.373mmol)의 용액에 0.25N NaOH(3.0ml)를 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 CHCl₃-MeOH(10:1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에테르를 가함으로써 연마하고 백색 분말로서 분자량이 615.72인 화학식 113의 화합물(143mg, 62%)을 수득한다.

MW 615.72(143mg, 63%), 백색 분말.

IR (KBr) 3346, 2949, 1633, 1533, 1227cm^-1.

¹H-NMR (DMOS-d₆) δ 1.76 (m, 1H), 2.18 (br, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.42-2.83 (m, 9H), 3.17 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.85 (s, 3H, 이성체 중에 하나), 3.87 (s, 3H, 이성체 중에 하나), 3.95 (m, 1H), 4.27 (br, 1H), 5.08 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.93 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 616 (M⁺+1).

C₃₄H₄₁N₅O₆·0.1EtOH·2H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 62.58; H, 7.00; N, 10.67.

실측치 : C, 62.73; H, 6.58; N, 10.24.

실시예 106

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세트산

DMF(6ml) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(358mg, 1.07mmol), 에틸 4-[(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐메틸]-1-피페라지닐아세테이트(373mg, 1.07mmol), EDC·HCl(308mg, 1.61mmol) 및 DMAP(197mg, 1.61mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/MeOH(50/1)] 상에서 크로마토그라피해서 에틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세테이트(320mg, 45%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25 (qq, J=7.3, 7.3Hz, 3H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.35-2.80(m, 1H), 3.12 및 3.18 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 3.57 (d, J=5.4Hz, 1H), 3.66 및 3.38 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 3.70-3.90 (m, 2H), 4.02-4.43 (m, 3H), 4.88-4.97 (m, 1H), 6.83-6.99 (m, 6H), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.68 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.16 (dd, J=8.3, 1.4Hz, 1H).

HCl 염의 경우: 연갈색 비결정질 고체임.

IR (KBr) 3300, 2978, 1745, 1533, 1225cm^-1.

MS (FAB) m/z 664 (M⁺+1), 666 (M⁺+3).

C₃₅H₄₂ClN₅O₆·HCl·2.4H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 56.51; H, 6.48; N, 9.41.

실측치 : C, 56.51; H, 6.18; N, 9.28.

THF(2.2ml) 중의 에틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세테이트(181mg, 0.273mmol) 용액에 0.25N NaOH(2.2ml)를 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 CHCl₃-MeOH(10:1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에테르를 가함으로써 연마하여 백색 분말로서 화학식 114의 화합물(133mg, 77%)을 수득한다.

MW 636.14

IR (KBr) 3317, 2949, 1701, 1631, 1595, 1225cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.13-3.05 (m, 11H), 3.22 및 3.36 (각각 s, 2H, 아미드 이성체), 3.38 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.28 (br, 1H), 5.06 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.91-7.03 (m, 5H), 7.29 (m, 3H), 7.44 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.1, 4.1Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 636 (M⁺+1), 638 (M⁺+3).

C₃₃H₃₈ClN₅O₆·0.2EtOH·1.3H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 59.98; H, 6.30; N, 10.47.

실측치 : C, 60.25; H, 6.12; N, 10.11.

실시예 107

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세트산

DMF(6ml) 중의 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(406mg,1.07mmol), 에틸 4-[(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세테이트(373mg, 1.07mmol), EDC·HCl(308mg, 1.61mmol) 및 DMAP(197mg, 1.61mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/MeOH(50/1)] 상에서 크로마토그라피해서 에틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세테이트(560mg, 74%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25 (tt, J=7.1, 7.1Hz, 3H), 2.04-2.84 (m, 13H), 3.12 및 3.18 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 3.57 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.66 및 3.68 (각각 s, 3H, 아미드 이성체), 3.68-3.87 (m, 3H), 4.05-4.41 (m, 2H), 4.87-4,96 (m, 1H), 6.76-6.98 (m, 6H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.67 및 7.71 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 7.78 및 7.81 (각각 s, 1H, 아미드 이성체), 7.95 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.1Hz, 1H).

HCl 염의 경우: 연갈색 비결정질 고체임.

IR (KBr) 3384, 2978, 1745, 1340, 1120 (cm^-1).

MS (FAB) m/z 708 (M⁺+1), 710 (M⁺+3).

C₃₅H₄₂BrN₅O₆·HCl·2.5H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 53.20; H, 6.12; N, 8.86.

실측치 : C, 52.98; H, 5.79; N, 8.66.

THF(3.7ml) 중의 에틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-페녹시-(2S)-피롤리디닐]메틸-1-피페라지닐아세테이트(330mg, 0.466mmol) 용액에 0.25N NaOH(3.7ml)를 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 CHCl₃-MeOH(10:1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에테르를 가함으로써 연마하여 백색 분말로서 화학식 115의 화합물(217mg, 68%)을 수득한다.

MW 680.59

IR (KBr) 3315, 3095, 2941, 1631, 1529, 1435cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.75 (m, 1H), 2.18 및 2.23 (각각 s, 2H, 아미드 이성체), 2.30-2.78 (m, 9H), 3.15 (2, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.60-3.82 (m, 3H), 3.84 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.26 (br, 1H), 5.08 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.98 (m, 5H), 7.30 (m, 3H), 7.60 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 680(M⁺+1), 82(M⁺+3).

C₃₃H₃₈BrN₅O₆·0.2EtOH·2H₂O에 관한 원소분석:

계산치 : C, 55.27; H, 6.00; N, 9.65.

실측치 : C, 55.32; H, 5.56; N, 9.25.

실시예 108

4-[(4S)-(4-카복시페녹시)-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

DMF(40ml) 중의 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-하이드록시-(2S)-피롤리디닐카복실레이트(10.4g, 0.04mol) 및 이미다졸(8.66g, 0.13mol)의 교반된 용액에 TBS-Cl(7.03g, 0.05mol)을 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 염수로 희석시키고 Et₂O로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 무색 오일로서 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-(2S)-피롤리디닐카복실레이트(15.0g, 98%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ0.06 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.41 및 1.46 (각각 s, 9H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.73 및 3.74 (각각 s, 3H), 4.31-4.42 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 360 (M⁺+1).

THF(60ml) 중의 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-(2S)-피롤리디닐카복실레이트(15.0g, 0.04mol)의 교반된 용액에 1N NaOH(60ml)를 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 소량으로 농축시키고 1N HCl로 산성화시키며 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시켜 무색 오일로서 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-(2S)-피롤리디닐카복실산(12.8g, 89%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ0.07 및 0.08 (각각 s, 6H), 0.87 (s, 9H). 1.49 (s, 9H), 2.06-2.11 (m, 1H), 2.41-2.44 (m, 1H), 3.40-3.59 (m, 2H), 4.36-4.50 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 346 (M⁺+1).

THF(150ml) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-(2S)-피롤리디닐카복실산(12.8g, 0.04mol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 BH₃·DMS(5.30ml, 0.06mol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl에 의해 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 톨루엔-아세톤(5:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 무색 오일로서 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-(2S)-프롤리놀(10.5g, 85%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ0.06 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 3.32, 3.44 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 4.13-4.15 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.87-4.89 (m, 1H).

THF(160ml) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트(4.81g, 0.03mol), 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-(2S)-프롤리놀(10.5g, 0.03mol) 및 Ph₃P(9.96g, 0.04mol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 DIAD(7.48ml, 0.04mol)을 적가하고 반응 혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 n-헥산-EtOAc(6:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 백색 고체로서 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(9.58g, 65%)을 수득한다.

융점: 86-88℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ0.08 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.46 (S, 9H), 2.11-2.28 (m, 2H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.06-4.30 (m, 3H), 4.46-4.51 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 466 (M⁺+1).

THF(15ml) 중의 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.49g, 3.20mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 TBAF(6.40ml, 6.40mmol, THF 중의 1M 용액)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 톨루엔-아세톤(5:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 백색 고체로서 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-하이드록시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.05g, 93%)를 수득한다.

융점: 103-105℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.46 (s, 9H), 2.11-2.28 (m, 2H), 3.49-3.6 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.15-4.34 (m, 3H), 4.53-4.57 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.6HZ, 2H), 7.97 (d, J=8.6Hz, 2H).

MS (ESI) m/z 352 (M⁺+1).

THF(20ml) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트(0.56g, 3.68mmol), 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-하이드록시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.30g, 3.70mmol) 및 Ph₃P(1.16g, 4.42mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 DIAD(0.87ml, 4.42mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(6:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 무색 오일로서 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.80g, q.y.)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.49 (S, 9H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.45-2.49(m, 1H), 3.64-3.77(m, 2H), 3.88(s, 6H), 4.07-4.15(m, 1H), 4.33-4.44(m, 2H), 4.95-5.01(m, 1H), 6.85(d, J=8.8Hz, 2H), 6.94(br s, 2H), 7.97(d, J=8.8Hz, 4H).

MS (ESI) m/z 486 (M⁺+1).

CH₂Cl₂(15ml) 중의 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.80g, 3.71mmol)의 교반된 용액에 TFA(15ml)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만들며 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 K₂CO₃로 건조시키며 증발시켜 담황색 오일로서 메틸 4-[(4S)-(4-메톡시카보닐 페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.50g, q.y.)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.87-1.92 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.04-4.13 (m, 2H), 4.94-5.00 (m,1H), 6.87-6.93 (m, 4H), 7.96-8.00 (m, 4H).

MS (ESI) m/z 386 (M⁺+1).

THF(10ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(400mg, 1.27mmol), 메틸 4-[(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(491mg, 1.27mmol), EDC·HCl(293mg, 1.53mmol), HOBt(207mg, 1.53mmol) 및 Et₃N(215μl, 1.54mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(60:1 내지 50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 백색 포움으로서 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(532mg, 61%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ2.26-2.49 (다수의 s 및 m, 총 5H), 3.56-3.93 (다수의 s 및 m, 총 13H), 4.07-4.59 (다수의 m, 총 3H), 5.01 (m, 1H), 6.69-6.94 (m, 7H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.92-8.00 (m, 4H), 8.06-8.09 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 682 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(532mg, 0.78mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-Et₂O로부터 재결정화하여 담황색 미세결정성 분말로서 화학식 116의 화합물(125mg, 25%)을 수득한다.

MW 653.68

융점: 154-159℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ2.24 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.67-3.88 (다수의 s 및 m, 총 4H), 4.01-4.06 및 4.15-4.19 (각각 m, 총 2H), 4.27-4.31 및 4.38-4.42 (각각 m, 총 2H), 5.18-5.25 (m, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H), 6.85-7.16 (다수의 m, 총 8H), 7.78-7.89 (m, 5H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.57(s, 1H), 12.65 (br s, 2H).

MS (ESI) m/z 654 (M⁺+1).

C₃₆H₃₅N₃O₉·1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.25; H, 5.48; N, 6.34.

실측치 : C, 65.29; H, 5.54; N, 6.20.

실시예 109

4-[(4S)-(4-카복시페녹시)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(10ml) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(420mg, 1.25mmol), 메틸 4-[(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(483mg, 1.25mmol), EDC·HCl(288mg, 1.50mmol), HOBt(203mg, 1.50mmol) 및 Et₃N(210μl, 1.51mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다.잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 백색 포움으로서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(488mg, 55%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.28-2.51 (m, 2H), 3.62-3.94 (다수의 s 및 m, 총 13H), 4.07-4.62 (다수의 m, 총 3H), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.78-6.99 (m, 7H), 7.23-7.34 (m, 2 H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.92-8.01 (m, 5H), 8.17-8.20 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 702 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(488mg, 0.70mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 분리시킨다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-Et₂O로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 117의 화합물(137mg, 29%)을 수득한다.

MW 674.10.

융점: : 150-153℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 및 4.17-4.21 (각각 m, 총 2H), 4.30-4.34 및 4.40-4.45 (각각m, 총 2H), 5.20-5.27 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 5H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 4H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 12.65 (br s, 2H).

C₃₅H₃₂ClN₃O₉·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.95; H, 4.83; N, 6.19; Cl, 5.22.

실측치 : C, 61.77; H, 4.86; N, 6.13; Cl, 5.49.

실시예 110

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-(4-카복시페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(10ml) 중의 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(464mg, 1.22mmol), 메틸 4-[(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(472mg, 1.22mmol), EDC·HCl(282mg, 1.47mmol), HOBt(200mg, 1.48mmol) 및 Et₃N(205μl, 1.47mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(60:1 내지 50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 백색 포움으로서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(379mg, 41%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.28-2.51 (m, 2H), 3.59-3.95 (다수의 s 및 m, 총 13H), 4.07-4.62 (다수의 m, 총 3H), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.79-6.95 (m, 7H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.93-8.01 (m, 5H), 8.11-8.14 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 747 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(379mg, 0.51mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 분리시킨다. 조악한 고체를 제조용 TLC에 의해 정제하여 담황색 무정형 고체로서 화학식 118의 화합물(51mg, 14%)을 수득한다.

MW 718.55

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.20-2.40 (m, 2H), 3.65-3.89 (다수의 m, 총 6H), 4.02-4.63(다수의 m, 총 4H), 5.19-5.26 (m, 1H), 6.74-7.06 (m, 7H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.83-7.96 (m, 6H), 8.74 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).

C₃₅H₃₂BrN₃O₉·2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 55.71; H, 4.81; N, 5.57.

실측치 : C, 55.92; H, 4.80; N, 5.30.

실시예 111

4-[(4S)-(4-카복시페녹시)-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(10ml) 중의 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(328mg, 1.15mmol), 메틸 4-[(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(444mg, 1.15mmol), EDC·HCl(265mg, 1.38mmol), HOBt(187mg, 1.38mmol) 및 Et₃N(195μl, 1.40mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(60:1 내지 50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 백색 포움으로서 메틸 4-[(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(332mg, 44%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.13 (s, 3H), 2.24-2.48 (m, 2H), 3.52-3.90 (다수의 s 및 m, 총 10H), 4.05-4.58 (다수의 m, 총 3H), 5.01 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 4H), 6.98-7.20 (m, 8H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.90-8.00 (m, 4H).

MS (ESI) m/z 652 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4S)-(4-메톡시카보닐페녹시)-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(332mg, 0.51mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 분리시킨다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-Et₂0로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 119의 화합물(118mg, 37%)을 수득한다.

MW 623.65.

융점: 157-160℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.20-2.25 (다수의 s 및 m, 총 4H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.68-3.89 (m, 1H), 4.02-4.08 및 4.16-4.20 (각각 m, 총 2H), 4.29-4.33 및 4.39-4.43 (각각 m, 총 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.02-7.08(m, 4H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.84-7.92 (m, 6H), 9.01 (s, 1H), 12.65 (br, s, 2H).

MS (ESI) m/z 624 (M⁺+1).

C₃₅H₃₃N₃O₈ㆍ1H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.51; H, 5.50; N, 6.55.

실측치 : C, 65.48; H, 5.36; N, 6.52.

실시예 112

4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시벤조산

THF(50ml) 중의 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시프롤린(4.0g, 16.3mmol), Ph₃P(5.14g, 19.6mmol) 및 2,4-디플루오로페놀(2.55g, 19.6mmol)의 교반된 용액에 DIAD(3.9ml, 19.6mmol)을 가하고 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔사를 CHCl₃-EtOAc(4:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 황색 오일로서 메틸1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4-디플루오로페녹시)피롤리딘-2-카복실레이트(5.82g, quant.)을 수득한다.

THF(130ml) 중의 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4-디플루오로페녹시)피롤리딘-2-카복실레이트(5.82g, 16.3mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(130ml, 32.6mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl(100ml)에 붓고 CHCl₃(2 × 200ml)로 추출한다. 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4-디플루오로페녹시)피롤리딘-2-카복실산(2.55g, 46%)를 무색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.42-1.47 (m, 9H), 2.29-2.74 (다수의 m, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.73-6.95 (m, 3H).

THF(50ml) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4-디플루오로페녹시)피롤리딘-2-카복실산(2.55g, 7.43mmol)의 교반된 용액에 BH₃·DMS(452ul, 7.43mmol)을 가한다. 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 농축시키고 H₂O(100ml)를 가함으로써 켄칭시킨다. 혼합물을 CHCl₃(2 × 200ml)로 추출하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피롤리디닐메탄올(1.76g, 72%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.45 (s, 9H), 2.28-2.36 (m, 2H), 3.58-4.99 (다수의 m, 8H), 6.74-6.90 (m, 3H).

THF(10ml) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피롤리디닐메탄올(500mg, 1.52mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(277mg, 1.82mmol) 및 Ph₃P(477mg, 1.82mmol)의 교반된 용액에 DIAD(358ul, 1.82mmol)을 가하고 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(529mg, 75%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.46(s, 9H), 2.28-2.36 (m, 2H), 3.58-4.99 (다수의 m, 8H), 6.74-6.90 (m, 3H).

CH₂Cl₂(5ml) 중의 메틸4-[1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(529mg, 1.15mmol)의 교반된 용액에 TFA(5ml)를 가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 포화 NaHCO₃를 가함으로서 염기성으로 만든다. 혼합물을 CHCl₃(2 × 100ml)로 추출한다. 추출물을 K₂CO₃상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일로서 메틸 4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(385mg, 92%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.89-1.95 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 1H), 3.09 (dd, J=12.5, 4.9Hz, 1H), 3.33 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.10 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.84 (m, 1H), 6.73-6.89 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.5Hz, 2H).

DMF(10ml) 중의 메틸 4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(380mg, 1.05mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(329mg, 1.05mmol), EDC·HCl(302mg, 1.58mmol) 및 촉매량의 HOBt 및 DMAP의 혼합물을 3일 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(200ml)로 희석시키고 염수(2 × 200ml)로 세척한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(4:1) 내지 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시벤조에이트(693mg, quant.)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ2.16-2.53 (m,5H), 3.61-4.93 (다수의 m, 14H), 6.48-8.12 (다수의 m, 16H).

THF(8ml) 중의 메틸 4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시벤조에이트(693mg, 1.05mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(8.4ml, 2.10mmol)를 가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl(200ml)에 붓고 생성된 침전물을 흡인여과하여 수집한다. 고체를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1 내지 10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 120의 화합물(323mg, 48%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 645.65.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.33-5.18 (다수의 m, 11H), 6.75 (dd, 1H, J=8.3, 1.7Hz), 6.87-7.30 (다수의 m, 8H), 7.79 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.85-7.90 (m, 3H), 8.01 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.49 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 646 (M⁺+1).

실시예 113

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(6-퀴놀릴옥시-2S-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 THF(10ml) 중의 메틸 (트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시-피롤리디닐)메톡시 벤조에이트(1.0g, 3.0mmol), 6-하이드록시퀴놀린(435mg, 3.0mmol) 및 Ph₃P(943mg, 3.6mmol)의 교반된 용액에 DIAD(727mg, 3.6mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:2, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제한다. 0℃에서 CH₂Cl₂(6.0ml) 중의 생성물의 교반된 용액에 TFA(6.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(1% 내지 10%, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[(4S)-[(6-퀴놀릴옥시-(2S)-피롤리디닐)]메톡시벤조에이트(900mg, 82%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.92-2.10 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.05-4.18 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.76 (d, J=3.2Hz, 1H).

0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 메틸 4-(4S-(6-퀴놀릴옥시-2S-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(300mg, 0.79mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(264mg, 0.79mmol), HOBt(107mg, 0.79mmol) 및 트리에틸아민(330ml, 2.37mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(228mg, 1.2mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc 내지 EtOH-EtOAc(10%, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-(6-퀴놀릴옥시-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(520mg, 95%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.30-2.60 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.15-4.30 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H), 5.11 (br s, 1H), 6.81-7.01 (m, 6H), 7.26-7.39 (m, 6H), 7.93-8.03 (m, 5H), 8.19 (d, J=8.3Hz,1H), 8.80 (s, 1H).

THF(10.0ml) 및 MeOH(5.0ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-(6-퀴놀릴옥시-2S-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(520mg, 0.75mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.5ml, 1.5mmol)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 121의 화합물(450mg, 88%)을 수득한다.

융점: : 129-133℃.

IR (KBr) 3332, 1704, 1604, 1531, 1419, 1222, 1166cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25-2.55 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.92 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.25-5.40 (m, 1H), 5.33-7.07 (m, 5H), 7.26-7.49 (m, 5H), 7.83-8.23 (m, 6H), 8.73-8.74 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 681 (M⁺+1).

C₃₇H₃₃N₄O₇Cl·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.39; H, 4.97; N, 8.12.

실측치 : C, 64.22; H, 4.90; N, 7.96.

실시예 114

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4S)-(6-퀴놀릴옥시-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 메틸 4-(4S-(6-퀴놀릴옥시-2S-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(300mg, 0.79mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(299mg, 0.79mmol), HOBt(107mg, 0.79mmol) 및 트리에틸아민(330ml, 2.37mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(228mg, 1.2mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 NaHCO₃로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc 내지 EtOH-EtOAc(10%, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸-(4S)-(6-퀴놀릴옥시-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(530mg, 91%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.30-2.62 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80-3.95 (m,1H), 3.93 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H), 5.11 (br s, 1H), 6.82-6.98 (m, 6H), 7.15-7.39 (m, 5H), 7.52 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.93-8.03 (m, 5H), 8.14 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).

THF(10.0ml) 및 MeOH(5.0ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4S-(6-퀴놀릴옥시-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(530mg, 0.72mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.4ml, 1.4mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 122의 화합물(460mg, 88%)을 수득한다.

MW 725.59.

융점: : 149-153℃.

IR (KBr) 3332, 1704, 1604, 1527, 1222, 1164cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.28-2.58 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.20-5.32 (m, 1H), 6.77-7.07 (m, 5H), 7.31-7.61 (m, 5H), 7.83-7.97 (m, 5H), 8.21-8.22 (m, 1H), 8.73-8.74 (m, 2H), 8.92 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 725 (M⁺), 727 (M⁺+2).

C₃₇H₃₃N₄O₆Br·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.50; H, 4.67; N, 7.63; Br, 10.88.

실측치 : C, 60.51; H, 4.60; N, 7.52; Br, 11.06.

실시예 115

4-[(2S,4S)-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시벤조산

질소 대기하에 실온에서 THF(80ml) 중의 메틸 (2S,4R)-1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시-2-피롤리디닐카복실레이트(4.22g, 17.2mmol), 2-나프톨(2.73g, 18.9mmol) 및 PPh₃(4.96g, 18.9mmol)의 교반된 혼합물에 DIAD(3.72ml, 18.9mmol)을 가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[600g, CHCl₃/EtOAc(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 추가의 정제 없이 사용되는 메틸 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐카복실레이트(5.37g)을 수득한다.

실온에서 THF(116ml) 중의 메틸 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐카복실레이트(5.37g)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(116ml,29.0mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 혼합물을 1N HCl을 가함으로써 산성화시키고 CHCl₃로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 n-헥산-CHCl₃로부터 재결정화하여 백색 분말로서 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐카복실산[4.44g, 85%(2단계)]을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.37 및 1.41 (s, 9H, 아미드 이성체), 2.26 (d, J=13.9Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.47 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.02-7.86 (m, 7H).

0℃에서 THF(30ml) 중의 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐카복실산(1.12g, 3.13mmol)의 교반된 용액에 BH₃·DMS(0.63ml, 6.3mmol)을 가한다. 혼합물을 실온으로 즉시 상승시킨 다음, 50℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 0℃에서 물을 가함으로써 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/MeOH(50/1)] 상에서 크로마토그라피해서 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐메탄올(1.10g, 100%)을 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 3.58-4.80 (m, 4H), 5.01 (br, 1H), 7.04-7.99 (m, 7H).

질소 대기하에 실온에서 THF(18ml) 중의 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐메탄올(640mg, 1.86mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(283mg, 1.86mmol) 및 PPh₃(488mg, 1.86mmol)의 교반된 혼합물에 DIAD(0.37ml, 1.86mmol)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 실리카겔[100g, n-헥산/EtOAc(2/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 [(2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(830mg, 93%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.50 (d, J=8.3Hz, 9H), 2.34 (m, 1H), 2.53 (d, J=14.2Hz, 1H), 3.72-3.85 (m, 1H), 3.86 및 3.87 (s, 3H, 아미드 이성체), 4.17 (m, 1H), 4.26-4.52 (m, 2H), 5.06 (br, 1H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.04 (br, 2H), 7.33 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.64-8.02 (m, 5H).

실온에서 CH₂Cl₂(24ml) 중의 메틸 [(2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(870mg, 1.74mmol)의 교반된 용액에 TFA(6ml)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH₂Cl₂로 희석시키고 1N NaOH를 가함으로써 염기성으로 만들며 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 NaSO₄상에서 건조시키며 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[100g, n-헥산/EtOAc(2/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2S,4S)-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(750mg, 100%)를 흑색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.99 (dd, J=14.2, 5.6Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.22 (dd, J=12.2, 4.6Hz, 1H), 3.43 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.86 및 3.87 (s, 3H, 아미드 이성체), 4.11 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.07 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.33 (dt, J=8.1, 1.2Hz, 1H), 7.44 (dt, J=6.8, 1.2Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.0, 5.1Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.96 (dd, J=6.8, 2.0Hz, 2H).

DMF(10ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(333mg, 0.106mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(400mg, 1.06mmol), EDC·HCl(305mg, 1.59mmol) 및 DMAP(194mg, 1.59mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다.잔사를 실리카겔[100g, n-헥산/EtOAc(1/1)CHCl₃/MeOH(50/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2S,4S)-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(520mg, 73%)를 담갈색 무정형으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.28 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.55 (d, J=14.2Hz, 1H), 3.60 (d, J=3.4Hz, 2H), 3.66 (d, J=3.7Hz, 3H), 3.68-4.00 (m, 5H), 4.05-4.67 (m, 3H), 5.09 (br, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.94-7.54 (m, 8H), 7.68-8.09 (m, 8H).

MS (ESI) m/z 674 (M⁺+1).

THF(4.9ml) 중의 메틸 4-[(2S,4S)-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(415mg, 0.616mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(4.9ml)를 가한다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)] 상에서 정제하여 무색 무정형으로서 화학식 123의 화합물(180mg, 44%)을 수득한다.

MW 659.73.

IR (KBr) 3354, 2937, 1685, 1601, 1533, 1255cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24 (s, 3H), 2.25-2.43 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (m,1H), 4.05-4.70 (m, 4H), 5.21-5.33 (br, 1H), 6.76 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.86-7.35 (m, 9H), 7.44 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.76-7.89 (m, 6H), 8.01 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 660 (M⁺+1).

실시예 116

4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시벤조산

DMF(10ml) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(310mg, 0.93mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(350mg, 0.93mmol), EDC·HCl(267mg, 1.40mmol) 및 DMAP(171mg, 1.40mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[100g, n-헥산/EtOAc(1/1)CHCl₃/MeOH(50/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(450mg, 68%)를 담갈색 무정형으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.32 (m, 1H), 2.58 (d, J=14.5Hz, 1H), 3.63 (d, J=2.7Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.95 (m, 2H), 4.15-4.64 (m, 4H), 5.11 (br, 1H), 6.79-7.06 (m, 7H), 7.21-7.46 (m, 7H), 7.66-7.77 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.4Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 694 (M⁺+1), 696 (M⁺+3).

THF(4.3ml) 중의 메틸 4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(381mg, 0.535mmol) 용액에 0.25N NaOH(4.3ml)를 가한다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)] 상에서 정제하여 무색 무정형으로서 화학식 124의 화합물(140mg, 39%)을 수득한다.

MW 680.15.

IR (KBr) 3323, 2935, 1704, 1601, 1529, 1529, 1508cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.27-2.49 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 4.05-4.71 (m, 4H), 5.30 (br, 1H), 6.77 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.87-7.16 (m, 4H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.29-7.46 (m, 4H), 7.76-7.86 (m, 5H), 7.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 680 (M⁺+1), 682 (M⁺+3).

C₃₈H₃₄ClN₃O₇·1H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.37; H, 5.20; N, 6.02.

실측치 : C, 65.43; H, 5.11; N, 5.93.

실시예 117

2-[(2S,4S)-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시-5-피리딘카복실산

질소 대기하에 실온에서 THF(80ml) 중의 메틸 (2S, 4R)-1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시-2-피롤리디닐카복실레이트(4.22g,17.2mmol), 2-나트톨(2.73g, 18.9mmol) 및 PPh₃(4.96g, 18.9mmol)의 교반된 혼합물에 DIAD(3.72ml, 18.9mmol)을 가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[600g, CHCl₃/EtOAc(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되는 메틸 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐카복실레이트(5.37g)를 수득한다.

THF(116ml) 중의 메틸 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐카복실레이트(5.37g)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(116ml, 29.0mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 혼합물을 1N HCl을 가함으로써 산성화시키고 CHCl₃로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 n-헥산-CHCl₃로부터 재결정화하여 백색 분말로서 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐카복실산[4.44g, 85%(2단계)]을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.37 및 1.41 (s, 9H, 아미드 이성체), 2.26 (d, J=13.9Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.47 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.02-7.86 (m, 7H).

0℃에서 THF(30ml) 중의 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐카복실산(1.12g, 3.13mmol)의 교반된 용액에 BH₃·DMS(0.63ml, 6.3mmol)을 가한다. 혼합물을 실온으로 즉시 상승시킨 다음, 50℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 0℃에서 물을 가함으로써 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/MeOH(50/1)] 상에서 크로마토그라피해서 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐메탄올(1.10g, 100%)을 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 3.58-4.80 (m, 4H), 5.01 (br, 1H), 7.04-7.99 (m, 7H).

질소 대기하에 실온에서 THF(15ml) 중의 (2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐메탄올(484mg, 1.41mmol), 메틸 2-하이드록시-5-피리딘카복실레이트(216mg, 1.41mmol) 및 PPh₃(370mg, 1.41mmol)의 교반된 혼합물에 DIAD(0.28ml, 1.41mmol)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 실리카겔[50g, n-헥산/EtOAc(2/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸-2-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시피리딘-5-카복실레이트(170mg, 25%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 2.37 (m, 1H), 2.46 (d, J=14.2Hz, 1H), 3.71-4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.30-4.56 (m, 2H), 4.74 (dd, J=9.8, 4.6Hz, 1H), 5.06 (br, 1H), 6.70 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.33 (t, J=6.9Hz, 1H), 7.42 (t, J=6.9Hz, 1H), 7.67-7.75 (m, 3H), 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.2Hz, 1H).

실온에서 CH₂Cl₂(5ml) 중의 5-카복시메틸-2-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시피리딘(170mg, 0.36mmol)의 교반된 용액에 TFA(2ml)을 가한다. 2시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시키고 CH₂Cl₂로 희석시키며 1N NaOH를 가함으로써 염기화시킨다. 혼합된 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 NaSO₄상에서 건조시키며 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)] 상에서 정제하여 무색 오일로서 메틸 2-[(2S,4S)-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시피리딘-5-카복실레이트(107mg, 80%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.95 (m, 1H), 2.27 (br, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.19 (dd, J=12.2, 4.9Hz, 1H), 3.41 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.58 (m, 2H), 5.00 (br, 1H), 6.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.06 (br, 1H), 7.11 (dd, J=8.8, 2.7Hz, 1H), 7.31-7.45 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 3H), 8.13 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.78(d, J=2.2Hz, 1H).

DMF(3ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(89mg, 0.283mmol), 메틸 2-[(2S,4S)-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시피리딘-5-카복실레이트(107mg, 0.78mmol), EDC·HCl(81mg, 0.425mmol) 및 DMAP(52mg, 0.425mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)] 상에서 정제하여 무색 무정형으로서 2-[(2S,4S)-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시-5-피롤리딘카복실산 메틸 에스테르(193mg, 100%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.27 (d, J=3.2Hz, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.49 (dd, J=14.2, 2.0Hz, 1H), 3.60 (d, =3.9Hz, 1H), 3.67 (d, J=5.9Hz, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.88 및 3.91 (s, 3H, 아미드 이성체), 3.95 (m, 1H), 4.02-5.09 (m, 4H), 6.67 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.73-7.13 (m, 3H), 7.20-7.45 (m, 7H), 7.53 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.67-7.77 (m, 3H), 8.02-8.84 (m, 3H).

HCl 염의 경우 : 담갈색 무정형.

IR (KBr) 3346, 2951, 1720, 1601, 1533, 1281cm^-1.

MS (FAB) m/z 675 (M⁺+1).

THF(1.8ml) 중의 2-[(2S,4S)-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-(2-나프틸옥시)-2-피롤리디닐]메톡시-5-피롤리딘카복실산 메틸 에스테르(158mg, 0.23mmol)의 용액에 0.25N NaOH(1.8ml)를 가한다. 실온에서 22시간 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)] 상에서 정제하여 무색 무정형 고체로서 화학식 125의 화합물(51mg, 34%)을 수득한다.

MW 660.72.

IR (KBr) 3354, 2956, 1601, 1533, 1255, 1022cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24 (s, 3H), 3.30-5.32 (m, 13H), 6.72-8.82 (m, 19H).

MS (FAB) m/z 661 (M⁺+1).

C₃₈H₃₆N₄O₇·0.5EtOH·1H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 66.75; H, 5.89; N, 7.98.

실측치 : C, 66.39; H, 5.55; N, 7.66.

실시예 118

4-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

-78℃에서 THF(100ml) 중의 벤질-(S)-글리시딜 에테르(5.0g, 30.5mmol)의 교반된 용액에 알릴마그네슘 클로라이드(Et₂O 중의 1.0M, 30.5ml, 30.5mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 점차 실온으로 승온시킨다. 혼합물을 물에 붓고 진공하에 농축시킨 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(5:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 1-벤질옥시-2-(R)-하이드록시-5-헥센(2.18g, 35%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.52-1.60 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 2H), 2.34 (d, J=3.2Hz, 1H), 3.35 (dd, J=9.6, 8.0Hz, 1H), 3.52 (dd, J=9.6, 3.2Hz, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.96-5.07 (다수의 m, 2H), 5.78-5.88 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H).

MS (ESI) m/z 224 (M⁺+NH₄ ⁺).

실온에서 1-벤질옥시-2-(R)-하이드록시-5-헥센(2.18g, 10.5mmol), 트리페닐포스핀(3.32g, 12.7mmol) 및 프탈이미드(1.86g, 12.7mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(2.62ml, 12.7mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(5:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 1-벤질옥시-2-(S)-프탈이미도-5-헥센(2.95g, 83%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.76-1.84 (m, 2H), 2.06 (dd, J=14.4, 6.8Hz), 2H, 2.12-2.22 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 4.00 (t, J=9.6Hz, 1H), 4.46 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.53 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.51-4.58 (m, 1H), 4.91-4.99 (다수의 m, 2H), 5.72-5.79 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 5H), 7.71-7.83 (다수의 m, 2H).

MS (ESI) m/z 336 (M⁺+H).

실온에서 EtOH(30ml) 중의 1-벤질옥시-2-(S)-프탈이미도-5-헥센(2.95g, 8.80mmol)의 교반된 용액에 하이드라진 하이드레이트(물 중의 80%, 460ml, 11.4mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 환류하에 7.5시간 동안 가열한다.용액을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 수성 NaHCO₃에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 2-(S)-아미노-1-벤질옥시-5-헥센(1.90mg, quant.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.37-1.55 (다수의 m, 4H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.25 (dd, J=9.2, 7.6Hz, 1H), 3.45 (dd, J=9.2, 4.0Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.94-5.06 (다수의 m, 2H), 5.76-5.85 (m, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H).

MS (ESI) m/z 206 (M⁺+H), 247 (M⁺+H+CH₃CN).

실온에서 CH₂Cl₂(20ml) 중의 2-(S)-아미노-1-벤질옥시-5-헥센(1.89g, 9.21mmol) 및 트리에틸아민(1.28ml, 9.21mmol)의 교반된 용액에 벤조일 클로라이드(1.07ml, 9.21mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 23시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(5:1)을 사용하여 크로마토그라피해서 N-[2-(S)-(1-벤질옥시)-5-헥세닐]벤즈아미드(2.67g, 94%)를 무색 침상 물질로서 수득한다.

융점: : 78-79℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.76-1.82 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H), 3.59 (br s, 2H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.54 (dd, J=19.2, 12.0Hz, 2H), 4.96-5.05 (다수의 m, 2H), 5.78-5.89 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.27-7.51 (m, 8H), 7.74 (d, J=7.2Hz, 2H).

MS (ESI) m/z 310 (M⁺+H).

CH₃CN-H₂O(3:1, 40ml) 중의 N-[2-(S)-(1-벤질옥시)-5-헥세닐]벤즈아미드(2.41g, 7.79mmol)의 교반된 용액에 요오드(2.97g, 23.4mmol)을 한번에 가하고 생성된 혼합물을 30시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 Na₂S₂O₃에 붓고 진공하에 농축시킨 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH₂Cl₂(30ml)에 용해시키고 디-tert-부틸 디카보네이트(2.55g, 11.7mmol), Et₃N(1.63ml, 11.7mmol) 및 N,N-디메틸 아미노피리딘(180mg, 1.47mmol)을 가하며 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산-EtOAc(5:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 N-Boc-2-(S)-벤조일옥시메틸-5-(S)-벤질옥시메틸피롤리딘(1.27g, 38%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.41 및 1.49 (s, 총 9H), 1.85-2.00 (다수의 m, 4H), 3.33-4.59(다수의 m, 8H), 7.26-7.32 (m, 5H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 1H), 8.02 (d, J=7.6Hz, 2H).

MS (ESI) m/z 426 (M⁺+H), 448 (M⁺+Na⁺).

실온에서 MeOH(30ml) 중의 N-Boc-2-(S)-벤조일옥시메틸-5-(S)-벤질옥시메틸피롤리딘(1.23g, 2.89mmol)의 교반된 용액에 NaOH(물 중의 1.0M, 3.47ml, 3.47mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 1N HCl로 중화시키고 진공하에 농축시킨 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(3:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 N-Boc-5-(S)-하이드록시메틸-2-(S)-벤질옥시메틸 피롤리딘(847mg, 91%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.41 (s, 9H), 1.57 (br s, 1H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 1H), 3.36 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H), 3.95 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 4.51 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H).

MS (FAB) m/z 322 (M⁺+H).

실온에서 N-Boc-2-(S)-하이드록시메틸-5-(S)-벤질옥시메틸피롤리딘(388mg,1.21mmol), 트리페닐포스핀(380mg, 1.45mmol) 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트(220mg, 1.45mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(200ml, 1.45mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(3:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[2-(S)-(N-Boc-5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐메톡시]벤조에이트(462mg, 84%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.40 및 1.48 (s, 총 9H), 1.98-2.13 (m, 4H), 3.83 및 3.85 (s, 3H), 3.33-4.25 (다수의 m, 4H), 4.47-4.59 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.95-7.98 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 456 (M⁺+H), 478 (M⁺+Na⁺).

실온에서 CH₂Cl₂(10ml) 중의 메틸 4-[2-(S)-(N-Boc-5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐메톡시]벤조에이트(446mg, 0.98mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)를 가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 수성 NaHCO₃에 부으며 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 황색빛 오일로서 메틸 4-[2-(S)-(5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐메톡시]벤조에이트(363mg, quant.)를수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.43-1.65 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 3H), 3.36-3.68 (다수의 m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.93 (overlap, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 356 (M⁺+H).

실온에서 DMF(10ml) 중의 메틸 4-[2-(S)-(5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐메톡시]벤조에이트(115mg, 0.32mmol), 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(92.0mg, 0.32mmol) 및 N, N-디메틸아미노피리딘(52.0mg, 0.42mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(81.0mg, 0.42mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트아미도]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(169mg, 84%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.92-2.18 (m, 3H), 2.24 및 2.25 (s, 총3H), 2.20-2.31 (overlap, 1H), 3.39-3.70 (다수의 m, 4H), 3.87 및 3.89 (s, 총 3H), 4.17 및 4.18 (s, 총 2H), 4.30-4.45 (다수의 m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.43-7.13 (다수의 m, 9H), 7.20-7.36 (다수의 m, 7H), 7.58-7.99 (다수의 m, 3H).

MS (FAB) m/z 622 (M⁺+H).

실온에서 MeOH-THF(1:5, 12ml) 중의 메틸 4-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(156mg, 0.24mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(1.2ml, 1.20mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 80℃에서 7시간 동안 가열한다. 혼합물을 1N-HCl에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(5:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 126의 화합물(94.0mg, 65%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.85-2.35 (다수의 m, 4H), 2.43-2.92 (다수의 m, 5H), 2.28 (s, 3H), 3.55-4.55 (다수의 m, 10H), 6.85-7.95 (다수의 m, 17H).

MS (ESI) m/z 630 (M⁺+Na⁺).

실시예 119

4-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 DMF(10ml) 중의 메틸 4-[2-(S)-(5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐메톡시]벤조에이트(117mg, 0.33mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(110mg, 0.33mmol) 및 N, N-디메틸아미노피리딘(50.0mg, 0.40mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(76.0mg, 0.40mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(189mg, 85%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.91-2.30 (다수의 m, 4H), 3.39-3.74 (다수의 m, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.71-7.02 (다수의 m, 5H), 7.06 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.24-7.40 (다수의m, 7H), 7.89-8.22 (다수의 m, 4H).

MS (FAB) m/z 672 (M⁺+H).

실온에서 MeOH-THF(2:5, 7ml) 중의 메틸 4-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(169mg, 0.25mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(750ml, 0.75mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 1N-HCl에 부은 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(15:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 127의 화합물(114mg, 69%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 658.14.

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.88-2.37 (다수의 m, 4H), 3.51-4.49 (다수의 m, 8H), 3.64 및 3.73 (s, 총 3H), 4.86 (s, 2H), 6.85-7.95 (다수의 m, 16H).

MS (ESI) m/z 658 (M⁺+H), 680 (M⁺+Na⁺).

C₃₆H₃₆ClN₃O₇·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.95; H, 5.66; N, 6.21.

실측치 : C, 63.65; H, 5.40; N, 5.95.

실시예 120

4-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 DMF(10ml) 중의 메틸 4-[2-(S)-(5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐메톡시]벤조에이트(119mg, 0.34mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(127mg, 0.34mmol) 및 N, N-디메틸아미노피리딘(50.0mg, 0.40mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(77.0mg, 0.40mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(217mg, 90%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.92-2.31 (다수의 m, 4H), 3.39-3.73 (다수의 m, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.71-6.99 (다수의 m, 5H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.22-7.39 (다수의 m, 7H), 7.51-8.17 (다수의 m, 4H).

MS (FAB) m/z 716 (M⁺), 718 (M⁺+2).

실온에서 MeOH-THF(2:5, 7ml) 중의 메틸 4-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(178mg, 0.25mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(750ml, 0.75mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 80℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N-HCl에 부은 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(15:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 128의 화합물(159mg, 91%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 702.59.

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.88-2.35 (다수의 m, 4H), 3.51-4.49 (다수의 m, 8H), 3.64 및 3.72 (s, 총 3H), 4.87 (s, 2H), 6.65-8.05 (다수의 m, 16H).

MS (ESI) m/z 702 (M⁺), 704 (M⁺+2).

C₃₆H₃₆BrN₃O₇·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.00; H, 5.32; N, 5.83.

실측치 : C, 59.66; H, 5.04; N, 5.65.

실시예 121

3-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 N-Boc-2-(S)-하이드록시메틸-5-(S)-벤질옥시메틸피롤리딘(415mg, 1.29mmol), 트리페닐포스핀(410mg, 1.55mmol) 및 메틸 3-하이드록시벤조에이트(240mg, 1.55mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(320ml, 1.55mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(3:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 3-[2-(S)-(N-Boc-5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐메톡시]벤조에이트(513mg, 87%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.40 및 1.46 (s, 총 9H), 1.95-2.20 (다수의 m, 4H), 3.33-3.72 (다수의 m, 2H), 3.82-4.00 (m, 1H), 3.90 및 3.91 (s, 총 3H), 4.09-4.21 (m,3H), 4.21-4.57 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 6H), 7.53-7.65 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 456 (M⁺+H).

실온에서 CH₂Cl₂(10ml) 중의 메틸 3-[2-(S)-(N-Boc-5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐메톡시]벤조에이트(501mg, 1.10mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)를 가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 수성 NaHCO₃에 부으며 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 황색빛 오일로서 메틸 3-[2-(S)-(5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐-메톡시]벤조에이트(387mg, quant.)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.26-1.65 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 3H), 3.37-3.52 (m, 2H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.27-7.54 (m, 6H), 7.54-7.55 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 35 (M⁺+H).

실온에서 THF(15ml) 중의 메틸 3-[2-(S)-(5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐메톡시]벤조에이트(140mg, 0.39mmol), 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(125mg, 0.39mmol) 및 N, N-디메틸아미노피리딘(58.0mg, 0.47mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(90.0mg, 0.47mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 3-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(256mg, quant.)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.67 (s, 3H), 1.97-2.40 (다수의 m, 4H), 3.42-3.85 (다수의 m, 5H), 3.60 (s, 3H), 3.95 및 3.97 (s, 총 3H), 4.15-4.26 (m, 2H), 4.36-4.49 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.32 및 6.36 (s, 총 1H), 6.75-6.87 (다수의 m, 2H), 7.20 (br s, 2H), 7.16-7.22 (다수의 m, 10H), 8.03-8.09 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 652 (M⁺+H).

실온에서 MeOH-THF(2:5, 7ml) 중의 메틸 3-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(185mg, 0.28mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(860ml, 0.86mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 1N-HCl에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(5:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 129의 화합물(171mg, 94%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 637.72.

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.89-2.37 (다수의 m, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.52-4.53 (다수의 m, 8H), 3.66 및 3.74 (s, 총 3H), 4.85 (s, 2H), 6.66-7.98 (다수의 m, 16H).

MS (ESI) m/z 638 (M⁺+H), 660 (M⁺+Na⁺).

C₃₇H₃₉N₃O₇·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 67.77; H, 6.30; N, 6.41.

실측치 : C, 67.40; H, 5.95; N, 6.14.

실시예 122

3-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 THF(15ml) 중의 메틸 3-[2-(S)-(5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐메톡시]벤조에이트(118mg, 0.33mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(112mg, 0.33mmol) 및 N, N-디메틸아미노피리딘(50.0mg, 0.40mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(80.0mg, 0.40mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 3-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(226mg, quant.)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.99-2.40 (다수의 m, 4H), 3.43-3.92 (다수의 m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.98 및 4.02 (s, 총 3H), 4.18-4.29 (m, 2H), 4.36-4.51 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.75-6.92 (다수의 m, 2H), 7.01-7.22 (다수의 m, 4H), 7.29-7.53 (다수의 m, 9H), 7.62-8.26 (다수의 m, 3H).

MS (ESI) m/z 672 (M⁺+H).

실온에서 MeOH-THF(2:5, 7ml) 중의 메틸 3-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(169mg, 0.25mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(760ml, 0.76mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 1N-HCl에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(5:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 130의 화합물(155mg, 94%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 658.14.

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.89-2.35 (다수의 m, 4H), 3.52-4.53 (다수의 m, 8H), 3.68 및 3.75 (s, 총 3H), 4.85 (s, 2H), 6.68-8.03 (다수의 m, 16H).

MS (ESI) m/z 658 (M⁺+H), 680 (M⁺+Na⁺).

C₃₆H₃₆ClN₃O₇·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.95; H, 5.66; N, 6.21.

실측치 : C, 64.01; H, 5.38; N, 5.96.

실시예 123

3-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 THF(15ml) 중의 메틸 3-[2-(S)-(5-(S)-벤질옥시메틸)피롤리디닐메톡시]벤조에이트(116mg, 0.33mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(124mg, 0.33mmol) 및 N, N-디메틸아미노피리딘(48.0mg, 0.39mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(75.0mg, 0.39mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 3-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(209mg, 89%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.99-2.37 (다수의 m, 4H), 3.43-3.91 (다수의 m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.93 및 3.96 (s, 총 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.37-4.51 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.77-7.11 (다수의 m, 6H), 7.28-7.74 (다수의 m, 10H), 7.91-7.95 (다수의 m, 1H), 8.20-8.23 (다수의 m, 1H).

MS (ESI) m/z 716 (M⁺), 718 (M⁺+2).

실온에서 MeOH-THF(2:5, 7ml) 중의 메틸 3-[5-(R)-벤질옥시메틸-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(176mg, 0.25mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(760ml, 0.76mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N-HCl에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(5:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 131의 화합물(156mg, 88%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 702.59.

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.89-2.37 (다수의 m, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.52-4.53 (다수의 m, 8H), 3.68 및 3.75 (s, 총 3H), 4.85 (s, 2H), 6.67-7.95 (다수의 m, 16H).

MS (ESI) m/z 702 (M⁺+H), 704 (M⁺+Na⁺).

C₃₆H₃₆BrN₃O₇·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.00; H, 5.32; N, 5.83.

실측치 : C, 59.65; H, 5.02; N, 5.65.

실시예 124

4-[(2S,4S)-4-메톡시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시벤조산

질소 대기하에 실온에서 THF(330ml) 중의 (2S,4R)-1-tert-부톡시카보닐-2-tert-부틸디페닐실릴옥시메틸-4-하이드록시피롤리딘(21.7g, 47.6mmol), 아세트산(3.0ml, 52.4mmol) 및 PPh₃(12.5g, 52.4mmol)의 교반된 혼합물에 DIAD(9.4ml, 47.6mmol)을 가한다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후에 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 실리카겔[1Kg, n-헥산/EtOAc(5/1)] 상에서 크로마토그라피해서 (2S,4S)-4-아세톡시-1-tert-부톡시카보닐-2-tert-부틸디페닐실릴옥시메틸피롤리딘(23.3g, 99%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.06 (s, 9H), 1.35 및 1.43 (s, 9H, 아미드 이성체), 1.92 (br, 3H), 2.20-2.45 (m, 2H), 3.31-4.07 (m, 5H), 5.17-5.30 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 6H), 7.65-7.71 (m, 4H).

0℃에서 THF(470ml) 중의 (2S,4S)-4-아세톡시-1-tert-부톡시카보닐-2-tert-부틸디페닐실릴옥시 메틸피롤리딘(23.3g, 46.9mmol) 및 아세트산(6.0ml, 104.8mmol)의 교반된 혼합물에 TBAF(93.8ml, 93.8mmol)을 가한다. 24시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 EtOAc 및 수성 NH₄Cl로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[700g, CHCl₃/EtOAc(4/1)] 상에서 크로마토그라피해서 (2S,4S)-4-아세톡시-1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리딘메탄올(9.70g, 8%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 3.42 (dd, J=12.7, 0.9Hz, 1H), 3.62-3.85 (m, 3H), 4.48 (br, 1H), 5.20 (br, 1H).

실온에서 THF(200mL) 중의 (2S,4S)-4-아세톡시-1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리딘메탄올(9.70g, 37.4mmol), p-하이드록시벤조산 메틸 에스테르(5.69g, 37.4mmol) 및 PPh₃(10.8g, 41.1mmol)의 교반된 용액에 DIAD(8.10ml, 41.1mmol)을 가한다. 1.5시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 실리카겔[700g, CHCl₃/EtOAc(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2S,4S)-4-아세톡시-1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(11.8g, 81%)을 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 2.03 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.98 (t, J=9.0Hz, 1H), 4.21-4.47 (m, 2H), 5.31 (br, 1H), 6.96 (br, 2H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 2H).

실온에서 MeOH(150ml) 중의 메틸 4-[(2S,4S)-4-아세톡시-1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(7.43g, 18.9mmol)의 교반된 용액에 촉매량의 K₂CO₃를 가한다. 1일 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 CHCl₃-n-헥산을 가함으로써 재결정화하여 무색 고체로서 메틸 4-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(5.76g, 87%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 2.11 (m, 1H), 2.35 (br, H), 3.27-3.65 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.07-4.54 (m, 4H), 6.96 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.99 (d, J=6.9Hz, 2H).

0℃에서 THF(60ml) 중의 메틸 4-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(2.10g, 5.98mmol)의 교반된 용액에 60% 오일 NaH(359mg, 8.97mmol)을 가한다. 15분 동안 교반한 후에 MeI(1.20ml, 8.97mmol)를 동일한 온도에서 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 상승시킨다. 이어서, 실온에서 60% 오일 NaH(359mg, 8.97mmol) 및 MeI(1.20ml, 8.97mmol)을 반응 혼합물에 가하고 14시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 혼합된 추출물을 수성 NaHCO₃및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, n-헥산/EtOAc(4/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-메톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(1.32g, 60%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 2.05 (m, 1H), 2.29 (d, J=14.2Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.36-4.38 (m, 4H), 6.76 (br, 2H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 2H).

실온에서 CH₂Cl₂(46ml) 중의 메틸 4-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카보닐-4-메톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(2.38g, 3.61mmol)의 교반된 용액에 TFA(23ml)를 가한다. 14시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH₂Cl₂및 1N NaOH를 가함으로써 희석시키고 CH₂Cl₂로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/MeOH(20/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2S,4S)-4-메톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(950mg, 99%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.16 (t, J=5.3Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.95 (d, J=6.8Hz, 1H), 3.11 (d, J=11.0Hz, 1H), 3.26 (t, J=1.9Hz, 3H), 3.52 (br, 1H), 3.84 (d, J=1.7Hz, 3H), 3.92 (s, 1H), 4.00 (d, J=4.1Hz, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.94 (m, 2H).

DMF(5ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(375mg, 1.19mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-4-메톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(317mg, 1.19mmol), EDC·HCl(342mg, 1.79mmol), HOBt(242mg, 1.79mmol) 및 Et₃N(0.83ml, 5.95mmol)의 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/아세톤(10:1)CHCl₃/MeOH(20/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2S,4S)-4-메톡시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(650mg, 98%)를 담갈색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.03 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 3.29 (d, =1.0Hz, 3H), 3.57-3.68 (m, 5H), 3.88 (d, J=1.0Hz, 3H), 3.99-4.06 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.81 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.96-7.19 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.50 (d, J=6.7Hz, 1H), 7.95-8.10 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 562 (M⁺+1).

THF(18.5ml) 중의 메틸 4-[(2S,4S)-4-메톡시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(650mg, 1.16mmol) 용액에 0.25N NaOH(18.5ml)을 가한다. 실온에서 12시간 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/MeOH(20/1)] 상에서 크로마토그라피해서 화학식 132의 화합물(540mg, 85%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 547.60.

IR (KBr) 3354, 2937, 1709, 1685, 1604, 1533, 1454cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.49-3.78 (m, 4H), 3.82 및 3.86 (s, 3H, 아미드 이성체), 3.87-4.52 (m, 4H), 6.71-7.17 (m,7H), 7.79 (d, J=8.1hz, 1H), 7.86-8.03 (m, 3H), 8.45-8.57 (m, 2H), 12.64 (br, 1H).

MS (ESI) m/z 548 (M⁺+1).

C₃₀H₃₃N₃O₇·1Na·1.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.29; H, 6.07; N, 7.03.

실측치 : C, 59.90; H, 5.59; N, 6.69.

실시예 125

4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-메톡시-2-피롤리디닐]-메톡시벤조산

DMF(5ml) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(398mg, 1.19mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-4-메톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(317mg, 1.19mmol), EDC·HCl(342mg, 1.79mmol), HOBT(242mg, 1.79mmol) 및 Et₃N(0.83ml, 5.95mmol)의 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g,CHCl₃/아세톤(10/1), CHCl₃/MeOH(20/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-메톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(600mg, 87%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.99-2.06 (m, 1H), 2.34 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.59 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.62 (d, J=3.2Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.00-4.18 (m, 3H), 4.42-4.51 (m, 2H), 6.82-7.07 (m, 7H), 7.28 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 7.94-8.00 (m, 3H), 8.18 (d, J=8.3Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 582 (M⁺+1), 584 (M⁺+3).

THF(16ml) 중의 메틸 4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-메톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(600mg, 1.03mmol) 용액에 0.25N NaOH(16ml)를 가한다. 실온에서 12시간 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)] 상에서 정제하여 화학식 133의 화합물(495mg, 75%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 568.02.

IR (KBr) 3330, 3070, 2937, 1709, 1685, 1604, 1533cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.11 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.56-3.78 (m, 4H), 3.81 및 3.85 (s, 3H, 아미드 이성체), 3.88-4.56 (m, 4H), 6.73 및 6.77 (d, J=8.1Hz, 1H, 아미드 이성체), 6.85 및 6.91 (s, 1H, 아미드 이성체), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.85-7.94 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.90-8.95 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 570 (M⁺+1), 572 (M⁺+3).

실시예 126

4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-메톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조산

DMF(5ml) 중의 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(451mg, 1.19mmol), 메틸 4-[(2S,4S)-4-메톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(317mg, 1.19mmol), EDC·HCl(342mg, 1.79mmol), HOBT(242mg, 1.79mmol) 및 Et₃N(0.83ml, 5.95mmol)의 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/아세톤(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시 페닐아세틸]-4-메톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(760mg, 100%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.99-2.32 (m, 1H), 2.34 (d, J=13.4H, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.63 (d, J=3.2Hz, 2H), 3.68 (dd, J=12.2, 5.1Hz, 1H), 3.81 (br, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.91-4.16 (m, 2H), 4.49-4.51 (m, 2H), 6.82-7.15 (m, 7H), 7.31 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 3H), 8.14 (d, J=8.3Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 626 (M⁺+1), 628 (M⁺+3).

THF(19ml) 중의 메틸 4-[(2S,4S)-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-메톡시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(760mg, 1.19mmol) 용액에 0.25N NaOH(19ml)를 가한다. 실온에서 12시간 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[50g, CHCl₃/MeOH(20/1)] 상에서 크로마토그라피해서 화학식 134의 화합물(580mg, 78%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 612.47.

IR (KBr) 3330, 2935, 1709, 1685, 1604, 1529, 1434cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.11 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.58-3.78 (m, 4H), 3.81 및 3.86 (s, 3H, 아미드 이성체), 3.92-4.52 (m, 4H), 6.72 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.85 및 6.91 (s, 1H, 아미드 이성체), 6.97 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.02 및 7.06 (d, J=8.6Hz, 2H, 아미드 이성체), 7.32 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.1, 1.0Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.1, 1.2Hz, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 12.63 (br, 1H).

MS (FAB) m/z 612 (M⁺+1), 614 (M⁺+3).

실시예 127

4-[(4R)-메톡시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 THF(25ml) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐카복실산(2.87g, 11.7mmol)의 교반된 용액에 BH₃DMS(1.66ml, 17.5mmol)을 가하고반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 CH₂Cl₂로 용해시킨다. 용액을 H₂O 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-메톡시-(2S)-프롤리놀(1.79g, 66%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.69-1.73 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 4.90-4.92 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 232 (M⁺+1).

THF(30mL) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.18g, 7.76mmol), 1-(tert-부톡시카보닐)-(4R)-메톡시-(2S)-프롤리놀(1.79g, 7.74mmol) 및 PPh₃(2.44g, 9.30mmol)의 교반된 용액에 DIAD(1.83ml, 9.29mmol)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 톨루엔-아세톤(5:1, v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 여과하여 조악한 생성물을 수득한다. 조악한 생성물을 CH₂Cl₂(20ml)에 용해시킨다. 용액을TFA(20ml)에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃에 의해 염기성으로 만든다. 혼합물을 CHCl₃로 추출하고 염수로 세척하며 K₂CO₃상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(30:1 내지 30:2, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 붉은빛의 갈색 오일로서 메틸 4-[(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.67g, 2단계 동안 81%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.65-1.72 (m, 1H), 1.89 (bs, 1H), 2.05-2.22 (m, 1H), 2.95-3.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.91-4.06 (m, 3H), 6.89-6.92 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 266 (M⁺+1).

THF(10ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(470mg, 1.50mmol), 메틸 4-[(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(396mg, 1.49mmol), EDC·HCl(343mg, 1.79mmol), HOBt(242mg, 1.79mmol) 및 Et₃N(250ml, 1.79mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 백색 포움으로서 메틸 4-[(4R)-메톡시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(822mg, 98%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.14-2.24 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.58-3.73 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.40-4.53 (m, 2H), 6.67-7.29 (다수의 m, 총 9H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 8.04-8.06 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 562 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[(4R)-메톡시-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(517mg, 0.92mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 분리시킨다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화함으로써 정제하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 135의 화합물(144mg, 29%)을 수득한다.

MW 547.60.

융점: : 112-115℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.04-2.17 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.56-3.75(m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.04-4.35 (m, 4H), 6.73-7.17 (다수의 m, 총 7H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.63 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 548 (M⁺+1).

C₃₀H₃₃N₃O₇·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.26; H, 6.12; N, 7.61.

실측치 : C, 65.36; H, 6.45; N, 7.24.

실시예 128

4-[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(10ml) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(476mg, 1.50mmol), 메틸 4-[(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(397mg, 1.50mmol), EDC·HCl(344mg, 1.79mmol), HOBt(243mg, 1.80mmol) 및 Et₃N(250ml, 1.79mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다.추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 담황색 포움으로서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(806mg, 95%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.14-2.37 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.48-3.74 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.02-4.15 (m, 2H), 4.43-4.58 (m, 2H), 6.63-7.10 (다수의 m, 총 7H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.89-8.02 (m, 4H), 8.16-8.20 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 566 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(491mg, 0.87mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 분리시킨다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화함으로써 정제하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 136의 화합물(173mg, 36%)을 수득한다.

MW 551.56.

융점: : 111-116℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.08-2.17 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.56-3.73 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.04-4.33 (m, 4H), 6.74-7.22 (다수의 m, 총 7H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 552 (M⁺+1).

C₂₉H₃₀FN₃O₇·0.15H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.84; H, 5.51; F, 3.43; N, 7.58.

실측치 : C, 63.08; H, 5.83; F, 3.30; N, 7.15.

실시예 129

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(10ml) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(460mg, 1.37mmol), 메틸 4-[(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(365mg, 1.38mmol),EDC·HCl(316mg, 1.65mmol), HOBt(223mg, 1.65mmol) 및 Et₃N(230ml, 1.65mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 백색 포움으로서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(801mg, q.y.)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.13-2.36 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.61-3.78 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.06-4.14 (m, 2H), 4.43-4.56 (m, 2H), 6.70-6.99 (다수의 m, 총 5H), 7.23-7.42 (m, 4H), 7.90-8.00 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 582 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(541mg, 0.93mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 분리시킨다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화함으로써 정제하여 백색미세결정성 분말로서 화학식 137의 화합물(281mg, 53%)을 수득한다.

MW 568.02.

융점: : 116-119℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.08-2.17 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.56-3.73 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.04-4.33 (m, 4H), 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.3Hz, 3H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 12.63 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 568 (M⁺+1).

C₂₉H₃₀ClN₃O₇·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.84; H, 5.37; Cl, 6.19; N, 7.34.

실측치 : C, 61.03; H, 5.56; Cl, 6.27; N, 7.03.

실시예 130

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

THF(15ml) 중의 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(600mg, 1.58mmol), 메틸 4-[(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(420mg, 1.58mmol), EDC·HCl(364mg, 1.90mmol), HOBt(214mg, 1.58mmol) 및 Et₃N(265ml, 1.90mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 담황색 포움으로서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.01g, quant.)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.13-2.33 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.61-3.72 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.05-4.14 (m, 2H), 4.43-4.57 (m, 2H), 6.70-7.00 (다수의 m, 총 5H), 7.29-7.52 (m, 4H), 7.92-8.01 (m, 3H), 8.12-8.15 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 626 (M⁺+1).

THF(8ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(4R)-메톡시-(2S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(697mg, 1.11mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(8ml)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 분리시킨다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화함으로써 정제하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 138의 화합물(252mg, 37%)을 수득한다.

MW 612.47

융점: : 125-130℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.08-2.17 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.95-4.33 (m, 4H), 6.75-7.08 (다수의 m, 총 5H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 12.63 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 612 (M⁺+1).

C₂₉H₃₀BrN₃O₇에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.87; H, 4.94; Br, 13.05; N, 6.86.

실측치 : C, 56.67; H, 4.97; Br, 13.07; N, 6.68.

실시예 131

4-[4,4-디플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]벤조산

CH₂Cl₂중의 N-Boc 프롤린 메틸 에스테르(2.0g, 8.15mmol)의 교반된 용액에 3A 분자체(2g) 및 PDC(4.60g, 12.2mmol)를 가한다. 혼합물을 3일 동안 교반한다. 혼합물을 셀 라이트 패드(pad)를 통해 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-4-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(1.13g, 57%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46-1.48 (m, 9H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.71-4.83 (m, 1H).

CH₂Cl₂(20ml) 중의 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-4-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(1.13g, 4.65mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 메틸 DAST(1.1ml, 11.6mmol)을 가한다. 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 15시간 동안 교반한 후에 혼합물을 H₂O(50ml)에 붓고 EtOAc(200ml)로 추출한다. 추출물을 염수(2 × 200ml)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실레이트(885mg, 72%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.42 및 1.47 (s, 각각, 총 9H), 2.46 (ddd, d=26.9, 13.7, 5.1Hz, 1H), 2.62-2.78 (m, 1H), 3.75-3.95 (m, 5H), 4.43-4.57 (m, 1H).

THF(25ml) 중의 메틸 1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실레이트(885mg, 3.34mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(26.7ml, 6.67mmol)을 가하고 1시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 1N HCl(100ml)에 붓고 CHCl₃(2 × 200ml)로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수(100ml)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시켜 황색 미세결정성 고체로서 1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산(775mg, 92%)을 수득한다.

융점: : 113-117℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 및 1.49 (s, 각각, 총 9H), 2.53-2.80 (m, 2H), 3.71-3.90 (m, 2H), 4.20-4.61 m, 1H).

MS (FAB) m/z 252 (M⁺+1).

C₁₀H₁₅F₂O₄에 대한 원소분석:

계산치 : C, 47.81; H, 6.02; N, 5.58.

실측치 : C, 48.06; H, 6.05; N, 5.45.

실온에서 THF(20ml) 중의 N-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘(3.00g, 11.9mmol)의 교반된 용액에 BH·DMS(1.1ml, 11.9mmol)을 가한다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 H₂O(100ml)를 가함으로써 켄칭시키고 CHCl₃(2 × 200ml)로 추출한다. 혼합된 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메탄올(2.11g, 75%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 2.04-2.55 (m, 2H), 3.59-4.17 (m, 5H).

실온에서 THF(10ml) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메탄올(600mg, 2.53mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(462mg, 3.03mmol) 및 Ph₃P(795mg, 3.03mmol)의 교반된 혼합물에 DIAD(597ul, 3.03mmol)을 가한다. 혼합물을 교반하면서 환류하에 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(831mg, 88%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 2.53-2.61 (m, 2H), 3.63-4.41 (다수의 m, 총 8H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 2H).

CH₂Cl₂(5ml) 중의 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(830mg, 2.23mmol) 및 TFA(5ml)의 혼합물을 3시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃으로 염기성으로 만들고 CHCl₃(2 × 100ml)로 추출한다. 혼합된 추출물을 K₂CO₃상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 담황색 고체로서 메틸 4-(4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트(550mg, 91%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.19 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 3.19-3.41 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.00-4.09 (m, 2H), 6.92 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.99 (d, J=9.0Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 272 (M⁺+1).

C₁₃H₁₅F₂NO₃에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.56; H, 5.57; N, 5.16.

실측치 : C, 57.65; H, 5.67; N, 5.16.

DMF(10ml) 중의 메틸 4-(4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트(540mg, 1.99mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(626mg, 1.99mmol), EDC·HCl(572mg, 2.99mol), HOBt(촉매량) 및 Et₃N(촉매량)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석시키고 염수(2 × 100ml)로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[4,4-디플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.00g, 89%)를 무색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.31 (s, 3H), 2.47-2.63 (m, 2H), 3.52-3.97 (다수의 s 및 m, 총 10H), 4.07-3.0 (m, 2H), 4.67-4.69 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (d, J=1.7Hz, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.1Hz, 1H).

THF(14ml) 중의 메틸 4-[4,4-디플루오로-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.00g, 1.76mmol) 및 0.25NNaOH(14ml, 3.50mmol)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 혼합된 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1 내지 10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 139의 화합물(658mg, 68%)을 백색 미세결정성 분말로서 수득한다.

MW 553.55.

융점: : 135-140℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3H), 2.49-2.73 (m, 2H), 3.36-4 55 (다수의 m, 10H), 6.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.93 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3hz, 2H), 8.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 554 (M⁺+1).

C₂₉H₂₉F₃N₃O₆·3/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.42; H, 5.44; N, 7.06.

실측치 : C, 61.30; H, 5.44; N, 7.06.

실시예 132

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메톡시]벤조산

메틸 4-(4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메톡시)벤조에이트(229mg, 0.845mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(283mg, 0.845mmol), EDC·HCl(243mg, 1.27mol), HOBt(촉매량), DMAP(촉매량) DMF(10ml)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석시킨다. 용액을 염수(2 × 100ml)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1 내지 4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(482mg, 97%)를 무색 점성 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.50-2.67 (m, 2H), 3.54-4.71 (다수의 m, 13H), 6.69 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.98 (dt, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H).

메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(480mg, 0.816mmol), 0.25N NaOH(6.5ml,1.65mmol) 및 THF(20ml)의 혼합물을 3일 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl(100ml)에 붓고 CHCl₃-MeOH(5:1, 2 × 200ml)로 추출한다. 혼합된 추출물을 MgSO₄상에서 추출하고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(20:1 내지 5:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 140의 화합물(270mg, 58%)을 담황색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 573.97.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.45-2.74 (m, 2H), 3.63-4.83 (다수의 m, 10H), 6.76 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.44 (dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 574 (M⁺+1).

C₂₈H₂₆ClF₂N₃O₆·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.81; H, 4.77; N, 7.10.

실측치 : C, 56.75; H, 4.69; N, 6.79.

실시예 133

4-[(2R,3R,4S)-3,4-이소프로필리덴디옥시-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시벤조산

THF(250ml) 중의 메틸 (2S,3R,4S)-1-벤질옥시카보닐-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐카복실레이트(10.7g, 31.9mmol) 용액에 0.25N NaOH(255ml)를 가한다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 (2S,3R,4S)-1-벤질옥시카보닐-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐카복실산(9.87g, 96%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.32 (s, 3H), 1.46 (d, J=2.7Hz, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.82 및 3.92 (d, J=12.7Hz, 1H, 아미드 이성체), 4.58 및 4.64 (s, 1H, 아미드 이성체), 4.77 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.83 및 4.89 (d, J=5.9Hz, 1H, 아미드 이성체), 5.15 및 5.19 (m, 2H, 아미드 이성체), 7.31-7.37 (m, 5H).

0℃에서 THF(200ml) 중의 (2S,3R,4S)-1-벤질옥시카보닐-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐카복실산(9.87g, 30.7mmol)의 교반된 용액에 BH₃·DMS(6.14ml, 61.4mmol)를 가한다. 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음, 환류하에 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 농축시키고 0℃에서 물을 가함으로써 켄칭시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[200g, CHCl₃/MeOH(20/1)] 상에서 크로마토그라피해서 (2R,3R,4S)-1-벤질옥시카보닐-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐메탄올(10.1g, 100%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.31 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 3.56-4.74 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 7.34 (m, 5H).

질소 대기하에 0℃에서 THF(7ml) 중의 (2R,3R,4S)-1-벤질옥시카보닐-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐메탄올(312mg, 0.64mmol), 메틸 p-하이드록시벤조에이트(67ml, 0.70mmol), PPh₃(184mg, 0.70mmol)의 교반된 혼합물에 DIAD(138ml, 0.70mmol)을 가한다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 3시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 실리카겔[10g, n-헥산/EtOAc(4/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2R,3R,4S)-벤질옥시카보닐-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(321mg, 83%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.01 (s, 6H), 1.03 9s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.61 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.80-4.27 (m, 4H), 4.84 (br, 1H), 5.01 및 5.08 (ABq, J=12.2Hz, 1H, 아미드 이성체), 6.75-6,87 (m, 3H), 7.19-7.63 (m, 15H).

EtOH(170ml) 중의 메틸 4-[(2R,3R,4S)-1-벤질옥시카보닐-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(2.37g, 5.76mmol) 및 10% Pd/C(240mg)의 현탁액을 수소 대기하에 실온에서 교반한다. 1일 동안 교반한 후에 촉매 및 용매를 10% Pd/C(500mg) 및 THF(50ml)로 바꾼다. 현탁액을 수소 대기하에 실온에서 5일 동안 교반한다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후에 여액을 진공하에 농축시킨다. 자사를 실리카겔[100g, CHCl₃/아세톤(20/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2R,3R,4S)-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(930mg, 53%)를 갈색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.35 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 3.02 (dd, J=13.7, 4.1Hz, 1H), 3.13 (d, J=13.7Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.3Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (dd, J=9.3, 6.6Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.5, 3.9Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.90 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.98 (d, J=9.0Hz, 2H).

DMF(12ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(437mg, 1.39mmol), 메틸 4-[(2R,3R,4S)-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(428mg, 1.39mmol), EDC·HCl(400mg, 2.09mol) 및 DMAP(170mg, 1.39mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[70g, CHCl₃/아세톤(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2R,3R,4S)-3,4-이소프로필리덴디옥시-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(840mg, 100%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

IR (KBr) 3354, 2985, 2939, 1716, 1533, 1254cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.31 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.55-3.88 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.67 (br, 1H), 4.78 (d, J=6.1Hz, 1H), 4.88 (t, J=5.6Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.62 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.74 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.91-8.08 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 604 (M⁺+1).

C₃₃H₃₇N₃O₈·0.6H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.50; H, 6.27; N, 6.84.

실측치 : C, 64.38; H, 6.18; N, 6.66.

메틸 4-[(2R,3R,4S)-3,4-이소프로필리덴디옥시-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(183mg, 0.303mmol) 및 HCl-MeOH(6ml)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(10/1)] 상에서 정제하여 무색 무정형 고체로서 메틸 4-[(2R,3R,4S)-3,4-디하이드록시-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(162mg, 95%)를 수득한다.

IR (KBr) 3342, 1716, 1604, 1535, 1255cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.25 (br, 3H), 3.33-3.75 (m, 7H), 3.87 (s, 3H), 4.10 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 6.62-7.94 (m, 13H).

MS (ESI) m/z 564 (M⁺+1).

THF(9.8ml) 중의 메틸 4-[(2R,3R,4S)-3,4-디하이드록시-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(490mg, 0.812mmol) 용액에 0.25N NaOH(9.8ml)를 가한다. 실온에서 4일 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 무색 무정형 고체로서 화학식 141의 화합물(445mg, 93%)을 수득한다.

MW 689.64.

IR (KBr) 3354, 2983, 2937, 1707, 1604, 1533cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.24 및 1.26 (s, 3H, 아미드 이성체), 1.26 및 1.32 (s, 3H, 아미드 이성체), 2.24 (s, 3H), 3.40 (dd, J=14.0, 5.1Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.92-4.96 (m, 5H), 6.74 및 6.78 (m, 1H, 아미드 이성체), 6.83-7.16 (m, 6H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.87 (t, J=9.1Hz, 2H), 8.01 (m, 1H), 8.49 (d, J=3.4Hz, 1H), 8.57 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 590 (M⁺+1).

C₃₂H₃₅N₃O₈·2.3H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.90; H, 6.32; N, 6.66.

실측치 : C, 61.00; H, 6.00; N, 6.27.

실시예 134

4-[(2R,3R,4S)-3,4-디하이드록시-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시벤조산

THF(0.89ml) 중의 메틸 4-[(2R,3R,4S)-3,4-디하이드록시-1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(63mg,0.112mmol) 용액에 0.25N NaOH(0.89ml)를 가한다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 무색 무정형 고체로서 화학식 142의 화합물(54mg, 88%)을 수득한다.

MW 549.57.

IR (KBr) 3356, 2958, 2927, 1685, 1604, 1535, 1255cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.66 (dd, J=9.8, 6.6Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.99-4.30 (m, 5H), 5.10 (br, 1H), 6.72 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.93 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.14 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 550 (M⁺+1).

C₂₉H₃₁N₃O₈·0.85H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.66; H, 5.83; N, 7.44.

실측치 : C, 62.09; H, 5.93; N, 6.95.

실시예 135

4-[(2R,3R,4S)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐]메톡시벤조산

DMF(12ml) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(487mg, 1.45mmol), 메틸 4-[(2R,3R,4S)-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(477mg, 1.45mmol), EDC·HCl(418mg, 2.18mol) 및 DMAP(177mg, 1.45mmol)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 혼합된 추출물을 빙수 및 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후에 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔[70g, CHCl₃/아세톤(10/1)] 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[(2R,3R,4S)-1-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(850mg, 94%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

IR (KBr) 3329, 2939, 1716, 1627, 1531, 1254cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.33 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.79 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.14 (dd, J=9.8, 2.2Hz, 1H), 4.40 (dd, J=9.8, 3.4Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.80 (d, J=6.1Hz, 1H),4.90 (t, J=4.6Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.7Hz, 1H), 6.71-6.84 (m, 3H), 6.98 (dt, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 2H), 7.90-8.01 (m, 3H), 8.20 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 624 (M⁺+1), 626 (M⁺+3).

C₃₂H₃₄N₃O₈·1.4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.19; H, 5.71; N, 6.47.

실측치 : C, 58.85; H, 5.35; N, 6.21.

메틸 4-[(2R,3R,4S)-1-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(177mg, 0.284mmol) 및 가스상 HCl-MeOH(4ml)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 TLC[CHCl₃/MeOH(15/1)] 상에서 정제하여 무색 무정형 고체로서 메틸 4-[(2R,3R,4S)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(140mg, 85%)를 수득한다.

IR (KBr) 3338, 2949, 1712, 1623, 1604, 1533cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.27 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.53 (dd, J=10.5, 5.9Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.43 (dd,J=9.4, 4.4Hz, 1H), 4.52 (t, J=4.6Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.80 (m, 3H), 6.99 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.3Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 584 (M⁺+1), 586 (M⁺+3).

THF(9.8ml) 중의 메틸 4-[(2R,3R,4S)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(511mg, 0.819mmol) 용액에 0.25N NaOH(9.8ml)를 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 무색 무정형 고체로서 화학식 143의 화합물(504mg, 100%)을 수득한다.

MW 610.05.

IR (KBr) 3330, 2983, 2937, 1711, 1689, 1604, 1533, 1252cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.26 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.60 및 3.61 (d, J=2.5Hz, 3H, 아미드 이성체), 3.62 (m, 1H), 3.78 및 3.83 (s, 3H, 아미드 이성체), 4.16 (m, 2H), 4.42-4.98 (m, 3H), 6.74-7.15 (m, 6H), 7.28 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.78-7.97 (m, 4H), 8.08 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 12.68 (br, 1H).

MS (ESI) m/z 610 (M⁺+1), 612 (M⁺+3).

실시예 136

4-[(2R,3R,4S)-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-3,4-디하이드록시-2-피롤리디닐]메톡시벤조산

THF(0.80ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-3,4-디하이드록시-2-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(63mg, 0.108mmol) 용액에 0.25N NaOH(0.80ml)를 가한다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(10/1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 무색 무정형 고체로서 화학식 144의 화합물(61mg, 100%)을 수득한다.

MW 569.99.

IR (KBr) 3338, 1687, 1604, 1533, 1255, 1169, 1036cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.59 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.66 (dd, J=10.0, 7.1Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00-4.33 (m, 5H), 5.10 (br, 1H), 6.74 (d, J=8.3Hz,1H), 6.87 (s, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.43 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 570 (M⁺+1), 572 (M⁺+3).

C₂₈H₂₈ClN₃O₈·1.4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.19; H, 5.14; N, 7.15.

실측치 : C, 57.52; H, 5.22; N, 6.76.

실시예 137

4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

-78℃에서 THF(100ml) 중의 벤질 N-Boc-피로글루타레이트(8.93g, 28.0mmol)의 교반된 용액에 페닐리튬(Et₂O-사이클로헥산 중의 1.0M, 33.5ml, 33.5mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 -40℃까지 점차 승온시킨 다음, 밤새 교반한다. 수성 NH₄Cl을 반응 혼합물에 가하고 THF를 진공하에 제거한 다음, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(4:1)를 사용하여 크로마토그라피한 다음, 헥산-EtOAc로부터 재결정화하여 벤질 [2-(S)-(N-Boc-아미노)-5-옥소-6-페닐]펜타노에이트(5.02g, 45%)를 무색 침상 물질로서 수득한다.

융점: : 85-87℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.43 (s, 9H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.97-3.13 (m, 2H), 4.44 (br s, 1H), 5.19 (dd, J=25.2, 12.0Hz, 2H), 5.19 (overlap, 1H), 7.28-7.98 (다수의 m, 10H).

MS (ESI) m/z 322 (M⁺+H).

실온에서 CH₂Cl₂(50ml) 중의 벤질 [2-(S)-(N-Boc-아미노)-5-옥소-6-페닐]펜타노에이트(2.20g, 5.54mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(15ml)를 가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 수성 NaHCO₃에 부은 다음, EtOAc로 추출한다. 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 황색빛 고체로서 벤질 5-페닐-5-피롤린-2-(S)-카복실레이트(1.60g, quant.)를 수득한다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.20-2.29 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.31-7.49 (m, 8H), 7.88-7.91 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 280 (M⁺+H).

MeOH(30ml) 중의 벤질 5-페닐-5-피롤린-2-(S)-카복실레이트(1.59g, 5.69mmol) 및 Pd/C(10%, 128mg)의 혼합물을 H₂하에 실온에서 28시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH₃CN-H₂O(3:2, 25ml)에 용해시킨 다음, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.86g, 8.54mmol) 및 1.0M-NaOH(8.54ml, 8.54mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 수성 NaHCO₃에 부은 다음, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(9:1)를 사용하여 크로마토그라피하고 헥산-EtOAc로부터 재결정화하여 N-Boc-5-(R)-페닐-(S)-프롤린(810mg, 49%)을 무색 고체로서 수득한다.

융점: : 113-117℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.13 (s, 9H), 1.43 (br s, 1H), 1.96 (br s, 1H), 2.09 (br s,1H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.46 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H).

THF(20ml) 중의 N-Boc-5-(R)-페닐-(S)-프롤린(1.14g, 3.91mmol)의 교반된 용액에 10M-BH₃·Me₂S(780ml, 7.82mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한다. 혼합물을 수성 1N-HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 N-Boc-2-(S)-하이드록시메틸-5-(R)-페닐피롤리딘(1.11g, quant.)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.19 (br s, 9H), 1.65 (br s, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 2H), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.83 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 7.19-7.31 (m, 5H).

MS (ESI) m/z 278 (M⁺+H).

실온에서 N-Boc-2-(S)-하이드록시메틸-5-(R)-페닐피롤리딘(1.10g, 3.97mmol), 트리페닐포스핀(1.25g, 4.76mmol) 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트(724mg, 4.76mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(955ml, 4.76mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[N-Boc-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.31g, 80%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.19 및 1.47 (br s, 총 9H), 2.09-2.15 (m, 3H), 2.33-2.37 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (br s, 1H), 4.41 (br s, 2H), 4.77 (br s, 1H), 7.03 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.24-7.36 (m, 5H), 8.03-8.06 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 412 (M⁺+H).

실온에서 CH₂Cl₂(30ml) 중의 메틸 4-[N-Boc-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.28g, 3.11mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)를 가하고 생성된 혼합물을 45분 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 수성 NaHCO₃에 부은 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 황색빛 오일로서 메틸 4-[5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(363mg, quant.)를 수득한다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.71-1.83 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, 2H), 4.28 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.33 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.6Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.8Hz, 2H).

MS (ESI) m/z 312 (M⁺+H), 353 (M⁺+CH₃CN).

실온에서 DMF(10ml) 중의 메틸 4-[5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(135mg, 0.43mmol), 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(136mg, 0.43mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(52.9mg, 0.43mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(90.8mg, 0.48mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산-EtOAc(1:5)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(271mg, quant.)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.00-2.18 (m, 3H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.35-4.48 (m, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.92 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.11-7.40 (다수의 m, 8H), 7.51 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 608 (M⁺+H).

실온에서 MeOH-THF(1:1, 10ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(243mg, 0.40mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(2.4ml, 2.40mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N-HCl에 부은 다음, CHCl₃로 추출한다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 145의 화합물(224mg, 94%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 593.67.

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물 δ 2.00-2.19 (m, 3H), 2.28 및 2.30 (s, 총 3H), 2.45-2.49 (m, 1H), 3.37 (dd, J=39, 16Hz, 2H), 3.77 및 3.80 (s, 총 3H), 3.92-5.18 (다수의 m, 4H), 6.48-8.03 (다수의 m, 16H).

MS (FAB) m/z 594 (M⁺+H).

실시예 138

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 DMF(10ml) 중의 메틸 4-[5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(142mg, 0.46mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(153mg, 0.46mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(55.7mg, 0.46mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(95.7mg, 0.50mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산-EtOAc(1:5)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(260mg, 90%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.00-2.19 (m, 3H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.38-4.48 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.94 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.12-7.42 (다수의 m, 8H), 7.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.17-8.19 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 627 (M⁺), 628 (M⁺+H).

실온에서 MeOH-THF(1:1, 10ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(251mg, 0.40mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(2.4ml, 2.40mmol)를 가하고 생성된 혼합물을교반하면서 60℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N-HCl에 부은 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 146의 화합물(181mg, 74%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 614.09.

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.99-2.19 (m, 3H), 2.42-2.53 (m, 1H), 3.38 (dd, J=39, 15Hz, 2H), 3.79 및 3.80 (s, 총 3H), 3.94-5.19 (다수의 m, 4H), 6.49-8.05 (다수의 m, 16H).

MS (FAB) m/z 614 (M⁺+H).

C₃₅H₃₄ClN₃O₆·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.06; H, 5.62; N, 6.50.

실측치 : C, 65.03; H, 5.75; N, 6.45.

실시예 139

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐에톡시]벤조산

실온에서 DMF(10ml) 중의 메틸 4-[5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(146mg, 0.47mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(178mg, 0.47mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(57.4mg, 0.47mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(99.0mg, 0.52mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(1:5)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(288mg, 91%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.00-2.20 (m, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.38-4.49 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.94 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.91-7.05 (m, 4H), 7.28-7.42 (다수의 m, 7H), 7.51 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.4Hz, 2H).

MS (ESI) m/z 672 (M⁺+1), 674 (M⁺+2).

실온에서 MeOH-THF(1:1, 10ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(270mg, 0.40mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(2.0ml, 2.0mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N-HCl에 부은 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 147의 화합물(212mg, 80%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 658.54.

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.99-2.19 (m, 3H), 2.42-2.53 (m, 1H), 3.38 (dd, J=39, 16Hz, 2H), 3.79 및 3.80 (s, 총 3H), 3.94-5.19 (다수의 m, 4H), 6.49-8.00 (다수의 m, 16H).

MS (FAB) m/z 658 (M⁺), 660 (M⁺+2).

실시예 140

4-[1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 DMF(10ml) 중의 메틸 4-[5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(109mg, 0.35mmol), 4-[N'-(2,4-디클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(129mg, 0.35mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(42.8mg, 0.35mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(73.4mg, 0.39mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(1:4)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(208mg, 90%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.00-2.21 (m, 3H), 2.33-2.39 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.88 (s,3 H), 4.34-4.45 (m, 2H), 4.59 (br s, 1H), 4.93 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.12-7.41 (다수의 m, 9H), 7.96-8.01 (m, 4H).

MS (FAB) m/z 662 (M⁺+H).

실온에서 MeOH-THF(1:1, 10ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2,6-디클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(186mg, 0.28mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(1.4ml, 1.4mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 60℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N-HCl에 부은 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 148의 화합물(166mg, 91%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 648.53.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.00-2.18 (m, 3H), 2.34-2.40 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 2H), 4.61 (br s, 1H), 4.94 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.4Hz, 3H), 7.12-7.38 (다수의 m, 9H), 7.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 648 (M⁺+H).

실시예 141

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

실온에서 DMF(10ml) 중의 메틸 4-[5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(125mg, 0.40mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세트산(146mg, 0.40mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(49.0mg, 0.40mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(84.1mg, 0.44mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(1:4)을 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(238mg, 90%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.92 (s, 3H), 2.09-2.27 (m, 3H), 2.42-2.50 (m, 1H), 3.22-3.41 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.39 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.64 (br s, 1H), 5.00 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.81-6.93 (다수의 m, 8H), 7.22-7.42 (다수의 m, 6H), 8.01 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.0Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 656 (M⁺), 658 (M⁺+2).

실온에서 MeOH-THF(1:1, 10ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메틸페닐아세틸]-5-(R)-페닐-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(216mg, 0.33mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(1.7ml, 1.7mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 60℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N-HCl에 부은 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 149의 화합물(166mg, 91%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 642.54.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.01 (s, 3H), 2.05-2.25 (m, 3H), 2.43-2.48 (m, 1H), 3.34 (dd, J=45, 16Hz, 2H), 4.38-4.45 (m, 2H), 4.66 (br s, 1H), 4.99 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.15-7.55 (다수의 m, 10H), 8.00 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.14 (d, J=7.2Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 642 (M⁺), 644 (M⁺+2).

실시예 142

4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-메틸-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조산

-78℃에서 THF(100mㅣ) 중의 벤질 N-Boc-피로글루타레이트(7.55g, 23.6mmol)의 교반된 용액에 MeLi(Et₂O 중의 1.1M, 28.4ml, 32.4mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온으로 점차 승온시킨 다음, 밤새 교반한다. 수성 NH₄Cl을 반응 혼합물에 가하고 THF를 진공하에 제거한 다음, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(3:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 벤질 [2-(S)-(N-Boc-아미노)-5-옥소-6-메틸]펜타노에이트(5.02g, 45%)를 무색 침상 물질로서 수득한다.

융점: : 85-87℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.43 (s, 9H), 1.61-2.15 (다수의 m, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.41-2.55 (m, 2H), 4.30 (br s, 1H), 4.70 (d, J=5.6Hz, 1H), 5.12-5.21 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 5H).

MS (ESI) m/z 336 (M⁺+H).

실온에서 CH₂Cl₂(50ml) 중의 벤질 [2-(S)-(N-Boc-아미노)-5-옥소-6-메틸]펜타노에이트(4.46g, 13.3mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(20ml)를 가하고 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 톨루엔에 부은 다음, 증발시켜 조악한 갈색 오일로서 벤질 5-메틸-5-피롤린-2-(S)-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염(5.74g, quant.)을 수득한다. MeOH(30ml) 중의 당해 화합물(1.97g, 5.94mmol)을 Pd/C(10%, 153mg)에 가하고 생성된 혼합물을 H₂대기하에 3일 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 진공시켜 조악한 백색 고체로서 5-메틸-5-피롤리딘-2-(S)-카복실산 트리플루오로아세트산 염(956mg, 66%)을 수득한다. 실온에서 MeCN-물(15:1, 16ml) 중의 당해 화합물(939mg, 3.86mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트의 용액에 1.0M-NaOH(8.49mmol, 8.49ml)을 가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 증발시키고 수성 1N-HCl에 부은 다음, CHCl₃/MeOH(5:1)로 추출한다. 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(7:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 N-Boc-5-(R)-메틸-(S)-프롤린(711mg, 80%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 1.27 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.41-1.46 (m, 9H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.22 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 230 (M⁺+H).

실온에서 THF(20ml) 중의 N-Boc-5-(R)-메틸-(S)-프롤린(1.03g, 4.49mmol)의 교반된 용액에 10M-BH₃·Me₂S(1.57ml, 15.7mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 혼합물을 수성 1N-HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-AcOEt(1:3)를 사용하여 크로마토그라피해서 N-Boc-2-(S)-하이드록시메틸-5-(R)-메틸피롤리딘(838mg, 87%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.90-2.11 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.94-4.13 (m, 1H).

실온에서 N-Boc-2-(S)-하이드록시메틸-5-(R)-메틸피롤리딘(820mg, 3.81mmol), 트리페닐포스핀(1.10g, 4.19mmol) 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트(580mg, 3.81mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(841ml, 4.19mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 헥산-EtOAc(5:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[N-Boc-5-(R)-메틸-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.32g, 80%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.24 (br s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.94-2.11 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (overlap, 1H), 4.06-4.20 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 2).

MS (ESI) m/z 350 (M⁺+H).

실온에서 CH₂Cl₂(30ml) 중의 메틸 4-[N-Boc-5-(R)-메틸-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(1.29g, 3.70mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)를 가하고 생성된 혼합물을 35분 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 수성 NaHCO₃에 부은 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 메틸 4-[5-(R)-메틸-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(871mg, 95%)를 수득한다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.490-3.55 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.89-4.05 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 2H).

MS (ESI) m/z 250 (M⁺+H).

실온에서 DMF(10ml) 중의 메틸 4-[5-(R)-메틸-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(141mg, 0.57mmol), 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(178mg, 0.57mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(69.0mg, 0.57mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(120mg, 0.62mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 EtOAc를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐 아세틸]-5-(R)-메틸-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(297mg, 96%)를 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.24-1.34 (m, 3H), 1.93-2.18 (다수의 m, 4H), 2.28 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.62-3.87 (m, 3H), 4.11-4.38 (다수의 m, 3H), 6.42-8.06 (다수의 m, 13H).

MS (ESI) m/z 546 (M⁺+H).

실온에서 MeOH-THF(1:1, 10ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-5-(R)-메틸-2-(S)-피롤리디닐메톡시]벤조에이트(279mg, 0.51mmol)의 교반된 용액에 1.0M-NaOH(2.56ml, 2.56mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N-HCl에 부은 다음, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(15:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 150의 화합물(269mg, 99%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 531.60.

¹H-NMR (CD₃DO), 회전 이성체의 혼합물 δ 1.28-1.35 (m, 3H), 1.74-2.21 (다수의 m, 4H), 2.28 (s, 3H), 3.71-4.37 (다수의 m, 6H), 6.76-7.99 (다수의 m, 11H).

MS (ESI) m/z 532 (M⁺+H).

실시예 143

4-[트랜스-4-아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 CH₂Cl₂(20.0ml) 중의 메틸 4-(트랜스-4-아미노-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(1.0g, 2.86mmol) 및 TEA(1.2ml, 8.6mmol) 용액에 무수 트리플루오로아세트산(720mg,3.43mmol)을 가한다. 실온에서 2.5시간 후에 물을 용액에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc-n-헥산(1:3, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-(트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-트리플루오로아세트아미도-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(940mg, 74%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 2.02-2.18 (m, 1H), 2.41-2.52 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.00-4.30 (m, 3H), 4.65-4.75 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H).

0℃에서 CH₂Cl₂(10.0ml) 중의 4-(트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-트리플루오로아세트아미드-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(470mg, 1.05mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물, 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(314mg, 1.0mmol), HOBt(162mg, 1.2mmol) 및 트리에틸아민(471ml, 3.0mmol)의교반된 용액에 EDC·HCl(288mg, 1.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc-n-헥산(3:1, v/v)을 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[트랜스-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-트리플루오로아세트아미도-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(350mg, 52%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.01-2.10 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.56-3.59 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 4.07-4.14 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.60-6.85 (m, 3H), 7.06-7.26 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.93-8.05 (m, 3H).

THF(3.0ml) 및 MeOH(2.0ml) 중의 메틸 4-[트랜스-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-트리플루오로아세트아미도-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(150mg, 0.23mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.70ml, 0.70mmol)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 분리하고 물로 세척하며 진공하에 농축시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 151의 화합물(100mg, 81%)을 수득한다.

MW 532.59.

융점: : 170-171℃.

IR (KBr) 3264m 2937, 1604, 1535, 1415, 1376, 1255, 1224, 1033cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.80-1.90 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.55-3.80 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.08-4.18 (m, 2H), 4.36-4.60 (m, 1H), 6.72-7.16 (m, 7H), 7.77-8.01 (m, 4H), 8.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 532 (M⁺+1).

C₂₉H₃₂N₄O₆·2.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.26; H, 6.38; N, 9.85.

실측치 : C, 61.07; H, 6.32; N, 9.58.

실시예 144

메틸 4-[트랜스-4-아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트 HCl 염

실온에서 MeOH(4.0mml) 중의 메틸 4-[트랜스-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-트리플루오로아세트아미도-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(200mg, 0.31mmol)의 교반된 용액에 물(2.0ml) 및 K₂CO₃(138mg, 1.0mml)을 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 물을 혼합물에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(5:95 내지 15:85, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제한다. 생성물을 EtOH(5.0ml)에 용해시키고 (EtOH 중의)1N HCl(1.0ml, 1.0mmol)을 여기에 가한다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 화학식 152의 화합물(120mg, 63%)을 무정형 고체로서 수득한다.

MW 546.61.

IR (KBr) 3382, 2948, 2879, 1604, 1533, 1286, 1255, 771cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 3H), 3.77-3.80 (m, 8H), 4.00-4.24 (m, 2H), 4.47-4.67 (m, 1H), 6.70-7.16 (m, 7H), 7.77-8.00 (m, 4H), 8.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 547 (M⁺+1).

C₃₀H₃₄N₄O₆·1.4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.24; H, 6.26; N, 9.21; Cl, 5.83.

실측치 : C, 59.42; H, 6.42; N, 9.04; Cl, 6.11.

실시예 145

4-[트랜스-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

실온에서 DMF(10.0ml) 중의 메틸 4-(트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-트리플루오로아세트아미도-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(520mg, 1.17mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(321mg, 2.33mmol) 및 MeI(330mg, 2.33mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한다. 물을 혼합물에 가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc-n-헥산(1:2, v/v)을 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-(N-메틸-트리플루오로아세트아미도)-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(390mg, 73%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 2.12-2.40 (m, 2H), 2.96 및 3.05 (각각 s, 총 3H), 3.28-3.70 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.95-4.42 (m, 3H), 5.10-5.40 (m, 1H),6.89-6.91 (m, 2H), 7.96-8.00 (m, 2H).

0℃에서 CH₂Cl₂(8.0ml) 중의 메틸 4-[트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-(N-메틸-트리플루오로아세트아미도)-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(390mg, 0.85mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(8.0ml) 및 MeCN(8.0ml) 중의 조악한 생성물, 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(279mg, 0.89mmol), HOBt(143mg, 1.1mmol) 및 트리에틸아민(246ml, 1.77mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(255mg, 1.3mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc-n-헥산(4:1, v/v)을 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[트랜스-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-(N-메틸-트리플루오로아세트아미도)-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(480mg, 82%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.18-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.87 및 2.97 (각각 s, 총 3H), 3.45-3.46 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.30-4.70 (m, 2H), 5.20-5.40 (m, 1H), 6.38-6.43 (m, 1H), 6.67-6.86 (m, 4H), 7.09-7.24 (m, 4H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.93-8.08 (m, 3H).

THF(5.0ml) 및 MeOH(3.0ml) 중의 메틸 4-[트랜스-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미도)-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(240mg, 0.37mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.27ml, 1.27mmol)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 분리하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 153의 화합물(140mg, 70%)을 수득한다.

MW 546.61.

융점: : 162-164℃.

IR (KBr) 3338, 1604, 1535, 1255, 1033, 755cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.85-1.95 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.34 및 2.39 (각각 s, 총 3H), 3.41-3.71 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.36-4.60 (m, 1H), 6.73-7.16 (m, 7H), 7.77-8.01 (m, 4H), 8.45(s, 1H), 8.53 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 547 (M⁺+1).

C₃₀H₃₄N₄O₆·2.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.90; H, 6.64; N, 9.47.

실측치 : C, 61.01; H, 6.50; N, 9.31.

실시예 146

메틸 4-[트랜스-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트

실온에서 THF(5.0mml) 및 MeOH(5.0ml) 중의 메틸 4-[트랜스-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(240mg, 0.36mmol)의 교반된 용액에 물(2.0ml) 및 K₂CO₃(138mg, 1.0mml)을 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 물을 혼합물에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(5:95 내지 20:80, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제한다. 생성물을 EtOH(5.0ml)에 용해시키고 (EtOH 중의)1N HCl(0.71ml, 0.71mmol)을 여기에 가한다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 무정형 고체로서 화학식 154의 화합물(180mg, 85%)을 수득한다.

MW 560.64.

IR (KBr) 3311, 2692, 2453, 1712, 1604, 1533cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24 (s, 3H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.60 (br s, 3H), 3.60-4.20 (m, 5H), 3.78-3.81 (m, 8H), 4.47-4.70 (m, 1H), 6.71-7.16 (m, 7H), 7.77-8.00 (m, 4H), 8.48 (s, 1H) 8.55 (s, 1H), 9.21 (br s, 2H).

MS (FAB) m/z 561 (M⁺+1).

C₃₁H₃₆N₄O₆·HCl·1.4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.83; H, 6.45; N, 9.00; Cl, 5.70.

실측치 : C, 60.08; H, 6.51; N, 8.68; Cl, 5.99.

실시예 147

4-[트랜스-4-디메틸아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 DMF(50ml) 중의 트랜스-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-하이드록시메틸-4-하이드록시피롤리딘(2.17g, 10.0mmol) 및 이미다졸(2.04g, 30.0mmol)의 교반된 용액에 TBDPS-Cl(3.03g, 11.0mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물을 여기에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:2, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 트랜스-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸-4-하이드록시피롤리딘(1.5g, 33%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.03 (s, 9H), 1.25 및 1.32 (각각 s, 9H), 1.90-2.10 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 3H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 6H), 7.63-7.64 (m, 4H).

실온에서 THF(20ml) 중의 트랜스-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸-4-하이드록시피롤리딘(910mg, 2.0mmol) 및 Ph₃P(628mg, 2.4mmol)의 교반된 용액에 CBr₄(993mg, 3.0mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반한다. n-헥산(40ml)를 여기에 가한다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산 내지 n-헥산-EtOAc(3:2, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 담황색 오일로서 시스-4-브로모-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸피롤리딘(1.0g, quant.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.06 (s, 9H), 1.31 및 1.45 (각각 s, 9H), 2.63 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.89-4.14 (m, 5H), 7.35-7.42 (m, 6H), 7.64-7.66(, 4Hm).

실온에서 DMF(5ml) 중의 시스-4-브로모-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸피롤리딘(480mg, 0.93mmol)의 교반된 용액에 NaN₃(241mg, 3.70mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반한다. 물을 여기에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. EtOH(10ml) 중의 조악한 잔사의 용액을 10% Pd-C 상에서 대기압하에 실온에서 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 트랜스-4-아미노-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸피롤리딘(400mg, 95%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.06 (s, 9H), 1.32 및 1.45 (각각 s, 총 9H), 2.20-2.35 (m,1H), 3.05-3.18 (m, 1H), 3.55-4.05 (m, 6H), 7.35-7.41 (m, 6H), 7.61-7.69 (m, 4H).

0℃에서 MeOH(10ml) 중의 트랜스-4-아미노-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸피롤리딘(400mg, 0.88mmol), AcOH(120ml, 2.0mmol) 및 수성 37% HCHO(500ml)의 교반된 용액에 NaBH₃CN(111mg, 1.76mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시킨 후에 물을 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(3:97, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 트랜스-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸-4-디메틸아미노피롤리딘(330mg, 78%)을 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.06 (s, 9H), 1.33 및 1.45 (각각 s, 총 9H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.23 (br s, 6H), 2.95-4.05 (m, 6H), 7.36-7.39 (m, 6H), 7.63-7.65 (m, 4H).

0℃에서 THF(5ml) 중의 트랜스-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸-4-디메틸아미노피롤리딘(330mg, 0.68mmol)의 교반된 용액에 TBAF(THF 중의 1.0M 용액, 1.0ml, 1.0mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(3:97 내지 20:80, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-디메틸아미노-(2S)-하이드록시메틸피롤리딘(180mg, quant.)을 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 2.23 (s, 6H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.75-4.10 (m, 4H), 3.61 (d, J=5.6Hz, 2H).

0℃에서 THF(10ml) 중의 트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-디메틸아미노-(2S)-하이드록시메틸피롤리딘(180mg, 0.73mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(114mg, 0.75mmol) 및 Ph₃P(296mg, 1.13mmol)의 교반된 용액에 DIAD(227mg, 1.13mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:2, v/v) 내지 MeOH-CH₂Cl₂(5:95, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(180mg, 68%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.20-2.23 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.90-2.95 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.95-4.35 (m, 3H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H).

0℃에서 CH₂Cl₂(6ml) 중의 메틸 4-[트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(200mg, 0.53mmol)의 교반된 용액에 TFA(3ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(5ml) 및 MeCN(5ml) 중의 조악한 생성물, 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(166mg, 0.53mmol), HOBt(71mg, 0.53mmol) 및 트리에틸아민(140ml, 1.10mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(152mg, 0.79mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc 내지 CH₂Cl₂-MeOH(8:92, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[트랜스-4-디메틸아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(260mg, 86%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.95-2.15 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.72-6.88 (m, 4H), 7.08-7.24 (m, 4H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.92-8.07 (m, 3H).

THF(4.0ml) 및 MeOH(2.0ml) 중의 메틸 4-[트랜스-4-디메틸아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(260mg, 0.45mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.90ml, 0.90mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 분리하고 물로 세척하며 진공하에 농축시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 155의 화합물(200mg, 79%)을 수득한다.

MW 560.64.

융점: : 145-150℃.

IR (KBr) 3355, 2948, 1698, 1604, 1533, 1454, 1417, 1255, 1226, 1166, 1035, 755cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.82-1.98 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.01-4.16 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 6.74-7.15 (m, 7H), 7.77-8.02 (m, 4H), 8.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 561 (M⁺+1).

C₃₁H₃₆N₄O₆·1.2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.95; H, 6.65; N, 9.62.

실측치 : C, 63.82; H, 6.72; N, 9.44.

실시예 148

메틸 4-[트랜스-4-디메틸아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트 HCl 염

0℃에서 톨루엔(4.0mml) 및 MeOH(1.0ml) 중의 트랜스-4-[4-디메틸아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산(80mg, 0.14mmol)의 교반된 용액에 TMSCHN₂(헥산 중의 2.0M, 100mg, 0.20mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(5:95, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제한다. 생성물을 EtOH(5.0ml)에 용해시키고 (EtOH 중의)1N HCl(244μl, 0.244mmol)을 여기에 가한다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 화학식 156의 화합물(72mg, 88%)을 무정형 고체로서 수득한다.

MW 574.67.

IR (KBr) 3345, 2950, 2586, 1712, 1604, 1511, 1454, 1284, 1255, 1170, 1114, 1029, 850, 771cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25 (s, 3H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 6H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.79-3.81 (m, 8H), 3.99-4.16 (m, 3H), 4.50-4.70 (m, 1H), 6.74-7.16 (m, 7H), 7.77-8.01 (m, 4H), 8.48 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).

C₃₂H₃₈N₄O₆·1.0HCl·1.2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.74; H, 6.59; N, 8.85.

실측치 : C, 61.03; H, 6.78; N, 8.33.

실시예 149

4-[시스-4-디메틸아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 THF(20ml) 중의 시스-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸-4-하이드록시피롤리딘(1.82mg, 4.0mmol), 프탈이미드(647mg, 4.4mmol) 및 Ph₃P(1.26g, 4.8mmol)의 교반된 용액에 DIAD(889mg, 4.4mmol)을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 N-[시스-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸-4-피롤리디닐]프탈이미드(1.6g, 69%)를 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.07 (s, 9H), 1.30 및 1.44 (각각 s, 총 9H), 2.27-2.37 (m, 1H), 2.94-2.96 (m, 1H), 3.81-4.09 (m, 5H), 4.72 (m, 1H), 7.37-7.38 (m, 6H), 7.67-7.74 (m, 6H), 7.84-7.86 (m, 2H).

실온에서 EtOH(8ml) 중의 N-[시스-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸-4-피롤리디닐]프탈이미드(1.60g, 2.74mmol)의 교반된 용액에 NH₂NH₂·H₂O(206mg, 4.11mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 CHCl₃로 세척한다. 여액을 진공하에 농축시킨다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 CHCl₃로 세척한다. 여액을 진공하에 농축시켜 담황색 오일로서 시스-4-아미노-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸 디페닐실릴옥시)메틸피롤리딘(1.3g, quant.)을 수득한다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.06 (s, 9H), 1.30 및 1.45 (각각 s, 총 9H), 1.59 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.78-4.07 (m, 4H) 7.36-7.41 (m,6H), 7.51-7.65 (m, 4H).

0℃에서 MeOH(20ml) 중의 시스-4-아미노-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸 디페닐실릴옥시)메틸피롤리딘(1.24g, 2.74mmol), AcOH(374μl, 5.48mmol) 및 수성 37% HCHO(1.0ml)의 교반된 용액에 NaBH₃CN(345mg, 5.48mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시킨 후에 물을 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(3/97, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 정제하여 시스-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸-4-디메틸아미노 피롤리딘(1.1g, 83%)을 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.05 (s, 9H), 1.29 및 1.45 (각각 s, 총 9H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.54 (m, 1H), 3.00-3.02 (m, 1H), 3.62-4.03 (m, 4H), 7.34-7.41 (m, 6H), 7.63-7.65 (m, 4H).

0℃에서 THF(10ml) 중의 시스-1-tert-부톡시카보닐-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸-4-디메틸아미노 피롤리딘(1.1g, 2.27mmol)의 교반된 용액에 TBAF(THF 중의 1.0M 용액)(4.5ml, 4.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(3/97 내지 20/80, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 정제하여 시스-1-tert-부톡시카보닐-4-디메틸아미노-(2S)-하이드록시메틸피롤리딘(580mg, quant.)을 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.25-1.96 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.53-2.58 (m, 1H), 3.17-4.02 (m, 5H).

0℃에서 THF(10ml) 중의 시스-1-tert-부톡시카보닐-4-디메틸아미노-(2S)-하이드록시메틸피롤리딘(555mg, 2.27mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(380mg, 2.5mmol) 및 Ph₃P(1.07g, 4.09mmol)의 교반된 용액에 DIAD(826mg, 4.09mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1/2, v/v)MeOH-CH₂Cl₂(5/95, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[시스-1-tert-부톡시카보닐-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(260mg, 30%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 1.70-1.90 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.33 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.85-4.23 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.93 (m, 2H), 7.95 (m, 2H).

0℃에서 CH₂Cl₂(6ml) 중의 메틸 4-[시스-1-tert-부톡시카보닐-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(208mg, 0.55mmol)의 교반된 용액에 TFA(3ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(6ml) 및 MeCN(6ml) 중의 조악한 생성물, 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(173mg, 0.55mmol), HOBt(74mg, 0.55mmol) 및 트리에틸아민(153μl, 1.1mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(160mg, 0.83mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc-CH₂Cl₂-MeOH(5:95, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[시스-4-디메틸아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(270mg, 47%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.95-2.04 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.56-3.58 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.18-4.20(m, 1H), 4.41-4.45 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.68-6.85 (m, 4H), 7.08-7.25 (m, 4H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.91-8.07 (m, 3H).

THF(4.0ml) 및 MeOH(2.0ml) 중의 메틸 4-[시스-4-디메틸아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(270mg, 0.47mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.0ml, 1.0mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 분리하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 157의 화합물(170mg, 65%)을 수득한다.

MW 560.64.

융점: : 147-150℃.

IR (KBr) 3353, 2952, 1700, 1604, 1533, 1454, 1415, 1255, 1166, 1035, 755cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.83-1.84 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.21 (br s, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85-4.29 (m, 4H), 6.71-7.16 (m, 7H), 7.77-8.01 (m, 4Hm), 8.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 561 (M⁺+H).

C₃₁H₃₆N₄O₆·2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.40; H, 6.76; N, 9.39.

실측치 : C, 62.51; H, 6.60; N, 9.36.

실시예 150

메틸 4-[시스-4-디메틸아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트 HCl 염

0℃에서 톨루엔(4.0mml) 및 MeOH(1.0ml) 중의 4-[시스-4-디메틸아미노-1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산(80mg, 0.14mmol)의 교반된 용액에 TMSCHN₂(헥산 중의 2.0M(100μl, 0.20mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(5:95, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제한다. 생성물을 EtOH(5.0ml)에 용해시키고 (EtOH 중의)1N HCl(244μl, 0.244mmol)을 여기에 가한다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 무정형 고체로서 화학식 158의 화합물(75mg, 79%)을 수득한다.

MW 574.67.

IR (KBr) 3345, 2950, 2456, 1712, 1646, 1604, 1511, 1454, 1434, 1415, 1284,1257, 1168, 1114, 1031, 771cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.10-2.20 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.83 (m, 6H), 3.60-3.62 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 8H), 4.20-4.33 (m, 4H), 6.71-7.17 (m, 6H), 7.77-7.98 (m, 5H), 8.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1).

MS (FAB) m/z 574 (M+H)⁺.

C₃₂H₃₈N₄O₆·1.0HCl·1.3H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.57; H, 6.61; N, 8.83.

실측치 : C, 60.80; H, 6.82; N, 8.44.

실시예 151

4-[트랜스-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 CH₂Cl₂(10ml) 중의 메틸 4-[트랜스-1-tert-부톡시카보닐-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(430mg, 11mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물, 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(368mg, 1.1mmol), HOBt(162mg, 1.2mmol) 및 트리에틸아민(417ml, 3.0mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(288mg, 1.1mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 4-[트랜스-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(530mg, 78%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.94-1.99 (m, 1H), 2.48 (s, 9H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.13-4.20 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 6.76-7.00 (m, 5H), 7.22-7.34 (m, 3H), 7.92-8.00 (m, 3H), 8.17-8.19 (m, 1H).

HCl 염의 경우: IR (KBr) 3324, 2950, 2454, 1710, 1604, 1511, 1284cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.30-2.40 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 6H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 8H), 4.00-4.22 (m, 3H), 4.50-4.75 (m, 1H), 6.75-7.43 (m, 7H), 7.89-8.09 (m, 4H), 8.87 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 595 (M+H)⁺.

C₃₁H₃₆N₄O₆·1.0HCl·1.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.23; H, 6.04; N, 8.61; Cl, 10.90.

실측치 : C, 57.43; H, 6.08; N, 8.38; Cl, 10.73.

THF(3.0ml) 및 MeOH(2.0ml) 중의 메틸 4-[트랜스-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(190mg, 0.32mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.64ml, 0.64mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 분리하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 159의 화합물(150mg, 83%)을 수득한다.

MW 581.06.

융점: : 159-161℃.

IR (KBr) 3318, 2938, 1604, 1531, 1438, 1340cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.10-2.40 (m, 8H), 2.50-2.70 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 5H), 4.02-4.18 (m, 3H), 4.30-4.60 (m, 1H), 6.75-7.43 (m, 7H), 7.86-8.09 (m, 4H), 8.86 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 581 (M+H)⁺.

C₃₀H₃₃N₄O₆Cl·1.2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.79; H, 5.92; N, 9.30.

실측치 : C, 59.69; H, 5.93; N, 9.09.

실시예 152

4-[시스-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 CH₂Cl₂(10ml) 중의 메틸 4-[시스-1-tert-부톡시카보닐-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(1.2g, 3.2mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(4.0ml) 및 MeCN(4.0ml) 중의 조악한 생성물(278mg, 1.0mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(335mg, 1.0mmol), HOBt(135mg, 1.0mmol) 및 트리에틸아민(417ml, 3.0mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(288mg, 1.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[시스-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(500mg, 84%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.98-2.50 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.18-4.20 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 2H), 6.72-7.00 (m, 4H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 1H).

THF(5.0ml) 및 MeOH(3.0ml) 중의 메틸 4-[시스-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-디메틸아미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(250mg, 0.42mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.0ml, 1.0mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 분리하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 160의 화합물(170mg, 70%)을 수득한다.

MW 581.06.

융점: : 165-167℃.

IR (KBr) 3328, 1604, 1531, 1164, 1033cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.80-1.90 (m, 1H), 2.20-2.50 (m, 7H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 5H), 4.00-4.30 (m, 4H), 6.72-7.44 (m, 7H), 7.86-8.10 (m, 4H), 8.88-8.92 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 581 (M⁺+1).

C₃₀H₃₃N₄O₆Cl·1.1H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.87; H, 6.06; N, 9.31.

실측치 : C, 59.65; H, 5.76; N, 9.09.

실시예 153

4-[시스-1-[4-[N'-(클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-(2-나프탈렌설폰아미도)-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 CHCl₃(10.0ml) 중의 메틸 4-(시스-1-tert-부톡시카보닐-4-아미노-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(200mg, 0.57mmol 및 TEA(317ml, 2.3mmol)의 교반된 용액에 (2-나프틸)설포닐 클로라이드(155mg, 0.68mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(2:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-(시스-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸설폰아미도)-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(240mg, 78%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25-1.45 (br s, 9H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 1H), 3.20-3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85-4.15 (m, 3H), 4.55-4.65 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 2H), 7.58-8.04 (m, 8H), 8.43 (s, 1H).

0℃에서 CH₂Cl₂(5.0ml) 중의 메틸 4-(시스-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-나프틸설폰아미도)-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(240mg, 0.44mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(6.0ml) 및 MeCN(6.0ml) 중의 조악한 생성물, 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(147mg, 0.44mmol), HOBt(59mg, 0.44mmol) 및 트리에틸아민(275ml, 1.9mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(127mg, 0.66mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:3, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[시스-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-(2-나프탈렌설폰아미도)-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(200mg, 65%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.75-1.80 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.30-4.40 (m,1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 6.26 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.75-7.01 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.61-7.96 (m, 9H), 8.20 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).

THF(6.0ml) 및 MeOH(3.0ml) 중의 메틸 4-[시스-1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-(2-나프탈렌설폰아미도)-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(200mg, 0.26mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.5ml, 0.5mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 분리하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 161의 화합물(210mg, quant.)을 수득한다.

MW 743.22.

융점: : 135-142℃.

IR (KBr) 3332, 1685, 1604, 1531, 1421, 1159cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.75-1.85 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 3H), 6.51 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.74-7.04 (m, 5H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.66-8.17 (m, 9H), 8.46 (s, 1H), 8.91 (d, J=9.5Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 743 (M⁺+1).

C₃₈H₃₅N₄O₈ClS·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.67; H, 4.82; N, 7.45; Cl, 4.26.

실측치 : C, 60.77; H, 4.84; N, 7.21; Cl, 4.90.

실시예 154

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-(2-메시틸렌설폰아미도-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 CHCl₃(10.0ml) 중의 메틸 4-(시스-1-tert-부톡시카보닐-4-아미노-(2S)-피롤리디닐)메톡시 벤조에이트(180mg, 0.51mmol) 및 TEA(283ml, 2.0mmol)의 교반된 용액에 (2-메시틸렌)설포닐 클로라이드(122mg, 0.56mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-(시스-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-메시틸렌설폰아미도)-(2S)-피롤리디닐)메톡시 벤조에이트(170mg, 62%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.40 (s, 9H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.62 (s, 6H), 3.80-4.15 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 2H).

0℃에서 CH₂Cl₂(5.0ml) 중의 메틸 (시스-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-메시틸렌설폰아미도)-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(170mg, 0.32mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(5.0ml) 및 MeCN(5.0ml) 중의 조악한 생성물, 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(121mg, 0.32mmol), HOBt(43mg, 0.32mmol) 및 트리에틸아민(139ml, 1.0mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(91mg, 0.48mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:4, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-(2-메시틸렌설폰아미도)-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(210mg, 83%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.85-1.90 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 3.40-3.50 (m, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 6.00 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.57-7.08 (m, 9H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 3H),8.15 (d, J=6.8Hz, 1H).

THF(5.0ml) 및 MeOH(3.0ml) 중의 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-4-(2-메시틸렌설폰아미도)-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(210mg, 0.26mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.47ml, 0.47mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 분리하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 162의 화합물(180mg, 87%)을 수득한다.

MW 779.70

융점: : 130-132℃.

IR (KBr) 3332, 1689, 1604, 1529, 1155cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.70-1.85 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90-4.20 (m, 3H), 6.59 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 4H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.86-7.97 (m, 5H), 8.72-8.76 (m, 1H), 8.89-8.93 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 779 (M⁺), 781 (M⁺+2).

C₃₇H₃₉N₄O₈SBr·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.35; H, 5.11; N, 7.10; Br, 10.13.

실측치 : C, 56.39; H, 5.07; N, 6.89; Br, 10.25.

실시예 155

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-단실라미노-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 CHCl₃(10.0ml) 중의 메틸 4-(시스-1-tert-부톡시카보닐-4-아미노-(2S)-피롤리디닐)메톡시 벤조에이트(180mg, 0.51mmol) 및 TEA(283ml, 2.0mmol)의 교반된 용액에 단실 클로라이드(155mg, 0.68mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(2:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-(시스-1-tert-부톡시카보닐-4-단실아미도-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(200mg, 73%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.34 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.80-4.10 (m,3H), 3.91 (s, 3H), 7.01-7.25 (m, 4H), 7.50-7.53 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.28 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.53 (d, J=8.5Hz, 1H).

0℃에서 CH₂Cl₂(5.0ml) 중의 메틸 (시스-1-tert-부톡시카보닐-4-단실아미도-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(200mg, 0.34mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(5.0ml) 및 MeCN(5.0ml) 중의 조악한 생성물, 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(129mg, 0.34mmol), HOBt(46mg, 0.34mmol) 및 트리에틸아민(142ml, 1.0mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(98mg, 0.51mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:4, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-단실아미도-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(250mg, 88%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.55-1.65 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 3.20-3.35 (m, 3H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.28-4.31 (m, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 6.35 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.90-7.13 (m, 6H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.27 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.56(d, J=8.3Hz, 1H).

THF(5.0ml) 및 MeOH(3.0ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-단실아미도-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(250mg, 0.29mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.52ml, 0.52mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 분리하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 녹색 미세결정성 고체로서 화학식 163의 화합물(230mg, 94%)을 수득한다.

MW 830.74.

융점: : 138-141℃.

IR (KBr) 3340, 2940, 1604, 1527, 1421, 1162, 1145cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.70-1.80 (m, 1H), 1.98-206 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.39-3.40 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.90-4.15 (m, 2H), 6.52 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.73-7.00 (m, 4H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.83-8.48 (m, 8H), 8.71-8.76 (m, 1H), 8.88-8.92 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 830 (M⁺), 832 (M⁺+2).

C₄₀H₄₀N₃O₈Br·0.7H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.97; H, 4.95; N, 8.30; Br, 9.47.

실측치 : C, 57.06; H, 4.86; N, 7.98; Br, 9.66.

실시예 156

4-[4-메탄설폰아미도-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 CHCl₃(10.0ml) 중의 메틸 4-(시스-4-아미노-1-tert-부톡시카보닐-(2S)-피롤리디닐)메톡시 벤조에이트(180mg, 0.51mmol) 및 TEA(283ml, 2.0mmol)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(88mg, 0.77mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-(시스-1-tert-부톡시카보닐-4-메탄설폰아미도-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(150mg, 69%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 4.00-4.70 (m, 4H), 6.98-7.00 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.8Hz, 2H).

0℃에서 CH₂Cl₂(5.0ml) 중의 메틸 (시스-1-tert-부톡시카보닐-4-메탄설폰아미도-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(150mg, 0.43mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(5.0ml) 및 MeCN(5.0ml) 중의 조악한 생성물, 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(163mg, 0.42mmol), HOBt(58mg, 0.43mmol) 및 트리에틸아민(179ml, 1.3mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(144mg, 0.75mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:4, v/v) 내지 EtOH-EtOAc(10%, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[4-메탄설폰아미도-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(210mg, 73%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.95-2.00 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.95-4.18 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.87 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.73-6.95 (m, 5H), 7.09 (s, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 3H), 8.13 (d, J=8.3Hz, 1H).

THF(5.0ml) 및 MeOH(3.0ml) 중의 메틸 4-[4-메탄설폰아미도-1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시벤조에이트(210mg, 0.3mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.8ml, 0.8mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 분리하고 물로 세척하며 진공하에 건조시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 164의 화합물(170mg, 83%)을 수득한다.

MW 675.55.

융점: : 125-128℃.

IR (KBr) 3353, 1689, 1604, 1529, 1419, 1155cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.88-2.00 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.96 (m, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.10-4.30 (m,2H), 6.71-7.03 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (d, J=6.8hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 4H), 8.74 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 675 (M⁺), 677 (M⁺+2).

C₂₉H₃₁N₄O₈br s·0.6H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 50.75; H, 4.73; N, 8.16.

실측치 : C, 51.04; H, 4.62; N, 7.79.

실시예 157

4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조산

디옥산(20ml) 중의 옥타하이드로인돌-(2S)-카복실산(3.00g, 17.7mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(45ml)를 가하고 용액을 0℃에서 교반한다. 0℃에서 혼합물에 디옥산(25ml) 중의 (Boc)₂O(4.26g, 19.5mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시켜 무색 고체로서 1-(tert-부톡시카보닐)옥타하이드로인돌-(2S)-카복실산(4.78g, 정량적인 수율)을 수득한다.

융점: : 130-132℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.10-1.46 (다수의 s 및 m, 총 14H), 1.65-1.76 (m, 3H), 1.90-2.18 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 1H), 3.77-3.86 (m, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 270 (M⁺+1).

THF(10ml) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)옥타하이드로인돌-(2S)-카복실산(1.00g, 3.71mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 BH₃·DMS(530ml, 5.59mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O에 의해 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 1-(tert-부톡시카보닐)옥타하이드로인돌-(2S)-메탄올(940mg, 99%)을 무색 오일로서수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.05-1.30 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.49-1.74 (m, 4H), 1.82-1.93 (m, 3H), 2.19-2.26 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.94-3.96 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 256 (M⁺+1).

THF(20ml) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트(560mg, 3.68mmol), 1-(tert-부톡시카보닐)옥타하이드로인돌-(2S)-메탄올(940mg, 3.68mmol) 및 Ph₃P(1.16g, 4.42mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 DIAD(870ml, 4.42mmol)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[(1-tert-부톡시카보닐)-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(1.16g, 81%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.14-1.47 (다수의 s 및 m, 총 13H), 1.60-2.13 (다수의 m, 총 6H), 2.22-2.28 (m, 1H), 3.75-3.91 (다수의 s 및 m, 총 4H), 4.06-4.18 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 390 (M⁺+1).

CHCl₃(10.0ml) 중의 메틸 4-[(1-tert-부톡시카보닐)-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(1.16mg, 2.98mmol)의 교반된 용액에 TFA(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃에 의해 염기성으로 만들며 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 K₂CO₃상에서 건조시키며 농축시켜 갈색 오일로서 메틸 4-[(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(860mg, quant.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.23-1.78 (다수의 m, 총 10H), 2.00-2.09 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 2H), 6.92 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.97 (d, J=9.1Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 290 (M⁺+1).

THF(7ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(298mg, 0.95mmol), 메틸 4-[(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(274mg, 0.95mmol), EDC·HCl(218mg, 1.14mmol), HOBt(154mg, 1.14mmol) 및 Et₃N(160ml, 1.15mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 50:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(532mg, 96%)를 백색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.13-2.05 (다수의 m, 총 9H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.27-4.37 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.74-6.76 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.55 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.04 (d, J=7.8Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 586 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(532mg, 0.91mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 분리시킨다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 165의 화합물(278mg, 54%)을 수득한다.

MW 571.66.

융점: : 130-134℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.16-2.10 (다수의 m, 총 9H), 2.15-2.30 (다수의 s 및 m, 총 4H), 3.55-3.79 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.34-4.36 (m, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 6.87-6.88 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.61 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 572 (M⁺+1).

C₃₃H₃₇N₃O₆·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 68.79; H, 6.56; N, 7.29.

실측치 : C, 68.70; H, 6.82; N, 6.97.

실시예 158

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조산

THF(7ml) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(307mg,0.92mmol), 메틸 4-[(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(265mg, 0.92mmol), EDC·HCl(211mg, 1.10mmol), HOBt(148mg, 1.10mmol) 및 Et₃N(153ml, 1.10mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 50:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(550mg, 99%)를 백색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.15-2.02 (다수의 m, 총 9H), 2.17-2.33 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.84-3.90 (다수의 s 및 m, 총 4H), 4.06-4.40 (m, 3H), 6.71-6.74 (m, 2H), 6.88-7.00 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 606 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(550mg, 0.91mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 분리시킨다. 조악한고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 166의 화합물(286mg, 53%)을 수득한다.

MW 388.29.

융점: : 133-136℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.16-2.10 (다수의 m, 총 10H), 2.24-2.27 (m, 1H), 3.55-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.34-4.36 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 6.88 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.43 (dd, J=1.5, 8.1Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.08 (dd, J=1.5, 8.3Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 12.61 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 592 (M⁺+1).

C₃₂H₃₄ClN₃O₆·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.42; H, 5.83; N, 7.04; Cl, 5.94.

실측치 : C, 64.55; H, 6.09; N, 6.64; Cl, 5.93.

실시에 159

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조산

THF(7ml) 중의 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(457mg, 1.21mmol), 메틸 4-[(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(320mg, 1.21mmol), EDC·HCl(277mg, 1.44mmol), HOBt(196mg, 1.45mmol) 및 Et₃N(200ml, 1.43mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(423mg, 54%)를 백색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.15-1.89 (다수의 m, 총 8H), 1.96-2.02 (m, 1H), 2.16-2.32 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.30-4.39 (m, 3H), 6.75-6.77 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.91-7.99 (m, 3H), 8.12-8.15 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 650 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(420mg, 0.65mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 분리시킨다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 167의 화합물(197mg, 48%)을 수득한다.

MW 636.53

융점: : 118-123℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.16-2.27 (다수의 m, 총 10H), 3.56-3.75 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.34-4.36 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 6.88-7.05 (m, 4H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 8.73 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 12.64 (br s. 1H).

MS (FAB) m/z 636 (M⁺+1).

C₃₂H₃₄BrN₃O₆·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.96; H, 5.42; N, 6.55; Br, 12.46.

실측치 : C, 60.12; H, 5.86; N, 6.09; Br, 12.47.

실시예 160

4-[3-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸-4-티아졸리디닐]메톡시벤조산

DMF(50.0ml) 중의 티아졸리딘-4-카복실산(5.0g, 37.6mmol)의 교반된 용액에 (Boc)₂O(9.8g, 45.1mmol) 및 TEA(8.0mL)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물을 혼합물에 가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc-n-헥산(1:3, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 tert-부톡시카보닐티아졸리딘-4-카복실산(6.5g, 74%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.49 (br s, 9H), 3.20-3.30 (m, 2H), 4.09-4.87 (m, 3H).

0℃에서 THF(30ml) 중의 tert-부톡시카보닐티아졸리딘-4-카복실산(2.3g, 10.0mmol)의 교반된 용액에 BH₃·THF(THF 중의 1.0M 용액, 20.0ml, 20.0mmol)을 가한다. 실온에서 1.0시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 환류하에 1.0시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 물을 0℃에서 여기에가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 3-tert-부톡시카보닐-5-하이드록시메틸티아졸리딘(2.0g, 정량적인 수율)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 2.80-2.85 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 4.34 (br s, 1H), 4.60 (br s, 1H).

0℃에서 THF(10ml) 중의 3-tert-부톡시카보닐-5-하이드록시메틸티아졸리딘(1.9g, 8.7mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.3g, 8.7mmol) 및 Ph₃P(3.2g, 12.2mmol)의 교반된 용액에 DIAD(2.2g, 10.4mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc-n-헥산(1:9, v/v)을 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-(3-tert-부톡시카보닐-4-티아졸리디닐)메톡시벤조에이트(1.6g, 52%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.04-4.31 (m, 3H), 4.61 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 2H).

0℃에서 CH₂Cl₂(6ml) 중의 메틸 4-(3-tert-부톡시카보닐-4-티아졸리디닐)메톡시벤조에이트(440mg, 1.25mmol)의 교반된 용액에 TFA(3ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(5ml) 및 MeCN(5ml) 중의 조악한 생성물(0.6mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(188mg, 0.6mmol), HOBt(81mg, 0.6mmol) 및 트리에틸아민(280ml, 2.0mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(173mg, 0.9mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산, 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:3, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[3-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세틸-4-티아졸리디닐]메톡시벤조에이트(340mg, 정량적인 수율)를 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.31 (s, 3H), 3.15-3.16 (m, 2H), 3.67-3.69 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 4.09-4.14 (m, 2H), 4.22-4.90 (m, 3H), 6.30 (m, 1H), 6.74-6.96 (m, 4H), 7.11-7.25 (m, 4H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.95-8.12 (m, 3H).

THF(5.0ml) 및 EtOH(3.0ml) 중의 메틸 4-[3-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세틸-4-티아졸리디닐]메톡시벤조에이트(340mg, 0.62mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.62ml, 0.62mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 물을 여기에 가하며 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하며 진공하에 농축시켜 백색 미세결정성 고체로서 화학식 168의 화합물(290mg, 88%)을 수득한다.

MW 535.62

융점: : 125-128℃.

IR (KBr) 3357, 2937, 1604, 1533, 1419, 1253, 1166, 1033, 773cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.71, 3.83 및 3.85 (각각 s, 총 5H), 4.03-4.15 (m, 3H), 4.52-4.76 (m, 2H), 6.15-6.17 (m, 7H), 7.78-8.30 (m, 4H), 8.30 (m, 1H), 8.56 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 536 (M⁺+1).

C₂₈H₂₉N₃O₆S·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.75; H, 5.55; N, 7.72.

실측치 : C, 61.72; H, 5.55; N, 7.49.

실시예 161

4-[3-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-티아졸리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 CH₂Cl₂(6.0ml) 중의 메틸 4-(3-tert-부톡시카보닐-4-티아졸리디닐)메톡시벤조에이트(600mg, 1.7mmol)의 교반된 용액에 TFA(6.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물, 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(570mg, 1.7mmol), HOBt(230mg, 1.7mmol) 및 트리에틸아민(709ml, 5.1mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(490mg, 2.55mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[3-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-티아졸리디닐]메톡시벤조에이트(900mg, 93%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.15-3.18 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.09-4.93 (m, 5H), 6.80-7.01 (m, 5H), 7.19-7.35 (m, 4H), 7.94-8.18 (m, 4H).

THF(8.0ml) 및 MeOH(4.0ml) 중의 메틸 4-[3-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-티아졸리디닐]메톡시벤조에이트(900mg, 1.6mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(3.1ml, 3.1mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화학식 169의 화합물(780mg, 89%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 556.03.

융점: : 126-129℃.

IR (KBr) 3343, 2937, 1604, 1531, 1421, 1245, 1166, 1035, 752cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.06-3.24 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 5H), 4.02-4.27 (m, 3H), 4.53-4.76 (m, 2H), 6.74-7.44 (m, 7H), 7.87-8.30 (m, 4H), 8.89-8.95 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 556 (M⁺+1).

C₂₇H₂₇N₃O₆ClS·0.7H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.93; H, 5.03; N, 7.38; Cl, 6.22.

실측치 : C, 56.89; H, 4.84; N, 7.42; Cl, 6.35.

실시예 162

4-[3-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-티아졸리디닐]메톡시벤조산

0℃에서 CH₂Cl₂(5.0ml) 중의 메틸 4-(3-tert-부톡시카보닐-4-티아졸리디닐)메톡시벤조에이트(560mg, 1.6mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물, 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(599mg, 1.6mmol), HOBt(213mg, 1.6mmol) 및 트리에틸아민(659ml, 4.7mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(455mg, 2.4mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(2:3, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[3-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-티아졸리디닐]메톡시벤조에이트(870mg, 89%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.00-3.20 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.09-4.23 (m, 1H), 4.42 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.59 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.70-4.92 (m, 1H), 6.81-7.53 (m, 9H), 7.95-8.15 (m, 4H).

THF(8.0ml) 및 MeOH(8.0ml) 중의 메틸 4-[3-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-4-티아졸리디닐]메톡시벤조에이트(870mg, 1.4mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(2.8ml, 2.8mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화학식 170의 화합물(740mg, 87%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 600.48.

융점: : 125-133℃.

IR (KBr) 3332, 2935, 1604, 1527, 1421, 1245, 1166, 1027, 750cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.01-3.25 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 5H), 4.02-4.30 (m, 2H), 4.54 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.74-4.87 (m, 2H), 6.76-7.07 (m, 5H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.86-7.98 (m, 4H), 8.74 (s, 1H), 8.92-8.94 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 600 (M⁺+1).

C₂₇H₂₆N₃O₆br s·0.3H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 53.52; H, 4.43; N, 6.94.

실측치 : C, 53.54; H, 4.45; N, 6.80.

실시예 163

시스-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]사이클로헥산카복실산

0℃에서 THF(50.0ml) 및 MeCN(40.0ml) 중의 2S-피롤리딘메탄올(2.0g, 20.0mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(6.28g, 20.0mmol), HOBt(71mg, 0.53mmol) 및 트리에틸아민(5.7g, 40.0mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(5.7g, 30.0mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc 내지 MeOH-CH₂Cl₂(1:9, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2S-피롤리딘메탄올(7.0g, 89%)를 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.54-1.58 (m, 1H), 1.80-2.04 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.68-6.79 (m, 3H), 7.09-7.31 (m, 4H), 7.52 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0Hz, 1H).

-78℃에서 CH₂Cl₂(30.0ml) 중의 옥살릴 클로라이드(0.3ml, 3.3mmol)의 교반된 용액에 DMSO(6.6ml, 0.51mmol)를 가한다. 5분 후에 당해 혼합물에 CH₂Cl₂(5.0nl) 중의 1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2S-피롤리딘메탄올(1.2g, 3.0mmol)을 가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민(2.1ml, 15.0mmol)을 가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 물을 당해 혼합물에 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 DCE(10ml) 중의 조악한 생성물, 벤질 시스-4-아미노사이클로헥산카복실레이트(769mg, 3.3mmol) 및 AcOH(0.32ml)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)₃(1.1g, 5.4mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(1:9, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 벤질 시스-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]사이클로헥산카복실레이트(1.5g, 83%)를 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.40-1.65 (m, 6H), 1.80-1.98 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.45-2.65 (m, 3H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.90-4.15 (m, 1H), 5.09 및 5.11 (각각 s, 총 2H), 6.74-6.83 (m, 3H), 7.07-7.20 (m, 4H), 7.31-7.35 (m, 5H), 7.53-7.55 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H).

THF(10.0ml) 및 MeOH(5.0ml) 중의 벤질 시스-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]사이클로헥산카복실레이트(1.5g, 2.45mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(3.68ml, 3.68mmol)를 가한다. 혼합물을70℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(1:5, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 화학식 171의 화합물인 시스-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]사이클로헥산카복실산(940mg, 73%)을 무정형 고체로서 수득한다.

MW 522.64.

IR (KBr) 3283, 2945, 2860, 1534, 1453, 1415cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.38-2.00 (m, 12H), 2.45 (s, 3H), 2.30-3.95 (m, 4H), 3.22-3.75 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.73-7.16 (m, 5H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.51-8.52 (m, 1H), 8.57-8.59 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 523 (M⁺+1).

C₂₉H₃₈N₄O₅ㆍ0.5NaClㆍ2.2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 58.89; H, 7.23; N, 9.47.

실측치 : C, 59.21; H, 7.11; N, 9.11.

실시예 164

메틸 시스-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]사이클로헥산카복실레이트 염산염

SOCl₂를 0℃에서 MeOH에 가한다. 5분 동안 교반한 후, 시스-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]사이클로헥산카복실산(200mg, 0.38mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 수성 NaHCO₃를 잔사에 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(5:95 내지 18:92, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 생성물을 EtOH(5.0ml)에 용해시키고, EtOH 중의)1N HCl(1.0ml, 1.0mmol)을 당해 생성물에 가한다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 화학식 172의 화합물(160mg, 74%)을 무정형 고체로서 수득한다.

MW 536.66.

IR (KBr) 3247, 2950, 2875, 1731, 1671, 1612, 1533, 1454, 1205cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.45-2.10 (m, 12H), 2.25 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.90-3.20 (m, 3H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.63 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 4.15-4.30 (m, 1H), 6.74-7.16 (m, 5H), 7.76-7.78 (m, 1H), 8.00-8.09 (m, 1H), 8.54-8.70 (m,2H).

MS (FAB) m/z 537 (M⁺+1).

C₃₀H₄₀N₄O₅ㆍ1.0HClㆍ1.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.95; H, 7.33; N, 9.48; Cl, 6.00.

실측치 : C, 60.87; H, 7.47; N, 8.97; Cl, 5.90.

실시예 165

4-[N-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸]-N-메틸아미노]사이클로헥산카복실산

0℃에서 MeOH(10.0ml) 중의 메틸 시스-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]메틸아미노]사이클로헥산카복실레이트(300mg, 0.55mmol), HCHO(300ml) 및 AcOH(66mg, 1.1mmol)의 교반된 용액에 NaBH₃CN(70mg, 1.1mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시킨 후, 물을 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(3:97, v/v)를 사용하여 TLC로 정제하여 무정형 고체로서 메틸 4-[N-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸아미노]사이클로헥산카복실레이트(160mg, 52%)를 비결정질 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.30-2.20 (m, 12H), 2.27-2.37 (m, 6H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.30-3.80 (m, 5H), 3.55 (s, 2H), 3.66-3.73 (m, 6H), 4.10-4.20 (m, 1H), 6.60-7.55 (m, 7H), 8.03 (m, 1H), 8.15 (m, 1H).

THF(5.0ml) 및 MeOH(2.5ml) 중의 메틸 4-[N-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐메틸]-N-메틸아미노]사이클로헥산카복실레이트(100mg, 0.18mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.36ml, 0.36mmol)를 가한다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 MeOH-CH₂Cl₂(1/4, v/v)를 사용하여 TLC로 정제하여 화학식 173의 화합물(10mg, 10%)을 무정형 고체로서 수득한다.

MW 536.66.

IR (KBr) 3440, 2954, 1697, 1533, 1454cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.20-2.30 (m, 13H), 2.24 (s, 3H), 2.35-4.00 (m, 13H), 6.50-8.10 (m, 8H), 8.50 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 537 (M⁺+1).

C₃₀H₄₀N₄O₅ㆍ2.0NaClㆍ0.8H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 53.94; H, 6.28; N, 8.39.

실측치 : C, 54.08; H, 6.52; N, 8.04.

실시예 166

4-[[1-[3-[메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시]사이클로헥산카복실산

EtOH(10.0ml) 및 AcOH(1.0ml) 중의 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-(2S)-피롤리디닐)메톡시벤조에이트(1.0g, 2.9mmol) 및 알루미나상 5% Rh(500mg)와의 혼합물을 5atm에서 실온에서 36시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(6:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 시스-4-[(1-tert-부톡시카보닐-(2S)-피롤리디닐)메톡시]사이클로헥산카복실레이트(900mg, 89%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.46-2.00 (m, 12H), 2.34 (m, 1H), 3.20-3.55(m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.84-3.92 (m, 1H).

0℃에서 CH₂Cl₂(5.0ml) 중의 메틸 시스-4-[(1-tert-부톡시카보닐-(2S)-피롤리디닐)메톡시]사이클로헥산카복실레이트(900mg, 2.6mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물(200mg, 0.83mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(260mg, 0.83mmol), HOBt(135mg, 1.0mmol) 및 트리에틸아민(344μl, 2.5mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(238mg, 1.24mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:8, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 시스-4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시]사이클로헥산카복실레이트(460mg, quant.)를 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.35-2.10 (m, 12H), 2.15-2.38 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 3.20-3.55 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.20-4.25 (m, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.51-7.52 (m, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H).

THF(10.0ml) 및 EtOH(5.0ml) 중의 메틸 4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시]사이클로헥산카복실레이트(460mg, 0.86mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.4ml, 1.4mmol)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화학식 174의 화합물(370mg, 83%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 523.63.

융점: 110-113℃

IR (KBr) 3345, 2937, 1612, 1533, 1454cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.00-2.00 (m, 12H), 2.24 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 3.20-3.80 (m, 5H), 3.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.00-4.18 (m, 1H), 6.71-7.16 (m, 5H), 7.78 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54 (s,1H).

MS (FAB) m/z 524 (M⁺+1).

C₂₉H₃₇N₃O₆ㆍ0.2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 66.07; H, 7.15; N, 7.97.

실측치 : C, 66.02; H, 7.14; N, 7.87.

실시예 167

4-[[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시]사이클로헥산카복실산

0℃에서 CH₂Cl₂(5.0ml) 중의 메틸 4-[(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]사이클로헥산카복실레이트(900mg, 2.6mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물(200mg, 0.83mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(277mg, 0.83mmol), HOBt(135mg, 1.0mmol) 및 트리에틸아민(344ml, 2.48mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(238mg, 1.24mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:6, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시]사이클로헥산카복실레이트(450mg, 97%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.35-2.15 (m, 12H), 2.25-2.40 (m, 1H), 3.40-3.70 (m, 5H), 3.61 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 1H), 6.81-6.99 (m, 3H), 7.17-7.34 (m, 3H), 7.92-7.94 (m, 2H), 8.17-8.19 (m, 2H).

THF(10.0ml) 및 MeOH(5.0ml) 중의 메틸 4-[[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시]사이클로헥산카복실레이트(450mg, 0.86mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.4ml, 1.4mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화학식 175의 화합물(370mg, 84%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 544.04.

융점: 111-115℃

IR (KBr) 3330, 2938, 1704, 1594, 1533, 1438, 1199cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.00-2.00 (m, 12H), 2.20-2.30 (m, 1H), 3.20-3.80 (m, 5H), 3.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.00-4.20 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.42 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.0, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 544 (M⁺+1).

C₂₈H₃₄N₃O₆Clㆍ0.2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.41; H, 6.33; N, 7.67; Cl, 6.47.

실측치 : C, 61.37; H, 6.32; N, 7.56; Cl, 6.55.

실시예 168

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시사이클로헥산카복실산

0℃에서 CH₂Cl₂(5.0ml) 중의 메틸 4-[(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]사이클로헥산카복실레이트(900mg, 2.6mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물(200mg, 0.83mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(314mg, 0.83mmol), HOBt(135mg, 1.0mmol) 및 트리에틸아민(344ml, 2.48mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(238mg, 1.24mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:6, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시]사이클로헥산카복실레이트(450mg, 90%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.30-2.10 (m, 12H), 2.35-2.40 (m, 1H), 3.25-3.70 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 4.10-4.25 (m, 1H), 6.81-7.06 (m, 4H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H).

THF(10.0ml) 및 MeOH(5.0ml) 중의 메틸 4-[[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시]사이클로헥산카복실레이트(450mg, 0.74mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.2ml, 1.2mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화학식 176의 화합물(340mg, 77%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 588.49.

융점: 108-111℃

IR (KBr) 3328, 2938, 1702, 1594, 1529, 1434cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.00-2.00 (m, 12H), 2.15-2.25 (m, 1H), 3.40-3.75 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.04-4.15 (m, 1H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.93-7.95 (m, 2H), 8.73-8.74 (m, 1H), 8.91-8.92 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 589 (M⁺+1).

C₂₈H₃₄N₃O₆Brㆍ0.2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.80; H, 5.86; N, 7.10; Br, 13.49.

실측치 : C, 56.66; H, 5.83; N, 6.97; Br, 13.66.

실시예 169

4-[[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시]사이클로헥산카복실산

0℃에서 CH₂Cl₂(5.0ml) 중의 메틸 4-[(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]사이클로헥산카복실레이트(450mg, 1.3mmol)의 교반된 용액에 TFA(5.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(6.0ml) 및 MeCN(6.0ml) 중의 조악한 생성물, 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(375mg, 1.3mmol), HOBt(178mg, 1.3mmol) 및 트리에틸아민(550ml, 3.9mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(380mg, 1.9mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:6, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시]사이클로헥산카복실레이트(520mg, 78%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.30-2.40 (m, 13H), 2.21 (s, 3H), 3.30-3.80 (m, 7H), 3.65 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 6.90-7.20 (m, 8H), 7.40-7.70 (m, 2H).

THF(10.0ml) 및 MeOH(5.0ml) 중의 메틸 4-[[1-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S)-피롤리디닐]메톡시]사이클로헥산카복실레이트(520mg, 1.0mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.5ml, 1.5mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화학식 177의 화합물(450mg, 91%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 493.60.

융점: 107-111℃

IR (KBr) 3353, 2938, 1704, 1540, 1454, 1240cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.20-2.00 (m, 12H), 2.23 (s, 3H), 2.22-2.24 (m, 1H), 3.20-3.80 (m, 7H), 4.00-4.18 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 5H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.82-7.87 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 12.0 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 494 (M⁺+1).

C₂₈H₃₅N₃O₅ㆍ0.2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 67.64; H, 7.18; N, 8.45.

실측치 : C, 67.66; H, 7.19; N, 8.24.

실시예 170

시스-4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]사이클로헥산카복실산

0℃에서 THF(10.0ml) 중의 [1-tert-부톡시카보닐-(2S)-옥타하이드로인돌릴]카복실산(1.0g, 3.7mmol)의 교반된 용액에 BH₃·THF(THF 중의 1.0M, 8.0ml)를 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 1.5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 물을 0℃에서 당해 혼합물에 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음,진공하에 농축시켜 [1-tert-부톡시카보일-(2S)-옥타하이드로인돌릴]메탄올(947mg, quant.)을 무색 오일로서 수득한다.

0℃에서 THF(10ml) 중의 [1-tert-부톡시카보일-(2S)-옥타하이드로인돌릴]메탄올(947mg, 3.7mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(565mg, 3.7mmol) 및 Ph₃P(1.2g, 4.5mmol)의 교반된 용액에 DIAD(984mg, 4.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(9/1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[1-tert-부톡시카보닐-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(700mg, 50%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.10-2.25 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 3.70-4.20 (m, 3H), 4.36 (br s, 1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.5Hz, 2H).

EtOH(10.0ml) 및 AcOH(1.0ml) 중의 메틸 4-[1-tert-부톡시카보닐-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]벤조에이트(700mg, 1.8mmol)와 알루미나상 5% Rh(400mg)와의 혼합물을 5atm에서 실온에서 48시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(7:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 시스-4-[(1-tert-부톡시카보닐-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]사이클로헥산카복실레이트(600mg, 85%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.10-2.35 (m, 20H), 1.44 (s, 9H), 3.45-3.90 (m, 5H), 3.80 (s, 3H).

0℃에서 CH₂Cl₂(6.0ml) 중의 메틸 시스-4-[1-tert-부톡시카보닐-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]사이클로헥산카복실레이트(600mg, 1.5mmol)의 교반된 용액에 TFA(6.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물(221mg, 0.75mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(250mg, 0.75mmol), HOBt(101mg, 0.75mmol) 및 트리에틸아민(312mg, 2.3mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(216mg, 1.1mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:3, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 시스-4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]사이클로헥산카복실레이트(430mg, 94%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.10-2.40 (m, 20H), 3.45 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.85 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 2H), 6.75-6.98 (m, 3H), 7.22-2.46 (m, 4H), 7.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.3Hz, 1H).

THF(10.0ml) 및 MeOH(5.0ml) 중의 메틸 시스-4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]사이클로헥산카복실레이트(430mg, 0.7mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.4ml, 1.4mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화학식 178의 화합물(360mg, 86%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 598.13.

융점: 120-121℃

IR (KBr) 3338, 2933, 2859, 1614, 1533, 1438cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.05-2.40 (m, 20H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.63 및 3.65 (각각 s, 총 2H), 3.71 및 3.75 (각각 s, 총 3H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.15 (br s, 1H), 6.75-6.77 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.3Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 598 (M⁺+1).

C₃₂H₄₀N₃O₆Clㆍ0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.30; H, 6.81; N, 6.92; Cl, 5.84.

실측치 : C, 63.68; H, 6.81; N, 6.81; Cl, 5.98.

실시예 171

시스-4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]사이클로헥산카복실산

0℃에서 CH₂Cl₂(6.0ml) 중의 메틸 시스-4-[(1-tert-부톡시카보닐-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]사이클로헥산카복실레이트(600mg, 1.5mmol)의 교반된 용액에 TFA(6.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물(221mg, 0.75mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(284mg, 0.75mmol), HOBt(101mg, 0.75mmol) 및 트리에틸아민(312mg, 2.3mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(216mg, 1.1mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(1:3, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 시스-4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]사이클로헥산카복실레이트(480mg, 96%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.10-2.40 (m, 20H), 3.45 (br s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.11-4.14 (m, 2H), 6.76-6.92 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.49 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.0Hz, 1), 8.13 (d, J=8.0Hz, 1H).

THF(10.0ml) 및 MeOH(5.0ml) 중의 메틸 시스-4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(2S)-옥타하이드로인돌릴메톡시]사이클로헥산카복실레이트(480mg, 0.73mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.5ml, 1.5mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화학식 179의 화합물(400mg, 85%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 642.58.

융점: 115-120℃

IR (KBr) 3332, 2933, 2859, 1704, 1592, 1529, 1434cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.10-2.40 (m, 20H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.61 및 3.63 (각각 s, 총 2H), 3.75 및 3.78 (각각 s, 총 3H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 4.15 (br s, m), 6.76-6.92 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.84-7.86 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 643 (M⁺+1).

C₃₂H₄₀N₃O₆Brㆍ0.4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.15; H, 6.33; N, 6.49; Br, 12.30.

실측치 : C, 59.26; H, 6.33; N, 6.36; Br, 12.37.

실시예 172

4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]카보닐아미노]사이클로헥산카복실산

0℃에서 CH₂Cl₂(30.0ml) 중의 벤질 4-아미노사이클로헥산카복실레이트(900mg, 3.9mmol), boc-프롤린(830mg, 3.9mmol), HOBt(521mg, 3.9mmol) 및 트리에틸아민(1.6mg, 11.6mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(1.1g, 5.8mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(6:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 벤질 시스-4-[(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)카보닐아미노]사이클로헥산카복실레이트(600mg, 36%)를 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 1.50-1.90 (m, 12H), 2.20-2.26 (m, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.10-4.25 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.35-7.36 (m, 5H).

0℃에서 CH₂Cl₂(6.0ml) 중의 벤질 시스-4-[(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)카보닐아미노]사이클로헥산카복실레이트(600mg, 1.4mmol)의 교반된 용액에TFA(3.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물(300mg, 0.7mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(220mg, 0.7mmol), HOBt(94mg, 0.7mmol) 및 트리에틸아민(291mg, 2.1mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(201mg, 1.1mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 생성된 고체를 분리하고, EtOAc로 세척하여 백색 미세결정성 고체로서 벤질 4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]카보닐아미노]사이클로헥산카복실레이트(380mg, 87%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.40-2.15 (m, 12H), 2.28 (m, 3H), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.53 (d, J=6.3Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.04-7.34 (m, 9H), 7.50-7.52 (m, 1H), 8.05-8.07 (m, 1H).

THF(10.0ml) 및 EtOH(5.0ml) 중의 벤질 4-[[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-피롤리디닐]카보닐아미노]사이클로헥산카복실레이트(380mg, 0.6mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.9ml, 0.9mmol)를 가한다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화학식 180의 화합물(230mg, 71%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 636.62.

융점: 136-142℃

IR (KBr) 3345, 2940, 1650, 1625, 1535, 1454cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.40-2.00 (m, 12H), 2.24 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.45-3.80 (m, 5H), 3.86-3.87 (m, 3H), 4.30-4.43 (m, 1H), 6.65-7.30 (m, 5H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.98-8.09 (m, 1H), 8.46-8.57 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 537 (M⁺+1).

C₂₉H₃₆N₄O₆ㆍ0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.84; H, 6.83; N, 10.27.

실측치 : C, 64.18; H, 6.91; N, 9.85.

실시예 173

4-[[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-피롤리디닐]카보닐아미노]사이클로헥산카복실산

0℃에서 CH₂Cl₂(6.0ml) 중의 벤질 시스-4-[(1-tert-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)카보닐아미노]사이클로헥산카복실레이트(600mg, 1.4mmol)의 교반된 용액에 TFA(3.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 포화 NaHCO₃를 잔사에 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 0℃에서 THF(10.0ml) 및 MeCN(10.0ml) 중의 조악한 생성물(300mg, 0.7mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(237mg, 0.7mmol), HOBt(94mg, 0.7mmol) 및 트리에틸아민(291mg, 2.1mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(201mg, 1.1mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃, 2-M 시트르산 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 생성된 고체를 수집하고, EtOAc로 세척하여 백색 결정성 고체로서 벤질 4-[[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡실페닐아세틸]-2-피롤리디닐]카보닐아미노]사이클로헥산카복실레이트(310mg, 68%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.40-2.15 (m, 12H), 2.30-2.60 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.55 (d, J=6.1Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.81-7.35 (m, 12H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H).

THF(10.0ml) 및 MeOH(5.0ml) 중의 벤질 4-[[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡실페닐아세틸]-2-피롤리디닐]카보닐아미노]사이클로헥산카복실레이트(310mg, 0.86mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(0.7ml, 0.7mmol)를 가한다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 당해 혼합물에 가한 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화학식 181의 화합물(260mg, 98%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 557.03.

융점: 135-140℃

IR (KBr) 3328, 2938, 1594, 1533, 1438, 1203cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.40-2.20 (m, 12H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 5H), 3.65-3.85 (m, 3H), 4.30-4.43 (m, 1H), 6.66-7.31 (m, 5H), 7.42-8.10 (m, 2H),8.89-8.94 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 557 (M⁺+1).

C₂₈H₃₃N₄O₆Clㆍ0.3H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.79; H, 6.02; N, 9.96; Cl, 6.30.

실측치 : C, 59.86; H, 6.10; N, 9.60; Cl, 6.34.

실시예 174

4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(3S)-피롤리디닐옥시]벤조산

THF(25ml) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.84g, 12.1mmol), (R)-1-벤질-3-피롤리디놀(2.00ml, 12.1mmol) 및 Ph₃P(3.81g, 14.5mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 DIAD(2.86ml, 14.5mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 10시간 동안 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[1-벤질-(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(3.66g, 97%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.95-2.02 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.84-4.89 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 2H).

MeOH(25ml) 중의 메틸 4-[1-벤질-(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(3.66g, 11.8mmol) 용액을 Pd(OH)2/C(0.73g, 20중량%)로 밤새 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 용액를 증발시켜 메틸 4-[(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(2.60g, q.y.)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.94-2.01 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.88-4.91 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 222 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(449mg, 1.43mmol), 메틸 4-[(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(316mg, 1.43mmol), EDC·HCl(330mg, 1.72mmol), HOBt(193mg, 1.43mmol) 및 Et₃N(240mg, 1.72mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 50:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(735mg, 99%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.03-2.31 (다수의 s 및 m, 총 5H), 3.57-3.78 (다수의 m, 총 9H), 3.88 (s, 3H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.73-7.00 (m, 5H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.95-8.08 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 518 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(627mg, 1.21mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)을 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고, 생성된 침전물을 감압하에 분리시킨다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 화학식 182의 화합물(235mg, 39%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 503.55.

융점: 131-135℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.06-2.27 (다수의 m, 총 5H), 3.57-3.64 (m, 4H), 3.71-3.88 (다수의 s 및 m, 총 5H), 5.11 및 5.20 (각각 m, 총 1H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.88-7.90 (m, 2H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 12.66 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 504 (M⁺+1).

C₂₈H₂₉N₃O₆ㆍ3/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.04; H, 5.95; N, 8.13.

실측치 : C, 65.11; H, 5.99; N, 7.66.

실시예 175

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3S)-피롤리디닐옥시]벤조산

THF(8ml) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(410mg, 1.22mmol), 메틸 4-[(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(270mg, 1.22mmol),EDC·HCl(280mg, 1.46mmol), HOBt(200mg, 1.48mmol) 및 Et₃N(205mg, 1.47mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 60:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(652mg, 99%)를 백색 고체로서 수득한다.

융점: 200-203℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.06-2.32 (m, 2H), 3.60-3.82 (다수의 m, 총 9H), 3.88 (s, 3H), 4.97-5.01 (m, 1H), 6.76-6.86 (m, 4H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.23-7.47 (m, 4H), 7.91-7.99 (m, 3H), 8.19-8.21 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 537 (M⁺).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(650mg, 1.21mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 분리시킨다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 화학식 183의화합물(443mg, 70%)을 담황색 미세결정성 분말로서 수득한다.

MW 523.97.

융점: 190-193℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.06-2.27 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 4H), 3.71-3.88 (다수의 s 및 m, 총 5H), 5.11 및 5.20 (각각 m, 총 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 3H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.89-8.95 (m, 2H), 12.67 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 524 (M⁺+1).

C₂₇H₂₆ClN₃O₆ㆍ1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.36; H, 5.05; N, 7.95; Cl, 6.71.

실측치 : C, 61.69; H, 5.45; N, 7.29; Cl, 6.91.

실시예 176

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3S)-피롤리디닐옥시]벤조산

THF(8ml) 중의 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(540mg, 1.42mmol), 메틸 4-[(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(315mg, 1.42mmol), EDC·HCl(328mg, 1.71mmol), HOBt(230mg, 1.70mmol) 및 Et₃N(240mg, 1.72mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 50:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(620mg, 74%)를 백색 포움로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.06-2.33 (m, 2H), 3.60-3.82 (다수의 m, 총 9H), 3.89 (s, 3H), 4.97-5.01 (m, 1H), 6.77-7.00 (m, 5H), 7.27-7.40 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.91-7.99 (m, 3H), 8.13-8.17 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 583 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3S)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(620mg, 1.06mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 2.5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다.조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-IPE로부터 재결정화하여 화학식 184의 화합물(421mg, 70%)을 백색 미세결정성 분말로서 수득한다.

MW 568.42.

융점: 173-175℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.06-2.28 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 4H), 3.71-3.88 (다수의 s 및 m, 총 5H), 5.12 및 5.20 (각각 m, 총 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.89-7.05 (m, 4H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 4H), 8.73-8.74 (m, 1H), 8.91-8.93 (m, 1H), 12.67 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 569 (M⁺+1).

C₂₇H₂₆BrN₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.05; H, 4.61; N, 7.39; Br, 14.06.

실측치 : C, 57.57; H, 5.12; N, 6.81; Br, 13.96.

실시예 177

4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(3R)-피롤리디닐옥시]벤조산

THF(25ml) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.78g, 11.7mmol), 1-벤질-(3S)-피롤리디놀(2.07g, 11.7mmol) 및 Ph₃P(3.68g, 14.0mmol)의 냉각(0℃)시켜 교반된 용액에 DIAD(2.76ml, 14.0mmol)을 가하고 반응 혼합물을 10시간 동안 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[1-벤질-(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(3.56g, 98%)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.95-2.03 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.85-4.90 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.94-7.97 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 312 (M⁺+1).

MeOH(25ml) 중의 메틸 4-[1-벤질-(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(3.56g, 11.4mmol) 용액을 Pd(OH)₂/C(0.72g, 20중량%)로 밤새 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 용액를 증발시켜 메틸 4-[(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(2.53g, q.y.)를 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.94-2.18 (m, 3H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.88-4.91 (m, 1H), 6.86-6.89 (m, 2H), 7.97-7.99 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 263 [M⁺+1+41, (+MeCN)].

THF(10ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(460mg, 1.46mmol), 메틸 4-[(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(324mg, 1.46mmol), EDC·HCl(337mg, 1.76mmol), HOBt(237mg, 1.75mmol) 및 Et₃N(245ml, 1.76mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 50:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(583mg, 77%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.06-2.23 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.58-3.89 (다수의 s 및 m, 총 12H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.75-7.00 (m, 4H), 7.13-7.30 (m, 5H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.96-8.03 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 518 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(583mg, 1.13mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)을 가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-Et₂O로부터 재결정화하여 화학식 185의 화합물(297mg, 52%)을 백색 미세결정성 분말로서 수득한다.

MW 503.55.

융점: 158-162℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.08-2.31 (다수의 s 및 m, 총 5H), 3.54-3.89 (다수의 m, 총 9H), 5.11 및 5.20 (각각 m, 총 1H), 6.72-7.17 (다수의 m, 총 6H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.46-8.47 (m, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 12.66 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 504 (M⁺+1).

C₂₈H₂₉N₃O₆ㆍ1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 66.19; H, 5.85; N, 8.27.

실측치 : C, 66.12; H, 5.77; N, 8.21.

실시예 178

4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3R)-피롤리디닐옥시]벤조산

THF(10ml) 중의 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(498mg, 1.49mmol), 메틸 4-[(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(329mg, 1.49mmol), EDC·HCl(342mg, 1.78mmol), HOBt(241mg, 1.78mmol) 및 Et₃N(250ml, 1.79mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색 포움으로서 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(561mg, 70%)를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.05-2.34 (m, 2H), 3.59-4.07 (다수의 s 및 m, 총 12H), 4.97-5.02 (m, 1H), 6.75-6.86 (m, 4H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.92-7.99 (m, 3H), 8.19-8.22 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 538 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(561mg, 1.04mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)을 가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-Et₂O로부터 재결정화하여 화학식 186의 화합물(361mg, 66%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 523.97.

융점: 193-194℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.06-2.28 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 4H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.83-3.89 (다수의 s 및 m, 총 4H), 5.12 및 5.20 (각각 m, 총 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 3H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.89-8.96 (m, 2H), 12.67 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 524 (M⁺+1).

C₂₇H₂₆ClN₃O₆ㆍ1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.36; H, 5.05; N, 7.95; Cl, 6.71.

실측치 : C, 61.49; H, 5.11; N, 7.72; Cl.7.08.

실시예 179

4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3R)-피롤리디닐옥시]벤조산

THF(10ml) 중의 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(460mg, 1.21mmol), 메틸 4-[(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(269mg, 1.21mmol), EDC·HCl(280mg, 1.46mmol), HOBt(197mg, 1.46mmol) 및 Et₃N(205ml, 1.47mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 60:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(555mg, 78%)를 백색 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.05-2.33 (m, 2H), 3.60-4.07 (다수의 s 및 m, 총 12H), 4.96-5.01 (m, 1H), 6.76-6.93 (m, 5H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.92-7.99 (m, 3H), 8.12-8.16 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 582 (M⁺).

THF(5ml) 중의 메틸 4-[1-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-(3R)-피롤리디닐옥시]벤조에이트(555mg, 0.95mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)을 가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-Et₂O로부터 재결정화하여 화학식 187의 화합물(330mg, 61%)을 백색 미세결정성 고체로서 수득한다.

MW 568.42.

융점: 175-177℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.99-2.27 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 4H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.83 -3.89 (다수의 s 및 m, 4H), 5.12 및 5.20 (각각 m, 총 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.89-7.05 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 4H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.92-8.95 (m, 1H), 12.68 (br s, 1H).

MS (ESI) m/z 569 (M⁺+1).

C₂₇H₂₆BrN₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.05; H, 4.61; N, 7.39; Br, 14.06.

실측치 : C, 56.91; H, 4,66; N, 7.20; Br, 14.59.

실시예 180

텐타겔 PHB 수지(부하량 0.29mmol/gm) 1g을 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-(4-카복시메틸)-피페리딘(318mg, 0.87mmol)을 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, DIC(220mg, 0.27mL, 1.74mmol) 및 DMAP(106mg, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수시키고, DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수시키고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-L-모르폴린-2-카복실산(307mg, 0.87mmol)를 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, PyBroP(406mg, 0.87mmol) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 25mL에 용해시키고 4-o-톨릴우레이도페닐아세트산(247mg, 0.87mmol)를 가하며 수지를 5분 동안 진탕시킨다. PyBroP(406mg, 0.87mmol) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 이어서, 수지를 CH₂Cl₂중의 90% TFA에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 수집한다. 수지를 새로운 CH₂Cl₂에 용해시키고 30분 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 수집하며 첫번째 단편과 혼합한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 화학식 188의 화합물 85mg을 수득한다.

실시예 181

텐타겔 PHB 수지(부하량 0.29mmol/gm) 1g을 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-(4-카복시메틸)-피페리딘(318mg, 0.87mmol)을 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, DIC(220mg, 0.27mL, 1.74mmol) 및 DMAP(106mg, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-L-4-페닐프롤린(307mg, 0.87mmol)을 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, PyBroP(406mg, 0.87mmol) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 25mL에 용해시키고 4-o-톨릴우레이도페닐아세트산(247mg, 0.87mmol)를 가하며 수지를 5분 동안 진탕시킨다. PyBroP(406mg, 0.87mmol) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 이어서, 수지를 CH₂Cl₂중의 90% TFA에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 수집한다. 수지를 새로운 CH₂Cl₂에 용해시키고 30분 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 분리하며 첫번째 단편과 혼합한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 화학식 189의 화합물 82mg을 수득한다.

실시예 182

텐타겔 PHB 수지(부하량 0.29mmol/gm) 1g을 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-4-카복시메틸)-피페라진(318mg, 0.87mmol)을 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, DIC(220mg, 0.27mL, 1.74mmol) 및 DMAP(106mg, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-L-페닐프롤린(294mg, 0.87mmol)을 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, PyBroP(406mg, 0.87mmol) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 25mL에 용해시키고 4-o-톨릴우레이도페닐아세트산(247mg, 0.87mmol)를 가하며 수지를 5분 동안 진탕시킨다. PyBroP(406mg, 0.87mmol) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 이어서, 수지를 CH₂Cl₂중의 90% TFA에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 분리시킨다. 수지를 새로운 CH₂Cl₂에 용해시키고 30분 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 분리하며 첫번째 단편과 혼합한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 화학식 190의 화합물 78mg을 수득한다.

실시예 183

텐타겔 PHB 수지(부하량 0.29mmol/gm) 1g을 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-이소니페코트산(306mg, 0.87mmol)을 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, DIC(220mg, 0.27mL, 1.74mmol) 및 DMAP(106mg, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-L-프롤린(294mg, 0.87mmol)을 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, PyBroP(406mg, 0.87mmol) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 25mL에 용해시키고 4-o-톨릴우레이도페닐아세트산(247mg, 0.87mmol)를 가하며 수지를 5분 동안 진탕시킨다. PyBroP(406mg, 0.87mmol) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 이어서, 수지를 CH₂Cl₂중의 90% TFA에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 수집한다. 수지를 새로운 CH₂Cl₂에 용해시키고 30분 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 분리하며 첫번째 단편과 혼합한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 화학식 191의 화합물 73mg을 수득한다.

실시예 184

텐타겔 PHB 수지(부하량 0.29mmol/gm) 1g을 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-4-카복시메틸)-피페리딘(318mg, 0.87mmol)을 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, DIC(220mg, 0.27mL, 1.74mmol) 및 DMAP(106mg, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-L-프롤린(294mg, 0.87mmol)을 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, PyBroP(406mg, 0.87mmol) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-3-아미노-2-옥소-1-피롤리딘아세테이트(331mg, 0.87mmol)를 가하며 수지를 5분 동안 진탕시킨다. PyBroP(406mg, 0.87mmol) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH2Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 CH₂Cl₂에 용해시키고 o-톨릴 이소시아네이트(193mg, 1.45mmol, 0.18mL)를 가한다. 수지를 24시간 동안 진탕시킨다.

수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 CH₂Cl₂중의 90% TFA에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 수집한다. 수지를 새로운 CH₂Cl₂에 용해시키고 30분 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 분리하며 첫번째 단편과 혼합한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 화학식 192의 화합물 69mg을 수득한다.

실시예 185

환저 플라스크 250mL에 CH₂Cl₂150mL 중의 o-톨릴이소티오시아네이트(10.0g, 67.1mmol)을 도입시킨다. 당해 용액을 -78℃까지 냉각시키고 암모니아 기체(과량)를 10분 동안 버블링(bubbling)시킨다. 침전물이 즉시 형성되고 목적하는 생성물 Ｏ-톨릴티오우레아가 수득된다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 냉각 CH₂Cl₂로 세척에 의해 완전히 수집한다. 백색 고체를 진공하에 건조시켜 목적하는 o-톨릴티오우레아 10.12g(92% 수율)을 수득한다.

이어서, o-톨릴티오우레아(10.12g, 61mmol)을 무수 메탄올(100mL) 중의 메틸 요오드(9.1g, 62mmol)을 가함으로써 메틸화시킨다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 수성 염화암모늄에 붓고 EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기물을 건조시키고 진공하에 농축시켜 2-메틸-2-티오-o-톨릴슈도우레아 8.7g(84% 수율)을 수득한다. 슈도우레아(8.7g, 51mmol)을 실온에서 메탄올(100mL) 및 피페리딘(8.7g, 102mmol)에 용해시킨다. 혼합물을 밤새 교반하고 진공하에 농축시켜 에스테르 생성물 9.2g을 담황색 고체로서 수득한다. 당해 고체를 LiOH로 비누화시켜 목적하는 최종 카복실산인 화학식 193의 화합물 9.0g을 수득한다.

실시예 186

메틸 4-아미노페닐아세테이트(4.0g, 25mmol)를 CH₂Cl₂(100mL)에 용해시키고 당해 용액에 o-톨릴이소티오시아네이트(3.7g, 25mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시킨다. 당해 용액을 1N HCl에 부은 다음, EtOAc로 3회 추출하고 MgSO₄로 건조시키며 진공하에 농축시켜 티오우레아메틸 에스테르 5.2g(67% 수율)을 수득한다. 에스테르를 LiOH를 사용하여 비누화시켜 목적하는 4-(o-톨릴티오우레이도)페닐아세트산인 화학식 194의 화합물 5.0g을 수득한다.

실시예 187

포화 HCl(기체)-MeOH(20mL) 중의 에틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S,3R,4R)-3,4-이소프로필리덴디옥시-2-피롤리디닐카보닐]-1-피페라지닐아세테이트(1.27g, 1.99mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 MeOH를 증발시켜 제거한다. 잔사를 포화 NaHCO₃용액에 용해시키고 CHCl₃-MeOH(4:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키며 무수 상태로 되도록 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피하여 에틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S,3R,4R)-3,4-디하이드록시-2-피롤리디닐카보닐]-1-피페라지닐아세테이트(990mg, 83%)를 황색 무정형 고체로서 수득한다.

IR (KBr) 3338, 2937, 2830, 1743, 1625, 1600, 1532, 1454cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.46-2.56 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.40-3.72 (m, 9H), 3.62 (s, 3H), 4.01-4.08 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.72 (d, J=2.9Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.06 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 598 (M⁺+1).

THF(15mL) 중의 에틸 4-[1-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2S,3R,4R)-3,4-디하이드록시-2-피롤리디닐카보닐]-1-피페라지닐아세테이트(870mg, 1.46mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(7.00mL, 1.75mmol)를 가한다. 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 물로 희석시키고 0℃에서 1N HCl로 중화시킨다. 혼합물을 농축시키고 이온-교환 수지(HP-20, 제조원: 미쯔비시 케미칼)로 정제하여 화학식 195의 화합물(645mg, 78%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

IR (KBr) 3330, 2937, 1627, 1535, 1454cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 2H), 2.64 (m,1H), 3.01 (s, 2H), 3.13-3.71 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.58 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 570 (M⁺+1).

C₂₈H₃₅N₅O₈ㆍ2.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 54.32; H, 6.59; N, 11.31.

실측치 : C, 54.07; H, 6.11; N, 11.00.

실시예 188

1:1 비율의 CH₂Cl:아세톤(100mL) 중의 2-아미노-4-티아졸아세트산(4g, 25mmol) 현탁액에 o-톨릴이소시아네이트(3.5g, 26mmol)를 가한다. 황색 침전물이 형성된 시점에서 혼합물을 8시간 동안 가열하여 환류시킨다. 침전물을 여과하고 고체를 1:1 비율의 CH₂Cl₂:아세톤으로 충분히 세척한다. 고체를 열 메탄올로 재결정화하고 진공하에 건조시켜 목적하는 2-(o-톨릴우레이도)-4-티아졸아세트산인 화학식 196의 화합물 4.8g(66% 수율)을 수득한다.

실시예 189

환저 플라스크에서 3-브로모벤질 아민(3.00g, 16.13mmole)을 디옥산-물(1:1)에 용해시키고 고형 Na₂CO₃를 pH가 8 내지 9로 될 때까지 가한다. Boc₂O(3.87g, 17.74mmole)를 가하고 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(4:1 헥산-에틸 아세테이트)하여 정제한다. 화학식 197의 화합물 4.39g을 수득한다.

Boc-보호된 벤질 아민(2.00g, 6.99mmole)을 아르곤하에 무수 THF에 용해시킨다. 반응물을 -78℃까지 냉각시킨다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(13.98mL, 13.98mmole)를 10분 이상 가한다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 요오도메탄(1.98g, 13.98mmole, 0.87mL)을 신속하게 가한다. 반응물을 실온으로 서서히 승온시키고 밤새 교반한다. 반응물을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(7:1 헥산-에틸 아세테이트)하여 분리시킨다. 화학식 198의 화합물 1.68g을 수득한다.

압력 튜브에 Boc-보호된 3-브로모벤질 메틸아민(1.68g, 5.60mmole)을 도입한다. 이어서, 튜브를 DMF, 아세트산나트륨(0.51g, 6.16mmole), P(o-톨릴)₃(0.51g, 6.16mmole) 및 Pd(0Ac)₂(0.25g, 1.12mmole)로 충전시킨다. 관을 아르곤으로 10분 동안 플러싱하고, 메틸 아세테이트(0.53g, 0.53mmole, 0.55mL)를 가한다. 튜브를 밀봉하고 24시간 동안 135℃로 가열한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 관을 천천히 개봉한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(6:1 헥산-에틸 아세테이트)하여 분리시킨다. 화학식 199의 화합물 1.60g을 수득한다.

압력관에 Boc-보호된 3-브로모벤질 메틸아민(1.00g, 3.33mmole)을 도입한다. 이어서, 관을 DMF, 아세트산나트륨(0.30g, 3.36mmole), P(o-톨릴)₃(0.20g,0.66mmole) 및 Pd(0Ac)₂(0.15g, 0.66mmole)로 충전시킨다. 관을 아르곤으로 10분 동안 플러싱하고, 메틸 메타크릴레이트(.37g, 3.66mmole, 0.39mL)를 가한다. 튜브를 밀봉하고 24시간 동안 135℃로 가열한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 관을 천천히 개봉한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(6:1 헥산-에틸 아세테이트)하여 분리시킨다. 화학식 200의 화합물 1.01g을 수득한다.

α,β-불포화된 에스테르(1.60g, 5.49mmole)를 파르(Paar) 용기에 도입하고 에틸 아세테이트에 용해시킨다. Pd/C(0.3g)를 가하고 용기를 H₂로 50psi로 되도록 가압한다. 용기를 12시간 동안 진탕시킨다. 파르 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 촉매를 셀 라이트를 통과시켜 여과하여 제거한다. 용매를 감압하에 제거한다. 화학식 201의 화합물 1.60g을 수득한다.

α-메틸-불포화 에스테르 및 β-불포화 에스테르(1.01g, 3.16mmole)을 파르 용기에 넣고 에틸 아세테이트에 용해시킨다. Pd/C를 가하고 용기를 H₂로 50psi로가압시킨다. 용기를 12시간 동안 교반한다. 파르 용기를 아르곤으로 씻어내고 촉매를 셀 라이트를 통과시켜 여과하여 제거한다. 용매를 감압하에 제거한다. 화학식 202의 화합물 996.41mg을 수득한다.

Boc 에스테르(304mg, 1.04mmole)를 CH₂Cl₂에 용해시키고 과량의 트리플루오로아세트산을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키며 포화 NaHCO₃용액으로 세척한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 CH₂Cl₂-DMF 및 HOBt(154.30mg, 1.14mmole)에 용해시키고 4-[N'-(o-톨릴우레아)-페닐아세트산(324.11mg, 1.14mmole) 및 EDCI(218.53mg, 1.14mmole)를 가한다. 반응물을 24시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(에틸 아세테이트)로 분리시킨다. 화학식 203의 화합물 380.32mg을 수득한다.

에스테르(380.32mg, 0.80mmole)을 에탄올-물(4:1)에 용해시키고 NaOH를 가한다. 이어서, 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열한다. TLC(에틸 아세테이트)는 존재하는 출발 물질이 없음을 나타낸다. 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화한다. 화학식 204의 화합물 319.40mg을 수득한다.

실시예 190

Boc 에스테르(209.60mg, 0.65mmole)를 CH₂Cl₂에 용해시키고 과량의 트리플루오로아세트산을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키며 포화 NaHCO₃용액으로 세척한다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 CH₂Cl₂-DMF 및 HOBt(97.45mg, 0.72mmole)에 용해시키고 4-[N'-(o-톨릴우레아)-페닐아세트산(204.70mg, 0.72mmole) 및 EDCI(138.03mg, 0.72mmole)을 가한다. 반응물을 24시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 205의 화합물 237.8mg을 수득한다.

에스테르(237.8mg, 0.49mmole)을 에탄올-물(4:1)에 용해시키고 NaOH를 가한다. 이어서, 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열한다. TLC(에틸 아세테이트)는 존재하는 출발 물질이 없음을 나타낸다. 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화한다. 화학식 206의 화합물 207.8mg을 수득한다.

실시예 191

1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(12.20g, 91.60mmole)을 H₂SO₄(40mL)에 용해시키고 -10℃로 냉각시킨다. -10℃에서 내부온도를 유지하면서 농축 HNO₃(9.0mL)를 용액에 천천히 가한다. 첨가 반응을 완결한 다음, 반응물을 정치시키고 12시간 이상 동안 실온으로 천천히 승온시킨다. 반응 혼합물을 얼음에 천천히 가하고 수용액을 NH₄OH로 염기성화한다. 수성층을 CHCl₃로 4회 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성된 갈색 오일을 에탄올에 용해시키고 농축 HCl을 가한다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시킨다. 화학식 207의 화합물 8.0g을 수득한다.

6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.00g, 5.61mmole)을 에탄올에 용해시킨다. 이어서, 메틸 브로모아세테이트(0.86g, 5.61mmole, 0.53mL) 및 트리에틸아민(1.17g, 11.59mmole, 1.62mL)를 가하고 혼합물을 5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용액을 진공하에 농축시킨다. 용액을 물에 가하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하며 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(3:1 헥산-에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 208의 화합물 702mg을 수득한다.

상기의 에스테르(702mg, 2.81mmole)을 파르 용기에 도입하고 에탄올에 용해시킨다. Pd/C(100mg)을 가하고 용기를 H₂로 50psi로 가압한다. 용기를 24시간 동안 교반한다. 파르 용기를 아르곤으로 씻어내고 촉매를 셀 라이트를 통과시켜 여과하여 제거한다. 용매를 감압하에 제거한다. 1H-NMR은 목적하는 생성물만을 나타낸다. 화학식 209의 화합물 587mg을 수득한다.

아닐린(587.0mg, 2.66mmole)을 아르곤하에 무수 CH₂Cl₂및 피리딘에 용해시킨다. 반응물을 0℃로 냉각시킨다. 3-메톡시-4-(N'페닐우레이도)페닐아세틸 클로라이드의 CH₂Cl₂용액(837.70mg, 2.66mmole)을 5분 이상 가한다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 210의 화합물 618.36mg을 수득한다.

상기의 메틸 에스테르(618.36mg, 1.20mmole)을 THF-H₂O에 용해시키고 LiOH(558.07mg, 13.30mmole)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응물을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 재결정화(헥산-에틸 아세테이트)함으로써 정제한다. 화학식 211의 화합물 600mg을 수득한다.

실시예 192

3-니트로-페닐 프로피온산(1.00g, 5.12mmole)을 아르곤하에 무수 THF에 용해시킨다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고 BH₃-THF(1.0M, 15.37mmole, 15.37mL)를 10분 이상 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 천천히 켄칭시킨다. 용액을 실온으로 천천히 가온한 다음, 1N HCl에 붓는다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이어서, 합한 유기층을 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(1:1 헥산-에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 212의 화합물 909.0mg을 수득한다.

3-니트로-페닐 프로판올(909.0mg, 5.02mmole)을 무수 CH₂Cl₂에 용해시킨다. 제2 환저 플라스크에서 (COCl)₂(700.65mg, 5.52mmole, 0.48mL)를 아르곤하에 무수 CH₂Cl₂에 가한다. 이어서, (COCl)₂-CH₂Cl₂용액을 -60℃로 냉각시키고 DMSO(862.56mg, 11.4mmole, 0.78mL)를 천천히 가한다. 반응물을 -60℃에서 5분 동안 교반하고 알코올 용액을 5분에 걸쳐서 캐뉼러(cannula)를 통해 가한다. 반응 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, Et₃N(2.54g, 25.10mmole, 3.50mL)을 가하고 반응물을 실온으로 천천히 승온시킨다. 반응물을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. H1-NMR은 존재하는 출발 물질이 없음을 나타낸다. 알데히드인 화학식 213의 화합물은 추가의 정제 없이 사용된다.

환저 플라스크에서 NaH(132.48mg, 5.52mmole)을 아르곤하에 무수 THF에 슬러리화한다. 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트(1.31g, 5.52mmole, 1.18mL)를 무수 THF에 용해시키고 시린지를 통해 천천히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기의 알데히드를 아르곤하에 무수 THF에 용해시키고 시린지를 통해 10분에 걸쳐서 포스포네이트 용액에 가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응물을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 합한 유기층을 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(1:1 에틸 아세테이트-헥산)함으로써 분리시킨다. 화학식 214의 화합물 992.0mg을 수득한다.

상기의 α,β-불포화 에스테르(992.0mg, 3.77mmole)를 파르 용기에 도입시키고 에탄올에 용해시킨다. 용기를 아르곤으로 씻어내고 Pd/C(200.0mg)을 가한다.아르곤 대기를 50psi에서 H₂로 대체한다. 이어서, 파르 용기를 12시간 동안 진탕시킨다. 수소를 아르곤을 사용하여 용기로부터 씻어내고 촉매를 셀 라이트를 통과시켜 여과하여 제거한다. 용매를 감압하에 제거한다. H1-NMR은 목적하는 생성물만을 나타낸다. 화학식 215의 화합물 851.2mg을 수득한다.

아닐린(850.0mg, 3.61mmole)을 아르곤하에 무수 CH₂Cl₂및 피리딘에 용해시킨다. 반응물을 0℃로 냉각시킨다. 3-메톡시-4-(N'페닐우레이도)페닐아세틸 클로라이드의 CH₂Cl₂용액(1.14g, 3.61mmole)을 5분에 걸쳐서 가한다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이어서, 합한 유기층을 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(에틸 아세테이트)하여 분리시킨다. 화학식 216의 화합물 576.0mg을 수득한다.

상기의 에틸 에스테르(576.0mg, mmole)을 에탄올-물에 용해시키고 NaOH를 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1N HCl에 붓는다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 Sep-Pak 컬럼으로 정제한다. 화학식 217의 화합물 534mg을 수득한다.

실시예 193

왕 수지(텐타겔 S-PHB 0.3mmole 부하량) 1g을 DMF와 CH₂Cl₂와의 혼합물 중의 3-(Fmoc-아미노)페닐프로피온산(361.31mg, 0.90mmole), DMAP(109.95mg, 0.90mmole), HOBt(243.63mg, 0.90mmole) 및 DIC(227.16mg, 1.80mmole, 0.28mL) 용액에 부유시킨다. 혼합물을 20시간 동안 진탕시키고 배수시킨다. 수지인 화학식 218의 화합물을 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 세척하고 감압하에 건조시킨다.

상기의 수지(500mg, 0.15mmole)에 피페리딘-DMF(50%, v/v, 4mL) 용액을 가하고 혼합물을 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 세척한다. 수지에 TMOF 및 이소부트릴알데히드(108.17mg, 1.50mmole, 0.14mL)를 가한다. 혼합물을 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 새로운 TMOF 및 이소부트릴알데히드를 가한다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 MeOH-1% AcOH 및 NaCNBH₃(150.0mg, 2.39mmole)을 가한다. 수지를 6시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 MeOH, MeOH-Et₃N, MeOH, DMF 및 CH₂Cl₂로 세척한다. 수지를 DMF에 용해시키고 3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(141.45mg, 0.45mmole), PyBrop(209.78mg, 0.45mmole) 및 DIEA(58.16mg, 0.45mmole, 0.08mL)를 가한다. 이어서, 수지를 24시간 동안 진탕시킨 다음, 배수한다. 수지를 DMF, MeOH 및 CH₂Cl₂로 세척한다. 수지에 CH₂Cl₂(30%, v/v, 3mL) 중의 TFA 용액을 가하고 혼합물을 5시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 Sep-Pak 컬럼으로 정제한다. 용매를 제거한 후, Et₂O를 잔사에 가하고 고체를 수집하여 화학식 219의 화합물 15mg을 미세결정성 고체로서 수득한다.

실시예 194

텐타겔 PHB 수지(1.0g, 부하량 0.29mmole/gm)를 DMF 25mL에 용해시키고 6-브로모헥산산(169mg, 0.87mmol)을 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, DIC(220mg, 0.27mL, 1.74mmoles) 및 DMAP(35mg, 0.29mmole)을 가하고 수지를 14시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다.

당해 수지에 DMF 15mL 중의 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄아민(227mg, 1.74mmol) 및 요오드화리튬(232mg, 1.74mmol)을 가한다. 수지를 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다.

수지를 DMF 25mL에 용해시키고 4-o-톨릴우레이도-3-메톡시페닐아세트산(247mg, 0.87mmole)을 가하고 수지를 5분 동안 진탕시킨다. PyBrOP(406mg, 0.87mmole) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmole)을 가하고 수지를 14시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다.

이어서, 수지를 CH₂Cl₂중의 90% TFA에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 수집한다. 수지를 새로운 CH₂Cl₂에 용해시키고 30분 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 수집하며 첫번째 단편과 혼합한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 화학식 220의 화합물 56mg을 수득한다.

실시예 195

텐타겔 PHB 수지(부하량 0.29mmole/gm) 1g을 DMF 25mL에 용해시키고 Fmoc-7-아미노헵탄산(319mg, 0.87mmol)을 가한다. 수지를 5분 동안 진탕시킨 다음, DIC(220mg, 0.27mL, 1.74mmol) 및 DMAP(106mg, 0.87mmol)을 가하고 수지를 24시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 양성 브로모페닐블루 시험에 제공한다.

수지를 DMF 25mL에 용해시키고 4-o-톨릴우레이도-3-메톡시페닐아세트산(247mg, 0.87mmole)을 가하고 수지를 5분 동안 진탕시킨다. PyBrOP(406mg, 0.87mmole) 및 DIEA(123mg, 0.15mL, 0.87mmole)을 가하고 수지를 14시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 DMF(3회), CH₃OH(3회) 및 CH₂Cl₂(3회)로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수지를 음성 브로모페닐블루 시험에 제공한다.

이어서, 수지를 CH₂Cl₂중의 90% TFA에 용해시키고 4시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 수집한다. 수지를 새로운 CH₂Cl₂에 용해시키고 30분 동안 진탕시킨다. 수지를 배수하고 용출액을 분리하며 첫번째 단편과 혼합한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 화학식 221의 화합물 66mg을 수득한다.

실시예 196

CH₂Cl₂(100mL) 중의 옥살릴 클로라이드 용액(3.8g, 30mmol)에 DMSO(2.4g, 31mmol)를 가하고 -78℃에서 30분에 걸쳐서 적가한다. 당해 용액에 N-Boc-프롤리놀(5.0g, 25mmol)을 15분에 걸쳐서 적가한다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 차가운 1N HCl을 가함으로써 켄칭시키며 EtOAc로 3회 추출하고 건조시키며 진공하에 농축시켜 이를 조악한 프롤리날을 수득하고 크로마토그라피(25% EtOAc/헥산)하여 목적하는 생성물 3.8g을 수득한다.

THF(100mL) 중의 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)부타노에이트(6.9g, 19mmol) 용액이 발생된다. LiHMDS(2.0M 용액의 10mL, 20mmol)를 -78℃에서 가한 다음, 1시간 동안 교반한다. 이어서, 상기의 프롤리날(3.8g, 19mmol)을 한번에 가하고 혼합물을 4시간에 걸쳐서 실온으로 가온한다. 반응물을 1N HCl을 가함으로써 켄칭시키고 EtOAc로 3회 추출하며 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 알켄을 수득하고, 이를 크로마토그라피(25% EtOAc/헥산)함으로써 목적하는 생성물 2.9g을 수득한다.

에탄올(20mL) 중에 알켄(2.9g, 10mmol)을 도입시킴으로써 알켄의 수소화를 수행한 다음, 촉매량의 10% Pd/C를 40psi에서 4시간 동안 파르 수소화시키고 생성된 알칸을 정제 없이 사용한다. Boc 그룹을 실온에서 1:1 비율의 TFA/CH₂Cl₂를 가하여 제거한다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거한다. 조악한 아민 1.9g을 추가의 정제 없이 사용한다.

CH₂Cl₂(100mL) 중의 상기의 유리 아민(1.9g, 10mmol) 용액이 발생된다. 당해 용액에 EDCI(2.95g, 10mmol), DMAP(1.2g, 10mmol) 및 4-o-톨릴우레이도-3-메톡시페닐아세트산(3.15g, 10mmol)을 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다음, 1N HCl을 가하여 켄칭시키고 EtOAc로 3회 추출하며 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 조악한 아미드를 크로마토그라피(5% MeOH/CH₂Cl₂)하여 목적하는 생성물 1.95g을 수득한다.

에스테르(1.95g, 4.2mmol)을 1:1 비율의 THF-H₂O에 용해시키고 LiOH를 실온에서 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 고체를 차가운 에테르로 연마하여 목적하는 카복실산인 화학식 222의 화합물 1.65g을 수득한다.

실시예 197

1:1 비율의 디옥산:물(100mL) 중의 메틸 8-아미노옥타노에이트(2.0g, 12mmol) 용액에 Boc 무수물(2.8g, 12mmol) 및 K₂CO₃(10g)를 가한다. 당해 용액을 실온에서 14시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응물을 1N HCl에 붓고 EtOAc로 3회 추출하며 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 조악한 카바메이트를 크로마토그라피(50% EtOAc/헥산)하여 목적하는 생성물 2.7g을 수득한다.

Boc-보호된 아민을 THF(75mL)에 도입하여 메틸화하고, -78℃에서 LiHMDS(2.0M 용액 25mL, 50mmol)을 가하고 이어서, 당해 용액을 30분 동안 교반하고 요오드화메틸(7.2g, 50mmol)를 한번에 가하며 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시킨다. 반응물을 1N HCl을 가함으로써 켄칭시키고 EtOAc로 3회 추출하며 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 조악한 메틸화된 카바메이트를 크로마토그라피(50% EtOAc/헥산)하여 목적하는 디메틸 생성물 1.9g을 수득한다.

실온에서 1:1 비율의 TFA/CH₂Cl₂를 가함으로써 Boc 그룹을 제거한다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거한다. 조악한 아민 900mg을 추가의 정제 없이 사용한다.

CH₂Cl₂(100mL) 중의 상기의 유리 아민(900mg, 4.5mmol) 용액이 발생된다. 실온에서 당해 용액에 EDCI(1.33g, 4.5mmol), DMAP(567mg, 4.5mmol) 및 4-o-톨릴우레이도-3-메톡시페닐아세트산(1.45g, 4.6mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 1N HCl을 가하여 켄칭시키고 EtOAc로 3회 추출하며 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 조악한 아미드를 크로마토그라피(5% MeOH/CH₂Cl₂)하여 목적하는 생성물 1.2g을 수득한다.

에스테르(1.2g, 2.4mmol)을 1:1 비율의 THF-H₂O에 용해시키고 LiOH를 실온에서 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 EtOAc로 3회 추출한다. 혼합 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 이어서, 고체를 차가운 에테르로 연마하여 목적하는 카복실산인 화학식 223의 화합물 1.01g을 수득한다.

실시예 198

1:1 비율의 CH₂Cl₂:아세톤(100mL) 중의 4-아미노페닐아세트산(10g, 66mmol) 현탁액에 o-톨릴이소시아네이트(8.8g, 66mmol)를 가한다. 혼합물을 백색 침전물이 형성될 때까지 4시간 동안 가열하여 환류시킨다. 침전물을 여과하고 고체를 1:1 비율의 CH₂Cl₂:아세톤으로 충분히 세척한다. 고체를 고온 메탄올로 재결정화하고 진공하에 건조시켜 목적하는 4-(o-톨릴우레이도)페닐아세트산인 화학식 224의 화합물 14.1g(75% 수율)을 수득한다.

실시예 199

1:1 비율의 CH₂Cl:아세톤(100mL) 중의 2-아미노-4-티아졸아세트산(4g, 25mmol) 현탁액에 o-톨릴이소시아네이트(3.5g, 26mmol)를 가한다. 혼합물을 황색침전물이 형성될 때까지 8시간 동안 가열하여 환류시킨다. 침전물을 여과하고 고체를 1:1 비율의 CH₂Cl₂:아세톤으로 충분히 세척한다. 고체를 고온 메탄올로 재결정화하고 진공하에 건조시켜 목적하는 4-(o-톨릴우레이도)-4-티아졸아세트산인 화학식 225의 화합물 4.8g(66% 수율)을 수득한다.

실시예 200

3-브로모-4-하이드록시벤조니트릴(5.00g, 25.25mmol)을 DMF에 용해시킨다. 벤질 브로마이드(4.75g, 27.78mmol, 3.30mL) 및 Cs₂CO₃(16.54g, 50.50mmol)를 가하고 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 1N HCl에 붓는다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(헥산 내지 8:1 헥산-에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 226의 화합물 8.90g을 수득한다.

3-브로모-4-벤질옥시벤조니트릴(1.50g, 5.21mmol)을 아르곤하에 무수 THF에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨다. BH₃-THF(10.41mL, 10.41mmol)을 5분에 걸쳐서 시린지를 통해 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음, 12시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 메탄올을 천천히 가한다. 더 이상 기체 발생이 관찰되지 않을 경우, 용액을 실온으로 승온시키고 과량의 1N NaOH 용액을 가한다. Boc₂O(1.25g, 5.73mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(7:1 에틸 아세테이트-헥산)함으로써 분리시킨다. 화학식 227의 화합물 1.80g을 수득한다.

Boc-보호된 벤질 아민(1.80g, 4.59mmol)을 아르곤하에 무수 THF에 용해시킨다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(13.77mL, 13.77mmol)를 10분에 걸쳐서 가한다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 요오도메탄(1.95mL, 13.77mmol, 0.86mL)을 신속하게 가한다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고 밤새 교반한다. 반응물을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을플래쉬 크로마토그라피(7:1 헥산-에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 228의 화합물 1.70g을 수득한다.

압력관에 4-(N-메틸-Boc-아미노메틸)-2-브로모벤질옥시페닐(1.70g, 4.18mmol)을 도입시킨다. 이어서, 관을 DMF, 아세트산나트륨(0.38g, 4.60mmol), dppp(0.35g, 0.84mmol) 및 Pd(OAc)₂(0.19g, 0.84mmol)로 충전시킨다. 관을 10분 동안 아르곤으로 씻어낸 다음, 메틸 아크릴레이트(0.40g, 4.60mmol, 0.41mL)를 가한다. 관을 밀봉하고 24시간 동안 135℃까지 가열한다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고 관을 천천히 개봉한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(6:1 헥산-에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 119의 화합물 1.12g을 수득한다.

불포화 에스테르(307.40mg, 0.75mmol)를 CH₂Cl₂에 용해시키고 과량의 TFA를 가한다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 고진공하에 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키며 포화 NaHCO₃용액으로 세척한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 CH₂Cl₂-DMF 및 HOBt(110.99mg, 0.82mmol)에 용해시키고 3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(258.31mg, 0.82mmol) 및 EDCI(157.20mg, 0.82mmol)을 가한다. 반응물을 24시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(에틸 아세테이트)하여 분리시킨다. 화학식 230의 화합물 296.30g을 수득한다.

불포화 에스테르(296.30mg, 0.49mmol)을 EtOAc에 용해시키고 Pd/C(75mg)를 아르곤하에 가한다. 아르곤 대기를 1기압에서 수소로 대체하고 24시간 동안 교반한다. 수소 대기를 제거하고 아르곤으로 대체한다. 촉매를 셀 라이트를 통과시켜 여과하여 제거하고 셀 라이트 패드를 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 용매를 감압하에 제거한다. H1-NMR은 목적하는 생성물만을 나타낸다. 추가의 정제가 필요하지 않다. 화학식 231의 화합물 233.00mg을 수득한다.

에스테르(233.00mg, 0.45mmol)을 THF-H₂O(4:1)에 용해시키고 LiOH(94.41mg, 2.25mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 에테르-헥산(1:1)으로 세척하고 고진공 하에 건조시킨다. 화학식 232의 화합물 211.58g을 수득한다.

실시예 201

카복실산(65.00mg, 0.13mmol)을 벤젠에 용해시키고 파라-톨루엔설폰산(10.00mg, 0.06mmol)을 가한다. 딘-스타르크 트랩(Dean-Starktrap)을 가하고 용액을 24시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO₃에 붓는다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(4:1 헥산-에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 233의 화합물 29.00mg을 수득한다.

실시예 202

5-브로모니코틴산(5.15g, 25.49mmol)을 EtOH에 용해시키고 H₂SO₄(1mL)을 가하며 용액을 24시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. 이어서, 용액을 포화 NaHCO₃에 가하고 수성층을 Et₂O로 3회 추출한다. 합한 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하며 용액를 감압하에 제거한다. 생성물은 다음 단계를 위해 충분히 정제한다. 화학식 234의 화합물 5.42g을 수득한다.

에틸 5-브로모니코티네이트(5.40g, 23.47mmol)을 95% EtOH에 용해시키고NaBH₄(8.31g, 225.69mmol)을 실온에서 천천히 가한다. 첨가한 후에 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 물을 용액에 천천히 가한 다음, 혼합물을 4시간 동안 교반한다. EtOH를 감압하에 제거하고 수성층을 CH₂Cl₂로 3회 추출한다. 합한 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하며 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(2:1 에틸 아세테이트-헥산)함으로써 분리시킨다. 화학식 235의 화합물 2.12g을 수득한다.

벤질 알코올(2.12g, 11.28mmol)을 Et₂O에 용해시키고 HCl_(g)을 용액을 통해 10분 동안 버블링시킨다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 수집한다. 고체를 Et₂O로 세척한 다음, 건조시킨다. HCl 염을 SOCl₂에 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 Et₂O를 가하여 생성물을 침전시킨다. 고체를 여과하여 분리시키고 Et₂O로 세척하며 진공하에 건조시킨다. 화학식 236의 화합물 2.42g을 수득한다.

벤질 클로라이드(2.42g, 9.96mmol)을 실온에서 1시간 이상 CH₃NH₂(75.9mL,EtOH 중에 2.5M)에 가한다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고 포화 NaHCO₃에 가한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하며 용매를 감압하에 제거한다. 화학식 237의 화합물 1.19g을 수득한다.

3-브로모-5-(N-메틸-아미노메틸)-피리딘(1.19g, 5.01mmol)을 DMF에 용해시키고 트리에틸아민(0.90g, 1.24mL, 8.89mmol)을 가한다. Boc₂O(1.55g, 7.10mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(2% 메탄올-CH₂Cl₂)하여 분리시킨다. 화학식 238의 화합물 1.6g을 수득한다.

a-메틸 아크릴산의 나트륨 염(5.00g, 46.27mmol)을 DMF에 용해시키고 벤질브로마이드(8.70g, 50.89mmol)을 실온에서 가한다. 이어서, 탄산칼륨(7.03g, 50.89mmol)을 가하고 용액을 24시간 동안 50℃로 가열한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 조심스럽게 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(2% 에테르-펜탄)하여 분리시킨다. 화학식 239의 화합물 6.93g을 수득한다.

압력관에 3-브로모-5-(N-메틸-Boc-아미노메틸)-피리딘(700.00mg, 2.33mmol)을 도입시킨다. 이어서, 관을 DMF, 트리에틸아민(260.05mg, 2.57mmol, 0.36mL), dppp(193.85mg, 0.47mmol) 및 Pd(OAc)₂(105.52mg, 0.47mmol)로 충전시킨다. 관을 10분 동안 아르곤으로 씻어낸 다음, 벤질 메타크릴레이트(452.86mg, 2.57mmol)를 가한다. 관을 밀봉하고 24시간 동안 135℃로 가열한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 관을 천천히 개봉한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(6:1 헥산-에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 240의 화합물 785.23mg을 수득한다.

불포화 에스테르(392.61mg, 0.99mmol)를 CH₂Cl₂로 후처리하고 과량의 TFA를 가한다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 고진공하에 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 후처리하고 포화 NaHCO₃용액으로 세척한다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 CH₂Cl₂-DMF 및 HOBt(147.53mg, 1.09mmol)로 후처리하고 3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(342.64mg, 1.09mmol) 및 EDCI(208.96mg, 1.09mmol)을 가한다. 반응물을 24시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 241의 화합물 363.79mg을 수득한다.

불포화 에스테르(363.00mg, 0.61mmol)을 CH₃OH로 후처리하고 Pd/C(100.00mg)를 아르곤하에 가한다. 아르곤 대기를 1기압에서 수소로 대체하고 24시간 동안 교반한다. 수소 대기를 제거하고 아르곤으로 대체한다. 촉매를 셀 라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 셀 라이트 패드를 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 용매를 감압하에 제거한다. H1-NMR은 목적하는 생성물만을 나타낸다. 고체를 에테르로 세척하고 고진공 하에 건조시킨다. 화학식 242의 화합물 254.79mg을 수득한다.

실시예 203

3-시아노벤즈알데히드(9.41g, 71.76mmol)를 에탄올로 후처리하고 0℃까지 냉각시킨다. NaBH₄(2.71g, 71.76mmol)을 소량 가한다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한다. 반응물을 1N HCl에 천천히 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 DMF로 후처리하고 이미다졸(2.08g, 30.50mmol)을 가한다. 이어서, TBDPSCI(4.61g, 16.78mmol, 4.36mL)를 가하고 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 건조시킨다. 생성물을 플래쉬 그로마토그래피(7:1 헥산-에틸 아세테이트 내지 4:1 헥산-에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 243의 화합물 16.23g을 수득한다.

실릴 보호된 3-시아노벤질 알코올(8.50g, 34.36mmol)을 에틸 아세테이트로 후처리하고 Boc₂O(8.25g, 37.79mmol)을 가한다. Pd/C(1.0g)를 가하고 파르 용기를 50psi에서 수소로 가압시킨다. 용기를 24시간 동안 진탕시킨 다음, 수소를 아르곤으로 씻어내고 촉매를 셀 라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거한다. 셀 라이트를 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 용매를 감압하에 제거한고 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(10:1 헥산-에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 244의 화합물 11.10g을 수득한다.

O-실릴-N-Boc-보호된 벤질 알코올(5.00g, 14.22mmol)을 아르곤하에 무수 THF로 후처리한다. 반응물을 -78℃까지 냉각시킨다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(42.67mL, 42.67mL)를 10분에 걸쳐 가한다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 요오도메탄(6.06g, 42.67mmol, 2.66mL)를 신속하게 가한다. 반응물을 실온으로 천천히 승온시키고 밤새 교반한다. 반응물을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(2% 에틸 아세테이트-헥산)함으로써 분리시킨다. 화학식 245의 화합물 4.7g을 수득한다.

O-실릴-N-Boc-보호된 벤질 알코올(4.7g, 9.60mmol)을 실온에서 THF 및 TBAF(14.39mL, THF 중에 1.0M)로 후처리한다. 반응물을 4시간 동안 교반한다. TLC는 존재하는 출발 물질이 없음을 나타낸다. 반응물을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(4:1 헥산-에틸 아세테이트 내지 1:1 헥산-에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 246의 화합물 2.39g을 수득한다.

N-메틸 Boc 보호된 벤질 알코올(1.00g, 3.98mmol)을 아르곤하에 무수 CH₂Cl₂로 후처리한다. 트리페닐포스핀(1.46g, 5.57mmol)을 가하고 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 탄소 테트라브로마이드(1.85g, 5.57mmol)을 무수 CH₂Cl₂에 용해시키고 10분에 걸쳐 가한다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 Et₂O로 후처리하고 생성된 고체를 여과에 의해 제거하며 여액을 수집하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(2% 에테르-펜탄)함으로써 분리시킨다. 화학식 247의 화합물 1.15g을 수득한다.

LHMDS(3.23mL, 3.23mmol)을 아르곤하에 -78℃에서 무수 DME에 가한다. 메틸 부티레이트(300mg, 2.94mmol, 0.33mL)를 무수 DME에 용해시키고 15분에 걸쳐 LHMDS에 가하며 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 3-N-메틸-N-Boc 보호된 벤질 브로마이드(1.02g, 3.23mmol)를 무수 DME에 용해시키고 에놀레이트 용액에 15분 이상 가한 다음, 용액을 -20℃까지 천천히 승온시키고 4시간 동안 교반한다. 반응물을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(3% 에틸 아세테이트-헥산)함으로써 분리시킨다. 화학식 248의 화합물 414mg을 수득한다.

Boc 에스테르(121.60mg, 0.36mmol)을 CH₂Cl₂로 후처리하고 과량의 트리플루오로아세트산을 가한다. 반응물을 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키며 포화 NaHCO₃용액으로 세척한다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 CH₂Cl₂-DMF 및 HOBt(54.10mg, 0.40mmol)에 용해시키고 3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(125.74mg, 0.40mmol) 및 EDCI(77.0mg, 0.40mmol)을 가한다. 반응물을 24시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 249의 화합물 165.20mg을 수득한다.

에스테르(165.20, 0.31mmol)을 에탄올-물(4:1)로 후처리하고 NaOH를 가한다. 이어서, 반응물을 2시간 동안 50℃까지 가열한다. TLC(에틸 아세테이트)는 존재하는 출발 물질이 없음을 나타낸다. 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화한다. 화학식 250의 화합물 120.00mg을 수득한다.

실시예 204

부티로락톤(250mg, 2.90mmol, 223.20mL)를 아르곤하에 -78℃에서 10분에 걸쳐 THF 중의 LHMDS(2.90mL, 헥산 중에 1.0M)에 가한다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 3-N-메틸-N-Boc 보호된 벤질 브로마이드(991.24mg, 2.90mmol)를 무수 DME에 용해시키고 에놀레이트에 15분에 걸쳐 가한 다음, 용액을 실온으로 천천히 승온시키고 12시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(4:1 헥산-에틸 아세테이트 내지 1:1 에틸 아세테이트-헥산)함으로써 분리시킨다. 화학식 251의 화합물 501.18mg을 수득한다.

Boc 에스테르(250.00mg, 0.78mmol)를 CH₂Cl₂로 후처리하고 과량의 트리플루오로아세트산을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키며 포화 NaHCO₃용액으로 세척한다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 CH₂Cl₂-DMF 및 HOBt(116.40mg, 0.86mmol)에 용해시키고 3-메톡시-4-(N'-페닐우레이도)페닐아세트산(270.33mg, 0.86mmol) 및 EDCI(165.06mg, 0.86mmole)을 가한다. 반응물을 24시간 동안 교반한다. 용액을 1N HCl에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 플래쉬 크로마토그라피(에틸 아세테이트)함으로써 분리시킨다. 화학식 252의 화합물 119.00mg을 수득한다.

실시예 205

3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노에톡시]벤조산

DMF-H₂O(3:1, v/v, 40mL) 중의 N-메틸 에탄올아민(3.10g, 41.27mmol), Et₃N(11.80mL, 84.66mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 벤질 클로로포르메이트의 30% 톨루엔 용액(25.40g, 49.13mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(3:1, v/v) 이어서, CHCl₃를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 N-메틸-N-(벤질옥시 카보닐)에탄올아민 4.67g(54%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.82 (bs, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.46 (bs, 2H), 3.77 (bs, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.29-7.36 (m, 5H).

THF 중의 에틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트(2.01g, 10.25mmol), N-메틸-N-(벤질옥시카보닐)에탄올아민(2.11g, 10.08mmol) 및 PPh₃(3.26g, 12.43mmol)의 교반된 용액에 DIAD(2.65mL, 13.46mmol)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 용리액으로서 n-헥산/EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 단컬럼 크로마토그라피시켜 조악한 생성물로서 에틸 3-메톡시-4-[2-메틸-2-(벤질옥시카보닐)아미노에톡시]벤조에이트를 수득한다.

EtOH(50mL) 중의 조악한 생성물(5.20g, 13.42mmol) 용액에 AcOH(5mL)를 가하고 용액을 5% Pd/C 상에서 4시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃로 희석시키고 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:MeOH(10:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 황색 오일로서 에틸 3-메톡시-4-(2-메틸아미노 에톡시)벤조에이트 510mg(2단계 20%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.39 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.82 (bs, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.04 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.91 (s, 3H), 4.18 (t, 2H, J=5.3Hz), 4.36 (q, 2H, J=7.3Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.65 (dd, 1H, J=2.0, 8.3Hz).

DMF(13mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-(2-메틸아미노에톡시)벤조에이트(510mg, 2.01mmol)의 교반된 용액에 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산의 펜타플루오로페닐 에스테르(900mg, 1.87mmol) 및 Et₃N(0.420mL, 3.01mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 2일 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 증발시킨 후에 잔사를 CHCl₃:MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 무색 무정형 고체로서 에틸 3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노에톡시]벤조에이트 880mg(85%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.37-1.41 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.03 및 3.18 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.75-3.87 (m, 6H), 4.06-4.24 (2H, m), 4.33-4.39 (m, 2H), 6.68-8.08 (다수의 m, 12H).

THF(15mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노에톡시]벤조에이트(880mg, 1.601mmol) 용액에 0.25N NaOH(15mL)를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 1N HCl(100mL)에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃로부터 재결정화하여 백색 분말로서 화학식 253의 화합물을 수득한다.

IR (KBr) 1700cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25 (s, 3H) 2.50 (s, 2H), 2.91 및 3.12 (s, 3H) 3.53-3.76 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.16-4.21 (m, 2H), 6.72-8.56 (다수의 m, 12H), 12.68 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 522 (M⁺+1).

C₂₈H₃₁N₃O₇ㆍ1H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.33; H, 6.16; N, 6.63.

실측치 : C, 62.17; H, 6.05; N, 7.57.

실시예 206

4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]이소프탈산

실온에서 THF(20mL) 중의 N-메틸-N-벤질옥시카보닐에탄올아민(1.05g, 5.02mmol), 디메틸 4-하이드록시 이소프탈레이트(1.05g, 5.00mmol) 및 Ph₃P(1.59g, 6.06mmol)의 교반된 용액에 DIAD(1.28mL, 6.50mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 증발시킨다. 잔사를EtOH에 용해시키고 5% Pd/C(200mg)을 가한다. 교반 생성된 혼합물을 1atm에서 2시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(30:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 오일로서 디메틸 4-(2-메틸아미노에톡시)이소프탈레이트 480mg(2단계 동안 36%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.68 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.14 (dd, 1H, J=2.4, 8.8Hz), 8.50 (d, 1H, J=2.4Hz).

MS (FAB), m/z 268 (M⁺+1).

DMF(13mL) 중의 디메틸 4-(2-메틸아미노에톡시)이소프탈레이트(410mg, 1.53mmol)의 교반된 용액에 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산의 펜타플루오로페닐 에스테르(700mg, 1.46mmol) 및 Et₃N(340μl, 2.44mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척한다. 용액을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시켜 미세결정성 분말로서 디메틸 4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노에톡시]이소프탈레이트 780mg(95%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.29 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.67-3.68 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.86 (m, 2H), 4.25-4.28 (m, 2H), 6.51-8.48 (다수의 m, 12H).

MS (FAB) m/z 564 (M⁺+1).

THF(30mL) 중의 디메틸 4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노에톡시]이소프탈레이트(780mg, 1.384mmol) 용액에 0.25N NaOH(30mL)를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl(200mL)에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]이소프탈산인 화학식 254의 화합물 420mg(57%)을 수득한다.

융점: 139-141℃.

IR (KBr) 1700cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.94 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.62-3.86 (m, 총 8H), 4.24-4.28 (m, 2H), 6.74-8.58 (다수의 m, 총 12H), 12.91 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 536 (M⁺+1).

C₂₈H₂₉N₃O₈ㆍ2.5HCl에 대한 원소분석:

계산치 : C, 53.66; H, 5.07; N, 6.70.

실측치 : C, 53.80; H, 4.64; N, 6.70.

실시예 207

3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]아미노에톡시]벤조산

실온에서 디옥산-H₂O(1/1, 160mL) 중의 2-에탄올아민(5.16g, 84.48mmol), Et₃N(23.50mL, 168.60mmol) 용액에 (Boc)₂O(23.40mL, 101.86mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 0.5N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척한다. 분리된 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시켜 오일로서 N-Boc-2-에탄올아민 11.86g(87%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.71-3.72 (m, 2H).

THF(30mL) 중의 에틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트(1.46g, 7.44mmol),N-Boc-에탄올아민(1.19g, 7.38mmol) 및 PPh₃(2.53g, 9.65mmol)의 교반된 용액에 DIAD(1.90mL, 9.65mmol)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 증발시켜 조악한 검을 수득한다. 조악한 생성물을 CH₂Cl₂(20mL) 및 TFA(20mL)에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만들며 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시켜 황색 오일로서 에틸 3-메톡시-4-(2-아미노에톡시)벤조에이트 1.61g(2단계 동안 90%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.39 (t, 3H, J=7.3Hz), 3.14-3.17 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.09-4.11 (m, 2H), 4.36 (q, 2H, J=7.3Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.66 (dd, 1H, J=2.0, 8.3Hz).

에틸 3-메톡시-4-(2-아미노에톡시)벤조에이트(250mg, 1.04mmol) 및 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산의 펜타플루오로페닐 에스테르(500mg, 1.04mmol)의 교반된 용액에 Et₃N(210μl, 3.01mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 2일 동안 교반한다. 0.25N NaOH(20mL) 및 THF(20mL)를 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 냉각시킨 후에 혼합물을 증발시키고잔사를 1N HCl을 가함으로써 산성화시킨다. 혼합물을 CHCl₃로 추출하고 추출물을 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 조악한 고체를 CHCl₃로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]아미노에톡시]벤조산인 화학식 255의 화합물 110mg(2단계 동안 20%)을 수득한다.

융점: 180-181℃.

IR (KBr) 1687cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.06-4.08 (m, 2H), 6.76-8.55 (다수의 m, 총 12H).

MS (FAB) m/z 508 (M⁺+1).

C₂₇H₂₉N₃O₇ㆍ1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.78; H, 5.85; N, 8.13.

실측치 : C, 62.46; H, 5.69; N, 8.03.

실시예 208

3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]에틸아미노에톡시]벤조산

에틸 3-메톡시-4-(2-아미노에톡시)벤조에이트(1.93g, 8.07mmol) 및 Et₃N(2.00mL, 14.35mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 TFAA(1.35mL, 9.56mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 혼합물을 Et₂O로 희석시키고 포화 NaHCO₃, 1N HCl, H₂O 및 염수로 연속적으로 세척한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시켜 오일로서 에틸 3-메톡시-4-(2-N-트리플루오로아세트아미도에톡시)벤조에이트 1.22g(45%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.39 (t, 3H, J=7.3Hz), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.3Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.67 (dd, 1H, J=2.0, 8.7Hz).

MS (FAB) m/z 335 (M⁺), 290 (M⁺-OEt).

실온에서 DMF(15mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-(2-N-트리플루오로아세트아미도에톡시)벤조에이트(1.20g, 3.58mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(0.98g, 7.09mmol) 및 EtI(0.43mL, 5.38mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반한다.혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1N HCl 및 염수로 연속적으로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(2:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 황색 미세결정성 고체로서 에틸 3-메톡시-4-[2-(N-에틸-N-트리플루오로아세트아미도)에톡시벤조에이트 990mg(76%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.28-1.31 (m, 3H), 1.37-1.40 (m, 3H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.34-4.39 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.66 (dd, 1H, J=2.0, 8.3Hz).

MS (FAB) m/z 364 (M⁺+1).

THF-MeOH-H₂O(2:1:1, v/v, 20mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[2-(N-에틸-N-트리플루오로아세트아미도)에톡시벤조에이트(990mg, 2.73mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(560mg, 4.05mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 생성된 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃및 염수로 연속적으로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시켜 오일로서 에틸 3-메톡시-4-(2-에틸아미노에톡시)벤조에이트 800mg(q.y.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.15 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.39 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.76 (bs, 1H),2.74 (q, 2H, J=7.3Hz), 3.08 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.91 (s, 3H), 4.18 (t, 2H, J=5.4Hz), 4.36 (q, 2H, J=7.3Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.66 (dd, 1H, J=2.0, 8.3Hz).

MS (FAB) m/z 268 (M⁺+1).

DMF(7mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-(2-에틸아미노에톡시)벤조에이트(290mg, 1.08mmol) 및 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산의 펜타플루오로페닐 에스테르(502mg, 1.05mmol)의 교반된 용액에 Et₃N(250μl, 1.79mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(40:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 무정형 고체로서 에틸 3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]에틸아미노에톡시]벤조에이트 550mg(93%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.11-1.18 (m, 3H), 1.37-1.41 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.61-3.75 (m, 7H), 3.84 (s, 3H), 4.03-4.27 (m, 2H), 4.33-4.39 (m, 2H), 6.34-8.07 (다수의 m, 총 12H).

THF(15mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]에틸아미노에톡시]벤조에이트(550mg, 0.98mmol) 용액에 0.25N NaOH(15mL)를 가한다. 이어서, 생성된 혼합물을 환류하에 2일 동안 가열한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 EtOH-CHCl₃로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]에틸아미노에톡시]벤조산인 화학식 256의 화합물 182mg(35%)을 수득한다.

융점: 115-118℃.

IR (KBr) 1707cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.02-1.12 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 3.35-3.89 (m, 10H), 4.11-4.16 (m, 2H), 6.71-8.56 (다수의 m, 총 12H), 12.65 (br, s, 1H).

MS (FAB) m/z 536 (M⁺+1).

c₂₉H₃₃N₃O₇ㆍ3/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.43; H, 6.33; N, 7.65.

실측치 : C, 63.34; H, 6.28; N, 7.28.

실시예 209

3-니트로-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]아미노에톡시]벤조산

실온에서 벤젠-MeOH(4:1, v/v, 140mL) 중의 4-하이드록시-3-니트로벤조산(5.18g, 28.29mmol)의 교반된 용액에 TMSCHN₂(14.10mL, 28.20mmol, 헥산 중의 2M 용액)를 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 용리액으로서 CHCl₃를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 황색 미세결정성 고체로서 메틸 3-니트로-4-하이드록시벤조에이트 4.18g(75%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.95 (s, 3H), 7.22 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.24 (dd, 1, J=2.0, 8.8Hz), 8.83 (d, 1H, J=2.0Hz), 10.89 (s, 1H).

THF(40mL) 중의 메틸 3-니트로-4-하이드록시벤조에이트(1.98g, 10.04mmol), N-Boc 에탄올아민(1.63g, 10.11mmol) 및 PPh₃(3.43g, 13.08mmol)의 교반된 용액에 DIAD(2.57mL, 13.05mmol)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 생성된 혼합물을 증발시켜 검을 수득한다. 잔류하는 조악한 검을 CH₂Cl₂(30mL) 및 TFA(30mL)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만든다. 혼합물을 CHCl₃로 추출하고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 농축시켜 오일성 잔사를 수득하며 이러한 오일성 잔사를 용리액으로서 CHCl₃이어서, CHCl₃-MeOH(20:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 검으로서 메틸 3-니트로-4-(2-아미노에톡시)벤조에이트 930mg(2단계 동안 27%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) d 3.16-3.19 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.90 및 3.94 (s, 3H), 3.95-3.98 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 6.89-6.91 및 7.11-7.13 (m, 1H), 8.03-8.19 및 8.21 (m, 1H), 8.52 및 8.86 (m, 1H).

DMF(27mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도] 페닐아세트산의 펜타플루오로페닐 에스테르(1.86g, 3.87mmol) 및 메틸 3-니트로-4-(2-아미노에톡시)벤조산(0.93g, 3.87mmol)의 교반된 용액에 Et₃N(0.90mL, 6.46mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 0.5N HCl에 붓고 생성된 고체를 분리시킨다. 조악한 고체를 THF-0.25N NaOH(1/1, 20mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-EtOH로부터 재결정화하여 황색 미세결정성 고체로서 3-니트로-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]아미노에톡시]벤조산인 화학식 257의 화합물 60mg(2단계 동안 3%)을 수득한다.

융점: 112-115℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.24 (s, 3H), 3.37-3.66 (m, 7H), 3.84 (s, 3H), 4.27-4.30 (m, 1H), 6.74-8.56 (다수의 m, 총 12H).

MS (FAB) m/z 523 (M⁺+1).

C₂₆H₂₆N₄O₈ㆍ3/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.83; H, 5.32; N, 10.20.

실측치 : C, 56.66; H, 4.90; N, 9.33.

실시예 210

3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]에틸아미노에톡시]벤조산

3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도] 페닐아세트산의 펜타플루오로페닐 에스테르(135mg, 0.28mmol) 및 에틸 3-메톡시-4-(2-에틸아미노에톡시)벤조에이트(78mg, 0.29mmol)의 교반된 용액에 Et₃N(0.1mL, 0.72mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 연속적으로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 정제하여 오일로서 에틸 3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]에틸아미노에톡시]벤조에이트 160mg(q.y.)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.13-1.23 (m, 3H), 1.37-1.40 (m, 3H), 2.90-3.89 (m, 12H), 4.09-4.28 (m, 2H), 4.33-4.39 (m, 2H), 6.70-8.21 (다수의 m, 총 12H).

THF(5mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]에틸아미노에톡시]벤조에이트(160mg, 0.28mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(5mL)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 EtOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 황색 미세결정성 분말로서 3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]에틸아미노에톡시]벤조산인 화학식 258의 화합물 70mg(46%)을 수득한다.

융점: 105-110℃.

IR (KBr) 1687cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.00-1.10 (m, 3H), 2.48 (s, 2H), 3.35-3.81 (m, 10H), 4.13-4.14 (m, 2H), 6.70-9.15 (다수의 m, 12H).

MS (FAB) m/z 540 (M⁺+1).

C₂₈H₃₀FN₃O₇ㆍ1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.31; H, 5.82; N, 7.47.

실측치 : C, 61.05; H, 5.82; N, 7.47.

실시예 211

4-[4-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세틸-1-피페라지닐벤조산

DMF(10mL) 중의 tert-부틸 1-피페라진카복실레이트(1.00g, 5.37mmol), 에틸 4-플루오로벤조에이트(903mg, 5.37mmol) 및 K₂CO₃(1.11g, 8.06mmol)의 교반된 혼합물을 120℃에서 밤새 가열한다. 냉각시킨 후에 혼합물을 EtOAc(300mL)로 희석시킨 다음, 염수(2 × 200mL)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(20:1 내지 4:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색 무정형 고체로서 에틸 4-[4-(tert-부틸옥시카보닐)-1-피페라지닐]벤조에이트 257mg(14%)을 수득한다.

IR (KBr) 1701, 1612cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.37 (3H, t, J=7.3Hz), 1.49 (9H, s), 3.30 (4H, t, J=5.4Hz), 3.58 (4H, t, J=5.4Hz), 4.33 (2H, q, J=7.3Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.94 (2H, dt, J=8.8, 2.4Hz).

MS (FAB) m/z 335 (M⁺+1).

C₁₈H₂₆N₂O₄에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.54; H, 7.84; N, 8.38.

실측치 : C, 64.39; H, 7.89; N, 8.38.

CH₂Cl₂(5mL) 중의 에틸 4-[4-(tert-부틸옥시카보닐)-1-피페라지닐]벤조에이트(240mg, 0.718mmol)의 교반된 용액에 TFA(5mL)를 가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 포화 NaHCO₃를 가함으로써 염기성으로 만든 다음, CHCl₃(2 × 100mL)로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na₂CO₃상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일로서 에틸 4-(1-피페라지닐)벤조에이트(100%) 168mg을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.37 (3H, t, J=7.3Hz), 3.03 (4H, t, J=4.9Hz), 3.29 (4H, t, J=4.9Hz), 4.33 (2H, q, J=7.3Hz), 6.87 (2H, dt, J=8.8, 2.4Hz), 7.91-7.94 (2H,m).

DMF(10mL) 중의 에틸 4-(1-피페라지닐)벤조에이트(170mg, 0.730mmol) 및 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(229mg, 0.730mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(210mg, 1.10mmol), DMAP(촉매량) 및 HOBt(촉매량)을 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O(100mL)에 붓고 고체를 흡인여과하여 수집한다. 잔사를 CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 미세결정성 분말로서 에틸 4-[4-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세틸-1-피페라지닐벤조에이트 290mg(75%)을 수득한다.

융점: 208-210℃.

IR (KBr) 1711, 1695cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.37 (3H, t, J=7.3Hz), 2.29 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=4.9Hz), 3.28 (2H, t, J=4.9Hz), 3.62 (2H, t, J=4.9Hz), 3.71 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.79 (2H, t, J=4.9Hz), 4.33 (2H, q, J=7.3Hz), 6.38 (1H, s), 6.78-6.99 (4H, m), 7.13-7.24 (4H, m), 7.50 (1H, d, J=7.8Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8Hz), 8.12 (1H, d, J=7.8Hz).

MS (FAB) m/z 531 (M⁺+1).

C₃₀H₃₄N₄O₅ㆍ0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 66.77; H, 6.54; N, 10.38.

실측치 : C, 66.89; H, 6.39; N, 10.45.

MeOH-THF(2:1, v/v, 15mL) 중의 에틸 4-[4-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세틸-1-피페라지닐벤조에이트(290mg, 0.547mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(5mL, 1.25mmol)를 가하고 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl(100mL)에 붓고 고체를 흡인여과하여 수집한다. 잔사를 CHCl₃-MeOH로부터 재결정화하여 황색 미세결정성 분말로서 4-[4-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세틸]-1-피페라지닐벤조산인 화학식 259의 화합물 190mg(69%)을 수득한다.

융점: 240-245℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ2.24 (3H, s), 3.17-3.50 (8H, m), 3.72 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.77 (1H, d, J=8.3Hz), 6.90 (1H, s), 6.91-6.96 (3H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.76-7.80 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=8.3Hz), 8.47 (1H, s), 8.58 (1H, s), 12.30 (1H, s).

C₂₈H₃₀N₄O₅ㆍH₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.60; H, 6.20; N, 10.76.

실측치 : C, 64.64; H, 5.85; N, 10.51.

실시예 212

(R)-3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미도]-1-프로폭시]벤조산

DMF-H₂O(1:1, v/v)(40mL) 중의 (R)-2-아미노-1-프로판올(3.01g, 0.04mmol) 및 Et₃N(6.70mL, 0.05mmol)의 냉각(0℃) 용액에 (Boc)₂O(10.0mL, 0.04mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시켜 무색 오일로서 (R)-2-N-tert-부톡시카보닐아미노-1-프로판올 6.91g(98%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.15 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.45 (s, 9H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.76-3.77 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 176 (M⁺+1), 120 (M⁺-^tBu).

THF(70mL) 중의 에틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트(7.74g, 0.04mmol), (R)-2-N-tert-부톡시카보닐아미노-1-프로판올(6.91g, 0.04mmol) 및 Ph₃P(13.44g, 0.05mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(10.0mL,0.05mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 용매를 증발시킨다. 혼합물을 CH₂Cl₂(50mL) 및 TFA(30mL)에 용해시키고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시킨 후에 잔사를 포화 NaHCO₃에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃중의 5% MeOH를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 황색 오일로서 에틸 (R)-3-메톡시-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트 7.93g(2단계 79%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.90 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.39 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.72 (bs, 2H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.74-3.89 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.35 (q, 2H, J=7.3Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.65 (dd, 1H, J=2.0, 8.3Hz).

MS (FAB) m/z 254 (M⁺+1).

DMF(5mL) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(459mg, 0.96mmol) 및 에틸 (R)-3-메톡시-4-(2-아미노프로폭시)벤조에이트(242mg, 0.96mmol)의 교반된 용액에 Et₃N(200μl, 1.43mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 정제하여 무색 미세결정성 고체로서 에틸 (R)-3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트 360mg(69%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.23-1.28 (m, 3H), 1.38-1.41 (t, 3H, J=7.3Hz), 2.32 (s, 3H), 3.50-4.13 (m, 총 11H), 4.36 (q, 2H, J=7.3Hz), 6.65-8.13 (다수의 m, 총 12H).

THF-MeOH(20mL, 9:1, v/v) 중의 에틸 (R)-3-메톡시-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(360mg, 0.66mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(10mL)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 침전물을 수집한다. 조악한 고체를 CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 황색 미세결정성 분말로서 화학식 260의 화합물 172mg(50%)을 수득한다.

융점: 168-169℃.

IR (KBr) 1687cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.18 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.24 (s, 3H), 2.50-2.51 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.87-4.06 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 6.76-8.57 (다수의 m, 총 12H), 12.66 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 522 (M⁺+1).

C₂₈H₃₁N₃O₇ㆍ3/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.85; H, 6.12; N, 7.85.

실측치 : C, 62.77; H, 5.95, N, 7.79.

실시예 213

4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]알릴아미노]에톡시]벤조산

DMF(20mL) 중의 에틸 4-(2-N-트리플루오로아세틸아미노에톡시)-3-메톡시 벤조에이트(3.5g, 10.4mmol) 및 K₂CO₃(2.3g, 16.4mmol)의 교반된 혼합물에 알릴 브로마이드(14.2mL,16.5mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 65℃에서 45분 동안 교반한다. 냉각시킨 후에 물을 혼합물에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 THF-MeOH-H₂O(1:1:1, v/v/v)(30mL)에 용해시키고 K₂CO₃(2.3g, 16.4mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:MeOH(95:5 내지 95:5, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 에틸 4-(2-알릴아미노에톡시)-3-메톡시벤조에이트 2.9g(100%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400Mz) δ 1.39 (t, 3H, J=7.3Hz), 3.07 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.34 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.91 (s, 3H), 4.18 (t, 2H, J=5.4Hz), 4.35 (dd, 2H, J=7.3Hz, 14.1Hz), 5.12 (d, 1H, J=10.3Hz), 5.22 (dd, 1H, J=1.5Hz, 17.1Hz), 5.92 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.55 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.65 (dd, 1H, J=2.0Hz, 8.3Hz).

MS (FAB) m/z 278, 280 (M+H)⁺.

실온에서 DMF(4mL) 중의 에틸 4-(2-알릴아미노에톡시)-3-메톡시 벤조에이트(578mg, 2.1mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(650mg, 2.1mmol), HOBt(420mg, 3.11mmol) 및 DMAP(촉매량)의 교반된 혼합물에 EDC(596mg, 3.11mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:EtOAc(95:5 내지 1:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색 검으로서 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]알릴아미노]에톡시]벤조산 1g(84%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400Mz) δ 1.39 (t, 3H, J=7.3Hz), 2.29 (s, 3H), 3.58 및 3.63 (s, 총 3H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.83 및 3.87 (s, 3H), 4.05-4.13 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.36 (q, 1H, J=7.0Hz), 5.04-5.22 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.32 및 6.47 (s, 1H), 6.69-6.85 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.50-7.65 (m, 2H), 8.05 (d, 1H, J=7.8Hz).

MS (FAB) m/z 576 (M+H)⁺.

THF-MeOH(1:1, v/v)(2mL) 및 1N NaOH(0.135mL, 0.135mmol) 중의 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]알릴아미노]에톡시]벤조산(50mg, 0.09mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓는다. 고체를 분리하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정하여 백색 미세결정성 물질로서 화학식 261의 화합물 38mg(77%)을 수득한다.

융점: 125-130℃.

IR (KBr) 3319, 2939, 1687, 1647, 1601, 1535, 1456, 1417, 1269, 1223, 1034, 760cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400Mz) δ 2.29 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.75-3.85 (m, 8H), 4.05 (br, 1H), 4.19 (m, 3H), 5.10-5.25 (m, 2H), 5.65-5.90 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.02-7.20 (m, 3H), 7.48 (d, 1H, J=10.2Hz), 7.56 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.01 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=4.4Hz), 12.7 (br, 1H).

MS (FAB) m/z 548 (M+H)⁺.

C₃₀H₃₃N₃O₇ㆍ0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.74; H, 6.16; N, 7.55.

실측치 : C, 64.72; H, 6.07; N, 7.55.

실시예 214

3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2-모르폴리노)에틸아미노]에톡시]벤조산

THF:H₂O(7mL) 중의 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]알릴아미노]에톡시]벤조산(950mg, 1.65mmol)의 교반된 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(579mg, 4.95mmol) 및 오스뮴 테트록사이드(물 중에 0.2M 용액)(0.413mL, 0.08mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 포화 NaHCO₃를 혼합물에 가하고 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과한다. 여액을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 MeOH-THF-H₂O(1:1:1, v/v)(12mL)에 용해시키고 나트륨 페리오데이트(318mg, 1.5mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 담황색 검으로서 에틸 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-포르밀메틸아미노]에톡시]벤조에이트 862mg(90%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400Mz) δ 1.39 (t, 3H, J=7.3Hz), 2.29 (s, 3H), 3.31-3.95 (m, 11H), 4.10-4.42 (m, 5H), 6.51-6.82 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 9.50 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 578 (M+H)⁺.

실온에서 EtOH(3mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-포르밀메틸아미노]에톡시]벤조에이트(265mg,0.46mmol), 모르폴린(0.40mL, 4.59mmol) 및 AcOH(0.263mL, 4.6mmol)의 교반된 혼합물에 NaBH₃CN(288mg, 4.6mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 혼합물을 EtOAc로 희석시키며 0℃에서 포화 NaHCO₃를 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:MeOH(95:5, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 오일로서 에틸 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2-모르폴리노)에틸아미노]에톡시]벤조에이트 213mg(71%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400Mz) δ 1.28 (t, 3H, J=7.0Hz), 2.31 (s, 3H), 2.48 (br s, 4H), 2.52 (m, 2H), 3.60-3.91 (m, 16H), 4.11 및 4.28 (m, 총 2H), 4.39 (q, 2H, J=7.0Hz), 6.70-6.85 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.50-7.63 (m, 3H), 8.08 (d, 1H, J=8.0Hz).

MS (FAB) m/z 649 (M+H)⁺.

THF(4mL) 및 1N NaOH(0.984mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2-모르폴리노)에틸아미노]에톡시]벤조에이트(265mg, 0.46mmol)의 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반한다. 1N HCl을 가함으로써 혼합물의 pH를 7.4로 조정하고 CHCl₃:MeOH(9:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 Et₂O로 결정화하여 백색 미세결정성 물질로서 화학식 262의 화합물 160mg(78%)을 수득한다.

융점: 125-130℃.

IR (KBr) 3346, 2956, 2937, 1705, 1622, 1599, 1537, 1456, 1417, 1299, 1114, 1032, 752cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD, 400Mz) δ 2.29 (s, 3H), 2.49-2.64 (m, 6H), 3.65-3.85 (m, 16H), 4.13 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 6.78-7.04 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.99 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 621 (M+H)⁺.

C₃₃H₄₀N₄O₈ㆍ2.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.54; H, 6.81; N, 8.42.

실측치 : C, 59.71; H, 6.35; N, 7.98.

실시예 215

3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-[2-[4-메틸-1-피페라지닐]에틸아미노]에톡시]벤조산

실온에서 EtOH(3mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-포르밀메틸아미노]에톡시]벤조에이트(242mg, 0.42mmol), N-메틸피페라진(0.465mL, 4.2mmol) 및 AcOH(0.240mL, 4.2mmol)의 교반된 혼합물에 NaBH₃CN(263mg, 4.2mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0℃에서 포화 NaHCO₃를 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:MeOH(95:5, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 오일로서 에틸 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-[2-(4-메틸-1-피페라지닐]에틸아미노]에톡시]벤조에이트 195mg(70%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400Mz) δ 1.23 (t, 3H, J=7.0Hz), 2.25 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.50 (br m, 12H), 3.44-3.85 (m, 12H), 4.10 (br, 1H), 4.22 (br, 1H), 4.35 (m, 2H), 6.70-6.85 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m,1H), 7.60-7.70 (m, 3H), 8.05 (d, 1H, J=7.8Hz).

MS (FAB) m/z 662 (M+H)⁺.

THF:MeOH(4:1, v/v)(5mL) 및 1N NaOH(0.885mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-[2-(4-메틸-1-피페라지닐]에틸아미노]에톡시]벤조에이트(195mg, 0.30mmol)의 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반한다. 1N HCl을 가함으로써 혼합물의 pH를 7.4로 조정하고 CHCl₃:MeOH(9:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 Et₂O로 결정화하여 백색 미세결정성 물질로서 화학식 263의 화합물 141mg(75%)을 수득한다.

융점: 155-160℃.

IR (KBr) 2937, 1537, 783cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD, 400Mz) δ 2.29 (s, 3H), 2.49-2.80 (m, 15H), 3.60-3.85 (m, 9H), 3.92 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.78-7.20 (m, 6H), 7.61 (m, 3H), 8.00 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 632 (M)⁺.

C₃₄H₄₃N₅O₇ㆍ2.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.16; H, 7.13; N, 10.32.

실측치 : C, 59.72; H, 6.86; N, 9.97.

실시예 216

3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-[2-사이클로프로필아미노]에틸아미노]에톡시]벤조산

실온에서 EtOH(3mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-포르밀메틸아미노]에톡시]벤조에이트(267mg, 0.46mmol), 사이클로프로필아민(0.32mL, 4.6mmol) 및 AcOH(0.264mL, 4.6mmol)의 교반된 혼합물에 NaBH₃CN(290mg, 4.6mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0℃에서 포화 NaHCO₃를 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:MeOH(95:5, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 오일로서 에틸 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-[2-사이클로프로필아미노]에틸아미도]에톡시]벤조에이트 156mg(55%)을 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400Mz) δ 0.35 (m, 4H), 1.22 (br s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.42 (br, 2H), 2.90 (br s, 2H), 3.60-3.80 (m, 10H), 4.10 (br, 1H), 4.22 (br, 1H),4.33 (br, 2H), 6.72 (m, 3H), 7.05-7.30 (m, 4H), 7.55 (m, 4H), 8.06 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 619 (M+H)⁺.

THF:MeOH(4:1, v/v)(5mL) 및 1N NaOH(0.756mL) 중의 에틸 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-[2-사이클로프로필아미노]에틸아미노]에톡시]벤조에이트(195mg, 0.30mmol)의 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반한다. 1N HCl을 가함으로써 혼합물의 pH를 7.4로 조정하고 CHCl₃:MeOH(9:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 Et₂O로 결정화하여 백색 미세결정성 물질로서 3-메톡시-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-[2-사이클로프로필아미노]에틸아미노]에톡시]벤조산인 화학식 264의 화합물 57mg(38%)을 수득한다.

융점: 135-140℃.

IR (KBr) 3324, 2937, 1535, 1032, 754cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD, 400Mz) δ 0.50-0.73 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.58-3.88 (m, 11H), 3.91 (s, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.76-6.92 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.00 (d, J=8.3Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 591 (M+H)⁺.

C₃₂H₃₈N₄O₇ㆍ3.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.62; H, 6.88; N, 8.69.

실측치 : C, 59.25; H, 6.29; N, 8.29.

실시예 217

4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노]에톡시]벤조산

2-클로로-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노에톡시]벤조산

THF(30mL) 중의 2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸)에탄올아민(3.01g, 14.4mmol), 메틸 3-클로로-4-하이드록시벤조에이트(2.68g, 14.4mmol) 및 Ph₃P(5.65g, 21.5mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(4.25mL, 21.6mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 용액을 증발제거시키고 잔사를 용리액으로서 CHCl₃를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 담황색 고체로서 메틸 3-클로로-4-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에톡시]벤조에이트 3.90g(72%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.15 (s, 3H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.17-4.27 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.81-6.94 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 5H), 7.85-7.92 (m, 1H), 8.05 (bs, 1H).

EtOAc-AcOH(40mL, 1:1, v/v) 중의 메틸 3-클로로-4-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에톡시]벤조에이트(3.90g, 10.3mmol) 용액을 3atm에서 2시간 동안 5% Pd-C(1.95g, 50중량%) 상에서 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 포화 NaHCO₃로 세척하고 염기성 수성층을 CHCl₃로 추출하고 염수로 세척하며 증발시켜 메틸 3-클로로-4-(N-메틸아미노에톡시)벤조에이트 및 메틸 4-[2-(N-메틸아미노)에톡시]벤조에이트의 분리할 수 없는 혼합물인 표제 화합물(1.61g)을 담황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ2.52-2.52 및 2.53-2.54 (각각 m, 3H), 2.98-3.00 및 3.03-3.05 (각각 m, 각각 2H), 3.88 및 3.99 (각각 s, 각각 3H), 4.11-4.14 및 4.18-4.20 (각각 m, 각각 2H), 6.91-6.96 및 7.90-8.05 (다수의 m, 총 7H).

DMF(8mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세트산(392mg), 메틸 3-클로로-4-[2-(N-메틸아미노)에톡시]벤조에이트 및 메틸 4-[2-(N-메틸아미노)에톡시]벤조에이트(305mg)의 혼합물, EDC(염산염)(354mg), HOBt(250mg)및 DMAP(250mg)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃중의 1% MeOH를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 갈색 무정형 고체로서 메틸 3-클로로-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노에톡시]벤조에이트 및 메틸 4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노에톡시]벤조에이트의 혼합물(550mg)를 수득한다.

THF-MeOH(20mL, 1:1, v/v) 중의 메틸 3-클로로-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노에톡시]벤조에이트 및 메틸 4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노에톡시]벤조에이트의 당해 혼합물(550mg)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(10mL)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃중의 10% MEOH를 사용하여 제조용 TLC에 의해 정제하여 화학식 265의 화합물(백색 무정형 고체로서 56mg) 및 화학식 266의 화합물(갈색 무정형 고체로서 88mg)을 수득한다.

실시예 218

4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

3-클로로-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

DMF(2.7mL) 중의 메틸 4-[2-(N-메틸-2-아미노)에톡시]-3-클로로벤조에이트(292m, 1.2mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(377mg, 1.2mmol), EDC(345mg, 1.8mmol), HOBt(243mg, 1.8mmol)및 DMAP(29mg, 0.24mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:EtOAc(95:5 내지 0:100, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 메틸 3-클로로-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 및 메틸 4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트의 분리할 수 없는 혼합물(489mg)를 수득한다.

THF-MeOH(4mL, 1:1, v/v) 중의 메틸 3-클로로-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 및 메틸 4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트의 혼합물(혼합물로서 480mg)을 50℃에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓는다. 고체를 수집하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃:MeOH(93:7, v/v)를 사용하여 제조용 TLC에 의해 정제하여 화학식 267의 화합물(180mg, 백색 미세결정성 물질로서 2단계 31%) 및 화학식 268의 화합물(288mg, 백색 미세결정성 물질로서 2단계 44%)을 수득한다.

화학식 267의 화합물:

융점: 145-150℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 2.31 (s, 3H), 3.05 및 3.19 (s, 3H), 3.35 및 3.38 (s, 3H), 3.72-3.85 (m, 7H), 4.09 및 4.23 (m, 총 2H), 6.79-7.20 (m, 7H), 7.60 (m, 1H), 7.86-8.09 (m, 3H).

MS (FAB) m/z 493 (M+H)⁺.

C₂₇H₂₉N₃O₆ㆍ1.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.00; H, 6.26; N, 8.03.

실측치 : C, 62.16; H, 5.88; N, 7.82.

화학식 268의 화합물:

융점: 145-150℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 2.29 (s, 3H), 3.06 및 3.26 (s, 3H), 3.31 및 3.35 (s, 3H), 3.85-3.94 (m, 4H), 4.18 및 4.32 (m, 총 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.99-7.20 (m, 4H), 7.59 (m, 1H), 7.90-8.02 (m, 3H).

MS (FAB) m/z 526 (M+H)⁺.

C₂₇H₂₈ClN₃O₆ㆍ2.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.70; H, 5.74; N, 7.48.

실측치 : C, 57.99; H, 5.53; N, 7.07.

실시예 219

4-[3-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노]-1-프로필]벤조산

THF(10mL) 중의 트리에틸 4-포스포노메틸 벤조에이트(1.22g, 4.05mmol)의 교반된 냉각(-78℃) 용액에 NaHMDS(THF 중의 1.0M)(4.0mL, 4.0mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. THF(5mL) 중의 2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)아세트알데히드(700mg, 3.38mmol) 용액을 동일한 온도에서 당해 용액에 가하고 혼합물을 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨다. 용액을 포화 NH₄Cl(100mL)를 가함으로써 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수(200mL)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 실리카겔 상에서 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(20:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 (E)-4-[3-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)-1-프로페닐벤조에이트 810mg(68%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.40 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.95 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.26-6.64 (다수의 m, 2H), 7.36 (m, 7H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 2H).

EtOH-AcOH(10:1, v/v, 22mL) 중의 에틸 (E)-4-[3-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)-1-프로페닐벤조에이트(810mg, 2.29mmol)의 교반된 용액을 3일 동안 5% Pd-C(1g) 상에서 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만들고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 Na₂CO₃상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일로서 에틸 4-(3-메틸아미노-1-프로필)벤조에이트 438mg(86%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.39 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.61 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.33 (br s, 1H), 4.36 (q, J=7.3Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.3Hz, 2H).

DMF(10mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(456mg, 1.45mmol) 및 에틸 4-(3-메틸아미노-1-프로필)벤조에이트(220mg, 1.45mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(417mg, 2.16mmol), HOBt(촉매량) 및 DMAP(촉매량)를 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300mL)로 희석시키고 염수로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃-EtOH(10:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 황색 오일로서 에틸 4-[3-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸-N-메틸아미노]-1-프로필]벤조에이트 503mg(71%)을 수득한다.

MS (FAB) m/z 518 (M+H)⁺

THF(8mL) 중의 에틸 4-[3-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸-N-메틸아미노]-1-프로필]벤조에이트(500mg, 0.966mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(8mL)를 가하고 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 생성된 용액을 얼음-1N HCl(100mL)에 붓고 고체를 흡인여과하여 수집한다. 고체를 CHCl₃(100mL)에 용해시키고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(10:1 내지 5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 4-[3-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노]-1-프로필]벤조산인 화학식 269의 화합물 131mg(28%)을 담황색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.68-1.80 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.81 및 2.97 (각각 s, 총 3H), 3.33 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.71 (dd, J=29.8, 8.3Hz, 1H), 6.87 (d, J=11.2Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.15(m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.58 (d, J=4.9Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 490 (M⁺+1).

C₂₈H₃₁N₃O₅ㆍ1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 67.45; H, 6.47; N, 8.43.

실측치 : C, 67.27; H, 6.51; N, 8.02.

실시예 220

4-[[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노]에톡시]벤조산

3-클로로-4-[[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노]에톡시]벤조산

DMF(8mL) 중의 펜타플루오로페닐 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(562mg, 1.29mmol), 메틸 3-클로로-4-[2-(N-메틸아미노)에톡시]벤조에이트 및 메틸 4-[2-(N-메틸 아미노)에톡시]벤조에이트의 혼합물(304mg) 및 Et₃N(260mL) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 오일로서 메틸 3-클로로-4-[[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도)페닐아세틸]-N-메틸아미노)에톡시]벤조에이트 및 메틸 4-[[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-N-메틸아미노)에톡시]벤조에이트의 혼합물(670mg)을 수득한다.

THF-MeOH(20mL, 1:1, v/v) 중의 당해 혼합물(670mg)의 교반된 현탁액에 0.5N NaOH(10mL)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 용액을 얼음-1N HCl에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃중의 10% MeOH를 사용하여 제조용 박층 크로마토그라피해서 정제하여 무정형 고체로서 화학식 270의 화합물 73mg 및 백색 무정형 고체로서 화학식 271의 화합물 110mg을 수득한다.

화학식 270의 화합물: MS (FAB) m/z 462 (M⁺+1)

화학식 271의 화합물: MS (FAB) m/z 496 (M⁺+1)

실시예 221

(S)-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조산

DMF-H₂O(40mL, 1/1, v/v) 중의 (S)-2-아미노-1-프로판올(2.08g, 27.7mmol) 및 Et₃N(4.63mL, 33.2mmol) 용액에 (Boc)₂O(6.36mL, 27.7mmol)을 가하고 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반한다. H₂O를 혼합물에 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 무색 오일로서 (S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-1-프로판올 4.24g(87%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.14 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.45 (s, 9H), 3.51-3.52 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.62 (m, 1H).

THF(20mL) 중의 (S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-1-프로판올(1.02g, 5.82mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(0.89g, 5.85mmol) 및 Ph₃P(1.98g, 7.55mmol)의 냉각(0℃) 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(1.49mL, 7.57mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 용액을 증발시키고잔사를 CH₂Cl₂(20mL) 및 TFA(20mL)에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 포화 NaHCO₃로 처리한다. 혼합물을 CHCl₃로 추출하고 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃:MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 담황색 오일로서 메틸 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트 480mgm(2단계 39%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.19 (d, 3H, J=6.4Hz), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.90-3.94 (m, 1H), 6.92 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.99 (d, 2H, J=8.8Hz).

DMF(8mL) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(505mg, 1.05mmol), 메틸 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(220mg, 1.05mmol) 및 Et₃N(0.220mL, 1.58mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 MeOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 메틸 (S)-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트 290mg(55%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.18 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.24 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 6.75-8.57 (다수의 m, 총 13H).

THF-MeOH(20mL, 1:1, v/v) 중의 메틸 (S)-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(290mg, 0.57mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(20mL)를 가하고 용액을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 CHCl₃-MeOH(10:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 MeOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 272의 화합물 158mg(56%)을 수득한다.

융점: 198-201℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.18 (d, 3H, J=6.3Hz), 2.24 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 1H), 6.92-7.02 (m, 4H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.62 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 492 (M⁺+1).

C₂₇H₂₉N₃O₆ㆍ1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.79; H, 6.04; N, 8.21.

실측치 : C, 64.36; H, 5.85; N, 8.21.

실시예 222

(S)-4-[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조산

DMF(8mL) 중의 펜타플루오로페닐 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(560mg, 1.24mmol), 메틸 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(260mg, 1.24mmol) 및 Et₃N(0.260mL, 1.87mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 MeOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 (S)-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조산 210mg(36%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.17 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.24 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 3H), 8.12-8.14 (m, 1H), 8.97 (s, 1H).

THF-MeOH(10mL, 1:1, v/v) 중의 메틸 (S)-4-[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(200mg, 0.42mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(10mL)를 가하고 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 273의 화합물 68mg(34%)을 수득한다.

융점: 262-265℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.17 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.24 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.91-4.02 (m, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.83-7.95 (m, 4H), 8.12-8.14 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.63 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 462 (M⁺+1).

C₂₆H₂₇N₃O₅ㆍ1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 67.01; H, 5.95; N, 9.02.

실측치 : C, 67.13; H, 5.90; N, 9.02.

실시예 223

(S)-3-클로로-4-[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조산

THF(20mL) 중의 (S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-1-프로판올(1.05g, 5.99mmol), 메틸 3-클로로-4-하이드록시벤조에이트(1.12g, 6.00mmol) 및 Ph₃P(2.36g, 9.00mmol)의 냉각(0℃) 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(1.77mL, 8.99mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 2일 동안 가열한다. 용액을 증발제거시키고 잔사를 CH₂Cl₂(20mL) 및 TFA(10mL)에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 CHCl₃에 용해시킨다. 혼합물을 H₂O로 추출하고 수성층을 포화 NaHCO₃를 가함으로써 염기성으로 만든다. 염기성 수성층을 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시켜 무색 오일로서 메틸 (S)-3-클로로-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트 660mg(2단계, 32%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.21 (d, 3H, J=6.4Hz), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H),3.89 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H).

DMF(10mL) 중의 펜타플루오로페닐 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(508mg, 1.13mmol), 메틸 (S)-3-클로로-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(275mg, 1.13mmol) 및 Et₃N(0.240mL, 1.72mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 MeOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 메틸 (S)-3-클로로-4-[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트 240mg(42%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.21 (d, 3H, J=6.4Hz), 2.25 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 3H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 4H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.83-7.94 (m, 3H), 8.13-8.17 (m, 2H), 9.34 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 510 (M⁺).

THF-MeOH(10mL, 1:1, v/v) 중의 메틸 (S)-3-클로로-4-[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(240mg, 0.47mmol)의 교반된용액에 0.5N NaOH(10mL)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 274의 화합물 98mg(42%)을 수득한다.

융점: 228-231℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.20 (d, 3H, J=6.3Hz), 2.24 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 4.02-4.18 (m, 3H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.12-7.42 (다수의 m, 총 7H), 7.82-8.18 (다수의 m, 총 5H), 9.12 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 496 (M⁺), 497 (M⁺+1).

C₂₆H₂₆ClN₃O₅ㆍ1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.84; H, 5.39; Cl, 7.02; N, 8.32.

실측치 : C, 61.76; H, 5.25; Cl, 7.09; N, 8.25.

실시예 224

(S)-3-클로로-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조산

DMF(10mL) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(513mg, 1.07mmol), 메틸 (S)-3-클로로-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(260mg, 1.07mmol) 및 Et₃N(220μl, 1.58mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 NaHCO₃로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 MeOH-CHCl₃-EtOAc-n-헥산으로부터 재결정화하여 담갈색 미세결정성 분말로서 메틸 (S)-3-클로로-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트 400mg(69%)을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.21 (d, 3H, J=6.4Hz), 2.24 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.04-4.12 (m, 3H), 6.75-6.77 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.78-7.99 (m, 4H), 8.12-8.13 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).

THF-MeOH(20mL, 1:1, v/v) 중의 메틸 (S)-3-클로로-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(400mg, 0.74mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(20mL)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 고체를 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-Et₂O로부터 재결정화하여 담갈색 미세결정성 분말로서 화학식 275의 화합물 200mg(51%)을 수득한다.

융점: 197-201℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.21 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.24 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.00-4.15 (m, 3H), 6.76-7.28 (다수의 m, 총 6H), 7.77-8.14 (다수의 m, 총 5H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 526 (M⁺), 528 (M⁺+2).

C₂₇H₂₈ClN₃O₆ㆍ1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.13; H, 5.42; Cl, 6.68; N, 7.92.

실측치 : C, 60.97; H, 5.48; Cl, 6.86; N, 7.89.

실시예 225

3-디메틸아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

THF(20mL) 중의 2-(N-Boc-N-메틸아미노)에탄올(3g, 17mmol), 메틸 4-하이드록시-3-니트로 벤조에이트(3.38g, 17mmol) 및 Ph₃P(5.4g, 21mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(4mL, 21mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 15시간 동안 교반한다. 용액을 증발제거시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:MeOH(100:0 내지 4:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 메틸 4-[2-(N-메틸-2-아미노)에톡시]-3-니트로 벤조에이트 2.5g(39%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400Mz) δ 2.82 (s, 3H), 3.50 (t, 2H, J=4.5Hz), 3.95 (s, 3H), 4.54 (t, 2H, J=4.5Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.25 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.56 (s, 1H.

MS (FAB) m/z 255 (M⁺+1).

DMF(20mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(992mg, 3.11mmol), 메틸 4-(N-메틸-2-아미노에톡시)-3-니트로 벤조에이트(800mg, 3.11mmol), 4-DMAP(77mg, 0.63mmol), HOBt(640mg, 4.7mmol) 및 EDC(904mg, 4.7mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 용액을 0.5N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:EtOAc(95:5 내지 0:100, v/v)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 메틸 3-니트로-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 587mg(34%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 2.31 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.19 및 4.39 (m, 총 2H), 6.80 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.62 (d, 1H, J=8.2Hz), 8.02 (d, 1H, J=8.2Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2.1Hz, 8.8Hz), 8.55 (d, 1H, J=2.1Hz).

MS (FAB) m/z 551 (M⁺+1).

THF-MeOH-AcOH(1:1:1, v/v, 150mL) 중의 3-니트로-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(587mg, 1.1mmol) 및 5% Pd-C(600mg)의 혼합물을 45psi에서 18시간 동안 수소화시킨다. 불용성 촉매를 흡인여과하여 제거하고 여액을 진공하에 증발시켜 담황색 검으로서 메틸 3-아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 555mg(100%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400Mz) δ 2.29 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.73-3.80 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.19 및 4.40 (m, 총 2H), 6.70-6.82 (m, 2H), 7.02-7.29 (m, 6H), 7.60 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.92-7.99 (m,3H).

MS (FAB) m/z 521 (M⁺+1).

실온에서 MeCN(10mL) 중의 메틸 3-아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(555mg, 1.1mmol), 포름알데히드(10mL) 및 AcOH(0.58mL, 10mmol)의 교반된 용액에 NaBH₃CN(0.67g, 10mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15시간 동안 교반한다. 포화 NaHCO₃를 혼합물에 가하고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 톨루엔:아세톤(7:3 내지 1:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 3-디메틸아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 123mg(21%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 2.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.07 및 4.22 (m, 총 2H), 6.28 (m, 1H), 6.70-6.80 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.46-7.65 (m, 2H), 8.02 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 548 (M⁺+1).

THF(15mL) 및 1N NaOH(0.885mL, 0.885mmol) 중의 메틸 3-디메틸아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(123mg, 0.22mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열한다. 1N HCl을 가함으로써 혼합물의 pH를 5.0으로 조정하고 CHCl₃-MeOH(9:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 Et₂O-n:헥산으로 결정화하여 백색 미세결정성 물질로서 화학식 276의 화합물 118mg(100%)을 수득한다.

융점: 125-130℃.

IR (KBr) 3346, 2940, 1620, 1597, 1535, 1456, 1417, 1227, 1039, 754cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ2.29 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 4.15 및 4.28 (m, 2H), 6.78-7.05 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 7.55-7.70 (m, 3H), 7.98 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 535 (M⁺+1).

C₂₉H₃₄N₄O₆·2.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.04; H, 6.71; N, 9.82.

실측치 : C, 61.15; H, 6.43; N, 8.94.

실시예 226

3-디메틸아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

DMF(20mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세트산(1g, 3.11mmol), 메틸 4-[2-(N-메틸-2-아미노)에톡시]-3-니트로벤조에이트(800mg, 3.11mmol), 4-DMAP(77mg, 0.63mmol), HOBt(640mg, 4.7mmol) 및 EDC(904mg, 4.7mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 용액을 0.5N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:EtOAc(95:5 내지 0:100, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 메틸 3-니트로-4-[[2-[3-플루오로-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 420mg(19%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ3.04 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.16 및 4.39 (2m, 3H), 6.80 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=8.8Hz),7.51 (s, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.21 (d, 1H, J=8.6Hz), 8.51 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 555 (M⁺+1).

THF-MeOH-AcOH(1:1:1, v/v, 150mL) 중의 메틸 3-니트로-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(420mg, 0.76mmol) 및 5% Pd-C(1g)의 혼합물을 45psi에서 18시간 동안 수소화시킨다. 불용성 촉매를 흡인여과하여 제거하고 여액을 진공하에 증발시켜 담황색 검으로서 메틸 3-아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 397mg(100%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ3.05 및 3.13 (s, 총 3H), 3.66 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.65-3.90 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.10 및 4.23 (m, 2H), 6.70-6.83 (m, 3H), 6.98-7.15 (m, 6H), 7.25-7.43 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.13 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 525 (M⁺+1).

실온에서 MeCN(10mL) 중의 메틸 3-아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(397mg, 0.76mmol), 포름알데히드(10mL) 및 AcOH(0.43mL, 7.6mmol)의 교반된 용액에 NaBH₃CN(0.48g, 7.6mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15시간 동안 교반한다. 포화 NaHCO₃를 혼합물에 가하고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 톨루엔:아세톤(7:3 내지 1:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 3-디메틸아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 123mg(21%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.74 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.12 및 4.23 (m, 총 2H), 6.68 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.55-7.68 (m, 4H), 7.99 (m, 1H), 8.16 (t, 1H, J=8.3Hz).

MS (FAB) m/z 553 (M⁺+1).

THF(15mL) 및 1N NaOH(0.22mL, 0.22mmol) 중의 메틸 3-디메틸아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(61mg, 0.11mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열한다. 1N HCl을 가함으로써 혼합물의 pH를 5.0으로 조정하고 CHCl₃-MeOH(9:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 용리액으로서 MeOH:아세톤(93:7, v/v)를 사용하여 백색 미세결정성 물질로서 화학식 277의 화합물 37mg(63%)을 수득한다.

융점: 120-125℃.

¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ2.60 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 3.06 (s, 1H), 3.22 (s,2H), 3.75 (s, 3H), 3.85-3.92 (m, 4H), 4.17 및 4.29 (m, 총 2H), 6.80-7.12 (m, 6H), 7.61-7.70 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.08 (m, 1H).

MS (FAB) 539 (M⁺+1).

C₂₈H₃₁FN₄O₆·2.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.18; H, 6.26; N, 9.53.

실측치 : C, 57.20; H, 5.62; N, 9.06.

실시예 227

3-디메틸아미노-4-[[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

DMF(8mL) 중의 펜타플루오로페닐 [4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세테이트(1.42g, 3.15mmol), 메틸 4-[2-(N-메틸-2-아미노)에톡시]-3-니트로 벤조에이트(800mg, 3.15mmol) 및 트리에틸아민(0.66mL, 4.73mmol)의 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:EtOAc(95:5 내지 0:100, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 담황색 오일로서 메틸 3-니트로-4-[[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 1.04g(63%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.30 (s, 3H), 2.90, 3.02 및 3.05 (s, 총 1H), 3.22 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.85 (3H), 3.93 (s, 3H), 4.19 및 4.39 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.35 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.55 (s, 2H), 7.70 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J=6.7Hz), 8.51 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 521 (M⁺+1).

THF-MeOH-AcOH(1:1:1, v/v, 150mL) 중의 메틸 3-니트로-4-[[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(1.04g, 2mmol) 및 5% Pd-C(1.2g)의 혼합물을 45psi에서 18시간 동안 수소화시킨다. 불용성 촉매를 흡인여과하여 제거하고 여액을 진공하에 증발시켜 담황색 검으로서 메틸 3-아미노-4-[[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트를 수득한다.

실온에서 MeCN(5mL) 중의 3-아미노-4-[[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트, 포름알데히드(5mL) 및 AcOH(1.14mL, 20mmol)의 교반된 용액에 NaBH₃CN(1.26g, 20mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 동일한온도에서 15시간 동안 교반한다. 포화 NaHCO₃를 혼합물에 가하고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 톨루엔:아세톤(7:3 내지 1:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 오일로서 메틸 3-디메틸아미노-4-[[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 85mg(2단계, 8%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 2.12 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 6.95-7.28 (m, 8H), 7.55-7.75 (m, 3H).

MS (FAB) m/z 518 (M⁺+1).

THF(15mL) 및 1N NaOH(0.32mL, 0.32mmol) 중의 메틸 3-디메틸아미노-4-[[2-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(ap315201)(85mg, 0.16mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열한다. 1N HCl을 가함으로써 혼합물의 pH를 5.0으로 조정하고 CHCl₃:MeOH(9:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 Et₂O로부터 결정화하여 백색 미세결정성 물질로서 화학식 278의 화합물 53mg(65%)을 수득한다.

융점: 110-115℃.

¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ2.29 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.85 (m, 3H), 4.18 및 4.28 (m, 총 2H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.66 (s, 1H), 7.80 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 505 (M⁺+1).

실시예 228

3-이소프로필아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

아세톤/AcOH/DMF(13mL, 6:6:1, v/v/v) 중의 메틸 3-아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(100mg, 0.19mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 NaBH₃CN(300mg)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃에 붓고 고체를 흡인여과하여 수집한다. 침전물을 CHCl₃(20mL)에 용해시키고 용액을 염수로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 갑압하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 톨루엔:아세톤(2:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 무색 오일로서 메틸 3-이소프로필아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 108mg(100%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ1.20 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 3.02 및 3.12 (s, 총 3H), 3.53 (s, 2H), 3.60-3.80 (m, 7H), 3.85 (s, 3H), 4.10 및 4.20 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.90-7.08 (m, 2H), 7.22-7.35 (m, 2H), 8.02 (s, 2H), 8.10 (m, 2H), 8.21 (br, 1H), 8.33 (br, 1H).

MS (FAB) m/z 566 (M⁺+1).

메틸 3-이소프로필아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(116mg, 0.2mmol), 0.25N NaOH(6mL) 및 THF(6mL)의 교반된 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 물(200mL)에 붓고 1N HCl로 산성화시키며 고체를 흡인여과하여 수집한다. 고체를 CHCl₃-n:헥산-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 무색 미세결정성 분말로서 화학식 279의 화합물 56mg(50%)을 수득한다.

융점: 195-200℃.

¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ1.15-1.20 (m, 6H), 3.01 (s, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.86 (m, 3H), 4.15-4.23 (m, 2H), 6.80 (m, 3H), 4.15-4.23 (m, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.20 및 7.25 (s, 총 1H), 7.32 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 552 (M+H)⁺.

C₂₉H₃₃FN₄O₆·1.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.04; H, 6.18; N, 9.82.

실측치 : C, 61.36; H,6.25; N, 9.45.

실시예 229

4-[[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]-2-메틸아미노-2-메틸-2-프로폭시]벤조산

5 내지 10℃에서 DMF-물(1:1, v/v, 100mL) 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(8.4g, 93.89mmol) 및 트리에틸아민(11.4g, 0.113mol)의 교반된 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(25g, 0.115mol)을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(100mL)로 희석시키고 EtOAc로추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CH₂Cl₂를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 시럽으로서 2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸-1-프로판올 12g(68%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.25 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 3.59 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.68 (br, 1H).

실온에서 Et₂O(200mL) 중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸-1-프로판올(5.7g, 30.11mmol) 및 분말 NaOH(6.7g, 0.151mol)의 교반된 현탁액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(6.9g, 36.14mmol)을 가한다. 교반된 생성된 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에 빙수(100mL)를 용액에 가한다. 분리된 Et₂O 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사에 n-헥산을 가하고 연마한다. 고체를 수집하여 미세결정성 물질로서 2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸-1-프로필 p-톨루엔셀포네이트 8.5g(82.2%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.26 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.49 (br, 1H), 7.34 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.78 (d, J=7.8Hz, 2H).

Et₂O(200mL) 중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸-1-프로필 p-톨루엔셀포네이트(8.2g, 23.88mmol) 및 분말 NaOH(6.7g, 0.151mol)의 교반된 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에 혼합물을 여과한다. 여액을 물 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(6:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 오일로서 1-tert-부톡시카보닐-2-메틸프로필렌이민 2.7g(66.2%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.29 (s, 6H), 1.47 (S, 9H), 2.05 (s, 2H).

주위온도에서 CH₂Cl₂(10mL) 중의 1-tert-부톡시카보닐-2-메틸프로필렌이민(1.03g, 6.01mmol) 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트(800mg, 6.26mmol)의 교반된 용액에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르(0.127mL, 1mmol)을 가한다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 추가로 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(6:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 검으로서 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸-2-프로폭시)벤조에이트 550mg(33%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.33 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 3.36 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.90 (s,3H), 5.05 (br, 1H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 2H).

CH₂Cl₂(15mL) 및 TFA(3mL) 중의 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸-2-프로폭시)벤조에이트(460mg, 1.42mmol) 및 아니솔(0.155mL, 1.42mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발제거시킨다. 잔사를 CH₂Cl₂(30mL)에 용해시키고 0.5N NaOH를 가함으로써 염기성으로 만든다. CH₂Cl₂층을 분리하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CH₂Cl₂를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 검으로서 메틸 4-(1-아미노-2-메틸-2-프로폭시)벤조에이트 370mg(100%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.34 (s, 6H), 2.87 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.10 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 2H).

0℃에서 CH₂Cl₂(15mL) 중의 메틸 4-(1-아미노-2-메틸-2-프로폭시)벤조에이트(370mg, 1.66mmol) 및 트리에틸아민(0.35mL, 2.49mmol)의 교반된 용액에 무수 트리플루오로아세트산(0.316mL, 2.24mmol)을 가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 물을 용액에 가한다. CH₂Cl₂층을 분리하고 물로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CH₂Cl₂를 사용하여 실리카겔(20mL) 상에서 크로마토그라피해서 검으로서 메틸 4-(1-트리플루오로아세트아미도-2-메틸-2-프로폭시)벤조에이트 530mg(100%)을 수득한다. 당해 화합물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다.

실온에서 DMF(10mL) 중의 메틸 4-(1-트리플루오로아세트아미도-2-메틸-2-프로폭시)벤조에이트(530mg, 1.66mmol) 및 K₂CO₃(345mg, 2.49mmol)의 교반된 용액에 MeI(0.14mL, 2.37mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔류하는 검을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다.

상기의 조악한 잔사를 MeOH(10mL)에 용해시킨다. 교반된 용액에 물(5mL) 및 Na₂CO₃(352mg, 3.32mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 검으로서 메틸 4-(1-메틸아미노-2-메틸-2-프로폭시)벤조에이트 390mg(100%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.37 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.92 (d, J=8.8Hz,2H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 2H).

주위온도에서 DMF(5mL) 중의 메틸 4-(1-메틸아미노-2-메틸-2-프로폭시)벤조에이트(200mg, 0.84mmol), 4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(268mg, 0.84mmol), 4-DMAP(125mg, 1.0mmol)의 교반된 혼합물에 EDC(220mg, 1.14mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 추가로 10시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔류하는 검을 CH₂Cl₂및 Et₂O로 연마하여 미세결정성 물질로서 메틸 4-[[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]메틸아미노]-2-메틸-2-프로폭시]벤조에이트 200mg(44.1%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.36 및 1.31 (각각 s, 6H), 3.24-3.88 (다수의 s, 13H), 6.65-8.20 (다수의 m, 14H).

THF(3mL) 및 0.25N NaOH(4mL) 중의 메틸 4-[[1-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세틸]메틸아미노]-2-메틸-2-프로폭시]벤조에이트(180mg, 0.335mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-1N HCl(5mL)에 붓는다. 고체를 분리하고 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 EtOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 가는 침상 물질로서 화학식 280의 화합물 70mg(40%)을 수득한다.

융점: 200-207℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.26 및 1.33 (각각, s, 6H), 3.70-3.81 (다수의 s, 7H), 3.83 (s, 3H), 6.75-8.20 (다수의 m, 10H), 8.71 (s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 12.72 (s, 1H).

실시예 230

(S)-3-클로로-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조산

주위온도에서 DMF(8mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세트산(327mg, 1.03mmol), 메틸 (S)-3-클로로-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(250mg, 1.03mmol), EDC(염산염)(295mg, 1.54mmol), HOBt(208mg, 1.54mmol) 및 DMAP(25mg, 0.20mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃-EtOAc로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 308mg(55%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.29 (d, 3H, J=6.8Hz), 3.51 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.01-4.08 (m, 2H), 4.38-4.39 (m, 1H), 6.25 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H, J=2.0, 8.8Hz), 8.02 (d, 1H, 2.4Hz), 8.20 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.27-8.31 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).

THF-MeOH(10mL, 1:1, v/v) 중의 메틸 (S)-3-클로로-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(308mg, 0.57mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(10mL)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl(5mL)에 붓고 고체를 분리시킨다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 281의 화합물 196mg(65%)을 수득한다.

융점: 188-191℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.21 (d, 3H, J=6.4Hz), 3.38 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.02-4.18 (m, 3H), 6.78-7.29 (다수의 m, 총 6H), 7.85-8.00 (m, 3H), 8.12-8.19 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 12.98 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 530 (M⁺), 530 (M⁺+1), 532 (M⁺+2).

C₂₆H₂₅C1FN₃O₆·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 58.43; H, 4.81; Cl, 6.63; F, 3.55; N, 7.86.

실측치 : C, 58.45; H, 4.83; Cl, 6.68; F, 3.38; N, 7.79.

실시예 231

4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에틸아미노]벤조산

톨루엔(3mL) 중의 N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노아세트알데히드(1.77g, 1.1mmol)의 교반된 용액에 메틸 4-아미노벤조에이트(1.29g, 8.5mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔사를 MeCN(15mL)에 용해시킨다. 용액에 AcOH(2.44mL, 43mmol) 및 NaBH₃CN(2.67g, 43mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NaHCO₃를 가함으로써 켄칭시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 n-헥산:EtOAc(7:3,v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 무색 오일로서 메틸 4-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸아미노]벤조에이트 1.26g(43%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.96 (s, 3H), 3.32 (br m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.15 (각각 d, 2H, J=14.6Hz), 6.35 및 6.58 (m, 총 2H), 7.36 (s, 5H), 7.76 및 7.84 (m, 총 2H).

MS (FAB) m/z 342 (M⁺+1).

MeOH(20mL) 중의 메틸 4-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸아미노]벤조에이트(1.26g, 3.68mmol)의 교반된 용액에 5중량 Pd-C(700mg)을 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소화(3atm)시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 메틸 4-[2-(N-메틸아미노)에틸아미노]벤조에이트 600mg(78%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.46 (s, 3H), 2.88 (t, 2H, J=5.5Hz), 3.27 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.57 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.8Hz).

MS (FAB) m/z 209 (M⁺+1).

DMF(14mL) 중의 메틸 4-[2-(N-메틸아미노)에틸아미노]벤조에이트(590mg, 2.83mmol) 및 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(891mg,2.83mmol)의 교반된 용액에 EDC(815mg, 4.25mmol), HOBt(574mg, 4.25mmol) 및 4-DMAP(519mg, 4.25mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 1N HCl에 붓고 고체를 흡인여과하여 분리시킨다. 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(10:0 내지 7:3, v/v)를 사용하여 실리카겔(중간 압력) 상에서 크로마토그라피해서 정제하여 밝은 황색 오일로서 메틸 4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에틸아미노]벤조에이트 1.25g(87%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ3.18 (s, 2H), 3.05 및 3.32 (s, 총 2H), 3.72-3.85 (m, 9H), 4.12 및 4.23 (m, 총 2H), 6.78 (m, 3H), 7.05 (t, 1H, J=7.5Hz), 7.20 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.62 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.8Hz).

MS (FAB) m/z 505 (M⁺+1).

0.25N NaOH(6mL) 및 THF(6mL) 중의 메틸 4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에틸아미노]벤조에이트(300mg, 0.6mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 물에 붓고 1N HCl로 산성화시킨다. 고체를 흡인여과하여 분리시킨다. 조악한 고체를 n-헥산-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 담황색 미세결정성 분말로서 화학식 282의 화합물 202mg(69%)을 수득한다.

융점: 115-120℃.

IR (KBr) 3346, 2935, 1603, 1531, 1454, 1417, 1257, 1174, 1036, 754cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ2.28 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.80 및 3.82 (s, 3H), 6.60-6.85 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.92 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 491 (M⁺+1).

실시예 232

(S)-3-클로로-4-[2-[N-메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]아미노]-1-프로폭시]벤조산

CH₂Cl₂(20mL) 중의 메틸 (S)-3-클로로-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(1.74g, 7.14mmol)의 냉각(0℃) 용액에 Et₃N(1.19mL, 8.54mmol) 및 무수 트리플루오로아세트산(TFAA)(1.11mL, 7.86mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 CHCl₃로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 미세결정성 물질로서 (S)-3-클로로-4-(2-트리플루오로아세트아미도-1-프로폭시)벤조에이트 1.59g(66%)을 수득한다.

융점: 122-125℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.48 (d, 3H, J=6.8Hz), 3.91 (s, 3H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.47-4.52 (m, 1H), 6.68 (bs 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 340 (M⁺+1).

C₁₃H₁₃ClF₃NO₄에 대한 원소분석:

계산치 : C, 45.96; H, 3.86; Cl, 10.44; F, 16.78; N, 4.12.

실측치 : C, 45.88; H, 3.97; Cl, 10.24, F, 16.72; N, 4.18.

DMF(5mL) 중의 메틸 (S)-3-클로로-4-(2-트리플루오로아세트아미도-1-프로폭시)벤조에이트(800mg, 2.36mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(651mmol, 4.71mmol) 및 MeI(0.22mL, 3.53mmol)을 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃중의 5% EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 무색 오일로서 메틸 (S)-3-클로로-4-[2-(N-메틸-N-트리플루오로아세트아미도)-1-프로폭시]벤조에이트 850mg(100%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.43-1.46 (m, 3H), 3.03 및 3.21 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.04-4.22 (m, 2H), 4.81-4.87 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.93 (dd, 1H, J=2.0, 8.3H), 8.06 (d, 1H, J=2.0Hz).

MeOH-H₂O(10mL, 1:1, v/v) 중의 메틸 (S)-3-클로로-4-[2-(N-메틸-N-트리플루오로아세트아미도)-1-프로폭시]벤조에이트(880mg, 2.49mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(516mg, 3.73mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시켜 무색 오일로서 (S)-3-클로로-4-(2-메틸아미노-1-프로폭시)벤조에이트 460mg(72%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.20 (d, 3H, J=6.4Hz), 2.51 (s, 3H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.92-4.04 (m, 2H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H).

DMF(8mL) 중의3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세트산(296mg, 0.93mmol), 메틸 (S)-3-클로로-4-(2-메틸아미노-1-프로폭시)벤조에이트(240mg, 0.93mmol), EDC(염산염)(268mg, 1.40mmol), HOBt(189mg, 1.40mmol) 및 DMAP(23mg, 0.19mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃중의 5% MeOH를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 적갈색 무정형 고체로서 메틸 (S)-3-클로로-4-[2-[N-메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]아미노]-1-프로폭시]벤조에이트 520mg(100%)을 수득한다.

THF(10mL) 중의 당해 생성물(520mg, 0.93mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(10mL)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 고체를 분리시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-Et₂O로부터 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 283의 화합물 170mg(2단계, 37%)을 수득한다.

융점: 142-147℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.13-1.20 (m, 3H), 2.74 및 2.94 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.82 및 3.84 (s, 3H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.53 및 4.91-4.92 (m, 1H), 6.71-7.29 (다수의 m, 총 6H), 7.86-8.02 (m, 3H), 8.15-8.19 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.17 (s,1H), 13.00 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 544 (M⁺), 545 (M⁺+1).

C₂₇H₂₇ClFN₃O₆·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.13; H, 5.05; Cl, 6.46; F, 3.46; N, 7.66.

실측치 : C, 59.19; H, 4.99; Cl, 6.64; F, 3.23; N, 7.55.

실시예 233

(S)-3-클로로-4-[2-[N-메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]아미노-1-프로폭시]벤조산

DMF(8mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(261mg, 0.83mmol), 메틸 (S)-3-클로로-4-(2-메틸아미노-1-프로폭시)벤조에이트(214mg, 0.83mmol), EDC(염산염)(239mg, 1.25mmol), HOBt(168mg, 1.24mmol) 및 DMAP(20mg, 0.16mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 담황색 무정형 고체로서 메틸 (S)-3-클로로-4-[2-[N-메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]아미노]-1-프로폭시]벤조에이트 470mg(100%)을 수득한다.

THF(10mL) 중의 상기의 생성물(470mg, 0.95mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(10mL)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 고체를 분리시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-Et₂O로부터 재결정화하여 담황색 미세결정성 분말로서 화학식 284의 화합물 168mg(2단계, 33%)을 수득한다.

융점: 125-130℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.13-1.19 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.74 및 2.94 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.83 및 3.85 (s, 3H), 4.14-4.22 (m, 2H), 4.91-4.93 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.99 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 540 (M⁺), 541 (M⁺+1).

C₂₈H₃₀ClN₃O₆·1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.26; H, 5.69; N, 7.65.

실측치 : C, 61.15; H, 5.58; N, 7.51.

실시예 234

3-이소프로필아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

아세톤-AcOH-DMF(13mL, 6:6:1, v/v/v) 중의 메틸 3-아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(300mg, 0.58mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 NaBH₃CN(300mg)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시켜 무색 오일로서 메틸 3-이소프로필아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 280mg(86%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ1.21 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.05 및 3.10 (s, 총 2H), 3.59 (s, 3H), 3.62-3.81 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.10 및 4.21 (m, 2H), 6.65-6.80 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (s, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.3Hz).

MS (FAB) m/z 563 (M⁺+1).

메틸 3-이소프로필아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(280mg, 0.5mmol), 0.25N NaOH(6mL) 및 THF(6mL)의 교반된 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 물(200mL)에 붓고 1N HCl로 산성화시키고 고체를 흡인여과하여 분리시킨다. 고체를 CHCl₃-n-헥산-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 밝은 황색 미세결정성 분말로서 화학식 285의 화합물 202mg(74%)을 수득한다.

융점: 130-135℃.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ1.18 및 1.22 (d, 총 6H, J=6.3Hz), 2.29 및 2.32 (s, 총 3H), 3.04 및 3.14 (s, 총 2H), 3.60-3.90 (m, 9H), 4.16 및 4.25 (m, 총 2H), 6.80 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.02 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 548 (M+H)⁺.

C₃₀H₃₆N₄O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.68; H, 6.61.

실측치 : C, 65.80; H, 6.83.

실시예 235

4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에틸]메틸아미노벤조산

MeCN-포름알데히드-AcOH(11mL, 8:2:1, v/v/v) 중의 메틸 4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에틸]아미노벤조에이트(300mg, 0.6mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 NaBH₃CN(187mg, 2.40mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 증발시켜 무색 오일로서 메틸 4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-N'-메틸아미노]에틸]N-메틸아미노벤조에이트 309mg(100%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.30 (m, 3H), 2.98 (m, 7H), 3.46-3.72 (m, 9H), 3.82 (m, 3H), 6.32 (m, 1H), 6.55-6.75 (m, 4H), 7.05-7.50 (m, 2H), 7.82-8.02 (m, 4H).

MS (FAB) m/z 518 (M⁺+1).

1N NaOH(2.4mL) 및 THF(10mL) 중의 메틸 4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-2-N'-메틸아미노]에틸]메틸아미노벤조에이트(309mg, 0.6mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 물(200mL)에 붓고 1N HCl로 산성화시킨다. 고체를 흡인여과하여 분리시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-n-헥산-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 밝은 황색 미세결정성 분말로서 화학식 286의 화합물 211mg(70%)을 수득한다.

융점: 125-130℃.

IR (KBr) 3338, 2933, 1601, 1529, 1182, 1036, 752cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ2.28 및 2.29 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 6H), 3.60 (br, 6H), 3.80 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 6.60-6.82 (m, 4H), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.82-7.99 (m, 3H).

MS (FAB) m/z 504 (M⁺+1).

실시예 236

(S)-3-클로로-4-[2-[N-벤질-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]아미노]-1-프로폭시]벤조산

MeOH(5mL) 중의 NaBH₃CN(985mg, 15.68mmol)의 교반된 용액에 MeOH(5mL) 중의 메틸 (S)-3-클로로-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(382mg, 1.57mmol) 및 벤즈알데히드(0.19mL)의 용액을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O에 의해 켄칭시키고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃:MeOH(30:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 무색 오일로서 (S)-3-클로로-4-(2-N-벤질아미노-1-프로폭시)벤조에이트 336mg(64%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.22 (d, 3H, J=6.4Hz), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.84-4.03 (m, 총 7H), 6.86-6.91 (m, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).

DMF(7mL) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세트산(320mg, 1.01mmol), 메틸 (S)-3-클로로-4-(2-N-벤질아미도-1-프로폭시)벤조에이트(336mg, 1.01mmol), EDC(염산염)(289mg, 1.51mmol), HOBt(204mg, 1.51mmol) 및 DMAP(25mg, 0.20mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl 및 염수로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(50:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 담황색 무정형 고체로서 메틸 (S)-3-클로로-4-[2-[N-벤질-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]아미노]-1-프로폭시]벤조에이트 607mg(95%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.20-1.27 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.73-4.16 (다수의 m, 총 9H), 4.71 (bs, 2H), 6.67-7.38 (다수의 m, 총 12H), 7.77-8.17 (다수의 m, 총 5H).

THF(6mL) 중의 메틸 (S)-3-클로로-4-[2-[N-벤질-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(607mg, 0.96mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(6mL)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 붓고 고체를 분리시킨다. 조악한 고체를 재결정화하여 백색 미세결정성 분말로서 화학식 287의 화합물 192mg(32%)을 수득한다.

융점: 125-130℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.07-1.23 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.90-4.26 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.66-7.38 (다수의 m, 총 10H), 7.82-8.20 (다수의 m, 총 5H), 8.70-8.74 (m, 1H), 9.18-9.20 (m, 1H), 13.02 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 621 (M⁺+1).

C₃₃H₃₁ClFN₃O₆·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.46; H, 5.08; Cl, 5.68; F, 3.04; N, 6.73.

실측치 : C, 63.67; H, 5.16; Cl, 5.75; F, 2.95; N, 6.55.

실시예 237

3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

CH₃CN-포름알데히드-AcOH(11mL, 8:2:1, v/v/v) 중의 메틸 3-이소프로필아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(324mg, 0.58mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 NaBH₃CN(145mg, 2.30mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃에 붓고 고체를 흡인여과하여 분리시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃(20mL)에 용해시키고 용액을 염수로 세척하며 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켜 무색 오일로서 메틸 3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 317mg(95%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.02 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.63 (m, 3H), 3.02-3.20 (m, 3H), 3.49-3.80 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 4.06 및 4.21 (m, 총 2H), 6.59 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H), 7.50-7.62 (m, 3H), 8.05 (d, 1H, J=8.3Hz).

MS (FAB) m/z 576 (M⁺+1).

0.25N NaOH(8.2mL) 및 THF(8mL) 중의 메틸 3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(317mg, 0.55mmol)의 교반된 용액을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 물(200mL)에 붓고 1N HCl을 가함으로써 산성화시키며 고체를 흡입법에 의해 수집한다. 조악한 고체를 CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 밝은 황색 미세결정성 분말로서 화학식 288의 화합물을 수득한다.

융점: 130-135℃.

IR (KBr) 2970, 1537, 1038, 754cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD) δ1.12 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.76 (m,1 H), 2.89 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (m, 3H), 4.13 및 4.40 (m, 총 2H), 6.76 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.86 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.57 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.95 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 562 ( (M⁺+1).

C₃₁H₃₈N₄O₆·2.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.19; H, 7.07; N, 9.36.

실측치 : C, 62.54; H, 6.85; N, 8.90.

실시예 238

3-(1-피페피디닐)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

0℃에서 THF(2mL) 중의 메틸 3-아미노-4-[[2-[3-[메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(300mg, 0.57mmol)의 교반된 용액에 MeOH(1.4mL), THF(0.993mL) 및 3N H₂SO₄(0.952mL) 중의 글루타르알데히드(50% 수용액) 용액을 가한다. 실온에서 당해 용액에 NaBH₃CN(150mg), DMF(5mL) 및 MeOH(2mL)를 가하고 생성된 혼합물을 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃에 붓고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키며 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 톨루엔: 아세톤(7:3, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 3-(1-피페리디닐)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 145mg(43%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ1.58-1.72 (m, 6H), 2.80-2.92 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.80-3.89 (m, 7H), 4.22 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.95-7.18 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.18 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 593 (M⁺+1).

MeOH(5mL) 및 THF(10mL) 중의 메틸 3-(1-피페리디닐)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(290mg, 0.49mmol) 및 1N NaOH(1.95mL)의 교반된 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 혼합물을 물(200mL)에 붓고 1N HCl(pH = 4.0)로 산성화시키며 CHCl₃-MeOH(9:1)로 추출한다. 혼합된 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필에테르-헥산으로부터 결정화하여 밝은 황색 미세결정성 분말로서 화학식 289의 화합물 201mg(71%)을 수득한다.

융점: 125-130℃.

IR (KBr) 3338, 2935, 1599, 1537, 1041, 752cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD) δ1.52-1.73 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.98 (br, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.82 (s, 4H), 4.13 및 4.29 (m, 총2H), 6.78 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.96-8.07 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 578 (M⁺+1).

C₃₁H₃₅FN₄O₆·0.5H₂O에 대한 원소분석.

계산치 : C, 63.36; H, 6.17; N, 9.53.

실측치 : C, 63.22; H, 6.15; N, 9.16.

실시예 239

3-아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

MeOH-THF(2:1, v/v, 12mL) 중의 메틸 3-아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(300mg, 0.58mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(9mL)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 물(100mL)에 붓고 1N HCl을 가함으로써 산성화시킨다. 고체를 흡인여과하여 분리시킨다. 잔사를 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 황색 미세결정성 분말로서 화학식 290의 화합물 243mg(83%)을 수득한다.

융점: 125-130℃.

IR (KBr) 3346, 2935, 1533, 1211, 1034, 756,637cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ2.29 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 3.72-3.85 (m, 7H), 4.12 및 4.25 (m, 총 2H), 6.76-6.89 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.96 (m, 1H).

C₂₇H₃₀N₄O₆·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.90; H, 6.06; N, 10.87.

실측치 : C, 63.03; H, 6.14; N, 10.56.

실시예 240

3-(1-피페리디닐)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

THF-MeOH(2:1, v/v, 6mL) 중의 메틸 3-아미노-4-[[2-[3-[메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(573mg, 1.1mmol)의 냉각 교반된 용액에 글루타르알데히드(0.423mL, 2.2mmol), 3N H₂SO₄(1.83mL, 5.5mmol)및 NaBH₃CN(276mg, 4.4mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃(100mL)에 붓고 고체를 흡인여과하여 분리시킨다. 조악한 고체를 톨루엔/아세톤(10:0 내지 4:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 검으로서 메틸 3-(1-피페리디닐)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트 240mg(37%)을 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ1.52-1.72 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.89 (br s, 3H), 2.98 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.08 및 4.21 (m, 2H), 6.35 및 6.42 (s, 총 1H), 6.70 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.09-7.24 (m, 4H), 7.50-7.65 (m, 3H), 8.05 (d, 1H, J=8.3Hz).

MS (FAB) m/z 588 (M⁺+1).

MeOH(6.5mL), H₂O(5mL) 및 THF(6.5mL) 중의 메틸 3-(1-피페리디닐)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(240mg, 0.41mmol) 및 1N NaOH(1.63mL)의 교반된 혼합물을 환류하에 11시간 동안 가열한다. 혼합물을 물(200mL)에 붓고 pH = 4.0이 될 때까지 1N HCl을 가함으로써 산성화시키며 고체를 흡인여과하여 수집한다. 수성층을 CHCl₃-MeOH(9:1, v/v, 30mL× 3)로 추출한다. 침전물을 혼합된 유기 추출물에 용해시킨다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 밝은 황색 미세결정성 분말로서 화학식 291의 화합물 151mg(65%)을 수득한다.

융점: 120-125℃.

IR (KBr) 3354, 2935, 1535, 1252, 1217, 1034, 754, 638cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD) δ1.55-1.72 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.89 (br, 2H), 2.98 (br, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.83 (m, 4H), 4.12 및 4.28 (m, 총 2H), 6.75 (m, 2H), 6.88-7.02 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.58-7.73 (m, 4H), 7.99 (d, 1H, J=8.3Hz).

MS (FAB) m/z 574 (M⁺+1).

C₃₂H₃₈N₄O₆·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.85; H, 6.73; N, 9.60.

실측치 : C, 65.94; H, 6.88, N, 9.03.

실시예 241

3-아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조산

1N NaOH(1.91ml), MeOH(8ml), H₂O(6ml) 및 THF(8ml) 중의 메틸 3-아미노-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐아세틸]메틸아미노]에톡시]벤조에이트(250mg, 0.48mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한다. 혼합물을 물(200ml)에 붓고, 1N HCl(pH=4.8)을 가하여 산성화시키고, 흡인여과하여 고체를 수집한다. 조악한 고체를 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 화학식 292의 화합물 209mg(86%)을 담황색 미세결정성 분말로서 수득한다.

융점: 125-130℃.

IR (KBr) 3325, 2935, 1537, 1209, 1032, 752, 449cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD) δ3.05 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.84 (m, 3H), 4.14-4.26 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.07 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 510 (M⁺+1).

C₂₆H₂₇FN₄O₆·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.11; H, 5.43; F, 3.66; N, 10.78.

실측치 : C, 60.29; H, 5.40; F, 3.60; N, 10.59.

실시예 242

(S)-3-아미노-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조산

THF(15ml) 중의 (S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-1-프로판올(0.90g, 5.13mmol), 메틸 4-하이드록시-3-니트로벤조에이트(1.01g, 5.12mmol) 및 Ph₃P(1.75g, 6.67mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(1.31ml, 6.65mmol)를 실온에서 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 용액을 증발시키고 잔사를 CH₂Cl₂(20ml)와 TFA(10ml)에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 CHCl₃에 용해시키고 포화 NaHCO₃와 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃중의 5% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 (S)-3-니트로-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트 313mg(24%)을 담황색 오일을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.22 (d, 3H, J=6.8Hz), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.69-3.87 (m, 2H),3.89 (s, 3H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H).

DMF(5ml) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(591mg, 1.23mmol), 메틸 (S)-3-니트로-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(313mg, 1.23mmol) 및 Et₃N(257ml, 1.84mmol)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃중의 5% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 (S)-3-니트로-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트 310mg(46%)을 검으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.28 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.31 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.14-4.16 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 5.88-5.90 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 7.55-7.57 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 2H), 8.16-8.19 (m, 1H), 8.51-8.52 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 551 (M⁺+1).

MeOH-THF(10ml, 1:1, v/v) 중의 메틸 (S)-3-니트로-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(310mg, 0.56mmol)의 교반된 용액을 5% Pd-C(50mg, 16중량%) 상에서 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 증발시켜 메틸 (S)-3-아미노-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(240mg)를 검으로서 수득한다.

THF-MeOH(10ml, 1:1, v/v) 중의 상기한 조악한 생성물(220mg)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(10ml)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 열한다. 이들 혼합물을 얼음-H₂O에 붓고, 수성층을 1N HCl을 가하여 산성(pH 4.8)으로 만든다. 고체를 수집하고 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 화학식 293의 화합물 116mg(2단계, 44%)을 담황색 미세결정성 분말로서 수득한다.

융점: 200-204℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.21 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.24 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83-3.99 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.99 (bs, 2H), 6.75-7.23 (다수의 m, 총 8H), 7.79 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.17 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.46 (s,1 H), 8.55 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 507 (M⁺+1).

C₂₇H₃₀N₄O₆·1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.90; H, 6.06; N, 10.87.

실측치 : C, 62.85; H, 6.10; N, 10.51.

실시예 243

(S)-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조산

THF(100ml) 중의 (S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-1-프로판(6.74g, 0.04mol), 벤질 4-하이드록시벤조에이트(8.78g, 0.04mol) 및 Ph₃P(15.13g, 0.06mol)의 교반하여 냉각(0℃)시킨 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(11.4ml, 0.06mol)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 이들 용액을 증발시키고, 잔사를 CH₂Cl₂(30ml)와 TFA(30ml)에 용해시킨다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃에 용해시키고 포화 NaHCO₃로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃내지 CHCl₃:MeOH(9:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 벤질 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트 6.63g(2단계, 60%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.18 (d, J=6.3Hz, 3H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 1H),3.90-3.93 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 8.01-8.04 (m, 2H).

DMF(8ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세트산(480mg, 1.27mmol), 벤질 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(361mg, 1.27mmol), EDC(염산염)(364mg, 1.90mmol), HOBt(256mg, 1.89mmol) 및 4-DMAP(31mg, 0.25mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃내지 CHCl₃중의 5% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 벤질 (S)-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸아미노] -1-프로폭시]벤조에이트 476mg(58%)을 갈색 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.25-1.28 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 6.75-6.94 (m, 5H), 7.26-7.70 (m, 8H), 7.99-8.26 (m, 5H).

THF(10ml) 중의 벤질 (S)-4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(476mg, 1.39mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(10ml)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 이들 혼합물을 얼음-1N HCl에 부어 고체를 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 화학식 294의 화합물 240mg(59%)을 백색 미세결정성 분말로서 수득한다.

융점: 202-205℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 4H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.87-7.97 (m, 4H), 8.13-8.15 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 12.63 (bs 1H).

MS (FAB) m/z 557 (M⁺+1).

C₂₆H₂₆BrN₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.12; H, 4.71; Br, 14.36; N, 7.55.

실측치 : C, 56.11; H, 4.74; Br, 14.56; N, 7.49.

실시예 244

(S)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2-아미노벤질)아미노]-1-프로폭시]벤조산

MeOH-AcOH(16ml, 15:1, v/v) 중의 벤질 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(1.50g, 5.26mmol) 및 2-니트로벤즈알데히드(0.87g, 5.76mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 NaBH₃CN(1.65g, 26.3mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃로 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃내지 CHCl₃중의 5% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 벤질 (S)-4-[2-(2-니트로벤질아미노)-1-프로폭시]벤조에이트 931mg(42%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.21 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.29-7.65 (m, 8H), 7.94-8.03 (m, 3H).

MS (FAB) m/z 421 (M⁺+1).

DMF(8ml) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(460mg, 0.96mmol), 벤질 (S)-4-[2-(2-니트로벤질아미노)-1-프로폭시]벤조에이트(403mg, 0.96mmol) 및 Et₃N(200ml, 1.43mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃중의 1% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 벤질 (S)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2-니트로벤질)아미노]-1-프로폭시]벤조에이트 504mg(73%)을 갈색 무정형 고체로서 수득한다.

MS (FAB) m/z 717 (M⁺+1).

MeOH-THF(11ml, 10:1, v/v) 중의 벤질 (S)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2-니트로벤질)아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(504mg, 0.70mmol)의 교반된 용액을 3atm에서 5% Pd-C(100mg, 20중량%)로 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃중의 5% MeOH를 사용하여 제조용 TLC로 정제하여 화학식 295의 화합물 115mg(27%)을 백색 분말로서 수득한다.

MS (FAB) m/z 597 (M⁺+1).

실시예 245

(S)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2-니트로벤질)아미노]-1-프로폭시]벤조산

MeOH-AcOH(16ml, 15:1, v/v) 중의 벤질 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(1.50g, 5.26mmol) 및 2-니트로벤즈알데히드(0.87g, 5.76mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 NaBH₃CN(1.65g, 26.3mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃로 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃내지 CHCl₃중의 5% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 벤질 (S)-4-[2-(2-니트로벤질아미노)-1-프로폭시]벤조에이트 931mg(42%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.21 (d, 3H, J=6.4Hz), 3.13-3.18 (m,1 H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.29-7.65 (m, 8H), 7.94-8.03 (m, 3H).

MS (FAB) m/z 421 (M⁺+1).

DMF(10ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세트산 (476mg, 1.26mmol), 벤질 (S)-4-[2-(2-니트로벤질아미노)-1-프로폭시]벤조에이트 (528mg, 1.26mmol), EDC(염산염(361mg, 1.88mmol), HOBt(255mg, 1.89mmol) 및 DMAP(30mg, 0.25mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 60℃에서 1일간 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃내지 CHCl₃중의 2% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 벤질 (S)-4-[[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세틸]-(2-니트로벤질)아미노]-1-프로폭시]벤조산을 오일로서 수득하며, 이는 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다.

THF-MeOH(10ml, 1:1, v/v) 중의 상기한 조악한 오일의 교반된 용액에 0.5N NaOH(10ml)를 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼름-H₂O에 붓고, 염기성 수성층을 1N HCl을 사용하여 산성(pH 4.3)으로 만든다. 고체를 수집하고, 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃중의 5% MeOH를 사용하여 제조용 TLC로 정제하여 화학식 296의 화합물 162mg(2단계, 19%)을 백색 무정형 고체로서 수득한다.

MS (FAB) m/z 692 (M⁺+1).

C₃₃H₃₁BrN₄O₈·7/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 54.82; H, 4.81; N, 7.75.

실측치 : C, 54.80; H, 4.61; N, 7.24.

실시예 246

4-[2-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트아미도]에톡시]벤조산

THF(50ml) 중의 2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)에탄올(3.20g, 19.9mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(3.02g, 19.9mmol) 및 Ph₃P(6.25g, 23.8mmol)의 냉각(0℃) 용액에 DIAD(4.69ml, 23.8mmol)를 5분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 CH₂Cl₂(30ml)와 TFA(30ml)에 용해시킨다. 이들 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 CHCl₃와 H₂O에 용해시킨다. 용액을 포화 NaHCO₃로 염기성화시키고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카 상겔에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(30:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-(2-아미노에톡시)벤조에이트(1.03g, 2단계에 걸쳐 34%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ3.10-3.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.03-4.06 (m, 2H), 6.92-6.94 (, 2H), 7.98-8.00 (m, 2H).

DMF(10ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(557mg, 1.77mmol), 메틸 4-(2-아미노에톡시)벤조에이트(346mg, 1.77mmol), EDCHCl(408mg, 2.13mmol), HOBt(287mg, 2.12mmol) 및 DMAP(52mg, 0.43mmol)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 혼합물을 EtOAc와 H₂O로 희석시킨다. 생성된 침전물을 수집하여 메틸 4-[2-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트아미도]에톡시]벤조에이트(598mg, 69%)를 백색 미세결정성 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ2.23 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.02-4.09 (m, 2H), 6.73-6.75 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.88-7.90 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 492 (M⁺+1).

C₂₇H₂₉N₃O₆·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.38; H, 5.99; N, 8.47.

실측치 : C, 65.26; H, 5.99; N, 8.49.

THF-MeOH(10ml, 1:1, v/v) 중의 메틸 4-[2-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트아미도]에톡시]벤조에이트(280mg, 0.57mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 이들 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음-1N HCl에 붓는다. 생성된 침전물을 수집하고 Et₂O-CHCl₃-MeOH로부터 재결정화하여 화학식 297의 화합물(135mg, 50%)을 백색 미세결정성 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ2.24 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.43-3.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H, 4.06-4.09 (m, 2H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.92-7.17 (m, 6H), 7.79 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.88-7.89 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 478 (M⁺+1).

C₂₆H₂₇N₃O₆·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.79; H, 5.75; N, 8.72.

실측치 : C, 64.67; H, 5.63; N, 8.60.

실시예 247

(S)-4-[2-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-1-프로폭시]벤조산

THF(100ml) 중의 (S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-1-프로판올(6.74g, 0.04mol), 벤질 4-하이드록시벤조에이트(8.78g, 0.04mol) 및 Ph₃P(15.13g, 0.06mol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 DIAD(11.4ml, 0.06mol)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 용액을 증발시키고 잔사를 CH₂Cl₂(30ml)와 TFA(30ml)에 용해시킨다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CHCl₃에 용해시키고 포화 NaHCO₃로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃내지 CHCl₃-MeOH(9:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 벤질 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(6.63g, 2단계, 60%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.18 (d, J=6.3Hz, 3H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 8.01-8.04 (m, 2H).

DMF(8ml) 중의 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(480mg, 1.27mmol), 벤질 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(361mg, 1.27mmol), EDCHCl(364mg, 1.90mmol), HOBt(256mg, 1.89mmol) 및 DMAP(31mg, 0.25mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N HCl과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃내지 CHCl₃중의 5% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 벤질 (S)-4-[2-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-1-프로폭시]벤조에이트(476mg, 58%)를 갈색 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.25-1.28 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.74 (S, 3H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 6.75-6.94 (m, 5H), 7.26-7.70 (m, 8H), 7.99-8.26 (m, 5H).

THF(10ml) 중의 벤질 (S)-4-[2-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-1-프로폭시]벤조에이트(476mg, 1.39mmol)의 교반 용액에 0.5N NaOH(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음-1N HCl에 부어 생성된 침전물을 수집한다. 조악한 고체를 MeOH-CHCl₃-n-헥산으로부터 재결정화하여 화학식 298의 화합물(240mg, 59%)을 백색 미세결정성 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 4H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.87-7.97 (m, 4H), 8.13-8.15 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 12.63 (bs, 1H).

MS (FAB) m/z 557 (M⁺+1).

C₂₆H₂₆BrN₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.12; H, 4.71; Br, 14.36; N, 7.55.

실측치 : C, 56.11; H, 4.74; Br, 14.56; N, 7.49.

실시예 248

(S)-4-[2-N-[[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]-1-프로폭시]벤조산

THF(35ml) 중의 (S)-2-[(N-tert-부톡시카보닐)아미노]-1-프로판올(3.08g, 17.6mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(2.67g, 17.6mmol) 및 Ph₃P(5.53g, 21.1mmol)의 냉각(0℃) 용액에 DIAD(4.15ml, 21.1mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 n-헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 (S)-4-[2-[(N-tert-부톡시카보닐)아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(1.24g, 23%)를 백색 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.30 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.89 (s, 3H), 3.98-3.99 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.98-8.00 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 310 (M⁺+1).

CH₂Cl₂(10ml) 중의 메틸 (S)-4-[2-[(N-tert-부톡시카보닐)아미노]-1-프로폭시]벤조에이트(1.24g, 4.01mmol)의 교반 용액에 TFA(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃을 사용하여 염기성화시킨다. 혼합물을 CHCl₃로 추출하고 염수로 세척하여 K₂CO₃로 건조시키고 증발시켜 메틸 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(790mg, 94%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.19 (d, J=6.7Hz, 3H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.86-3.94 (다수의 s 및 m, 총 4H), 6.92 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.98 (d, J=9.0Hz, 2H).

THF(10ml) 중의 메틸 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(790mg, 3.78mmol) 및 Et₃N(630ml, 4.52mmol)의 냉각(0℃) 용액에 TFAA(640ml, 4.53mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 혼합물을 0.5N HCl로 희석시키고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 K₂CO₃로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 n-헥산-CHCl₃로부터 재결정화에 의해 정제하여 메틸 (S)-4-[2-(트리플루오로아세트아미도)-1-프로폭시]벤조에이트(790mg, 69%)를 백색 미세결정성 물질로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.42 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 6.57-6.61 (m, 1H), 6.92 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.00 (d, J=9.0Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 306 (M⁺+1).

C₁₃H₁₄F₃NO₄에 대한 원소분석:

계산치 : C, 51.15; H, 4.62; F, 18.67; N, 4.59.

실측치 : C, 51.14; H, 4.60; F, 18.50; N, 4.54.

DMF(10ml) 중의 메틸 (S)-4-[2-(트리플루오로아세트아미도)-1-프로폭시]벤조에이트(695mg, 2.28mmol) 및 K₂CO₃(630mg, 4.56mmol)의 교반된 용액에 MeI(210ml, 3.37mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 EtOAc-CHCl₃(1:19, v/v)를 사용하여 실라카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 (S)-4-[2-[(N-메틸)트리플루오로아세트아미도]-1-프로폭시]벤조에이트(720mg, 99%)를 백색 고체로서 수득한다.

융점: 73-75℃.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.36-1.39 (m, 3H), 2.96 및 3.10 (각각 s, 총 3H), 3.89 (s, 3H), 3.99-4.14 (m, 2H), 4.84-4.92 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.98-8.00 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 320 (M⁺+1).

C₁₄H₁₆F₃NO₄에 대한 원소분석:

계산치 : C, 52.67; H, 5.05; F, 17.85; N, 4.39.

실측치 : C, 52.76; H, 5.09; F, 17.53; N, 4.32.

MeOH-H₂O(10ml, 1:1, v/v) 중의 메틸 (S)-4-[2-[(N-메틸)트리플루오로아세트아미도]-1-프로폭시]벤조에이트(710mg, 2.22mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(460mg,3.33mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜 메틸 (S)-4-[2-(N-메틸아미노)-1-프로폭시]벤조에이트(430mg, 87%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.17 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 3.86-3.96 (다수의 s 및 m, 총 5H), 6.92 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.98 (d, J=9.0Hz, 2H).

THF(13ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(605mg, 1.93mmol), 메틸 (S)-4-[2-(N-메틸아미노)-1-프로폭시]벤조에이트(430mg, 1.93mmol), EDCHCl(444mg, 2.32mmol), HOBt(313mg, 2.32mmol), Et₃N(320ml, 2.30mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(100:1 내지 75:1, v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 (S)-4-[2-N-[[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]-1-프로폭시]벤조에이트(953mg, 95%)를 백색 포말로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.12-1.13 및 1.25-1.27 (각각 m, 총 3H), 2.27 (s, 3H), 2.84 및2.92 (각각 s, 총 3H), 3.63 (s, 3), 3.67 (s, 2H), 3.71-4.05 (다수의 s 및 m, 총 5H), 4.39-4.44 및 4.96-5.01 (각각 m, 총 1H), 6.66-6.85 (m, 5H), 7.09-7.27 (m, 4H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.29-7.98 (m, 2H), 8.04-8.08 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 520 (M⁺+1).

C₂₉H₃₃N₃O₆·11/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.20; H, 6.82; N, 7.38.

실측치 : C, 61.14; H, 5.86; N, 7.16.

THF(5ml) 중의 메틸 (S)-4-[2-N-[[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]-1-프로폭시]벤조에이트(663mg, 1.28mmol)의 교반된 용액에 0.5N NaOH(5ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음-1N HCl에 부어 넣어 생성된 침전물을 감압하에 수집한다. 조악한 고체를 CHCl₃에 용해시켜 증발시킨다. 잔사를 Et₂O로 세척하여 화학식 299의 화합물(465mg, 72%)을 백색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 505.56.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.11-1.15 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.73 및 2.88 (각각 s, 총 3H), 3.60-3.76 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 2H), 4.41-4.50 및 4.48-4.94 (각각 m, 총 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.84-6.86 (m, 1H), 6.91-7.01 (m,3H), 7.11-7.12 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.01-8.03 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 520 (M⁺+1).

C₂₈H₃₁N₃O₆·3/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.15; H, 6.43; N, 7.89.

실측치 : C, 63.09; H, 5.99; N, 7.64.

실시예 249

4-[2-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트아미도]-2-메틸-1-프로폭시]벤조산

DMF(70ml) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트(3g, 19.72mmol), K₂CO₃(6.8g, 49.3mmol), 3-클로로피발산(2.9g, 21.69mmol) 및 촉매량의 KI(200mg)의 교반된 혼합물을 질소 기류하에 100℃에서 14일간 가열한다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(50ml) 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOH(10:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 표제 화합물(1g, 23%)을 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.37 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.92 (d, J=9Hz, 2H), 7.98 (d, J=9Hz, 2H).

tert-BuOH(10ml)와 벤젠(10ml) 중의 2,2-디메틸-3-(4-메톡시카보닐)페녹시프로피온산(720mg, 2.85mmol) 및 트리에틸아민(0.46ml, 3.28mmol)의 교반된 혼합물에 벤젠(3ml) 중의 디페닐 포스포릴 아지드(870mg, 3.14mmol)의 용액을 실온에서 가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 냉각 후, 얼음과 1N HCl(5ml)을 상기 혼합물에 가하여 톨루엔으로 추출한다. 추출믈을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(50ml) 상에서 용리액으로서 톨루엔-EtOAc(10:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-(2-아미노-2-메틸)프로폭시]벤조에이트를 검(520mg)으로서 수득하며, 이는 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.41 (s, 9H), 3.89 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.69 (br s, 1H), 6.94 (dd, J=2 및 7Hz, 2H), 7.98 (dd, J=2 및 7Hz).

CH₂Cl₂(5ml)와 TFA(3ml) 중의 메틸 4-[1-(2-메틸-2-tert-부톡시카보닐아미노)프로폭시]벤조에이트(520mg) 및 아니졸(0.175ml, 1.61mmol)의 용액을 실온에서18시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 혼합물에 포화 NaHCO₃를 가하여 염기성화시킨다. 분리된 CH₂Cl₂층을 Na₂SO₄와 Na₂CO₃로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOH(10:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[1-(2-아미노-2-메틸)프로폭시]벤조에이트(250mg, 2단계에서 39%)를 검으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ3.75 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 2H).

DMF(10ml) 중의 메틸 4-[1-(2-아미노-2-메틸)프로폭시]벤조에이트(250mg, 1.12mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(352mg, 1.12mmol) 및 4-DMAP(165mg, 1.34mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 EDC·HCl(290mg, 1.51mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 빙수에 붓는다. 고체를 수집하여 물로 세척하고 공기건조시킨다. 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃-EtOH(4:1, v/v)를 사용하여 실라카겔 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[2-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트아미도]-2-메틸-1-프로폭시]벤조에이트(580mg, q.y.)를 미세결정성 물질로서 수득한다.

IR (KBr) 3350, 3286, 1712, 1687, 1637, 1606cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.39 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.44 (br s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 6.79 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.8Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.3Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 520 (M⁺+1).

C₂₉H₃₃N₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 67.04; H, 6.40; N, 8.09.

실측치 : C, 66.86; H, 6.36; N, 8.22.

메틸 4-[2-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트아미도]-2-메 틸-2-프로폭시]벤조에이트(510mg, 0.98mmol)의 교반된 용액에 실온에서 0.25N NaOH(8ml, 2mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 얼음-1N HCl(5ml)에 붓는다. 고체를 수집하여 물로 세척하고 공기건조시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-EtOH-Et₂O로부터 재결정화하여 화학식 300의 화합물(480mg, 97%)을 가는 침상 물질로서 수득한다.

MW 505.56.

IR (KBr)n 3346, 3294, 1687, 1637, 1604cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.35 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 3H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.98 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 506 (M⁺+1).

C₂₈H₃₁N₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 66.52; H, 6.18; N, 8.31.

실측치 : C, 66.22; H, 6.28; N, 8.11.

실시예 250

3-아미노-4-[2-N-[4-N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-2-메틸-1-프로폭시]벤조산

AcOH(70ml) 및 DMSO(20ml) 중의 4-아미노-2-니트로페놀(10g, 64.88mmol)의 교반된 용액에 0 내지 5℃의 농축 H₂SO₄를 가한다. 교반된 당해 용액에 20℃ 이하의 물(5ml) 중의 NaNO₂(5.4g, 77.9mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 생성된혼합물을 5℃에서 0.5시간 동안 추가로 교반한다. 당해 혼합물을 빙수(200ml) 중의 KI(30g, 0.182mol) 및 촉매량의 Cu 분말(200mg)의 교반된 용액에 10분에 걸쳐서 부어 넣는다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 포화 Na₂S₂O₃및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(50ml) 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(3:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 4-요오도-2-니트로페놀(2.5g, 15%)을 황색 미세결정성 물질로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ6.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.82 (dd, J=2 및 8.8Hz, 1H), 8.42 (d, J=2Hz, 1H), 10.49 (s, 1H).

THF(10ml) 중의 4-요오도-2-니트로페놀(2g, 7.75mmol), 하이드록시피발산 메틸 에스테르(1.05g, 7.92mmol) 및 PPh₃(2.3g, 8.68mmol)의 교반된 용액에 THF(2ml) 중 DIAD(1.77g, 8.30mmol)의 용액을 빙욕 냉각하에 적가한다. 이후에, 생성된 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열한다. 냉각 후에, 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(100ml) 상에서 용리액으로서 톨루엔-EtOAc(4:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 3-(4-요오도-2-니트로)페녹시-2,2-디메틸프로피오네이트(2.9g, q.y.)을 미세결정성 물질로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.34 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.8HZ, 1H), 7.78 (dd, J=2 및 8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J=2Hz, 1H).

THF(15ml) 및 0.25N NaOH(60ml, 15mmol) 중의 메틸 3-(4-요오도-2-니트로)페녹시-2,2-디메틸프로피오네이트(2.8g, 7.38mmol)의 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 얼음-1N HCl(20ml) 속에 부어 넣는다. 고체를 수집하여 물로 세척하고 공기건조시킨다. 조악한 결정을 CHCl₃-EtOH-IPE로부터 재결정화하여 3-(4-요오도-2-니트로)페녹시-2,2-디메틸프로피온산(2.0g, 74%)을 미세결정성 물질로서 수득한다.

융점: 165-182℃.

IR (KBr)n 1716, 1525, 1344cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.38 (s, 6H), 4.10 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.2 및 8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J=2Hz, 1H).

MS (FAB)m/z 366 (M⁺+1).

C₂₉H₃₃N₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 36.18; H, 3.18; N, 3.84.

실측치 : C, 36.85; H, 3.35; N, 3.79.

tert-BuOH(15ml) 및 톨루엔(15ml) 중 3-(4-요오도-2-니트로)페녹시-2,2-디메틸프로피온산(1.93g, 5.29mmol) 및 트리에틸아민(590mg, 5.81mmol)의 교반된 혼합물에 톨루엔(3ml) 중의 디페닐 포스포릴 아지드(1.53g, 5.55mmol)의 용액을 실온에서 가한다. 이후에, 생성된 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 냉각 후, 얼음 및 1N HCl(5ml)을 혼합물에 가하고 톨루엔으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(50ml) 상에서 용리액으로서 톨루엔-EtOAc(10:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 3-니트로-4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸-1-프로폭시)요오도벤젠(1.91g,83%)을 검으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.38 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 4.19 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.77 (dd, J=2.0 및 8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.0Hz, 1H).

트리에틸아민-MeOH-DMSO(1:2:5, v/v, 48ml) 중의 3-니트로-4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸-1-프로폭시)요오도벤젠(1.9g,4.36mmol), Pd(OAc)₂및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp)(90mg, 0.22mmol)의 혼합물을 CO(기체) 기류하에 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 냉각 후, 혼합물을 물 속에 부어 넣고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(50ml) 상에서 용리액으로서 톨루엔-EtOAc(6:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸-1-프로폭시)-3-니트로벤조에이트(820mg, 51%)를 검으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.38 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 7.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.18 (dd, J=1.7 및 8.8Hz, 1H), 8.52 (d, J=1.7Hz, 1H).

EtOH(30ml) 중의 메틸 4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸-1-프로폭시)-3-니트로벤조에이트(350mg, 0.95mmol) 및 5% Pd-C(70mg)의 교반된 혼합물을 대기 수소압하에 실온에서 20시간 동안 수소화한다. 불용성 Pd-촉매를 흡입에 의해 제거하고 EtOH로 세척한다. 여액을 증발시켜 메틸 4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸)-1-프로폭시-3-아미노벤조에이트를 검으로서 수득하며, 이는 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 6.80 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.2 및 8.5Hz, 1H).

CH₂Cl₂(10ml) 중의 메틸 4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸)-1-프로폭시-3-아미노벤조에이트 및 트리에틸아민(0.20ml, 1.43mmol)의 교반된 혼합물에 CH₂Cl₂(3ml) 중의 트리플루오로아세트산 무수물(0.182ml, 1.28mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 얼음-포화 NaHCO₃를 혼합물에 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키며, 증발시킨다. 잔사를 CH₂Cl₂(5ml)에 용해시키고, 아니솔(0.105ml, 0.95mmol) 및 TFA(2ml)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 CH₂Cl₂로 희석시키며, 포화 NaHCO₃를 가하여 염기성으로 만든다. 분리된 CH₂Cl₂층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(50ml) 상에서 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(99:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-(2-아미노-2-메틸-1-프로폭시)-3-트리플루오로아세트아미도벤조에이트(631mg, 세 단계, 63%)를 검으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.29 (s, 9H, tert-Bu), 3.86 (s, 2H, CH₂), 3.91 (s, 3H), 6.99 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.0 및 8.5Hz, 1H), 8.83 (d, J=8.5Hz, 1H).

DMF(7ml) 중의 메틸 4-(2-아미노-2-메틸)-1-프로폭시-3-트리플루오로아세트아미도벤조에이트(200mg, 0.598mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(210mg, 0.598mmol) 및 4-DMAP(90mg, 0.72mmol)의 교반된 혼합물에 EDC·HCl(160mg, 0.81mmol)을 실온에서 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수 속에 부어 넣는다. 고체를 수집하여, 물로 세척하고 공기건조시킨다. 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃-EtOAc(98:2, v/v)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 메틸 4-[2-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-2-메틸-1-프로폭시]-3-트리플루오로아세트아미도벤조에이트(580mg, q.y.)를 미세결정성 물질로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.42 (s, 6H), 3.42 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 5.33 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.87 (dd, J=2 및 8.5Hz, 1H), 7.97 (d J=8.0Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.74 (d, J=2.0Hz, 1H).

THF(2ml) 중 메틸 4-[2-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]-2-메틸-1-프로폭시]-3-트리플루오로아세트아미도벤조에이트(320mg, 0.492mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(6ml, 1.5mmol)를 주위온도에서 가한다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-1N HCl(2ml) 속에 부어 넣는다. 고체를 수집하고, 물로 세척하며 공기건조시킨다. 조악한 고체를 CHCl₃-EtOH-Et₂O로부터 재결정화하여 화학식 301의 화합물(240mg, 89%)을 가는 침상 물질로서 수득한다.

MW 541.00.

IR (KBr)n 3338, 3296, 1691, 1641cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.37 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.96 (br s, 1H), 6.75 (br d, J=8.3Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.15 (dd, J=2 및 8.5Hz, 1H), 7.24 (d, J=2Hz, 1H), 7.27 (dt, J=2.0 및 8.5Hz, 1H), 7.43 (dd, J=2 및 8.0Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.90 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.08 (dd, J=2 및 8.3Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.23 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 541 (M⁺+1).

C₂₇H₂₉ClN₄O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 58.00; H, 5.59; N, 10.02.

실측치 : C, 57.97; H, 5.39; N, 10.01.

실시예 251

2-아세틸아미노-4-[2-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸아미노벤조산

벤젠-MeOH(4:1, v/v, 25ml) 중의 2-아세틸아미노-4-니트로벤조산(1.28g, 5.71mmol)의 교반된 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(n-헥산 중 2.0M 용액, 4.28ml, 8.56mmol)을 0℃에서 가한다. 실온에서 18시간 동안 계속 교반한다. 반응물을 헥산 속에 부어 넣고, 생성된 침전물을 여과하여 수집해서 메틸 2-아세틸아미노-4-니트로벤조에이트(1.32g, 97%)를 백색 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ2.30 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.88 (m, 1H), 8.18 (dd, J=2.0Hz, 8.8Hz, 1H), 9.60 (t, J=2.2Hz, 1H), 11.10 (s, 1H).

MS (ESI) m/z 238 (M⁺).

MeOH(30ml) 중의 메틸 2-아세틸아미노-4-니트로벤조에이트(1.31g, 5.50mmol)의 용액에 탄소 상 5% Pd(195mg)를 가하고, H₂(3atm) 기체하에 실온에서 18시간 동안 계속 교반한다. 촉매를 여과하고 혼합물을 증발시킨다. 생성된 조악한 고체를 CHCl₃-MeOH-헥산으로 재결정화하여 메틸 2-아세틸아미노-4-아미노벤조에이트(1.03g, 90%)를 백색 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ2.23 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.30 (dd,J=2.5Hz, 8.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 208 (m⁺).

1,2-디클로로에탄(30ml) 중의 메틸 2-아세틸아미노-4-아미노벤조에이트(300mg, 1.44mmol) 및 N-tert-부톡시카보닐-N-메틸글리시날(499mg, 2.88mmol)의 냉각된 용액에 NaBH(OAc)₃(964mg, 4.32mmol)을 가하고 0℃에서 64시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃속에 부어 넣고 CHCl₃(50ml×3)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, 헥산-EtOAc의 선형 구배 9:1 내지 2:1)하여 메틸 2-아세틸아미노-4-[2-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)에틸아미노)]벤조에이트(451mg, 86%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ1.48 (s, 9H), 2.22 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.20 (dd, J=2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 11.30 (br s, 1H).

MS (FAB) m/z 366 (M⁺+1).

디클로로메탄(5ml) 중의 메틸 2-아세틸아미노-4-[2-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)에틸아미노)]벤조에이트(450mg, 1.23mmol)의 교반된 용액에 TFA(5ml)를 가하고 실온에서 18시간 동안 계속 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔사를 CHCl₃(200ml) 속에 용해시키고, 염수 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 메틸 2-아세틸아미노-4-[2-(N-메틸아미노)에틸아미노)]벤조에이트(298mg, 88%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.21 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.85 (br, 1H), 6.24 (dd, J=2.5Hz, 8.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.5Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 266 (M⁺+1).

DMF(10ml) 중의 메틸 2-아세틸아미노-4-[2-(N-메틸아미노)에틸아미노)]벤조에이트(145mg, 0.55mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(172mg, 0.55mmol), EDC·HCl(158mg, 0.83mmol), HOBt(141mg, 1.05mmol) 및 DMAP(13mg, 0.11mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, CHCl₃-MeOH의 선형 구배 100:0 내지 70:30)하여 메틸 2-아세틸아미노-4-[2-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸아미노벤조에이트(309mg, 100%)를 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ2.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.50-3.74 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.20 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.65-6.75 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 11.32 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 562 (M⁺+1).

THF-MeOH(1:1, v/v, 9ml) 중의 메틸 2-아세틸아미노-4-[2-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸아미노벤조에이트(309mg, 0.55mmol)의 용액에 0.25N NaOH(4.4ml, 1.1mmol)를 실온에서 가하고 환류하에 가열한다. 환류하에 18시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, 1.0N HCl로 pH 5.0으로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 헥산-디에틸에테르로 재결정화시켜 화학식 302의 화합물(175mg, 58%)을 옅은 적색 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ2.16 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.28 (d, J=4.2Hz, 3H), 2.98 및 3.10 (2s, 총 3H), 3.35 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.81 및 3.84 (2s, 총 3H), 6.30 (m, 1H), 6.60-6.82 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.77-7.96 (m, 3H).

MS (FAB) m/z 548 (M⁺+1).

C₂₉H₃₃N₅O₆·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.58; H, 6.16; N, 12.58.

실측치 : C, 62.55; H, 6.31; N, 12.15.

실시예 252

2-아세틸아미노-4-[2-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸아미노벤조산

DMF(10ml) 중의 메틸 2-아세틸아미노-4-(2-N-메틸아미노-1-에틸아미노)벤조에이트(145mg, 0.55mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세트산(209mg, 0.55mmol), EDC·HCl(158mg, 0.83mmol), HOBt(141mg, 1.05mmol) 및 DMAP(13mg, 0.11mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, CHCl₃-MeOH의 선형 구배 100:0 내지 70:30)하여 메틸 2-아세틸아미노-4-[2-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸아미노벤조에이트(294mg, 85%)를 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ2.21 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.10 (d, J=10.3Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.13 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 627 (M⁺).

THF-MeOH(1:1, v/v, 8ml) 중의 메틸 2-아세틸아미노-4-[3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐아세트아미도]-2-N-메틸아미노-1-에틸아미노벤조에이트(294mg, 0.47mmol)의 용액에 0.25N NaOH(3.8ml, 0.94mmol)를 실온에서 가하고 환류하에 가열한다. 환류하에 18시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, 1.0N HCl로 pH 5.0으로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 헥산-디에틸에테르로 재결정화시켜 화학식 303의 화합물(210mg, 73%)을 백색 분말로서 수득한다.

MW 612.47

융점: 155-160℃.

¹H-NMR (CD₃OD) δ22.18 (d, J=5.5Hz, 3H), 3.00 및 3.12 (2s, 총 3H), 3.39 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.85 및 3.86 (2s, 총 3H), 6.31 (m, 1H), 6.68(m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.78 및 6.85 (2m, 총 1H), 6.97 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.56 (m, 1H),7.80-7.95 (m, 4H).

MS (ESI) m/z 613 (M⁺).

C₂₈H₃₁Br₁N₅O₆·0.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 53.64; H, 5.22; N, 11.17.

실측치 : C, 53.89; H, 5.23; N, 10.69.

실시예 253

4-[2-N-[[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-페닐아세트아미도]에톡시]벤조산

MeCN(50ml) 중의 메틸 4-[2-(메탄설포닐옥시)에톡시]벤조에이트(2.74g, 10mmol)의 용액에 아닐린(9.1ml, 100mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 환류하에 64시간 동안 교반한다. 혼합물을 H₂O(200ml) 속에 부어 넣고, EtOAc(100ml×2)로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 미반응 아닐린을 80℃에서 톨루엔(10ml×3)과 공증발시켜 진공하에 제거한다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, f50mm×150mm, CHCl₃)하여 메틸 4-[2-(N-페닐아미노)에톡시]벤조에이트(2.23g, 82%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ3.56 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.21 (t, J=5.1Hz, 2H), 6.68 (dd, J=1.0Hz, 8.6Hz, 2H), 6.75 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.20 (AB type d, J=7.3Hz, 2H), 8.00 (d, J=9.1Hz, 2H).

MS (ESI) m/z 272 (M⁺+1).

DMF(10ml) 중의 메틸 4-[2-(N-페닐아미노)에톡시]벤조에이트(136mg, 0.5mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세트산(167mg, 0.5mmol), PyBOP(781mg, 0.75mmol) 및 i-PrNEt₂(261ml, 0.96mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(100ml)로 희석시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 잔사를 톨루엔(10ml×3)과 공증발시켜 DMF를 제거한다. 잔사를 TLC(MERCK, 실리카겔 60, 2mm, 2개의 플레이트, CHCl₃-MeOH, 20:1) 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[2-N-[[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-페닐아세트아미도]에톡시]벤조에이트(129mg, 44%)를 백색의 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ3.42 (s, 1H), 3.69 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.48-7.44 (m, 13H), 7.93 (d, J=9.3Hz, 2H), 8.18 (dd, J=1.5Hz, 8.3Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 588 (M⁺).

THF-MeOH(6:1, v/v, 3ml) 중의 메틸 4-[2-N-[[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-페닐아세트아미도]에톡시]벤조에이트(124mg, 0.19mmol)의 용액에 0.5N NaOH(2ml, 1mmol)를 실온에서 가하고 밀봉된 병 속에서 가열시켜 환류시킨다. 환류하에 15시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고 1.0N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(2:1, 20ml×3)로 추출하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 CHCl₃-헥산-디에틸에테르로 결정화시켜 화학식 304의 화합물(77mg, 64%)을 백색 분말로서 수득한다.

MW 574.02.

¹H-NMR (CD₃OD) δ3.45 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 6.48 (dd, J=2.0Hz, 8.3Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.02 (dd, J=1.5Hz, 8.3Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 574 (M⁺).

C₃₁H₂₈ClN₃O₆·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.86; H, 5.01; N, 7.21.

실측치 : C, 63.67; H, 4.91; N, 6.99.

실시예 254

(S)-4-[2-N-[[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도)페닐]-N-(2-아미노벤질)아세트아미도]-1-프로폭시]벤조산

MeOH-AcOH(16ml, 15:1, v/v) 중의 벤질 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(1.50g, 5.26mmol) 및 2-니트로벤즈알데히드(0.87g, 5.76mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NaBH₃CN(1.65g, 26.3mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃로 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃내지 CHCl₃중 5% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제해서 벤질 (S)-4-[2-(2-니트로벤질아미노)-1-프로폭시)벤조에이트(931mg, 42%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.21 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.29-7.65 (m, 8H), 7.94-8.03 (m, 3H).

MS (FAB) m/z 421 (M⁺+1).

DMF(8ml) 중의 펜타플루오로페닐 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세테이트(460mg, 0.96mmol), 벤질 (S)-4-[2-(2-니트로벤질아미노)-1-프로폭시)벤조에이트(403mg, 0.96mmol) 및 Et₃N(200ml, 1.43mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 0.5N HCl 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃중 1% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 벤질 (S)-4-[2-N-[[3-메톡시-4-[N'-(메틸페닐)우레이도]페닐]-N-(2-니트로벤질)아세트아미도]-1-프로폭시]벤조에이트(504mg, 73%)를 갈색 무정형 고체로서 수득한다.

MS (FAB), m/z 717 (M⁺+1).

MeOH-THF(11ml, 10:1, v/v) 중의 벤질 (S)-4-[2-N-[[3-메톡시-4-[N'-(메틸페닐)우레이도]페닐]-N-(2-니트로벤질)아세트아미도]-1-프로폭시]벤조에이트(504mg,0.70mmol)의 교반된 용액을 5% Pd-C(100mg, 20중량%) 상에서 3atm에서 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃중 5% MeOH를 용리액으로서 사용하여 제조용 박층 크로마토그라피해서 정제하여 화학식 305의 화합물(115mg, 27%)을 백색 분말로서 수득한다.

MW 596.67

MS (FAB), m/z 597 (M⁺+1).

실시예 255

(S)-4-[2-N-[[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도)-3-메톡시페닐]-N-(2-니트로벤질)아세트아미도]-1-프로폭시]벤조산

MeOH-AcOH(16ml, 15:1, v/v) 중의 벤질 (S)-4-(2-아미노-1-프로폭시)벤조에이트(1.50g, 5.26mmol) 및 2-니트로벤즈알데히드(0.87g, 5.76mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NaBH₃CN(1.65g, 26.3mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃로 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서CHCl₃내지 CHCl₃중 5% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 벤질 (S)-4-[2-(2-니트로벤질아미노)-1-프로폭시)벤조에이트(931mg, 42%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.21 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.29-7.65 (m, 8H), 7.94-8.03 (m, 3H).

FAB-MAS m/z 421 (M⁺+1).

DMF(10ml) 중 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(476mg, 1.26mmol), 벤질 (S)-4-[2-(2-니트로벤질아미노)-1-프로폭시)벤조에이트(528mg, 1.26mmol), EDC·HCl(361ml, 1.88mmol), HOBt(255ml, 1.89mmol) 및 DMAP(30mg, 0.25mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 완결되지 않으면, 반응 혼합물을 60℃에서 1일 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 0.5N HCl 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃내지 CHCl₃중 2% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 정제하여 표제 화합물을 조악한 오일로서 수득한다. THF-MeOH(10ml, 1:1, v/v) 중의 조악한 생성물의 교반된 용액에 0.5N NaOH(10ml)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음-H₂O 속에 부어 넣고 염기성 수성 층을 1N HCl로 산성화(pH 4.3)시킨다. 생성된 침전물을 수집하고 조악한 고체를 용리액으로서 CHCl₃중 5% MeOH를 사용하여 제조용 박층 크로마토그라피해서 정제하여 화학식 306의 화합물(162mg, 두 단계, 19%)을 무정형 고체로서 수득한다.

MW 691.53.

MS (FAB) m/z 692 (M⁺+1).

C₃₃H₃₁BrN₄O₈·7/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 54.82; H, 4.81; N, 7.75.

실측치 : C, 54.80; H, 4.61; N, 7.24.

실시예 256

4-[2-N-사이클로프로필-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조산

DMF(10ml) 중의 4-(2-사이클로프로필아미노에톡시)벤조에이트(290mg, 1.23mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(412mg, 1.23mmol), EDC·HCl(354mg, 1.85mmol), HOBt(촉매량) 및 DMAP(촉매량)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)와 H₂O(100ml) 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 염수(2×100ml)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피해서 메틸 4-[2-N-사이클로프로필-N-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(506mg, 75%)를 황색 점성 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ0.90-0.97 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.79 (t, J=5.4Hz 2H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.16 (t, J=5.4Hz, 2H), 6.76-6.80 (m, 4H), 6.95 (dt, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 3H), 8.19 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H).

THF(7ml) 중의 메틸 4-[2-N-사이클로프로필-N-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(506mg, 0.917mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(7.3ml, 1.83mmol)를 가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 1N HCl(50ml) 속에 부어 넣고 CHCl₃-MeOH(4:1, 2×200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1 내지 10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 307의 화합물(403mg, 82%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

MW 537.99.

¹H-NMR (DMSO) δ0.86-0.91 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 3.69 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.16 (t, J=5.5Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 12.65 (s, br s).

MS (FAB) m/z 538 (M⁺+1).

C₂₈H₂₈ClN₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 62.51, H, 5.25; N, 7.81.

실측치 : C, 61.85; H, 5.42; N, 7.41.

실시예 257

4-[2-N-사이클로헥실-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조산

MeCN(50ml) 중의 메틸 4-[(2-메탄설포닐옥시)-1-에톡시]벤조에이트(2.74g, 10mmol)의 용액에 사이클로헥실아민(5.72ml, 50mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 환류하에 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 H₂O(200ml) 속에 부어 넣고, EtOAc(100ml×2)로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, f50mm×150mm, CHCl₃-EtOAc의 선형 구배 10:0 내지 1:1)하여 메틸 4-[2-(N-사이클로헥실아미노)에톡시]벤조에이트(2.43g, 88%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.10 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.60 (br, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.90 (br, 2H), 2.49 (m, 1H), 3.02 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.12 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.90 (d, J=6.90Hz, 2H), 7.99 (d, J=7.99Hz, 2H).

MS (ESI) m/z 278 (M⁺+1).

DMF(2.5ml) 중의 메틸 4-(2-N-사이클로헥실아미노)에톡시벤조에이트(139mg, 0.5mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(157mg, 0.5mmol), EDC·HCl(144mg, 0.75mmol), HOBt(128mg, 0.95mmol) 및 DMAP(12mg, 0.1mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(200ml)로 희석시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, CHCl₃-EtOAc의 선형 구배 10:0 내지 1:4)하여 메틸 4-[2-N-사이클로헥실-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(247mg, 86%)를 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.08-1.80 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 3.60-3.79 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.70-6.83 (m, 2H), 6.88 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.12 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.92 (d, 2H, J=9.0Hz),8.10 (d, 1H, J=8.0Hz).

MS (ESI) m/z 574 (M⁺+1).

THF-MeOH(6:1, v/v, 7ml) 중의 메틸 4-[2-N-사이클로헥실-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(247mg, 0.43mmol)의 용액에 0.5N NaOH(3.4ml, 0.84mmol)를 실온에서 가하고 환류하에 밀봉된 병 속에서 가열한다. 환류하에 18시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, 1.0N HCl로 산성화시키고, CHCl₃-MeOH(2:1, 20ml×3)로 추출하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 CHCl₃-헥산-디에틸에테르로 결정화시켜 화학식 308의 화합물(196mg, 81%)을 백색 분말로서 수득한다.

MW 559.62.

¹H-NMR (CD₃OD) δ0.90-1.82 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 7.16 (m, 2), 7.58 (d,J=7.7Hz, 1H), 7.92 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 560 (M⁺+1).

C₃₂H₃₇N₃O₆·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 67.59; H, 6.74; N, 7.39.

실측치 : C, 67.83; H, 6.80; N, 7.13.

실시예 258

4-[2-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-프로파길아세트아미도]에톡시벤조산

MeCN(50ml) 중의 메틸 4-[2-(메탄설포닐옥시)-1-에톡시]벤조에이트(2.74g, 10mmol)의 용액에 프로파길아민(3.43ml, 50mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 환류하에 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 H₂O(200ml) 속에 부어 넣고, EtOAc(100ml×2)로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, f50mm×150mm, CHCl₃-EtOAc의 선형 구배 10:0 내지 9:1)하여 메틸 4-(2-N-프로파길아미노)에톡시벤조에이트(2.33g, 100%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ2.28 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.11 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.52 (d, J=2.4Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.15 (t, J=5.1Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 2H).

MS (ESI) m/z 234 (M⁺+1).

DMF(10ml) 중의 메틸 4-[2-(N-프로파길아미노)에톡시벤조에이트(117mg, 0.5mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세트산(167mg, 0.5mmol), EDC·HCl(144mg, 0.75mmol), HOBt(128mg, 0.96mmol) 및 DMAP(12mg, 0.1mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(100ml)로 희석시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 잔사를 톨루엔(10ml×3)과 공증발시켜 DMF를 제거한다. 잔사를 TLC(MERCK, 실리카겔 60, 2mm, 2개의 플레이트, CHCl₃-MeOH, 20:1) 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[2-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-프로파길아세트아미도]에톡시벤조에이트(244mg, 89%)를 백색의 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ2.20 및 2.32 (2m, 총 1H), 3.72 (s, 2H), 3.83 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 4.09-4.35 (m, 4H), 6.77-6.86 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.96 (m, 3H), 8.18 (dd, J=1.5Hz, 8.3Hz,1H).

MS (ESI) m/z 550 (M⁺).

THF-MeOH-H₂O(2:2:1, v/v, 10ml) 중 메틸 4-[2-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-프로파길아세트아미도]에톡시벤조에이트(240mg, 0.44mmol)의 용액에 NaOH(500mg, 12.5mmol)를 실온에서 가한다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고 1.0N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(2:1, 20ml×3)로 추출하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 잔사를 TLC(Whatman, 1mm, 3개의 플레이트, CHCl₃-MeOH, 92:8) 상에서 크로마토그라피해서 화학식 309의 화합물(202mg, 86%)을 백색 고체로서 수득한다.

MW 535.98.

¹H-NMR (CD₃OD) δ2.60 및 2.81 (2d, J=2.5Hz, 총 1H), 3.79-3.94 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.85 (d, J=4.3Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.87-8.02 (m, 4H).

MS (FAB) m/z 536 (M⁺+1).

C₂₈H₂₆ClN₃O₆·2.25H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 58.33; H, 5.33; N, 7.29.

실측치 : C, 58.23; H, 4.77; N, 6.91.

실시예 259 및 260

4-[2-N-알릴-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조산

DMF(2.5ml) 중의 메틸 4-(2-N-알릴아미노)에톡시벤조에이트(118mg, 0.5mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]페닐아세트산(167mg, 0.5mmol), EDC·HCl(144g, 0.75mmol), HOBt(128mg, 0.95mmol) 및 DMAP(12mg, 0.1mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, CHCl₃-EtOAc의 선형 구배 100:0 내지 85:15)하여 메틸 4-[2-N-알릴-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(253mg, 92%)를 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ3.65-3.85 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.08 (m, 2H),4.22 (m, 2H), 5.10-5.24 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.98 (m, 1H), 8.18 (d, 1H, J=6.9Hz).

MS (FAB) m/z 552 (M⁺).

THF-MeOH(1:1, v/v, 8ml) 중의 메틸 4-[2-N-알릴-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(250mg, 0.45mmol)의 용액에 0.25N NaOH(3.6ml, 0.91mmol)를 실온에서 가하고 가열하여 환류시킨다. 환류하에 18시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, 1.0N HCl로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 수집한다. 침전물을 헥산-디에틸에테르로 재결정화시켜 화학식 310의 화합물(195mg, 80%)을 백색 분말로서 수득한다.

MW 537.99.

¹H-NMR (CD₃OD) δ3.61 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 4H), 5.12-5.25 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 6.78 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.82 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.96 (m, 3H), 8.02 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 537 (M⁺).

C₂₈H₂₈ClN₃O₆·1/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 61.99; H, 5.30; N, 7.75.

실측치 : C, 62.00; H, 5.56; N, 7.76.

실시예 261

4-[2-N-알릴-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조산

DMF(2.5ml) 중의 메틸 4-(2-N-알릴아미노)에톡시벤조에이트(118mg, 0.5mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(190mg, 0.5mmol), EDC·HCl(144mg, 0.75mmol), HOBt(128mg, 0.95mmol) 및 DMAP(12mg, 0.1mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, CHCl₃-EtOAc의 선형 구배 100:0 내지 70:30)하여 메틸 4-[2-N-알릴-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(251mg, 84%)를 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ3.65-3.85 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 5.10-5.25 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.94 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.97 (m, 1H), 8.14 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 596 (M⁺).

THF-MeOH(1:1, v/v, 8ml) 중의 메틸 4-[2-N-알릴-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(251mg, 0.42mmol)의 용액에 0.25N NaOH(3.4ml, 0.84mmol)를 실온에서 가하고 가열하여 환류시킨다. 환류하에 18시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, 1.0N HCl로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 수집한다. 침전물을 헥산-디에틸에테르로 재결정화시켜 화학식 311의 화합물(192mg, 78%)을 백색 분말로서 수득한다.

MW 582.44.

¹H-NMR (CD₃OD) δ3.61 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 4.12-4.25 (m, 4H), 5.12-5.23 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.93 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.94 (m, 4H).

MS (FAB) m/z 582 (M⁺).

C₂₈H₂₈BrN₃O₆에 대한 원소분석:

계산치: C, 57.74; H, 4.85; N, 7.21.

실측치: C, 57.40; H, 5.07; N, 7.04.

C₂₈H₂₇BrN₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 55.23; H, 4.55; N, 6.90.

실측치 : C, 54.98; H, 4.71; N, 6.53.

실시예 262

4-[2-N-알릴-N-[3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조산

DMF(7.4ml) 중의 메틸 4-(2-N-알릴아미노-1-에틸)에톡시벤조에이트(87mg, 0.37mmol), 3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(100mg, 0.37mmol), EDC·HCl(105mg, 0.56mmol), HOBt(95mg, 0.70mmol) 및 DMAP(9mg, 0.07mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(100ml)로 희석시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 잔사를 톨루엔(10ml×3)과 공증발시켜 DMF를 제거한다. 잔사를 TLC(Whatman, PLK-5F, 2개의 플레이트, CHCl₃-MeOH, 97:3)상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[2-N-알릴-N-[3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(190mg, 100%)를 백색의 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ2.05 및 2.09 (2s, 총 3H), 2.20 및 2.21 (s, 총 3H), 3.62 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 6.28 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.02 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 516 (M⁺+1).

THF-MeOH(6:1, v/v, 7ml) 중의 메틸 4-[2-N-알릴-N-[3-메틸-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(217mg, 0.43mmol)의 용액에 0.5N NaOH(1.9ml, 0.86mmol)를 실온에서 가하고 가열하여 환류시킨다. 환류하에 밀봉된 병 속에서 2시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고 1.0N HCl로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(2:1, 20ml×3)로 추출하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 CHCl₃-헥산-디에틸에테르로 결정화시켜 화학식 312의 화합물(84mg, 38%)을 백색 분말로서 수득한다.

MW 501.57.

¹H-NMR (CD₃OD) δ2.18 및 2.24 (s, 총 3H), 2.30 (d, J=4.9Hz, 3H), 3.70 (s, 1H),3.78 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 4.12 (m, 4H), 5.20 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 6.92-7.20 (m, 7H), 7.58 (m, 2H), 7.96 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 502 (M⁺).

C₂₉H₃₁N₃O₅에 대한 원소분석:

계산치 : C, 69.44; H, 6.23; N, 8.38.

실측치 : C, 68.99; H, 6.39; N, 8.03.

실시예 263

4-[2-N-알릴-N-[3-클로로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조산

DMF(5ml) 중의 메틸 4-(2-N-알릴아미노에톡시)벤조에이트(141mg, 0.60mmol) 및 3-클로로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(191mg, 0.60mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(172.5mg, 0.90mmol), HOBt(154mg, 1.14mmol) 및 DMAP(15mg, 0.12mmol)를 가하고 실온에서 밤새 계속 교반한다. 혼합물을 EtOAc(50ml)로 희석시키고, 1M HCl(3회), 1M NaOH(3회) 및 염수로 세척한다. 혼합물을 무수 MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 메틸 4-[2-N-알릴-N-[3-클로로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(350mg, 109%)를 백색 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ2.35 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (m, 4H), 4.21 (M, 1H), 5.20 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.1Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 536 (M⁺+1).

THF-MeOH-H₂0(2:2:1, v/v, 30ml) 중의 메틸 4-[2-N-알릴-N-[3-클로로-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(321mg, 0.6mmol)의 교반된 용액에 NaOH(500mg, 12.5mmol)를 실온에서 가한다. 실온에서 18시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, 디에틸 에테르로 세척하고, 1M HCl로 산성화시키고, CHCl₃-MeOH(2:1, 20ml×3)로 추출하고 무수 MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 CHCl₃/n-헥산으로 고화시켜 화학식 313의 화합물(283mg, 83%)을 백색 고체로서 수득한다.

IR (KBr): 3345, 1581, 1529, 1243, 1167cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD) δ2.30 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.89(s, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.21 (t, J=5.4Hz, 1H), 5.20 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.99 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 522 (M⁺+1).

C₂₈H₂₈ClN₃O₅·1.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.76; H, 5.74; N, 7.59.

실측치 : C, 60.43; H, 5.34; N, 7.17.

실시예 264

메틸 4-[2-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트

THF-MeOH-H₂0(1:1:1, v/v, 15ml) 중의 메틸 4-[2-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트아미도]에톡시]벤조에이트(1.83g, 3.24mmol)의 교반된 용액에 과요오드산 나트륨(2.08g, 9.71mmol)을 가하고, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 Na₂S₂O₃(50ml)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(100ml×3)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 표제 화합물(1.73g, 100%)을 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ2.32 (t, 3H, J=2.8Hz), 3.33-4.30 (m, 8H), 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.20 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.80 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.96 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 9.57 및 9.63 (2s, 총 1H).

MS (FAB) m/z 534 (M⁺+1).

EtOH(7.5ml) 중의 메틸 4-[2-N-포르밀메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트아미도]에톡시]벤조에이트(400mg, 0.75mmol)의 교반된 용액에 모르폴린(654ml, 7.5mmol) 및 아세트산(429ml, 7.5mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 NaBH₃CN(471mg, 7.5mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃속에 부어 넣고, EtOAc(50ml×3)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, 톨루엔-아세톤의 선형 구배 100:0 내지 1:1)하여 화학식 314의 화합물(346mg, 76%)을 백색의 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.31 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 3.52-3.79 (m, 12H), 3.70 (d, 3H, J=2.7Hz), 4.05 및 4.22 (m, 총 2H), 6.24 및 6.29 (s, 총 1H), 6.73 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.50 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.96 (m, 2H), 8.08 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 605 (M⁺+1).

C₃₃H₄₀N₄O₇·1/2H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 64.58; H, 6.73; N, 9.13.

실측치: C, 64.95; H, 6.88; N, 8.82.

화학힉 314의 화합물의 HCl 염인 C₃₃H₄₁ClN₄O₇·2.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.76; H, 6.76; N, 8.16; Cl, 5.17.

실측치 : C, 58.29; H, 6.81; N, 7.42; Cl, 5.05.

실시예 265

4-[2-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조산

THF-MeOH(1:1, v/v, 6ml) 중의 메틸 4-[2-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(146mg, 0.24mmol)의 용액에 0.25N NaOH(1.9ml, 0.48mmol)를 실온에서 가하고 가열하여 환류시킨다. 환류하에 18시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, 1.0N HCl로 산성화시킨다. 생성된 혼합물을 CHCl₃-MeOH(3:1, v/v, 30ml×5)로 추출한다. 합한 유기 용매를 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 디에틸에테르로 결정화시켜 화학식 315의 화합물(102mg, 71%)을 백색 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ2.28 (d, J=3.0Hz, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.62-3.80 (m, 12H), 3.85 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.93 (m, 3H).

MS (FAB)m/z 591 (M⁺).

C₃₂H₃₈N₄O_7·1.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.14; H, 6.62; N, 9.20.

실측치 : C, 63.48; H, 6.66; N, 8.79.

실시예 266

4-[2-N-사이클로프로필-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조산

CH₂Cl₂(200ml) 중의 메틸 4-(2-하이드록시에틸옥시)벤조에이트(5.00g, 25.5mmol), DMSO(18.1ml, 255mmol) 및 Et₃N(17.7ml, 127.5mmol)의 교반된 용액에 SO₃·Py(12.2g, 76.5mmol)를 가한다. 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 H₂O(100ml)로 희석시킨다. 혼합물을 EtOAc(2×200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 염수(100ml)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산-EtOAc(4:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-포르밀 메틸옥시 벤조에이트와 메틸 4-하이드록시벤조에이트의 4:1 혼합물(2.00g)을 백색 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ3.90 (s 3H), 4.64 (d, J=1.0Hz, 2H), 6.92 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.02 (D, J=9.0Hz, 2H), 9.86 (d, J=1.0Hz, 1H).

MeOH-AcOH(10:1, 11ml) 중 메틸 4-포르밀 메틸옥시 벤조에이트와 메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.00g)의 4:1 혼합물과 사이클로프로필아민(425ml, 6.18mmol)의 교반된 용액에 NaBH₃CN(681mg, 10.3mmol)을 가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO₃(50ml)를 가하여 켄칭시키고 CHCl₃(2×200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-(2-사이클로프로필 아미노에톡시)벤조에이트(595mg, 49%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ0.37-0.49 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 3.11 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.12 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 2H).

DMF(10ml) 중의 4-(2-사이클로프로필아미노에톡시)벤조에이트(290mg, 1.23mmol), 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(387mg, 1.23mmol), EDC·HCl(354mg, 1.85mmol), HOBt(촉매량) 및 DMAP(촉매량)의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)와 H₂O(100ml) 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 염수(2×100ml)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-MeOH(50:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 표제 화합물(426mg, 65%)을 황색 점성 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ0.90-0.97 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.77 (t,J=5.4Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.15 (t, J=5.4Hz, 2H), 6.60-6.81 (m, 5H), 7.09-7.23 (m, 4H), 7.57 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.92-7.95 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.3Hz, 1H).

THF(7ml) 중의 메틸 4-[2-N-사이클로프로필-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시]벤조에이트(426mg, 0.801mmol)의 교반된 용액에 0.25N NaOH(6.4ml, 1.60mmol)를 가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 1N HCl(50ml) 속에 부어 넣고 CHCl₃-MeOH(4:1, 2×200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1 내지 10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 316의 화합물(333mg, 80%)을 무색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (DMSO) δ0.86-0.91 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.69 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.15 (t, J=5.5Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92-6.99 (m, 3H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.1HZ, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.96 (s, br s).

MS (FAB) m/z 518 (M⁺+1).

C₂₉H₃₁N₃O₆에 대한 원소분석:

계산치 : C, 67.30; H, 6.04; N, 8.12.

실측치 : C, 66.71; H, 6.26; N, 7.82.

실시예 267

4-[2-N-[2-(N',N'-디메틸아미노)-1-에틸)-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조산

THF-MeOH(1:1, v/v, 3ml) 중의 메틸 4-[2-N-[2-(N',N'-디메틸아미노)-1-에틸)-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(100mg, 0.17mmol)의 용액에 0.25N NaOH(2.0ml, 0.5mmol)를 실온에서 가하고 가열하여 환류시킨다. 환류하에 3시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, 1.0N HCl로 pH 5.0으로 산성화시킨다. 유기 용매를 진공하에 제거한 후, 생성된 혼합물을 HP-20(H₂O-MeOH 100:0 내지 0:100)으로 크로마토그라피해서 화학식 317의 화합물(63mg, 64%)을 백색 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ2.41 (s, 2H), 2.65 (s, 3H) 2.69 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.62-3.85 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.05 및 4.22 (m, 총 2H), 6.82-6.88 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.01 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 569 (M⁺).

C₂₉H₃₃ClN₄O₆·3.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 55.90; H, 6.31; N, 8.99.

실측치 : C, 56.40; H, 6.50; N, 8.08.

실시예 268

이소프로필 4-[2-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트

DMF(2ml) 중의 4-[2-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조산(250mg, 0.42mmol)의 교반된 용액에 이소프로필 요오디드(264ml, 2.53mmol) 및 K₂CO₃(88mg, 0.64mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 염수 속에 부어 넣고 CHCl₃(50ml×3)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, 톨루엔-아세톤의 선형 구배 100:0 내지 40:60)하여 화학식 318의 화합물(261mg, 97%)을 백색 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ1.35 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.55-3.78 (m, 10H), 3.70 (s, 3H), 4.05 및 4.20 (t, J=5.2Hz, 총 2H), 5.22 (m, 1H), 6.24 및 6.33 (2s, 총 1H), 6.70-6.83 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.40 (t, J=9.0Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (t, J=7.8Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 633 (M⁺+1).

C₃₅H₄₄N₄O₇·0.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 65.05; H, 7.10; N, 8.67.

실측치 : C, 65.19; H, 7.09; N, 8.50.

실시예 269

4-[2-N-[2-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)에틸]-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조산 나트륨염

1,2-디클로로에탄(3.6ml) 중의 메틸 4-[2-N-포르밀메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(300mg, 0.5mmol)의교반된 용액에 3,3-디플루오로피롤리딘 AcOH 염(420mg, 2.5mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 NaBH(OAc)₃(530mg, 2.5mmol)을 가하고 실온에서 4시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃속에 부어 넣고, CHCl₃(50ml×3)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, CHCl₃-MeOH의 선형 구배 10:0 내지 97:3)하여 메틸 4-[2-N-[2-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)에틸]-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(345mg, 100%)를 백색의 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.20-2.80 (m, 6H), 3.48 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 9H), 3.89 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 4H), 6.93 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.96 (m, 3H), 8.13 (dd, J=1.5Hz, 8.3Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 689 (M⁺).

THF-MeOH(1:1, v/v, 8ml) 중의 메틸 4-[2-N-[2-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)에틸]-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(345mg, 0.5mmol)의 용액에 0.25N NaOH(4ml, 1.0mmol)를 실온에서 가하고가열하여 환류시킨다. 환류하에 6시간 동안 계속 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 HP-20(H₂O-MeOH 0:100 내지 100:0)으로 크로마토그라피해서 화학식 319의 화합물(306mg, 91%)을 옅은 적색 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ2.20-2.90 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.70-3.92 (m, 9H), 4.10 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 6.84 (m, 4H), 6.96 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.97 (m, 1H).

MS (ESI) m/z 676 (M⁺+1).

C₃₁H₃₂BrF₂N₄O₆·2.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 52.85; H, 5.29; N, 7.95.

실측치 : C, 52.67; H, 5.20; N, 8.11.

실시예 270

4-[2-N-(N'-메톡시-N'-메틸아미노)에틸-N-[3-메톡시-4-[N''-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조산 나트륨염

EtOH(13ml) 중의 메틸 4-[2-N-포르밀메틸-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트아미도]에톡시]벤조에이트(350mg, 0.66mmol)의 교반된 용액에 N-메톡시-N-메틸아민 염산염(637mg, 6.6mmol)를 실온에서 가한다. 반응물을 실온에서 5분 동안 초음파처리한 후에 0℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 NaBH₃CN(105mg, 1.65mmol)을 가하고 실온에서 18시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃속에 부어 넣고, CHCl₃(50ml×3)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, 톨루엔-아세톤의 선형 구배 9:1 내지 2:3)하여 표제 화합물(344mg, 91%)을 백색의 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.29 (s, 3H), 2.52 및 2.58 (s, 총 3H), 2.79 (m, 2H), 3.49-3.76 (m, 9H), 3.88 (s, 3H), 4.05 및 4.20 (m, 총 2H), 6.69-6.86 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.94 및 7.99 (d, J=8.6Hz, 총 2H), 8.06 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 579 (M⁺+1).

C₃₁H₃₈N₄O₇·2.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.70; H, 6.95; N, 8.98.

실측치 : C, 59.58; H, 6.65; N, 8.90.

THF-MeOH(1:1, v/v, 4ml) 중의 메틸 4-[2-N-(N'-메톡시-N'-메틸아미노)에틸-N-[3-메톡시-4-[N''-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(138mg, 0.24mmol)의 용액에 0.25N NaOH(1.9ml, 0.48mmol)를 실온에서 가하고 가열하여 환류시킨다. 환류하에 18시간 동안 계속 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 HP-20(H₂O-MeOH 100:0 내지 0:100)으로 크로마토그라피해서 화학식 320의 화합물(140mg, 100%)을 백색 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ2.29 (s, 3H), 2.54 및 2.56 (2s, 총 3H), 2.82 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.65-5.80 (m, 9H), 4.09 및 4.21 (2m, 총 2H), 6.80 (m, 4H), 7.00 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.99 (m, 1H).

MS (FAB) m/z565 (M⁺+1).

C₃₀H₃₅N₄O₇Na·1.0H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.59; H, 6.17; N, 9.27.

실측치 : C, 59.10; H, 6.28; N, 8.86.

실시예 271

4-[2-N-(N'-메톡시-N'-메틸아미노)에틸-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시벤조산

EtOH(7ml) 중의 메틸 4-[2-N-포르밀메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(209mg, 0.35mmol)의 교반된 용액에 N-메톡시-N-메틸아민 HCl 염(341mg, 3.5mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 실온에서 5분 동안 초음파처리한 후에 0℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 NaBH(OAc)₃(370mg, 1.75mmol)을 가하고 실온에서 18시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃속에 부어 넣고, CHCl₃(50ml×3)로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 TLC(Whatman, PLK-5F, 2개의 플레이트, CHCl₃-MeOH, 98:2) 상에서 크로마토그라피해서 메틸 4-[2-N-(N'-메톡시-N'-메틸아미노)에틸-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시]벤조에이트(89mg, 40%)를 백색의 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.52 및 2.60 (2s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.48 및 3.50 (2 s, 총 3H), 3.65 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 6.82 (m, 5H), 7.12 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.94 (m, 3H), 8.15 (d, J=8.3Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 643 (M⁺).

THF-MeOH(5:1, v/v, 6ml) 중의 메틸 4-[2-N-(N'-메톡시-N'-메틸아미노)에틸-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]에톡시]벤조에이트(89mg, 0.14mmol)의 용액에 0.5N NaOH(1.4ml, 0.7mmol)를 실온에서 가하고 밀봉된 유리병 속에서 가열하여 환류시킨다. 환류하에 3시간 동안 계속 교반한다. 반응물을 물 속에 부어 넣고 1N HCl로 pH 5로 산성화시키고 CHCl₃-MeOH(2:1, v/v, 30ml×3)로 추출하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 화학식 321의 화합물(53mg, 60%)을 백색 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ2.62 및 2.64 (2s, 총 3H), 2.80 (m, 2H), 3.50 (d, J=7.3Hz, 3H), 3.63-3.88 (m, 6H), 4.12 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.82-7.00 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.95 (m, 4H).

MS (FAB) m/z 629 (M⁺).

C₂₉H₃₃BrN₄O₇·0.25H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 54.94; H, 5.33; N, 8.84.

실측치 : C, 55.39; H, 5.53; N, 8.23.

실시예 272

4-[2-N-(N',N'-디알릴)에틸-N-[3-메톡시-4-[N''-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조산 나트륨염

EtOH(15ml) 중의 메틸 4-[2-N-포르밀메틸-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(400mg, 0.75mmol)의 교반된 용액에 디알릴 아민(926ml, 7.5mmol) 및 아세트산(429ml, 7.5mmol)를 실온에서 가한다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 NaBH₃CN(118mg, 1.9mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃속에 부어 넣고, EtOAc(50ml×3)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, 톨루엔-아세톤의 선형 구배 9:1 내지 1:1)하여 메틸 4-[2-N-(N',N'-디알릴)에틸-N-[3-메톡시-4-[N''-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(385mg, 84%)를 백색의 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.30 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.70 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 4.02 및 4.19 (2m, 총 2H), 5.01-5.20 (m, 4H), 4.79 (m, 2H), 6.30 및 6.32 (2s, 총 1H), 6.70-6.84 (m, 5H),7.08 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.93 및 7.98 (2d, J=8.8Hz, 2H), 8.03 및 8.06 (2d, J=8.3Hz, 1H).

MS (FAB) m/z 615 (M⁺+1).

MeOH(3ml) 중의 메틸 4-[2-N-(N',N'-디알릴)에틸-N-[3-메톡시-4-[N''-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(385mg, 0.63mmol)의 교반된 용액에 1N HCl(756ml, 0.76mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에 증발시켜 메틸 4-[2-N-(N',N'-디알릴)에틸-N-[3-메톡시-4-[N''-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트 HCl 염(385mg, 99%)을 무정형 포움으로서 수득한다.

C₃₅H₄₃ClN₄O₆·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 63.67; H, 6.72; N, 8.49.

실측치 : C, 63.67; H, 6.69; N, 8.43.

THF-MeOH(1:1, v/v, 20ml) 중의 4-[2-N-(N',N'-디알릴)에틸-N-[3-메톡시-4-[N''-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에톡시벤조에이트(175mg, 0.29mmol)의 용액에 0.25N NaOH(2.5ml, 0.63mmol)를 실온에서 가하고 가열하여 환류시킨다. 환류하에 1시간 동안 계속 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 HP-20(H₂O-MeOH 100:0 내지 0:100)으로 크로마토그라피하여 화학식 322의 화합물(160mg, 94%)을 백색 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ2.29 (s, 3H), 2.60 (t, J=6.9Hz, 1H), 2.67 (t, J=7.0Hz, 1H), 3.10 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.14 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.69-3.80 (m 4H), 3.80 (s, 3H), 4.06 (t, J=5.2Hz), 4.21 (t, J=5.1Hz, 1H), 5.15 (m, 4H), 5.80 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.91 (dd, J=6.1Hz, 8.8Hz, 2H), 8.00 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 601 (M⁺).

C₃₄H₃₉N₄O₆Na·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 64.65; H, 6.38; N, 8.87.

실측치 : C, 64.53; H, 6.58; N, 8.78.

실시예 273

4-[2-N-(N',N'-디알릴)에틸-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]아세트아미도]에톡시]벤조산 나트륨염

EtOH(3.6ml) 중의 메틸 4-[2-N-포르밀메틸-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]에톡시]벤조에이트(100mg, 0.18mmol)의 교반된 용액에 디알릴아민(223ml, 1.81mmol)를 실온에서 가한다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 AcOH(104ml, 1.81mmol) 및 NaBH₃CN(28mg, 0.45mmol)을 가하고 실온에서 18시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃속에 부어 넣고, CHCl₃(30ml×3)로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(중간압 크로마토그라피 시스템: YAMAZEN YFLC-5404-FC, CHCl₃-MeOH의 선형 구배 10:0 내지 20:1)하여 메틸 4-[2-N-(N',N'-디알릴)에틸-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]에톡시]벤조에이트(96mg, 83%)를 백색의 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ2.60 (m, 2H), 3.09 (d, J=6.4Hz, 1H), 3.11 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 4.05 및 4.20 (2m, 총 2H), 5.06-5.21 (m, 4H), 5.80 (m, 2H), 6.71-6.85 (m, 4H), 6.98 (m,1H), 7.22 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.93 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (dd, J=1.5Hz, 8.2Hz, 1H).

MS (ESI) m/z 635 (M⁺).

THF-MeOH(1:1, v/v, 8ml) 중의 메틸 4-[2-N-(N',N'-디알릴)에틸-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트아미도]에톡시]벤조에이트(96mg, 0.15mmol)의 용액에 0.25N NaOH(3.91ml, 0.98mmol)를 실온에서 가하고 50℃로 가열한다. 환류하에 6시간 동안 계속 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 HP-20(H₂O-MeOH, 0:100 내지 100:0)으로 크로마토그라피해서 화학식 323의 화합물(88mg, 94%)을 백색 분말로서 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ2.61 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 5.18 (m, 4H), 5.81 (m, 2H), 6.82 (m, 4H), 7.01 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.02 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 621 (M⁺).

C₃₃H₃₆ClN₄O₆Na·1.25H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 59.55; H, 5.83; N, 8.42.

실측치 : C, 59.90; H, 5.74; N, 7.96.

실시예 274

4-[2-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸-1-피페라지닐아세트산

CH₃CN(100ml) 중의 1-(2-하이드록시에틸)피페라진(5.21g, 40.0mmol) 및 K₂CO₃(8.76g, 63.4mmol)의 교반된 현탁액에 에틸 브로모아세테이트(5.60ml, 50.5mmol)를 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜 건고시켜서 에틸 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐아세테이트(9.65g, 100%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ1.23 (t, 3H, J=7.3Hz), 2.51-2.61 (m, 11H), 3.22 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J=5.4Hz), 4.19 (q, 2H, J=7.3Hz).

THF(19ml) 중의 2,4-디니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.0g, 3.75mmol) 및 피리딘(0.34ml, 4.20mmol)의 용액에 메틸아민(2.0M THF 용액, 2.3ml, 4.60mmol)을 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 1N HCl 용액을 가하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 포화 NaHCO₃용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜 건고시킨다. 잔사를 EtOAc-Et₂O로부터 재결정화하여 메틸 2,4-디니트로벤젠설폰아미드(546mg, 56%)를 무색 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (DMSO) δ2.60 (d, 3H, J=4.9Hz), 8.22 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.31 (q, 1H, J=4.9Hz), 8.66 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 8.90 (d, 1H, J=2.0Hz).

THF 중의 에틸 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐아세테이트(452mg, 2.09mmol), 메틸 2,4-디니트로벤젠설폰-아미드(546mg, 2.09mmol) 및 PPh₃(658mg, 2.51mmol)의 용액에 DIAD(0.50ml, 251mmol)를 0℃에서 가한다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 건고시킨다. 잔사를 EtOAc-MeOH(10:1)로 크로마토그라피해서 에틸 4-[2-[N-(2,4-디니트로벤젠설포닐)-N-메틸아미노]에틸]-1-피페라지닐아세테이트(864mg, 90%)를 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.27 (t, 3H, J=6.8Hz), 2.35-2.63 (m, 10H), 2.98 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.41 (t, 2H, J=6.8Hz), 4.17 (q, 2H, J=6.8Hz), 8.33 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.46 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.50 (dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz).

CH₂Cl₂(25ml) 중의 에틸 4-[2-[N-(2,4-디니트로벤젠설포닐)-N-메틸아미노]에틸]-1-피페라지닐아세테이트(864mg, 1.88mmol), 머캅토아세트산(0.17ml, 2.44mmol) 및 Et₃N(0.53ml, 3.76mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 에틸 4-(2-메틸아미노에틸)-1-피페라지닐아세테이트(388mg, 90%)를 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.27 (t, 3H, J=6.8Hz), 2.50 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 8H), 2.75 (t, 2H, J=5.9Hz), 3.20 (s, 2H), 4.18 (q, 2H, J=6.8Hz).

DMF(15ml) 중의 에틸 4-(2-메틸아미노에틸)-1-피페라지닐아세테이트(388mg, 1.69mmol), Et₃N(0.32ml, 2.25mmol) 및 DMAP(46mg, 0.38mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물에 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(532mg, 1.69mmol), HOBt(103mg, 0.76mmol) 및 EDC·HCl(486mg, 2.53mmol)을 가하고 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 건고시킨다. 잔사를 CHCl₃-MeOH(10:1, v/v)로 크로마토그라피해서 에틸 4-[2-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸-1-피페라지닐아세테이트(889mg, DMF의 혼합물)를 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.25-1.29 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.42-2.63 (m, 10H), 3.20, 3.18 (각각 s, 총 3H), 3.55, 3.40 (각각 t, 총 2H, J=6.8Hz), 3.65, 3.69 (각각 s, 총 2H), 3.72 (s, 3H), 4.15-4.21 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 8H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.53 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.02 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=7.8Hz).

THF-EtOH(5:1, v/v, 18ml) 중의 에틸 4-[2-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸-1-피페라지닐아세테이트(889mg, 1.69mmol)의 교반된 용액에 4N NaOH(0.84ml, 3.38mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1N HCl로 pH 7.5로 조정하고, CHCl₃-MeOH(4:1, v/v)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시켜 화학식 324의 화합물(218mg, 26%, 두 단계)을 갈색의 무정형 포움으로서 수득한다.

IR (KBr)n 3299, 3004, 1700, 1627, 1598, 1536cm^-1.

¹H-NMR (DMSO) δ2.25 (s, 3H), 2.36-2.62 (m, 10H), 2.84, 2.99 (각각 s, 총 3H), 3.13, 3.14 (각각 s, 총 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.61, 3.65 (각각 s, 총 2H), 3.86 (s, 3H), 6.74 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.87 (s, 1H), 6.93 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.01 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 498 (M⁺+1).

C₂₆H₃₅N₅O₅·2HCl·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 53.06; H, 6.67; N, 11.89.

실측치 : C, 53.04; H, 6.15; N, 11.09.

실시예 275

1-[2-N-메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸]-4-피페리디닐아세트산

MeOH-AcOH(10:1, v/v, 22ml) 중의 2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)아세트알데히드(2.07g, 10.0mmol) 및 에틸 4-피페리디닐리덴아세테이트(1.69g, 10.0mmol)의 교반된 용액에 NaBH₃CN(1.32g, 20mmol)을 가하고 밤새 계속 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO₃(200ml)를 가하여 켄칭시키고 CHCl₃(3×150ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-EtOH(40:1, v/v)로 크로마토그라피해서 에틸 1-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-4-피페리디닐리덴아세테이트(1.71g, 47%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.25 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.95 (m, 7H), 3.44 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.3Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.49-5.53 (m, 1H), 7.35 (m, 5H).

EtOH-AcOH(20:1, v/v, 21ml) 중의 에틸 1-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-4-피페리디닐리덴아세테이트(1.70g, 4.72mmol)의 용액을 5% Pd/C(2g) 상에서 3일 동안 교반하에 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만들고, CHCl₃(300ml)로 추출한다. 추출물을 Na₂CO₃상에서 건조시키고 증발시켜 에틸 1-(2-메틸아미노에틸)-4-피페리디닐아세테이트(813mg, 75%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.25 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.68-1.81 (m, 5H), 1.97 (t, J=11.2Hz, 2H), 2.22 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.43-2.47 (m, 5H), 2.66 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.85-2.90 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.3Hz, 2H).

DMF(10ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(550mg, 1.75mmol) 및 에틸 1-(2-메틸아미노에틸)-4-피페리디닐아세테이트(400mg, 1.75mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(503mg, 2.63mmol), HOBt(촉매량) 및 DMAP(촉매량)을 가하고, 밤새 계속 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석시키고, 염수(200ml)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-EtOH(10:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 1-[2-N-메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸]-4-피페리디닐아세테이트(697mg, 76%)를 황색 검으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.19-2.06 (다수의 m, 12H), 2.21 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.41 (t, J=7.3Hz, 1H), 2.46 (t, J=7.3Hz, 1H), 2.80-2.89 (m, 2H), 2.95 및3.01 (각각 s, 총 3H), 3.40 및 3.50 (t, J=6.8Hz, 각각 , 총 2H), 3.64-3.75 (m, 5H), 4.09-4.16 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H).

THF(11ml) 중의 에틸 1-[2-N-메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸]-4-피페리디닐아세테이트(690mg, 1.32mmol)의 교반된 용액에 0.25N 수성 NaOH(11ml, 2.75mmol)를 가하고 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 H₂O(50ml)로 희석시키고 1N HCl로 중화시키고 CHCl₃-MeOH(2:1, v/v, 3×100ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 MeOH(50ml)에 용해시키고 당해 용액에 활성탄(2g)을 가한다. 현탁액을 교반하에 30분 동안 환류시키고 셀 라이트를 통해 여과한다. 여액을 증발시키고 잔사를 CHCl₃로 후처리하여 연마하고 침전물이 형성될 때까지 헥산을 가한다. 침전물을 수집하고 진공하에 건조시켜 화학식 325의 화합물(75mg, 11%)을 백색의 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (DMSO) δ1.19-2.99 (다수의 m, 총 17H), 3.32-3.43 (m, 4H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.73 (t, J=8.3Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.93 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).

MS-FAB m/z 497 (M⁺+1).

C₂₇H₃₆N₄O₅·HCl에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.84; H, 7.00; N, 10.51.

실측치 : C, 60.97; H, 7.14; N, 10.17.

실시예 276

1-[2-[N-메틸-N-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸]-4-피페리디닐아세트산

DMF(10ml) 중의 에틸 1-(2-메틸아미노에틸)-4-피페리디닐아세테이트(400mg, 1.75mmol) 및 Et₃N(366㎕, 2.63mmol)의 용액에 펜타플루오로페닐 4-(N'-(2-메틸페닐)우레이도)페닐아세테이트(788mg, 1.75mmol)를 가하고, 밤새 계속 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석시키고, 염수(200ml)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 CHCl₃-EtOH(10:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 1-[2-[N-메틸-N-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸]-4-피페리디닐아세테이트(630mg, 73%)를 무색 오일로서 수득한다.

THF(11ml) 중의 에틸 1-[2-N-메틸-N-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸]-4-피페리디닐아세테이트(630mg, 1.27mmol)의 교반된 용액에 0.25N 수성 NaOH(10ml)를 가하고 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 H₂O(100ml)로 희석시키고 1N HCl로 중화시키고 CHCl₃-MeOH(2:1, v/v, 3×100ml)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 CHCl₃로 후처리하여 연마하고 침전물이 형성될 때까지 헥산을 가한다. 침전물을 수집하고 진공하에 건조시켜 화학식 326의 화합물(20mg, 3%)을 백색의 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (DMSO) δ1.69 (m, 5H), 2.15 (m, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.83 및 2.99 (각각 s, 총 3H), 3.32-3.49 (m, 4H), 3.63 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.83 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 9.12 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 467 (M⁺+1).

실시예 277

4-[2-N-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸]-1-피페라지닐아세트산

THF(15ml) 중의 에틸 4-(2-메틸아미노에틸]-1-피페라지닐아세테이트(700mg,3.05mmol), Et₃N(0.64ml, 4.58mmol) 및 DMAP(75mg, 0.61mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물에 4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(917mg, 3.05mmol), HOBt(82mg, 0.61mmol) 및 EDC·HCl(879mg, 4.58mmol)을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 건고시킨다. 잔사를 CHCl₃-MeOH(10:1, v/v)로 크로마토그라피해서 에틸 4-[2-N-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸-1-피페라지닐아세테이트(996mg, 66%)를 황색 무정형 포움으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.25-1.29 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.47-2.58 (m, 10H), 2.97, 3.05 (각각 s, 총 3H), 3.17, 3.20 (각각 s, 총 2H), 3.45, 3.52 (각각 d, 총 2H, J=6.8Hz), 3.64, 3.68 (각각 s, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 7.01-7.19 (m, 8H), 7.48 (m, 1H), 7.64 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 496 (M⁺+1).

THF-EtOH(5:1, 12ml) 중의 에틸 4-[2-N-[4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸-1-피페라지닐아세테이트(996mg, 2.01mmol)의 교반된 용액에 4N NaOH(1.0ml, 4.00mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1N HCl로 pH 7.5로 조정하고, CHCl₃-MeOH(4:1, v/v)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시켜 화학식 327의 화합물(73mg, 8%)을 황색의 무정형 포움으로서 수득한다.

IR (KBr)_n3338, 2925, 2850, 2821, 1704, 1627, 1540cm^-1.

¹H-NMR (DMSO) δ2.24 (s, 3H), 2.33-2.61 (m, 10H), 2.82-2.95 (각각 s, 총 3H), 3.00, 3.02 (각각 s, 총 2H), 3.39 (t, 2H, J=6.8Hz). 360, 3.62 (각각 s, 총 2H), 6.92 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.76, 7.77 (각각 d, 2H, J=7.8Hz), 8.46, 8.53 (각각 s, 1H), 9.54, 9.59 (각각 s, 1H).

MS (FAB) m/z 468 (M⁺+1).

C₂₅H₃₃N₅O₅·2HCl에 대한 원소분석:

계산치 : C, 55.56; H, 6.53; N, 12.96.

실측치 : C, 54.99; H, 6.45; N, 11.58.

실시예 278

4-[2-N-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸]-1-피페라지닐아세트산

DMF(15ml) 중의 에틸 4-(2-메틸아미노에틸)-1-피페라지닐아세테이트(695mg, 3.03mmol), Et₃N(0.64ml, 4.58mmol) 및 DMAP(75mg, 0.61mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물에 4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(965mg, 3.03mmol), HOBt(82mg, 0.61mmol) 및 EDC·HCl(872mg, 4.54mmol)을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜서 건고시킨다. 잔사를 CHCl₃-MeOH(10:1, v/v)로 크로마토그라피해서 에틸 4-[2-N-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸-1-피페라지닐아세테이트(1.21g, DMF의 혼합물)를 흑색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.24-1.29 (m, 3H), 2.45-2.59 (m, 10H), 2.98, 3.05 (각각 s, 총 3H), 3.17, 3.20 (각각 s, 총 2H), 3.44, 3.52 (각각 t, 총 2H, J=6.8Hz), 3.66 (s, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 6.77-6.78 (m, 2H), 6.79-7.11 (m, 3H), 7.68-7.95 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 8.20 (t, 1H, J=7.8Hz).

MS (FAB) m/z 530 (M⁺+1).

THF-EtOH(5:1, v/v, 12ml) 중의 에틸 4-[2-N-[4-[N'-(2-플루오로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-메틸아세트아미도]에틸-1-피페라지닐아세테이트(1.21g, DMF의 혼합물)의 교반된 용액에 4N NaOH(1.0ml, 4.00mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1N HCl로 pH 7.5로 조정하고, CHCl₃-MeOH(4:1, v/v)로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시켜 화학식 328의 화합물(78mg, 5%, 두 단계)을 갈색의 무정형 포움으로서 수득한다.

IR (KBr)n 3299, 2940, 2830, 1704, 1627, 1598, 1536cm^-1.

¹H-NMR (DMSO) δ2.36-2.61 (m, 10H), 2.83, 2.98 (각각, 총 3H), 3.11 (s, 2H), 3.37-3.43 (m 2H), 3.62, 3.65 (각각 s, 총 2H), 3.85 (s, 3H), 6.75 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.20, 7.23 (각각 d, 2H, J=7.8Hz), 8.01 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.17 (t, 1H, J=7.8Hz), 8.72 (s, 1H), 9.19 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 502 (M⁺+1).

C₂₅H₃₂FN₅O₅·2HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 51.46; H, 6.05; N, 12.00.

실측치 : C, 51.08; H, 5.69; N, 11.27.

실시예 279

3-플루오로-1-[2-N-메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸-4-피페리디닐아세트산

DMF(35ml) 중의 1-tert-부톡시카보닐-4-피페리돈(14.9g, 74.8mmol)의 교반된 용액에 TMSCl(11.4ml, 89.7mmol)을 가한 후에 Et₃N(25.0ml, 179mmol)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 헥산을 가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜 건고시킨다. 잔사를 용리액으로서 헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 1-tert-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로-4-(트리메틸실릴옥시)피리딘(20.4g, 99%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ0.19 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 2H), 4.79 (broad s, 1H).

CH₃CN(500ml) 중의 1-tert-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로-4-(트리메틸실릴옥시)피리딘(20.4g, 75.0mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)^TM(29.2g, 82.5mmol)를 실온에서 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 EtOAc를 가하고, 혼합물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜 건고시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(6:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 1-tert-부톡시카보닐-3-플루오로-4-피페리돈(14.5g, 89%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.50 (s, 9H), 2.44 (t, J=6.9Hz, 1H), 2.48-2.63 (m, 2H), 3.26 (ddd, J=13.5, 10.5, 3.9Hz, 1H), 3.72 (t, J=6.9Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.83 (dt 49.2, 6.9Hz, 1H).

THF(70ml) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(3.72g, 16.6mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M THF 용액, 15.5ml, 15.5mmol)를 -78℃에서 가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물에 1-tert-부톡시카보닐-3-플루오로-4-피페리돈(3.02g, 13.9mmol)을 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl 용액을 가하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜서 건고시킨다. 잔사를 용리액으로서 헥산-EtOAC(8:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 1-부톡시카보닐-3-플루오로피페리딘-4-일리덴)아세테이트(3.23g, 81%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR δ1.30 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.10 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.13-3.54 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.17, 4.18 (각각 q, J=7.1Hz, 총 2H), 5.82, 5.98 (각각 s, 총 1H), 6.41 (각각 d, J=46.9Hz, 총 1H).

MS (FAB) m/z 288 (M⁺+1).

THF(30ml) 중의 에틸 1-부톡시카보닐-3-플루오로피페리딘-4-일리덴)아세테이트(1.32g, 4.59mmol)의 용액을 수소 대기하에 실온에서 Pd-C(TMEDA 착물, 66.0mg) 상에서 2시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축시켜 건고시킨다. 잔사를 용리액으로서 헥산-EtOAC(9:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 1-tert-부톡시카보닐-3-플루오로-4-피페리디닐아세테이트(653mg, 73%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.26 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.53-1.79 (m, 2H), 1.92-2.09 (m, 2H), 2.31 (dd, J=16.4, 6.9Hz, 1H), 2.52 (dd, J=16.4, 7.3Hz, 1H), 2.61-3.06 (m, 2H), 4.14 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.28-4.77 (m, 2H).

¹³C NMR (CDCl₃) 14.29, 25.80, 28.42, 35.99, 36.20, 60.55, 79.78, 86.72, 88.48, 154.94, 171.93.

FAB-MS m/z 290 (M⁺+1).

CH₂Cl₂(10ml) 중의 에틸 1-tert-부톡시카보닐-3-플루오로-4-피페리디닐아세테이트(653mg, 2.26mmol)의 용액에 TFA(5ml)를 0℃에서 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃용액으로 후처리하고 THF-EtOAc(1:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시켜 에틸 3-플루오로-4-피페리디닐아세테이트(420mg, 98%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.26 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.32 (dd, J=16.6, 6.8Hz, 1H), 2.54 (dd, J=16.6, 7.5Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.90, 3.00 (각각 d, J=14.4Hz, 총 1H), 3.31 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.4Hz, 2H), 4.82, 4.71 (각각 broad s, 총 1H).

THF(5ml) 중의 에틸 3-플루오로-4-피페리디닐아세테이트(230mg, 1.22mmol) 및 2-(N-tert-부톡시 카보닐-N-메틸아미노)아세트알데히드(211mg, 1.22mmol)의 용액에 NaBH(OAc)₃(386mg, 1.82mmol) 및 아세트산(70.0ml, 1.22mmol)을 실온에서 가한다. 24시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃용액을 가하여 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂C0₃상에서 건조시키고 농축시켜 건고시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(6:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 3-플루오로-1-[2-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-4-피페리디닐아세테이트(236mg, 56%)를 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.53, 1.79 (m, 2H), 1.90-2.09 (m, 2H), 2.15 (dd, J=16.4, 7.1HZ, 1H), 2.45-2.58 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.24-3.45 (m, 2H), 4.14 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.61, 4.73 (각각 broad s, 1H).

ESI-MS m/z 347.

CH₂Cl₂(10ml) 중의 에틸 3-플루오로-1-[2-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-4-피페리디닐아세테이트(236mg, 0.68mmol)의 용액에 TFA(5ml)를 0℃에서 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃용액으로 후처리하고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시켜 에틸 3-플루오로-1-[2-(N-메틸아미노)에틸]-4-피페리디닐아세테이트(117mg, 70%)를 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.26 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.48-2.56 (m, 4H), 2.72 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 4.14 (q, J=7.1HZ, 2H), 4.67 (d, J=48.3Hz, 1H).

ESI-MS m/z 247 (M⁺+1).

THF(5ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(164mg, 0.52mmol), 에틸 3-플루오로- 1-[2-(N-메틸아미노)에틸]-4-피페리디닐아세테이트(117mg, 0.47mmol), Et₃N(0.10ml, 0.71mmol) 및 HOBt(13.0mg, 0.09mmol)의 용액에 EDC·HCl(137mg, 0.71mmol)을 가한다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜서 건고시킨다. 잔사를 용리액으로서 톨루엔-아세톤(1:2, v/v)을 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 3-플루오로-1-[2-N-메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸-4-피페리디닐아세테이트(160mg, 62%)를 황색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.24-1.28 (m, 3H), 1.51-2.23 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.39-2.56 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.95, 3.03 (각각, 총 3H), 3.11 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.11-4.17 (m, 2H), 4.57, 4.69 (각각 s, 총 1H), 6.72-6.82 (m, 2H), 7.10-7.33 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1Hz, 1H). ESI-MS m/z 543 (M⁺+1).

THF(3ml) 중의 에틸 3-플루오로-1-[2-N-메틸-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸-4-피페리디닐아세테이트(160mg, 0.29mmol)의 용액에 0.25N NaOH(1.30ml, 0.32mmol)를 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 물로 희석시키고 1N HCl로 0℃에서 중화시킨다. 혼합물을 농축시키고 이온 교환 수지(HP-20, Mitsubishi Chemical)로 정제하여 화학식 329의 화합물(110mg, 74%)을 황색 무정형 고체로서 수득한다.

IR (KBr) 3343, 2937, 1700, 1617, 1589, 1535, 1486, 1455, 1417cm^-1.

¹H-NMR (CD₃OD) δ1.57-1.72 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.37-2.59 (m, 3H), 2.66-2.89 (m, 2H), 2.95, 3.09 (각각 s, 총 3H), 3.14 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.68, 4.81 (각각 s, 총 1H), 6.79 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 7.01 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.1Hz, 1H).

ESI-MS m/z 515 (M⁺+1).

C₂₇H₃₅FN₄O₅·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 60.89; H, 7.00; N, 10.52.

실측치 : C, 61.09; H, 6.80; N, 9.87.

실시예 280

4-[2-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸피페라지닐-1-아세트산

THF(100ml) 중의 2-(N-벤질-N-tert-부톡시카보닐아미노)에탄올(6.85g, 27.3mmol), 4-플루오로페놀(3.07g, 27.3mmol) 및 PPh₃(7.83g, 30.0mmol)의 용액에 DIAD(6.00ml, 30.0mmol)를 실온에서 가한다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 헥산-EtOAc(8:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 1-[2-(N-벤질-N-tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]-4-플루오로벤젠(8.19g, 64%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.42-1.50 (m, 9H), 3.41-3.67 (m, 2H), 3.92-4.11 (m, 2H), 4.51-4.63 (m, 2H), 6.73-6.83 (m, 2H), 6.89-6.98 (m, 2H), 7.24 (m, 5H).

FAB-MS m/z 346 (M⁺+1).

CH₂Cl₂(50ml) 중의 1-[2-(N-벤질-N-tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]-4-플루오로벤젠(8.19g, 23.7mmol)의 용액에 TFA(40ml)를 0℃에서 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃용액으로 후처리하고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜 1-(2-N-벤질아미노에톡시)-4-플루오로벤젠(4.38g, 75%)을 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ3.00 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.04 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H).

FAB-MS m/z 246 (M⁺+1).

CH₃CN(50ml) 중의 1-(2-N-벤질아미노에톡시)-4-플루오로벤젠(1.08g, 4.40mmol), 에틸 4-(2-브로모에틸)피페라지닐-1-아세테이트(1.23g, 4.40mmol) 및 K₂CO₃(0.61g, 17.9mmol)의 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 건고시킨다. 잔사를 용리액으로서 톨루엔-아세톤(3:1, v/v)을 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 4-[2-N-벤질-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]아미노]에틸피페라지닐-1-아세트테이트(1.51g, 77%)를 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.27 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.31-2.66 (m, 10H), 2.75 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.1HZ,2H), 4.17 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.75-6.79 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 5H).

FAB-MS m/z 444 (M⁺+1).

EtOH(30ml) 중의 에틸 4-[2-N-벤질-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]아미노]에틸피페라지닐-1-아세트테이트(1.50g, 3.38mmol)의 용액을 5% Pd/C(53.1% 습윤, 0.73g) 상에서 수소 대기하에 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃용액으로 후처리하고, CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜 에틸 4-[2-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]아미노]에틸피페라지닐-1-아세트테이트(1.12g, 94%)를 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.27 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.81 (br s, 1H), 2.47-2.66 (m, 12H), 3.00 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 4.03 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 2H).

FAB-MS m/z 354 (M⁺+1).

THF(15ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(485mg, 1.54mmol), 에틸 4-[2-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]아미노]에틸피페라지닐-1-아세트테이트(545mg, 1.54mmol), Et₃N(0.32ml, 2.32mmol) 및 HOBt(41.5mg, 0.31mmol)의 용액에 EDC·HCl(883mg, 2.32mmol)을 실온에서 가한다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CHCl₃-MeOH(10:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜서 건고시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(4:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 4-[2-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸피페라지닐-1-아세테이트(532mg, 53%)를 황색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.26, 1.27 (각각 t, J=7.1Hz, 총 3H), 2.27 (s, 3H), 2.51-2.63 (m, 10H), 3.16, 3.19 (각각 s, 총 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.63, 3.67 (각각 s, 총 2H), 3.69-3.81 (m, 5H), 3.95, 4.10 (각각 t, J=5.2Hz, 총 2H), 4.16, 4.18 (각각 q, J=7.1Hz, 총 2H), 6.56 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.72-6.78 (m, 4H), 6.89-6.98 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.51 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.1Hz, 1H).

FAB-MS m/z 650 (M⁺+1).

디옥산(8ml) 중의 에틸 4-[2-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸피페라지닐-1-아세테이트(532mg,0.82mmol)의 용액에 0.25N NaOH(5.00ml, 1.25mmol)를 실온에서 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 농축시키고 물로 희석시키고 1N HCl로 0℃에서 중화시킨다. 혼합물을 CHCl₃-MeOH(4:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜서 건고시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(3:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 330의 화합물(168mg, 33%)를 옅은 황색 무정형 고체로서 수득한다.

IR (KBr) 3338, 2938, 2829, 1635, 1533, 1506, 1454, 1415cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ2.25 (s, 3H), 2.37-2.48 (m, 6H), 2.53-2.67 (m, 6H), 3.09 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.80, 3.84 (각각 s, 총 3H), 4.06-4.09 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.91-6.97 (m, 3H), 7.07-7.18 (m, 4H), 7.78 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.1, 2.7Hz, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.59 (m, 1H).

FAB-MS m/z 622 (M⁺+1).

C₃₃H₄₀FN₅O₆·2HCl에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.06; H, 6.09; N, 10.08.

실측치 : C, 56.83; H, 6.05; N, 9.90.

실시예 281

4-[2-N-[2-(4-아세틸페녹시)에틸]-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸피페라지닐-1-아세트산

THF(100ml) 중의 2-(N-벤질-N-tert-부톡시카보닐아미노)에탄올(5.90g, 23.5mmol), 4-하이드록시아세토페논(3.18g, 23.5mmol) 및 PPh₃(6.74g, 25.8mmol)의 용액에 DIAD(5.20ml, 25.8mmol)를 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반하고 농축시킨다. 잔사를 용리액으로서 헥산-EtOAc(5:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 4-[2-(N-벤질-N-tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]아세토페논(3.64g, 42%)를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.43-1.65 (m, 9H), 2.55 (s, 3H), 3.41-3.69 (m, 2H), 4.02-4.24 (m, 2H), 4.49-4.66 (m, 2H), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.19-7.37 (m, 5H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 2H).

FAB-MS m/z 370 (M⁺+1).

CH₂Cl₂(30ml) 중의 4-[2-(N-벤질-N-tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]아세토페논(3.05g, 8.26mmol)의 용액에 TFA(20ml)를 0℃에서 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃용액으로 후처리하고 CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜4-(2-N-벤질아미노에톡시)아세토페논(2.21g, 99%)를 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ2.04 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.05 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.15 (t, J=5.4Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.91 (d, J=8.9Hz, 2H), FAB-MS m/z 270 (M⁺+1).

CH₂Cl₂(200ml) 중의 에틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐-1-아세테이트(11.3g, 52.1mmol) 및 CBr₄(20.7g, 62.5mmol)의 용액에 PPh₃(19.2g, 73.0mmol)을 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 헥산을 혼합물에 가하고 침전물을 여과하여 제거하고 여액을 농축시켜 에틸 4-(2-브로모에틸)피페라지닐-1-아세테이트(13.7g, 94%))를 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.27 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.61-2.78 (m, 8H), 2.81 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.42 (t, J=7.6Hz, 3H), 4.18 (q, J=7.1Hz, 2H).

CH₃CN(10ml) 중의 4-(2-N-벤질아미노에톡시)아세토페논(681mg, 2.52mmol), 에틸 4-(2-브로모에틸)피페라지닐-1-아세테이트(705mg, 2.52mmol) 및 K₂CO₃(349g, 2.52mmol)의 혼합물을 환류하에 22시간 동안 가열한다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 건고시킨다. 잔사를 용리액으로서 톨루엔-아세톤(1:1, v/v)을 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 4-[2-[N-벤질-N-[2-(4-아세틸페녹시)에틸]아미노]에틸피페라지닐-1-아세트테이트(920mg, 78%)를 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.27 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.45-2.53 (m, 10H), 2.55 (s, 3H), 2.76 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.94 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.06 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.85 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 5H), 7.90 (d, J=7.1Hz, 2H).

FAB-MS m/z 468 (M⁺+1).

EtOH(30ml) 중의 에틸 4-[2-[N-벤질-N-[2-(4-아세틸페녹시)에틸]아미노]에틸피페라지닐-1-아세트테이트(920mg, 1.97mmol)의 용액을 5% Pd-C(53.1% 습윤, 510mg) 상에서 수소 대기하에 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃용액으로 후처리하고, CHCl₃로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜 에틸 4-[2-N-[2-(4-아세틸페녹시)에틸]아미노]에틸피페라지닐-1-아세트테이트(690mg, 93%)를 적색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.27 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 10H), 2.78 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.04 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 4.13 (t, J=5.2Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 2H).

FAB-MS m/z 378 (M⁺+1).

THF(10ml) 중의 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(558mg, 1.77mmol), 에틸 4-[2-N-[2-(4-아세틸페녹시)에틸]아미노]에틸피페라지닐-1-아세테이트(670mg, 1.77mmol), Et₃N(0.38ml, 2.66mmol) 및 HOBt(50.0mg, 0.35mmol)의 용액에 EDC·HCl(883mg, 2.32mmol)을 실온에서 가한다. 15시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CHCl₃-MeOH(10:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜 건고시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(4:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 에틸 4-[2-N-[2-(4-아세틸페녹시)에틸]-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸피페라지닐-1-아세테이트(724mg, 61%)를 황색 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.25, 1.27 (각각 t, J=7.1Hz, 총 3H), 2.29 (s, 3H), 2.45-2.51 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.17, 3.19 (각각 s, 총 2H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 2H), 4.04-4.23 (m, 4H), 6.47 (m, 1H, J=8.1Hz), 6.72-6.76 (< 2H), 6.85 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.51 (d, 8.1Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.1Hz, 1H). FAB-MS m/z 674 (M⁺+1).

THF(10ml) 중의 에틸 4-[2-N-[2-(4-아세틸페녹시)에틸]-N-[3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)우레이도]페닐]아세트아미도]에틸피페라지닐-1-아세테이트(724mg, 1.07mmol)의 용액에 0.25N NaOH(6.50ml, 1.61mmol)를 실온에서 적가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 농축시키고 물로 희석시키고 1N HCl로 0℃에서 중화시킨다. 혼합물을 CHCl₃-MeOH(4:1, v/v)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜서 건고시킨다. 잔사를 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(3:1, v/v)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 331의 화합물(450mg,65%)를 옅은 황색 무정형 고체로서 수득한다.

IR (KBr)3345, 2938, 2821, 1673, 1598, 1533, 1455, 1417cm^-1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ2.25 (s, 3H), 2.35-2.47 (m, 8H), 2.51 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.80, 3.83 (각각 s, 총 3H), 4.19-4.22 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.92 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.79 (d,J=8.3Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 8.00 (t, J=8.3Hz, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.61 (m, 1H).

FAB-MS m/z 646 (M⁺+1).

C₃₅H₄₃N₅O₇·2HCl·1H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.06; H, 6.43; N, 9.51.

실측치 : C, 59.17; H, 6.32; N, 9.61.

실시예 282

4-[2-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-벤질아세트아미도]에틸-1-피페리디닐아세트산

메틸 4-[2-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-벤질아세트아미도]에틸-1-피페리디닐아세테이트

CH₃CN(200ml) 중의 피페리딘 에탄올(10.0g, 77.4mmol), 벤질 2-브로모아세테이트(17.8g, 77.6mmol) 및 K₂CO₃(21.4g, 155mmol)의 혼합물을 교반하면서 환류하에 2시간 동안 가열한다. 불용성 고체를 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 빙냉 1N-HCl 속에 부어 넣고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 크로마토그라피해서 벤질 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페리디닐아세테이트(16.3g, 76%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.31-1.40 (m, 3H), 1.52 (dd, J=12.8, 6.3Hz, 2H), 1.68 (br d, J=10.0Hz, 3H), 2.16 (t, J=11.6Hz, 2H), 2.92 (br d, J=11.6Hz, 2H), 3.24 (s, 2H). 369 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.35 (m, 5H).

CH₂Cl₂(50ml) 중의 벤질 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페리디닐아세테이트(14.9g, 53.8mmol)의 교반된 용액에 Et₃N(37.5ml, 269mmol) 및 DMSO(41.6ml, 538mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 SO₃·Py(25.7g, 161mmol)을 적가하고 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 물로 희석시킨 후에 Et₂O로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na₂CO₃상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc-헥산(2:1)을 사용하여 크로마토그라피해서 (4-N--카보벤질옥시메틸피페리디닐)아세트알데히드(4.63g, 31%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.36-1.46 (m, 2H), 1.69 (br s, 2H), 1.72 (br s, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.21 (dt, J=11.6, 2.4Hz, 2H), 2.37 (dd, J=6.8, 1.6Hz, 2H), 2.92 (d, J=11.6Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 9.77 (t, J=2.0Hz, 1H).

MeOH(20ml) 중의 N-벤질아민(1.06ml, 9.75mmol)의 교반된 용액에 MeOH(5ml) 중 AcOH(560ml, 9.75mmol) 및 (4-N-카보벤질옥시메틸피페리디닐)아세트알데히드(1.79g, 6.50mmol)를 가하고 0℃로 냉각시킨다. NaBH₃CN(645mg, 9.75mmol)을 조금씩 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 수성 NaHCO₃속에 부어 넣고 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH-EtOAc(10:1:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 N-벤질-2-[4-N-(카보벤질옥시메틸피페리디닐)에틸아민(872mg, 37%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.36-1.46 (m, 2H), 1.69 (br s, 2H), 1.72 (br s, 1H), 1.90 (m,1H), 2.21 (dt, J=11.6, 2.4Hz, 2H), 2.37 (dd, J=6.8, 1.6Hz, 2H), 2.92 (d, J=11.6Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 9.77 (t, J=2.0Hz, 1H).

DMF(15ml) 중의 N-벤질-2-[4-(N-카보벤질옥시메틸피페리디닐)]에틸아민(356mg, 0.972mmol), 4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(369mg, 0.972mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(119mg, 0.972mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(372mg, 1.94mmol)을 실온에서 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 벤질 4-[2-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-벤질아세트아미도]에틸-1-피페리디닐아세테이트(611mg, 86%)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) 회전 이성체 혼합물 δ1.15-2.09 (다수의 m, 7H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.17-3.23 (s, 총 2H), 3.21 및 3.23 (s, 총 2H), 3.38-3.42 (m, 1H), 3.65 및 3.73 (s, 총 2H), 3.83 및 3.84 (s, 총 3H), 4.49 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 5.15 (d, J=2.8Hz, 2H), 6.74-7.83 (다수의 m, 16H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.94-8.02 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.4Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 727 (M⁺), 729 (M⁺+2).

MeOH-H₂0(5:1, 6ml) 중의 벤질 4-[2-N-[4-[N'-(2-브로모페닐)우레이도]-3-메톡시페닐]-N-벤질아세트아미도]에틸-1-피페리디닐아세테이트(347mg, 0.477mmol)의 교반된 용액에 LiOH(13.6mg, 0.57mmol)를 실온에서 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, 1N HCl 수용액으로 중화시킨 후 CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 화학식 332의 화합물(97.3mg, 32%)을 무색의 무정형 고체로서 수득하고 화학식 333의 화합물(168mg, 54%)을 무색의 무정형 고체로서 각각 수득한다.

화학식 332의 화합물:

¹H-NMR (CD₃OD), 회전 이성체 혼합물 δ 1.29-1.90 (다수의 m, 7H), 2.75-2.86 (m, 2H), 3.28-3.51 (다수의 m, 6H), 3.74 및 3.78 (s, 총 2H), 3.87 및 3.89 (s, 총 3H), 4.66 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 6.79-7.00 (다수의 m, 3H), 7.16 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H), 7.57 (dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.88-8.00 (다수의 m, 2H).

MS (FAB) m/z 637 (M⁺), 639 (M⁺+2).

화학식 333의 화합물:

¹H-NMR (CDCl₃), 회전 이성체 혼합물 δ1.15-2.11 (다수의 m, 7H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.17-3.49 (다수의 m, 6H), 3.17 및 3.18 (s, 총 3H), 3.70 및 3.71 (s, 총 3H), 3.83 및 3.84 (s, 총 2H), 4.49, 4.60 및 4.71 (s, 총 2H), 6.75-8.16 (다수의 m, 14H).

MS (FAB) m/z 651 (M⁺+1), 653 (M⁺+2).

실시예 283

4-[2-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)-3-메톡시우레이도]페닐]-N-벤질아세트아미도]에틸-1-피페리디닐아세트산

DMF(15ml) 중의 N-벤질-2-[4-(N-카보벤질옥시메틸피페리디닐)에틸아민(372mg, 1.11mmol), 4-[N'-(2-클로로페닐)우레이도]-3-메톡시페닐아세트산(758mg, 1.11mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(136mg, 1.11mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(426mg, 2.22mmol)을 실온에서 가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(10:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 벤질 4-[2-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)-3-메톡시우레이도]페닐]-N-벤질아세트아미도]에틸-1-피페리디닐아세테이트(668mg, 88%)를 옅은 황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) 회전 이성체 혼합물 δ1.15-1.83 (다수의 m, 7H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 2H), 2.88 및 2.99 (s, 총 2H), 3.20 및 3.23 (s, 총 2H), 3.20-3.23 (overlap, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 5.14 (d, J=4.4Hz, 2H), 6.72-6.82 (다수의 m, 2H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.13-7.50 (다수의 m, 14H), 7.94-8.02 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.0Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 683 (M⁺+H).

MeOH-H₂0(10:1, 10ml) 중의 벤질 4-[2-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)-3-메톡시우레이도]페닐]-N-벤질아세트아미도]에틸-1-피페리디닐아세테이트(633mg, 0.93mmol)의 교반된 용액에 LiOH(24.4mg, 1.02mmol)를 실온에서 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, 1N HCl 수용액으로 중화시킨 후, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 용리액으로서 CHCl₃-MeOH(20:1)를 사용하여 크로마토그라피해서 메틸 4-[2-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)-3-메톡시우레이도]페닐]-N-벤질아세트아미도]에틸-1-피페리디닐아세테이트(504mg, 89%)를 무색의 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) 회전 이성체 혼합물 δ1.26-1.64 (다수의 m, 7H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.86 (t, J=10.4Hz, 2H), 3.17 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, overlap, 1H), 3.40 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.65 및 3.73 (s, 총 2H), 3.70 및 3.71 (s, 총 3H), 3.79 및 3.80 (s, 총 3H), 4.50, 4.60 및 4.70 (s, 총 2H), 6.73-6.85 (다수의 m, 2H), 6.98 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.13-7.37 (다수의 m, 9H), 7.96 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.0Hz, 2H).

MS (FAB) m/z 607 (M⁺+H).

MeOH-H₂0(5:1, 6ml) 중의 메틸 4-[2-N-[4-[N'-(2-클로로페닐)-3-메톡시우레이도]페닐]-N-벤질아세트아미도]에틸-1-피페리디닐아세테이트(177mg, 0.292mmol)의 교반된 용액에 LiOH(21.6mg, 0.90mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고, 1N HCl 수용액으로 중화시킨 후, CHCl₃로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켜 화학식 334의 화합물(155mg, 92%)을 무색의 무정형 고체로서 수득한다.

¹H-NMR (CD₃OD) 회전 이성체 혼합물 δ1.28-1.90 (다수의 m, 7H), 2.84 (br s 2H), 3.30-3.52 (다수의 m, 6H), 3.74 및 3.82 (s, 총 2H), 3.87 및 3.88 (s, 총 3H), 4.63 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 6.79-7.05 (다수의 m, 3H), 7.16 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24-7.40 (m, 5H), 7.88 (s, 1H), 7.98-8.04 (다수의 m, 2H).

MS (ESI) m/z 593 (M⁺), 615 (M⁺+Na⁺).

본원 명세서에서 본 발명을 상세하게 기술한 특정 양태로 기재하였으나, 이러한 양태는 일반적인 원칙을 예시하기 위해 나타낸 것으로서 본 발명이 이로써 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 당해 기술 분야의 숙련가에게는 특정 물질 또는 공정 단계의 수정 또는 변형이 다음 청구의 범위의 진정한 정신 및 범위를 벗어나지 않음이 명백할 것이며, 이러한 수정은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (30)

1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.

   화학식 I

   위의 화학식 I에서,

   W는 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 및 치환된 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고,

   W₁은 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로아릴렌 그룹 및 치환된 헤테로아릴렌 그룹으로부터 선택되며,

   A는 =O, =S 및 =NH로부터 선택되고,

   R은 직접 결합, 알키에닐렌 그룹 및 -(CH₂)_n-(여기서, n은 1 및 2이다)으로부터 선택되며,

   X는 -C(O)-, -CH_2-- 및 S(O)₂로부터 선택되고,

   M은[여기서,은 2가 4, 5, 6 및 7원 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 질소원자는 X에 대한 결합지점이다)이고, R¹, R²및 R³은 독립적으로 -H, -OH, -NH₂, 할로겐 원자, 알킬 그룹, 치환된 알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 알콕시 그룹, 치환된 알콕시 그룹, 모노알킬아미노 그룹, 치환된 모노알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 치환된 디알킬아미노 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 치환된 사이클로알킬아미노 그룹, 알킬설포닐아미노 그룹, 치환된 알킬설포닐아미노 그룹, 아릴설포닐아미노 그룹, 치환된 아릴설포닐아미노 그룹, 아릴옥시 그룹, 치환된 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 치환된 헤테로아릴옥시 그룹, 벤질옥시 그룹 및 치환된 벤질옥시 그룹으로부터 선택되거나, R¹, R²및 R³중의 두 개는 함께, 독립적으로 -OH, 할로겐 원자, -NH₂, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 아릴 그룹, 아릴옥시 그룹, 알킬아미노 그룹, 벤질옥시 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 카보사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있으며, R⁴는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택되고, Y는 직접 결합 또는 -C(O)-, -C(O)NH-, 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹 및 -(CH₂)_kY²로부터 선택된 2가 라디칼{여기서, k는 1, 2 및 3으로부터 선택되고, Y²는 직접 결합 또는 -O-, -S-, -S(O), -S(O)₂및 -NY³-(여기서, Y³은 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택된 2가 라디칼이다}이며, Z는 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹 및 치환된 사이클로알킬렌 그룹으로부터 선택되고, A¹은 직접 결합 또는 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹, -(CH₂)_t- 및 -O(CH₂)_v로부터 선택된2가 라디칼(여기서, t는 1, 2 및 3으로부터 선택되고, v는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다)이고, R⁵는 -OH, 저급 알콕시 그룹, -N(H)OH,및로부터 선택된다];[여기서,은 2가 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 질소원자는 X에 대한 결합지점이다)이고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐 원자, 알킬 그룹 및 알콕시 그룹으로부터 선택되며, Y¹은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 및 -NY⁴-(여기서, Y⁴는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 2가 라디칼이고, Z¹은 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹 및 치환된 사이클로알킬렌 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이며, A²는 직접 결합 또는 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹 및 -(CH₂)_e(여기서, e는 1, 2 및 3으로부터 선택된다)로부터 선택된 2가 라디칼이고, R⁸은 -OH, 저급 알콕시 그룹, -N(H)OH,및으로부터 선택된다];[여기서, L은(여기서,은 독립적으로 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시알킬 그룹, -OH, 벤질옥시 그룹, -NH₂, 할로겐 원자, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 독립적으로 알킬 그룹, 아릴옥시 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시알킬 그룹, -OH, 벤질옥시 그룹, -NH₂, 할로겐 원자, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 1 또는 2개의 카보사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기에 융합될 수 있는, 2가의 4, 5, 6 및 7원 헤테로사이클릭 잔기이다)이고, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며, X¹은 -CH= 및 -N=으로부터 선택되고, R⁹는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택되며, R¹⁰은 -COOH, 저급 알콕시카보닐 그룹,,및으로부터 선택되고, Z²는 -H, COOH 및 저급 알콕시카보닐 그룹으로부터 선택된다]; 및[여기서, R¹¹은 -O-,및 -NR¹²-(여기서, R¹²는 -H, 알킬 그룹, 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 치환된 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 저급 알케닐 그룹, 치환된 저급 알케닐 그룹 및저급 알키닐 그룹으로부터 선택되고, R¹¹로 정의된 모든 라디칼에서 좌측 결합은 -X-에 대한 결합지점이며, 우측 결합은 -Z³에 대한 결합지점이다)이고, Z³은 직접 결합, 탄소수 1 내지 12의 2가 지방족 탄화수소 잔기{여기서, 하나 이상의 탄소원자가 -O- 또는 -NR¹³-(여기서, R¹³은 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)으로 대체되고, 지방족 탄소원자에 부착된 하나 이상의 수소원자가 저급 알킬 그룹으로 대체된다} 및(여기서, x는 0 및 1로부터 선택되고, y는 1, 2 및 3으로부터 선택되며, R¹⁴는 -H, -OH 및 할로겐 원자로부터 선택된다),및 R¹¹이 -NR¹²인 경우,(여기서, Z⁴는<여기서, R^14a는 -H, -OH, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자이다>,및로부터 선택된다)로부터 선택되고, Z³으로 정의된 모든 라디칼에서 좌측 결합은 R¹¹에 대한 결합지점이고, 우측 결합은 Q²에 대한 결합지점이며, Q²는 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹, 치환된 사이클로알킬렌 그룹,(여기서, R¹⁵및 R¹⁶은 독립적으로 -H, 할로겐 원자 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다) 및(여기서, R¹⁷및 R¹⁸은 -H, 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹 및 저급 알케닐 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택된 2가 라디칼이고, L¹은 -COOH 및 -COOR¹⁹(여기서, R¹⁹은 저급 알킬 그룹이다)로부터 선택된다]로부터 선택된다.
2. 제1항에 있어서, M이인 화합물 또는 이의 염.
3. 제1항에 있어서, M이인 화합물 또는 이의 염.
4. 제1항에 있어서, M이인 화합물 또는 이의 염.
5. 제1항에 있어서, M이인 화합물 또는 이의 염.
6. 제2항에 있어서, 라디칼 R¹, R²및 R³중의 하나 이상이 -OH 또는 할로겐 원자인 화합물 또는 이의 염.
7. 제6항에 있어서, A가 =O이고, R이 -(CH₂)_n-이며, X가 -C(O)-인 화합물 또는 이의 염.
8. 제7항에 있어서, Y가 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹 및 -(CH₂)KY²로부터 선택되고 Y²가 직접 결합, -O-, -S(0)- 및 -NY³-으로부터 선택되며 Y³이 -H인 화합물 또는 이의 염.
9. 제8항에 있어서, Y가 -O- 및 -NY³-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
10. 제2항에 있어서, W가 치환되지 않은 페닐 그룹 또는 페닐의 오르토 위치에서 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체 하나 또는 두 개를 갖는 페닐 그룹인 화합물 또는 이의 염.
11. 제10항에 있어서, W¹이 치환되지 않은 페닐렌 그룹 또는 페닐렌의 -NH-에 대해 오르토 위치에서 메톡시 그룹, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐렌 그룹인 화합물 또는 이의 염.
12. 제2항에 있어서, W¹이 페닐렌의 -NH-에 대해 오르토 위치에서 메톡시 그룹, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체를 가지며 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체 1 내지 3개 갖는 페닐렌 그룹인 화합물 또는 이의 염.
13. 제2항에 있어서, A¹이 직접 결합 또는 -(CH₂)_t-인 화합물 또는 이의 염.
14. 제13항에 있어서, A¹이 직접 결합인 화합물 또는 이의 염.
15. 제14항에 있어서, R⁵가 -OH인 화합물 또는 이의 염.
16. 제2항에 있어서, W가 치환되지 않은 페닐 그룹 또는 페닐의 오르토 위치에서 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체 하나 또는 두 개를 갖는 페닐그룹이고, W¹이 치환되지 않은 페닐렌 그룹 또는 페닐렌의 -NH-에 대해 오르토 위치에서 메톡시 그룹, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐렌 그룹이며, R이 -CH₂-이고, X가 -C(O)-이며 R⁵가 -OH인 화합물 또는 이의 염.
17. 제16항에 있어서, 다음 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염.
18. 제17항에 있어서, 다음 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염.
19. 제2항에 있어서, R⁵가 저급 알콕시 그룹인 화합물 또는 이의 염.
20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 세포 유착 억제방법.
21. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 VLA-4 매개된 세포 유착 관련 상태의 치료방법.
22. 제21항에 있어서, VLA-4 매개된 세포 유착 관련 상태가 염증성 반응, 자가면역 반응 및 종양 전이로부터 선택되는 방법.
23. 제21항에 있어서, VLA-4 매개된 세포 유착 관련 상태가 천식, 당뇨병, 관절염, 건선, 다발성 경화증, 염증성 장질환 및 종양 전이로부터 선택되는 방법.
24. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 치료용 용도.
25. VLA-4 매개된 세포 유착 관련 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
26. 치료제로서의 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
27. 제26항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
28. 제27항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제가 소염제, 류마티스치료제, 코르티코스테로이드제, 면역억제제, 건선 치료제, 기관지 확장제, 항천식제 및 당뇨병 치료제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
29. 제28항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제 중의 하나가 소염제인 약제학적 조성물.
30. 제29항에 있어서, 소염제가 스테로이드 및 NSAID로부터 선택되는 약제학적 조성물.