CZ20023033A3 - Deriváty cyklických beta-aminokyselin jako inhibitory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa - Google Patents

Deriváty cyklických beta-aminokyselin jako inhibitory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa Download PDF

Info

Publication number
CZ20023033A3
CZ20023033A3 CZ20023033A CZ20023033A CZ20023033A3 CZ 20023033 A3 CZ20023033 A3 CZ 20023033A3 CZ 20023033 A CZ20023033 A CZ 20023033A CZ 20023033 A CZ20023033 A CZ 20023033A CZ 20023033 A3 CZ20023033 A3 CZ 20023033A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
quinolinyl
methoxy
amino
carbonyl
Prior art date
Application number
CZ20023033A
Other languages
English (en)
Inventor
Jingwu Duan
Lihua Chen
Gregory R. Ott
Carl Decicco
Zhonghui Lu
Thomas P. Maduskuie
Matthew E. Voss
Chu-Biao Xue
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Pharma Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Publication of CZ20023033A3 publication Critical patent/CZ20023033A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Deriváty cyklických β-aminokyselin jako inhibitory matrixových metaloproteáz a TNF-a.
Oblast techniky
Vynález se obecně týká nových derivátů cyklických βaminokyselin jako inhibitorů matrixových metaloproteáz a TNF-a, farmaceutických přípravků, které je obsahují a způsobů jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Dnes existuje řada důkazů, že metaloproteázy (MP) jsou důležité při neřízeném štěpení pojivové tkáně, včetně proteoglykanu a kolagenu, vedoucí k resorpci extracelulárního matrixu. Je to rys řady patologických stavů, například revmatoidní artritidy a osteoartritidy, korneální, epidermální nebo gastrické ulcerace; metastážujičího nebo invazního nádoru; periodontálního nebo kostního onemocnění. Za normálního stavu jsou tyto katabolické enzymy striktně regulovány na úrovni jejich syntézy a rovněž na úrovni jejich extracelulární aktivity pomocí aktivity specifických inhibitorů, jako jsou alfa-2-makroglobuliny a TIMP (tkáňové inhibitory metaloproteázy), které tvoří s metaloproteázami inaktivní komplexy.
Osteoartritída a revmatoidní artritida (OA a RA) jsou zhoubné nemoci kloubové chrupavky charakterizované lokalizovanou erozí povrchu chrupavky. Je známo, že kloubová chrupavka stehenní hlavy pacientů trpících např. OA má při kontrolách sníženou inkorporaci radioaktivně značeného sulfátu, což naznačuje, že zde musí být zvýšená rychlost degradace chrupavky při OA (Mankin a jiní: J. Bone Joint Surg. 52A, 1970, 424-434). V savčích buňkách jsou čtyři třídy enzymů štěpících proteiny:
tt· tt·
serinové proteázy, cysteínové proteázy, aspartátové proteázy a metaloproteázy. Dostupné důkazy potvrzují, že jsou to metaloproteázy, které jsou při OA a RA odpovědné za degradaci extracelulárního matrixu kloubové chrupavky. V OA chrupavce byla nalezena zvýšená aktivita kolagenázy a stromelysinu a tato aktivita korelovala s bolestivostí léze (Mankin a jiní: Arthritis Rheum. 21, 1978, 761-766; Woessner a jiní: Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 a 27, 1984, 305-312) . Kromě toho byla u pacientů trpících OA a RA identifikována aggrekanáza poskytující specifický štěpný produkt proteoglykanu (Lohmander L. S. a jiní: Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-1222).
Metaloproteázy (MP) jsou tudíž klíčovými enzymy při destrukci chrupavky a kostí u savců. Lze očekávat, že patogeneze takových nemocí se dá blahodárným způsobem modifikovat podáváním inhibitorů MP a pro tento účel byla navržena řada sloučenin (viz Wahl a jiní: Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990).
Faktor tumorové nekrózy (tumor necrosis factor - TNF) je buněčný cytokin, který je zpracován z formy prekurzoru 26kd na aktivní formu 17kd. Prokázalo se, že TNF je u lidí a u zvířat nejdůležitějším prostředníkem zánětu, horečky a akutních reakcí, podobných těm, které se pozorovaly během akutní infekce a šoku. Prokázalo se, že přebytek TNF je smrtelný. Dnes je do značné míry prokázáno, že zablokování- účinků TNF specifickými protilátkami může být blahodárné za rozmanitých okolností, včetně autoimunitních onemocnění jako je revmatoidní artritida (Feldman a jiní: Lancet, 344, 1994, 1105) a diabetes melitus nezávislý na inzulínu (Lohmander L. S. a jiní: Arthritis. Rheum. 36, 1993, 1214-1222) a Crohnova nemoc (MacDonald T. a jiní: Clin. Exp. Immunol. 81, 1990, 301).
Sloučeniny, které inhibují produkci TNF jsou proto terapeuticky významné pro léčbu zánětlivých potíží. Nedávno byl vyčištěn a sekvenován enzym konvertující TNF-α (TÁCE), enzym odpovědný za uvolňování TNF-α z buněk (Black a jiní: Nátuře 385, 1997, 729; Moss a jiní: Nátuře 385, 1997, 733) . Tento vynález popisuje molekuly, které inhibují tento enzym, a tak inhibují vylučování aktivního TNF-α z buněk. Tyto nové molekuly poskytují prostředky z mechanismu vycházejícího terapeutického zásahu pro nemoci, které zahrnují, ale nejsou omezené na septický šok, hemodynamický šok, septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárii, Crohnovu nemoc, zánětlivá onemocnění střev, mykobakteriální infekci, meningitidu, psoriázu, kongestivní selhání srdce, fibrózní onemocnění, kachexii, odmítnutí transplantované tkáně, rakovinu, nemoci týkající se angiogeneze, autoimunitní onemocnění, zánětlivá onemocnění kůže, OA, RA, roztroušenou sklerózu, radiační poškození, superoxidové poškození alveoly, periodontální onemocnění, HIV a diabetes melitus nezávislý na inzulínu.
Jelikož nadměrná tvorba THF se pozorovala u několika chorobných stavů, které také charakterizuje degradace tkání zprostředkovaná matrixovými metaloproteázami (MMP), mohou být sloučeniny inhibující jak produkci MMP, tak produkci TNF obzvláštně výhodné při onemocněních, kde působí oba mechanismy.
EP 0,780,286 popisuje inhibitory MMP vzorce A:
υ rj rA kde Y může být NHOH, R1 a R2 se mohou spojit a tvořit cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, R3 a R4 mohou být různé skupiny obsahující H a R5 může být substituovaný aryl.
WO 97/20824 popisuje inhibitory MMP vzorce B:
• ♦ · ·
kde kruh V obsahuje šest atomů, Z je O nebo S, a Ar je skupina arylová nebo heteroarylová. Ar je výhodně monocyklická arylová skupina s volitelným para substituentem nebo nesubstituovaná monocyklická heteroarylová skupina.
EP 0,818,442 objasňuje inhibitory MMP vzorce C:
kde Ar je volitelně substituovaný fenyl nebo naftyl, Z může chybět a X a Y mohou být nejrůznější substituenty. Neuvažuje se, že sloučeniny tohoto typu by byly součástí předkládaného vynálezu.
Sloučeniny předkládaného vynálezu působí jako inhibitory MP, obzvláště TNF-α, MMP a/nebo aggrekanázy. Tyto nové molekuly jsou poskytovány jako protizánětlivé sloučeniny a léčiva chránící chrupavku. Inhibice aggrekanázy, TNF-C a dalších metaloproteáz molekulami předkládaného vynálezu naznačuje, že jsou protizánětlivá a měly by bránit degradaci chrupavky těmito enzymy, a tím zmírňovat patologické stavy OA a RA.
* * · ·
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
Jedním předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových cyklických hydroxamových kyselin, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich proléčiv, které jsou prospěšné jako inhibitory metaloproteáz.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických přípravků zahrnujících farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství aspoň jedné ze sloučenin tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její proléčivo.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu léčení zánětlivých potíží zahrnující: podání pacientovi, který takovou léčbu potřebuje, terapeuticky účinného množství nejméně jedné ze sloučenin předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo proléčivo.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin předkládaného vynálezu pro použití v terapii.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin předkládaného vynálezu pro výrobu léčiv pro léčení stavu nebo onemocnění zprostředkovaného MMP, TNF, aggrekanázou nebo jejich kombinací.
Těchto a dalších předmětů, které se ozřejmí během následujícího detailního popisu, se dosáhlo objevem vynálezců, že sloučenina vzorce (I) :
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo formy jejího proléčiva, kde A, B, R1, R2, R2a, R2b a R3 se definují níže, jsou účinnými inhibitory metaloproteázy.
Podrobný popis výhodných provedení vynálezu [1] Ve svém provedení tudíž předložený vynález poskytuje novou sloučeninu vzorce I:
nebo její stereoisomer nebo formu její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
A se vybere z -COR5, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N(OH)COR5, -N(OH)CHO, -SH, -CH2SH, -S (O) (=NH) Ra,
-SN2H2Ra, -PO (OH) 2 a -PO(OH)NHRa;
kruh B je 3-13 členný nearomatický uhlíkový kruh nebo a ♦ ·· « ·
7 • · · ·· • · * · · · • · · · · ·
heterocyklický kruh obsahuj ící: uhlíkové atomy, 0-3
karbonylové skupiny, 0-4 dvojné vazby a od 0 do 2
heteroatomů v kruhu, které se vyberou z 0, N, NR2 a s (O)p,
pod podmínkou, že kruh B obsahuje jiné než S-S, 0-0 nebo S0 vazby;
Z chybí nebo se vybere z C3-13 uhlíkového kruhu substituovaného 05 Rb a 5-14 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, 0 a S(0)p a substituovaného 0-5 Rb;
U“ chybí nebo se vybere z: 0, NR®1, C(0), C(0)0, 0C(0), C(0)NRal, NRalC (0) , 0C(0)0, 0C(0)NRal, NR^C (O) 0, NR^C (0)NR“1, S(O)P,
SÍOJpNR’1, NRalS(O)p a NRalS02NRal;
X“ chybí nebo se vybere z Ci_10 alkylenu, C2_10 alkenylenu a C2_i0 alkynylenu;
Ya chybí nebo se vybere z 0, NRa , S(0)p a C(0);
Za se vybere z H, C3_i3 uhlíkového cyklu substituovaného 0-5 Rc a 5-14 členného heterocyklu zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, 0, a S(0)p a substituovaného 0-5 Rc;
pod podmínkou, že Z, Ua, Ya a Za se nekombinují za vzniku skupin N-N, N-0, 0-N, 0-0, 3(0) p-0, 0-S(0)p nebo S (0)p-S(0)p;
R1 se vybere z H, Ci-n alkylu, fenylu a benzylu;
R2 se vybere z Q, Cl, F, Q-Ci_io alkylenu substituovaného 0-3 Rbl,
Q-C2-io alkenylenu substituovaného 0-3 Rbl,
Q-C2_io alkynylenu substituovaného 0-3 Rbl, (CRaRal) rl0 (CRaRal) r-Q, (CRaRab riNRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal)riC (O) (CRaRal)r-Q, (CRaRal)rlC (0) O(CRaRal)r-Q, • » s
(CRaRal) riC (O) O-C2-5 alkenylen, (CRaRal) rlC (O) O-C2_5-alkynylen, (CRaRal) cl0C (0) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) pC (0) NRaRa\ (CRaRal) pC (0) NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) ri NRaC (0) (CRaRal)r-Q, (CRaRal)rlOC (O) O(CRaRal)r-Q, (CRaRal)rl OC (0) NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal)ri NRaC{O)O(CRaRal)r-Q, (CRaRal) riNRaC (O) NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) pS (O)p(CRaRal) r-Q, (CRT?),! SO2 NRa {CRaRal) r-Q, (CRaRal)ri NRa S02 (CRaRal)r-Q a (CRaRal) pNR3 S02 NRa (CRaRal) r-Q;
R2a se vybere z H, Ci_6 alkylu, 0Ra, NRaRa a S(O)pRa;
R2b je H, nebo Ci-6 alkyl;
Q se vybere z H, C3-13 uhlíkového kruhu substituovaného 0-5 Rd a 5-14 členného heterocyklů obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, 0 a S(0)p a substituovaného 0-5 Rd;
R3 se vybere z Q1, Cl, F, Q1-Ci_6 alkylenu, Q1-C2_6 alkenylenu, (ý-Cz-e alkynylenu, (CRaRal) p0 (CRaRal) r-Q\ (CRaRal) riNRa (CRaRal) rQ1, (CRaRal)riNRaC (0) (CRaRal) r-Q1, (CRaRal) riC (0) NRa (CRaRal) χ-Q1, (CRaRal) riC (0) (CRaRal) r-Q1, (CRaRal)riC(0)0{CRaRal)r-Q1, (CRaRal2)riS (OjpťCR^U-Q1 a (CRaRal) riS02 NRa{CRaRal) r-Q1;
Q1 se vybere z H, fenylu substituovaného 0-3 Rd, naftylu substituovaného 0-3 Rd a 5-10 členného heteroarylu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, 0 a S(0)p a substituovaného 0-3 Rd;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, Ci_4 alkylu, fenylu a benzylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H a C1-4 alkylu;
·*
i nebo v případě, kdy se Ra a Ra vážou k dusíku, se společně s tímto dusíkem pojímají jako vytvoření 5 nebo 6 členného kruhu zahrnujícího atomy uhlíku a 0-1 další heteroatom, který se vybere ze skupiny sestávající z N, O, a S(O)P;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_4 alkylu, fenylu a benzylu;
Rb se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, I, =0, -CN, N0z, NRaRal, C(0)Ra, C (0) 0Ra, C{O)NRaRal, RaNC (0) NRaRa\ 0C(0)NRaRal, RaNC(0)0, S(0)2NRaRa\ NRaS(0)2Ra\ NRaS (0) 2NRaRa\ OS(0)2NRaRal, NRaS(0)2Ra\ S(O)pRa\ CF3 a CF2CF3;
Rfal se vybere v každém výskytu nezávisle z 0Ra, Cl, F, Br, I, =0, -CN, N02 a NRaRal;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-6 alkylu, 0Ra, Cl, F,
Br, I, =0, -CN, N02, NRaRal, C(0)Ra, C (0) 0Ra, C(O)NRaRal,
RaNC (0) NRaRal, 0C{0)NRaRal, RaNC(O)O, S(0)2NRaRal, NRaS(O)2Ra2,
NRaS (0) 2NRaRa\ OS (0)2NRaRa\ NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa\ CF3, CF2CF3, i
C3_io uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rc a 5-14 členného heterocyklu zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O, a S(0)p a 1 substituovaného 0-3 Rc ;
i
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, OR , Cl,
F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa\ RaNC (0)NRaRal, 0C(0)NRaRal, RaNC(0)0, S(0)2NRaRal, NRaS (0) 2Ra\ NRaS (0) 2NRaRa\ OS (O)2NRaRa\ NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa\ CF3 a CF2CF3;
se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, 0Ra, Cl,
F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRa , C (0) Ra, C (O) 0Ra, C(0)NRaRa, f
RaNC(O)NRaRa\ 0C(O)NRaRal, RaNC(O)O, S(O)2NRaRa\
NRaS (O) 2NRaRa\ OS (O) 2NRaRal, NRaS (O) 2Ra\ S(O)pRa2, C3-10 uhlíkového kruhu a 5-14 členného zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy skupiny sestávající z N, O, a S(O)P;
NRaS (0) 2Ra ,
CF3, cf2cf3, heterocyklů vybrané ze
R5 se vybere v každém výskytu z C1-10 alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci-e alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re se vybere v každém výskytu z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
R6 se vybere v každém výskytu z fenylu, naftylu, ze skupin C1-10 alkyl-fenyl-Ci-e alkyl-, C3-11 cykloalkyl, Ci_e alkylkarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, Ci-6 alkoxykarbonyloxy-Ci_3 alkyl, C2_i0 alkoxykarbonyl, C3-6 cykloalkylkarbonyloxy-Ci_3 alkyl-, C3_6 cykloalkoxykarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, C3-6 cykloalkoxy-karbonyl, fenoxykarbonyl, fenyloxykarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, fenylkarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, Ci-6 alkoxy-Ci_6 alkylkarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, [5-(Ci-s alkyl)-1,3-dioxa-cyklopenten-2-onyl]methyl, [5- (Ra) -1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl]me-thyl, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl]methyl, -Ci_w alkylNR7R7a, -CH (R8) OC (=0) R9 a -CH (R®) OC <=O) OR9;
R7 se vybere z H a C1-10 alkylu, C2-e alkenylu, ze skupin C3-e cykloalkyl-Ci-3 alkyl- a fenyl-Ci_6 alkyl-;
R7a se vybere z H a C1-10 alkylu, C2-6 alkenylu, ze skupin C3-6 cykloalkyl-Cj-3 alkyl- a fenyl-Ci_6 alkyl-;
R® se vybere z H a C1-4 přímého alkylu;
R9 se vybere z H, Ci_8 alkylu substituovaného 1-2 Rf, C3_e cykloalkylu substituovaného 1-2 Rf a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
Rf se vybere v každém výskytu z C1-4 alkylu, C3_8 cykloalkylu, C1-5 *«
0 alkoxylové skupiny a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
p se vybere v každém výskytu z 0, 1 a 2;
r se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3a4a r1 se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3 a 4.
[2] Ve výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález novou sloučeninu vzorce II:
nebo její stereoisomer nebo formu její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
-CONHOH, -CONHOR5, SH a CH2SH;
A se vybere z -CO2H, CH2CO2H, -N (OH) COR5, -N(OH)CHO,
-CONHOR6, kruh
B je 4-7 heterocyklický karbonylovou heteroatomů v podmínkou, že
členný nearomatický uhlíkový kruh nebo
kruh obsahující: uhlíkové atomy, 0-1
skupinu, 0-1 dvojnou vazbu a od 0 do 2
kruhu, které se vyberou z O, N a NR2 , pod
kruh B obsahuje jinou než 0-0 vazbu;
Z chybí nebo se vybere z C3_n uhlíkového cyklu substituovaného 04 Rb a 5-11 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a
S(O)P a substituovaného s 0-3 Rb;
«ν 4* • Φ <
• Φ φ·Φ • ·* ·φ • Φ Φ « · • ♦ · Φ ·ΦΦ« · φ ΦΦΦ φ Μ Φ ΦΦ Φ>· ·
Ua chybí nebo se vybere z: O, NRa , C (0) , C (0) O, C(O)NRa , NRalC{0), S(0)pa S(O)pNRa\·
Xa chybí nebo se vybere z Ci_4 alkylenu, C2-4 alkenylenu a C2-4 alkynylenu;
Ya chybí nebo se vybere z 0 a NRa ;
Za se vybere z H, C3-10 uhlíkového cyklu substituovaného 0-5 Rc a 5-10 členného heterocyklu zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O, a S(0)p a substituovaného 0-5 Rc;
pod podmínkou, že Z> Ua, Ya a Z“ se nekombinují za vzniku skupin N-N, N-0, 0-N, 0-0, S(O)p-O, O-S(O)P nebo S(0)p-S(0)p;
R1 se vybere z H, Ci_4 alkylu, fenylu a benzylu;
R2 se vybere z Q, Q-Cj.g alkylenu, Q-C2_6 alkenylenu, Q-C2.6 alkynylenu, (CRaRal) ri0 (CRaRal) r-Q, (CRaRal) riNRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal)riC{0) (CRaRal)r-Q, <CRaRal) pC {0} 0 (CRaRal) r-Q, (CRaRal)riC (O)NRaRal, (CRaRal) riC (0) NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal)riS (0)p (CRaRal)r-Q a (CRaRal) p S02 NRa (CRaRal) r-Q;
Q se vybere z H, C3-e uhlíkového kruhu substituovaného 0-5 Rd a 510 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, 0 a S(O)P a substituovaného 0-5 Rd;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, C1-4 alkylu, fenylu a benzylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H a Ci-4 alkylu;
i nebo v případě, kdy se Ra a Ra vážou k dusíku, se společně s tímto dusíkem pojímají jako vytvoření 5 nebo 6 členného kruhu zahrnujícího atomy uhlíku a 0-1 další heteroatom, který se vybere ze skupiny sestávající z N, O, a S(O)P;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, Ci-4 alkylu, fenylu a benzylu;
Rb se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-6 alkylu, ORa, Cl, F, Br, =0, -CN, NRaRa±, C(0)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRa\ S(0)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-6 alkylu, ORa, Cl, F,
Br, =0, -CN, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)OR\ C(0)NRaRal, S(0)2NRaRa\ CF3, C3-6 uhlíkového kruhu a 5-6 členného heterocyklu zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, 0, a S(0)p;
Rd se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-e alkylu, ORa, Cl, F,
Br, =0, -CN, NRaRa\ C (0) Ra, C (0) 0Ra, C(0)NRaRal, S (O) 2NRaRa\
S(O)pRa , CF3, C3-6 uhlíkového kruhu a 5-6 členného heterocyklu zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O, a S(0)p;
R5 se vybere v každém výskytu z Ci-6 alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci-4 alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re se vybere v každém výskytu z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
R6 se vybere v každém výskytu z fenylu, naftylu, ze skupin Ci_i0 alkyl-fenyl-Ci-e alkyl-, C3-n cykloalkyl, Ci-6 alkylkarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, Ci-6 alkoxykarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, C2-io alkoxykarbonyl, C3_6 cykloalkylkarbonyloxy-Ci_3 alkyl-, C3-e cykloalkoxykarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, C3_6 β · ♦·
cykloalkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, fenyloxykarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, fenylkarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, C^-g alkoxy-Ci-6 alkylkarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, [5- (Ci-5 alkyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-ylJmethyl, [5- (Ra) -1,3-dioxa-cyklopenten-2on-yl]methyl, (5-aryl-l, 3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl]methyl, -Ci-10 alkyl-NR7R7\ -CH (R8) OC (=0) R9 a -CH (R8) OC (=0) OR9;
R7 se vybere z H a Ci-6 alkylu, C2-6 alkenylu, ze skupin C3_6 cykloalkyl-Ci-3 alkyl- a fenyl-Ci_6 alkyl-;
R7a se vybere z H a Ci-6 alkylu, C2-e alkenylu, ze skupin C3-6 cykloalkyl-Ci-3 alkyl- a fenyl-Ci_6 alkyl-;
R8 se vybere z H a C1-4 přímého alkylu;
R9 se vybere z H, Ci_6 alkylu substituovaného 1-2 Rf, C3-e cykloalkylu substituovaného 1-2 Rf a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
Rf se vybere v každém výskytu z Ci-4 alkylu, C3_6 cykloalkylu, C1-5 alkoxylové skupiny a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
p se vybere v každém výskytu z 0, 1 a 2;
r se vybere v každém výskytu zO, 1, 2, 3a4a r1 se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3 a 4.
[3] Ve výhodnějším provedení poskytuje předkládaný vynález novou sloučeninu vzorce lila nebo Illb:
nebo její stereoisomer nebo formu její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
A se vybere z -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -N (OH) CHO a -N (OH) COR5;
Z chybí nebo se vybere z C3-6 uhlíkového cyklu substituovaného 0-3 Rb a 5-6 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S(O)P a substituovaného s 0-3 Rb;
Ua chybí nebo se vybere z: o, NRa , C(O), C(O)NRe , S(O)P a
S (O)pNRal;
Xa chybí nebo se vybere z Ci_4 alkylenu, C2-4 alkenylenu a C2_4 alkynylenu;
i
Ya chybí nebo se vybere z O a NRa ;
Za se vybere z H, C5-6 uhlíkového cyklu substituovaného 0-3 Rc a 5-10 členného heteroarylu zahrnujícího atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O, a S(0)p a substituovaného 0-3 Rc;
pod podmínkou, že Z, Ua, Ya a Za se nekombinují za vzniku skupin N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, 0-S(0)pnebo S(O)P-S(O)P;
R1 se vybere z H, C3-4 alkylu, fenylu a benzylu;
R2 se vybere z Q, Q-Ci-6 alkylenu, Q-C2_6 alkenylenu, Q-C2-e alkynylenu, (CRaRal)riC (O) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) pC (O) O (CRaRal) r-Q, (CRaRal)riC (O)NRaRa\ (CRaRal) pC (O) NRa (CRaRal) r-Q a (CRaRal) pS (O) p (CRaRal) r-Q ;
Q se vybere z H, C3-e uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rd a 510 členného heterocyklů obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S(O)P a substituovaného 0-5 Rd;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, C3_4 alkylu, fenylu a benzylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H a Ci-4 alkylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-4 alkylu, fenylu a benzylu;
Rb se vybere v každém výskytu nezávisle z C3-4 alkylu, ORa, Cl,
F, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C{O}NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O)pRaZ a CF3;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, ORa, Cl, F, Br, =0, NRaRal, C(O)Ra, C(O)NRaRal, S (O) 2NRaRal, S(O)pRaZa CF3;
Rd se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, ORa, Cl, F,
Br, =0, NRaRal, C(O)Ra, C(O)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O)pRa2, CF3, a fenyl;
R5 se vybere v každém výskytu z Ci-4 alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci-4 alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re se vybere v každém výskytu z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
p se vybere v každém výskytu z 0, 1 a 2;
r se vybere v každém výskytu zO, 1, 2, 3 a 4;
r1 se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3a4; a s a s1 se sčítají, aby celkově dávaly 2, 3 nebo 4.
V dalším výhodném provedení poskytuje předložený vynález novou sloučeninu vzorce IVa nebo IVb:
nebo její stereoisomer nebo formu její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
Z chybí nebo se vybere z fenylu substituovaného 0-3 Rb a pyridylu substituovaného 0-3 Rb;
Ua chybí nebo je O;
Xa chybí nebo je CH2 nebo CH2CH2;
Ya chybí nebo je O;
Za se vybere z H, fenylu substituovaného 0-3 Rc, pyridylu substituovaného 0-3 Rc a chinolinylu substituovaného 0-3 Rc;
pod podmínkou, že Z, Ua, Ya a Za se nekombinují tak, aby vytvořily skupinu N-N, N-0, 0-N nebo 0-0;
R1 se vybere z H, CH3 a CH2CH3;
, i
R se vybere z Q, Ci-e alkylen-Q, C2_6 alkenylen-Q, C(0) (CRaRa )r-Q, C (0) O (CRaRal) r-Q, C (O) NRa (CRaRfll) r-Q a S (0) p (CRaRal) r-Q;
Q se vybere z H, cyklopropylu substituovaného 0-1 Rd, cyklobutylu substituovaného 0-1 Rd, cyklopentylu substituovaného 0-1 Rd, cyklohexylu substituovaného 0-1 Rd, fenylu substituovaného 0-2 Rd a heteroarylu substituovaného 0-3 Rd, kde heteroaryl je vybrán z pyridylu, chinolinylu, thiazolylu, furanylu, imidazolylu a isoxazolylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Rb se vybere v každém výskytu nezávisle z C3-4 alkylu, ORa, Cl, F, =0, NRaRal, C(O)Ra, C (0) 0Ra, C(0)NRaRal, S(O)2NRaRal, S<O)pRa2 a CF3;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(0)NRaRa\ S(O)2NRaRal, S(0)pRa2 a CF3;
Rd se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, ORa, Cl, F,
Br, =0, NRaRal, C(0)Ra, C(0)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O}pRa2, CF3 a fenylu;
p se v každém výskytu vybere z 0, 1 a 2;
r se v každém výskytu vybere z 0, 1, 2 a 3;
r1 se v každém výskytu vybere z O, 1, 2, a 3 a s a s1 se kombinují na celkovou hodnotu 2, 3 nebo 4.
[5] V dalším výhodnějším provedení poskytuje předkládaný vynález novou sloučeninu vzorce IX, kde:
A se vybere z -CO2H, -CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -N(OH)CHO a
-N(OH)CORE kruh B je 4-7 členný nearomatický uhlíkový kruh nebo heterocyklický kruh obsahující: atomy uhlíku, 0-1 karbonylovou skupinu, 0-1 dvojnou vazbu a 0-2 heteroatomy v kruhu, které se vyberou z O, N a NR2, pod podmínkou, že kruh B obsahuje jinou než 0-0 vazbu;
Z chybí nebo se vybere z C5-e uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rb a 5-6 členného heterocyklu obsahujícího uhlíkové atomy a
1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S{O)p a substituovaného 0-3 Rb;
Ua chybí nebo se vybere z: O, NRa , C(0), C(O)NRa , S(O)P, a S (0)pNRa\·
Xa chybí nebo se vybere z Ci-2 alkylenu, C2-4 alkenylenu a C2alkynylenu;
Ya chybí nebo se vybere z 0 a NRa ;
Za se vybere z H, C5-6 uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rc a 5-10 členného heterocyklu obsahujícího atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S(O)P a substituovaného 0-3 Rc;
pod podmínkou, že Z, Ua, Ya a Za se nekombinují tak, aby vytvořily skupinu N-N, N-0, 0-N, 0-0, S(0)p-0, 0-S(0)P nebo S(0)pS(0)p;
R1 se vybere z H, Ci-4 alkylu, fenylu a benzylu;
R2 je (CRaRal)riO(CRaRal)r-Q, nebo (CRaRal) pNRa (CRaRal) r-Q;
Q se vybere z H, C3-6 uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rd a 510 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S(0)p a substituovaného 0-3 Rd;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, Ci-4 alkylu, fenylu a benzylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H a Ci_4 alkylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_4 alkylu, fenylu a benzylu;
Rb se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-4 alkylu, ORa, Cl, F, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRa\ S(0)2NRaRal, S(0)pRa2 a CF3;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-e alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, -0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)NRaRal, S(0)2NRaRal, S(0)pRa2 a CF3;
Rd se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-É alkylu, 0Ra, Cl, F,
Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)NRaRa\ S(0)2NRaRa\ S{O)pRa2, CF3 a fenylu;
R5 se vybere v každém výskytu z Ci-4 alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci-4 alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re se vybere v každém výskytu z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
p se vybere v každém výskytu z 0, 1 a 2;
r se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3 a 4;
r1 se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3 a 4.
[6] V jiném dalším výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález novou sloučeninu vzorce IX, kde:
A je -CONHON;
kruh B je 5-6 členný nearomatický uhlíkový kruh nebo heterocyklický kruh obsahující: atomy uhlíku, 0-1 karbonylovou skupinu, 0-1 dvojnou vazbu a 0-2 heteroatomy v kruhu, které se vyberou z O, N a NR2 pod podmínkou, že kruh B obsahuje jinou než 0-0 vazbu;
Z chybí nebo se vybere z fenylu substituovaného 0-3 Rb a pyridylu substituovaného 0-3 Rb;
Ua chybí nebo je O;
Xa chybí nebo je CH2 nebo CH2CH2;
Ya chybí nebo je O;
Za se vybere z H, fenylu substituovaného 0-3 Rc, pyridylu substituovaného 0-3 Rc a chinolinylu substituovaného 0-3 Rc;
pod podmínkou, že Z, Ua, Ya a Za se nekombinují tak, aby vytvořily skupinu N-N, N-0, O-N, O-O;
R1 se vybere z H, CH3 a CH2CH3;
R2 je (CRaRal)riO(CRaRal)r-Qř nebo (CRaRal) riNRa (CRaRal) r-Q;
Q se vybere z H, cyklopropylu substituovaného 0-1 Rd, cyklobutylu substituovaného 0-1 Rd, cyklopentylu substituovaného 0-1 Rd, cyklohexylu substituovaného 0-1 Rd, fenylu substituovaného 0-2 Rd a heteroarylu substituovaného 0-3 Rd, kde se heteroaryl vybere z pyridylu, chinolinylu, thiazolylu, furanylu, imidazolylu a isoxazolylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Rb se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-4 alkylu, ORa, Cl, F, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa\ S(O)2NRaRal, S(O)pRaZ a CF3;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-6 alkylu, ORa, Cl, F, Br, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)NRaRa\ S(O)2NRaRa\ S(O)pRa2 a CF3;
Rd se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, ORa, Cl, F,
Br, =0, NRaRal, C{O)Ra, C(0)NRaRa\ S(O)2NRaRal, S(O)pRa\ CF3 a fenylu;
p se vybere v každém výskytu z 0, 1 a 2;
r se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2 a 3 a r1 se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2 a 3.
[6] V dalším výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeninu vybranou ze skupiny:
N-{(IR, 25}-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} -2 '(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{(IR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- [2(trifluormethyl)fenoxy]benzamid
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- (3-methyl2-pyridinyl)benzamid
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} - [1,1' bifenyl]-4-karboxamid
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4fenoxybenzamid
4-(benzyloxy)-N-{(IR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} benzamid
W-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-2'methoxy[l,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{(IR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-2'methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- (2methoxyfenoxy)benzamid
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(2methylfenoxy)benzamid
N-{(IR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(3methylfenoxy)benzamid
4-(5, 8-dihydro-4-chinolinyl)-W-{(IR, 2S)-2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl[benzamid
N- {(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-3',5' dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6- (2methylfenyl)nikotinamid
Ν-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6- (2methoxyfenyl)nikotinamid (35, 45)-N-hydroxy-l-isopropyl-4-({4- [(2-methyl-4chino 1 inyl) methoxy] benzoyl} amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-N-hydroxy -4-({4- [(2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 4S) -N-hydroxy-4- ({4— [ (2-methyl-4-chinolinyl)methoxy] benzoyl } amino) -1- (methylsulfonyl) -3-pyrrolidinkarboxamid (3S, 45)-W-hydroxy-l-methyl-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl} amino) -3-pyrrolidinkarboxamid terc-butyl- (35, 4S) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy] benzoyl}amino) -1-pyrrolidinkarboxylát (35, 45) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid terc-butyl-4- [ cis-3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- {{4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)pyrrolidinyl]-1piperidinkarboxylát cis-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoyl]amino)-1-(4-piperidinyl) -3-pyrrolidinkarboxamid cis-l- [3- [ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl]pyrrolidinyl] -N-hydroxy3- [[[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxyfenyl]karbonyl]amino]-4-pyrrolidinkarboxamid cis-N-hydroxy-1-[3-pyrrolidinyl]-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino)-4pyrrolidinkarboxamid terc-butyl- (3R, 4R) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl ] -4- (( 4- [ (2-methyl4- chinolinyl) methoxy]benzoyl} amino) -1-pyrrolidinkarboxylát terc-butyl- (35, 4R) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ((4- [ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy] benzoyl}amino) -1-pyrrolidinkarboxylát (35, 4R)-N-hydroxy-4-((4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] benzoyl} amino) - 3-pyrrolidinkarboxamid terc-butyl- (3K, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyllamino) -1-pyrrolidinkarboxylát (3R, 45) -JV-hydroxy-4- ({4— [ (2-methyl-4-chinolinyl) methoxy]benzoyl lamino) -3-pyrrolidinkarboxamid
W-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(4pyridinyl)benzamid (3S, 45)—1—(1,l-dimethyl-2-propynyl)-N-hydroxy-4-({4-[ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (3S, 45) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)-1-(2-propynyl)-3pyrrolidinkarboxamid (35.45) -l-allyl-N-hydroxy-4-({4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)-3-pyrrolidinkarboxamid (35.45) -W-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-l-propyl-3pyrrolidinkarboxamid (35.45) -W-hydroxy-1-(2-methyl-2-propenyl·)-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-1-(1,l-dimethyl-2-propenyl)-W-hydroxy-4-({4—[(2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl)amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45) -W-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-terc-pentyl-3pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-W-hydroxy-l-isopentyl-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (3S, 45)-W-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-l-neopentyl-3pyrrolidinkarboxamid (35, 4S)-l-butyl-W-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)-3-pyrrolidinkarboxamid (35.45) -I-(3-butenyl)-W-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid
(3S, 45)-1- (2-butynyl) -JV-hydroxy-4- ({ 4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-1-(2-furylmethyl)-W-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-1-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-4-({4-[ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3pyrrolidinkarboxamid (3R, 4S) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-raethyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)tetrahydro-3furankarboxamid (35, 4R) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)tetrahydro-3furankarboxamid (35, 45) -W-hydroxy-4- ({4— [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-(1,3-thiazol-2ylmethyl)-3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-l-acetyl-W-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45) -Aí-hydroxy-l-isobutyryl-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (35, 4 5) -N-hydroxy-1- (3-methylbutanoyl) -4- {{4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-1-(cyklopropylkarbonyl)-W-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-1-(cyklobutylkarbonyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(methoxyacetyl)-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (3S, 45)-1- (2-furoyl) -W-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (3S, 45)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methy1-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-(2-thienylkarbonyl)-3» *· « · ♦ · ·· • 4 <
pyrrolidinkarboxamid (35, 4S) -N-hydroxy-4- ({ 4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxyJ benzoyl}amino)-l-propionyl-3pyrrolidinkarboxamid (3R, 45) - 4 { [4- (2-butynyloxy) benzoyl] amino} -N-hydroxy-tetrahydro3- furankarboxamid
W- { (IR, 2S) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl]-4-oxocyklopentyl}-4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy] benzamid
N- { (IR, 2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}4- [(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid
N- { (IR, 25, 4S) -4-hydroxy-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid (3S, 45)-N-hydroxy-4-((4 —[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl}amino) -1-tetrahydro-2H-pyran-4yl-3-pyrrolidinkarboxamid methyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- {{4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl lamino) -1-pyrrolidinkarboxylát ethyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ((4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJamino) -1-pyrrolidinkarboxylát propyl- (3S, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJamino) -1-pyrrolidinkarboxylát allyl-(35,4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl} amino) -1-pyrrolidinkarboxylát isopropyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -1-pyrrolidinkarboxylát
2-propynyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -1-pyrrolidinkarboxylát
2- butynyl-(35,45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-((4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy] benzoyl}amino) -1-pyrrolidinkarboxylát
3- butenyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -1-pyrrolidinkarboxylát toto vt toto • toto to to · ·· benzyl-(35, 45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-pyrrolidinkarboxylát
N- { ( IjR, 2S) -4- (dimethylamino) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl ] cyklopentyl }—4— [(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid (3S, 4S)-4-{[4-(2-butynyloxy)benzoyl]amino}-N-hydroxy-lisopropyl-3-pyrrolidinkarboxamid
N- {(IR,25)-4,4-difluor-2-[(hydroxyamino) karbonyl]cyklopentyl}4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid (3S, 45)-W-hydroxy-l-isopropyl-4-{[4-(2methylfenoxy)benzoyl]amino}-3-pyrrolidinkarboxamid cis-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklopentankarboxamid trans-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklopentankarboxamid (15, 2R)-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-lcyklopentankarboxamid (IR, 25) -N-hydroxy-2- [[[4-[ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-1cyklopentankarboxamid’ cis-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklohexankarboxamid trans-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklohexankarboxamid trans-1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl)-N-hydroxy-3-[[[4[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4pyrrolidinkarboxamid trans-N-hydroxy-3-[ [ [4-[(2-methyl-4·· «· · * *· • · « · * ·· · · * ••••4 · * · · * • · · · · * ··· · 4··· * · · ·
4· ·* ·<· ··· »· ·!** chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-4pyrrolidinkarboxamid cis-1-[ [ (1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-W-hydroxy-3-[[[4-[ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-4pyrrolidinkarboxaraid cis-W-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-4pyrrolidinkarboxamid (35.45) -1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-4-[[[4[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidinkarboxamid (35, 45)-1-[ [ (1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-4-[ [ [4[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidinkarboxamid (35, 45)-W-hydroxy-4-[[[4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidinkarboxamid (35.45) -1-[(butoxy)karbonyl]-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-[[(1-methylethyl)oxy]karbonyl]-4- [ [ [4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(fenylsulfonyl)-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl)karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid ·» »4 · 4 * * • 4 β ·
44 * 4 (35, 4R)-l-acetyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 4R)-l-benzoyl-N-hydroxy-4-[ [ [4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 4R) -1- (2, 2-dimethylpropionyl) -N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (3S,4R)-1-(3,3-dimethylbutanonyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 4R) -N-hydroxy-4- [ E [4— [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (4morfolinkarbonyl)-3-piperidinkarboxamid (35, 4R} -1- (dimethylkarbamoyl) -N-hydroxy-4- [[[4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (3S, 4-R) -N-hydroxy-l-methyl-4- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35,4R)-1-ethyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 4R)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl] amino]-l-propyl-3piperidinkarboxamid (35, 4R)-N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35,4R)-1-(cyklopropylmethyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid
*· • • • • «V * « ♦· v 9 · • ♦ * · · * «
• • • · • • • · ·
« ··· ·· ·*·
(35,4R)-1-(2,2-dimethylpropyl)-W-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 47?) -l-benzyl-W-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (3S, 47?) -1- (2-thiazolylmethyl) -N-hydroxy-4- [ [ [ 4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35.45) -1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-3-[[ [4[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (37?, 4S) -1- ( [ (1,1-dimethylethyl) oxy] karbonyl] -N-hydroxy-3- [ [ [4[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (37?, 45) -W-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ {2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-1-[[(2-methylpropyl)oxy]karbonyl]-3- [ [ [4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-l-(methoxykarbonyl)-3-[[(4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-l-[(1-methylethoxy)karbonyl]-3-[[[4-[ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid
(3S, 45)-N-hydroxy-1-(fenylsulfonyl)-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-1-(3,3-dimethylbutanoyl)-N-hydroxy-3-[ [ [4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45)-1-(2,2-dimethylpropionyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45)-l-benzoyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45)-1-[(pyridin-3-yl)karbonyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid {35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (2thiofenkarbonyl)-4-piperidinkarboxamid (35.45) -1-(dimethylkarbamoyl)-N-hydroxy-3-£ £[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (4morfolinkarbonyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[ [2- (2thienyl)ethyl]karbamoyl]-4-piperidinkarboxamid (35, 45)-1-[(1,1-dimethylethyl)karbamoyl]-N-hydroxy-3-[[ [4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-l-methyl-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxámid • ·
(35, 45)-l-ethyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 4S) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-propyl-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 4S)-l-cyklobutyl-N-hydroxy-3-[ [ [4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45)-l-butyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (2methylpropyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 4S)-1-(cyklopropylmethyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-1-(2,2-dimethylpropyl) -N-hydroxy-3- [ [ [4 - [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35,4S)-l-cyklopentyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4tetrahydropyranyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 4S)-l-benzyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid φ « (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2thiazolylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 4 5) -N-hydroxy-3- [[[4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4pyridinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2pyridinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(3pyridinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (35,45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (trans-3-fenyl2-propenyl)-4-piperidinkarboxamid (3S, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-fenyl-4piperidinkarboxamid (3R,45)-1-(2,2-dimethylpropionyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3Λ, 4S) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl] amino]-l-methyl-4piperidinkarboxamid (3R,45)-1-(dimethylkarbamoyl)-N-hydroxy-3-[([4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 4S)-l-hexyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45) -1- (2-fluorethyl) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3 S, 45)-1-(2,2-difluorethyl·)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methy1-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(1-methylpropyl)-3-[[[4- ((2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 4S)-1-(1-ethylpropyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl] amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45)-1-[1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-4tetrahydropiperidinyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4~ piperidinkarboxamid (35,45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4tetrahydropiperidinyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 45)-1-[1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-3tetrahydropyrrolidinyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(3tetrahydropyrrolidinyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 45)-1-(1,l-dimethyl-2-propynyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- (f [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (3thiofenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-3-[([4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-3-[[[4-[(2-methyl-l-oxo-4-
chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 4S) -N-hydroxy-1- (1-methylethyl) -3- [ [ [4- [ (2-methyl-l-oxo-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidinkarboxamid (35, 4 S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[2-(4morfolinyl)-2-oxoethyl]-4-piperidinkarboxamid (35.45) -1-[2-(Ν,Ν-dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-)-3[[[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl] amino]-4-piperidinkarboxamid (35.45) -1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-l-oxo4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -1-(benzensulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 4S)-1-(t-butylsulfinyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[{2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -1-[2-[[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]amino]ethyl] -Nhydroxy-)-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 4S)-1-(2-aminoethyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid • · · · (35.45) -1- [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-N-hydroxy-3-[[[4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45) -1- [ (2S) -2-aminopropyl] -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 4S) -1- [ (2R) -2-amino-3-hydroxypropyl] -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- [ [ (2R) -2pyrrolidinyl]methyl]-4-piperidinkarboxamid (35, 4R)-N-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 4R)-1-(2-aminoethyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 4R)-l-cyklobutyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (3R, 4R)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl} amino) tetrahydro-2N-pyran-3karboxamid (35.45) -1-terc-butyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) - 4-piperidinkarboxamid terc-butyl-2-[(35,45)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3- ({4- [ (2methy1-4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) piperidinyl] - 2methylpropanoát kyselina 2-[(35,4S)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-({4 — [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)piperidinyl] -2methylpropanová methyl-2- [ (35, 45) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({ 4- [ (2-methyl4-chinolinyl}methoxy]benzoyl}amino}piperidinyl]-2methylpropanoát (35, 45) -W-hydroxy-3- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl Jamino) -1- [2- (4-morfolinyl) -2oxoethyl]-4-piperidinkarboxamid (3S, 4S) -1- [2-(dimethylaraino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-3-({4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoylJamino)-4piperidinkarboxamid (35, 45) -1- (1, l-dimethyl-2-propenyl) -N-hydroxy-3- ({4- [ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy] benzoyl} amino) -4-piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- ((4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJamino)-1-terc-pentyl-4piperidinkarboxamid (3S, 45) -N-hydroxy-3- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJamino) -1- (2-propynyl) -4piperidinkarboxamid (35, 45)-l-allyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJamino)-4piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-1- (l-methyl-2-propynyl) -3- ({4— [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJamino)-4piperidinkarboxamid (35, 4S) -N-hydroxy-1- (l-methyl-2-propenyl) -3- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-4piperidinkarboxamid
N- { (IR, 2, S) -4, 5-dihydroxy-2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklohexyl}-4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzamid (55)-N-hydroxy-5-({4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJamino)-2-oxo-4piperidinkarboxamid *00» (3S, 45) -N-hydroxy-3- ({ 4 — [ (2-methyl-4chinolinyl·)methoxy]benzoyl}amino)-2-oxo-4piperidinkarboxamid (35, 45) -3- { [4 - (2-butynyloxy) benzoyl] amino}-N-hydroxy-lisopropyl-4-piperidinkarboxamid (3S,4S)-3-{[4-(2-butynyloxy)benzoyl]amino}-N-hydroxy-4piperidinkarboxamid terc-butyl- (35, 45) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({4- [ (2-methyl3-pyridinyl)methoxy]benzoyllamino)-1piperidinkarboxylát (35, 45) -N-hydroxy-3- ({4- [ (2-methyl-3pyridinyl)methoxy]benzoyl}amino)-4-piperidinkarboxamid terc-butyl- (35, 45)-3-({4-[(2, 5dimethylbenzyl)oxy]benzoylJamino)-4[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát (35, 45)-3-({4-[(2,5-dimethylbenzyl)oxy]benzoyl}amino)-Nhydroxy-4-piperidinkarboxamid (cis, cis)-3-amino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino)-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid {cis, cis)-3-methylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, cis)-3-dimethylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-amino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-dimethylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-(l-methyl-l-ethylamino-2-[[[4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-methylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] - (Ν’hydroxy) cyklohexylkarboxamid (cis, cis)-3-hydroxy-2-[ [ [4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid
N- (cis-2-[ (hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-{ [ (2-methyl-4chinolinyl)methyl]amino}benzamid
W-{cis-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl} -4- {methyl [ (2methyl-4-chinolinyl)methyl]aminolbenzamid
4-(3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-N-(cis-2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}benz amid
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3- (4pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3- (3pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
N- (cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3- (2pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3—(4— chinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
4-[3-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]-N{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentylJbenzamid
N-(cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-3-methoxy-4- [3(4-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
3-hydroxy-N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl)-4- [3(4-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
N-(cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[5-(2pyridinyl)-4,5-dihydro-3-isoxazolyl]benzamid ·· *· φ φ
W-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[5- {4pyridinyl)-4,5-dihydro-3-isoxazolyl]benzamid
W-{4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl)-1-[(2-methyl-4chinolinyl) methyl] -l/í-indol-5-karboxamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-1-[(2-methyl-4chinolinyl) methyl] -líf-indol-5-karboxamid
N-hydroxy-3-({ 6- [(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]-1naftoyl}amino)-4-piperidinkarboxamid
N-{2- [(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]-1-naftamid
N- {2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]-2-naftamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-lisochinolinkarboxamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-l-[(2-methyl-4chinolinyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-l-[(2-methyl-4chinolinyl)methyl]-lH-indol-4-karboxamid (+/-)-cis-N-hydroxy-2-[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl] amino] -1-cykloheptankarboxamid (+/-)-trans-N-hydroxy-2-[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl ] amino] -1-cykloheptankarboxamid (4S, 5R)-N-hydroxy-5-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-2-oxohexahydro-1Kazepin-4-karboxamid (3S, 4S) -N-hydroxy-3- {{4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl}amino) -7-oxohexahydro-lNazepin-4-karboxamid (3S,4R)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl}amino) -7-oxohexahydro-l-fí42 azepin-3-karboxamid (4S, 5R)-N-hydroxy-5-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-7-oxohexahydro-lRazepin-4-karboxamid (2S, 3R) -N-hydroxy-3- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-2-pyrrolidinkarboxamid (2R, 3R) -N-hydroxy-3- ({ 4— [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-2-pyrrolidinkarboxamid, a terc-butyl- (2S, 3R) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({ 4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl ]amino) -1-pyrrolidinkarboxylát nebo z jejich farmaceuticky přijatelných soli.
V dalšim provedeni předkládaný vynález poskytuje nové farmaceutické směsi zahrnujici: farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny předloženého vynálezu nebo jeji farmaceuticky přijatelnou sůl.
V dalšim provedeni poskytuje předkládaný vynález nový způsob léčby nebo prevence zánětlivých potiži, zahrnujici podáni pacientovi, který to potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny předkládaného vynálezu nebo jeji farmaceuticky přijatelné soli.
V dalšim provedeni poskytuje předkládaný vynález nový způsob léčeni stavu nebo nemoci zprostředkované MMP, TNF, aggrekanázou nebo jejich kombinaci u savců zahrnující podáni savci, který takovou léčbu potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny předloženého vynálezu nebo jeji farmaceuticky přijatelné soli.
V dalšim provedeni předložený vynález poskytuje nový způsob léčeni, kde nemoc nebo stav se týká akutni infekce, akutního stádia reakce, skvrnité degenerace související s věkem, alkoholismu, anorexie, astmatu, autoimunitního onemocnění,
autoimunitní hepatitidy, Bechetovy nemoci, kachexie, nemoci z ukládání dihydrátu pyrofosfátu vápenatého, kardiovaskulárních účinků, syndromu chronické únavy, chronické obstrukční plicní nemoci, srážení krve, kongestivního selhání srdce, korneální ulcerace, Crohnovy nemoci, enteropatické artropatie, Feltyova syndromu, horečky, fibromyalgického syndromu, fibrinózního onemocnění, gingivitidy, syndromu úbytku glukokortikoidů, dny, onemocnění způsobeného reakcí na transplantát, hemoragie, infekce HIV, superoxidového poškození alveoly, infekční artritidy, zánětu, intermitentní hydartrózy, lymské nemoci, meningitidy, roztroušené sklerózy, chorobné únavy, mykobakteriální infekce, neovaskulárního glaukomu, osteoartritidy, zánětu pánve, periodontitidy, polymyozitidy/dermatomyozitidy, postischemického reperfúzního onemocnění, post-radiační astenie, psoriázy, psoriatické artritidy, gangrenózní pyodermie, recidivy polyochondritidy, Reiterova syndromu, revmatické horečky, revmatoidní artritidy, sarkoidózy, sklerodermie, septického syndromu, Stillovy nemoci, šoku, Sjogrenova syndromu, zánětlivého onemocnění pokožky, růstu pevného nádoru a šíření nádoru sekundárními metastázemi, spondylitidy, mrtvice, systémové kolagenózy, ulcerózní kolitidy, uveitidy, vaskulitidy a Wegenerova granulomu.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny předkládaného vynálezu pro použití v terapii.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje použití nových sloučenin předkládaného vynálezu pro výrobu léku pro léčbu stavu nebo nemoci zprostředkované MMP, TNF, aggrekanázou nebo jejich kombinací.
Definice
Zde popisované sloučeniny mohou mít asymetrická centra. Sloučeniny předkládaného vynálezu obsahující asymetricky substituovaný atom lze izolovat v opticky aktivní nebo v > ·9 ·
9*· • 9 * 9 4 racemické formě. Příprava opticky aktivních forem je v technice dobře známá, například pomoci rozdělení racemických směsí nebo syntézou z opticky aktivních výchozích sloučenin. Ve zde popisovaných sloučeninách mohou být také přítomny geometrické isomery na dvojné vazbě v olefinech nebo na C=N dvojné vazbě, a všechny takové stabilní isomery se považují za součást předkládaného vynálezu. Cis a trans geometrické isomery sloučenin, které se popisují v předkládaném vynálezu, lze izolovat jako směs isomerů nebo jako oddělené isomerní formy. Neuvádí-li se specifická stereochemická nebo isomerní forma, myslí se tím všechny chirální, diastereomerní a racemické formy a všechny formy geometrických isomerů. Součástí předkládaného vynálezu jsou všechny zde použité postupy pro přípravu sloučenin a meziproduktů předkládaného vynálezu.
Výraz substituovaný, jak se zde používá, znamená, že jakýkoli jeden nebo více vodíků na určeném atomu se nahrazuje skupinou vybranou z označené skupiny za předpokladu, že se nepřekročí normální valence určeného atomu a že substituce poskytuje stabilní sloučeninu. Je-li substituentem ketonická skupina (tj. =0), pak se na atomu nahradí 2 vodíky. Ketonické skupiny se nevyskytují na aromatických podílech. Řekne-li se, že se kruh (tj. uhlíkový nebo heterocyklický) substituuje karbonylovou skupinou nebo dvojnou vazbou, myslí karbonylová skupina nebo dvojná vazba je součástí (tj kruhu.
se tím, že uvnitř)
Předložený vynález je zamýšlen tak, aby zahrnoval všechny isotopy atomů vyskytujících se v předložených sloučeninách. Isotopy zahrnují atomy, které mají stejné atomové číslo, ale rozdílnou atomovou hmotnost. Jako obecný příklad lze uvést, že isotopy vodíku zahrnují rovněž tritium a deuterium a isotopy uhlíku zahrnují C-13 a C-14. Nejde však o omezení jenom na tyto atomy.
Vyskytuj e-li se nějaká proměnná (např. Rb) více než *· » * · 4 » · · I ·· *· jedenkrát v jakékoli složce nebo v jakémkoli vzorci sloučeniny, její definice je v každém výskytu nezávislá na její definici v každém jiném výskytu. Řekne-li se například, že skupina se má substituovat s 0-2 R6, potom danou skupinu lze libovolně substituovat až dvěma R6 skupinami a R6 se v každém výskytu vybirá nezávisle z definiční oblasti R6. Přípustné jsou pouze ty kombinace substituentů a/nebo proměnných, které vedou ke stabilním sloučeninám.
Protíná-li znázorněná vazba na substituent vazbu spojující dva atomy v kruhu, potom se takový substituent může vázat ke kterémukoli atomu kruhu. Není-li u substituentu uvedeno označení atomu, pomocí kterého se váže ke zbytku sloučeniny daného vzorce, potom se takový substituent může vázat pomocí kteréhokoli svého atomu. Přípustné jsou pouze ty kombinace substituentů a/nebo proměnných, které vedou ke stabilním sloučeninám.
Užije-li se zde alkyl nebo alkylen, je tím míněn jak rozvětvený, tak přímý řetězec nasycených alifatických uhlovodíkových skupin, které mají určitý počet atomů uhlíku. Ci_i0 alkyl (nebo alkylen) znamená, že zahrnuje alkylové skupiny Ci, C2, C3, C4, C5, Cě, Ct, Cg, Cg a Cioz . Příklady alkylu zahrnují, ale nejsou omezeny na methyl, ethyl, n-propyl, r-propyl, n-butyl, sbutyl, t-butyl, n-pentyl a s-pentyl. Haloalkyl zahrnuje jak rozvětvený tak nerozvětvený řetězec nasycených alifatických uhlovodíkových skupin, které mají určitý počet atomů uhlíku, substituovaný 1 nebo více halogeny (např. -CVFW, kde v=l až 3 a w=l až (2v+l)). Příklady haloalkylů zahrnují, ale nejsou výlučně jen, trifluormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl a pentachlorethyl, Alkoxy představuje alkylovou skupinu, jak je definována výše, s vyznačeným počtem uhlíkových atomů připojenou pomocí kyslíkového můstku. Ci_10 alkoxy znamená, že zahrnuje alkoxylové skupiny Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Cg, C9 a Cio. Příklady alkoxylů zahrnují, ale nejsou jimi omezeny, methoxy, ethoxy, npropoxy, ϊ-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy a s46 pentoxy. Výrazem cykloalkyl se mysli zahrnuti nasyceného kruh jako je cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklopentyl. C3-7 cykloalkyl znamená, že zahrnuje cykloalkylové skupiny C3, Cif C.5f C6 a C7. Alkenyl nebo alkenylen znamená, že zahrnuje uhlovodíkové řetězce s nerozvětvenou nebo rozvětvenou konfigurací a jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat na kterémkoli stabilním místě v řetězci, jako jsou ethenyl a propenyl. C2-io alkenyl (nebo alkenylen) znamená, že zahrnuje alkenylové skupiny C2, C3, C4, C5, C6, C7, Ce, C9 a Ci0.
Alkynyl nebo alkynylen znamená, že zahrnuje uhlovodíkové řetězce s nerozvětvenou nebo rozvětvenou konfigurací a jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat na jakémkoli stabilním místě v řetězci, jako je ethynyl a propynyl. C2_i0 alkynyl (nebo alkynylen) znamená, že zahrnuje alkynylové skupiny C2, C3, C4, Cs, Cg, C7, Cg, Cg a Ci0.
Halo nebo halogen, jak se zde užívá, znamená fluor, chlor, brom a jod. A užití výrazu protion označuje malou, negativně nabitou skupinu jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát a sulfát.
Užije-li se zde výraz, uhlíkový kruh nebo karbocyklický zbytek, znamená to jakýkoli stabilní uhlíkový kruh s jedním nebo se dvěma cykly a s počtem uhlíkových atomů 3, 4, 5, 6 nebo nebo uhlíkový kruh se dvěmi nebo třemi cykly a s počtem uhlíkových atomů 7, 8, 9, 10, 11, 12 nebo 13, každý z nich může být nasycený, zčásti nenasycený nebo aromatický. Příklady takových uhlíkových kruhů zahrnují, ale nejsou jimi omezeny, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl, eyklooktyl, [3.3.0]bicyklooktan, [4.3.0]bicyklononan, [4.4.0]bicyklodekan, [2.2.2]bicyklooktan, fluorenyl, fenyl, naftyl, indanyl, a tetrahydronaftyl.
Užije-li se zde výraz heterocyklus nebo heterocyklická skupina znamená to stabilní 5, 6 nebo 7-členný uhlíkový kruh s jedním nebo se dvěmi cykly nebo 7, 8, 9 nebo 10-členný bicyklický nebo heterocyklický kruh, který je nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený (aromatický) a který sestává z uhlíkových atomů a 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny sestávající z N, 0 a S a zahrnující jakoukoli bicyklickou skupinu, kterou je kterýkoli z výše definovaných heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem. Heteroatomy dusík a sira mohou být případně oxidovány. Dusíkový atom může být substituován nebo nesubstituován (tj. N nebo NR, v němž R je vodík nebo jiný substituent, pokud se definuje). Heterocyklický kruh může být připojen ke své vedlejší skupině kterýmkoli heteroatomem nebo uhlíkovým atomem, pokud vznikne stabilní struktura. Zde popisované heterocyklické kruhy lze substituovat na uhlíkovém nebo na dusíkovém atomu, jestliže vzniklá sloučenina je stabilní. Dusík v heterocyklu může být případně kvarternizován. V případě, kdy celkový počet atomů síry a kyslíku v heterocyklu je větší než 1, je výhodné, aby tyto heteroatomy spolu vzájemně nesousedily. Dává se přednost tomu, aby celkový počet atomů S a 0 v heterocyklu nebyl větší než 1. Užije-li se zde výraz aromatická heterocyklické skupina nebo heteroaryl, znamená to stabilní 5, 6 nebo 7-členný uhlíkatý kruh s jedním nebo se dvěmi cykly, nebo 7, 8, 9 nebo 10-členný bicyklický heterocyklický aromatický kruh, který se skládá z atomů uhlíku a 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny sestávající z N, 0 a S. Je třeba poznamenat, že celkový počet atomů S a O v aromatickém heterocyklu není větší než 1.
Příklady heterocyklů zahrnují, ale nejsou jimi omezeny, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolinyl, karbazolyl, 4H'-karbazolyl, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H, 6H1,5, 2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1Hindazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3Hindolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, •·
isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, methylendioxyfenyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisochinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2, 4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidiny1, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridothiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 25-pyrrolyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, 4/í-chinolicinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, tetrazolyl, 65-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3thiadiazolyl, 1,2,4- thiadiazolyl, 1,2,5- thiadiazolyl, 1,3,4thiadiazolyl, thiantrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiofenyl, triazinyl, 1,2,3triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3, 4-triazolyl a xantenyl. Zahrnuty jsou také sloučeniny s kondenzovaným kruhem a spirocyklické sloučeniny obsahujíc! např. výše uvedené heterocykly.
Slovni spojeni farmaceuticky přijatelný se zde použivá k odkazu na takové sloučeniny, materiály, přípravky a/nebo dávkové formy, které jsou v rámci nesporného lékařského úsudku vhodné pro užiti ve styku s tkáněmi lidi a zviřat bez nadměrné toxicity, dráždivosti, alergické odezvy nebo jiného problému či komplikace odpovídajících přijatelnému poměru prospěchu k riziku.
Použije-li se zde obrat farmaceuticky přijatelné sole, mini se tím deriváty objevených sloučenin, jejichž matečná sloučenina se modifikuje tvorbou její sole s kyselinou nebo zásadou. Příklady farmaceuticky přijatelných soli zahrnuji, ale nejsou jimi omezovány, soli bázových zbytků jako jsou aminy s minerálními nebo organickými kyselinami a soli kyselých zbytků
0* 0 0 ·· 00
• 0 • • * 0» 0 0 •
• * · « 0 0 0 0
•
• • • · • • • 0 0
• 0 0· »· 0 00 · • 0 • 0«
jako jsou karboxylové kyseliny s alkáliemi nebo organickými bázemi. Farmaceuticky přijatelné sole zahrnuji obvyklé netoxické sole nebo kvartérni amoniové sole matečné sloučeniny tvořené např. s netoxickými anorganickými nebo organickými kyselinami. Takové obvyklé netoxické sole zahrnuji sole odvozené od anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodikové, sirové, sulfamové, fosforečné a dusičné a sole připravené z organických kyselin, jako je kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, 2,3-dihydroxybutandiová, citrónová, askorbová, pamoová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, toluensulfonová, methansulfonová, ethandisulfonová, isethionová.
bonzoová, fumarová, oxalová a
Farmaceuticky přijatelné sole předkládaného vynálezu lze syntetizovat obvyklými chemickými způsoby z matečné sloučeniny, která obsahuje bázovou nebo kyselou skupinu. Obecně se takové sole připravuji reakci volné kyselé nebo bázové formy těchto sloučenin se stechiometrickým množstvim příslušné báze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, případně ve směsi vody a organického rozpouštědla. Obecně se dává přednost nevodným rozpouštědlům jako je ether, ethyl-acetát, ethanol, isopropylalkohol nebo acetonitril. Seznamy vhodných solí jsou v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1958, str. 1418, jejich význak je zde zahrnut jako odkaz.
Sloučeniny předkládaného vynálezu lze dodávat ve formě proléčiva, neboť je známo, že proléčiva zlepšují řadu vhodných vlastností léčiv {např. rozpustnost, biologickou dostupnost, výrobu atd.). Úmyslem předkládaného vynálezu je tudíž pokrýt proléčiva současně se sloučeninami uváděnými v patentových nárocích, způsobů jejich dodávání a přípravků, které je obsahují. Výraz proléčivo zahrnuje jakýkoli kovalentně vázaný nosič, který uvolní aktivní matečnou léčivou látku předkládaného • · • 4 • ·· * ··· • · · · vynálezu in vivo, je-li takové proléčivo podáno savčímu subjektu. Proléčiva podle tohoto vynálezu se připravují obměnou funkčních skupin přítomných ve sloučenině tak, aby se tato modifikace odštěpila buď při běžném zacházení nebo in vivo. Proléčiva zahrnují sloučeniny předkládaného vynálezu, v nichž se hydroxylová, aminová nebo sulfanylová skupina váže k jakékoli skupině, která se po podání proléčiva předloženého vynálezu savčímu subjektu štěpí za vzniku volné hydroxylové, volné aminové nebo volné sulfanylové skupiny. Příklady proléčiv zahrnují, ale nejsou tím omezeny, deriváty alkoholické skupiny a aminoskupiny sloučenin předkládaného vynálezu s acetátem, formátem a benzoátem.
Výrazy stabilní sloučenina a stabilní struktura se míní označení sloučeniny, která je dostatečně statná, aby vydržela izolaci z reakční směsi do vhodného stupně čistoty a přípravu účinného léčivého činidla.
Výraz terapeuticky účinné množství znamená množství sloučeniny předkládaného vynálezu nebo množství kombinace sloučenin, které poskytují účinnou inhibici příslušné metalloproteázy v hostiteli. Výhodnou kombinací sloučenin je synergetická kombinace. K synergie, jak jí například popisuje Chou a Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22, 1984, 27-55, dochází, jeli účinek (v tomto případě inhibice požadovaného cíle) sloučenin podávaných v kombinaci větší než, když se sečtou účinky samostatně podávaných sloučenin. Obecně se nejlépe synergický účinek prokazuje při užití nižších než optimálních koncentrací sloučenin. Synergie se může týkat nižší cytotoxicity, zvýšeného antivirového účinku nebo jiného prospěšného účinku kombinace ve srovnání s jednotlivými složkami.
« ·
Syntézy
Sloučeniny předkládaného vynálezu lze připravit řadou způsobů známých odborníkovi v oblasti organické syntézy. Sloučeniny předkládaného vynálezu lze syntetizovat použitím níže popsaných způsobů, spolu se syntetickými způsoby známými v technice syntetické organické chemie nebo jejich obměnami, jak ocení odborníci v technice. Výhodné způsoby zahrnují, ale nejsou tím omezeny, způsoby niže popsané. Všechny odkazy zde citované jsou zde zahrnuty v jejich úplnosti jako odkaz.
Nové sloučeniny tohoto vynálezu se mohou připravit použitím reakcí a technik popsaných v této části. Reakce se provádějí v rozpouštědlech přiměřených použitým výchozím látkám a materiálům a vhodnými pro transformace, které se mají uskutečnit. V popise níže uvedených způsobů syntézy se rovněž všechny navržené reakční podmínky, včetně výběru rozpouštědla, reakční atmosféry, reakční teploty, trvání pokusu a vypracované postupy zvolily tak, aby se chápaly jako standardní reakční podmínky, což by měl snadno poznat odborník v technice. Odborníkovi v technice organické syntézy je zřejmé, že funkční skupiny přítomné na různých částech molekuly musí být slučitelné s činidly a navrhovanými reakcemi. Taková omezení na substituenty, které jsou slučitelné s reakčními podmínkami, snadno nahlédne odborník v technice a musí pak použít jiné způsoby.
Řadou cest známých v literatuře (schéma 1) se z odpovídajících esterů připravuje řada sloučenin vzorce (I), v němž A je skupina hydroxamové kyseliny. Methylester 1 (R11=Me) se přímo převádí na kyselinu hydroxamovou 2 reakcí s hydroxylaminem v bazickém prostředí, například v KOH nebo NaOMe v rozpouštědlech, jako je methanol. Methylester 1 (Rn=Me) se také může převést na hydroxamovou kyselinu chráněnou O-benzylovou skupinou reakcí s O-benzylhydroxylaminem za podobných podmínek nebo za podmínek podle Weinreba reakcí s trimethylhliníkem (Levin, J. I., Turos, E., Weinreb, S. M. Syn. Commun. 1982, 12, 989) nebo podle
Roskama reací s bis[bis(trimethylsilyl)amido]cínem (Wang, W.-B., Roskamp, E. J.: J. Org. Chem. 1992, 57, 6101) . Benzyl ether se odstraňuje metodami známými z literatury, jako je hydrogenace vodíkem za katalýzy paladia na síranu barnatém za vzniku sloučeniny 2. Sloučenina 2 se jinak může připravit postupem přes karboxylovou kyselinu 3. Karboxylová kyselina 3 se převádí na 2 reakcí s hydroxylaminem nebo O-benzylhydroxylaminem a s odstraněním chránící skupiny.
Schéma 1
ΝΗ,ΟΗ, KOH, MeOH nebo
IJBnONHj, AlMe,
2) H„ Pd/BaSO,
R=Me: LiOH, H2O, MeOH nebo
->
R - Bn: HO, Pd/C nebo
R= ř-Bu: CFSCOOH
x·—Y\
1) BnONH,, BOP
2) H„ Pd/BaSO, z· z*
Seskupení β-aminokyseliny ve vzorci (I) se může syntetizovat řadou postupů podle literatury, jak je uvedeno v souborné publikaci Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids (E. Juaristi, Ed. Wiley-VCH, 1997). Jeden representativní přístup podle Davise je souhrnně uveden ve schématu 2 {J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1994, 1411). Michaelova adice lithiumamidu 5 na 4 poskytne cis produkt 6. Stereochemická konfigurace 6 je řízena chiralitou lithiumamidu 5. Debenzylací 6 vzniká cis-βaminokyselina 7. Trans^-aminokyselina 9 se může připravit epimerizací 6 s následnou debenzylací. Poněvadž oba enantiomery • · cesta snadný stejně jako dostupné, poskytuje tato k trans isomerům (7 a 9)
aminu 5 jsou komerčně přístup jak k cis tak k jejich antipodům.
Schéma 2
(Davies) **
H,j Pd(OH)j HCI
-►
H2) Rd(OHk HCI
-►
Tyto β-aminokyseliny se jinak mohou připravit z odpovídajících dikarboxylátů (schéma odstraňuje enzymatickou reakcí
3). Symetrie dikarboxylátů se s lipázou, viz Gais, H.(napr,
J., a jiní: J. Ant. Chem. Soc. 1989, 54, 5115), nebo chemicky (např. s TADOL-áty, viz Seebach, D. a jiní: Angew Chem Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2395) . Opticky čistý mono-ester 11 se převádí na ester β-aminokyseliny 12 chráněný Cbz skupinou Courtiovým přesmykem (např. viz Kobayashi, S. a jiní: Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2557). Odstranění Cbz chránící skupiny poskytne cis ester aminokyseliny 13. Odpovídající trans analog 13 se může připravit z esteru trans dikarboxylové kyseliny 10 podle stejného postupu.
* ·
Schéma 3
Řada sloučenin vzorce (I), v němž kruh B je pyrrolidin, se připravuje podle postupu naznačeného ve schématu 4. Pyrrolidin 15 se připravi dipolární adici popsanou v literatuře (Joucla, M., Mortier, J. : J. Chem. Commun. 1985, 1566). Operace s chránícími skupinami a Curtiův přesmyk (podobný příklad viz Kobayashi, S., a jiní: Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2557) poskytnou meziprodukt 17. Hydrogenolýza poskytuje ester aminokyseliny 18. 18 reakcí s kyselinou 20 poskytuje 21 s R1 = H. Pro přípravu analogů 21, kde R1 není vodík, se 18 nejprve převede alkylací nebo reduktivní aminací na 19, který pak reaguje s 20. Pyrrolidinový dusík v 21 se odmaskuje a funkcionalizuje na rozličné terciární aminy, amidy, karbamidy, močoviny, sulfonamidy a sulfonylmočoviny podle postupů známých v literatuře. Ester 23 se převede na hydroxamovou kyselinu podle postupu ve schématu 1. Podle stejného postupu se může připravit cis isomer 23 za použití benzyl-methylesteru kyseliny maleinové jako výchozího materiálu.
• · ♦ ·· • · # • · v
Μ · ·
Schéma 4
Me*
OBn
glycin
CH,0
PhMe za refluxu
MeO
2)H,
Pd(OH),
1)(Boc),0
DIEA
MeO
Boc i
N.
Boc
Boc
Řada sloučenin vzorce (I), v němž kruh B je piperidin, se připraví podle postupu ve schématu 5. Seskupení β-aminokyseliny se připraví redukcí enaminu 27. K indukci diastereoselektivity při redukci (Cimarelli, C., a jiní: J. Org. Chem. 1996, 61, 5557) se užije opticky čistý a-methylbenzylamin (26). Hydrogenolýza poskytuje ester aminokyseliny 29. Ester 29 reakcí s kyselinou 20 poskytuje 31 s R^H. K přípravě analogů 31, kde R1 není vodík se 29 nejprve převede na 30 alkylaci nebo reduktivní aminací a ten pak reaguje s 20. Piperídinový dusík v 31 se odmaskuje a funkcionalizuje na rozličné terciární aminy, amidy, karbamidy, močoviny, sulfonamidy a sulfonylmočoviny podle postupů známých v literatuře. Ester 33 se převádí na hydroxamovou kyselinu podle postupu ve schématu 1. Regio-isomery 33 s piperidinovým dusíkem převedeným do jiných poloh se připravují podle podobných postupů. Antipod 33 se může připravit za použití S enantiomeru 26. Trans-isomer 33 se připraví epimerizací 31 nebo 33 v bázickém prostředí (např., DBU, PhMe, var) .
Schéma 5
Bn Boc
0 H3i Pd(OHVC (Boc),O * d NH, 1 26 ''^Ph
0 EtO— OH O Yb(OTfX
24 Boc 25
NaBH(OAc), AcOH, CHjCN d. H„ Pd(OHVC
EtOHl
O
Boc
El
Boc
EtO
alkylace, redukční aminace, sulfonylace, acylace atd. ---->.
• ·
Řada sloučenin vzorce (I), v němž kruh B je piperidin a R2a je hydroxyl se připravuje podle postupu ve schématu 6. Keton 34 se převede reakcí s trifluormethansulfonimidem (triflimid) za podmínek podle McMurryho (McMurry, J. E., Scott, W. J. : Tetrahedron Lett. 1983, 24, 979) na triflát enolu 35 (trifluormethansulfonát enolu). Paladiem katalysovaná karbonylace v methanolu vede na methyl-ester 36. Epoxidace, otevření epoxidového kruhu s NaN3 a hydrogenace poskytuje meziprodukt 39 s cis postavením amino a esterové skupiny. Asymetrickou aminohydroxylací následovanou odstraněním Cbz skupiny podle Sharplesse se připraví trans-isomer 43 (Li, G., Angert, Η. H., Sharpless, K. B.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2813) . Reakce 39 a 43 s kyselinou 20 poskytuje 40 resp. 44. Estery 40 a 44 se převádějí na hydroxamové kyseliny podle postupu popsaného ve schématu 1.
• ··*
Boc /
KHMDS
PhN(OTf),
Schéma 6
Boc
TfO /
Boc
CO, MeOH Pd(OAc)2
HO n·· MeO
Pd(OH),
BOP. Et,N
•XT— \
Řada sloučenin vzorce (I), v němž A je skupina Nformylhydroxylaminová se připravuje podle postupu ve schématu 7. Vycházeje z trans-hydroxyesteru 45 poskytuje tvorba amidu s O-tbutylhydroxylaminem podle Weinreba nebo Roskampa sloučeninu 46
(Levin, J. I., Turos, E., Weinreb, S. M.: Syn. Cononun. 1982, 12,
989 a Wang, W.-B., Roskamp, E. J.: J. Org. Chem. 1992, 57,
6101). Za podmínek reakce podle Mitsunobu (Mitsunobu, 0. :
Synthesis, 1981, 1) se tvoří β-laktam. Otevření β-laktamu 47
methylaminem následované N-formylací poskytuje 49. Nmethylamidové seskupeni sloučeniny 49 se převádí nitrosaci N2O4 nebo NaNO2 a hydrolýzou s LiOH na karboxylovou kyselinu (Evans, D. A., Carter, Ρ. H., Dinsmore, C. J., Barrow, J. C., Katz, J. L., Kung, D. W. : Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535). Kyselina 50 se převádí na 53 postupem drive uvedeným. Syntézu ukončuje kyselá hydrolýza t-butylové skupiny v 53.
Schéma 7
Rs
MeNH, í-Bu-O-
AcOCHO pyridin
NHMe
NHMe
1) NA
->
2) LiOH
Í-Bu 49
Řada sloučenin vzorce (I), kde A je methylsulfanylová skupina, se připravuje podle postupu načrtnutého v schématu 8. Zmýdelnění a hydroborace 55 poskytuje alkohol 57. Reakce podle Mitsunobu s kyselinou thiooctovou s následnou hydrolýzou hydroxidem lithným poskytuje požadovaný thiol 59.
0
Rozmanité sloučeniny vzorce (I), kde Z-Ua-Xa-Ya-Za je funkcionalizovaná fenylová skupiny lze připravit postupy popsanými ve schématu 9. Meziprodukt 60, dostupný ze schémat popsaných dříve, se hydrogenolýzou převádí na fenol 61. Fenol 61 se užívá jako obecný meziprodukt pro obměnu struktury. Reakce 61 s R10-X poskytuje 62 a jinou možností je reakce 61 s R10-OH za podmínek podle Mitsunobu za vzniku 62. R10 se může k aromatickému kruhu připojit přímo převedením 61 na aryl triflát, který pak reakcí s organokovovým činidlem v přítomnosti paladiového(0) katalyzátoru poskytne 63. Reakcí s acylhalidy nebo isokyanáty může 61 také poskytovat 66. Biarylethery 65 se mohou připravit reakcí 61 s arylboronovými kyselinami v přítomnosti mědnatého katalyzátoru. Estery 62-63 a 65-66 se převádějí na hydroxamové kyseliny podle postupů ve schématu 1.
• ·
Schéma 9
R2 R’
Sloučeniny vzorce 76 se mohou připravit syntézou, která vychází z komerčně dostupné kyseliny 3-hydroxy-2-nitrobenzoové 67 (schéma 10) . Převedení kyrboxylové kyseliny na ester, jako je ethyl-ester 68, lze dosáhnout varem ve směsi EtOH/benzen v přítomnosti kyseliny sírové. Ester 68 se může redukovat hydrogenaci v kyselém vodném roztoku za katalýzy PtO2 na nasycený cyklohexylový kruh 69. Kondenzační reakcí 69 s derivátem kyseliny benzoové 70 při použiti kondenzačního činidla jako BOP poskytuje amid 71 s cis, cis-konfigurací jako hlavním diastereomerem. Hydroxylová skupina 71 se může oxidovat pomocí oxidačního činidla jako je Dess-Martinův periodinan (1,1,1triacetoxy-1,1-dihydro-l, 2-benziodoxol-3 (líf)-on) za vzniku derivátu ketonu 72. Reduktivní aminací 72 octanem amonným nebo primárním aminem za přítomnosti redukčního činidla jako je Na(0Ac)3BH vzniká amino derivát 73. Po ochránění aminu skupinou Boc za pomoci di-terc-butyl-dikarbonátu, zmýdelněním ethylesteru 74 za zvýšené teploty bází jako je KOH v Me0H/H20, následovanou reakcí vzniklé karboxylové kyseliny s hydroxylaminhydrochloridem za použití kondenzačního činidla jako je BOP vzniká hydroxamová kyselina 75. Odstranění Boc skupiny užitím kyseliny jako je TFA/CH2C12 nebo 4 N HCI v dioxanu poskytuje konečnou sloučeninu vzorce 76.
Schéma 10
R’HN' • · * · · ♦ • *
Sloučeniny vzorce 78 se mohou získat reduktivní aminací meziproduktu 73 s aldehydem za užití redukčního činidla jako je Na(OAc)3BH následované převedením ethyl-esteru na hydroxamát jak je ukázáno ve schématu 11.
Schéma 11
reduktivní
Sloučeniny vzorce 80 se mohou ziskat aminací meziproduktu 72 s cyklickým aminem jako je azetidin, pyrrolidin, • · ·* • to piperidin nebo morfolin za užití redukčního činidla jako je Na(OAc)3BH následované převedením ethyl-esteru na hydroxamát, jak je ukázáno ve schématu 12.
Schéma 12
Sloučeninu vzorce 89 lze syntetizovat z meziproduktu 69, který se kondenzuje s kyselinou 4-benzyloxybenzoovou 81 za užití kondenzačního činidla jako je BOP a poskytuje 82 s cis, ciskonfigurací jako hlavním diastereomerem (schéma 13) . Hydroxylová skupiny se může převést na sulfonát, jako je mesylát 83. Substituce 83 azidem sodným poskytuje azido derivát 84, který se podrobí hydrogenolýze za užití katalyzátoru jako je Pd-C a vzniká primární amin 85. Zavedení jedné chránící skupiny Boc na amino skupinu je dosaženo reakcí 85 s di-terc-butyl-dikarbonátem v THF/H2O za užití směsné báze jako je NaOH/NaHCO3. Alkylace 86 4-chlormethyl-2-methylchinolinem v bázickém prostředí jako je uhličitan draselný v acetonu za varu poskytuje meziprodukt 87. Následujícím zmýdelněním 87 za zvýšené teploty bází, jako je KOH v MeOH/H2O, vzniklá karboxylová kyselina 88 reaguje s hydroxylaminhydrochloridem za použití kondenzačního činidla typu BOP.
·« • *·«
Odstraněním Boc skupiny užitím kyseliny, například TFA/CH2C12 poskytuje konečnou sloučeninu 89.
Schéma 13
Sloučeniny vzorce 92 se mohou připravit z meziproduktu 87 (schéma 14) . Zmýdelněním pomocí báze jako je KOH v MeOH při • · tttt • tt
zvýšené teplotě následované deprotekcí Boc skupiny pomocí kyseliny jako je TFA v CH2CI2 poskytuje meziprodukt aminokarboxylové kyseliny 90. Reduktivní aminací 90 ketonem za pomoci redukčního činidla jako je Na(0Ac)3BH vytváří sekundární amin 91. Reakcí karboxylové kyseliny s hydroxylaminhydrochloridem za pomoci kondenzačního činidla jako je BOR se získá hydroxamová kyselina vzorce 92.
Schéma 14
Sloučeniny vzorce 95 se mohou získat reduktivní aminací meziproduktu 90 s aldehydem za užití redukčního činidla jako je Na(OAc)3BH a následovanou přeměnou karboxylové kyseliny na hydroxamovou kyselinu, jak se uvádí ve schématu 15.
« * • · · « • · · ·4 4 · • ® · · *···* 4 · · · ·
4»·· 4 · · · ·· ·« »♦· 9»· ··
Schéma 15
Sloučeniny vzorce 103 se mohou připravit tak, že se vychází z meziproduktu 85 (schéma 16) . Reduktivní aminací meziproduktu 85 s přebytkem benzaldehydu za užití redukčního činidla jako je Na(0Ac)3BH, následovanou hydrogenaci za atmosférického tlaku za katalýzy Pd-C se může získat mono-benzylovaný amino derivát 97. Další alkylace benzylamino skupiny reduktivní aminací aldehydem za pomoci redukčního činidla jako je Na(0Ac}3BH poskytuje derivát terciárního aminu 98. Po odstranění benzylové skupiny hydrogenaci se sekundární amin chrání reakcí s di-terc-butyldikarbonátem. Alkylace fenolického derivátu 100 4-chlormethyl-2methylchinolinem je následována zmýdelněním ethyl-esteru pomocí báze jako je KOH v MeOH za varu. Převedení karboxylové kyseliny na kyselinu hydroxamovou následovanou kyselým odstraněním chránící Boc skupiny poskytuje sloučeniny vzorce 103.
«4 »· » • •a a*
• a * • · • < *
• · a • a a
4 · « · a a « a •
I* ·» aaa • •a a· a a a a
Schéma 16
benzaldehyd/NMM -,
DMF/Na{OAc,)BH
O,Et (Bn)aN
9«
Hj/Pd-C/EtOH
aldehyd/THF/NMM -»
Na(OAc)sBH
H/Pd-C/HCI
EtOH
(Boc)jO/THF/HjO -►
NaOH/NaHCO,
QOjEt K,CO,/aceton/var
100
Sloučeniny vzorce 108 se mohou připravit tak, že se vychází z meziproduktu 83 (schéma 17) . Substituce 83 s ArOH poskytuje arylether 104. Po odstranění benzylové skupiny hydrogenací za užití katalyzátoru jako je Pd-C, se fenolická OH skupina alkyluje 4-chlormethyl-2-methylchinolinem. Zmýdelnění ethylesteru za pomoci báze jako je KOH v MeOH za varu následované reakcí vzniklé karboxylové kyseliny s hydrochloridem hydroxylaminu za užití kondenzačního činidla jako je BOP vzniká sloučenina vzorce 108.
Schéma 17
19 • ·
« · • ·· • •
• » ··· • • • * •
• · • · • • ě * •
·· »9 «·· ··· ·· ·*«*
106
honh2.hci/bop/nmm/dmf
Sloučenina vzorce 110 s hydroxylovou skupinou v poloze 3 se může připravit z meziproduktu 71 (schéma 18) . Zmýdelnění pomoci báze, jako je LiOH, následované reakcí vzniklé karboxylové kyseliny s hydrochloridem hydroxylaminu za pomoci kondenzačního činidla, jako je BOP, poskytuje finální sloučeninu s cis, ciskonfigurací.
Schéma 18
Vychézí-li se ze stejného meziproduktu 71, lze připravit
Obrácená chiralita dosahuje reakcí podle Hydrolýza pomocí báze, jako je BOP, cis-trans-diastereomerní analog 110. hydroxylové skupiny v poloze 3 se Mitsunobu s kyselinou 4-nitrobenzoovou.
jako je KOH, odstraní nitrobenzylovou. částici a zmýdelní ethylester. Reakce vzniklé karboxylové kyseliny s hydrochlori dem hydroxylaminu za pomoci kondenzačního činidla, poskytuje sloučeninu vzorce 112.
Schéma 19
112 • *
Serie sloučenin vzorce (I), kde kruh B je tetrahydropyran se připravuje podle postupu ve schématu 20. Reakce enolátu tetrahydropyranonu 113 s Manderovým činidlem poskytuje β-keto ester 114. Kondensace 114 s aminem 115 vede na enamin 116. Redukce 116 sodiumtris(acetoxy)borohydridem probíhá stereoselektivně za vzniku požadovaného aminu 117. Hydrogenolýza a reakce s kyselinou 20 poskytuje ester 119. Ester 119 se převádí na hydroxamovou kyselinu podle postupu uvedeném ve schématu 1.
Schéma 20
h2, pd(OH)yc 1N HCI ve vodě ^el
MeOH
NHj-HCI
118
BOP, DIEA, DMF
Sloučeniny vzorce (I) , v němž kruh B je tetrahydrofuran se připravují podle postupů ve schématech 21 a 22. Michaelova adice sodné soli methyl-glykolátu 120 na methyl-akrylát a současná existence Dieckmanovy cylizace poskytuje keto-ester 121. Tvorba enaminu s (R) -α-methylbenzylaminem 115 a diastereoselektivní redukce poskytuje 123. Hydrogenolýza poskytuje ester aminokyseliny 124. Kondenzací s kyselinou 20 poskytuje 124 hydroxamát 126.
Schéma 21
BOP činidlo DIPEA
HN^ ^Ζ\υ^Χ\γχ2·
ΝΗ,ΟΗ
NaOMe *
MeOH ho-n
ΗΝ^/Ζ\υν/Χ\γ^Ζ·
125
125
Jiná příprava esteru aminokyseliny 124 začíná meziproduktem 121 (schéma 22} . Tvorba enaminu reakcí s NH4OAc a acetylace poskytuje 128. Asymetrická hydrogenace za použití chirálního rhodiového katalyzátoru (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375) a deacetylace by poskytla 124, který by se podobně převedl na hydroxamát 126.
Schéma 22
HCI
MeOH *
1) BOP, 20,
2) ΝΗ,ΟΗ '
NaOMe
NH,
NHAc
HO'
N
HN
O
Z\
129
124
Další postup pro syntézy cyklických β-aminokyselin vhodných pro přípravu sloučenin vzorce I využívá dobře dokladovanou [2+2] cykloadici chlorsulfonylisokyanátu s olefiny (schéma 23, Dhar, D. N., Murthy, K. S. K.: Synthesis 1986, 437-449). Když 130 reaguje s chlorsulfonylisokyanátem vznikající β-laktamový meziprodukt 131 lze otevřít s použitím různých podmínek za poskytnutí cyklické β-amino-kyseliny, ale nejobvykleji s použím směsí chlotrimethylsilan/methanol. Methylester 13 lze pak převést na sloučeniny vzorce I podle našeho běžného postupu reakcí s karboxylovou kyselinou 20 za vzniku 132, hydroxamová kyselina 130 se pak tvoří za našich standardních podmínek. Uvedením do rovnováhy cis amidu 132 za bázických podmínek je dostupná trans β-aminokyselina 134.
Schéma 23
TMSCI MeOH *
Mel
R1 R*
B
NH,C1
BOP
Jiná syntéza 133 začiná tvorbou benzyl-hydroxamátu 136 z trans^-hydroxykarboxylátu 135 (schéma 24) . Intramolekulární cyklizací 136 za podmínek podle Mitsunobu (Bellettini, J. R.,
Miller, M. J. : Tetraheron Letters 1997, 38 167-168) pak poskytuje benzylem ochráněný hydroxy β-laktam 137. Odstraněním benzylové skupiny hydrogenolýzou a redukcí vzniklého W-hydroxy βlaktamu se získá 131, který se může převést na konečný produkt jak je uvedeno v předchozím schématu.
Schéma 24
Syntéza cyklických laktamů β-aminokyselin začíná obvykle z ketonu 138 (schéma 25). Reakcí s hydroxylaminhydrochloridem, kyselým uhličitanem sodným ve vroucím methanolu vzniká oxim 139, který pak Beckmannovým přesmykem reakcí s p-toluensulfonylchloridem poskytuje prekurzor 140. Přesmyk se může provádět za rozličných podmínek se silikagelem v chloroformu a poskytuje přímočarý mírný postup vedoucí k formě laktamu 141. Pro konverzi 141 na hydroxamát 142 se užívá podmínek uvedených v předchozích schématech.
Schéma 25
Sloučeniny vzorce 147 lze připravit použitím postupu popsaném ve schématu 26. Alkylace methyl-4-aminobenzoátu nebo methyl-4-methylaminobenzoátu 143 s 4-chlomethyl-2-methylchinolinem pomocí K2C03 v DMF při 100°C poskytuje sekundární nebo terciární amin 144. Následujícím zmýdelněním vzniká karboxylové kyselina 145 a ta poskytne reakcí s derivátem cyklické βaminokyseliny za pomoci kondenzačního činidla jako je BOP amid 146. Konverzí esterové funkce ve 146 na hydroxamovou kyselinu reakcí s hydroxylaminem pak vzniká finální produkt 147.
Schéma 26
R=K, Me
Sloučeniny vzorce 154 se mohou připravit podle schématu 27. Aldehyd 148 reakcí s hydroxylaminem poskytuje oxim 149. Cykloadice 149 s olefinem 150 za pomoci bělidla poskytuje derivát isoxazolinu 151. Hydrolýza esteru s následující kondenzací s derivátem cyklické β-aminokyseliny 134 poskytuje amid 153. Reakce 153 s roztokem hydroxylaminu poskytuje hydroxamovou kyselinu 154.
HONHj.HCI/NEt,
EtOH
148 • φ
Schéma 27
KOH/MeOHZTHF
->
R’=aryl, heteroaryl, alkyl, karbocyklus, heterocyklus
Sloučeniny vzorce 161 lze připravit pomocí sekvence, jak se ilustruje ve schématu 28. Aldehyd 155 reakcí s hydroxylaminem poskytuje oxim 156. Cykloadice 146 s olefinem 157 za pomoci bělidla poskytuje derivátu isoxazolinu 158. Následujícím zmýdelněním vzniká karboxylová kyselina 159 a ta kondenzací s cyklickou β-aminokyselinou poskytuje amid 160. Reakce 160 s roztokem hydroxylaminu dává hydroxamovou kyselinu 161.
Schéma 28
R-aryl, heteroaryl, alkyl, karbocyklus, heterocyklus
Jeden diastereomer sloučeniny vzorce I může v porovnání s jinými vykazovat význačnou aktivitu. Následující stereochemie je tedy sloučástí tohoto vynálezu.
Dělení racemických směsí lze dosáhnout pomocí HPLC s využitím chirální kolony nebo dělením pomocí dělících činidel, jako je kamfonik chlorid, jak je popsáno v Steven D. Young, a jiní: Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605.
Chirální sloučenina vzorce I se může také přímo syntetizovat za pomoci chirálního katalyzátoru nebo chirálního ligandu, např. Andrew S. Thompson, a jiní: Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8937-8940.
Další rysy vynálezu se objasní v průběhu následujícího popisu příkladných provedení, která mají vynález ilustrovat, ale nikoliv omezovat.
Příklady provedeni vynálezu
Zkratky použité v příkladech provedení vynálezu se definují takto: 1 x jednou, 2 x dvakrát, 3 x třikrát, ,,0C stupně Celsia, eq ekvivalent nebo ekvivalenty, mL mililitr nebo mililitry, nlH proton, h hodina nebo hodiny, M molární, min minuta nebo minuty, MHz megahertz, MS změřeno hmotnostní spektrometrii, NMR nukleární magnetickou resonanční spektroskopií, TLC chromatografií na tenké vrstvě, v/v poměr objemu k objemu, α, β, 5 a S jsou stereochemická označení běžně známá odborníkovi v technice.
Příklad 1
N- {(15, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-2 ' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid (la) Ke směsi methyl-4-jodbenzoátu (0, 384 g, 1,44 mmol) 2trifluormethylfenylboronové kyseliny (0,3 g, 1,1 eq) , uhličitanu sodného (2 M, 2 eq), ethanolu (1,5 mL) a benzenu (1,5 mL) se při laboratorní teplotě přidalo tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) (168 g, 0,1 eq) . Směs se zahřívala 24 h na 70°C a pak se ochladila na laboratorní teplotu. Směs se zředila etherem (20
• · • « 99 • · • ·*· tt • · • tt • · ♦ · • « • « «* tt tt
•
• • • · • tt « a •
• 9 • tt • · 9 • · · • · ·«>·
m.L) a promyla vodou a solankou (po 10 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát:hexan, 5:95) poskytla požadovaný produkt (364 mg, 90%). MS: (M-H)” 279.
(lb) Směs esteru (364 mg, 1,3 mmol) z reakce (la), hydroxid lithný (1M, 10 eq) a methanol (13 mL) se míchala při 40°C 4,5 h. Pomocí IN HCI se pH směsi upravilo na hodnotu pH=3 a pak se směs extrahovala ethyl-acetátem (2 x 30 mL), promyla solankou (25 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát:hexan, 1:1) poskytla požadovaný produkt (247 mg, 71%). MS: (M-H)' =265.
(lc) Ke směsi (1S, 2Λ)-2-karbomethoxycyklopentylaminhydrochloridu (81 mg, 0,45 mmol), karboxylové kyseliny (120 mg, 1 eq) z reakce (lb) , Ν,Ν-diisopropylethylaminu (0,12 mL, 2,5 eq) a N,Ndimethylformamidu (2,5 mL) se při laboratorní teplotě přidalo BOP činidlo (239 mg, 1,2 eq) . Po 2,5 h při laboratorní teplotě se přidalo 25 mL nasyceného vodného chloridu amonného a směs se extrahovala ethyl-acetátem (2 x 20 mL) . Směs se promyla vodou (10 mL) , solankou (10 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát:hexan, 1:3) poskytla požadovaný produkt (147 mg, 83%). MS: (M+H)+ = 392.
(ld) Příprava roztoku hydroxylamin/hydroxid draselný: Roztok hydroxidu draselného (2,81 g, 1,5 eq) v methanolu (7 mL) se přidal k horkému roztoku hydroxylaminhydrochloridu (2,34 g, 33,7 mmol) ve 12 mL methanolu. Poté co se směs ochladila na laboratorní teplotu se sraženina odstranila filtrací. Filtrát se užíval čerstvý a mělo se za to, že koncentrace hydroxylaminu je 1,76 M.
Výše čerstvě připravený 1,76 M roztok hydroxylaminu (0,5 mL, 4 eq) se přidal k methyl-esteru (80 mg, 0,20 mmol) z reakce (lc) v 1 mL methanolu a míchal se při laboratorní teplotě 5 h. Směs se neutralizovala IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 7 a ·· *
• « 99 • 9 9 • 9 ♦ · 9 • * 4 • · 4
444* zředila ethyi-acetátem (10 mL) . Organická vrstva se promyla solankou (5 mL),) sušila MgSO4 a zahustila. Čištění pomocí HPLC chromatografií s reverzní fází (gradientově eluce, voda/acetonitril od 85-15 do 10-90) poskytla hydroxamovou kyselinu (50 mg, 63%). MS: (M+H)+ = 393.
Příklad 2
N-{(IR,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- [2(trifluormethyl)fenoxy]benzamid (2a) Směs 4-hydroxybenzoové kyseliny (240 mg, 1,6 mmol), 2trifluormethylfenylboronové kyseliny (300 mg, 1 eq) , pyridinu (0,68 mL, 5 eq), molekulového šita 4A (100 mg), octanu měďnatého (0,32 g, 1 eq) a 15 mL dichlormethanu se míchala 4 dny pod atmosférou vzduchu. Směs se zfiltrovala přes Celit a filtrační koláč se promyl směsí ethyl-acetát - hexan (1:9, 50 mL) a filtrát se zahustil. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát - hexan, 1:10) poskytla požadovaný produkt (49 mg, 10%). MS: (M+H)+ = 296.
(2b) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (lb) (ld) se methyl-ester (49 mg, 0,162 mmol) z reakce (2a) převedl na odpovídající hydroxamovou kyselinu (2,6 mg, 4% pro 3 kroky). MS: (M+H)+ = 409.
Příklad 3
N-{(IR, 2S) -2- [(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- (3-methyl2-pyridinyl)benzamid (3a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (la) (ld) se kyselina 4-karbomethoxyfenylboronová (0,72 g, 2 eq) a 2brom-3-methylpyridin (0.34 g, 2,0 mmol) převedly na odpovídající hydroxamovou kyselinu (40 mg, 10% pro 4 kroky). MS: (M+H)+ = 340.
Příklad 4
W-{(IR, 2S) -2- [(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}- [ 1, 1' bifenyl]-4-karboxamid
to · • • ·« * to • · • • to • • « to to« • •
• to • ·
to • ··
•
• • • to to • • to
• to • · tototo Λ to to • to « to toto
(4a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (lc) (ld) se aminhydrochlorid (106 mg, 0,59 mmol) a kyselina 4bifenylkarboxylová (117 mg, 1 eq) převedly na odpovídající hydroxamovou kyselinu (46,6 mg, 36% pro 2 kroky). MS: (M+H) + = 325.
Příklad 5
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4fenoxybenzamid (5a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (lc) (ld) se aminhydrochlorid (111 mg) a kyselina 4-fenoxybenzoová (132 mg, 1 eq) převedly na odpovídající hydroxamovou kyselinu (24,2 mg, 36% pro 2 kroky). MS: (M+H)+ = 341.
Příklad 6
4- (benzyloxy) -N- { (IR, 25) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl }benzamid (6a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (lc) (ld) se aminhydrochlorid (101 mg, 0,56 mmol) a kyselina 4benzyloxybenzoová (129 mg, 1 eq) převedly na odpovídající hydroxamovou kyselinu (19,1 mg, 26% pro 2 kroky). MS: (M+H)+ = 355.
0*0 0 · · 0 00 00 00« «00 0« 000»
Příklad 7
Ν-{(IR,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-2 ' methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid (7a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (la) (ld) se kyselina 2-methoxyfenylboronová (0,163 g 1,1 eq) a methyl-4-jodbenzoát (265 mg, 1,0 mmol) převedly na odpovídající hydroxamovou kyselinu (30 mg, 9% pro 4 kroky). MS: (M+H)+ - 355.
Příklad 8
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-2 ' methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid (8a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (la) (ld) reagovaly methyl-4-jodbenzoát (0,100g, 0,4 mmol) a kyselina 2-methylfenylboronová (0,066 g, 1,2 eq) za poskytnutí odpovídající hydroxamovou kyselinu (9,5 mg, 7% pro 4 kroky). MS: (M+H)+ = 339.
Příklad 9
N-{(IR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- (2methoxyfenoxy)benzamid (9a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (2a), (lb)-(ld) zreagovaly 4-hydroxybenzoová kyselina (152 mg, 1,0 mmol) a kyselina 2-methoxyfenylboronová (304 mg, 2 eq) na odpovídající hydroxamovou kyselinu (5,1 mg, 14% pro 4 kroky). MS: (M+H)+ = 371.
• t · * · · ··
Příklad 10
N- { (IP, 2Sj -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}- 4- (2methylfenoxy)benzamid (10a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (2a), (lb)-(ld) zreagovaly 4-hydroxybenzoová kyselina (152 mg, 1,0 mmol) a kyselina 2-methylfenylboronová (272 mg, 2 eq) na odpovídající hydroxamovou kyselinu (23 mg, 7% pro 4 kroky). MS: (M+H) + = 355.
Příklad 11
4- (5, 8-dihydro-4-chinolinyl) -N- { (IP, 2S) -2- [ (hydroxyamino)karbonyl]cyklopentylJbenzamid (11a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (la)— (ld) se methyl-4-jodbenzoát (0, 663 g, 2,5 mmol) a kyselina 3methylfenylboronová (0, 408 g 1,2 eq) převedly na odpovídající hydroxamovou kyselinu (91,9 mg, 46% pro 4 kroky). MS: (M+H)+ = 339.
Příklad 12
4-(5,8-dihydro-4-chinolinyl)-N-{(IP, 2S)-2-[(hydroxyaraino)karbonyl]cyklopentyl}benzamid (12a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (la) (ld) zreagovaly kyselina 4-karbomethoxyfenylboronová (298 mg 2 eq) a 4-bromchinolin za vzniku odpovídající hydroxamové kyseliny (25 mg, 9% pro 4 kroky). MS: (M+H)+ = 376.
Příklad 13
N- {(IP, 2S) - 2- [(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-3 ', 5' dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid (13a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (la) (ld) zreagovaly kyselina 4-karbomethoxyfenylboronová (0,72 g, 2
eq) a 4-brom-meta-xylen (0,37 g, 2,0 mmol) za vzniku odpovídající hydroxamové kyseliny (22 mg, 14% pro 4 kroky). MS: (M+H)+ = 353.
Příklad 14
N- { (IR, 25) -2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6- (2methylfenyl)nikotinamid (14a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (la) (ld) zreagovaly methyl-6-(3-methylfenyl)nikotinát (0,3 g, 1,4 mmol) a kyselina 2-methylfenylboronová (0,21 g, 1,1 eq) za vzniku požadovaného produktu (18 mg, 17% pro 4 kroky) . MS: (M+H) + = 340.
Příklad 15
N- { (IR, 25) -2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl]-6- (2methoxyfenyl)nikotinamid (15a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (la) (ld) zreagovaly methyl-6-(3-methylfenyl)nikotinát (378 mg, 1,75 mmol) a kyselina 2-methoxyfenylboronová (292 mg, 1,1 eq) za vzniku požadovaného produktu (10 mg, 6% pro 4 kroky). MS: (M+H) + = 356.
Příklad 16 (3S, 45)-N-hydroxy-1-isopropy1-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (16a) Roztok benzyl-methyl-maleinátu (15,0 g, 68,2 mmol) v benzenu (1 L) reagoval za varu po částech během 1 h se směsí glycinu (8,3 g, 2 eq) a para-formaldehydem (8,3 g, 4 eq) . Směs se dále zahřívala k varu 2 h. Směs se zfiltrovala pře sloupec silikagelu a zahuštění poskytlo požadovaný amin (19,3 g, 100 %) . MS: (M+H)+ = 264.
(16b) Amin z reakce (16a) (7,3 g, 27,5 mmol) v N,N-dimethyl-
formamidu reagoval za míchání 17 h s di-t-butyldikarbonátem (9,0 g, 1,5 eq), tri ethyl aminem (5,8 mL, 1,5 eq) a s hydroxylaminhydrochloridem (0,2 g, 0,1 eq) . Směs se rozdělila mezi vodu a ether (každý 100 mL) a vodná vrstva se dále extrahovala etherem (100 mL). Spojené etherové vrstvy se promyly vodou a solankou (každé 100 mL), sušily MgSO4 a zahustily. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát - hexan, 3:2) poskytla požadovaný
ester (6.39 g, 64%). MS: (M-Bu) - 308.
(16c) Ester z reakce (16b) (8 , 3 g, 22,9 mmol) ve 100 mL
methanolu reagoval po dobu 3 h za míchání s vodíkem v
přítomnosti 10% hydroxidu paladnatého na uhlíku (2,28 g, 0,1 eq) . Směs se profoukla dusíkem, zfiltrovala přes sloupec Celitu®, promyla přebytkem methanolu a filtrát zahuštěním poskytl žádanou kyselinu (6,0 g, 96%). MS: (M+Na)+ = 296.
(I6d) Kyselina z reakce (16c) (2,73 g, 0,01 mmol) ve 100 mL benzenu reagovala při laboratorní teplotě za míchání 1 h s triethylaminem (2,1 mL, 1,5 eq) a difenylfosforylazidem (2,58 mL, 1,2 eq) . Po přidání benzylalkoholu (1,03 mL, 1,0 eq) se směs zahřívala k varu 1,5 h. Směs se ochladila a roztřepala mezi ethyl-acetát a nasycený vodný NaHCO3 (každý 100 mL) . Organická vrstva se dále promyla NaHCO3 a solankou (každého 100 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát hexan, 3:2) poskytla požadovaný karbamát (2,86 g, 76%). MS: (M+H)+ = 379.
(16e) Karbamát z reakce (16d) (2,86 g, 7,6 mmol) ve 38 mL methanolu reagoval po dobu 1,5 h za míchání s vodíkem v přítomnosti 10% hydroxidu paladnatého na uhlíku (0,53 g, 0,1 eq) . Směs se profoukla dusíkem, zfiltrovala přes sloupec Celitu®, promyla přebytkem methanolu a filtrát zahuštěním poskytl požadovaný amin (1,85 g, 100%). MS: (M-Bu) = 189.
(16f) Amin z reakce (16e) (11 g, 45 mmol) v DMF (225 mL) reagoval 5 h za míchání s kyselinou 4-[ (2-methyl-4-chinoli88 nyl)methoxy]benzoovou (19,8 g, 1,5 eq) , BOP reagentem (32,1 g, 1,6 eq) a NzN-diisopropylethylaminem (20 mL, 2,5 eq) . Směs se roztřepala mezi nasycený vodný NH4C1 a ethyl-acetát (každý 500 mL) . Vodná vrstva se dále extrahovala ethyl-acetátem (3 x 500 mL). Spojené vrstvy se sušily MgSO4 a zahustily. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát) poskytla požadovaný racemický amid (13 g). Dělení na chirální HPLC koloně poskytlo (3S,4S)enantiomer (5,5 g, 23%, >98% rovnovážného enantiomerů), MS:(M+H) + = 520 a dále (3R, 4R)-enantiomer (4,5 19%) , MS: (M+H)+ = 520.
zastoupení 9/ (16g) (3S,4S)-enantiomer z reakce (16f) (2,11 g, 4,06 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové (1:1, 16 mL) se míchá lha zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilizuje za vzniku požadovaného aminu jako bis(trifluoracetátové) soli (2,6 g, 100%). MS: (M+H)+ = 420.
(16h) Amin z reakce (16g) (699 mg, 1,08 mmol) v 10 mL dichlormethanu reagoval při laboratorní teplotě za míchání 10 min s NzW-diisopropylethylaminem (0,77 mL, 4 eq) , acetonem (0,16 mL, 2 eq) . Potom se přidal Na(OAc)3BH (0,46 g, 2 eq) a směs se míchala 1 h. Směs se rozdělila mezi ethyl-acetát a nasycený vodný roztok NaHCO3 a pak se dále extrahovala ethyl-acetátem (4 x). Organické vrstvy se sušily MgSO4 a zahustily. Chromatografie na silikagelu (methanol-dichlormethan, 1:4) poskytla požadovaný amin (0,411 g, 89%). MS: (M+H)+ = 462.
(16i) Příprava roztoku hydroxylamin/hydroxid draselný: Roztok hydroxidu draselného (2,81 g, 1,5 eq) v methanolu (7 mL) se přidal k horkému roztoku hydroxylaminhydrochloridu (2,34 g, 33,7 mmol) ve 12 mL methanolu. Poté co se směs ochladila na pokojovou teplotu se sraženina odstranila filtrací. Filtrát se užíval čerstvý a mělo se za to, že koncentrace hydroxylaminu je 1,76 M.
Výše čerstvě připravený 1,76 M roztok hydroxylaminu (7,6 mL, 15 eq) se přidal k methyl-esteru (400 mg, 0,88 mmol) z reakce (16h) v 9 mL methanolu a míchal se při laboratorní teplotě 0,5 h. Směs se neutralizovala IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 7, zředila solankou (50 mL) a extrahovala dichlormethanem (5 x 60 mL) . Organické vrstvy se sušily MgSO^ a zahustily. Čištění HPLC chromatografií s revezní fází (gradientová eluce, voda/acetonitril od 85-15 do 60-40, 0,1% TFA) poskytlo hydroxamovou kyselinu (207 mg, 34%). MS: (M+H)+ = 463.
Příklad 17 (35, 45)-1- (2,2-dimethylpropanoyl) -N-hydroxy-4- ({4— [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (17a) Amin z reakce (16g) (270 mg, 0,42 mmol) ve 4 mL dichlormethanu reagoval za míchání při pokojové teplotě 1 h s triethylaminem (0,57 mL, 10 eq), trimethylacetylchloridem (0,1 mL, 2 eq) . Směs se roztřepala mezi ethyl-acetát a nasycený vodný NaHCO3 a pak se dále extrahovala ethyl-acetátem (4 x) . Organické vrstvy se sušily MgSOí a zahustily. Chromatografie na silikagelu (methanol-dichlormethan, 1:4) poskytla požadovaný amid (189 mg, 90%) . MS: (M+H)+ = 504.
(17b) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakci (16i) se methyl-ester z reakce (17a) (0,3 g, 6,0 mmol) převedl na odpovídající hydroxamovou kyselinu (107 mg, 30%). MS: (M+H)+ 505.
Příklad 18 (35, 45) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJamino)-1- (methylsulfonyl)-3pyrrolidinkarboxamid (18a) Amin z reakce (16g) (206 mg, 0,33 mmol) ve 3,3 mL dichlormethanu reagoval za míchání při laboratorní teplotě 1 h φ
s triethylaminem (0,5 mL, 10 eq) , methansulfonylchloridem (0,05 mL, 2 eq) . Směs se roztřepala mezi ethyl-acetát a nasycený vodný roztok NaHC03 a pak se dále extrahovala ethyl-acetátem (4 x) . Organické vrstvy se sušily MgSO4 a zahustily. Chromatografie na silikagelu (methanol-dichlormethan, 1:4) poskytla požadovaný amid (128 mg, 57%). MS: (M+H)+ = 498.
(18b) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakci (16i) se methyl-ester z reakce (18a) (224 mg, 4,5 mmol) převedl na odpovídající hydroxamovou kyselinu (104 mg, 37%). MS: (M+H)+ = 499.
Příklad 19 (3S,4S)-W-hydroxy-l-methyl-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (19a) Postupy analogickými postupům popsaným pro příklad (16h-i) se amin z reakce (16g) (0,324 g, 0,5 mmol) a formaldehyd (37%,
0,06 mL, 1,5 eq) převedou na odpovídající hydroxamovou kyselinu (155 mg, 25% pro 2 kroky). MS: (M+H)+ = 435.
Příklad 20 terc-butyl-(35,45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[ (2-methyl4-chino1inyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-pyrrolidinkarboxylát (20a) Kyselina 1,3-pyrroliindikarboxylová, 4-oxo-l-(1,1-dimethylethyl)-3-methyl ester (2,45 g, 10,1 mmol) v 50 mL benzenu reagovaly s (K)-a-methylbenzylaminem (1,7 mL, 1,3 eq) a ytterbium-triflátem (0,12 g, 0,02 eq) a zahřívaly se 3 h k varu. Zahuštění následované chromatografií na silikagelu (ethyl-acetát - hexan, 1:4) poskytlo požadovaný amin (2,49 g, 67%) . MS: (M+H) + = 347.
(20b) Produkt z reakce (20a) (1,0 g, 2,9 mmol) ve směsi
acetonitril/kyselina octová (1:1, 5,8 mL) reagoval s NaBH3CN za míchání 0,5 h. Do směsi se přidal vodný roztok NaHCO3 až do pH 7 a pak se směs extrahovala ethyl-acetátem (3 x 100 mL) . Spojené vrstvy se sušily MgSO4 a zahustily. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát - hexan, 3:1)) poskytla (35,45) amin (59,4 mg, 6%), MS: (M)f = 349, (35,4R) amin (415 mg, 41%), MS: (M)+ = 349 a (3R,4S) amin (246 mg, 24%), MS: (M)+ = 349.
(20c) Amin (35,4S) z reakce (20b) (59,4 mg, 0,17 mmol) ve směsi methanol/voda/kyselina octová (10:1:0,25), 1 mL) reagoval po dobu 1,5 h za míchání s vodíkem v přítomnosti 10% hydroxidu paladnatého na uhlíku (12 mg, 0,1 eq) . Směs se profoukla dusíkem, zfiltrovala přes sloupec Celitu®, promyla přebytkem methanolu a filtrát zahuštěním poskytl surový amin (37,9 mg), který se použil bez čištění. V reakci analogické reakci (lf) se surový amin převedl na požadovaný amid (64,5 mg, 72% dva kroky). MS: (M+H)+ = 520.
(20d) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakci (16i), se methyl-ester z reakce (20c) (60 mg, 0,12 mmol) převedl na odpovídající hydroxamovou kyselinu (42,4 mg, 58%). MS: (M+H)+ = 521.
Příklad 21 (35, 4S) -N-hydroxy-4- ({ 4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl)amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (21a) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (16g), se produkt z reakce (20d) (12 mg, 0,02 mmol) převedl na odpovídající amin (8,7 mg, 72%). MS: (M+H)+ = 421.
Přiklad 22 terc-butyl-4-[cis-3-[(hydroxyamino)karbonyl] -4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)pyrrolidinyl]-1piperidinkarboxylát (22a) Postupem analogickým postupu popsaném pro reakci (16g) se racemický produkt z reakce (16h-16i) (0,25 g, 0,4 mmol) a Boc4-piperidon (115 mg, 1,5 eq) převedly na odpovídající hydroxamovou kyselinu (49,4 mg, 18% pro 2 kroky). MS: (M+H)+ = 604 .
Příklad 23 cis-N-hydroxy-4-({4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-(4-piperidinyl)-3pyrrolidinkarboxamid (23a) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (16g) se produkt z reakce (22a) (25,2 mg, 0,03 mmol) převedl na požadovaný amin (21,4 mg, 82%). MS: (M+H)+ = 504.
Příklad 24 cis-1- [3- [ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl]pyrrolidinyl] -N-hydroxy3-[[[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4pyrrolidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (24a) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (lg) se racemický produkt z reakce (16h-16i) (0,25 g, 0,4 mmol) a Boc3-piperidon (107 mg, 1,5 eq) převedly na požadovanou hydroxamovou kyselinu (73,1 mg, 26% pro 2 kroky). MS: (M+H)+ = 590.
Příklad 25 cis-N-hydroxy-1-(3-pyrrolidinyl]-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino) -4-pyrrolidinkarboxamidtris(trifluoracetát) (25a) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (16g) se produkt z reakce (24a) (31 mg, 0,04 mmol) převedl na jmenovanou sloučeninu (27,0 mg, 86%). MS: (M+H) + = 490.
Příklad 26 terc-butyl- (3R, 4í?) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4— [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-pyrrolidinkarboxylát (26a) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (16h) se (3R, 4R) -enantiomer z reakce (16f) (0,2 g, 0,4 mmol) převedl na požadovanou hydroxamovou kyselinu (18,3 mg, 7%). MS: (M+H)+ = 521.
Příklad 27 terc-butyl- (35, 4R) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-pyrrolidinkarboxylát (27a) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (20c-d) se (3S, 4R)-amin z reakce (20b) (0,4 g, 1,2 mmol) převedl na hydroxamovou kyselinu (53,6 mg, 20%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 521.
Příklad 28 (3S,4P)-N-hydroxy-4-({4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (28a) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (16g) se produkt z reakce (27a) (11 mg, 0,02 mmol) převedl na požadovaný amin (5 mg, 45%). MS: (M+H)+ = 421.
Příklad 29 terc-butyl- (3R, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2-methyl4-chino1inyl)methoxy]benzoyl}amino) -1-pyrrolidinkarboxylát (29a) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (20c-d) se (3R, 4S)-amin z reakce (20b) (0,2 g, 0,6 mmol) převedl na hydroxamovou kyselinu (132 mg, 59%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 521.
Příklad 30 (35, 4J?) -W-hydroxy-4- ({4- [2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (30a) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (16g) se produkt z reakce (29a) (10 mg, 0,02 mmol) převedl na požadovaný amin (9,8 mg, 98%). MS: (M+H)+ = 421.
Příklad 31
N-{(IA,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- (4pyridinyl)benzamid-trifluoracetát (31a) Ke směsi 4-methoxykarbonylfenylboronové kyseliny {2,0 g, 11,1 mmol), 4-brompyridinhydrochloridu (1,03 g, 1 eq) uhličitanu sodného (2 M, 2 eq) , methanolu (10 mL) a benzenu (10 mL) se při laboratorní teplotě přidalo tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) (0,64 g, 0,1 eq) . Směs se zahřívala 2 h na 70°C a pak se ochladila na laboratorní teplotu. Směs se zředila ethyl-acetátem a nasyceným vodným bikarbonátem sodným (100 mL). Organická vrstva se promyla vodou a solankou (po 100 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát-hexan, 1:1) poskytla požadovaný produkt (1,0 g, 85%). MS: (M+H}+ = 214.
(31b) Směs esteru (1,0 mg, 4,7 mmol) z reakce (31a), hydroxidu lithného (1M, 10 eq) a methanolu (50 mL) se míchala při 40°C 2 h. Pomocí IN HCl se pH směsi upravilo na hodnotu pH=7 a pak se
směs extrahovala ethyl-acetátem (2 x 100 mL) , sušila MgSO4, zahustila a poskytla požadovanou kyselinu (400 mg, 43%). MS: (M+H)+ - 200.
(31c) Ke směsi (IR, 2S)-2-karbomethoxycyklopentylaminhydrochloridu (90 mg, 0,50 mmol), karboxylové kyseliny (100 mg, 1 eq) z reakce (31b), N,N-diisopropylethylaminu (0,22 mL, 2,5 eq) a N,N-dimethylformamidu (1 mL) se při laboratorní teplotě přidalo BOP činidlo (266 mg, 1,2 eq) . Po 2,5 h při laboratorní teplotě se přidalo 25 mL nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahovala ethyl-acetátem (2 x 20 mL) . Směs se promyla vodou (10 mL) , solankou (10 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát-hexan, 1:3) poskytla požadovaný produkt (113 mg, 69%). MS: (M+H)+ = 325.
(31d) Čerstvě připravený 1,76 M roztok hydroxylaminu (8 mL, 20 eq) se přidal k methyl-esteru (233 mg, 0,7 mmol) z reakce (31c) v 1 mL methanolu a míchal se při laboratorní teplotě 0,5 h. Směs se neutralizovala IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 7 a zředila se ethyl-acetátem (10 mL) . Organická vrstva se promyla solankou (5 mL)), sušila MgSO4 a zahustila. Čištění HPLC chromatografií s reverzní fází (gradientově eluce, voda-acetonitril od 85-15 do 10-90) poskytla požadovanou hydroxamovou kyselinu (83 mg, 35%). MS: (M+H)+ = 326.
Příklad 32 (3S,4S)-1-(1,l-dimethyl-2-propynyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (32a) Amin z reakce (16g) (224 mg, 0,34 mmol) ve 3 mL dichlormethanu reagoval při laboratorní teplotě 1 h za míchání s triethylaminem (0,24 mL, 5 eq) , 3,3-dimethylpropargylchloridem (0,05 mL, 1,2 eq), vodou (1,5 mL) a za katalýzy chloridem měďným a měděných Spon. Směs se zředila dichlormethanem a promyla vodou ·* (po každé 50 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Sloupcová chromatografíe na silikagelu (methanol/dichlormethan, 1:4) poskytla požadovaný amin (150 mg, 89%). MS: (M+H)+ = 486.
(32b) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (16i) se ester z reakce (32a) (150 mg, 0,3 mmol) převedl na žádanou hydroxamovou kyselinu (8,4 mg, 6%). MS: (M+H)+ = 487.
Příklad 33 (35, 45) -M-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl)amino)-1-(2-propynyl)-3pyrrolidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (33a) Amin z reakce (16g) (204 mg, 0,32 mmol) ve 3 mL dichlormethanu reagoval za míchání 4 h s triethylaminem (0,18 mL, 4 eq) , propargylbromidem (80% hmot. v toluenu, 0,04 mL, 1,1 eq) . Směs se roztřepala mezi ethyl-acetát a vodu (u obou 25 mL) a organická vrstva se sušila MgSO4, filtrovala a zahustila. Chromatografíe na silikagelu (methanol-dichlormethan, 1:4) poskytla požadovaný amin (38 mg, 26%). MS: (M+H) + = 458.
(33b) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (16i) se ester z reakce (33a) (38 mg, 0,08 mmol) převedl na žádanou hydroxamovou kyselinu (5 mg, 13%) . MS: (M+H)+ = 459.
Příklad 34 (35, 45)-l-allyl-W-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl)amino)-3-pyrrolidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (34a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (33a-b) se amin z reakce (16g) (250 mg, 0,39 mmol) a allylbromid (2 eq) převedl na žádaný amin a potom na hydroxamovou kyselinu (92 mg, 47% pro 2 kroky). MS: (M+H) + = 461.
• · · · · * · 0 · ·· ·· ··· *»· »0 «··»
Příklad 35 (3S, 4 5) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-l-propyl-3pyrrolidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (35a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (16h-i) se amin z reakce (16g) (250 mg, 0,39 mmol) a propanal (2 eq) převedl na žádaný amin a potom na hydroxamovou kyselinu (38 mg, 22% pro 2 kroky). MS: (M+H)+ = 463.
Přiklad 36 (35,4S)-N-hydroxy-1-(2-methyl-2-propenyl)-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (36a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakci (33a) se amin z reakce (16g) (224 mg, 0,35 mmol) a l-brom-2-methylpropen (1,1 eq) převedl na žádaný ester (110 mg, 67%). MS: (M+H) + = 474.
(36b) Příprava roztoku hydroxylamin/methoxid sodný: hydroxylaminhydrochlorid (2,4 g, 34,5 mmol) se s 9 mL MeOH zahříval na 55°C. Přidal se methoxid sodný (25% hmot. v MeOH, 11,85 mL, 1,5 eq) , směs se míchala 5 min při 55°C, pak se ochladila na laboratorní teplotu a dále na 0°C. Filtrace poskytla čirý roztok o koncentraci ca. 1,64 M. Roztok se připravuje a používá čerstvý.
K aminu z reakce (36a) (110 mg, 0,45 mmol) ve 3 mL MeOH se přidal roztok 1,64 M hydroxylaminu (3 mL, 20 eq) a míchal se 1 h. Pomocí 3 mL 1 N kyseliny chlorovodíkové se pH směsi upravilo na pH=7. Čištění pomocí HPLC chromatografie s reverzní fází (gradientová eluce, voda/acetonitril od 85-15 do 60-40, 0,1%
TFA) poskytlo hydroxamovou kyselinu (67 mg, 25%, 2 kroky). MS:
(M+H)+ = 475.
» ·* 9 * ·9 9« *9« · 9 99 9 « « * 9 »·· 9 9 · · * • 9 9 9 9 9 9»· 9 9 •999 9 « 9 9 «
99 ··· «99 9« 999 «
Příklad 37 (35, 45) -1- (1, l-dimethyl-2-propynyl) -W-hydroxy-4- ({ 4— [ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy] benzoyl} amino) -3-pyrrolidinkarboxamidbis{trifluoracetát (37a) Amin z reakce (32a) (268 mg, 0,55 mmol) v 5,5 mL methanolu reagoval s 5% Pd/BaSO4 (0,1 eq) za míchání pod balonem s vodíkem. Katalyzátor se odstranil filtrací a směs se zahustila. Kolonová chromatografie na silikagelu (methanol/dichlormethan, 1:4) poskytla požadovaný olefin (150 mg, 56%). MS: (M+H)+ = 488.
(37b) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (16i) se ester z reakce (37a) (106 mg, 0,2 mmol) převedl na odpovídající hydroxamovou kyselinu (50 mg, 32%). MS: (M+H)+ = 489.
Příklad 38 (35, 45) -W-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-terc-pentyl-3pyrrolidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (38a) Amin z reakce (37a) (61 mg, 0,13 mmol) reagoval s 5% Rh/C (0,1 eq) v 1,3 mL methanolu za míchání pod balonem s vodíkem. Katalyzátor se odstranil filtrací a směs se zahustila. Kolonová chromatografie na silikagelu (methanol/dichlormethan, 1:4) poskytla požadovaný amin (37 mg, 60%). MS: (M+H)+ = 490.
(38b) Postupem analogickým postupu popsanému pro reakci (16i) se ester z reakce (38a) (37 mg, 0,08 mmol) převede na žádanou hydroxamovou kyselinu (14 mg, 25%). MS: (M+H)+ = 491.
»4 ·* b 4 44 44
4 4 4 44 4 4 4 4
• • ««4 4 4 • 4 a
4
4 * 4 4 4 4 4 4 4
4* 4 · 4*4 • 4 4 4 4 • 4 4 4
Příklad 39 (3S,4S)-N-hydroxy-l-isopentyl-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl} amino) -3-pyrrolidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (39a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (16h a 36b) se amin z reakce (16g) (102 mg, 0,16 mmol) a isovaleraldehyd (3 eq) převedou na žádaný amin a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (65 mg, 58%, 2 kroky). MS:
(M+H)+ = 491.
Příklad 40 (35,4S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-l-neopentyl-3pyrrolidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (40a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (16h a 36b) se amin z reakce (16g) (60 mg, 0,1 mmol) a aldehyd kyseliny pivalové (3 eq) převedou na žádaný amin a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (44 mg, 64%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 491.
Příklad 41 (35,45)-l-butyl-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino)-3-pyrrolidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (41a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (16h a 36b) se amin z reakce (16g) (120 mg, 0,19 mmol) a butyraldehyd (2 eq) převedou na odpovídající amin a pak na požadovanou hydroxamovou kyselinu (20 mg, 15%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 477.
► < toto © · to • · * ·» • * · · • toto · **· to • to· • to · « © to to*· ·· ·*©>
100
Příklad 42 (3S,45)-1-(3-butenyl)-N-hydroxy-4-({4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamidbis{trifluoracetát) (42a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (33a a 36b) se amin z reakce (16g) (216 mg, 0,33 mmol) a 4-brombut-l-en (2 eq) převedly na žádaný amin a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (68 mg, 30%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 475.
Příklad 43 (35,45)-1-(2-butynyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)-3-pyrrolidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (43a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (33a a 36b) se amin z reakce (16g) (140 mg, 0,22 mmol) a l-brombut-2-yn (1,2 eq) převedly na žádaný amin a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (50 mg, 32%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 473.
Příklad 44 (3S,4S)-1-(2-furylmethyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (44a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (16h a 36b) se amin z reakce (16g) (202 mg, 0,48 mmol) a fural (1,5 eq) převedly na žádaný amin a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (110 mg, 32%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 501.
101
Příklad 45 (3S, 45) -W-hydroxy-1-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-4-({4- [(2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (45a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakce (16h a
36b) se amin z reakce (16g) (223 mg, 0,53 mmol) a 5-methylfural (1,5 eq) převedly na žádaný amin a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (131 mg, 34%, 2 kroky). MS: (M+H)ť = 515.
Příklad 46 (35, 4S) -W-hydroxy-4- ({4 — [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)tetrahydro-3-furankarboxamidtrifluoracetát (46a) Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji) (5,28 g, 1,1 eq) ve 120 mL etheru reagoval pomalu po kapkách s methylglykolátem (10,8 g, 120 mmol). Směs se 30 min míchala a potom se ochladila na 0°C. K 0°C studenému roztoku se přikapával methylakrylát (12,39 g, 1,2 eq) . Směs se míchala 15 min, ohřála na laboratorní teplotu a míchala 1 h. Reakce se ochladila na 0°C a ukončila přídavkem 5% roztoku vodné H2SO4 (200 mL) . Vrstvy se oddělily a vodná se vytřepala s etherem (2 x 250 mL) . Spojené etherové vrstvy se promyly solankou (150 mL) , sušily MgSO4, filtrovaly a zahustily. Rychlá chromatografie (ethylacetát/hexan, 75:25) poskytla požadovaný keto-ester (9,9 g, 57%) .
(46b) Keto-ester (3,3 g, 23,0 mmol) z reakce (46a) ve 100 mL benzenu reagoval s (5)-a-methylbenzylaminem (3,0 mL, 1,02 eq) a triflátem ytterbitým (0,29 g, 0,02 eq) a zahříval se 3 h k varu pod Dean-Starkovým nástavcem, pak reagoval s dalším podílem (5)a-methylbenzylaminu (0,5 mL) a zahříval se další 1 h. Roztok se ochladil na laboratorní teplotu, promyl vodou (50 mL) , sušil MgSO4, filtroval a zahustil. Rychlá chromatografie (ethyl··
102 acetát/hexan, 40:60) poskytla požadovaný enamin (2,7 g, 48%). MS: (M+H)+ = 248.
(46c) Enamin (3,43 g, 13,9 mmol) z reakce (46b) ve směsi kyselina octová/dichlormethan/acetonitril (1:1:1, 42 mL) se smísil s NaBH(OAc)3 a míchal 5 h. Reakční směs se ochladila na 0°C a neutralizovala nasyceným vodným roztokem NaHCO3, extrahovala dichlormethanem (3 x 100 mL) , sušila MgSO4, filtrovala a zahustila. Rychlá chromatografie (ethylacetát/hexan, 30:70) poskytla požadovaný amin (1,01 g, 29%) jako směs diastereomerů v poměru 3:1. MS: (M+H)+ - 250.
(46d) Směs aminu (838 mg, 3,38 mmol) z reakce (46c), 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku (240 mg, 0,1 eq) v methanolu se třepalo na Parrově aparatuře 2h pod vodíkem za tlaku 50 psi (1 psi = 6,895 kPa). Směs po filtraci a zahuštění poskytla amin (495 mg, 100%). MS: <M+H)+ = 146.
(46e) Směs aminu (274 mg, 1,89 mmol) z reakce (46d) v DMF (10 mL) reagovala 5 h za míchání s kyselinou 4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoovou (691 mg, 1,25 eq) , BOP reagentem (1,23 g, 1,5 eq) a NzN-diisopropylethylaminem (1,0 mL, 3,0 eq) . Směs se roztřepala mezi nasycený vodný roztok NH4C1 a ethylacetát (každý 25 mL) . Vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (3 x 50 mL). Spojené vrstvy se sušily MgSO4 a zahustily. Chromatografie na silikagelu (gradientově eluce: ethyl-acetát až methanol/ethyl-acetát 1:10) poskytla požadovaný amid (600 mg, 76%). MS: (M+H)+ - 421. Analytická chirální HPLC (kolona Chiracel OD, 1:1 hexan/ethanol, 0,75 mL/min, 254 nm) prokázala směs enantiomeru v poměru 77:33, která rozdělením na preparativní koloně (kolona Chiracel OD, 98:2 methanol/voda) poskytla jako rychleji postupující isomer {3S, 4R)-enantiomer (120 mg, 15%, >98%ee) a jako pomalejší (3R, 45)-enantiomer (440 mg, 55%, >98%ee).
(46f) Za podobných podmínek, jak se popisují pro reakci (36b) se
103 pomaleji se eluující (3R, 45)-isomer (130 mg, 0,3 mmol) převede na požadovanou hydroxamovou kyselinu (108 mg, 65%). MS: (M+H)+ =
422.
Příklad 47 (35, 42?) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl}amino) tetrahydro-3-furankarboxamidtrifluoracetát (47a) Za podmínek podobným podmínkám popsaným pro reakci (36b) se rychleji se eluující (3S, 42?)-isomer (38 mg, 0,09 mmol) převede na požadovanou hydroxamovou kyselinu (45 mg, 92%). MS: (M+H)+ = 422.
Příklad 48 (3S, 4S) -N-hydroxy-4- ({ 4— [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -1- (1,3-thiazol-2-ylmethyl) -3pyrrolidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (48a) Postupy analogickými postupům popsaným pro reakci (16h) a (36b) se amin z reakce (16g) (229 mg, 0,55 mmol) a thiazol-2karbaldehyd (1,5 eq) převede na žádaný amin a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (186 mg, 46%, 2 kroky). MS:
(M+H)+ = 518.
Příklad 49 (35,45)-l-acetyl-N-hydroxy-4-((4-[(2-methyl-4~ chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino) -3-pyrrolidinkarboxamidtrifluoracetát (49a) Nádobka BIO-RAD Poly-Prep® chromatografické kolony (0,8 x 4 cm) se naplnila roztokem volné báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) ve 4 mL dichlormethanu. Tato směs se podrobila φ ·*· φ · • * • · ·
104 reakci s PS-DIEA pryskyřicí (Argonaut Technologies) (215 mg, 3 eq) a dále s acetylchloridera (0, 026 mL, 1,5 eq) . Nádobka se uzavřela a otáčela na Labquake® grilu (Bernstead/Thermolyne) 2 h. Přidala se pryskyřice PS-Trisamin (Argonaut Technologies) (300 mg, 3 eq) , nádobka se uzavřela a otáčela 1 h. Reakční směs se pak zfiltrovala a pryskyřice se propláchly dichlormethanem (4 mL) . Filtrát se zahustil ve zkumavce a poskytl požadovaný amid jako bílou, pevnou látku, která se dále nečistila. MS: (M+H)+ = 462.
(49b) Surový amid z reakce (49a) se ve zkumavce podrobil reakci při 0°C s 1,64 M roztokem NH2OH/NaOMe/MeOH, jak se připravil v příkladě (36b) (2,9 mL, 20 eq) a za třepání na Vortexu (1 h) se samovolně ohřál na laboratorní teplotu. Směs se rozložila IN HCl (2,9 mL) za vzniku sraženiny, která filtrací poskytla bílou pevnou látku. Produkt se pomocí rozpuštění v 0,2 N TFA (5 mL) převedl na jeho TFA sůl, která filtrací přes PTFE membránu (0,45 μ) a mrazovým sušením poskytla požadovaný hydroxamát jako bílou amorfní látku (90,7 mg, 66%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 463.
Příklad 50 (35, 45)-N-hydroxy-l-isobutyryl-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl]amino)-3-pyrrolidinkarboxamidtrifluóracetát (50a) Použitím postupů analogickým k (49a) a (49b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a isobutyrylchlorid (0, 038 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný amid a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (112 mg, 77%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 491.
• · ·
*.» ····
105
Příklad 51 (35, 45)-W-hydroxy-1-(3-methylbutanoyl)-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamidtrifluoracetát (51a) Použitím postupů analogickým k (49a) a (49b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a 3-methylbutanoylchlorid (0, 044 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný amid a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (116 mg, 78%, 2 kroky). MS:
(M+H)+ = 505.
Příklad 52 (35,45)-1-(cyklopropylkarbonyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)-3-pyrrolidinkarboxamidtrifluoracetát (52a) Použitím postupů analogickým k (49a) a (49b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a cyklopropankarbonylchlorid (0,033 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný amid a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (40 mg, 2 8%, 2 kroky) . MS: (M+H)+ = 489.
Příklad 53 (3S,45)-1-(cyklobutylkarbonyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamidtrifluoracetát (53a) Použitím postupů analogickým k (49a) a (49b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a cyklobutankarbonylchlorid (0,042 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný amid a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (83 mg, 56%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 503,
106
Příklad 54 (3S,4S)-N-hydroxy-1-(methoxyacetyl) -4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamidtrifluoracetát (54a) Použitím postupů analogickým k (49a) a (49b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a methoxyacetyl-chlorid (0, 033 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný amid a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (85 mg, 59% výtěžek, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 493.
Příklad 55 (3S,45)-1-(2-furoyl)-N-hydroxy-4-{{4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamidtrifluoracetát (55a) Použitím postupů analogickým k (49a) a (49b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a 2-furoylchlorid (0,036 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný amid a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (75 mg, 50% výtěžek, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 515.
Příklad 56 (35, 45)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)-1-(2-thienylkarbonyl) -3pyrrolidinkarboxamid-trifluoracetát (56a) Použitím postupů analogickým k (49a) a (49b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a 2-thienylkarbonylchlorid (0,039 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný amid a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (70 mg, 46% výtěžek, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 531.
107
Příklad 57 (35, 45) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-l-propionyl-3pyrrolidinkarboxamid-trifluoracetát (57a) Použitím postupů analogickým k (49a) a (49b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a propionylchlorid (0,031 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný amid a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (71 mg, 51%, 2 kroky). MS: (M+H)+ - 477.
Příklad 58 (3R, 45) -4 { [4- (2-butynyloxy) benzoyl] amino}-N-hydroxy-tetrahydro3-furankarboxamid (58a) Použitím postupů analogickým k (lc) a (16i) se amin z reakce (46d) (31 mg, 0,21 mmol, 52%ee) a (49 mg, 1,2 eq) převedly na amid a pak na hydroxamovou kyselinu (22 mg, 33%) . MS: (M+H)+ = 319.
Příklad 59
W-{(IR,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-oxocyklopentyl}-4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid-trifluoracetát (59a) Ke směsi (1S, 2R)-1-methyl-cis-l, 2,3, 6-tetrhydroftalátu (46,8 g, 254,2 mmol), benzylalkoholu (30,2 g, 1,1 eq) a 4-dimethylaminopyridinu (3,0 g, 0,1 eq) ve 470 mL dichlormethanu se při 0°C přidal 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (73 g, 1,5 eq) a směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po 3 h se roztok ochladil na 0°C a přidala se IN HCI (300 mL) . Směs se extrahovala dichlomethanem (2 x 300 mL) . Organická vrstva se postupně promyla solankou (2 00 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Získalo se 70 g surového produktu, který byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (ethyl-acetát-hexan (1:10)). Požadovaná sloučenina se získala
108 jako bezbarvý olej (68,8 g, 99%). MS: (M+H)+ = 275.
(59b) Olefin z reakce (59a) (68,8 g, 251 mmol) se přikapal při
0°C k roztoku manganistanu draselného (125 g, 3,2 eq) ve 400 mL vody. Po 20 minutovém míchání při 0°C TLC vykazovala přítomnost výchozího olefinu. Přidal se další podíl vody (400 mL) a manganistanu draselného (125 g) . Reakce se po 2 0 minutách ukončila (podle TLC) . Při 0°C se nechal reakční směsí probublávat oxid siřičitý dokud se barva roztoku nezměnila z fialové na růžovou (2 h). Po filtraci směsi se filtrát okyselil koncentrovanou HCI na pH=l. Reakční směs se extrahovala ethylacetátem (5 x 500 mL) a spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění se získala cílová dikyselina (74 g, 87%) a použila se bez dalšího čištění. MS: (M+H)+ = 339.
(59c) Ke směsi dikarboxylové kyseliny z reakce (59b) (57 g, 169 mmol) v acetanhydridu (43 g, 421 mmol) při pokojové teplotě se přidal octan sodný (11,4 g, 138 mmol). Reakční směs se zahřívala 2 h k varu a pak se ochladila na teplotu místnosti. Acetanhydrid se odstranil na rotační vakuové odparce. Přidalo se 600 mL vody a směs se extrahoval ethyl-acetátem (2 x 1 L) . Spojené organické vrstvy se sušily MgSO4. Po filtraci a zahuštění se získal surový keton. Kolonová chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát 33% v hexanu) poskytla cílový keton (21 g, 45 % výtěžek) . MS: (M)+ = 276.
(59d) Keton z reakce (59c) (7 g, 25,3 mmol), ethylenglykol (15,7 g, 253,3 mmol) a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (481 mg, 2,5 mmol) v benzenu (507 mL) se zahřívaly 1 h k varu za DeanStarkových podmínek. Po ochlazení se reakční směs neutralizovala nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (80 mL) a extrahovala ethyl-acetátem (2 x 100 mL). Spojené organické vrstvy se promyly solankou (80 mL), sušily síranem hořečnatým, filtrovaly a zahustily. Čištění na chromatografické koloně se silikagelem (ethyl-acetát 33% v hexanu) poskytlo cílový ketal (7,8 g, 97%
109 výtěžek). MS: (M+H) + = 321.
(59e) Ketal z reakce (59d) (7,1 g, 22,3 mmol) v 11 mL ethylacetátu reagoval při laboratorní teplotě po dobu 45 min za míchání s vodíkem (balon) v přítomnosti hydroxidu paladnatého na uhlíku (20 hmot.%, 780 mg, 0,1 eq) . Po filtraci a zahuštění se získala cílová karboxylová kyselina (5,1 g, 99% výtěžek). MS: (M+H)+ = 231.
(59f) K roztoku karboxylové kyseliny z reakce (59e) (447 mg, 1,9 mmol) v acetonu se v dusíkové atmosféře při -25°C přidal triethylamin (393 mg, 3,9 mmol) a ethyl-chlormravenčan (316 mg, 2,9 mmol). Po 10 min mícháni při laboratorní teplotě se ke směsi při -10°C přidal azid sodný (316 mg, 4,9 mmol) rozpuštěný v 0,5 mL vody. Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě lha reakce se ukončila 20 mL vody. Směs se extrahovala dichlormethanem (2 x 50 mL), promyla solankou (30 mL) , sušila MgSO4, filtrovala a zahustila. Surový azid se rozpustil v 2,6 mL benzenu a zahříval k varu 1 h. Ke směsi se přidal benzylalkohol (210 mg, 1,9 mmol) a kyselina p-toluensulfonová (18 mg, 0,1 mmol) a směs se zahřívala 1 h k varu. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs zředila vodou a extrahovala dichlormethanem (2 x 50 mL). Spojené organické vrstvy se promyly solankou (50 mL) , sušily MgSO4, zfiltrovaly a zahustily. Surový produkt poskytl přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (33% EtOAc v hexanu) cílový amid (393 mg, 60% výtěžek). MS: (M+H)+ = 236.
(59g) Amin z reakce (59f) chráněný Cbz skupinou (3,8 g, 11,3 mmol), triethylamin (1,1 g, 11,3 mmol) a hydroxid paladnatý na uhlíku (20 hmot.%, 400 mg, 0,56 mmol) se míchaly v 57 mL EtOAc 2 h při laboratorní teplotě pod vodíkem (50 psi, 1 psi = 6,895 kPa) . Po filtraci a zahuštění se získal cílový amin (2,2 g, 96% výtěžek). MS: (M+H)+ = 202.
(59h) K roztoku aminu z reakce (59g) (2,2 g, 1,3 mmol), 4-[(2: ·: :
110 methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoové kyseliny (3,49 g, 11,9 mmol) a diisopropylethylaminu (3,7 g, 28,3 mmol) v DMF (57 mL) se při 0°C přidalo BOP činidlo (6 g, 13,6 mmol). Po 3 h míchání při laboratorní teplotě se reakce ukončila 0°C chladnými 100 mL NH4C1 a směs se extrahovala ethyl-acetátem (2 x 300 mL) , promyla solankou (100 ml), sušila nad Na2SO4 zfiltrovala a zahustila. Surový produkt (14 g) poskytl přečištěním sloupcovou chromatografii na silikagelu (gradientova eluce ethylacetát/hexan, od 1:1 do čistého ethyl-acetátu) požadovaný amid (5,4 g, 99% výtěžek). MS: (M+H)+ - 477.
(59i) Za podmínek analogických podmínkám v reakci (36b) se ester z reakce (59h) (300 mg, 0,63 mmol) převedl na požadovou hydroxamovou kyselinu (220 mg, 73% výtěžek). MS: (M+H)+ = 478.
(59j) Sloučenina z reakce (59i) (24 mg, 0,0511 mmol) se rozpustila v TFA (5 mL) . Po 10 min míchání při laboratorní teplotě se TFA odpařila. Surový produkt se rozpustil v DMSO a čistil pomocí HPLC a poskytl TFA sůl příslušného hydroxyaminu (28 mg, 99% výtěžek). MS: {M+H)+ - 434.
Příklad 60
N-{ (IR, 2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid-trifluoracetát (60a) Sloučenina z reakce (59h) (47 mg, 0,1 mmol) v THF (0,4 mL) reagovala 3 h při laboratorní teplotě s HCI (3N roztok, 0,4 mL) . Reakce se ukončila zalkalizováním nasyceným roztokem NaHCO3 při 0°C. Směs se extrahoval ethyl-acetátem (2 x 20 mL) , promyla solankou (10 mL) , sušila nad Na2SO4, zfiltrovala a zahustila. Chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol, 20:1) poskytla požadovaný keton (25 mg, 59% výtěžek). MS: (M+H)+ = 231.
(60b) K roztoku ketonu z reakce (60a) (520 mg, 1,2 mmol) ve 120 mL MeOH se při 0°C přidal NaBH4. Reakční směs se míchala při
111 laboratorní teplotě 20 min a MeOH se nechal odpařit. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem a při 0°C se přidal nasycený vodný roztok NH4C1. Bílá pevná látka se odfiltrovala a filtrát se extrahoval EtOAc (2 x 200 mL), sušil nad Na2SO4, zfiltroval a zahustil. Surový alkohol se čistil chromatografií na silikagelové koloně (5% MeOH v CH2C12) za poskytnutí dvou diastereomerů. Získaly se hlavní diastereomer (380 mg, 73% výtěžku) a vedlejší diastereomer (95 mg, 18 % výtěžku) . MS: (M+H)+ = 435.
(60c) Použitím podmínek analogických k podmínkám (36b) a hlavního diastereomerů z reakce (60b) (50 mg, 0,12 mmol) se tento převedl na pořadovou hydroxamovou kyselinu (29 mg, 46% výtěžek). MS: (M+H)+ = 436.
Příklad 61
N-{(IP,25,45)-4-hydroxy-2-[(hydroxyamino) karbonyl]cyklopentyl}4- [ (2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid-trifluoracetát (61a) Použitím podmínek analogických k podmínkám (36b) se vedlejší diastereomerů z reakce (60b) (50 mg, 0,12 mmol) převedl na požadovanou hydroxamovou kyselinu (57 mg, 91% výtěžek). MS: (M+H)+ = 436.
Příklad 62 (35, 45) -N-hydroxy-4- ({4- ( (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-3pyrrolidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (62a) Užitím analogických postupů k (16h a 36b) se amin z reakce (16g) (205 mg, 0,49 mmol) a tetrahydro-4P-pyran-4-on (0, 068 mL,
1,5 eq) převedl na žádaný amin a dále na požadovanou hydroxamovou kyselinu (100 mg, 28%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 505.
*« • t
112
Příklad 63 methyl- (35, 4S) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] benzoyl}amino) -1-pyrrolidinkarboxyláttrifluoracetát (63a) Nádobka BIO-RAD Poly-Prep® chromatografické kolony (0,8 x 4 cm) se naplnila roztokem volné báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) v 6 mL dichlormethanu. Tato směs se podrobila reakci s pryskyřicí PS-DIEA (Argonaut Technologies) (215 mg, 3 eq) a pak s methyl-chlorformiátem (0,028 mL, 1,5 eq) . Nádobka se uzavřela a otáčela na Labquake® grilu (Bernstead/Thermolyne) 6
h. Potom se přidala pryskyřice PS-Trisamin (Argonaut Technologies) (300 mg, 3 eq), nádobka se uzavřela a otáčela 16 h. Reakční směs se pak zfiltrovala a pryskyřice se propláchly dichlormethanem (4 mL). Filtrát se zahustil ve zkumavce a poskytl požadovaný karbamát jako bílou pevnou látku, která se použila bez čištění. MS: (M+H)+ = 478.
(63b) Surový karbamát z reakce (49a) se ve zkumavce při O^C podrobil reakci s 1,64M roztokem NH2OH/NaOMe/MeOH (2,9 mL, 20 eq) , který se připravil, jak se uvádí v příkladě (36b) a za třepání na Vortexu (1 h) se ohřál na laboratorní teplotu. Směs se rozložila IN HCI (2,9 mL) a filtrace vzniklé sraženiny poskytla bílou pevnou látku. Produkt se rozpuštěním v 0,2 N TFA (5 mL) převedl na jeho TFA sůl, která filtrací přes 0,45 μ PTFE membránu a mrazovým sušením poskytla požadovaný hydroxamát jako bílou amorfní látku (119 mg, 84%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 479.
Příklad 64 ethyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl} amino) -1-pyrrolidinkarboxyláttrifluoracetát (64a) Použitím analogických postupů k (63a) a (63b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a ethylchlorformiát (0,034 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný karbamát a potom na požadovanou hydroxamovou kyselinu (136 mg, 94% výtěžek, 2 kroky). MS: (M+H) + = 493.
113
Příklad 65 propyl-(3S,4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-pyrrolidinkarboxyláttrifluoracetát (65a) Použitím analogických postupů k (63a) a (63b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a propylchlorformiát (0,040 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný karbamát a potom na požadovanou hydroxamovou kyselinu (134 mg, 90% výtěžek, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 507.
Příklad 66 allyl-(3S, 4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-pyrrolidinkarboxyláttrifluoracetát (66a) Použitím analogických postupů k (63a) a (63b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a allylchlorformiát (0, 038 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný karbamát a potom na požadovanou hydroxamovou kyselinu (122 mg, 82% výtěžek, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 505.
Příklad 67 isopropyl- (3S, 4S) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-pyrrolidinkarboxyláttrifluoracetát (67a) Použitím analogických postupů k (63a) a (63b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a isopropylchlor····
114 formiát (IM v toluenu, 0,36 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný karbamát a potom na požadovanou hydroxamovou kyselinu (127 mg, 85% výtěžek, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 507.
Příklad 68
2-propynyl-(3S,45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-((4-[(2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-pyrrolidinkarboxyláttrifluoracetát (68a) Použitím analogických postupů k (63a) a (63b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a 2-propynylchlorformiát ( 0,035 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný karbamát a potom na požadovanou hydroxamovou kyselinu (88 mg, 60% výtěžek, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 503.
Příklad 69
2-butynyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)-1-pyrrolidinkarboxyláttrifluoracetát (69a) Použitím analogických postupů k (63a) a (63b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a 2-butynylchlorformiát (0,041 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný karbamát a potom na požadovanou hydroxamovou kyselinu (96 mg, 63% výtěžek, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 517.
Příklad 70
3-butenyl-(35,4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-pyrrolidinkarboxyláttrifluoracetát (70a) Použitím analogických postupů k (63a) a (63b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a 3-butenylchlor-
115 formiát (0,045 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný karbamát a potom na požadovanou hydroxamovou kyselinu (109 mg, 72% výtěžek, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 519.
Příklad 71 benzyl-(35,4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-{{4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-pyrrolidinkarboxyláttrifluoracetát (71a) Použitím analogických postupů k (63a) a (63b) se volná báze aminu z reakce (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a 2-benzylchlorformiát (0,041 mL, 1,5 eq) převedly na žádaný karbamát a potom na požadovanou hydroxamovou kyselinu (98 mg, 61% výtěžek, 2 kroky). MS: (M+H)+ - 554.
Příklad 72
N-{(IR,25)-4-(dimethylamino)-2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzamid-trifluoracetát (72a) Použitím analogických postupů k (36a) a (36b) se keton z příkladu (60a) (50 mg, 0,12 mmol) a dímethylamín převedly na žádaný amin a potom na požadovanou hydroxamovou kyselinu (74 mg, 27% výtěžek). MS: (M+H)+ = 463.
Příklad 73 (35,45)-4-{[4-(2-butynyloxy)benzoyl]amino]-N-hydroxy-l~ isopropyl-3-pyrrolidinkarboxamid (73a) Amid z reakce (16g) (510 mg, 1,10 mmol) ve 2 mL AcOH a 4 mL dichlormethanu reagoval za míchání při laboratorní teplotě 24 h se zinkovým prachem (217 mg, 3 eq) . Nezreagovaný zinek se odfiltroval a filtrát se neutralizoval nasyceným vodným roztokem
116
NaHCO3 (5mL) a extrahoval ethyl-acetátem (3 x 10 mL) . Spojené extrakty se sušily MgSO4 a zahustily. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát) poskytla požadovaný fenol (259 mg, 77%). MS: (M+H) + = 307.
(73b) 2-Butyn-l-ol (105 mg, 1,5 eq) reagoval s trifenylfosfinem (393 mg, 1,5 eq) a diethylazodikarboxylátem (0,24 mL, 1,5 eq) v 10 mL benzenu. Pomocí kanyly se přidal fenol z reakce (73a) (307 mg, 1,0 mmol) v 5 mL benzenu a směs se míchala 12 h. K reakční směsi se přidalo 20 ml vody a extrahovala se ethyl-acetátem (3 x 30 mL) . Spojené organické vrstvy se sušily MgSO4, zfiltrovaly a zahustily. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát) poskytla požadovaný ether (200 mg, 45%). MS: (M+H)+ = 459.
(73c) Užitím analogických postupů k (36b) se ester z reakce (73b) (200 mg, 0,44 mmol) převedl na požadovanou hydroxamovou kyselinu (57 mg, 28% výtěžek). MS: (M+H)+ = 360.
Příklad 74
N- { (IR, 25) -4, 4-difluor-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-4[ (2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid-trifluóracetát (74a) K heterogennímu roztoku ketonu z příkladu (60a) (50 mg,
0,12 mmol) v 0,5 mL toluenu se při 0°C přidal diethylaminosulfurtrifluorid (47 mg, 0,29 mmol). Reakční směs se míchala 3 dny při laboratorní teplotě. Směs se nalila do ledové vody, extrahovala se EtOAc (2 x 10 mL) , sušila nad Na2SO4, filtrovala a zahustila. Surový produkt (60 mg) poskytl čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc 90% v hexanu) cílový difluorid (18 mg, 34% výtěžek). MS: (M+H)+ = 455.
(74b) Použitím analogických podmínek k (36b) a esteru z reakce (74a) (18 mg, 0,04 mmol) se tento převedl na požadovanou hydroxamovou kyselinu (11 mg, 49% výtěžek). MS: (M+H)+ = 456.
117
Příklad 75 (3S,4S)-N-hydroxy-l-isopropyl-4-{[4-(2methylfenoxy)benzoyl]amino}-3-pyrrolidinkarboxamidtrifluoracetát (75a) Použitím analogických postupů k (2a) a (36b) se fenol z reakce (73a) (100 mg, 0,33 mmol) a kyselina 2-methylfenylboronová (135 mg, 0,4 mmol) převedly na požadovaný ester a potom na požadovanou hydroxamovou kyselinu (23 mg, 41% výtěžek). MS: (M+H) + = 398.
Přiklad 100 cís-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1cyklopentankarboxamid-trifluoracetát (100a) Směs hydrochloridu methyl-(+/-)-cis-2-aminocyklopentankarboxylátu (150 mg, 0,83 mmol), kyseliny 4-(2-methyl-4chinolinylmethoxy)benzoové (250 mg, 1 eq) , DIEA (0,43 mL, 3 eq) a BOP (0,31 g, 1,2 eq) v DMF (4 mL) se míchala při laboratorní teplotě 2 h. Po přídavku nasyceného roztoku NH4C1 se směs extrahovala ethyl-acetátem. Extrakty se promyly nasyceným roztoke NaHCCb, solankou, sušily MgSO4 a zahustily ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát:hexan 60:40, potom 80:20) poskytla požadovaný amid (330 mg, 95%). MS: (M+H)+ = 419.
(100b) K esteru z reakce (100a) (240 mg, 0,57 mmol) se při laboratorní teplotě přidal čerstvě připravený 1,76M roztok hydroxylaminu (3,0 mL, 9 eq). Po 30 min při této teplotě se směs okyselila na pH 5 přidáním 4N HCl. Požadovaná hydroxamová kyselina se vysrážela a shromáždila se pomocí filtrace (146 mg, 61%). Volná báze se potom reakcí s TFA kvantitativně převedla na trifluoracetátovou sůl. MS: (M+H)+ =
420.
118
Příklad 101 trans-N-hydroxy-2-[[[4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1cyklopentankarboxamid-trifluoracetát (101a) Cřs-isomer z reakce (100a) (90 mg, 215 mmol) se rozpustil v 10 mL toluenu a zahříval 45 h k varu. Reakční směs se filtrovala přes sloupeček silikagelu a zachycený produkt se ze sloupečku kvantitativně vymyl ethyl-acetátem. Zahuštěním se získala směs 1:1 trans a cis isomerů (77,2 mg, 86%) MS: (M+H)+ 419.
(101b) Pomocí postupu podobnému postupu pro krok (100b) se připravila titulní sloučenina. Vzniklé dva isomery se rozdělily pomocí semipreparativní HPLC kolony s reverzní fází na Vydac C18 s gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí trans-produktu hydroxamové kyseliny (25%). MS: (M+H)+ = 420.
Příklad 102 (IS, 2R}-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1cyklopentankarboxamid-trifluoracetát (102a-b) Použitím podobných postupů jako pro kroky (lOOa-b), ale s využitím hydrochloridu methyl-(IS, 2R)-2-aminocyklopentankarboxylátu (Davies, S. G., Ichihara, O., Lenoir, I., Walters, A. S.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1994, 1411), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril-.voda: TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 420.
119
Příklad 103 (IR,25)-N-hydroxy-2-[ [ [4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1cyklopentankarboxamid-trifluoracetát (103a-b) Použitím podobných postupů jako pro kroky (lOOa-b), ale s využitím hydrochloridu methyl-(IR, 25)-2-aminocyklopentankarboxylátu (Davies, S. G., Ichihara, O., Lenoir, I., Walters, A. S.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1994, 1411), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 420.
Příklad 104 cis-W-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-cyklohexankarboxamidtrifluoracetát (104a-b) Použitím podobných postupů jako pro kroky (lOOa-b), ale s využitím hydrochloridu (+/-)-cis-2-aminocyklohexankarboxylátu, se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda: TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 434.
Příklad 105 trans-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-cyklohexankarboxamidtrifluoracetát (105a-b) Použitím podobných postupů jako pro kroky (lOOa-b), ale s využitím cyklohexanového analogu, se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s • · 0 ·
120 reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril : voda : TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 434.
Příklad 108 trans-1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl)-N-hydroxy-3-[ [ [4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4pyrrolidinkarboxamid-trifluoracetát (108a) Roztok benzyl-methylfumarátu (26,4 g, 114 mmol) ve 200 mL toluenu se zahříval k varu. Během 1 h se přidala suspenze glycinu (11,0 g, 1,3 eq) a paraformaldehydu (4,40 g, 1,3 eq) v 50 mL toluenu. Po ukončení přidávání se směs vařila 2 h. Přidal se další podíl paraformaldehydu (1 eq) a glycinu (1 eq) . Po dalším 30 min varu se směs ochladila a filtrovala. Filtrát se zředil ethyl-acetátem (300 mL) a promyl nasyceným roztokem Na2CO3 (2 x 10 mL), solankou (10 mL), sušil se MgSO^ a zahustil. Surový produkt se použil bez čištění v dalším kroku. MS: (M+H) + = 278.
(108b) K roztoku surového aminu ze (108a) v 600 mL CH2C12 se při 0°C přidal DIEA (34,8 mL) , 1,8 eq) a (BOC)2O (36,3 mL, 1,5 eq) . Po dvou dnech při laboratorní teplotě se přidal další podíl DIEA (1 eq) a (BOC)2O (1 eq) . Po celkem 3 dnech se směs promyla nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 20 mL) , solankou (20 mL) , sušil se MgSCL a zahustila ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (ethylacetát-hexan 10:90, potom 20:80) poskytla požadovaný produkt (7,60 g, 20% pro 2 kroky). MS: (M+H)+ = 378.
(108c) Směs benzyl-esteru ze (108b) (7,40 g, 19,6 mmol) a Pd(OH)2 na uhlíku (1,90 g) v methanolu (150 mL) se probublávala vodíkem a míchala 3 h pod tlakem vodíku v balonu. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil a poskytl požadovanou karboxylovou kyselinu (5,64 g, 100%). MS: (2M-H)~ = 573.
(108d) K roztoku karboxylové kyseliny ze (108c) (5,12 g, 17,8
121 mmol) ve 150 mL benzenu se přidal Et3N (3,7 mL, 1,5 eq) a DPPA (4,6 mL, 1,2 eq) . Po 2 h při laboratorní teplotě se přidal benzylalkohol (2,2 mL, 1,2 eq) . Směs se zahřívala k varu 1 h, ochladila na laboratorní teplotu, promyla se nasyceným roztokem NaHC03 (2 x 10 mL), solankou (10 mL), sušila se MgSO4 a zahustila ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát-hexan 20:80, potom 30:70) poskytla požadovaný produkt (4,50 g, 64%). MS: (M+H)+ = 393.
(108e) Směs meziproduktu ze (108d) chráněného Cbz skupinou (2,30 g, 5,86 mmol) a Pd na uhlíku (0,60 g) ve 100 mL methanolu se probublávala vodíkem a míchala 2 h za tlaku vodíku v balonu. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil a poskytl požadovaný amin (1,52 g, 100%). MS: (2M+H)+ = 517.
(108f) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100a), ale užitím aminu z (108e) (1,35 g, 523 mmol), se připravil amid.
Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát-hexan, 50:50 pak 60:40) poskytla požadovaný produkt (2,70 g, 85%). MS: (M+H)+ = 534.
(108g) Použitím podobných postupů jako pro krok (100b) se ester ze (108f) (165 mg, 260 mmol) převedl na titulní sloučeninu.
Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril: voda: TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové (85 mg, 52%). MS: (M+H)+ = 521.
Příklad 109 trans-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-pyrrolidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (109a) Produkt z příkladu 108 (50 mg, 0,079 mmol) se smísil s
TFA (1 mL) a CH2C12 (2 mL) a míchal 1 h. Zahuštění ve vakuu
122 poskytlo titulní sloučeninu (52 mg, 100%). MS: (M+H)+ = 421.
Příklad 110 cís-1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-3-[[ [4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4pyrrolidinkarboxamid-trifluoracetát (llOa-b) Použitím podobných postupů jako pro kroky (lOla-b) se meziprodukt ze (108f) převedl na titulní sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 521.
Příklad 111 cis-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-pyrrolidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (lila) Použitím podobného postupu jako pro krok (109a) se produkt ze (110a) převedl na titulní sloučeninu. MS: (M+H)+ = 421.
Příklad 112 (35,4R) -1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-4- f [ [ 4 — [(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino] -3piperidinkarboxamid-trifluoracetát (112a) K roztoku methyl-4-oxo-3-piperidinkarboxylátu (24,6 g, 137 mmol) v 600 mL CH2CI2 se při 0°C přidal DIEA (82 mL, 2,5 eq) a (B0C)20 (36, 0 g, 1,3 eq) . Po stání přes noc při laboratorní teplotě se přidal nasycený roztok NaHCO3 (50 mL) . Směs se promyla vodou (2 x 30 mL), solankou (30 mL) , sušil se MgSO4 a zahustila ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát-hexan,
0*0
123
50:50) poskytla požadovaný produkt (29,8 g, 93%).
(112b) Ke směsi meziproduktu ze (112a) (29,2 g, 113 mmol) a (R)a-methylbenzylaminu (16,1 mL, 1,1 eq) v benzenu se přidal Yb(OTf)3 (1,41 g, 0,02 eq) . Směs se zahřívala k varu 3 h s azeotropickým odstraňováním vody pomocí Dean-Starkova nástavce. Směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se zfiltroval přes sloupeček silikagelu a produkt se z filtračního koláče kvantitativně vymyl směsí ethyl-acetáte-hexan (10:90). Filtráty se zahustily a poskytly jako produkt požadovaný enamin (40,8 g, 100%). MS: (M+H) + = 361.
(112c) K roztoku enaminu ze (112b) (40,0 g, 111 mmol) v kyselině octové (180 mL) a acetonitrilu (180 mL) se při 0°C přidal NaHB(0Ac)3 (58,8 g, 2,5 eq). Po 2 h při 0°C se směs zahustila ve vakuu. Zbytek se zředil 1 L CH2C12, promyl Na2CO3 (3 x 50 mL) , solankou (50 mL) , sušil MgSO4 a zahustil ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát-hexan 10:90, potom 20:80) poskytla požadovaný aminový produkt jako směs dvou diastereomerů v poměru 5:1, jak vyplynulo z XH NMR (37,0 g, 92%). MS: (M+H)+ = 3 63.
(112 d) K aminu ze (112c) (36,8 g, 101 mmol) v 600 mL methanolu, mL vody a 15 mL kyseliny octové se přidal Pd(OH)2 na C (6,0 g) . Směs se propláchla vodíkem a míchala se přes noc za tlaku vodíku v balonu. Po odstranění katalyzátoru filtrací se filtrát zahustil a poskytl požadovaný amin (22,8 g, 87%). MS: (M+H)' = 259.
(112e) Sledováním podobného postupu jako pro kroky (100a) zreagoval amin ze (112d) (10,0 g, 38,7 mmol) s kyselinou 4—(2 — methyl-4-chinolinylmethoxy)benzoovou. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát-hexan 50:50, potom 70:30) poskytla požadovaný amid (10,4 g, 50%). Krystalizací z CHC13 (80 mL), ethyl-acetátu (10 mL) a hexanu (10 mL) se zvýšila enantiomerní čistota amidu na >99% ee. Z krystalizace se zpětně získalo 63% materiálu. MS: (M+H)' = 534.
» · • * ·«
124 (112f) Sledováním podobného postupu jako pro kroky (100b) se meziprodukt ze (112e) (80 mg, 0,150 mmol) převedl na hydroxamovou kyselinu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadovaného produktu kyseliny hydroxamové (43 mg, 44%). MS: (M+H)+ = 535.
Příklad 113 (3S, 45) -1- [ [ (1,1-dimethylethyl) oxy] karbonyl] -N-hydroxy-4- [ [ [4[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino] -3piperidinkarboxamid-trifluoracetát (113a-d) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (112b-e), ale s využitím (S) -α-methylbenzylaminu v kroku (112b), se připravil (3S,4S)-enantiomer amidu. MS: (M+H)+ = 534.
(113e-f) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (lOla-b) se amid ze (113d) převedl na titulní sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadovaného produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 535.
Příklad 114 (35, 45) -N-hydroxy-4 - [ [ [4-[ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl ] karbonyl ] amino ] -3-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (114a) Sledováním podobného postupu jako pro krok (109a) se produkt ze (113f) převedl na titulní sloučeninu. MS: (M+H)+ =
435.
125
Příklad 115 (3S,45)-W-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (115a) Sledováním podobného postupu jako pro krok (109a) se produkt ze (112f) převedl na titulní sloučeninu. MS: (M+H)+ =
435.
Příklad 116 (35, 45) -1- [ (butoxy) karbonyl] -W-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (116a) Sledováním podobného postupu jako pro krok (109a) se meziprodukt ze (112e) (2,24 g, 4,20 mmol) převedl na požadovanou amin-bis-TFA sůl (3,16 g, 100%). MS: (M+H)+ = 434.
(116b) K aminu ze (116a) (150 mg, 0,199 mmol) v CH2C12 se přidal
DIEA (0,17 mL, 5 eq) a n-butyl-chlorformiát (30 mg, 1,1 eq) . Po 30 min při pokojové teplotě se přidal ethyl-acetát (100 mL) a nasycený roztok NaHCO3 (3 mL) . Směs se promyla vodou (2x3 mL) a solankou (3 mL) , sušila MgSO4 a zahustila za vakua. Surový produkt se použil v příštím kroku bez dalšího čištění. MS: (M+H)+ = 534.
(116c) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100b) se surový produkt ze (116b) převedl na titulní sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadovaného produktu kyseliny hydroxamové (38 mg, 29% pro dva kroky). MS: (M+H)+ = 535.
126
Příklad 117 (35, 42?) -N-hydroxy-1- [ [ (1-methylethyl) oxy] karbonyl] -4- [ [ [4- [ (2methyl-4-chinolinyl) methoxy] fenyl ] karbonyl ] amino ] -3piperidinkarboxamid-trifluoracetát (117a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale za použití isopropyl-chlorformiátu v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnuti požadovaného produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 521.
Příklad 118 (3S, 42?) -N-hydroxy-1- (methylsulfonyl) -4- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid-trifluoracetát (118a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s MsCl v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ - 513.
Příklad 119 (3S, 42?) -N-hydroxy-1- (fenylsulfonyl) -4- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (119a-b) Sledováním podobných postupů jako 100b, ale s benzensulfonylchloridem v připravila titulní sloučenina. Produkt semipreparativní HPLC koloně s reverzní gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za
pro kroky 116b a
kroku (116b), se
se čistil na
fází, Vydac C-18,
poskytnutí produktu »· ·« * * *
127 kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 57 5.
Příklad 120 (35, 4R) -l-acetyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (120a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s acetanhydridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 477.
Příklad 121 (3S,4R)-l-benzoyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (121a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s benzoylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 539.
Příklad 122 (35,4R)-1-(2,2-dimethylpropionyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (122a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s 2,2-dimethylpropionylchloridem v kroku (116b), se ·♦ *· * ·
128 připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 519.
Příklad 123 (3S, 4A) -1- (3,3-dimethylbutanonyl) -N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidtrifluóracetát (123a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s 3,3-dimethylbutyrylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 533.
Příklad 124 (3S, 4N) -N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4-morfolinkarbonyl) 3-piperidinkarboxamid-trifluóracetát (124a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s 4-morfolinkarbonylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ =
548.
129
Příklad 125 (35,4R)-1-(dimethylkarbamoyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (125a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s dimethylkarbamoylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda: TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ ~ 506.
Příklad 126 (35,4R)-N-hydroxy-l-methyl-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (126a) K meziproduktu aminu ze (116a) (200 mg, 0,258 mmol) v
1,2-dichlorethanu (6 mL) se přidal DIEA (0,23 mL, 5 eq) a 37% vodný roztok formaldehydu (24 mg, 1,1 eq) . Po 30 min při pokojové teplotě se přidal NaHB(OAc)3 (82 mg, 1,5 eq) . Po další 1 h při pokojové teplotě se přidal nasycený roztok NaHCO3 (3 mL) a ethyl-acetát (100 mL) . Směs se promyla vodou (2x5 mL) a solankou (5 mL) , sušila MgSO4 a zahustila ve vakuu. Surový materiál se použil v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS: (M+H)+ = 448.
(126b) Sledováním podobných postupů jako pro krok 100b se surový meziprodukt ze (126a) převedl na titulní sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadované kyseliny hydroxamové (50 mg, 32% pro dva kroky). MS: (M+H)+ = 449.
··
I * · « **
130
Příklad 127 (35,4H)-l-ethyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyi-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (127a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s acetaldehydem v kroku (126b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativni HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 4 63.
Příklad 128 (35,4H) -N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl] amino]-l-propyl-3piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (128a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s propionaldehydem v kroku (126b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativni HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 477.
Příklad 129 (35,4R)-N-hydroxy-1-(1-methylethyl) -4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (129a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a
100b, ale s acetonem v kroku (126b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativni HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny
♦ flb* « · * ·**
131 hydroxamové. MS: (M+H) + = 477.
Příklad 130 (35, 4P) -1- (cyklopropylmethyl) -N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino]-3-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (130a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s cyklopropankarbaldehydem v kroku (126b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda: TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 489.
Příklad 131 (35, 4P) -1- (2,2-dimethylpropyl) -N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (131a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s 2,2-dimethylpropionaldehydem v kroku (126b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 505.
Příklad 132 (35,4R)-l-benzyl-N-hydroxy-4-[[£ 4—[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (132a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s benzaldehydem v kroku (126b), se připravila titulní
132 sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 525.
Příklad 133 (35, 47?) -1- (2-thiazolylmethyl) -N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (133a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s 2-thiazolkarbaldehydem v kroku (126b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 532.
Příklad 134 (35, 4S) -1- [ [ (1,1-dimethylethyl) oxy] karbonyl]-N-hydroxy-3- ([ [4[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid-trifluoracetát (134a) Směs hydrochloridu ethyl-l-benzyl-3-oxo-4-piperidinkarboxylátu (50 g, 168 mmol, (BOC)2O (50 g, 1,36 eq) , Et3N (35,2 mL, 1,5 eq) , Pd(OH)2 na C (10 g) a ethanolu (400 mL) se hydrogenovala přes noc za tlaku 50 psi (1 psi = 6, 895 kPa) . Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil, zředil ethylacetátem (1 L) , promyl 0,5N HCI (300 mL) , nasyceným roztokem NaHC03 (150 mL) , solankou (100 mL) , sušil MgSO4 a zahustil ve vakuu. Chromatografíe na silikagelu (ethyl-acetát-hexan 5:95, potom 10:90) poskytla požadovaný produkt (39,0 g, 86%). MS: (M+H) + = 272.
(134b-e) Sledování podobných postupů jako pro kroky (112b-e) se
133 meziprodukt ze (134a) převedl na požadovaný amid. Podle analytické chirální HPLC měl produkt získaný touto cestou 40% ee. Pomocí preparativní chirální HPLC se enantiomerní čistota hlavního enantiomeru zvýšila na >99% ee. Minoritní enantiomer se rovněž jímal. MS: (M+H)+ = 548.
(134f) Sledováním podobných postupů jako pro krok 100b se hlavní enantiomer z kroku (134e) převedl na titulní sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda: TFA za poskytnutí požadovaného produktu kyseliny hydroxamové (83,5 mg, 72%). MS: (M+H)+ = 535.
Příklad 135 (3R, 4S)-1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-3-[ [ [4[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid-trifluoracetát (135a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (lOla-b) se minoritní enantiomer z kroku (134e) převedl na titulní sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril·:voda:TFA za poskytnutí produkt kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 535.
Příklad 136 (3R, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (136a) Sledováním podobného postupu jako pro krok (109a) se produkt z (135b) převedl na jmenovanou sloučeninu. MS: (M+H)+ = 435.
134
Příklad 137 (35,45}-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl] amino]-4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (137a) Sledováním podobného postupu jako pro krok (109a) se produkt ze (134f) převedl na titulní sloučeninu. MS: (M+H)+ = 435.
Příklad 138 (35, 4S)-N-hydroxy-1-[[(2-methylpropyl)oxy]karbonyl]-3-[[[4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid-trifluoracetát (138a) Sledováním pdobného postupu jako pro krok (109a) se hlavní enantiomer ze (134e) (500 mg, 0,913 mmol) převedl na požadovanou bis-TFA sůl aminu (616 mg, 100%). MS: (M+H)+ = 448.
(138b-c) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (138a) a isobutyl-chlorformiátem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 535.
Příklad 139 (35, 45)-N-hydroxy-1-(methoxykarbonyl) -3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (139a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a
100b, ale s aminem z (138a) a methyl-chlorformiátem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18,
• · · • · · • * «·
135 gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadovaného produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 493.
Příklad 140 (35, 4S) - W-hydroxy-1- [ (1-methylethoxy) karbonyl] -3- [ [ [4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl]karbonyl]amino]-4_ piperidinkarboxamid-trifluoracetát (140a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (138a) a isopropyl-chlorformiátem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda: TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 521.
Příklad 141 (35, 45) -W-hydroxy-1- (methylsulfonyl) -3- [ [ [ 4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (141a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (138a) a methansulfonylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 513.
Příklad 142 (35, 45) -W-hydroxy-1- (fenylsulfonyl) -3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (142a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a • »
136
100b, ale s aminem ze (138a) a benzensulfonylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)* = 575.
Příklad 147 (3S, 4S) -1-(3,3-dimethylbutanoyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (147a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (138a) a 3,3-dimethylbutanoylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou eluci acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)* = 533.
Příklad 148 (35, 45) -1-(2,2-dimethylpropionyl)-W-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl,methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (148a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (138a) a 2,2-dimethylpropanoylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)* = 519.
137
Příklad 149 (35,4S)-l-benzoyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (149a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (138a) a benzoylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril .-voda: TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 539.
Příklad 150 (35,45)-1-[(pyridin-3-yl)karbonyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (150a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (138a) a nikotinoylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 540.
Příklad 151 (35, 45) -N-hydroxy-3-E[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2-thiofenkarbonyl)4-piperidinkarboxamid-trifluoracetát (151a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a
100b, ale s aminem ze (138a) a 2-thifenkarbonylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu
138 kyseliny hydroxamové. MS: (M+H) + = 545.
Příklad 152 (3S,4S)-1-(dimethylkarbamoyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidtrif luoracetát (152a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (138a) a dimethylkarbamoylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 506.
Příklad 153 (3S,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4-morfolinkarbonyl) 4-piperidinkarboxamid-trifluoracetát (153a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (138a) a 4-morfolinkarbonylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 548.
Příklad 154 (3S,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[[2-(2thienyl)ethyl]karbamoyl]-4-piperidinkarboxamid-trifluoracetát (154a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a
100b, ale s aminem ze (138a) a 2-(thien-2yl)ethyl-isokyanátem v
139 kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 588.
Příklad 155 (35, 4S)-1-í(1,1-dimethylethyl)karbamoyl]-N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid-trifluoracetát (155a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (138a) a t-butyl-isokyanátem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)' = 534.
Příklad 156 (3S,45)-N-hydroxy-l-methyl-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (156a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a paraformaldehydem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)' = 449.
140
Příklad 157 (3S, 45)-l-ethyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (157a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a acetaldehydem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 463.
Příklad 158 (3S,45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-propyl-4piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (158a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a propionaldehydem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 477.
Příklad 159 (35, 45) -N-hydroxy-1- (1-methylethyl) -3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl ] karbonyl ] amino ] -4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (159a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a
100b, ale s aminem ze (138a) a připravila titulní sloučenina, semipreparativní HPLC koloně s acetonem v kroku (126a), se Produkt se čistil na reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda: TFA za poskytnutí produktu
141 kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 477 .
Přiklad 160 (35, 45) -l-cyklobutyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (160a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a cyklobutanonu v kroku (126a), se připraví titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 48 9.
Příklad 161 (35,45}-l-butyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (161a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem z (138a) a butyraldehydem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda: TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 491.
Příklad 162 (35, 45) -JV-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl] amino]-1-(2-methylpropyl)-4piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (162a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a
100b, ale s aminem ze (138a) a iso-butyraldehydem v kroku
142 (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H) + = 491.
Příklad 163 (35, 4 5)-1-(cyklopropylmethyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (163a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a cyklopropankarbaldehydem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda: TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 489.
Příklad 164 {35, 4S)-1-(2,2-dimethylpropyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (164a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a 2,2-dimethylpropanalem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 505.
Příklad 165 (35,45)-l-cyklopentyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (165a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a cyklopentanonem v kroku (126a),
143 se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda: TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H) + = 503.
Přiklad 166 (35, 4S) -N-hydroxy-3- [[[4-[ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (4tetrahydropyranyl)-4-piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (166a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a tetrahydro-4íf-pyran-4-onem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda: TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 519.
Příklad 167 (35, 45)-l-benzyl-N-hydroxy-3-([[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (167a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a benzaldehydem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 525.
Příklad 168 (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2-thiazolylmethyl)4-piperidinkarboxamid-bis(tri fluoracetát) (168a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a 2-thiazolkarboxaldehydem v kroku
144 (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 532.
Přiklad 169 (35, 45)-W-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (4-pyridinylmethyl) 4-piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (169a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a 4-pyridinkarboxaldehydem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnuti produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 526.
Příklad 170 (3S,4S)-W-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (2-pyridinylmethyl) 4-piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (170a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a 2-pyridinkarboxaldehydem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 526.
Příklad 171 (35, 4S) -W-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (3-pyridinylmethyl) 4-piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (171a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a 3-pyridinkarboxaldehydem v kroku « to to to to toto* • · i • to ·*
145 (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 526.
Příklad 172 (3S, 4S) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl] amino]-1-(trans-3-fenyl-2propenyl)-4-piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (172a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem ze (138a) a trans-cinnamaldehydem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 551.
Příklad 173 (3S,4S)-1-fenyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (173a) Směs aminu z (138a) (100 mg, 0,223 mmol, volná báze), kyseliny benzenboronové (54,5 mg, 2 eq) , monohydrátu octanu měďnatého (133,8 mg, 3 eq) , pyridinu (0, 054 mL, 3 eq) , molekulárního síta 4A (165 mg) a 2 mL CH2C12 se míchala přes noc v otevřené baňce. Směs se zfiltrovala a filtrát zahustil ve vakuu. Chromatografie na silikatelu (ethyl-acetát-hexan 60:40, potom 70:30) poskytla požadovaný produkt (94 mg, 80%). MS: (M+H)+ = 524.
(173b) Sledováním podobných postupů jako pro krok 100b se meziprodukt ze (173a) (94 mg, 0,180 mmol) převedl na titulní sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadované kyseliny * · • * ··
146 hydroxamové (74 mg, 56%). MS: (M+H)+ = 511.
Příklad 174 (3R,4S)-1-(2,2-dimethylpropionyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (174a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 101a a 109a se minoritní enantiomer ze (134e) epimeroval s DBU a zbavil ochranných skupin. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA a poskytl trans isomer. MS: (M+H)+ = 448, (174c-d) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (174b) a 2,2-dimethylpropionylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadované kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)f = 519.
Příklad 175 (3R,45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-methyl-4piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (175a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a 100b, ale s aminem z (174b) a paraformaldehydem v kroku (126a) , se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 449.
»4 ·· * 4 • 4 44
4 4
4 444
4 4 • « 4 4 ·« 44
147
Příklad 176 (3R, 45)-1-(dimethylkarbamoyl)-N-hydroxy-3-[ [ [4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (176a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 116b a 100b, ale s aminem ze (174b) a dimethylkarbamoylchloridem v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 506.
Příklad 177 (3S,4S)-l-hexyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (177a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky 126a a
100b, ale s aminem ze (138a) a hexanalem v kroku (126a) , se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 519.
Příklad 178 (35,45)-1-(2-fluorethyl)-M-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (178a) Směs aminu ze (138a) (800 mg, 1,20 mmol), l-brom-2fluorethan (0,27 mL, 3 eq) , K2CO3 (1,20 g, 10 eq) a Nal (580 mg, 3 eq) ve 20 mL acetonu se zahřívala 6 h k varu, ochladila se na laboratorní teplotu a zfiltrovala. Filtrát se zahustil a přečištěním chromatografií na silikagelu (methanoldichlormethan, 5:95) poskytl požadovaný produkt (450 mg, 76%). MS: (M+H)+ = 538.
to* ·· » · to
148 (178b) Sledováním podobných postupů jako pro krok 100b se meziprodukt ze (178a) (350 mg, 0,710 mmol) převedl na titulní sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda: TFA za poskytnutí požadované kyseliny hydroxamové (170 mg, 34%). MS: (M+H)+ = 481.
Příklad 179 (35, 4S) -1- (2,2-difluorethyl) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (179a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (178a a 100b), ale s aminem ze (138a) a 2-brom-l, 1-dif luorethanem v kroku (178a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 499.
Příklad 180 (3S, 45) -N-hydroxy-1- (1-methylpropyl)-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (180a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a a 100b), ale s použitím aminu ze (138a) a 2-butanonu v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 491.
*· · • · 9 · ··» • * · · I • ♦ · · *· ·· * · ·· »« ·· ·* · · · • 9 9 9 « • · · · · » • * * · · *ř · · · * · ·**«
149
Příklad 181 (35, 4S) -1- (1-ethylpropyl) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (181a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a a 100b) , ale použitím aminu ze (138a) a 3-pentanonu v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 505.
Příklad 182 (3S,4S)-1-[1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-4tetrahydropiperidinyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (182a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a a 100b), ale s použitím aminu ze (138a) a Boc-4-piperidonu v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 618.
Příklad 183 (3S,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4tetrahydropiperidinyl)-4-piperidinkarboxamidtris(trifluoracetát) (183a) Sledováním podobného postupu jako pro krok (109a) se produkt ze (182b) převedl na titulní sloučeninu. MS: (M+H)+ =
518.
• 9 «9 * 9 * * 9 99* * · · · • * · · • 9 9«
9· ·· *9 * · 9 ^ * · * ♦ 9 · 9 • · ·
999«
150
Příklad 184 (35,45)-1-[1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-3tetrahydropyrrolidinyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (184a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a a 100b), ale použitím aminu ze (138a) a N-Boc-3-pyrrolidinonu v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí produktu kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 604.
Příklad 185 (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (3tetrahydropyrrolidinyl)-4-piperidinkarboxamidtris(trifluoracetát) (185a) Sledováním podobného postupu jako pro krok (109a) se produkt ze (184b) převedl na titulní sloučeninu. MS: (M+H)+ =
505.
Příklad 186 (3S,45)-1-(1,l-dimethyl-2-propynyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (186a) Roztok 3-chlor-3-methylbut-l-ynu (0,51 mL, 1 eq) ve 2 mL dichlormethanu se přikapal ke směsi aminu z (138a) (2,00 g, 4,47 mmol), CuCl (1 mg), Cu (1 mg), Et3N (1,30 mL, 2 eq) , 15 mL vody a 30 mL dichlormethanu. Po čtyřdenním míchání pod N2 se směs zředila dichlormethanem a vodou. Organická fáze se oddělila a přečištěním chromatografií na silikagelu (methanoldichlormethan, 5:95) poskytla požadovaný produkt (1,76 g, 76%). MS: (M+H)+ = 514.
• · ·
151 (186b) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100b) se meziprodukt ze (186a) (200 mg, 0,389 mmol) převedl na titulní sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativni HPLC koloně s reverzní fází, Vydac acetonitril:voda:TFA za hydroxamové (95 mg, 33%). MS
C-18, gradientovou poskytnutí požadované (M+H)+ = 501.
eluci kyseliny
Příklad 187 (3S, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(3-thiofenylmethyl) 4-piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (187a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a a 100b), ale použitím aminu ze (138a) a 3-thiofenkarbaldehydu v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil semipreparativni HPLC kolonou s reverzní fází na Vydac C18 pomocí gradientově eluce acetonitril:voda:TFA a poskytl produkt hydroxamové kyseliny. MS: (M+H)+ = 531.
Příklad 188 (3S,4S)“N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidinkarboxamid-trifluoracetát (188a) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a), ale použitím aminu ze (138a) (4,00 g, 5,92 mmol) a acetonu, se připravila titulní sloučenina. Přečištěni chromatografií na silikagelu (methanol-dichlormethan 5:95, potom 7:93) poskytlo požadovaný produkt (2,36 g, 81%). MS: (M+H)+ = 490.
(188b) m-CPBA (102 mg, 1 eq, 55% čistoty) se přidal k roztoku terc-aminu ze (188a) (160 mg, 0, 327 mmol) ve 4 mL dichlormethanu. Po 30 min při laboratorní teplotě se směs vytřepala nasyceným roztokem NaHSO3 (1,5 mL) a nasyceným roztokem NaHCO3 (1,5 mL) a ihned extrahovala ethyl-acetátem. Extrakty se promyly solankou, sušily MgSO4 a zahustily. Chromatografie na
152 silikagelu (methanol-dichlormethan 5:95, potom 10:90) poskytla N-oxid terciárního aminu (140 mg, 85%). MS: (M+H) + = 506.
(188c) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100b) se meziprodukt ze (188b) (30 mg, 0,059 mmol) převedl na titulní sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadované kyseliny hydroxamové (25 mg, 69%). MS: (M+H)+ = 493.
Příklad 189 (35,45)-N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-3-([[4-[(2-methyl-l-oxo-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidtrif luoracetát (189a) Mono-N-oxid ze (188b) (110 mg, 0,218 mmol) se rozpustil ve 2 mL dichlormethanu a podrobil se 30 min reakci s m-CPBA (68,3 mg, 1 eq, 55% čistoty). TLC ukázala čistou přeměnu na bisN-oxid. Směs se vytřepala nasyceným roztokem NaHSO3 (1,5 mL) a nasyceným roztokem NaHCO3 (1,5 mL) a extrahovala se ethylacetátem. Reakce s NaHSO3 vedla k částečné redukci N-oxidu terciárního aminu a poskytla tedy směs bis-N-oxidu a mono-Noxidu chinolinu. Extrakty se promyly solankou, sušily MgSO4 a zahustily. Chromatografie na silikagelu (methanol-dichlormethan 5:95, potom 8:92, potom 10:90, potom 15:85) poskytla mono-N-oxid na dusíku chinolinu (50 mg, 44%) a bis-N-oxid (40 mg, 35%) . MS pro mono-N-oxid: (M+H)+ = 506, pro bis-N-oxid (M+H)+ = 522.
(189b) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100b) se mono-N-oxid ze (189a) (48 mg, 0,095 mmol) převedl na požadovanou sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadované kyseliny hydroxamové (30 mg, 52%). MS: (M+H)+ = 493.
• ·
153
Příklad 190 (35, 4S) -N-hydroxy-1- (1-methylethyl) -3- [ [ [4- [ (2-methyl-l-oxo-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidinkarboxamid (190a) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100b) se bisN-oxid ze (189a) (38 mg, 0,073 mmol) převedl na požadovanou sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadované kyseliny hydroxamové (23 mg, 62%). MS: (M+H)+ = 509.
Příklad 191 (35, 4S) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- [2- (4-morfolinyl) -2oxoethyl]-4-piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (191a) Směs aminu ze (138a) (2,00 g, 2,96 mmol), t-butylbromacetátu (1,15 g, 2 eq) , Cs2CO3 (4,82 g. 5 eq) a DMSO (25 mL) se míchala 1 h při laboratorní teplotě. Po přidání nasyceného roztoku NH4C1 (15 mL) a ethyl-acetátu (200 mL) se směs promyla vodou (2 x 10 mL) , solankou (10 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát) poskytla požadovaný produkt (1,40 g, 80%). MS: (M+H)+ = 562.
(191b) T-butyl-ester ze (191a) (1,20 g, 2,14 mmol) reagoval 3 h s TFA (5 mL) v 5 mL dichlormethanu a zakoncentrováním poskytl požadovanou karboxylovou kyselinu (1,70 g, 100%), MS: (M+H)+ =
506.
(191c) Podle postupu podobnému pro krok (100a) kyselina ze (191b) (300 mg, 0,378 mmol) zkondenzovala s morfolinem. Chromatografie na silikagelu (methanol-dichlormethan, 5:95) poskytla požadovaný amid (130 mg, 59%). MS: (M+H)+ = 575.
(191d) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100b) se produkt ze (191c) (130 mg, 0,223 mmol) převedl na titulní
154 sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac acetonitril:voda:TFA za hydroxamové (70 mg, 53%). MS;
C-18, gradientovou elucí poskytnutí požadované kyseliny (M+H)+ = 562.
Příklad 192 (3S,4S)-1-[2-(Ν,Ν-dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-)-3- [ [ [4[(2-methyl-4—chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxaraid-bis(trifluoracetát) (192a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (lOOa-b), ale použitím kyseliny ze (191b) a dimethylaminu v kroku (100a), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fázi, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadovaného produkt kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 520.
Příklad 193 (3S, 4S) -1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (193a) Předchlazený roztok (0°C) t-butylsulfinylchloridu (210 mg, 2 eq) v 10 mL dichlormethanu se přikapal při 0°C k roztoku triethylaminu (1,03 mL, 10 eq) a aminu ze (138a) (500 mg, 0,74 mmol) v 10 mL dichlormethanu. Po 1 h při 0°C se směs neutralizovala nasyceným roztokem NaOCO3 a extrahovala dichlormethanem. Extrakty se sušily MgSO4 a zahustily. Cromatografie na silikagelu (methanol-dichlormethan 5:95) poskytla požadovaný sulfinamid (400 mg, 98%) jako směs epimerů 1:1 s centrem chirality na síře. MS: (M+H)+ - 552.
(193b) Ke směsi sulfinamidu ze (193a) (100 mg, 0,180 mmol) ve 2 mL dichlormethanu, 2 mL acetonitrilu a 3 mL vody se při 0 °C přidal monohydrát chloridu ruthenitého (0,4 mg) a NaIO4 (46 mg, 1,2 eq) . Po 1 h při 0 °C se směs extrahovala dichlormethanem.
• ·
155
Spojené extrakty se sušily MgSO4 a zahuštěním poskytly požadovaný sulfonamid jako surový materiál. MS: (M+H)+ = 568.
(193c) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100b) se surový produkt ze (193b) převedl na titulní sloučeninu. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadované kyseliny hydroxamové (47 mg, 39% pro dva kroky). MS: (M+H) + = 555.
Příklad 194 (35, 45)-1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-l-oxo-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamid (194a) Sledováním podobného postupu jako pro krok (189a) se sulfinamid ze (193a) (220 mg, 0,400 mmol) oxidoval na sulfonamid-chinolin-N-oxid (250 mg, surový) MS: (M+H)+ = 584.
(194b) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100b) se surový produkt ze (194a) (100 mg) převedl na titulní sloučeninu.
Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadované kyseliny hydroxamové (64 mg, 65% pro dva kroky) . MS: (M+H)+ = 571.
Příklad 195 (35,4S)-1-(benzensulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (195a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (116b a 100b), ale použitím aminu ze (138a) a benzensulfonylchloridu v kroku (116b), se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA za poskytnutí požadovaného produkt kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ =
575.
156
Příklad 196 (35, 45)-1-(t-butylsulfinyl)-N-hydroxy-3-[[[4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (196a) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100b) se směs 1:1 sulfinamidů ze (193a) převedla na titulní sloučeninu. Vzniklé dva isomery se rozdělily na semipreparativní HPLC koloně
s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí
acetonitril:voda :TFA za poskytnutí požadovaných kyselin
hydroxamových. MS: (M+H)+ = 539.
Příklad 197
(35,45)-N-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl) -3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (197a) Sledováním podobných postupů jako pro krok (126a) reagoval amine ze (138a) (225 mg, 0,333 mmol) s (t-butyldimethylsilyloxy)acetaldehydem cestou redukční aminace.
Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát-hexan 30:70, potom methanol-dichlormethan 5:95) poskytla požadovaný produkt (150 mg, 74%). MS: (M+H)+ = 606.
(197b) K produktu ze (197a) (150 mg, 0, 248 mmol) v 6 mL THF se přidal 1 M roztok TBAF v THF (0,50 mL, 2 eq) . Směs se míchala 30 min, zředila nasyceným roztokem NH4C1 (5 mL) a ethyl-acetátem (100 mL) , promyla se 5 mL vody, 5 mL solanky, sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografie na silikagelu (methanol-dichlormethan, 5:95) poskytla požadovaný alkohol (100 mg, 82%). MS: (M+H)+ = 492.
(197c) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100b) se produkt ze (197b) (100 mg, 0,203 mmol) převedl na titulní sloučeninu. Čištění na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA · ·
157 poskytlo požadovanou kyselinu hydroxamovou (35 mg, 24%). MS:
(M+H)+ = 479.
Příklad 198 (3S, 4S) -1- [2- [ [ [ (1,1-dimethylethyl) oxy] karbonyl] amino] ethyl] -Ν'hydroxy-) -3- [ [[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (198a) Sledováním podobných postupů jako pro krok (126a) reagoval amine ze (138a) (200 mg, 0,296 mmol) s (t-butyl-N-(2oxoethyl)karbamátem cestou redukční aminace. Chromatografie na silikagelu (methanol-dichlormethan 5:95) poskytla požadovaný produkt (150 mg, 86%). MS: (M+H)+ = 591.
(198b) Sledováním podobných postupů jako pro krok (100b) se produkt ze (198a) (120 mg, 0,203 mmol) převedl na titulní sloučeninu. Čištění na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou eluci acetonitril:voda:TFA poskytlo požadovaný produkt kyseliny hydroxamové (80 mg, 4 9%) . MS: (M+H)+ = 578.
Příklad 199 (3S, 4S) -1- (2-aminoethyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino]-4-piperidinkarboxamidtris(trifluoracetát) (199a) Sledováním podobného postupu jako pro krok (109a) se produkt ze (198b) převedl na titulní sloučeninu. MS: (M+H)+ = 478.
158
Příklad 200 (3S, 45) -1- [2- (W,N-dimethylamino) ethyl] -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2methyl-4-chínolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid-tris(trifluoracetát) (200a) Sledováním podobného postupu jako pro krok (109a) se produkt ze (198a) (380 mg, 0,643 mmol) zbavil ochranných skupin a poskytl požadovaný produkt (550 mg, 100%). MS: (M+H)+ = 491.
(200b) Sledováním podobného postupu jako pro krok (126a) reagoval amine ze (200a) (300 mg, 0,351 mmol) s formaldehydem cestou redukční aminace. Chromatografie na silikagelu (methanoldichlormethan-hydroxid amonný 10:90:0, potom 10:88:2) poskytla dimethylaminový produkt (160 mg, 88%). MS; (M+H)+ = 519.
(200c) Podle podobného postupu jako pro krok (100b) se produkt z (200b) (150 mg, 0,289 mmol) převedl na titulní sloučeninu.
Čištění na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxamové (140 mg, 57%). MS: (M+H)+ = 506.
Příklad 201 (3S, 45) -1- [ (2S) -2-aminopropyl]-N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidtris(trifluoracetát) (201a-c) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a, 100b a 109a) , ale použitím aminu ze (138a) a N-t-Boc-L-alaninalu v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Čištění na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 492.
« *
159
Příklad 202 (35,45)-1-[(2R) -2-amino-3-hydroxypropyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid-tris(trifluoracetát) (202a-c) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a, 100b a 109a), ale použitím aminu ze (138a) a (5) -(-)-3-terc-butoxykarbonyl-4-formyl-2,2-dimethyl-l,'3-oxazolidinu v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Čistění na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 508.
Příklad 203 (3S, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4 - [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[[(2R) -2pyrrolidinyl]methyl]-4-piperidinkarboxamid-tris(trifluoracetát) (203a-c) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a, 100b a 109a), ale použitím aminu ze (138a) a N-(terc-butoxykarbonyl)D-prolinalu v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Čištění na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 518.
Příklad 204 (35,4R)-N-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (204a-c) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a, 197b a 100b), ale použitím aminu ze (116a) a s (t-butyldimethylsilyloxy)acetaldehydu v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Čištění na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ =
479 ·
160
Přiklad 205 (35,4R)-(2-aminoethyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3-piperidinkarboxamidtris(trifluoracetát) (205a-c) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a, 100b a 109a), ale použitím aminu ze (116a) a s t-butyl-W-(2-oxoethyl)karbamátem v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Čištění na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 478.
Příklad 206 (3S,4K)-l-cyklobutyl-W-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (206a-b) Sledováním podobných postupů jako pro kroky (126a a 100b), ale použitím aminu ze (116a) a cyklobutanonu v kroku (126a), se připravila titulní sloučenina. Čištění na semipreparativní HPLC koloně s reverzní fází, Vydac C-18, gradientovou elucí acetonitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxamové. MS: (M+H)+ = 489.
Příklad 207 (3R, 4R) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl}amino) tetrahydro-2I/-pyran-3karboxamid (207a) K roztoku tetrahydro-4H-pyran-4-onu (5,0 g, 50 mmol) ve 200 mL THF ochlazenému na -78°C se přikapal LiHMDS (1,0 M v THF, 52,5 mL, 1,05 eq) . Vzniklý roztok se míchal 1 h při -20°C, potom se znovu ochladil na -7Q°C. K této směsi se přikapal methylkyanoformiát (4,75 mL, 1,2 eq) . Deset minut po ukončení přidávání se reakce ukončila vodným roztokem NH4C1 a směs se extrahovala etherem (200 mL). Organická vrstva se promyla φ ·
161 solankou (100 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografie na silikagelu (ether-hexan, 1:4, 2:3, potom 3:2) poskytla olej obsahující jak oxo-, tak enolové formy produktu (5,4 g, cca 30 % čistoty). MS: (M+H)+ = 159,1.
(207b) Ester z (207a) rozpuštěný ve 200 mL benzenu reagoval s (A)-a-methylbenzylaminem (3 mL) a trifluormethansulfonátem ytterbitým (200 mg) . Směs se zahřívala 2 h k varu pod DeanStarkovým nástavcem, zahustila se a čistila chromatografii na silikagelu (ethyl-acetát - hexan, 1:4) za výtěžku požadovaného enaminu jako bílé pevné látky (3,6 g, 27,5% pro 2 kroky).
(207c) Enamin z (207b) (3,5 g, 13,4 mmol) v roztoku actonitrilkyselina octová (1:1, 80 mL) se podrobil reakci s NaBH(OAc)3 a reakční směs se míchala 2 h při 0°C. Po zakoncentrování ve vakuu, se zbytek rozpustil v etheru (200 mL), promýval nasyceným roztokem NaHCO3, dokud vodná fáze nebyla alkalická, sušil MgSO4 a zahustil za výtěžku oleje (3,39 g, 96%). MS: (M+H)+ = 264,3.
(207d) Meziprodukt z (207c) (1,86 g, 7,06 mmol) ve 100 mL methanolu se smíchal s 10% hydroxidem paladnatým na uhliku (0,6 g, 3,5 mol %) a IN kyselinou chlorovodíkovou (10 mL, 1,4 eq) a směs se míchala 72 h v atmosféře H2 pod balonem. Katalyzátor se odstranil filtrací. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovaný amin jako hydrochloridovou sůl (1,42 g, 100%), MS: (M+H)+ =
160,3.
(207e) Ke směsi aminu z (207d) (1,0 g, 5,11 mmol) a kyseliny 4[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoové (1,50 g, 1,0 eq) v N,Ν'dimethylformamidu (20 mL) se při laboratorní teplotě přidalo činidlo BOP (2,30 g, 1,02 eq) a NzN-diisopropylethylamin (2,2 mL, 2,5 eq) . Po 2 h při laboratorní teplotě se přidalo 50 mL nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a směs se extrahovala ethylacetátem (2 x 50 mL) , promyla solankou (20 mL) , sušila MgSO4 a zakoncentrovala. Chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát hexan 3:2, potom 4:1) poskytla požadovaný amid (1,6 g, 72%).
to· • to * to
162
Tento amid se podrobil chirální HPLC (OJ, hexanisopropylalkohol-methanol, 60:20:20, 1,2 mL/min, 240 nM a laboratorní teplota), aby poskytl (3R,4R) isomer v enantiomerně čisté formě (980 mg, 58% znovuzískání, >99% ee) . MS: (M+H)+ = 435,1.
(207f) K methyl-esteru (0,78 g, 1,80 mmol) z reakce (207e) se přidal čerstvě připravený 1,76 M roztok hydroxylaminu (příklad ld) (20 mL, 20 eq) a tato směs se míchala 10 min při laboratorní teplotě. Hodnota pH směsi se upravila na pH=7 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se shromáždila filtrací a rekrystalizovala z horkéno methanolu (80 mL) za výtěžku volné báze hydroxamové kyseliny. Tato volná báze se smísila s dichlormethanem (30 mL) a kyselinou trifluoroctovou (0,1 mL, 1,5 eq) a míchala dokud se směs nezhomogenizovala. Směs se zahustila a lyofilizovala za poskytnutí TFA soli s požadovanou hydroxamovou kyselinou (0,50 g, 50%). MS: (M+H)+ = 436,1.
Příklad 208 (35,45)-1-terc-butyl-N-hydroxy-3-({4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl·}amino) -4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (208a) K roztoku alkoholu (0,95 g, 3,09 mmol) z reakce (222a) v dichlomethanu (30 mL) se při 0°C přidal triethylamin (0,65 mL, 1,5 eq) a methansulfonylchlorid (0,29 mL, 1,2 eq) . Po 15 min při 0°C se reakce ukončila nasyceným roztokem NaHCO3 (10 mL), směs se extrahovala dichlormethanem, promyla solankou, sušila MgSO4, zakoncentrovala a přečistila chromatografii na silikagelu (40% pak 50% ethyl-acetát/hexan) za výtěžku mesylátu (0,99 g, 83%). MS: (M+Na)+ = 408.
(208b) Roztokem mesylátu (0,90 g, 2,33 mmol) z reakce (208a) ve 100 mL dichormethanu se při -78°C probublával ozon, dokud reakční roztok nezmodral. Pak se reakční směs proplachovala dusíkem do odbarvení. K reakční směsi se přidal trifenylfosfin • · *· • « ι • · 4
163 (0,73 g, 1,2 eq) a směs se 2 h míchala při laboratorní teplotě, zakoncentrovala a přečištěním chromatografií na silikagelu (60% ethyl-acetát/hexan) se vytěžil požadovaný aldehyd (0,81 g, 90%). MS: (M+Na)+ = 410.
(208c) Směs aldehydu (0,81 mg, 2,09 mmol) z reakce (208b), tercbutylaminu (1,14 mL, 5,2 eq) a triacetoxyborohydridu sodného (1,33 g, 3,0 eq) v dichlorethanu (40 mL) se míchala v uzavřené baňce 4 h při laboratorní teplotě, pak při 80°C přes noc. Reakce se ukončila nasyceným roztokem NaHC03, směs se extrahovala dichlormethanem (2 x 50 mL) , promyla solankou (50 mL), sušila MgSO4, zakoncentrovala a přečistila 2 x chromatografií na silikagelu (60% ethyl-acetát/hexan) s výtěžkem požadovaného cyklického terciárního aminu (0,37 g, 40%). MS: (M+H}+ = 349.
(208d) Směs aminu (0,32 g, 0,92 mmol) z reakce (208c), Pd/C (64 mg, 20 hmot. %) a IN chlorovodík v diethyletheru (1,0 mL) v methanolu (20mL) se míchala 1 h v atmosféře H2 pod balonem. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil a poskytl odchráněný aminhydrochlorid (0,23 g, 100%). MS: (M+H)+ = 215.
(208e) Podle postupu podobnému postupu užitému v reakci (16f) zreagoval aminhydrochlorid (0,23 g, 0,92 mmol) z reakce (208d) s kyselinou 4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)benzoovou. Chromatografie na silikagelu (3% methynol/dichlormethan) poskytla požadovaný amid (0,37 g, 82%). MS: (M+H)+ = 490.
(208f) Podle postupu podobnému postupu užitému v reakci (ld) zreagoval methyl-ester (0,25 g, 0,51 mmol) z reakce (208e) s roztokem hydroxylaminu. Přečištěním HPLC kolonou s reverzní fází (15-40% acetonitril/voda) se vytěžila požadovaná hydroxamové kyselina (0,26 g, 71%). MS: (M+H)+ 491.
• 4
164
Příklad 209 terc-butyl-2-[(35, 45)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3- ({4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino)piperidinyl]-2methylpropanoát-bis(trifluoracetát)
I ·»
4 • 4 44 (209a) Amin z reakce (138a) (250 mg, 0,370 mmol), terc-butyl-2bromisobutyrát (0,69 mL, 10 eq) a uhličitan draselný (760 mg, 15 eq) se přidal k acetonu (20 mL) a zahříval 24 h k varu. Směs se ochladila na laboratorní teplotu a zakoncentrovala ve vakuu. Přečištění zbytku chromatografií na silikagelu (5:95, methanol:dichlormethan) poskytlo požadovaný terciární amin (50 mg, 23%). MS: (M+H)+ = 590.
(209b) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (100b) reagoval teriární amin z reakce (209a) (50 mg, 0,0848 mmol) s hydroxylaminem. Čištění na HPLC koloně s reverzní fází s použitím acetonitril:voda:TFA jako elučního činidla poskytlo titulní kyselinu hydroxamovou (22 mg, 32%) jako bis TFA sůl. MS: (M+H)* = 577.
Příklad 210 kyselina 2-[(35, 45)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-({4-[(2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino)piperidinyl]-2methylpropanová-bis(trifluoracetát) (210a) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (109a) reagovala hydroxamová kyselina z reakce (209b) s TFA. Čištění na HPLC koloně s reverzní fází s použitím acetonitril;voda:TFA jako elučního činidla poskytlo titulní kyselinu hydroxamovou (8 mg, 32%) jako bis TFA sůl. MS: (M+H)* =
521.
0* »»»
165
Příklad 211 methyl-2-[(35, 4S)-4-[(hydroxyamino)karbonyl] -3-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)piperidinyl]-2-methylpropanoát bis(trifluoracetát) (211a) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (209a) reagoval amin z reakce (138a) (200 mg, 0,296 mmol) s methyl-2bromisobutyrátem (0,55 mL, 10 eq) . Přečištění zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (5:95, methanol:dichlormethan) poskytlo požadovaný terciární amin (150 mg, 93%). MS: (M+H)+ = 548.
(211b) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (100b) reagoval teriární amin z reakce (211a) (150 mg, 0,274 mmol) s hydroxylaminem. Čištění na HPLC koloně s reverzní fází s použitím acetonitril:voda:TFA jako elučního činidla poskytlo titulní kyselinu hydroxamovou (40 mg, 20%) jako bis TFA sůl. MS: (M+H)+ = 535.
Příklad 212 (3S,45)-N-hydroxy-3-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-[2-(4-morfolinyl)-2oxoethyl]-4-piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (212a) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (209a) reagoval amin z reakce (138a) (2,0 g, 2,96 mmol) s terc-butylbromacetátem (1,15 g, 2 eq). Přečištění zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethyl-acetát) poskytlo požadovaný terciární amin (1,40 g, 80%). MS: (M+H)+ = 562.
(212b) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (109a) reagoval teriární amin z reakce (212a) (1,20 g, 2,14 mmol) s
TFA. Směs zahuštěním za vakua poskytla požadovanou karboxylovou kyselinu (1,70 g, 100%) jako bis TFA sůl. MS: (M+H)+ = 506.
(212c) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (16f)
Υ to β to to toto* • · to to ·* ·· « to • to *· * · · « • · A
166 reagovala karboxylová kyselina z reakce (212b) (300 mg, 0,378 mmol) s morfolinem. Přečištění zbytku sloupcovou chromatografii na silikagelu (5:95, methanol:dichlormethan) poskytlo požadovaný amid (130 mg, 60%) . MS: (M+H)+ = 575.
(212d) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (100b) reagoval amid z reakce (212c) (130 mg, 0,226 mmol) s hydroxylaminem. Čištění na HPLC koloně s reverzní fází s použitím acetonitril:voda:TFA jako elučního činidla poskytlo titulní kyselinu hydroxamovou (70 mg, 40%) jako bis TFA sůl. MS: (M+H)+ = 562.
Příklad 213 (35, 45)-1-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-3- ({4—[(2— methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)-4piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (213a) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (16f) reagovala karboxylová kyselina z reakce (212b) (300 mg, 0,378 mmol) s dimethylaminhydrochloridem. Surový amid se použil v následujícím kroku bez dalšího-čištění. MS: (M+H)+ = 533.
(213b) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (100b) reagoval amid z reakce (213a) (200 mg, 0,378 mmol) s hydroxylaminem. Čištění na HPLC koloně s reverzní fází s použitím acetonitril:voda: TFA jako elučního činidla poskytlo titulní kyselinu hydroxamovou (90 mg, 32% pro dva kroky) jako bis TFA sůl. MS: (M+H)+ = 520.
Příklad 214 (35, 45) -1- (1, l-dimethyl-2-propenyl) -N-hydroxy-3- ({4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (214a) Směs meziproduktu ze (186a) (1,0 g, 1,95 mmol) a Pd/BaSO4 (0,10 g, 5% hmot.) v ethanolu (50 mL) se míchala 40 min v * ·
167 atmosféře vodíku pod balonem. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil a přečistil chromatografií na silikagelu (5% methanol/dichlormethan) za výtěžku alkenu (0,87 g, 87%). MS: (M+H)+ = 516.
(214b) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (ld) zreagoval ethyl-ester (0,15 g, 0,29 mmol) z reakce (214a) s roztokem hydroxylaminu. Přečištěním HPLC kolonou s reverzní fází (15-40% acetonitril/voda) se vytěžila požadovaná hydroxamové kyselina (0,09 g, 43%). MS: (M+H)+ = 503.
Příklad 215 (35, 45) -W-hydroxy-3- ({4 — t (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -1-terc-pentyl-4piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (215a) Směs meziproduktu z (214a) (0,20 g, 0,388 mmol) a Rh/C (20 mg, 5% hmot.) v ethanolu (50 mL) se míchalo 4 h v atmosféře vodíku pod balonem. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát čistil chromatografií na silikagelu (5% methanol/dichlormethan) za vzniku alkanu (0,176 g, 88%). MS: (M+H)+ = 518.
(215b) Sledováním podobného postupu jako pro reakci (ld) zreagoval ethyl-ester (0,12 g, 0,23 mmol) z reakce (215a) s roztokem hydroxylaminu. Přečištěním HPLC kolonou s reverzní fází (15-40% acetonitril/voda) se vytěžila požadovaná hydroxamové kyselina (82 mg, 48%). MS: (M+H)+ = 505.
Příklad 216 (3S, 4 5)-W-hydroxy-3-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-(2-propynyl)-4piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (216a) Směs volné báze meziproduktu z reakce (138a) (0,30 g,
0,67 mmol), propargylbromidu (80% hmot. v toluenu, 0,1 mL, 0,90
168 mmol}, uhličitanu draselného (0,46 g, 5 eq) a jodidu sodného (0,135 g, 1,35 eq) v acetonu (10 mL) se vařila 2 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs rozložila nasyceným roztokem NH4C1 (20 mL) , extrahovala ethyi-acetátem (2 x 20 mL) , promyla solankou (10 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografie na silikagelu (5% methanol:dichlormethan) poskytla požadovaný produkt (0,27 g, 83%). MS: (M+H)+ = 486.
(216b) Podle postupu podobnému postupu užitému v reakci (ld) zreagoval ethyl-ester (0,25 g, 0,52 mmol) z reakce (216a) s roztokem hydroxylaminu. Přečištěním HPLC kolonou s reverzní fází (15-40% acetonitril/voda) se vytěžila požadovaná hydroxamové kyselina (0,26 g, 72%). MS: (M+H)+ = 473.
Příklad 217 (3S,45)-l-allyl-W-hydroxy-3-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl)amino)-4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (217a-b) Sledováním podobných postupů jako v reakci (186a) a (ld) se meziprodukt z reakce (138a) (0,20 g, 0,45 mmol) alkyloval allylbromidem a potom reagoval s roztokem hydroxylaminu. Přečištění HPLC kolonou s reverzní fází (15-40% acetonitril/voda) poskytlo požadovanou hydroxamovou kyselinu (75 mg, 26% pro 2 kroky). MS: (M+H)+ = 475.
Příklad 218 (35,4S)-N-hydroxy-1-(l-methyl-2-propynyl) -3-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (218a-b) Sledováním podobných postupů jako v reakci (186a) a (ld) se meziprodukt z reakce (138a) (0,20 g, 0,45 mmol) alkyloval 3-chlor-1-butynem, a potom reagoval s roztokem hydroxylaminu. Přečištění HPLC kolonou s reverzní fází (15-40% acetonitril/voda) poskytlo požadovanou hydroxamovou kyselinu
169 (100,5 mg, 40% pro 2 kroky). MS: (M+H)+ = 487.
Příklad 219 (35,4S)-N-hydroxy-1-(l-methyl-2-propenyl) -3-({4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-4-piperidinkarboxamidbis (trifluoracetát) (218a) Směs hydroxamové kyseliny z příkladu 218 (20 mg, 0,028 mmol) a 5 hmot. % Pd/BaSO4 (4 mg, 20% hmot.) v methanolu (2 mL) se míchalo 20 min v atmosféře vodíku pod balonem. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil a lyofilizaval za výtěžku titulního produktu (17 mg, 87%). MS: (M+H)+ = 489.
Příklad 220
N- { (IR, 2, S) -4,5-dihydroxy-2- (hydroxyamino) karbonyl ] cyklohexyl} 4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid-trifluoracetát (220a) K roztoku 1-methyl- (15, 2R) - ( + )-cis-1,2, 3, 6-tetrahydroftalátu (2,21 g, 12,0 mmol) a triethylaminu (3,34 mL, 2,0 eq) ve 30 mL tetrahydrofuranu ochlazenému na -20°C se přidal ethylchlorformiát (1,72 mL, 1,5 eq) . Po 5 min při -20°C se lázeň CClí/suchý led nahradila lázní voda/led. K reakční směsi se přidal roztok azidu sodného (1,95 g, 2,5 mmol) v 10 mL vody. Směs se míchala při laboratorní teplotě 30 min, zředila se 50 mL vody, extrahovala ethyl-acetátem (2 x 100 mL) , promyla solankou (50 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Olejovitý zbytek se rozpustil v benzenu (30 mL) a zahříval 1 h k varu. Směs se nakonec okyselila 1 N kyselinou chlorovodíkovou (24 mL) a míchala 40 h při pokojové teplotě. Vodná vrstva se oddělila, promyla diethyletherem (2x5 mL) zahustila a získal se požadovaný hydrochlorid aminu (1,40 g, 61%).
(220b) Sledováním podobného postupu jako se použil v reakci (16f) zreagoval aminhydrochlorid (1,20 g, 5,72 mmol) z reakce (220a) s kyselinou 4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy) benzoovou. Chromatografie na silikagelu (60% potom 70% ethyl-acetát/hexan)
170 poskytla požadovaný amid (1,40 g, 57%). MS: (M+H)+ = 431.
(220c) Ke směsi amidu z reakce (220b) (0,30 g, 0,70 mmol) v 1 mL vody a 8 mL acetonu se přidal 4-methylmorfolin-N-oxid (0,16 g, 2 eq) a OsO4 (4% ve vodě, 0,2 mL, 0,05 eq) . Po 4 h pří pokojové teplotě se do reakční směsi přidaly 3 mL 30% NaHSO3, míchala se 30 min a potom se extrahovala ethyl-acetátem (2 x 50 mL) . Spojené extrakty se promyly vodou (10 mL), solankou (10 mL) , sušily MgSO< a zahustily. Chromatografie na silikagelu (5% methanolu v dichlormethanu) a rekrystalizace z methanolu poskytla jako isomer s nižším Rf, požadovaný diol (0,16 g, 50%). MS: (M+H)+ =465.
(220d) Sledováním podobného postupu jako se použil v reakci (ld) zreagoval diol z reakce (220c) (0,15 g, 0,30 mmol) s roztokem hydroxylaminu. Přečištěním HPLC kolonou s reverzní fází (15-40% acetonitril/voda) se vytěžila požadovaná hydroxamová kyselina (98 mg, 55%). MS: (M+H}+ = 466.
Příklad 221 (5S)-N-hydroxy-5-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino) -2-oxo-4-piperidinkarboxamidtrifluoracetát (221a) K LDA (17,9 mmol, 2,1 eq) ve 150 mL THF se během 10 min při -78°C přikapal roztok benzyl-(S)-(-)-tetrahydro-5-oxo-3furanylkarbamátu (2,00 g, 8,50 mmol) v 50 mL THF. Po dalších 10 min při téže teplotě se přidal terc-butyl-bromacetát (3,77 mL, 3 eq) . Směs se míchala 1 h při -78°C, rozložila roztokem kyseliny octové (1 mL) v THF (4 mL) a zahřála na pokojovou teplotu. Po odstranění rozpouštědla za vakua se zbytek rozpustil v ethylacetátu (300 mL, promyl vodou (2 x 10 mL, solankou (10 mL) , sušil MgSO4 a zahustil. Podle 4H NMR analýzy se surový materiál skládá ze dvou isomerů v poměru 3:2. Sloupcová chromatografie na silikagelu (2:8, ethyl-acetát:hexany) poskytla hlavní lakton (950 mg, 32%). MS: (M+Na)+ = 506.
0
171 (221b) Lakton z reakce (221a) (2,70 g, 7,72 mmol) ve 40 mL THF se smísil při 0°C s 1 N LiOH (10 mL, 1,3 eq) a míchal při téže teplotě 1 h. Přidáním 1 N HCI se pH směsi nastavilo na 4-5 a směs se zahustila. Zbytek se zředil ethyl-acetátem (200 mL) promyl vodou (10 mL), solankou (10 mL), sušil MgSO4 a zahustil za vakua. Surová karboxylová kyselina se použila v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS: (M+Na) + = 390.
(221c) Surová karboxylová kyselina z reakce (221b) (3,00 g) v methanolu (20 mL) a benzenu (80 mL) zreagovala při laboratorní teplotě s 2,0 M roztokem (trimethylsilyl) diazomethanu v hexanu (5 mL, 1,3 eq) . Po 10 min při laboratorní teplotě se směs zahustila a čistila sloupcovou chromatografií na silikagelu (3:7, ethyl-acetát:hexany) za poskytnuti požadovaného methylesteru (1,46 g, 50% pro dva kroky). MS: (M+Na)+ = 404.
(221d) Ester z reakce (221c) (780 mg, 2,04 mmol) ve 20 mL methylenchloridu reagoval při 0°C s triethylaminem (0,43 mL, 1,5 eq) a methansulfonylchloridem (0,19 mL, 1,3 eq) a míchal se při této teplotě 1 h. Směs se rozložila nasyceným roztokem NaHCO3 (10 mL) a zředila 200 mL ethyl-acetátu. Směs se promyla vodou (10 mL) , solankou (10 mL) sušila MgSO4 a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (3:7, ethylacetát :hexany) za vzniku požadovaného mesylátu (870 mg, 93%).
MS: (M+H)+ = 460.
(221e) Mesylát z reakce (221d) (700 mg, 1,52 mmol) a azid sodný (990 mg, 10 eq) se rozpustily v DMF (10 mL) a směs se zahřívala 1 h na 90°C. Směs se zchladila na laboratorní teplotu, protřepala nasyceným roztokem NaHCO3 (5 mL) a ethyl-acetátem (200 mL) , promyla vodou (10 mL) , solankou (10 mL) sušila MgSO4 a zahustila ve vakuu. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (2:8, ethyl-acetát:hexany) za poskytnutí požadovaného azidu (580 mg, 94%). XH NMR spektrum ukázalo směs dvou látek v poměru 4:1, což je způsobeno částečnou epimerizací v alfa poloze esteru. MS: (M+H)+ = 407.
172 (221f) Azid z reakce (221e) {190 mg, 0, 467 mmol) ve 4 mL methanolu se smísil s chloridem cínatým (177 mg, 2 eq) a míchal se při laboratorní teplotě 2 h. Přidal se další podíl chloridu cínatého (177 mg, 2 eq) a směs se míchala 2 h. Po přidaní nasyceného roztoku NaHC03 (5 mL) a ethyl-acetátu (100 mL) se směs promyla vodou (2x5 mL), solankou (5 mL) sušila MgSO4, okyselila 1 N HCI v etheru (1 mL) a zahustila. Surová sůl hydrochlorid aminu (220 mg) se použila v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS: (M+H)+ = 381.
(221g) Sledováním podobného postupu jako se použil v reakci (109a) reagoval amin z reakce (221c) (220 mg) s TFA. Surová karboxylová kyselina (250 mg) se použila v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS: (M+H)+ =* 325.
(221h) Sledováním podobného postupu jako se použil v reakci (16f) reagovala karboxylová kyselina z reakce (221g) (280 mg) s
BOP činidlem. Přečištění zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (7:3 ethyl-acetát:hexan, potom 5:95 methanol: methylenchlorid)) poskytlo požadovaný laktam (29 mg, 20% pro 3 kroky). MS: (M+Na)+ = 329.
(221i) Laktam z reakce (221h) (29 mg, 0,0948 mmol) v methanolu” (8 mL) se smíchal s 20% Pd(OH)2 na uhlíku (20 mg) a směs se míchala 2 h v atmosféře H2 pod balónkem. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil a poskytl požadovaný amin (16 mg, 100%). MS: (M+CH3CN)+ = 205.
(221j) Sledováním podobného postupu jako se použil v reakci (16f) reagoval amin z reakce (212i) (15 mg, 0, 0871 mmol) s kyselinou 4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)benzoovou. Přečištění zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (7:3 ethylacetát : hexany, potom 5:95 methanol:methylenchlorid) poskytlo požadovaný amid (25 mg, 64%). MS: (M+H)+ = 448.
se použil v reakci (25 mg, 0,0559 mmol) s reverzní fází za
173 (221k) Sledováním podobného postupu jako (100b) reagoval meziprodukt z reakce (221j) s hydroxylaminem. Přečištění pomocí HPLC použití mobilní fáze ve složení acetonitril:voda:TFA, poskytlo titulní hydroxamovou kyselinu (6,5 mg, 21%) jako bis TFA sůl. MS: (M+H)+ = 449.
Příklad 222 (3S, 45) -N-hydroxy-3- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-2-oxo-4piperidinkarboxamid-trifluoracetát (222a) Do roztoku hydrochloridu L-ASP(OMe)-OH (10,0 g, 54,4 mmol) ve 100 mL dioxanu a kyselině sírové (10 mL) umístěného ve 350-mL tlakové lahvi se vtlačilo 100 mL isobutylenu. Vzniklá směs se mechanicky třepala 4 h při laboratorní teplotě a poté se nalila do chladné směsi 1 N NaOH (500 mL) a etheru (250 mL) . Vodná fáze se extrahovala ethyi-acetátem (3 x 200 mL) . Spojené organické extrakty se promyly solankou (30 mL) , sušily MgSO4, a zahustil za vzniku požadovaného esteru (2,10 g, 19%). MS: (M+H)+ = 204.
(222b) Sledováním podobného postupu jako se použil v reakci (126a) reagoval ester z (222a) (2,1 g, 10,3 mmol) s benzaldehydem (1,26 mL, 1,2 eq) . Přečištění zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (3:7 ethyl-acetát:hexany) poskytlo požadovaný amin (2,00 g, 66%). MS: (M+H)+ = 294.
(222c) Směs aminu z reakce (222b) (2,60 g, 8,86 mmol), fosforečnanu draselného (3,76 g, 2 eq), dusičnanu olovnatého (2,35 g, 0,8 eq) a 9-fenylfluorenyl-9-bromidu (3,13 g, 1,1 eq) v acetonitrilu (100 mL) se 15 h třepala při laboratorní teplotě. Po přidání 200 mL methylenchloridu se směs zfiltrovala přes sloupec silikagelu. Filtrát se zahustil a přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (1:9 ethyl-acetát:hexany) za poskytnutí požadovaného terciárního aminu (4,80 g, 100%). MS:
♦ *
174 (M+Na) + - 556.
(222d) K roztoku aminu z reakce (222c) (4,30 g, 8,06 mmol) v THF (100 mL) se při -20°C postupně přidal 0,5 M roztok kaliumbis(trimethylsilyl) amidu v toluenu (32,3 mL, 2 eq) a allyl-jodid (1,47 mL, 2 eq) . Po 2 h při -20°C se směs rozložila fosfátovým pufrem o pH = 7 (30 mL) . Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (2 x 100 mL) . Spojené organické extrakty se promyly solankou (20 mL), sušily MgSO4 a zahustily. Podle TH NMR analýzy se surový materiál skládal ze dvou isomerů v poměru 5:1. Sloupcová chromatografie na silikagelu (5:95, ethylacetát : hexany) poskytla hlavní isomer (3,00 g, 78%). MS: (M+Na)+ = 596.
(222e) Roztokem meziproduktu z reakce (222d) (500 mg, 0,872 mmol) ve 30 mL dichlormethanu se při -78°C probublával ozon, dokud reakční roztok nezmodral (přibližně 2 min). Potom se reakční směs proplachovala dusíkem do odbarvení a dále se k reakční směsi přidal trifenylfosfin (458 mg, 2 eq) . Po 4 h při laboratorní teplotě se směs koncentrovala a přečištěním chromatografií na silikagelu (1:9 ethyl-acetát:hexany) poskytla požadovaný aldehyd (380 mg, 76%). MS: (M+Na)+ = 598.
(222f) K roztoku aldehydu z reakce (222e) (190 mg, 0,330 mmol) a octanu amonného (255 mg, 10 eq) v kyselině octové (2 mL) a acetonitrilu (2 mL) se při 0°C přidal natriumtriacetoxyborohydrid (423 mg, 6 eq) . Po 30 min při 0°C se přidal další podíl natriumtriacetoxyborohydridu (282 mg, 4 eq) . Po dalších 30 min při 0°C se směs zředila ethyl-acetátem (100 mL) a pro-myla nasyceným roztokem chloridem amonným (5 mL), solankou (5 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Přečištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (1:1 ethyl-acetát:hexany, potom 1:9 methanol:methylenchlorid) se získal požadovaný primární amin (80 mg, 42%). MS: (M+H)+ = 577.
(222g) Amin z reakce (222f) (80 mg, 0,139 mmol) reagoval 3 h při
175 laboratorní teplotě s TFA (2 mL) a pak se směs zahustila. Surová karboxylové kyselina (70 mg) se použila v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS: (M+H) + = 281.
(222h) Sledováním podobného postupu jako se použil v reakci (16f) reagovala karboxylové kyselina z reakce (222b) (70 mg) s BOP činidlem. Přečištěni zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (1:1 ethyl-acetát:hexany, potom 5:95 methanol: methylenchlorid) poskytlo požadovaný laktam (25 mg, 69% pro 2 kroky) . MS: (M+H) + = 263.
(222i-k) Sledováním podobného postupu jako se použil v krocích (221i-k), ale s použitím laktamu z reakce (222h) (25 mg, 0,0953 mmol) se připravila titulní sloučenina. Produkt se čistil HPLC kolonou s reverzní fází s použitím acetonitril: voda: TFA jako mobilní fáze, aby poskytl požadovanou hydroxamovou kyselinu (6,5 mg, 13% pro 3 kroky) jako bis TFA sůl. MS: (M+H)+ = 449.
Příklad 223 (3S,4S)-3-{[4-(2-butynyloxy)benzoyl]amino}-N-hydroxy-lisopropyl-4-piperidinkarboxamid-trifluoracetát (223a) Meziprodukt z reakce (134e) (1,0 g, 1,83 mmol) se smísil s Pd(OH)2/C (0,20 g, 20% hmot.) a ethanolem (20 mL) . Výsledná směs se míchala přes noc pod vodíkovým balónkem. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil a přečištěním chromatografií na silikagelu poskytl fenol (0,60 g, 84%). MS: (M+H)+ = 393.
(223b) Fenol z reakce (223a) (0,1 g, 26 mmol) se za varu po 3 h alkyloval l-brombut-2-ynem (0,03 mL, 1,3 eq) a K2CO3 (0,18 g, .5 eq) v acetonitrilu (5 mL) . Reakční směs se ochladila na laboratorní teplotu a roztřepala mezi vodu (10 mL) a ethylacetát (50 mL) . Organická vrstva se oddělila, sušila MgSO4, zahustila a přečistila chromatografií na silikagelu (40% ethylacetát :hexan) za výtěžku požadovaného produktu (0,11 g, 99%). MS: (M+H)+ = 445.
• ··
176 (223c) Meziprodukt z reakce (223b) (0,10 g, 0,23 mmol) se rozpustil v dichlormethanu (2 mL) a reagoval 1 h za laboratorní teploty s 1 mL kyseliny trifluoroctové. Po zahuštění a odpaření ve vakuu přes noc se isolovala sůl aminu s TFA (0,1 g, 100%). MS: (M+H)+ = 345.
(223d-e) Sledováním podobných postupů jako se použily pro reakce (16h) a (ld) se meziprodukt z reakce (223c) (72 mg, 0,16 mmol) převedl na titulní sloučeninu (37 mg, 71%). MS: (M+H)+ = 374.
Příklad 224 (35,45) -3-{ [4- (2-butynyloxy)benzoyl]amino}-N-hydroxy-4piperidinkarboxamid-trifluoracetát (224a) Sledováním podobného postupu jako se použil v reakci (ld) se meziprodukt z reakce (223c) (27 mg, 0,08 mmol) převedl na titulní sloučeninu (10 mg, 28%). MS: (M+H)+ = 332.
Příklad 225 terc-butyl- (35, 4S) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({4- [ (2-methyl3-pyridinyl) methoxy]benzoyl}amino) -1-piperidinkarboxyláttrifluoracetát (225a) K roztoku fenolu z reakce (223a) (0,1 g, 0,225 mmol) a 2methyl-3-hydroxymethylpyridinu (38 mg, 1,2 eq) v THF (2 mL) ochlazenému na 0°C se přidal trifenylfosfin (80 mg, 1,2 eq) a diethyl-azodikarboxylát (0,05 mL, 1,2 eq) . Po míchání při laboratorní teplotě přes noc se směs rozložila nasyceným roztokem NH4C1, extrahovala ethyl-acetátem (2 x 20 mL) , sušila MgSO4, zahustila a přečistila chromatografií na silikagelu (80% ethyl-acetát/hexan) za výtěžku požadovaného produktu (0,12 g, 100%). MS: (M+H)' = 496.
(225b) Sledováním analogického postupu jako se použil v reakci (ld) zreagoval meziprodukt z reakce (225a) (0,12 g, 0,25 mmol) s roztokem hydroxylaminu. Přečištěním HPLC kolonou s reverzní fází • ·
177 (25-50% acetonitril/voda) se získala požadovaná hydroxamová kyselina (67 mg, 52%). MS: (M+H) + = 485.
Příklad 226 (35, 45) -N-hydroxy-3- ({4— £ (2-methyl-3pyridinyl)methoxy]benzoyl}amino)-4-piperidinkarboxamidbis(trifluoracetát) (226a) Hydroxamová kyselina z reakce (225b) (20 mg, 0,033 mmol) se rozpustila v dichlormethanu (2 mL) a reagovala 1 h za laboratorní teploty s 0,2 mL kyseliny trifluoroctové. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek přečistil HPLC kolonou s reverzní fází (5-30% acetonitril/voda) za výtěžku titulní sloučeniny (10 mg, 49%). MS: (M+H)+ = 385.
Příklad 227 terc-butyl- (35, 45) -3- ({4-[(2,5dimethylbenzyl)oxy]benzoyllamino)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1piperidinkarboxylát (227a) Ke směsi fenolu z reakce (223a) (0,10 g, 0,225 mmol) a
2,5-dimethylbenzylchloridu (0,05 mL, 1,3 eq) v DMSO (1 mL) se přidal jodid sodný (51 mg, 1,3 eq) a Cs2CO3 (0,25 mg, 3,0 eq) . Po 2 h při laboratorní teplotě se směs rozložila nasyceným roztokem NH4C1, extrahovala ethyl-acetátem (2 x 20 mL) , sušila MgSO4, zahustila a přečistila chromatografií na silikagelu (50% ethylacetát/hexan) za výtěžku požadovaného produktu (0,10 g, 77%). MS: (M+H)+ = 511.
(227b) Sledováním podobného postupu jako se použil v reakci (ld) se meziprodukt z reakce (227a) (0,10 g, 0,20 mmol) převedl na požadovanou hydroxamovou kyselinu (92 mg, 97%). MS: (M-H)- = 496.
I «* • · • · 0· • 0 • 0 k ·0
178
Příklad 228 (35,45)-3-({4-[(2,5-dimethylbenzyl)oxy]benzoyl}amino)-Nhydroxy-4-piperidinkarboxamid-trifluoracetát (228a) Hydroxamové kyselina z reakce (227b) (26 mg, 0,053 mmol) se rozpustila v dichlormethanu (2 mL) a reagovala 1 h za laboratorní teploty s 1 mL kyseliny trifluoroctové. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek přečistil HPLC kolonou s reverzní fází (30-55% acetonitril/voda) za výtěžku titulní sloučeniny {9,5 mg, 35%). MS: (M+H)+ = 398.
Příklad 301 (cis,cis)-3-amino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl] amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid-bis-trifluoracetátová sůl (301a) K roztoku kyseliny 3-hydroxy-2-nitrobenzoové (0,10 g,
54,6 mmol) v EtOH (150 mL) a benzenu (150 mL) se přidala koncentrovaná kyselina sírová (40 mL) . Směs se zahřívala 48 h k varu za azeotropického odstraňování vody a pak se zahustila na rotační vakuové odparce. Zbytek se rozpustil v EtOAc (200 mL) a tento roztok se promyl nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 100 mL) a solankou (2 x 100 mL) . Organická vrstva se sušila MgSO4, zahustila na rotační vakuové odparce a poskytla ethyl-ester (11 g, 95%) jako pevnou látku. MS-ESI: (M+H)+ = 212,1.
(301b) Výše připravená sloučenina (11 g, 52,1 mmol) se smísila s
0,5% HCl ve vodě (200 mL) a PtO2 (2,2 g) v Parrově baňce. Směs se hydrogenovala 24 h na Parrově třepačce při tlaku 55 psi (1 psi = 6, 895 kPa) . Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zahustil na rotační vakuové odparce. Zbytek vysušením ve vakuu poskytl surový ethyl-2-amino-3-hydroxycyklohexylkarboxylát (12 g, 100%) . MS-ESI: (M+H)+ = 188,1.
(301c) K roztoku produktu 301b (1,8 g, 8 mmol) a kyseliny 4-[(2methyl-4-chinolinyl) methoxy]benzoové (1,7 g, 6 mmol) v DMF (10 »· ·· *· ♦ · * · · • · ··
179 mL) ochlazeném v ledové lázni se přidal BOP (3,1 g, 7 mmol) a dále W-methylmorfolin (3,0 g, 30 mmol) . Směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc. Přidal se EtOAc (100 mL) a roztok se promyl solankou (2 x 50 mL), NaHCO3 (2 x 50 mL) a solankou (2 x 50 mL) , sušil MgSO4 a zahustil na vakuové rotační odparce. Surový produkt se chromatografoval na sloupci slilikagelu (10% MeOH/CH2Cl2) za poskytnutí I
MS-ESI: (M+H)+ = 449,2.
(301d) Sloučenina směsi chloroformu
c (0 z 8 gř 30%) jako pevnou látku.
mg, 0, 78 mmol) se rozpustila ve
TFA (0,5 mL) . Ke směsi se přidal
mg, 0, 86 mmol) a roztok se míchal
h. Odfiltroval se nerozpustný podíl a filtrát se zahustil na rotační vakuové odparce a poskytl surový keton jako pevnou látku. MS-ESI: <M+H)+ = 461,2.
(301e) K roztoku látky 301d (120 mg, 0,21 mmol) v DMF (2 mL) se přidala kyselina octová (0,2 mL) a potom NH4OAc (90 mg, 1,2 mmol) a Na(OAc)3BH (120 mg, 0,6 mmol). Směs se míchala 3 h při laboratorní teplotě, přečistila HPLC s reverzní fází a poskytla amininový produkt (55 mg, 40%) jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 462,3.
(301f) K roztoku sloučeniny 301e (40 mg, 0, 058 mmol) v DMF (1 mL) se přidal W-methylmorfolin (40 mg, 0,4 mmol) a pak di-tercbutyl-dikarbonát (22 mg, 0,1 mmol). Směs se míchala 5 h při laboratorní teplotě, přečistila HPLC s reverzní fází a poskytla Boc-ochráněný produkt (20 mg, 51%) jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 562,3.
(301g) Směs látky 301f (20 mg, 0,03 mmol) v MeOH (2 mL) a 1 N
KOH (0,5 mL) se zahříval na 60°C lha potom se zahustil na rotační vakuové odparce. Zbytek se rozpustil v DMSO/HOAc, přečistil HPLC s reverzní fází a poskytl karboxylovou kyselinu (16 mg, 83%) jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 534,2.
180 (301h) K roztoku látky 301g (15 mg, 0,023 mmol) v DMF (1 mL) se přidal W-methylmorfolin (20 mg, 0,2 mmol) a potom hydroxylaminhydrochlorid (10 mg, 0,14 mmol). Po rozpuštění veškeré pevné látky se roztok ochladil v ledové lázni a přidal se BOP (22 mg, 0,05 mmol). Směs se míchala 30 min. Přečištěním pomocí HPLC s reverzní fází se získala hydroxamová kyselina (10 mg, 67%) jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 549,3.
(301i) Sloučenina 301h (10 mg) se rozpustila ve směsném rozpouštědle 40% TFA v CH2Cl2 (1 mL) a po 30 min se rozpouštědlo odpařilo. Zbytek se rozpustil ve směsi voda/acetonitril. Lyofilizace poskytla požadovaný produkt jako prášek. MS-ESI: (M+H) * = 449,3.
Příklad 302 (cis, cis)-3-methylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid-bis-trifluoracetátová sůl (302a) K roztoku látky 301d (100 mg, 0,17 mmol) v DMF (1 mL) se přidala HOAc (48 mg, 0,8 mmol), dále methylamin (2 M roztok v THF, 0,4 mL, 0,8 mmol) a Na(OAc)3BH (80 mg, 0,4 mmol). Směs se míchala 3 h při laboratorní teplotě, přečistila HPLC s reverzní fází a poskytla methylamin (70 mg, 58%) jako prášek, MS-ESI: (M+H)+ = 476, 3.
(302b) Sloučenina 302a (70 mg, 0,1 mmol) reagovala s di-tercbutyldikarbonátem podle postupu popsaném v (301f) a poskytla Boc-ochráněný produkt (55 mg, 80%) jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 576, 3.
(302c) Zmýdelněním ethyl-esteru 302b, dále pak reakcí karboxylové kyseliny s hydroxylaminhydrochloridem a odstraněním Boc skupiny použitím podobného postupu jak se popisuje v (301g)(301i) se získal finální produkt. MS-ESI: (M+H)+ = 463,3.
•tt tttt tt · tttt «· tt tttt • tttttttt tt tttt tt tttt • tt tttt tt • tt tttttttt
181
Příklad 303 (cis,cis)-3-dimethylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid-bis-trifluoracetátová sůl (303a) K roztoku sloučeniny 302a (100 mg, 0,14 mmol) v DMF (1 mL) se přidal formaldehyd (37% vodný roztok, 82 mg, 1 mmol) a po něm N-methylmorfolin (100 mg, 1 mmol) a Na(0Ac)3BH (84 mg, 0,4 mmol). Směs se míchala 2 h při laboratorní teplotě, přečistila HPLC s reverzní fází a poskytla dimethylamin (100 mg, 99%) jako prášek. MS-ESI: (M+H) + - 490,2.
(303b) Finální sloučenina se získala zmýdelněním ethyl-esteru 303a a reakcí vzniklé karboxylové kyseliny s hydroxylaminhydrochloridem s použitím podobného postupu jak se popisuje v (301g) a (301h). MS-ESI: (M+H)+ = 477,3.
Příklad 304 (cis,trans)-3-amino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid-bis-trifluoracetátová sůl (304a) K roztoku látky 301b (3,6 g, 16 mmol) a kyseliny 4benzyloxybenzoové (3,7 g, 16 mmol) v DMF (10 mL) chlazené v ledové lázni se přidal BOP (8 g, 18 mmol) a po něm Nmethylforfolin (7,4 mL, 64 mmol) . Směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě a zředila se EtOAc (150 mL) . Vzniklý roztok se promyl NaHCO3 (2 x 70 mL) a solankou (2 x 70 mL) , sušil MgSO4 a zahustil na vakuové rotační odparce. Zbytek se chromatografoval na sloupci slilikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) a poskytl amidový produk (2,3 g, 36%) jako pevnou látku. MS-ESI: (M+H)+ = 398,2.
(304b) K roztoku 304a (2,3 g, 5,8 mmol) v CHCl3 (15 mL) chlazeném v ledové lázní se přidal N-methylmorfolin (1,1 mL, 10 mmol) a po něm methansulfonylchlorid (0,7 g, 6 mmol). Směs se míchala v «4 ·* 4« • 4 • · · ·* • 4 · 4 4
4« »4
4H
182 ledové lázni 2 h a pak přes noc při laboratorní teplotě. Po odstraněni rozpouštědla se zbytek rozpustil v EtOAc. Vzniklý roztok se promyl solankou, sušil MgSO4 a zahustil. Chromatografie na slilikagelové koloně {50% EtOAc/hexan)) poskytla mesylát (1,6 g, 60%) jako pevnou látku. MS-ESI: (M+H)+ = 476,2.
(304c) Směs látky 304b (1,2 g, 2,5 mmol) a azidu sodného (0,33 g, 5,1 mmol) v DMF (15 mL) se zahřívala 5 h na 100°C. DMF se odpařil za vakua. Zbytek se rozpustil v EtOAc a vzniklý roztok se promyl solankou, sušil MgSO4 a zahustil. Chromatografie na sloupci slilikagelu (40% MeOH/hexan) poskytla azidový produkt (0,69 g, 65%) jako pevnou látku. MS-ESI: (M+H)+ = 423,1.
(304d) Sloučenina 304c (0,69 g, 1,6 mmol) se rozpustila v MeOH (20mL) v Parrově baňce a přidala se 4 N HCl v dioxanu (0,5 mL) a pak 10% Pd/C (0,1 g) . Směs se hydrogenovala 4 h na Parrově třepačce při tlaku 55 psi (1 psi = 6,895 kPa) . Katalyzátor se odfiltroval, filtrát se zahustil na rotační vakuové odparce a poskytl amin (0,55 g, 99%) jako pevnou látku. MS-ESI: (M+H)+ =
307,2.
(304e) K roztoku sloučeniny 304d (0,55 g, 1,6 mmol) v THF (15 mL) a vodě (2 mL) chlazeném v ledové lázni se přidal 1 N NaOH (1,6 mL) a po něm NaHCO3 (0,5 g, 6 mmol) a di-terc-butyldikarbonát (0,35 g, 1,6 mmol). Směs se míchala 4 h při laboratorní teplotě. Přidal se EtOAc (150 mL) a roztok se promyl solankou (2 x 60 mL), sušil MgSO4 a zahustil na rotační vakuové odparce a poskytl Boc-ochráněný produkt, který se použil v následující reakci bez čistění. MS-ESI: (M+H)+ = 407,2.
(304f) Směs látky 304e (0,65 g, 1,6 mmol), 4-chlormethyl-2methylchinolinu (0,36 g, 1,6 mmol) a K2CO3 (1 g, 7,2 mmol) v acetonu (15 mL) se 4 h zahřívala k varu. Přidal se EtOAc (150 mL) a vzniklý roztok se promyl solankou (2 x 60 mL) , sušil MgSO4 a zahustil na vakuové rotační odparce. Čištění HPLC chromatografií s reverzní fází (EtOAc/hexan) poskytlo 304f (1,6 φφφφ • φ « ·· · • · ·φφ · • * · · φ · • ΦΦΦ · • Φ φφ *φφ ·
183 g, 60%) jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 562,3.
(304g) Sloučenina 304f (0,37 g, 0,65 mmol) se rozpustila v MeOH (5 mL) a přidal se roztok KOH (0,15 g) ve vodě (1 mL). Směs se zahřívala 1 h na 50°C a okyselila se 0,2 mL HOAc. Čištění pomocí HPLC s reverzní fází (EtOAc/hexan) poskytlo karboxylovou kyselinu (0,25 g, 70%) jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 534,2.
(304h) K roztoku látky 304 g (58 mg, 0,1 mmol) v DMF (2 mL) se přidal hydroxylaminhydrochlorid (32 mg, 0,4 mmol) a po něm Nmethylmorfolin (0,06 mL, 0,5 mmol). Když se vše rozpustilo, roztok se ochladil v ledové lázni. Přidal se BOP (54 mg, 0,12 mmol) a směs se míchala 1 h. Čištění pomocí HPLC s reverzní fází poskytlo hydroxamovou kyselinu jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ =
549,2.
(304i) Sloučenina 304h (30 mg) se nechala 20 min reagovat s TFA (1 mL) v CH2CI2 (3 mL) a roztok se zahustil na rotační vakuové odparce. Zbytek se rozpustil ve směsi vody a acetonitrilu. Lyofilizace poskytla finální sloučeninu jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 449, 2.
Přiklad 305 (cis, trans}-3-dimethylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] - (Ν'hydroxy) cyklohexylkarboxamid-bis(trifluoracetátová) sůl (305a) Sloučenina 304g (160 mg) se nechala 20 min reagovat s TFA (1 mL) v CH2CI2 (3 mL) a roztok se zahustil na rotační vakuové odparce. MS-ESI: (M+H)+ = 434,2.
(305b) K roztoku sloučeniny 305a (50 mg, 0, 075 mmol) v THF (2 mL) se přidal formaldehyd (37% vodný roztok, 0,04 mL, 0,42 mmol) a potom N-methylmorfolin (40 mg, 0,4 mmol) a NaBHaCN (24 mg, 0,4 mmol). Směs se míchala 1 h při laboratorní teplotě, přečistila
HPLC s reverzní fází a poskytla dimethylamin (48 mg, 92%) jako
184 prášek. MS-ESI: (M+H) + = 462,2.
(305c) Reakce látky 305b s hydroxylaminhydrochloridem postupem podobným postupu popsanému v (304h) poskytla hydroxamovou kyselinu jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 477,3.
Přiklad 306 (cis,trans)-3-(l-methyl-l-ethylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid-bis(trifluoracetátová) sůl (306a) K roztoku sloučeniny 305a (52 mg, 0,08 mmol) v THF (2 mL) se přidal aceton (0,1 mL) a po něm N-methylmorfolin (40 mg, 0,4 mmol) a Na(OAc)3BH (25 mg, 0,12 mmol). Směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě, zahustila se na rotační vakuové odparce, přečistila HPLC s reverzní fází a poskytla požadovaný produkt (45 mg, 80%) jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 476,2.
(306b) Reakce látky 306a s hydroxylaminhydrochloridem postupem podobným postupu, který se popisuje v (304h), poskytla hydroxamovou kyselinu jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 491,3.
Příklad 307 (cis,trans)-3-methylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid-bis(trifluoracetátová) sůl (307a) K roztoku sloučeniny 304d (0,166 g, 0,39 mmol) a benzaldehydu (0,042 g, 0,4 mmol) v THF (5 mL) se přidal Na(OAc)3BH (0,1 g, 0,5 mmol). Směs se míchala 1 h při laboratorní teplotě. Vzniklý produkt byl bis-benzylovaný. Přidal se další benzaldehyd (0, 042 g, 0,4 mmol) a Na(0Ac)3BH. Směs se míchala další hodinu a přečištěním na HPLC s reverzní fází poskytla bis-benzylovaný produkt (0,15 g, 78%) jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 487,3.
(307b) Sloučenina 307a (0,15 g, 0,3 mmol) se rozpustila v MeOH
185 (10 mL) a přidalo se 10% Pd/C (30 mg). Směs se hydrogenovala 3h za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zahustil na rotační vakuové odparce. Přečištění pomocí HPLC s reverzní fází poskytlo mono-benzylovaný produkt (114 mg, 75%) jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 397,2.
(307c) K roztoku sloučeniny 307b (81 mg, 0,16 mmol) a Na(0Ac)3BH (20 g, 0,32 mmol) v THF (2 mL) se přidal N-methylmorfolin (40 mg, 0,4 mmol) a dále formaldehyd (37% vodný roztok, 25 mg, 0,3 mmol). Směs se míchala 1 h při laboratorní teplotě a zahustila na rotační odparce. Chromatografie na sloupci silikagelu (10% MeOH/CH2Cl2) poskytla N-benzyl-N-methylový produkt (60 mg, 94%) jako pevnou látku. MS-ESI: (M+H)+ = 411,2.
(307d) Sloučenina 307c (60 mg, 0,15 mmol) se rozpustila v EtOH (5 mL) v Parrově baňce a přidala se 4 N HCl v dioxanu (0,1 mL) a dále 10% Pd-C (10 mg) . Směs se hydrogenovala 4 h na Parrově třepačce při tlaku 55 psi (1 psi = 6, 895 kPa) . Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zahustil na rotační vakuové odparce za poskytnutí methylaminového produktu jako pevné látky. MS-ESI: (M+H)+ = 321,2.
(207e) K roztoku látky 307d (46 mg, 0,13 mmol) v THF (4 mL) a nasyceném vodném roztok NaHC03 (1 mL) chlazeném v ledové lázni se přidal 1 N NaOH (0,13 mL) a di-terc-butyldikarbonát (28 mg, 0,13 mmol). Směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc. Přidal se EtOAc (50 mL) a roztok se promyl solankou (2 x 2 0 mL) , sušil MgSO4 a zahustil na rotační odparce, MS-ESI: (M+H)+ = 421,1.
(307f} Směs surového produktu 307e, 4-chlormethyl-2-methylchinolinu (30 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (138 mg, 1 mmol) a Bu4NI (20 mg, 0,13 mmol) v DMF (2 mL) se zahřívala 5 h na 60°C. Čištění pomoci HPLC s reverzní fází poskytlo požadovaný produkt (68 mg, 90%) jako prášek. MS-ESI: (M+H)+ = 576,3.
(307g) Finální produkt se připravil zmýdelněním ethyl-esteru
186
307f a následným kyselým odstraněním Boc skupiny pomocí podobných postupů, které se popisují v krocích (304g) - (304i) . MS-ESI: (M+H)+ =463,2.
Příklad 308 (cis, cis)-3-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid-trifluoracetátová sůl
Tato sloučenina se získala zmýdelněním ethyl-esteru meziproduktu 301c a následnou reakcí vzniklé karboxylové kyseliny s hydroxylaminhydrochloridem pomocí podobných postupů, jak se popisují v krocích (304f) a (304h). MS-ΕΞΙ: (M+H)+ = 450,2.
Příklad 309
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl·}-4-{[(2-methyl-4chinolinyl)methyl]amino}benzamid (309a) Směs methyl-4-aminobenzoátu (1,51 g, 10 mmol), 4-chlormethyl-2-methylchinolinhydrochloridu (2,28 g, 10 mmol) a K2CO3 (3,2 g, 25 mmol) v DMF (20 mL) se míchala při 100°C přes noc. Přidal se EtOAc (200 mL) . Roztok se promyl 2 x vodou, 2 x solankou, sušil se MgSO4 a zahustil. Rychlá , chromatografie na silikagelu s EtOAc/hexany (2:1) jako mobilní fází poskytla požadovaný produkt (600 mg, 20%). MS m/z (M+H)+ = 307,1.
(309b) K roztoku látky 309a (400 mg, 1,3 mmol) v MeOH (5 mL) a THF (5 mL) se přidal 1 N KOH (5 mL) . Roztok se míchal 3 h při 80°C a zahustil. Zbytek se sebral čtyřmi mL 1 N HC1 a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustil v MeOH. Nerozpustné látky se odfiltrovaly a filtrát se zahustil za vzniku karboxylové kyseliny, která se použila v následující reakci bez čištění. MS m/z (M+H)+ = 293,2.
(309c) K roztoku látky 309b (200 mg, 0,684 mmol), ethyl-cís-2aminocykolopentankarboxyláthydrochloridu (108 mg, 0,6 mmol) a * ·
187 triethylaminu (303 mg, 3 mmol) v DMF lázni se přidal BOP (266 mg, 0,6 mmol) laboratorní teplotě. Čištění pomocí poskytlo požadovaný produkt (130 mg, acetát. MS (m/z): (M+H)+ = 418,2.
(3 mL) chlazeném v ledové Roztok se míchal 2 h při HPLC s reverzní fází 34%) jako bis-trifluor(309d) Sloučenina 309c (120 mg, 0,186 mmol) se rozpustila v 1,7 M roztoku hydroxylaminu (3 mL) . Reakční směs se míchala 20 min při laboratorní teplotě a rozložila se roztokem 4 N HCI v dioxanu (0,5 mL) . Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku a zbytek se čistil pomocí HPLC s reverzní fází za poskytnutí požadovaného produktu (90 mg, 75%) jako prášku. MS (m/z) : (M+H)+ = 419,1.
Příklad 310
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-{methyl [ (2methyl-4-chinolinyl)methyl]amino Jbenzamid (310a) Tato sloučenina se připravila použitím analogických postupů, jako se popisují pro příklad 309. MS (m/z): (M+H)+ =
433,2.
Příklad 311
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(3-fenyl-4,5dihydro-5-isoxazolyl)benzamid (311a) K míchanému roztoku benzaldehydoximu (605 mg, 5 mmol) a methyl-4-vinylbenzoátu (810 mg, 5 mmol) v CH2C12 (20 mL) se přidalo bělící roztok. Směs se míchala 4 h při laboratorní teplotě a zředila CH2Cl2. Organická fáze se oddělila, promyla 2 x solankou, sušila MgSO4 a zahustila. Sloupcová chromatografie na silikagelu s mobilní fází EtOAc/hexany (1:2) poskytla požadovaný produkt (500 mg, 36%) jako pevnou látku. MS (m/z): (M+H)+ =
323,2.
(311b) K roztoku látky 3a (500 mg, 1,78 mmol) v THF (10 mL) se v ·
188 přidal 1 N KOH (5 mL). Roztok se míchal přes noc při laboratorní teplotě a okyselil se 1 N HCI na pH=3. Vzniklý roztok se extrahoval 2 x EtOAc. Spojené organické fáze se promyly 2 x solankou, sušily MgSO4 a zahustily za vzniku požadované kyseliny (40 mg, 84%). MS (m/z): (M+H)+ = 268,2.
(311c) K roztoku látky 3b (133 mg, 0,5 mmol), ethyl-cís-2aminocyklopenankarboxyláthydrochloridu (116 mg, 0,6 mmol) a triethylaminu (303 mg, 3 mmol) v DMF (3 mL) chlazeném v ledové lázni se přidal BOP (253 mg, 0,6 mmol). Roztok se míchal 2 h při laboratorní teplotě. Čištění pomocí HPLC s reverzní fází poskytlo požadovaný produkt (170 mg, 84%) jako prášek. MS (m/z): (M+H) + = 407,1.
(311d) Sloučenina 3c (170 mg, 0,42 mmol) se rozpustila v 1,7 M roztoku hydroxylaminu (3 mL) . Po 20 min míchání za laboratorní teploty se pomalu přidal roztok TFA (0,3 mL) v CH2C12 (2 mL) . Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku a zbytek se přečistil pomocí HPLC s reverzní fází za poskytnutí požadovaného produktu (90 mg, 56%) jako prášek. MS (m/z): (M+H)+ = 394,1.
Příklad 312
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3- (4pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid (312a) Tato sloučenina se připravila pomocí analogických postupů, jako se popisují pro příklad 311. MS (m/z): (M+H)+ = 395,1.
Příklad 313
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl)-4-(3-(3pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
395,2.
(313a) Tato sloučenina se připravila pomocí analogických postupů, jako se popisují pro příklad 311. MS (m/z): (M+H)+ = • ·
189
Příklad 314
W- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3- (2pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid (314a) Tato sloučenina se připravila pomocí analogických postu pů, jako se popisují pro příklad 311. MS (m/z): (M+H)+ = 395,2.
Příklad 315
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- [3- (4chinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid (315a) Tato sloučenina se připravila pomocí analogických postu pů, jako se popisují pro příklad 311. MS (m/z): (M+H)+ = 445,1.
Příklad 316
4-[3-(2, 6-dimethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl] -N{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyljbenzamid (316a) Tato sloučenina se připravila pomocí analogických postu pů, jako se popisují pro příklad 311. MS (m/z): (M+H)+ = 423,1.
Příklad 317
N-{cis-2-[ (hydroxyamino) karbonyl]cyklopentyl}-3-methoxy-4- [3(4-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid (317a) Tato sloučenina se připravila pomocí analogických postu pů, jako se popisují pro příklad 311. MS (m/z): (M+H)+ = 425,1.
Příklad 318
3-hydroxy-N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- [3(4-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid (318a) Tato sloučenina se připravila pomocí analogických postu pů, jako se popisují pro příklad 311. MS (m/z): (M+H)+ = 411,1.
Příklad 319
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- [5- (2pyridinyl)-4,5-dihydro-3-isoxazolyl]benzamid (319a) K roztoku methyl-4-formylbenzoátu (10 g, 61 mmol) v MeOH (100 mL) se přidal hydroxylaminhydrochlorid (7 g, 100 mmol) a pak triethylamin (13,9 mL, 100 mmol). Směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se sebral 300 mL EtOAc. Roztok se promyl 3 x solankou, sušil MgSO4 a zahustil. Rychlá chromato-grafie na silikagelu s mobilní fází EtOAc/hexany (2:1) poskytla požadovaný oxim (2,5 g, 23%) jako pevnou látku. MS (m/z): (M+H)+ = 180,1.
(319b) K roztoku sloučeniny 11a (716 mg, 4 mmol) a 2-vinylpyridinu (525 mg, 5 mmol) v CH2C12 (20 mL) se přidal bělící roztok (30 mL) . Roztok se míchal přes noc při laboratorní teplotě a zředil se CH2C12. Organická fáze se oddělila, promyla 2 x solankou, sušila MgSO4 a zahustila. Sloupcová chromato-grafie na silikagelu s mobilní fází EtOAc/hexany (2:1) poskytla požadovaný produkt (800 mg, 73%) jako pevnou látku. MS (m/z): (M+H)+ = 283,2.
(319c) K roztoku 11b (800 mg, 2,83 mmol v THF (5 mL) a MeOH (3 mL) se přidal roztok 1 Ν KOH (5 mL) . Roztok se míchal při laboratorní teplotě 4 h a pak se okyselil 1 N HC1 (6 mL) . Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v MeOH, nerozpustné podíly se odfiltrovaly a filtrát se zahustil a poskytl požadovanou karboxylovou kyselinu, která se použila v následující reakci bez čištění. MS (m/z): (M+H)+ =
269, 2.
(319d) K roztoku 11c (152 mg, 0,5 mmol), hydrochloridu ethylcis-2-aminocyklopentankarboxylátu (116 mg, 0,6 mmol) a triethylaminu (303 mg, 3 mmol) v DMF (3 mL) chlazeném v ledové lázni se přidal BOP (253 mg, 0,6 mmol). Roztok se míchal 4 h při laboratorní teplotě. Čištění pomocí HPLC s reverzní fází
191 poskytlo požadovaný produkt (190 mg, 73%) jako TFA sůl. MS (m/z) : (M+H)+ = 408, 1.
(319e) Reakce lid s roztokem hydroxylaminu podle postupu popsaném v kroku (311d) poskytla požadovanou hydroxamovou kyselinu. MS (m/z): (M+H)* = 395,1.
Příklad 320
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[5- (4pyridinyl)-4,5-dihydro-3-isoxazolyl]benzamid (320a) Tato sloučenina se připravila užitím analogických postupů, jako se popisují pro příklad 319. MS (m/z): (M+H)+ =
395,1.
Příklad 501
N- {4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl}-l-[(2-methyl-4chinolinyl)methyl] -líf-indol-5-karboxamid-bis (trifluoracetát) (501a) Kyselina indol-5-karboxylová (0,5 g, 3,1 mmol) se přidala k suspenzi hydridu sodného (0,27 g, 6,8 mmol, 60% olejová disperze, promytá hexany) v DMF (20 mL) ochlazené na 0°C. Reakční směs se míchala lha přidal se 4-chlormethyl-2-methylchinolin (0,72 g, 3,8 mmol). Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc a potom se neutralizovala 1 N HCI a extrahovala ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily síranem hořečnatým a zahustily za vzniku kyseliny 1-[(2-methyl-5,8-dihydro-4chinolinyl)methyl]-lH-indol-5-karboxylové (0,68 g, 69%) jako hnědého zbytku, MS (M+H)* = 317.
(501b) K suspenzi kyseliny l-[(2-methyl-5,8-dihydro-4-chinoli•nyl) methyl]-ltf-indol-5-karboxylové z kroku (501a) (0,67 g, 2,1 mmol) v methylenchloridu (15 mL) se přidal thionylchlorid (5 mL) a směs se zahřívala 2 h k varu. Směs se ochladila na laboratorní
192 teplotu, zahustila ve vakuu a poskytla 1-[(2-methyl-5,8-dihydro4-chinolinyl) methyl ]-líí-indol-5-karbonyl-chlorid (0,68 g, 80%) jako žlutou pevnou látku.
(501c) 1-terc-butyl-3-methyl-4-amino-l, 3-pyrrolidindikarboxylát (0,10 g, 0,41 mmol) se smísil s chloridem kyseliny z kroku (501b) (0,10 g, 0,32 mmol) v methylenchloridu (15 mL) a s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (15 mL) . Reakce se míchala 3,5 h a rozdělila se mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se promyla solankou, sušila síranem hořečnatým a zahuštěním poskytla pevnou látku. Ta se čistila rychlou chromatografii na silikagelu s mobilní fází hexan:ethyl-acetát (30:60 v:v) za poskytnutí 1-terc-butyl-3-methyl-4-[({1-[(2-methyl-4-chinolinyl)methyl] -líf-indol-5-yl Jkarbonyl) amino] -1,3-pyrrolidindikarboxylátu (0,120 g, 70%) jako pevné látky. MS (M+H) + = 543.
(501d) K roztoku kondenzačního produktu (0,11 g, 0,2 mmol) z kroku (501c) v methylenchloridu (3 mL) se při pokojové teplotě přidala TFA (2 mL) . Reakce se ukončila po 2 h míchání a zahuštěním poskytla methyl-4-[({1-[(2-methyl-4chinolinyl) methyl] -l/f-indol-5-yl}amino] -3-pyrrolidinkarboxylát (0,165 g, 100%) jako olej. MS (M+2H)++ = 222.
(501e) Sledováním podobného postupu jako se použil v příkladě (ld) pro konverzi na hydroxamovou kyselinu, ale užitím methylesterového kroku (501d) se připravila titulní sloučenina (0,065 g, 23%) jako bílá amorfní látka. MS (M+H) + = 444.
Příklad 502
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-l-[(2-methyl-4chinolinyl) methyl] -l/J-indol-5-karboxamid-t rif luoracetát (502a) Sledováním podobného postupu jako se použil v příkladě (501) , ale použitím methyl-2-aminocyklopentankarboxylátu se připravila titulní sloučenina (0,038 g, 32%) jako pevná látka. MS (M+H)+ = 443.
• ·
193
Příklad 503
N-hydroxy-3-({6—[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]-1naftoyl}amino)-4-piperidinkarboxamid-bis(trifluoracetát) (503a) Sledováním podobného postupu jako se použil v příkladě (501), ale použitím methyl-3-amino-4-piperidinkarboxylátu a kyseliny 6-hydroxy-l-naftoové se připravila titulní sloučenina (0,015 g, 39%) jako bílá amorfní látka. MS (M+H)+ = 485.
Příklad 504
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]-1-naftamid-tri fluoracetát (504a) Sledováním podobného postupu jako se použil v příkladě (501), ale použitím methyl-2-aminocyklopentankarboxylátu a kyseliny 6-hydroxy-l-naftoové se připravila titulní sloučenina (0,11 g, 57%) jako bílá amorfní látka. MS (M+H)+ = 470.
Příklad 505
N-{2-[ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl)-6-[ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]-2-naftamid-trifluoracetát (505a) Sledováním podobného postupu jako se použil v příkladě (501), ale použitím methyl-2-aminocyklopentankarboxylátu a kyseliny 6-hydroxy-2-naftoové se připravila titulní sloučenina (0,06 g, 23%) jako bílá amorfní látka. MS (M+H)+ = 470.
Příklad 506
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] -1, 2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinkarboxamidbis (trifluoracetát) (506a) Sledováním podobného postupu jako se použil v příkladě (501), ale použitím methyl-2-aminocyklopentankarboxylátu a kyseliny 2- (terc-butoxykarbonyl) -6-hydroxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-1isochinolinkarboxylové se připravila titulní sloučenina (0,050
194 g, 29%) jako bílá amorfní látka. MS (M+H)4 = 475.
Příklad 507
N- {2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl} — 1 — [ (2-methyl-4chinolinyl) methyl] -lJf-benzimidazol-5-karboxamid-trif luóracetát (507a) Sledováním podobného postupu jako se použil v příkladě (501), ale použitím methyl-2-aminocyklopentankarboxylátu a kyseliny líf-benzimidazol-5-karboxylové se připravila titulní sloučenina (0, 020 g, 5%) jako bílá amorfní látka. MS (M+H)4 = 444.
Příklad 508
N- {2 - [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-1- [ (2-methyl-4chino 1 inyl) methyl ] -1 Jí-indol-4-karboxamid-1 rif luóracetát (508a) Sledováním podobného postupu jako se použil v příkladě (501), ale použitím methyl-2-aminocyklopentankarboxylátu a kyseliny l/f-indol-4-karboxylové se připravila titulní sloučenina (0,085 g, 56%) jako bílá amorfní látka. MS (M+H)+ - 443.
Příklad 700 (+/-)-cis-N-hydroxy-2-[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl]amino]-1-cykloheptankarboxamid, trifluoracetát (700a) K roztoku cykloheptenu v methylenchloridu (25 mL) se přikapal roztok chlorsulfonylisokyanátu (4,80 g, 33,9 mmol) v methylenchloridu (2 mL), potom se směs zahřívala pod dusíkem 10 h k varu. Přikapáním vody se reakce ukončila a směs se 2 x extrahovala methylenchlořidem. Spojené organické extrakty se promyly 1 x vodou a 1 x solankou, pak se sušily síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbytek se zředil etherem (15 mL) . Etherický roztok se přikapal k 10% roztoku siřičitanu sodného v etheru (2:1, 75 mL) za současného udržování pH mezi 7 a 8 roztokem 10% hydroxidu sodného. Po ukončení adice
195 se směs míchala 0,5 h, potom se extrahovala 3 x etherem. Spojené organické extrakty se promyly 1 x vodou, 1 x solankou a potom se sušily síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a získala se sloučenina 700a {3,76 g, 87%) jako žlutá voskovitá pevná látka. MS: APc [M+ (CH3CN+H) ]+ = 181.
(700b) K látce 700a (3,76 g, 27,0 mmol) v methanolu (75 mL) se při laboratorní teplotě pod dusíkem přikapal chlortrimethylsilan (5,87 g, 54 mmol). Po 2 h míchání se rozpouštědlo odpařilo ve vakuu a zbytek se vysrážel etherem. Bílá pevná látka se odfiltrovala a sušila 24 h ve vakuu za poskytnutí 700b (4,52 g, 81%). MS: ESI (M+H) + = 172.
(700c) K látce 700b (0,5 g, 2,41 mmol), BOP činidlu (1,17 g,
2,65 mmol) a kyselině 4-[ (2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoové (0,71 g, 2,41 mmol) v dimethylformamidu (10 mL) se pod dusíkem při 0°C přidal N-methylmorfolin (0,73 g, 7,22 mmol). Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethyl-acetátu (100 mL). Roztok se promyl 2 x vodou, 2 x nasyceným roztokem NaHCO3, 1 x solankou a sušil se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua, zbytek se čistil rychlou chromatografií (SiO2, 75-100% ethylacetát/hexany) a získal se 700c (0,963 g, 89%) jako viskózní žlutý olej. MS: ESI (M+H)+ = 447.
(700d) Roztok volného hydroxylaminu se připravil přídavkem KOH (2,81 g, 50,2 mmol) v methanolu (7 mL) k hydroxylaminhydrochloridu (2,34 g, 33,7 mmol) v horkém methanolu (12 mL). Roztok se nechal zchladnout na okolní teplotu a pevný KC1 se odfiltroval. Tento roztok hydroxylaminu (15 mL) se přidal v jedné dávce k látce 700c (0,25g, 0,56 mmol) a směs se míchala 6 h. Reakce se ukončila přídavkem 1 N kyseliny chlorovodíkové (cca 15 mL) , až pH směsi bylo asi 6. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se rozpustil v roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkové v methanolu (1:1), přečistil se pomocí Cis HPLC a » ·4 ♦ 4 • · ··
196 poskytl příklad 700 (88 mg, 32%). MS: ESI (M+H) + = 448.
Příklad 701 (+/-)- trans- W-hydroxy-2-[ [4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl]amino]-1-cykloheptankarboxamid, trifluoracetát (701a) K roztoku látky 700c (0,23 g, 0,52 mmol) v xylenech (10 mL) se přidal diazabicyklo[5.4.0]undec-5-en (0,39 g 2,58 mmol) a směs se zahřívala 8 h na 100°C a pak 14 h na 110°C. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a zbytek se přečistil rychlou chromatografií (SiO2, 65% ethyl-acet.át/hexany) a získal se 701a (103 mg, 45%) s >90% isomerní čistotou. MS: ESI (M+H)+ = 447.
(701b) Příklad 701 se připravil analogickým postupem jako pro přípravu látky 700d. MS: ESI (M+H)+ = 448.
Příklad 702 (4S,5R)-N-hydroxy-5-({4— ((2-methyl-4chinolinyl)methoxy] benzoyl} amino) -2-oxohexahydro-líf-azepin-4karboxamid-trifluoracetát (702a) K 1-methyl-(IS,2R)-( + )-cis-1,2,3, 6-tetrahydroftalátu (2,63 g, 14,3 mmol) a triethylaminu (2,17 g, 41,2 mmol) v benzenu (20 mL) se při laboratorní teplotě přikapal difenylfosforylazid (4,72 g, 17,1 mmol) . Po 2 h míchání se přidal benzylalkohol (1,85 g, 17,1 mmol) a reakce se zahřívala 3 h k varu. Směs se ochladila na laboratorní teplotu a zředila ethylacetátem (150 mL). Roztok se promyl 1 x vodou, 1 x 10% kyselinou citrónovou, 1 x nasyceným bikarbonátem sodným a 1 x solankou a potom se sušil nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a zbytek se čistil rychlou chromatografií (SiO2, 20-30% ethyl-acetát/hexany). Izoloval se produkt 702a (2,69 g, 65%) jako křehká pěna. MS: ESI (M+H)+ = 290.
(702b) K látce 702a (2,15 g, 7,4š mmol) v bezvodém
4* 44 44 • 4 · 44 44
4»4*« 4 4
4 4 * 4 4 4 • 4 4 4 4 « *· ·* *4 4 444
197 tetrahydrofuranu (20 mL) se pod dusíkem při 0°C přikapal boran:tetrahydrofuran (1M, 9,66 mL, 9,66 mmol). Reakční směs se postupně nechala během 1,5 h dojít na laboratorní teplotu a potom se znovu ochladila na 0°C a rozložila přikapáním 30% peroxidu vodíku (4,5 mL) a IN hydroxidu sodného (10 mL) . Po ukončení tohoto přídavku se směs míchala 15 min a přidal se 10% siřičitan sodný. Roztok se 3 x extrahoval ethyl-acetátem a spojené organické extrakty se promyly 2 x 10% siřičitanem sodným a 1 x solankou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstranilo za vakua a produkt 702b (2,35 g, 100%) se dále používal bez dalšího čištění. MS: APc (M+H)+ = 308.
;702c) Ke směsi látky 702b (7,43 mmol) a molekulárního síta 3 A v jedné dávce přidal a směs se míchala 3 h se přefiltrovala přes (5 g) v methylenchloridu (30 mL) se pyridiniumdichromát (4,19 g, 11,1 mmol) při laboratorní teplotě. Reakční směs celit za vakuového promývání methylenchloridem. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a zbytek se čistil rychlou chromatografií (SiO2, 50% ethyl-acetát/hexany) za poskytnutí látky 702c (1,68 g, 74%) jako viskózního světlo žlutého oleje. MS: APc (M+H)+ = 306.
(702d) K látce 702c (1,68 g, 5,50 mmol) a NaHCO3 (1.53 g, 18,2 mmol) v methanolu (25 mL) se přidal v jedné dávce hydroxylaminhydrochlorid (1,53 g, 22,0 mmol) a směs se pak zahřívala 3 h k varu. Reakční směs se ochladila na okolní teplotu, zředila se 50 mL vody a extrahovala se 4 x chloroformem. Spojené organické extrakty se promyly 1 x solankou a sušily se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a zbytek se čistil rychlou chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany) za poskytnutí produktu 702d (1,46 g, 83%) jako viskózního světlo žlutého oleje. MS: ESI (M+H)+ = 321.
(702e) Látka 702d (1,46 g, 4,56 mmol) v methylenchloridu (10 mL) se při laboratorní teplotě přikapala k p-toluensulfonyl-chloridu (1,04 g, 5,47 mmol) a pyridinu (0,54 g, 6,84 mmol) v methylenchloridu (20 mL) . Reakční směs se míchala 14 h a pak
198
Μ ·» · t «β ·« * ·» β · · • ♦ · ·* 9 · · * « • · · · 9 9 9 9 9 9 · • · 9 · · · « · 9
99 99 9 999 99 9999 se zředila methylenchloridem (80 mL) . Roztok se promyl 2 χ 1 N kyselinou chlorovodíkovou, 2 x nasyceným roztokem NaHC03, 1 x solankou a potom se sušil nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a tosylát ( [M+H]+ = 475) se rozpustil v ethanolu prostém chloroformu (40 mL) a přidal k suchému silikagelu (20 g) . Reakční směs se míchala 4 h a pak se nalila na vršek rychlé kolony (SiO2, 80 g, 50% ethyl-acetát/hexany až 50% methanol/ethyl-acetát) a eluovala se. Směs čtyřech regioisomerních laktamů se čistila pomocí Ci8 HPLC (CH3CN/voda, 0,1% kyseliny trifluoroctové) a poskytla 7Q2e-a, 702e-b, 702e-c a 702e-d (410 mg, 267 mg, 364 mg a 195 mg, 85%). MS: APc (M+H)+ = 321 pro všechny vzorky.
(702f) K 10% Pd na C (0,17 g) a 702e-c (264 mg, 1,14 mmol) pod dusíkem se opatrně přidalo 10 mL methanolu. Pomocí třícestného kohoutu se připojil balon s vodíkem a atmosféra v aparatuře se 3 x vypláchla vodíkem. Po 0,5 h se vodík opět nahradil dusíkem a katalyzátor se vakuově odfiltroval přes celit. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a získala se látka 702f (239 mg, 100%) jako viskózní olej. MS: ESI (M+H)+ = 187.
(702g) Analogickým postupem jako pro 700c kondenzovala látka 702f s kyselinou 4-[ (2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoovou za poskytnutí 702g (0,28 g, 53%) jako čirého viskózniho oleje. MS: ESI (M+H) + = 462.
(702h) Analogickým postupem jako pro 700d se látka 702g převedla na hydroxamovou kyselinu 702, jejíž struktura byla prokázána pomocí 2D 1H-NMR. MS: ESI (M+H)+ = 463.
00 • 0 «0 00 • 0
• • 0 • « • 0 0 • •
• 0 00« 0 0 0 0 •
•
• • 0 · 0 • 0 0 0
00 00 0 0 0 0*0 00 0 0 00
199
Příklad 703 a příklad 704 (35, 45)-N-hydroxy-3-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -7-oxohexahydro-lN-azepin-4karboxamid trifluoracetát, (35, 4R) -N-hydroxy-4- ((4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl}amino) -7-oxohexahydro-lR-azepin-3karboxamid trifluoracetát a (45, 5R) -N-hydroxy-5- ({ 4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl lamino) -7-oxohexahydro-lJí-azepin-4karboxamid trifluoracetát (703a) Řadou analogických postupů jako pro kroky 702f až 702h se 702e-a převedl na příklad 703.
(704) Řadou analogických postupů jako pro kroky 702f až 702h se 702e-b převedl na příklad 704.
Příklad 705 a příklad 706 (25,3R)-N-hydroxy-3-({4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-2-pyrrolidinkarboxamid bis(trifluoracetát) a (2R, 3R) -N-hydroxy-3- (( 4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl} amino) -2-pyrrolidinkarboxamid bis(trifluoracetát) (705a, 706a) K trans-3-hydroxy-L-prolinu (5,16 g, 39,4 mmol) ve směsi s 1 N hydroxidem sodným (43,3 mL) a tetrahydrofuranem (20 mL) se při laboratorní teplotě přikapal roztok di-t-butyldikarbonátu (8,60 g, 39,4 mmol) ve 20 mL tetrahydrofuranu. Roztok se míchal přes noc a pak se extrahoval 2 x petroetherem. Petroetherové extrakty se promyly 3 x nasyceným roztokem bikarbonátu sodného, potom se spojené vodné vrstvy pečlivě okyselily monohydrátem hydrogensíranu sodného. Vodný roztok se extrahoval 3 x ethyl-acetátem a spojené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo za
• 0 • 0 • * «0 • ♦ ·« • • 0 0 • 00 0 0« V 0 0 0 • 0 0 0
0 0 • · 0 0 0 0 0
00 0 0 • 0 0 000 00 • 0 »0
200 vakua a získala se sloučenina 705a/706a (8,29 g, 91%). MS: ESI [M-H]'= 230.
(705b, 706b) V atmosféře dusíku se N-methylmorfolin (7,25 g,
71,7 mmol) pomalu přidal k produktu 705a/706a (8,29 g, 35,8 mmol), BOP činidlu (17,4 g, 39,4 mmol), a N-benzylhydroxylaminhydrochloridu (7,44 g, 46,6 mmol) v dimethylformamidu (75 mL) . Reakční směs se míchala přes noc a rozpouštědlo se odpařilo za vakua. Zbytek se rozpustil v ethyl-acetátu (300 mL) a promyl 2 x vodou, 2 x 10% kyselinou citrónovou, 2 x nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a 1 x solankou a potom se sušil nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se čistil rychlou chromatografií (SiO2, 50-80% ethyl-acetát/hexany) za poskytnutí 705b/706b (6,11 g, 51%) jako viskózního oleje. MS: ESI [M+H]+ = 337.
(705c, 706c) Ke směsi 705b/706b (6,11 g, 18,2 mmol) a trifenylfosfinu (5,24 g, 20,0 mmol) v bezvodém tetrahydrfuranu (50 mL) se pod dusíkem při laboratorní teplotě přikapal diazoethyldikarboxylát (3,16 g, 18,2 mmol). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpařilo ve vakuu a zbytek se čistil rychlou chromatografií (SiO2, 20-30% ethyl-acetát/hexany) za poskytnutí 705c/706c (4,61 g, 80%). MS: APc [M+H]+ = 319.
(705d, 706d) K 705c/706c (4,61 g, 14,5 mmol) a Pd na C (10%,
1,3 g) se pod atmosférou dusíku opatrně přidal methanol (75 mL) . Pomocí třícestného kohoutu se připojil balon s vodíkem a atmosféra v aparatuře se 3 x vypláchla vodíkem. Po 1,5 h se vodík odstranil a reakce byla vyvětrána dusíkem. Katalyzátor se vakuově odfiltroval přes celit a rozpouštědlo se odpařilo za vakua a získala se látka 705d/706d (3,09 g, 93%) . MS: APc [M+H] + = 229.
(705e, 706e) K roztoku 705d/706d (3,09 g, 13,5 mmol) ve vodě s tetrahydrofuranem (200 mL, 1/1) se při laboratorní teplotě přidal octan sodný (23,8 g, 290 mmol). Po kapkách se přidal
201 chlorid titanitý (36,7 g, 12 hmot.% ve 21% HCl(agl, 29,0 mmol) a směs se míchala 3 h při laboratorní teplotě. Reakční směs se 1 x extrahovala ethyl-acetátem, potom se oxid titaničitý odstranil z vodné vrstvy vakuovou filtrací přes celit. Vodná vrstva se opět extrahovala ethyl-acetátem (2 x) a spojené ethyl-acetátové vrstvy se promyly 1 x solankou. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získaná pevná látka se překrystalovala ze směsi ethylacetát/hexany a poskytla 705e, 706e (1,64 g, 57%). MS: CI [ (MC4Hg) + H] + = 157.
(705f, 706f) K roztoku 705e, 706e (250 mg, 1,18 mmol) ve 2 mL methanolu se pod dusíkem při laboratorní teplotě přikapal chlortrimethylsilan (256 mg, 2,36 mmol). Po 2 h míchání se rozpouštědlo odpařilo za vakua a zbytek se srážel etherem. Bílá pevná látka se odfiltrovala, pak se sušila 24 h pod vakuem a poskytla nedělitelnou směs β-aminokyseliny chráněné Boc chránící skupinou a volné β-aminokyseliny (s odštěpenou Boc skupinou) 705f, 706f (235 mg), která se použila v následující kroku bez dalšího čištění. MS: CI [(M-NH3) + H]+ = 128.
(705g, 706g) Analogickým postupem jako pro 700c látka 705f, 706ť (281 mg) zkondenzovala s kyselinou 4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoovou za vzniku 706g, 707g-a (s odštěpenou Boc skupinou, 78 mg, MS ESI: [M+H]+ = 420) a 706g, 707g-b (s Boc chránící skupinou, 29 mg, [M+H]+ = 520).
(705h, 706h) Příklady 705 a 706 se připravily ze 705g, 706g-a použitím analogického postupu jako pro 700d. Produkt 705 se eluoval jako pomalejší z C18 HPLC kolony (MS: ESI [M+H]+ = 421) a produkt 706 se eluoval první (MS: ESI [M+H]+ = 421).
Μ · · • « · • · « * * « · · • r- * · ·
202
Příklad 707 terc-butyl-(2S, 3R)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-({4-[(2-methyl4-chinolinyl) methoxy] benzoyl} amino) -1-pyrrolidinkarboxyláttrifluoracetát (707a) Příklad 707 se připravil z 705g, 705g-b užitím analogického postupu jako pro 700d. Příklad 707 se izoloval jako jediný diasteromer. (MS: ESI [M+H]f = 521).
• toto* ··«*
203
Tabulka 1
příklady 1-15, 31,100, 102 309-320, 501-502, 504-508 příklady 16-25, 32-45, 48-57, 62-71, 73, 75, 110-111
R*
I
N, Hf^ *NHR
HO ° přiklad 26
příklady 27-28,108-109
příklad 47
HO přiklad 59
přiklad 74 přiklad 60, 61,72
přiklad 188, 190
příklad 113-114
příklad 207 přiklad 135-136, 174-176 přiklad 134, 137-142 147-173, 177-187, 189, 191-203, 208-219, 223,
204
příklad 705-707 ν' příklad 703 (1 ze tří struktur) příklad 704 (1 ze zbylých 2)
Příklad č. R R2 MS [M+H]
1 4-(2-trifluormethylfenyl) benzoyl 393
2 4-(2-trifluormethylfenoxy) benzoyl 409
3 4-(3-methyl-2- pyridinyl)benzoyl 340
4 4-fenylbenzoyl — 325
5 4-fenoxybenzoyl --— 341
6 4-benzyloxybenzoyl — — — 355
7 4-{2-methoxyfenyl)benzoyl — — — 355
8 4-(2-methylfenyl)benzoyl — 339
9 4-(2-methoxyfenoxy)benzoyl — 371
10 4-(2-methylfenoxy)benzoyl — 355
11 4-(3-methylfenyl)benzoyl — 339
12 4-(4chinolinyl)benzoyl — 376
13 4- (3,5- dimethylfenyl)benzoyl 353
14 5-[2-(2-methylfenyl)] pyridinylkarbonyl 340
205
15 5-[2-(2-methoxyfenyl) ] pyridinylkarbonyl 356
16 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl isopropyl 463
17 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2,2- dimethylpropionyl 505
18 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl methansulfonyl 499
19 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Methyl 435
20 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl 521
21 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl H 421
22 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 4- [N- (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl]pip eridinyl 604
23 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 4-piperidinyl 504
24 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 3-[N- (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl]pyr rolidinyl 590
25 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl pyrrolidinyl 490
26 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl 521
27 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl 521
28 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl H 421
29 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl 521
30 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl H 421
31 4-(4-pyridinyl)benzoyl —-- 326
• ·
206
32 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 1,l-dimethyl-2- propynyl 487
33 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-propynyl 459
34 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-propenyl 461
35 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl propyl 463
36 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-methyl-2-propeny1 475
37 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 1,l-dimethyl-2- propenyl 489
38 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 1,1-dimethylpropyl 491
39 4-{2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 3-methylbutyl 491
40 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2,2-dimethylpropyl 491
41 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl butyl 477
42 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 3-butenyl 475
43 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-butynyl 473
44 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-furylmethyl 501
45 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (5-methyl-2- furylJmethyl 515
46 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 422
47 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 422
48 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 1,3-thiazol-2- ylmethyl 518
(« v··<
207
49 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl acetyl 463
50 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl ísobutyryl 491
51 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 3-methylbutanoyl 505
52 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl cyklopropylkarbonyl 489
53 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl cyklobutylkarbonyl 503
54 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl methoxyacetyl 493
55 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-furoyl 515
56 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-thienylkarbonyl 531
57 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl propionyl 477
58 4-(2-butynyloxy)benzoyl — — — 319
59 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 434
60 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl OH 436
61 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl OH 436
62 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl tetrahydro-2H- pyran-4-yl 505
63 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl methoxykarbonyl 479
64 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl ethoxykarbonyl 493
65 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl propyloxykarbonyl 507
66 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2- propenyloxykarbonyl 505
Α·
208
67 4-{2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl isopropyloxykarbony 1 507
68 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2- propynyloxykarbonyl 503
69 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2- butynyloxykarbonyl 517
70 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 3- but eny1oxykarbonyl 519
71 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl benzyloxykarbonyl 554
72 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl dimethylamino 463
73 4-(2-butynyloxy)benzoyl isopropyl 360
74 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 456
75 4- (2-methylfenoxy)benzoyl isopropyl 398
100 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 420
101 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 420
102 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 420
103 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 420
104 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 434
105 4-(2-methy1-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 434
108 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl 521
109 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl H 421
110 4-(2-methyl-4- chinolinylinethoxy) benzoyl (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl 521
111 4-(2-methyl-4- H 421
* · ·»
209
chinolinylmethoxy)benzoyl
112 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl 535
113 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl 535
114 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl H 435
115 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl H 435
116 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl butoxykarbonyl 535
117 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl {1-methy1- ethoxy)karbonyl 521
118 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl methansulfonyl 513
119 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl benzensulfonyl 575
120 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl acetyl 477
121 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl benzoyl 539
122 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2,2- dimethylpropionyl 519
123 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 3, 3- dimethylbutanoyl 533
124 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 4-morfolinkarbonyl 548
125 4-(2-methyl-4~ chinolinylmethoxy)benzoyl dimethylkarbamoyl 506
126 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl methyl 449
127 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl ethyl 463
128 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl n-propyl 477
·*
210
129 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl isopropyl 477
130 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl cyklopropylmethyl 489
131 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2,2-dimethylpropyl 505
132 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl benzyl 525
133 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-thiazolylmethyl 532
134 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1,1-dimethylethoxy) karbonyl 535
135 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1,1-dimethylethoxy) karbonyl 535
136 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl H 435
137 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl H 435
138 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (2-ethyl- propyloxy)karbonyl 535
139 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl methoxykarbonyl 493
140 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1-methyl- ethoxy)karbonyl) 521
141 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl methansulfonyl 513
142 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl benzensulfonyl 575
147 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 3,3- dimethylbutanoyl 533
148 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2, 2- dimethylpropionyl 519
149 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl benzoyl 539
150 4-(2-methyl-4- nikotinoyl 540
*« ·*
211
chinolinylmethoxy)benzoyl •
151 4-(2-methyl-4chinolinylmethoxy)benzoyl 2-thiofenkarbonyl 545
152 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl dimethylkarbamoyl 506
153 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 4-morfolinkarbonyl 548
154 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl [2- (2-thienyl) ethyl]karbamoyl 588
155 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1,1-dimethylethyl) karbamoyl 534
156 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Methyl 449
157 4- (2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Ethyl 463
158 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl n-propyl 477
159 4- (2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl isopropyl 477
160 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl cyklobutyl 489
161 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl n-butyl 491
162 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-methylpropyl 491
163 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl cyklopropylmethyl 489
164 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2,2-dimethylpropyl 505
165 4- (2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl cyklopentyl 503
166 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 4-tetrahydropyranyl 519
167 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Benzyl 525
• ·· «
212
168 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-thiazolylmethyl 532
169 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 4-pikolyl 526
170 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-pikolyl 526
171 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 3-pikolyl 526
172 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl trans-cinnamyl 551
173 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Fenyl 511
174 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Pivaloyl 519
175 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Methyl 449
176 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl dimethylkarbamoyl 506
177 4- {2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl n-hexyl 519
178 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-fluorethyl 481
179 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2,2-difluorethyl 499
180 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 1-methylpropyl 491
181 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-ethylpropyl 505
182 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 4- [N- (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl] piperidinyl 618
183 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 4-piperidinyl 518
184 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 3- [N- (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl] 604
213
pyrrolidinyl
185 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy) benzoyl Pyrrolidinyl 505
186 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy) benzoyl 1,l-dimethyl-2- propynyl 501
187 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (3-thifenyl)methyl 531
188 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Isopropyl 493
189 4-(2-methyl-l-oxo-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Isopropyl 493
190 4-{2-methyl-1-oxo-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Isopropyl 509
191 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-ΟΧΟ-2-(4- morfolinyl)ethyl 562
192 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-dimethylamino-2- oxoethyl 520
193 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl t-butylsulfonyl 555
194 4-(2-methyl-l-oxo-4- chinolinylmethoxy)benzoyl t-butylsulfonyl 571
195 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Benzensulfonyl 575
196 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl t-butylsulfinyl 539
197 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-hydroxyethyl 479
198 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2- [ (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl] aminoethyl 578
199 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-aminoethyl 478
200 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-(Ν,Ν- dimethylamino) ethyl 506
201 4-(2-methyl-4- 2-aminopropyl 492
214
chinolinylmethoxy)benzoyl
202 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-amino-3- hydroxypropyl 508
203 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (2- pyrrolidinyl)methyl 518
204 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-hydroxyethyl 479
205 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-aminoethyl 478
206 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl Cyklobutyl 489
207 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 436
208 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl terc-butyl 491
209 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl terc-butyloxy-2- methylpropanoát 577
210 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-methylpropanová kyselina 521
211 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl methyl-2- methylpropanoát 535
212 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-(4-morfolinyl)-2- oxoethyl 562
213 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-(dimethylamino)- 2-oxo 520
214 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 1,l-dimethyl-2- propenyl 503
215 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl terc-pentyl 505
216 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-propynyl 473
217 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 2-propenyl 475
218 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 1-methyl-2-propynyl 487
• 4 «4 » · « » · ·· ► 4 « ’ ř · 4 «
4« 44
215
219 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 1-methyl-2-propeny1 489
220 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 466
221 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 449
222 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 449
223 4-(2-butynyloxy)benzoyl isopropyl 374
224 4-(2-butynyloxy)benzoyl H 332
225 4-[(2-methyl-3- pyridinyl)methoxy]benzoyl (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl 485
226 4-[(2-methyl-3- pyridinyl)methoxy]benzoyl H 385
227 4-(2,5- dimethylbenzyl}oxy]benzoyl (1,1-dimethyl- ethoxy)karbonyl 496
228 4- (2,5- dimethylbenzyl)oxy]benzoyl H 398
301 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl nh2 449
302 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl NHMe 463
303 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl NMe2 477
304 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl nh2 449
305 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl NMe2 477
306 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl NH-i-Pr 491
307 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl NHMe 463
308 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl OH 450
309 4-{[(2-methyl-4- — 419
·· β
216
chinolinylmethyl]amino}ben zoyl
310 4-{methyl[(2-methyl-4- chinolinylmethyl]amino}ben zoyl 433
311 4-(3-fenyl-4,5-dihydro-5- isoxazolyl)benzoyl 394
312 4-(3-(4-pyridinyl)-4,5- dihydro-5- isoxazolyl]benzoyl /// 395
313 4-[3-(3-pyridinyl)-4,5- dihydro-5- isoxazolyl]benzoyl 395
314 4-[3-(2-pyridinyl)-4,5- dihydro-5- isoxazolyl]benzoyl 395
315 4-[3-(4-chinolinyl)-4,5- dihydro-5- isoxazolyl]benzoyl 445
316 4-[3-(2,6-Dimethyl-4- pyridinyl)-4,5-dihydro-5- isoxazolyl]benzoyl 423
317 3-methoxy-4-[3-(4- pyridinyl)-4,5-dihydro-5- isoxazolyl]benzoyl 425
318 4-[3-(4-pyridinyl)-4,5- dihydro-5- isoxazolyl]benzoyl 411
319 4-[5-(2-pyridinyl)-4,5- dihydro-3- isoxazolyl]benzoyl 395
320 4-[5-(4-pyridinyl)-4,5- dihydro-3- isoxazolyl]benzoyl 395
501 1-[(2-methyl-4- H 444
to
217
chinolinyl)methyl]-lfí- indol-5-karbonyl
502 1-[(2-methyl-4- chinolinyl)methyl]-1H- indo1-5-karbonyl 443
503 6-[(2-methyl-4- chinolinyl)methoxy]-1- naftoyl H 485
504 6-[(2-methyl-4- chinolinyl)methoxy]-1- naftoyl 470
505 6-[(2-methyl-4- chinolinyl)methoxy]-1- naftoyl 470
506 6- [ (2-methyl-4- chinolinyl)methoxy]- 1,2,3,4-tetrahydro-l- isochinolinkarbonyl 475
507 1-[(2-methyl-4- chinolinyl)methyl]-lH- benzimidazo1-5-karbonyl 444
508 l-[{2-methyl-4- chinolinyl)methyl]-1H- indol-4-karboxamid 443
701 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 448
702 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 463
703 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 463
704 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl 463
705 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl H 421
706 4-{2-methyl-4- H 421
»w φ· • φφφ φ · • · • φ φφ φφ ** φ · « φ φ • φ · φ φ φ φ « « · · φ φ φ φ · φφφ φφφ φφ φφφφ
218
chinolinylmethoxy)benzoyl
707 4-(2-methyl-4- chinolinylmethoxy)benzoyl (1,-dimethyl- ethoxy)karbonyl 521
Následující tabulky obsahují representativní příklady předloženého vynálezu. Každá položka v každé tabulce je zamýšlená tak, že je spárovaná s každým vzorcem na začátku tabulky. Na příklad, příklad 1 znamená, že je spárován s každým vzorcem A-AG.
Tabulka 2
219
··
4 ·«
4· • 4 • 4 4* 4 4 · 4 • «4 *
220
Příklad č. -Ř-
1 H
2 methyl
3 methoxy
4 1-methylethyl
5 1-methylethoxy
6 fenyl
7 [1,1'-bifenyl]-4-yl
8 fenoxy
9 2-fenylethyl
10 2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
11 1-(2,6-dimethylfenyl}ethyl
12 2-fenylethenyl
13 fenoxymethyl
14 (2-methylfenyl)methoxy
15 (3-methylfenyl)methoxy
16 3-methylfenoxy
17 2,6-dimethylfenoxy
18 (2,6-dimethylfenyl)methoxy
19 3,5-dimethylfenoxy
20 (3,5-dimethylfenyl)methoxy
21 2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
22 2-(3,5-dimethylfenyl)ethenyl
23 (3-amino-5-methylfenyl)methoxy
24 (2-amino-6-methylfenyl)methoxy
25 (3-kyano-5-methylfenyl)methoxy
26 (3-kyano-5-methylfenoxy)methyl
27 (3-kyano-5-nitrofenyl)methoxy
28 (3,5-diethoxyfenyl)methoxy
29 (3,5-dimethoxyfenyl)methoxy
30 3,5-dimethoxyfenoxy
31 2- (3,5-dimethoxyfenyl)ethyl
32 1- (3,5-dimethoxyfenyl)ethoxy
*· »· «
r· ·· tt ·· * « • « »·· ·«· « · • · • · ·· ·*··
221
33 (3,5-dichlorfenyl)methoxy
34 (2,6-dichlorfenyl)methoxy
35 (3,5-dibromfeny1)methoxy
36 3,5-dibromfenoxy
37 (3-amino-5-kyanofenyl)methoxy
38 [2,6-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy
39 2,6-bis(trifluormethyl)fenoxy
40 (3-aminokarbonyl-5-methylfenyl)methoxy
41 ([1,1'bifenyl]-2-yl)methoxy
42 ([1,1'bifenyl]-3-yl)methoxy
43 [5-methyl-3-(methylsulfonyl) fenyl]methoxy
44 5-methyl-3-(methylsulfonyl)fenoxy
45 (2-pyridinyl)methoxy
46 (4-pyridinyl)methoxy
47 (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy
48 2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy
49 1-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)ethoxy
50 (3,5-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy
51 (2,6-diethyl-4-pyridinyl)methoxy
52 (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy
53 (2,6-methoxy-4-pyridinyl)methoxy
54 {2-chlor-6-methyl-4-pyridinyl)methoxy
55 (2-chlor-6-methoxy-4-pyridinyl)methoxy
56 (2-methoxy-6-methyl-4-pyridinyl) methoxy
57 (1-naftalenyl)methoxy
58 1-naftalenyloxy
59 (2-naftalenyl)methoxy
60 (2-methy1-1-naftalenyl)methoxy
61 (4-methyl-2-naftalenyl)methoxy
62 (4-chinolinyl)methoxy
63 1-(4-chinolinyl)ethoxy
64 4-chinolinyloxy
65 (4-chinolinyloxy)methyl
• ♦
222
66 2- (4-chínolinyl)ethyl
67 (2-me thyl-4-chino1iny1)me thox y
68 2-methyl-4-chinolinyloxy
69 (2-chlor-4-chinolinyl)methoxy
70 (2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy
71 (2-hydroxy-4-chino1iny1)methoxy
72 (2-trifluormethyl-4-chinolinyl)methoxy
73 (2-fenyl-4-chinolinyl)methoxy
74 (2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy
75 (2,7-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy
76 (5-chinolinyl)methoxy
77 (7-methyl-5-chinolinyl)methoxy
78 (7-methoxy-5-chinolinyl)methoxy
79 (8-chinolinyl)methoxy
80 2-(1,2,3-benzotriazol-l-yl)ethyl
81 (2-benzimidazolyl) methoxy
82 (1,4-dimethyl-5-imidazolyl)methoxy
83 (3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy
84 (4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methoxy
85 (2,5-dimethyl-4-thiazolyl)methoxy
86 (3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)ethyl
87 (1,3-benzodioxo-4-yl)methoxy
88 (1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)methoxy
89 (2,6-dimethyl-4-pyrimidínyl)methoxy
90 (4,5-dimethyl-2-furanyl)methoxy
91 (4,5-dimethyl-2-thiazolyl)methoxy
92 2- (2-oxazolyl)ethyl
93 2-butynyloxy
94 4-hydroxy-2-butynyloxy
95 4-pyridyl
96 4-pyridoxy
97 (2-methyl-4-chinolinyl) methylamino
98 3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoxazolyl
φφ φ <
• « ΦΦΦ φ φ *
φφφφ Φ Φ <
Φ Φ <
» ··
223
99 3-(4-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl
100 5-(4-pyridinyl)-4,5-díhydro-3-isoxazolyl
Tabulka 3
• · «
Příklad č. R2
1 H
2 methyl
3 ethyl
4 1-methylethyl
5 cyklobutyl
6 n-butyl
7 2,2-dimethylpropyl
8 cyklopropylmethyl
225
9 2-methoxyethyl
10 2-hydroxyethyl
11 2-aminoethyl
12 2-dimethylaminoethyl
13 2-(4-morfolinyl)ethyl
14 2-(1-piperidinyl)ethyl
15 2-(1-piperazinyl)ethyl
16 fenyl
17 benzyl
18 3-pikolyl
19 formyl
20 acetyl
21 pivaloyl
22 benzoyl
23 nikotinoyl
24 methansulfonyl
25 benzensulfonyl
26 t-butylsulfonyl
27 methoxykarbonyl
28 t-butoxykarbonyl
29 isopropyloxykarbonyl
30 dimethylkarbamoyl
31 4-morfolinkarbonyl
32 2-thiofenkarbonyl
33 2-fluorethyl
34 2,2-difluorethyl
35 2- (dimethylamino)-2-oxoethyl
36 2-ΟΧΟ-2-(4-morfolinyl)ethyl
37 terc-butyl
38 1,1-dimethylpropyl
39 2-propenyl
40 1-methyl-2-propeny1
41 1,l-dimethyl-2-propenyl
42 2-propynyl
226
43 1-methyl-2-propynyl
44 1,l-dimethyl-2-propynyl
45 (2-pyrrolidinyl)methyl
Průmyslová využitelnost
Od sloučenin vzorce I se očekává inhibiční aktivita vůči matrixovým metaloproteázám a/nebo vůči agrekanáze a/nebo TNF-a. Inhibiční aktivita sloučenin předloženého vynálezu vůči MMP se prokazuje na základě kvantitativních zkoušek, například s použitím níže popsané zkoušky kvantitativní aktivity inhibitorů MMP působení. Od sloučenin předloženého vynálezu se očekává biologická dostupnost in vivo, jak například demonstrují níže popsané kvantitativní zkoušky ex vivo. Od sloučenin vzorce I se očekává schopnost potlačit/inhibovat degradaci chrupavky in vivo, jak se například demonstruje použitím níže popsaného zvířecího modelu akutní degradace chrupavky.
Sloučeniny, které poskytuje tento vynálezem, by měly být také využitelné jako standardy a činidla pro stanovování schopnosti potencionálních léčiv inhibovat MP. Poskytovaly by se jako obchodní soupravy zahrnující sloučeninu tohoto vynálezu.
Metaloproteázy se také zapojují do degradace základů membrán, což umožňuje pronikání rakovinných buněk do oběhu a následné pronikání do dalších tkání vedoucí k metastáze nádoru (Stetler-Stevenson, Cancer and Metastasis Reviews, 9, 289-303, 1990). Sloučeniny předloženého vynálezu by měly být prospěšné pro prevenci a léčbu agresivních nádorů pomocí inhibice tohoto aspektu metastáze.
Sloučeniny předloženého vynálezu by také měly být využitelné pro prevenci a léčení osteopenie spojené s poruchou • ·
227 chrupavky a kosti zprostředkovanou matrixovými metaloproteázami, ke které dochází u pacientů trpících osteoporózou.
zánětlivých, Ty zahrnují
Sloučeniny, které inhibují produkci nebo aktivitu TNF a/nebo agrekanázy a/nebo MMP jsou potenciálně užitečné pro léčbu nebo prevenci různých zánětlivých, infekčních, imunologických nebo zhoubných nemocí nebo stavů. Předmětem předloženého vynálezu jsou tudíž způsoby léčení různých infekčních, imunologických nebo zhoubných nemocí akutní infekci, akutní stádium reakce, skvrnitou degeneraci v souvislosti s věkem, alkoholismus, anorexii, astma, autoimunitní onemocnění, autoimunitní hepatitidu, Bechetovu nemoc, kachexii (včetně kachexie, která vzniká z rakoviny nebo HIV} , nemoc z ukládání dihydrátu pyrofosfátu vápenatého, kardiovaskulární následky, syndrom chronické únavy, chronickou obstrukční plicní nemoc, srážení krve, kongestivní selhání srdce, korneální ulceraci, Crohnovu nemoc, enteropatickou artropatii (včetně zánětlivého onemocnění dutiny kloubu), Feltyho syndrom, horečku, fibromyalgický syndrom, fibrózní onemocnění, gingivitidu, syndrom úbytku glukokortikoidů, dnu, reakce štěpu proti hostiteli, hemoragii, infekci HIV, poškození alveoly, infekční artritidu, zánět, hydrartrózu, lymskou nemoc, meningitidu, sklerózu, těžkou myasténíi, mykobakteriální infekci, neovaskulární glaukom, osteoartritidu, zánětlivé onemocnění pánve, periodontitidu, polymyozitidu/dermatopost-ischemické reperfuzní poškození, post-radiační psoriázu, psoriatickou artritidu, gangrenózní polychondritidy, Reiterův syndrom, revmatoidní artritidu (včetně juvenilní revmatoidní artridtidy a revmatoidní artritidy u dospělých), sarkoidózu, sklerodermii, septický syndrom, Stillovo onemocnění, šok, Sjogrenův syndrom, zánětlivé onemocnění pokožky, růst pevného nádoru a šíření nádoru sekundárními metastázemi, spondylitidu, mrtvici, systémovou kolagenózu, ulcerózní kolitidu, uveitidu, vaskulitidu a Wegenerova granulomu.
superoxidové intermiťentní roztroušenou myozitidu, astenii, pyodermii, recidivu revmatickou horečku, ·· ··
228
O některých sloučeninách předloženého vynálezu se prokázalo, že inhibuji produkci TNF u myši posilněných lipopolysacharidy, například použitím zkoušky pro indukci TNF v myší a v lidské zdravé krvi, jak je popsáno níže.
některých sloučeninách předloženého vynálezu se prokázalo, že inhibují agrekanázu, klíčový enzym při poškození chrupavky, jak se stanovilo níže popsanou zkouškou agrekanázy.
Použije-li se zde gg, jedná se o mikrogram, mg označuje miligram, g gram, μΣ mikrolitr, mL mililitr, L litr, nM nanomolérní, μΜ mikromolární, molární a nm označuje nanomometr. Aldrich Corp. St. louis, MO.
mM milimolární, M Sigma znamená SigmaSloučenina se považuje za aktivní, má-li pro inhibici požadované MP hodnotu IC5o nebo Ki menší než asi 10 μΜ. Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu mají hodnoty Ki nebo IC50 menší nebo rovny 1 μΜ. Výhodnější sloučeniny předloženého vynálezu mají hodnoty Ki nebo IC50 menší nebo rovny 0,1 μΜ. Ještě výhodnější sloučeniny předloženého vynálezu mají hodnoty Ki nebo IC50 menší nebo rovny 0,01 μΜ. Nejvýhodnější sloučeniny předloženého vynálezu mají hodnoty K3 nebo IC50 menší nebo rovny 0,001 μΜ.
Enzymatická zkouška agrekanázy
Pro zjištění potencionálních inhibitorů agrekanázy jsme vyvinuli novou enzymatickou zkoušku. Zkouška využívá jako substrátu aktivní agrekanázu shromážděnou v materiálu ze stimulované hovězí nosní chrupavky (BNC) nebo příbuzných zdrojů chrupavky a čištěný monomer chrupavkového agrekanu nebo jeho fragment.
Koncentrace substrátu, inkubační doba agrekanázy a množství produktu použitého pro Western analýzu se optimalizovaly
229 pro použiti této zkoušky pro screening předpokládaných inhibitorů agrekanázy. Agrekanáza se vytváří stimulaci plátků chrupavky interleukinem-1 (IL-1), faktorem nádorové nekrózy alfa (TNF-α) nebo jinými stimulans. Matrixové metaloproteázy (MMP) se po stimulaci vylučují z chrupavky ve formě neaktivního zymogenu, třebaže v matrixu jsou přítomny aktivní enzymy. Prokázali jsme, že po vyčerpání extracelulárního matrixového agrekanu, se do živného média uvolňují aktivní MMP (Tortorella, M. D., a jiní: Trans. Ortho. Res. Soc. 20, 341, 1995). Pro shromáždění BNC agrekanázy v živném médiu se proto chrupavka nejprve zbaví endogenního agrekánu stimulací s 500 ng/mL lidského rekombinantního IL-β po šest dní s výměnou média každé dva dny. Chrupavka se potom stimuluje dalších 8 dní bez výměny média, aby se rozpustná aktivní agrekanáza akumulovala v živném médiu. Pro snížení množství ostatních matrixových metaloproteáz uvolňovaných do média během shromažďováni agrekanázy se během stimulace přidávají činidla, která inhibují biosyntézu MMP-1, 2, 3 a 9. Takto připravené BNC médium obsahující agrekanázovou aktivitu se potom požije jako zdroj agrekanázy pro zkoušku. Agrekanázová enzymatická aktivita se zjišťuje sledováním vzniku fragmentů agrekanu, které se výlučně produkují štěpením na vazbě Glu373-Ala374 v proteinu jádra agrekanu při Western analýze za použití monoklonální protilátky BC-3 (Hughes, C. E. a jiní: Biochem J. 306: 799-804, 1995). Tato protilátka rozpozná fragmenty agrekanu s N-koncem, 374ARGSVIL, které vznikají štěpením pomocí agrekanázy. Protilátka BC-3 rozpozná tento nový epitop pouze tehdy, když je na N-konci a nikoli když je uvnitř fragmentu agrekanu nebo uvnitř proteinového jádra agrekanu. Ostatní proteázy produkované jako odezva chrupavky na IL-1 neštěpí agrekan na místě agrekanázy Glu373-A1374, a proto se detekují pouze látky vznikající štěpením agrekanázou. Kinetická studie při použití této zkoušky poskytla hodnotu Km pro agrekanázu 1,5 ± 0,35 μΜ.
Pro hodnocení inhibice agrekanázy se připravily 10 mM zásobní roztoky sloučenin v DMSO, vodě nebo jiných roz230 pouštědlech a ředily se na příslušné koncentrace ve vodě. K 50 μΐι média obsahujícího agrekanázu a 50 μΐι substrátu agrekanu o koncentraci 2 mg/ml se přidalo léčivo (50 μΕ) a úprava na konečný objem 200 μΣ se provedla 0,2 M Tris pufrem o pH 7,6 obsahujícím 0,4 M NaCI a 40 mM Čadí- Zkouška probíhala 4 h při 37°C, ukončila se 20 mM EDTA a analyzovaly se produkty generované agrekanázou. Vzorek obsahující enzym a substrát bez léčiva slouží jako spolehlivá kontrola a enzym inkubovaný bez přítomnosti substrátu určuje velikost pozadí.
Proto, aby BC-3 protilátka rozpoznávala ARGSVIL epitop na jádrovém proteinu je potřebné z agrekanu odstranit glykosaminoglykanové postranní řetězce. Pro analýzy fragmentů agrekanu vznikajících štěpením na místě Glu273-Ala374 se proto proteoglykany a proteoglykanové fragmenty enzymaticky deglykozylují po dobu 2 hodin při 37°C pomoci chondroitinázy ABC (0,1 jednotek/10 μg GAG) a potom karetanázou (0,1 jednotek/10 μg GAG) a keratanázou II (0,002 jednotek/10 μg GAG) po dobu 2 hodin při 37°C v tlumivém roztoku obsahujícím 50 mM octanu sodného, 0,1 M Tris/HCl, pH 6,5. Agregan se po vyluhování vysráží ve vzorcích 5 objemy acetonu a opět se suspenduje ve 30 μΐ vzorku tlumívého roztoku Tris glycin SDS (Novex), který obsahuje 2,5% βsulfanylethanolu. Odebrané vzorky se pak dělí metodou SDS-PAGE za redukčních podmínek pomocí 4-12% gradientních gelů, převedou se do nitrocelulózy a imunolokalizují pomocí protilátky BC-3 zředěné 1:500. Membrány se následně inkubují se sekundární protilátkou kozí proti-myší IgG alkalické fosfatázy zředěnou 1:5000 a agrekanové katabolity se zviditelňují inkubací s příslušným substrátem po 10-30 minut, aby se dosáhlo optimálního vybarvení. Skvrny se vyhodnocují pomocí skanovací densitometrie a inhibice agrekanázy se určuje porovnáním množství produktu vzniklého za přítomnosti a za nepřítomnosti sloučeniny.
* *
231
TNF PMBC zkouška
Lidské periferní krevní mononukleární buňky (PBMC) se získaly z krve normálního dárce pomocí leukoforézy a izolovaly se Ficollo-Pagueovým dělením podle hustoty. Buňky PBMC se suspendovaly v 0,5 mL RPMI 1640 bez séra při 2 χ 106 buněk /mL ve 96 důlkové polystyrénové misce. Buňky se nejprve 10 minut inkubovaly se sloučeninou, pak se stimulovaly 1 μg/mL LPS (lipopolysacharid, Salmonella typhimurium) , aby se vyvolala produkce TNF. Po inkubaci 5 hodin při 37°C v atmosféře 95% vzduchu s 5% CO2 se plovoucí kultura vyňala a testovala pomocí standardní sandwich ELISA pro produkci TNF.
Zkouška TNF v lidské zdravé krvi
Krev normálních dárců se odebrala do zkumavek obsahujících 143 USP jednotek heparinu /10 ml. Objem 225 μΐ krve se umístil přímo do sterilních polypropylenových zkumavek. Sloučeniny se zředily v roztoku DMSO neobsahujícím sérum a přidaly se ke krevním vzorkům tak, aby konečné koncentrace sloučenin byly 50, 10, 5, 1, 0,5, 0,1 a 0,01 μΜ. Konečná koncentrace DMSO nepřesahuje 0,5 %. Sloučeniny se nejprve inkubují 15 minut před přídavkem 100 ng/ml LPS. Plata se inkubovala 5 hodin v atmosféře 5 % CO2 ve vzduchu. Ke konci 5 hodin se do každé zkumavky přidalo 750 μΐ roztoku bez sera a vzorky se odstřeďovaly 10 minut při 1200 ot/min. Plovoucí kultura se s povrchu sebrala a zkoušela na produkci TNF-α pomocí standardní sandwich ELISA. Schopnost sloučenin inhibovat produkci TNF-α na 50% ve srovnání s kulturami v DMSO se vyjadřuje hodnotou IC50.
Indukce TNF u myší
Zkoušené sloučeniny se podávají myším buď intraperitoneálně nebo perorálně v čase nula. Bezprostředně po podání sloučeniny, dostanou myši intraperitoneální injekci 20 mg D-galaktosaminu a ««
232 gg lipopolysacharidu. O hodinu později se zvířata uspí a odebere se jim krev srdečním vpichem. V krevní plasmě se určí hladina TNF pomocí ELISA specifické pro myší TNF. Podání reprezentativních sloučenin předloženého vynálezu myším má ve výsledku dávkově závislé potlačení plasmatické úrovně TNF do jedné hodiny v této zkoušce.
Zkoušky MMP
Enzymatické aktivity rekombinantích MMP-1, 2, 3, 7, 8, 9,
13, 14, 15 a 16 se měřily fluorometrickou zkouškou (Copeland, R.
A.; Lombardo, D.; Giannaras, J. Decicco, C. P.: Bioorganic Med. Chem. Lett. 1995, 5, 1947-1952) při 25°C. Konečné koncentrace enzymů v této zkoušce byly mezi 0,05 a 10 nM v závislosti na enzymu a na účinnosti zkoušeného inhibitoru. Tolerantní peptidový substrát MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2, byl ve všech zkouškách přítomen v konečné koncentraci 10 μΜ. Počáteční rychlosti se v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inhibitoru měřily jako směrnice přímého úseku křivek přírůstku produktu. Hodnoty IC50 se stanovily vynesením koncentrační závislosti inhibitoru na parciální rychlosti pro každý enzym a proložením dat standardní rovnicí isotermy pomocí nelineární metody nejmenších čtverců (Copeland, R. A. Enzymes: A practical Introduction to Structure, Mechanism and Data Analysis, WilexVHC, New York, 1966, 187-223) . O všech zde studovaných sloučeninách se předpokládá, že působí jako kompetitivní inhibitory enzymu prostřednictvím navázání se na aktivní místo Zn atomu, jak se dříve prokázalo krystalografickými studiemi komplexů MMP-3 s příbuznými hydroxamovými kyselinami (Rockwell, A.; DeGrado, W. F. : J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10337-10338).
Na základě předpokladu kompetitivní inhibice se hodnoty IC5o převedly na K± hodnoty, jak bylo popsáno dříve.
Za aktivní se ve výše uvedené zkoušce považují ty testované sloučeniny, které vykazují Ki menší nebo rovné hodnotě 10 μΜ.
«« • »·
233
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu mají hodnotu Ki menší nebo rovnu 1 μΜ. Výhodnější sloučeniny předloženého vynálezu mají hodnotu Ki menší nebo rovnu 0,1 μΜ. Ještě výhodnější sloučeniny předloženého vynálezu mají hodnotu Ki menší nebo rovnu 0,01 μΜ. Nejvýhodnější sloučeniny předloženého vynálezu mají hodnotu Ki menší nebo rovnu 0,001 μΜ.
S použitím výše popsané metodologie se určilo, že velké množství sloučenin předloženého vynálezu vykazuje hodnotu Ki menší nebo rovnu μΜ, čímž se potvrzuje využitelnost sloučenin předloženého vynálezu.
Dávkování a příprava
Sloučeniny předloženého vynálezu se mohou podávat orálně pomocí jakékoli farmaceuticky přijatelné dávkové formy známé v technice pro toto podávání. Účinná látka se může dodávat v pevných dávkových formách, jako jsou suché prášky, granule, tablety nebo tobolky nebo v kapalných dávkových formách, jako jsou sirupy nebo vodné suspenze. Účinná látka se může podávat samotná, ale obvykle se podává s farmaceutickým nosičem. Cennou monografií pojednávající o farmaceutických dávkových formách je Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze podávat v takových orálních dávkových formách jako jsou tablety, tobolky (každá z těchto forem zahrnuje přípravky s kontinuálním uvolňováním aktivní látky nebo s načasovaným uvolňováním účinné látky), pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Rovněž je lze podávat intravenózně (bolus nebo infůze), intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, což jsou vše dávkové formy dobře známé odborníkům ve farmaceutických technikách. Účinné, ale netoxické množství požadované sloučeniny se může používat jako protizánětlivé nebo protíartritické činidlo.
*> ·« β · ·· •
· © ·
234
Sloučeniny tohoto vynálezu lze podávat jakýmkoli způsobem, který vytváří styk účinné látky s místem působení této látky v těle savce. Lze je podávat jakýmkoli obvyklým způsobem dostupným pro použití v souvislosti s léky, buď jako individuální terapeutické činidlo nebo v kombinaci terapeutických činidel. Lze je podávat samostatně, ale obecně se podávají s farmaceutickým nosičem vybraným na základě zvolené cesty podávání a standardní farmaceutické praxe.
Dávkový režim pro sloučeniny předloženého vynálezu bude samozřejmě proměnlivý v závislosti na známých faktorech, jako jsou farmakodynamické charakteristiky konkrétní látky a způsob a cesta jejího podání; druh, věk, pohlaví, zdravotní stav, stav léčby a hmotnost příjemce; povaha a rozsah symptomů; druh konkurenční léčby; četnost léčby; cesta podávání, renální a hepatická funkce pacienta a požadovaný účinek. Lékař nebo veterinář s obvyklým vzděláním může snadno určit a předepsat účinné množství požadovaného léku, aby zabránil, čelil nebo zastavil rozvoj stavu.
Užívá-li se pro indikované účinky, lze obecně říci, že denní orální dávka každé účinné látky se bude pohybovat v rozmezí od asi 0,001 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den a nej výhodněji od asi 1,0 do 20 mg/kg/den. Pro normálního dospělého muže s tělesnou hmotností asi 70 kg to znamená dávku od 70 do 14 00 mg/den. Nejvýhodnější intravenózní dávky se budou pohybovat v rozmezí od asi 1 do 10 mg/kg/minutu při konstantní rychlosti infuze. Sloučeniny předloženého vynálezu se mohou výhodně podávat v jediné denní dávce nebo se celková denní dávka může rozložit na dvě, tři nebo čtyři denní dávky.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze podávat intranasálně prostřednictvím lokálního použití vhodného intranasálního vehikula nebo cestou transdermální s použitím forem náplasti na pokožce, které jsou dobře známé odborníkům v technice. Při « to toto ····
235 transdermálním podávání látky bude samozřejmě dávkování spíše kontinuální než přerušované.
• to to ·
Podle způsobů předloženého vynálezu mohou sloučeniny, jež se zde podrobně popisují, tvořit účinnou složku a typicky se podávají jako příměs s vhodnými farmaceutickými ředidly, pomocnými látkami nebo nosiči (společně zde označované jako nosiče) , které se vhodně vyberou s ohledem na uvažovaný způsob podávání, to jest orální tablety, tobolky, tinktury, sirupy apod., v souladu s obvyklou farmaceutickou praxí.
Pro orální podávání ve formě tablet nebo kapslí lze například aktivní složku léku spojovat s orálním, netoxickým, farmaceuticky přijatelným, inertním nosičem, jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, magnesium-stearát, dikalcium-fosfát, kalcium-sulfát, manitol, sorbitol a podobně; pro orální podávání v kapalné formě lze složky léku kombinovat s jakýmkoli orálním, netoxickým, farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je ethanol, glycerol, voda a podobně. Požaduj e-li se nebo je-li to nutné, lze kromě toho do směsí přidávat vhodná pojivá, maziva, rozvolňovací činidla a barviva. Vhodná pojivá zahrnují škrob, želatinu, přírodní cukry, jako jsou glukóza nebo beta-laktóza, sladidla, přírodní a syntetické klovatiny, například akáciovou, tragakantovou nebo natriumalginát, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, vosky apod. Používaná maziva v těchto dávkových formách zahrnují natriumoleát, natrium-stearát, magnesium-stearát, natrium-benzoát, natrium-acetát, chlorid sodný apod. Rozvolňující činidla bez omezení zahrnují škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xanthanovou klovatinu, a podobně.
Sloučeniny předloženého lipozómových uvolňovacích jednolamelárních vezikulí, multilamelárních vezikulí. fosfolipidů, například vynálezu lze také podávat ve formě systémů, například malých velkých jednolamelární vezikulí a
Lipozómy lze vytvářet z různých cholesterolu, stearylaminu nebo *4
4 *
• 0
4 ·· · 4 « 4 ··» • ·4
4 4 • 4 ··
0 0
000·
236 fosfátidylcholinů.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze také spojovat s rozpustnými polymery jako lékovými nosiči, které lze přesně navést na cíl. Takové polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, kopolymery pyranu, polyhydroxypropyl-methakrylamidfenol, polyhydroxyethyl-aspartamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Sloučeniny předloženého vynálezu lze kromě toho spojovat s třídou polymerů, které se biologicky rozkládají a které jsou užitečné při řízeném uvolňování léčiva, např. s kyselinou polymléčnou, kyselinou polyglykolovou, s kopolymery polymléčné a polyglykolové kyseliny, polyepsilon kaprolaktonem, s kyselinou polyhydroxymáselnou, polyortoestery, polyacetály, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a s příčně vázanými nebo amfipatickými blokovými kopolymery hydrogelů.
Dávkové formy (farmaceutické přípravky) vhodné pro podávání mohou obsahovat od asi 1 mg do asi 100 mg účinné složky v dávkové jednotce. V těchto farmaceutických přípravcích bude účinná složka obvykle přítomna v množství asi 0,5-95 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti přípravku. Účinná složka se může podávat orálně v pevných dávkových formách, jako jsou tobolky, tablety a prášky nebo v kapalných dávkových formách, jako jsou tinktury, sirupy a suspenze. Lze je podávat také parenterálně ve sterilních kapalných dávkových formách.
Želatinové tobolky mohou obsahovat účinnou složku a práškové nosiče, jako jsou laktóza, škrob, deriváty celulózy, magnesium-stearát, kyselina stearová a podobně. Podobná ředidla lze použít pro přípravu lisovaných tablet. Jak tablety, tak tobolky lze vyrobit tak, aby nepřerušovaně uvolňovaly léčivé látky po dobu hodin. Lisované tablety lze potahovat cukrem nebo filmem k zakrytí nějaké nepříjemné chuti a k ochraně tablet před atmosférou nebo mohou mít enterosolventní potah pro selektivní rozpad v gastrointestinálním traktu. Kapalné dávkové formy pro
237 orální podávání mohou obsahovat barviva a příchutě, aby se staly pro pacienta přijatelnější. Pro parenterální roztoky jsou obecně vhodnými nosiči voda, vhodný olej, fyziologický roztok, vodná dextróza (glukóza) a roztoky příbuzných cukrů a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální podávání přednostně obsahují ve vodě rozpustnou sůl účinné přísady, vhodné stabilizátory a je-li nutno, tlumivé přísady. Vhodnými stabilizátory jsou antioxidanty, například natriumbisulfit, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, buď samotné nebo v kombinaci. Také se užívá kyselina citrónová a její sole a natrium EDTA. Parenterální roztoky mohou navíc obsahovat ochranné látky, jako je benzalkonium-chlorid, methyl- nebo propyl-paraben a chlorbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče se popisují v Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, standardně citovaném textu pro tuto problematiku. Následuje ilustrace užitečných farmaceutických dávkových forem pro podávání sloučenin tohoto vynálezu.
Tobolky
Tobolky se připravují obvyklými postupy tak, že dávková jednotka činí 500 miligramů účinné přísady, 100 miligramů celulózy a 10 miligramů stearátu hořečnatého.
Velký počet jednotkových tobolek lze také připravit plněním obvyklých tvrdých dvoučástkových želatinových tobolek 100 miligramy práškové účinné přísady, 150 miligramy laktózy, 50 miligramy celulózy a 6 miligramy stearátu hořečnatého.
238
Sirup
| Složka Hmotnostní %
Účinná složka 10
Kapalný cukr 50
Sorbitol 20
Glycerin 5
Vůně, barvivo a konzervační látky podle potřeby
Voda podle potřeby
Konečný objem se doplní do 100% přídavkem destilované vody.
Vodná suspenze
Složka Hmotnostní %
Účinná složka 10
Sodná sůl sacharinu 0, 01
Keltrol® {potravinářská xanthanová klovatina) 0,2
Kapalný cukr 5
Vůně, barvivo a konzervační látky podle potřeby
Voda podle potřeby
Xanthanová klovatina se pomalu přidává do destilované vody před přídavkem účinné látky a ostatních složek přípravku. Výsledná suspenze prochází homogenizátorem k docílení atraktivního konečného produktu.
Resuspendovatelný prášek
Složka Hmotnostní %
Účinná složka 50,0
Laktóza 35,0
Cukr 10,0
Akácie 4,7
Natrium-karboxymethylcelulóza 0,3
Všechny složky se jemně rozemelou a pak se spolu homogenně ·
239 smísí. Nebo se prášek může připravit jako suspenze a pak se sprejové vysušit.
Polotuhý gel
Složka Hmotnostní %
Účinná složka 10
Sodná sůl sacharinu 0, 02
Želatina 2
Vůně, barvivo a konzervační látky podle potřeby
Voda podle potřeby
Želatina se připraví v horké vodě. Jemně mletá účinná přísada se suspenduje do želatinového roztoku a pak se vmísí zbytek přísad. Suspenze se plní do vhodných obalů a ochlazením se vytvoří gel.
Polotuhá pasta
| Složka Hmotnostní % J
Účinná složka 10
Gelcarin® (Karrageninová pryskyřice) 1
Sodná sůl sacharinu 0,01
Želatina 2
Vůně, barvivo a konzervační látky podle potřeby
Voda podle potřeby
Gelcarin® se rozpustí v horké vodě (asi 80°C) a v tomto roztoku se potom suspenduje jemně rozmělněná účinná přísada. Do suspenze se ještě za horka přidá sodná sůl sacharinu a ostatní složky přípravku. Suspenze se homogenizuje a posléze plní do vhodných nádob.
·· ·· ··· a«« »· ·««·
240
Emulzifikovatelná pasta
Složka Hmotnostní %
Účinná složka 30
Tween® a Spán® 80 6
Keltrol® 0,5
Minerální olej 63,5
Všechny složky se pečlivě smísí, aby vytvořily homogenní pastu.
Měkké želatinové tobolky
Připraví se směs účinné přísady v jedlém sojový olej, bavlníkový olej nebo olivový olej pomocí výtlačné pumpy do želatiny, aby se želatinové tobolky obsahující 100 miligramů Tobolky se promyji a suší.
oleji, jako je a nastřikuje se vytvořily měkké účinné přísady.
Tablety
Tablety lze připravit obvyklými postupy tak, že dávková jednotka činí 500 miligramů účinné přísady, 150 miligramů laktózy, 50 miligramů celulózy a 10 miligramů stearátu hořečnatého.
Velké množství tablet lze také připravit obvyklými postupy tak, že dávková jednotka činí 100 miligramů účinné složky, 0,2 miligramu koloidního oxidu křemičitého, 5 miligramů stearátu hořečnatého, 275 miligramů mikrokrystalické celulózy, 11 miligramů škrobu a 98,8 miligramů laktózy. Ke zvýšení příjemnosti nebo ke zpoždění absorpce se mohou použít vhodné potahy.
Látky vhodné pro injekce
Parenterální směsi vhodné pro podávání injekcí se připraví
241 mícháním 1,5 hmot. % účinné složky v 10 obj. % propylenglykolu a vody. Roztok se izotonizuje chloridem sodným a sterilizuje.
Suspenze
Pro orální podávání se připraví vodná suspenze tak, že každých 5 mL obsahuje 100 mg jemně rozmělněné účinné přísady, 200 mg natrium-karboxymethylcelulózy, 5 mg benzoanu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, U.S.P., a 0,025 mL vanilinu.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze podávat v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly, zvláště nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID). Sloučenina vzorce I a takové druhé terapeutické činidlo lze podávat odděleně nebo jejich fyzickým spojením v jediné dávkové jednotce, v jakékoli dávkové formě a různými cestami podáváni, jak se popisuje výše.
Sloučeninu vzorce I lze připravovat společně s druhým terapeutickým činidlem v jediné dávkové jednotce (tj . spojených spolu v jedné tobolce, tabletě, prášku nebo kapalině atd.) Když sloučenina vzorce I a druhé terapeutické činidlo nejsou připraveny společně v jediné dávkové jednotce, lze sloučeninu vzorce I a druhé terapeutické činidlo podávat v podstatě v tentýž okamžik nebo v jakémkoli pořadi; např. nejdříve se podá sloučenina vzorce I a vzápětí druhé činidlo. Neuskuteční-li se podání v tentýž okamžik, je výhodné, aby doba mezi podáním sloučeniny vzorce I a druhým léčivem nebyla delší než jedna hodina, výhodněji kratší než asi 5 až 30 minut.
Výhodnou cestou podávání orální. Ačkoli je výhodné, aby sloučeniny vzorce I je se sloučenina vzorce I a terapeutická látka podávaly stejnou cestou (tj. např cesta druhá obě orálně), je-li to žádoucí lze každou z nich podávat odlišnou cestou a v odlišné dávkové formě (tj . např. jedna komponenta kombinovaného produktu se může podávat orálně a druhá komponenta se může podávat intravenózně).
242
Dávka sloučeniny vzorce I, ať už se podává samostatně nebo v kombinaci s druhým terapeutických činidlem, se může měnit v závislosti na různých faktorech, jako jsou farmakodynamické charakteristiky konkrétní látky a způsob a cesta jejího podání, věk, zdravotní stav, stav léčby a hmotnost příjemce, povaha a rozsah symptomů, druh konkurenční léčby, četnost léčby a požadovaný účinek, jak se popisuje výše.
Mezi spojenými aktivními složkami existuje možnost chemické interakce, obzvláště jsou-li v jedné dávkovači jednotce. Z tohoto důvodu se při přípravě dávkové jednotky spojující sloučeninu vzorce I a druhé terapeutické činidlo minimalizuje (tj . snižuje) fyzikální kontakt mezi účinnými složkami, třebaže je spojuje jediná dávkovači jednotka. Jednu účinnou složku lze například opatřit enterosolventním potahem. Enterosolventním potažením jedné z účinných složek je možné nejen minimalizovat styk mezi kombinovanými účinnými složkami, ale také je možné řídit uvolňování jedné z těchto složek v gastrointestinálním traktu tak, aby se neuvolňovala v žaludku, ale spíše ve střevech. Jednu z účinných složek lze také potáhnout trvale se uvolňujícím materiálem, který způsobí trvalé uvolňování při průchodu gastrointestinálním traktem a slouží tak k minimalizaci fyzického kontaktu mezi kombinovanými účinnými složkami. Kromě toho lze trvale se uvolňující složku navíc opatřit enterosolventním potahem, aby k uvolňování této složky docházelo pouze ve střevech. Ještě jeden přístup by zahrnoval přípravu kombinovaného přípravku, ve kterém se jedna složka potáhne trvale se uvolňujícím a/nebo enterosolventním polymerem a druhá složka se také potáhne polymerem, například hydroxypropylmethylcelulózou (HPMC) s nízkou viskozitou nebo jinými vhodnými materiály známými v technice, aby došlo k dalšímu oddělení účinných složek. Potahový polymer slouží k vytvoření dodatečné zábrany interakce s druhou složkou.
Tyto a další cesty minimalizace styku mezi složkami
243 kombinovaných přípravků předloženého vynálezu, ať už se podávají v jediné dávkové formě nebo v oddělených formách, ale ve stejném čase, stejným způsobem, snadno nahlédnou odborníci v technice, kteří se jednou s tímto popisem seznámili.
Předložený vynález také zahrnuje farmaceutické soupravy využitelné např. při léčbě nebo pro prevenci osteoartritidy nebo revmatoidní artritidy, které zahrnují jednu nebo více nádobek obsahujících farmaceutický přípravek zahrnující terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I. Takové soupravy mohou dále zahrnovat, je-li to žádoucí, jednu nebo více různých obvyklých farmaceutických složek, jako jsou například nádobky s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, další nádobky atd., jak snadno nahlédnou odborníci v technice. Do soupravy lze také zahrnout návody, buď jako přiložené letáky nebo jako štítky, označující množství složek, která se má podávat, směrnice pro podávání a/nebo směrnice pro míšení složek.
Předložený popis se má pojímat tak, že specifikované materiály a podmínky jsou pro praktické provedení vynálezu důležité, ale nejsou ani vyloučeny nespecifikované materiály a podmínky, pokud nebrání přínosům z realizace vynálezu.
Ačkoliv se tento vynález popisoval s ohledem na zvláštní provedení, detaily těchto provedení se nemají vykládat jako omezení. Bez odchýleni se od ducha a rozsahu tohoto vynálezu lze uskutečnit různé ekvivalenty, změny a modifikace, kterým je nutno rozumět tak, že jsou částí tohoto vynálezu.

Claims (12)

1. Sloučenina vzorce I:
nebo její stereoisomer nebo forma její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
A se vybere z -COR5, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N (OH) COR5, -N (OH) CHO, -SH, -CH2SH, -S (O) (=NH) Ra,
-SN2H2Ra, -PO (OH) 2 a -PO(OH)NHRa;
kruh B je 3-13 členný nearomatický uhlíkový kruh nebo heterocyklický kruh obsahující: uhlíkové atomy, 0-3 karbonylové skupiny, 0-4 dvojné vazby a od 0 do 2 heteroatomů v kruhu, které se vyberou z O, N, NR2 a S(O)P, pod podmínkou, že kruh B obsahuje jiné než S-S, 0-0 nebo S-0 vazby;
Z chybí nebo se vybere z C3-13 uhlíkového kruhu substituovaného 0-5 Rb a 5-14 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, 0 a S(O)P a substituovaného 0-5 Rb;
Ua chybí nebo se vybere z: O, NRa , C(O), C(O)O, OC (O) ,
C(O)NRa\ NRalC(O), OC(O)O, OC(O)NRa\ NRalC(0)0, *« • ♦
245
NRalC (O) NRal, S(O)P, S(O)pNRal, NR^S (O) p a NR^SOzNR^ ;
Xa chybí nebo se vybere z Ci-io alkylenu, C2-io alkenylenu a C2-10 alkynylenu;
Ya chybí nebo se vybere z O, NRa , S(O)P a C(O);
Za se vybere z H, C3-13 uhlíkového cyklu substituovaného 0-5 Rc a 5-14 členného heterocyklu zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O, a S(O)P a substituovaného 0-5 Rc;
pod podmínkou, že Z, Ua, Ya a Za se nekombinují za vzniku skupin N-N, N-0, 0-N, 0-0, S(O)p-O, O-S(O)P nebo S(O)p-S(O)p;
R1 se vybere z H, Ci-14 alkylu, fenylu a benzylu;
R2 se vybere z Q, Cl, F, Q-C1-10 alkylenu substituovaného 0-3 Rbl, Q-C2_io alkenylenu substituovaného 0-3 Rbl,
Q-C2-10 alkynylenu substituovaného 0-3 Rbl, (CRaRal) rlO (CRaRal) r-Q, (CRaRal) riNRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) riC (0) (CRaRal) r-Q, (CRaRal) riC (O) O (CRaRal) r-Q, (CRaRab riC (0) O-C2-5 alkenylen, (CRaRa ) pC (O) O-C2-5-alkynylen, (CRaRal)riOC (0) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) pC (O) NRaRal, (CRaRal) pC (0) NRa (CRaRal) X-Q, (CRaRal) χ1 NRaC (O) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) 1OC (O) 0 (CRaRal) r“Q, (CRaRal) 3 OC (O) NRa (CRaRal) r-Q, r r (CRaRal) μ NRaC (0) 0 (CRaR?) r-Q/ (CRaR?) rlNRaC (O) NRa (CRaRal) r-Q, {CRaRal)riS (0)p(CRaRal)r-Q, (CRaRa\i SO2 NRa {CRaRal) rQ, (CRaRabri NRa SO2 (CRaRal)r-Q a (CRaRal) riNRa S02 NRa (CRaRal) r-Q;
R2a se vybere z H, Ci_6 alkylu, 0Ra, NRaRa a S(O)pRa;
246
R2b je H, nebo Ci-6 alkyl;
Q se vybere z H, C3-13 uhlíkového kruhu substituovaného 0-5 Rd a 5-14 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, 0 a S(0)p a substituovaného 0-5 Rd;
R3 se vybere z Q1, Cl, F, Q1-Ci-6 alkylenu, Q1-C2_e alkenylenu, Q^Cz-e alkynylenu, (CRaRab rlO (CRaRal) r-Q1, (CRaRal)riNRa(CRaRal)r-Q1, (CRaRal) riNRaC (0) (CRaRal) χ-Q1, (CRaRal)rlC (0)NRa (CRaRal)r-Q\ (CRaRal) pC (O) (CRaRal) r-Q\ (CRaRal)rlC(0) O(CRaRal)r-Q’, (CRaRal2) £iS (0) p (CRaRal) r-Q3 a (CRaRal) £lS02 NRa (CRaRal) r-Q1;
Q1 se vybere z H, fenylu substituovaného 0-3 Rd, naftylu substituovaného 0-3 Rd a 5-10 členného heteroarylu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S(O)P a substituovaného 0-3 Rd;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, Ci_4 alkylu, fenylu a benzylu;
R2·1 se vybere v každém výskytu nezávisle z H a C2-4 alkylu;
nebo v případě, kdy se Ra a Ra vážou k dusíku, se společně s tímto dusíkem pojímají jako vytvoření 5 nebo 6 členného kruhu zahrnujícího atomy uhlíku a 0-1 další heteroatom, který se vybere ze skupiny sestávající z N, O, a S(0)p;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_4 alkylu, fenylu a benzylu;
Rb se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, ORa, Cl,
00 »0 0 0 • 0 00 * 0 0 0 0 0 0 • 0 0 • 0 0 00 0 0 0 0 4 • * 0 0 0 0 0 0 0 00 00 00 « 00 0 0 0 0000
247
F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRaRa\
RaNC (0)NRaRal, 0C(0)NRaRal, RaNC<0)0, S (0) 2NRaRal, NRaS(O)2R“2,
NRaS (0)2NRaRal, OS (0) 2NRaRa\ NRaS(O)2Ra2, S(0)PRa2, CF3 a CF2CF3;
Rb se vybere v každém, výskytu nezávisle z 0Ra, Cl, F, Br, I, =0, -CN, NO2 a NRaRal;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-e alkylu, ORa, Cl,
F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRa\ C{O)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRal,
RaNC (0)NRaRa\ 0C(0)NRaRa\ RaNC(0)0, S(0)2NRaRal, NRaS(O)2Ra2,
NRaS (0) 2NRaRa\ OS <0)2NRaRa\ NRaS(O)2Ra2, 3(0)pRa2, CF3, i
CF2CF3, C3-10 uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rc a 514 členného heterocyklu zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávajíc! z N, 0, a S (0)p 1 a substituovaného 0-3 Rc ;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-6 alkylu, 0Ra, Cl,
F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa\ RaNC (0)NRaRal, 0C(0)NRaRa\ RaNC(0)0, S(0)2NRaRal, NRaS(O)2Ra2,
NRaS (0)2NRaRa\ OS (0)2NRaRa\ NRaS(0)2Ra2, S(0)pRa2, CF3 a CF2CF3;
Rd se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-g alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRa\ C(O)Ra, C (O) 0Ra, C(O)NRaRa\ RaNC (0)NRaRal, OC(O)NRaRal, RaNC(0)0, S(O)2NRaRal, NRaS (O) 2Ra2,
NRaS (O)2NRaRal, OS (0)2NRaRa\ NRaS(0)2Ra\ S(0)pRa\ CF3, CF2CF3, C3-io uhlikového kruhu a 5-14 členného heterocyklu zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O, a S(0)p;
R5 se vybere v každém výskytu z C1-10 alkylu substituovaného 0-2
Rb a Cí-β alkylu substituovaného 0-2 Re;
• · ·· «to to· ·· • toto ·« ·· to · · • «••to · · « « to ····· · · · > · • · to · · · ·«· ·· ·· ·♦· to·· «to toto··
248
Re se vybere v každém výskytu z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 RD;
R6 se vybere v každém výskytu z fenylu, naftylu, ze skupin Ci-io alkyl-fenyl-Ci-6 alkyl-, C3-n cykloalkyl, Ci_6 alkylkarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, Ci-6 alkoxykarbonyloxy-Ci_3 alkyl, C2-io alkoxykarbonyl, C3_e cykloalkylkarbonyloxy-Ci_3 alkyl-, C3_6 cykloalkoxykarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, C3-6 cykloalkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, fenyloxykarbonyloxy-Ci_3 alkyl-, fenylkarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, Ci_6 alkoxy-Ci-6 alkylkarbonyloxy-Ci_3 alkyl-, [5- (Ci-5 alkyl)-1,3-dioxa-cyklopenten-2on-yl)methyl, [5- (Ra) -1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl Jmethyl, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl]methyl, -Ci-jo alkyl-NR7R7a, -CH (R9) OC (=0) R9 a -CH (R9) OC (=0) OR9;
R7 se vybere z H a Ci-io alkylu, C2_6 alkenylu, ze skupin C3-6 cykloalkyl-Ci-3 alkyl- a fenyl-Ci-6 alkyl-;
R7a se vybere z H a Ci_i0 alkylu, C2.6 alkenylu, ze skupin C3_6 cykloalkyl-Ci-3 alkyl- a fenyl-Ci-6 alkyl-;
R9 se vybere z H a Ci-4 přímého alkylu;
R9 se vybere z H, Ci_8 alkylu substituovaného 1-2 Rf, C3-a cykloalkylu substituovaného 1-2 Rf a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
Rf se vybere v každém výskytu z Ci_4 alkylu, C3-8 cykloalkylu, Ci_5 alkoxylové skupiny a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
p se vybere v každém výskytu z 0, 1 a 2;
r se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3 a 4 a r1 se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3 a 4.
·· • • 0 «0 0 0 00 0 0 0 00 • 0 0 0 0 < 0 Φ 0 0 0 0 00 • 0 0 · 0 « 0 0 0 00 00 00 0 *00 0· • 00 0
249
2. Sloučenina podle nároku 1, v němž má sloučenina vzorec II:
nebo její stereoisomer nebo forma její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
A se vybere z -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6,
-N (OH) COR5, -N(OH)CHO, SH a CH2SH;
kruh B je 4-7 členný nearomatický uhlíkový kruh nebo heterocyklický kruh obsahující: uhlíkové atomy, 0-1 karbonylovou skupinu, 0-1 dvojnou vazbu a od 0 do 2 heteroatomů v kruhu, které se vyberou z O, N a NR1 2, pod podmínkou, že kruh B obsahuje jinou než 0-0 vazbu;
Z chybí nebo se vybere z C3_n uhlíkového cyklu substituovaného 0-4 Rb a 5-11 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S(0)p a substituovaného s 0-3 Rb;
Ua chybí nebo se vybere z: O, NRa , C (O) , C(O)O, C(O)NRa , NRalC (O) , S (O)p a Ξ (O)pNRal;
Xa chybí nebo se vybere z Ci_4 alkylenu, C2_4 alkenylenu a C2.4 alkynylenu;
Ya chybí nebo se vybere z O a NRa ;
«· « • tt tt· · • tt tt • •tt « tt •tt tt · tt tt • * • tttt* • · • • • · · tt » • tt · tt tttt tttt * tttt* • tt ·*··
250
Za se vybere z H, C3-10 uhlíkového cyklu substituovaného 0-5 a 5-10 členného heterocyklu zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O, a S (O)p a substituovaného 0-5 Rc;
pod podmínkou, že Z, Ua, Ya a Za se nekombinují za vzniku skupin N-N, N-O, O-N, 0-0, S(O)p-O, 0-S(0)pnebo S (0) P-S (0) p;
R1 se vybere z H, Ci_4 alkylu, fenylu a benzylu;
Rz se vybere z Q, Q-Ci_6 alkylenu, Q-C2_6 alkenylenu, Q-C2-6 alkynylenu, (CRaRal) rl0 (CRaRab r-Q, (CRaRal) riNRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) riC (0) ÍCRaRal)r~Q, (CRaRal)riC(O)O(CRaRal)r“Q, (CRaRal) riC (0) NRaRal, (CRaRal) pC (0) NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) rlS (0) p (CRaRal) r-Q a (CRaRal) ri S02 NRa (CRaRal) r-Q;
Q se vybere z H, C3.6 uhlíkového kruhu substituovaného 0-5 Rd a 5-10 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S (0)p a substituovaného 0-5 Rd;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, Ci_4 alkylu, fenylu a benzylu;
Ra’ se vybere v každém výskytu nezávisle z H a Ci_4 alkylu;
nebo v případě, kdy se Ra a Ral vážou k dusíku, se společně s tímto dusíkem pojímají jako vytvoření 5 nebo 6 členného kruhu zahrnujícího atomy uhlíku a 0-1 další heteroatom, který se vybere ze skupiny sestávající z N, 0, a S(0)p;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, Ci-4 alkylu, fenylu a benzylu;
• ♦ « ♦ ♦ ·
251
Rb se vybere v každém výskytu nezávisle z Cx-6 alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, =0, -CN, NRaRal, C(0)Ra, C (O) 0Ra, C(O)NRaRal, S(0)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-6 alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, =0, -CN, NRaRal, C(O)Ra, C (O) 0Ra, C(O)NRaRa\ i
S(O)2NRaRa , CF3, C3.6 uhlíkového kruhu a 5-6 členného heterocyklů zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, 0, a S(O)P;
Rd se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-g alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, =0, -CN, NRaRa\ C(O)Ra, C (O) 0Ra, C(0)NRaRal,
S(O)2NRaRal, S(O)pRaZ, CF3, C3_6 uhlíkového kruhu a 5-6 členného heterocyklů zahrnujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, 0, a S (O)p;
R5 se vybere v každém výskytu z Ci-e alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci—4 alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re se vybere v každém výskytu z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
R6 se vybere v každém výskytu z fenylu, naftylu, ze skupin Ci-i0 alkyl-fenyl-Ci_6 alkyl-, C3-n cykloalkyl, Ci_6 alkylkarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, Ci-6 alkoxykarbonyloxy-Ci_3 alkyl-, C2-io alkoxykarbonyl, C3-6 cykloalkylkarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, C3_6 cykloalkoxykarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, C3-e cykloalkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, fenyloxykarbonyloxyCi_3 alkyl-, fenylkarbonyloxy-C^ alkyl-, Cj-6 alkoxy-Ci-6 alkylkarbonyloxy-Ci-3 alkyl-, [5-(Cx_5 alkyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-yl]methyl, [5- (Ra)-1,3-dioxa-cyklopenten2-on-yl]methyl, (5-aryl-l, 3-dioxa-cyklopenten-2-onyl]methyl, -Ci_10 alkyl-NR7R7a, -CH (R8) 0C (=0) R9 a
252
-CH(Re)OC(=O)OR9;
R7 se vybere z H a Ci_6 alkylu, C2-e alkenylu, ze skupin
C3-6 cykloalkyl-Ci-3 alkyl- a fenyl-Ci_6 alkyl-;
R7a se vybere z H a Ci-6 alkylu, C2-6 alkenylu, ze skupin
C3-6 cykloalkyl-Ci-3 alkyl- a fenyl-Ci_6 alkyl-;
R$ se vybere z H a Ci-4 přímého alkylu;
R9 se vybere z H, Ci-6 alkylu substituovaného 1-2 Rf, C3-6 cykloalkylu substituovaného 1-2 Rf a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
Rf se vybere v každém výskytu z Ci_4 alkylu, C3_6 cykloalkylu, C1-5 alkoxylové skupiny a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
p se vybere v každém výskytu z 0, 1 a 2;
r se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3 a 4 a r1 se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3 a 4,
3. Sloučenina podle nároku 2, v němž má sloučenina vzorec lila nebo Illb:
nebo její stereoisomer nebo forma její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
«« · ·
253
A se vybere z -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -N(OH)CHO a -N(OH) COR5;
Z chybi nebo se vybere z C3-e uhlíkového cyklu substituovaného 0-3 Rb a 5-6 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S(O)P a substituovaného s 0-3 Rb;
Ua chybí nebo se vybere z: O, NRa\ C(O), C(O)NRa\ S(O)P a S (O)pNRal;
Xa chybí nebo se vybere z Ci-4 alkylenu, C2-4 alkenylenu a C2-4 alkynylenu;
Ya chybí nebo se vybere z O a NRa ;
Za se vybere z H, Cs-e uhlíkového cyklu substituovaného 0-3 Rc a 5-10 členného heteroarylu zahrnujícího atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O, a S (O) p a substituovaného 0-3 Rc;
pod podmínkou, že Z, Ua, Ya a Za se nekombinují za vzniku skupin N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)P-O, O-S(O)P nebo S(O)P-S(O)P;
R1 se vybere z H, Ci-4 alkylu, fenylu a benzylu;
R2 se vybere z Q, Q-Ci_6 alkylenu, Q-C2-6 alkenylenu, Q-C2-6 alkynylenu, (CRaRal)riC(O) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) riC (O) O (CRaRal) r-Q, (CRaRa\ riC (O) NRaRal, (CRaRal) pC (O) NRa (CRaRal) r-Q a (CRaRal) pS (O) p (CRaRal) r-Q;
Q se vybere z H, C3_6 uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rd a
5-10 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S(O)P a substituovaného 0-5 Rd;
254
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, Ci-4 alkylu, fenylu a benzylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H a Ci-4 alkylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-4 alkylu, fenylu a benzylu;
Rb se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_4 alkylu, 0Ra, Cl, F, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRaRal, S{0)2NRaRal, S(0)pRa2 a CF3;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-6 alkylu, ORa, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)NRaRa\ S (0) 2NRaRal, S(0)pRaZa CF3;
Rd se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-e alkylu, 0Ra, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)NRaRa\ S(0)2NRaRal, S(0)pRaZ, CF3, a fenyl;
R5 se vybere v každém výskytu z Ci_4 alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci-4 alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re se vybere v každém výskytu z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
p se vybere v každém výskytu z 0, 1 a 2;
r se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3 a 4;
r1 se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2, 3 a 4; a s a s1 se sčítají, aby celkově dávaly 2, 3 nebo 4.
4. Sloučenina podle nároku 3, nebo IVb:
255 v němž má sloučenina vzorec IVa nebo její stereoisomer nebo forma její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
Z chybí nebo se vybere z fenylu substituovaného 0-3 Rb a pyridylu substituovaného 0-3 Rb;
Ua chybí nebo je O;
Xa chybí nebo je CH2 nebo CH2CH2;
Ya chybí nebo je O;
Za se vybere z H, fenylu substituovaného 0-3 Rc, pyridylu substituovaného 0-3 Rc a chinolinylu substituovaného 0-3 Rc;
pod podmínkou, že Z, Ua, Ya a Za se nekombinují tak, aby vytvořily skupinu N-N, N-O, O-N nebo O-O;
R1 se vybere z H, CH3 a CH2CH3;
R2 se vybere z Q, Ci-6 alkylen-Q, C2-Ě alkenylen-Q, C (O) (CRaRa ) xQ, C (0) O (CRaRal) r-Q, C(O)NRa(CRaRal)r“Q a S (O) p (CRaRal) r-Q;
Q se vybere z H, cyklopropylu substituovaného 0-1 Rd,
256 cyklobutylu substituovaného 0-1 Rd, cyklopentylu substituovaného 0-1 Rd, cyklohexylu substituovaného 0-1 Rd, fenylu substituovaného 0-2 Rd a heteroarylu substituovaného 0-3 Rd, kde heteroaryl je vybrán z pyridylu, chinolinylu, thiazolylu, furanylu, imidazolylu a isoxazolylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ral se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
z
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Rb se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_4 alkylu, ORa, Cl, F, =0, NRaRal, C(O)Ra, C{O)OR\ C(O)NRaRal, S{O)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, ORa, Cl, F, Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rd se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, ORa, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)NR’Ral, S(O)2NRaRal, S(O)pRaZ, CF3 a fenylu;
p se v každém výskytu vybere z 0, 1 a 2;
r se v každém výskytu vybere z 0, 1, 2 a 3;
r1 se v každém výskytu vybere z 0, 1, 2, a 3 a s a s1 se kombinují na celkovou hodnotu 2, 3 nebo 4.
-N(OH)CHO a
257
5. Sloučenina podle nároku 2, kde:
kruh nebo
A se vybere z -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5,
-N(OH)COR5 ;
kruh B je 4-7 členný nearomatický uhlíkový heterocyklický kruh obsahující: atomy uhlíku, 0-1 karbonylovou skupinu, 0-1 dvojnou vazbu a 0-2 hetéroatomy v kruhu, které se vyberou z 0, N a NR2, pod podmínkou, že kruh B obsahuje jinou než 0-0 vazbu;
Z chybí nebo se vybere z C5-6 uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rb a 5-6 členného heterocyklu obsahujícího uhlíkové atomy a 1-4 hetéroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S(0)p a substituovaného 0-3 Rb;
Ua chybí nebo se vybere z: O, NRa , C(O), C(O)NRa , S(O)P, a
S (O)pNRal;
Xa chybí nebo se vybere z Ci-2 alkylenu, C2_4 alkenylenu a C2-4 alkynylenu;
i
Ya chybí nebo se vybere z 0 a NRa ;
Za se vybere z H, C5_6 uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rc a 5-10 členného heterocyklu obsahujícího atomy uhlíku a 1-4 hetéroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S(O)P a substituovaného 0-3 Rc;
pod podmínkou, že Z, Ua, Ya a Za se nekombinují tak, aby vytvořily skupinu N-N, N-O, O-N, O-O, S(0)p-0, O-S(O)P nebo S (0) P-S (0) p;
R1 se vybere z H, Ci_4 alkylu, fenylu a benzylu;
• to toto · 9 *· ·* *·· to* · * to·· ••••to · · · · · ····· · ···· · • · · · to to to · · ·· «to ·<· ··· ·· ····
258
R2 je (CRaRal) ^0 (CRaRal) r-Q, nebo (CRaRal) ^NRa (CRaRal) r~Q;
Q se vybere z H, C3-6 uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rd a 5-10 členného heterocyklu obsahujícího: atomy uhlíku a 1-4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S(O)P a substituovaného 0-3 Rd;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, Ci-4 alkylu, fenylu a benzylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H a Ci_4 alkylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z C3_4 alkylu, fenylu a benzylu;
Rb se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-4 alkylu, ORa, Cl,
F, =0, NRaRa\ C (0) Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRa\ S(0)2NRaRa\
S(O)pRa2 a CF3;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, 0Ra, Cl,
F, Br, =0, NRaRal, C(0)Ra, C(0)NRaRa\ Ξ (0) 2NRaRa\ S(O)pRa2 a
CF3;
Rd se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci-e alkylu, ORa, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)NRaRal, S(O)2NRaRal, 3(0) pRa\ CF3 a fenylu;
R5 se vybere v každém výskytu z Ci-4 alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci-4 alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re se vybere v každém výskytu z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
p se vybere v každém výskytu z 0, 1 a 2;
«· « » ♦ *« * · * · * · • · · · ·
99 «· ·· · ·
259 r se vybere v každém výskytu z O, 1, 2, 3 a 4;
r1 se vybere v každém výskytu z O, 1, 2, 3 a 4.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde:
A je -CONHON;
kruh B je 5-6 členný nearomatický uhlíkový kruh nebo heterocyklický kruh obsahující: atomy uhlíku, 0-1 karbonylovou skupinu, 0-1 dvojnou vazbu a 0-2 heteroatomy v kruhu, které se vyberou z O, N a NR2 pod podmínkou, že kruh B obsahuje jinou než 0-0 vazbu;
Z chybí nebo se vybere z fenylu substituovaného 0-3 Rb a pyridylu substituovaného 0-3 Rb;
Ua chybí nebo je O;
Xa chybí nebo je CH2 nebo CH2CH2;
Ya chybí nebo je O;
Za se vybere z H, fenylu substituovaného 0-3 Rc, pyridylu substituovaného 0-3 Re a chinolinylu substituovaného 0-3 Rc;
pod podmínkou, že Z, Ua, Ya a Za se nekombinují tak, aby vytvořily skupinu N-N, N-0, 0-N, O-O;
R1 se vybere z H, CH3 a CH2CH3;
R2 je (CRaRaI) pO(CRaRal) r-Q, nebo (CRaRal) pNRa (CRaRal) r-Q;
Q se vybere z H, cyklopropylu substituovaného 0-1 Rd, ··
260 cyklobutylu substituovaného 0-1 Rd, cyklopentylu substituovaného 0-1 Rd, cyklohexylu substituovaného 0-1 Rd, fenylu substituovaného 0-2 Rd a heteroarylu substituovaného 0-3 Rd, kde se heteroaryl vybere z pyridylu, chinolinylu, thiazolylu, furanylu, imidazolylu a isoxazolylu;
Ra se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ral se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3; R“2 se vybere v každém výskytu nezávisle z H, CH3 a CH2CH3; Rb se vybere v každém 1 výskytu nezávisle z C3. -4 alkylu, ORa, Cl, 1 1
F, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRal, S(O)2NRaRa\
S{O)pRa2 a CF3;
Rc se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, ORa, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C (0) Ra, C (0) NRaRa\ S(O)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rd se vybere v každém výskytu nezávisle z Ci_6 alkylu, ORa, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)NRaRal, S(0)2NRaRal, S{O)pRa2, CF3 a fenylu;
p se vybere v každém výskytu z 0, 1 a 2;
r se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2 a 3 a r1 se vybere v každém výskytu z 0, 1, 2 a 3.
261
7, Sloučenina podle nároku 1, kde se tato sloučenina vybere ze skupiny:
N-{(IR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-2'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[2(trifluormethyl)fenoxy]benzamid
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(3-methyl2-pyridinyl)benzamid
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-[1,1'bifenyl]-4-karboxamid
N-{(IR,2S) -2 - [(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl]-4fenoxybenzamid
4-(benzyloxy)-N- {(IR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} benzamid
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-2'methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{ (IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl)-2 methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{(IR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(2methoxyfenoxy)benzamid
N-{(IR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- (2methylfenoxy)benzamid
N-{ (IR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}— 4—(3 — methylfenoxy)benzamid
4- (5, 8-dihydro-4-chinolinyl) -N- { (IR, 25) -2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentylJbenzamid
N-{(IR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-3',5'dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{(IR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-(2methylfenyl)nikotinamid
262 *· • ♦·
Ν-{(IR, 2 5)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6- (2methoxyfenyl)nikotinamid {3S, 45)-N-hydroxy-l-isopropyl-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 4S)-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-N-hydroxy -4-({4-[ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy]benzoyl} amino) - 3-pyrrolidinkarboxamid (35, 4S) -N-hydroxy-4- ((4- [ (2-methyl-4-chinolinyl)methoxy] benzoyl Jamino) -1- (methylsulfonyl) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 4S)-N-hydroxy-l-methyl-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid terc-butyl- (3S, 4S) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- {{4- [ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy]benzoyl}amino) -1-pyrrolidinkarboxylát (35, 4S) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl) amino) -3-pyrrolidinkarboxamid terc-butyl-4- [cis-3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- {{4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino) pyrrolidinyl]-1piperidinkarboxylát cis-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoyl lamino)-1-(4-piperidinyl)-3-pyrrolidinkarboxamid cis-l- [3- [ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl] pyrrolidinyl] -N-hydroxy3- [[[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxyfenyl]karbonyl]amino]-4-pyrrolidinkarboxamid cis-N-hydroxy-1-[3-pyrrolidinyl]-3-[I[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino)-4pyrrolidinkarboxamid terc-butyl- (3R, 4R) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2-methyl4- chinolinyl)methoxy]benzoyl }amino) -1-pyrrolidinkarboxylát terc-butyl- (35, 4R) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy] benzoyl} amino) -1-pyrrolidinkarboxylát (35, 4R) -N-hydroxy-4- ({ 4 — [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl)amino) -3-pyrrolidinkarboxamid ·« ♦· • *
9 · ·· • « * «
263 terc-butyl- (3R, 4S) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- {{ 4 — [ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy] benzoyl) amino) -1-pyrrolidinkarboxylát (3R, 4S) -N-hydroxy-4- ({4- £ (2-methyl-4-chinolinyl) methoxy] benzoyl }amino)-3-pyrrolidinkarboxamid
N- {(IR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl)-4-(4pyridinyl)benzamid (35, 45) -1- (1, l-dimethyl-2-propynyl) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl)amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-(2-propynyl)-3pyrrolidinkarboxamid (3S, 45)-l-allyl-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-4- ({ 4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-l-propyl-3pyrrolidinkarboxamid (35, 45} -N-hydroxy-1- (2-methyl-2-propenyl) -4- {{4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45) -1- (1, l-dimethyl-2-propenyl) -N-hydroxy-4- ({ 4- [ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy]benzoyl} amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-4- ({ 4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-terc-pentyl-3pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-l-isopentyl-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy)benzoyl} amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-l-neopentyl-3pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-l-butyl-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy]benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35.45) -1-(3-butenyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid ·· ·· * - * · · ·· ·· · • · ·· * · • » · ♦ · · · · » • · · · · · * ·· ·· ·*· ··· • · « ♦
264 (35, 4S)-1-(2-butynyl)-N-hydroxy-4-({4— [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy)benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35.45) -1-(2-furylmethyl)-W-hydroxy-4-({4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-W-hydroxy-1-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-4-{{4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3pyrrolidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino)tetrahydro-3furankarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl)amino)tetrahydro-3furankarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-4-({4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino)-1-(1,3-thiazol-2ylmethyl)-3-pyrrolidinkarboxamid (3S, 45)-l-acetyl-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-l-isobutyryl-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)-3-pyrrolidínkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-1-(3-methylbutanoyl)-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino) -3-pyrrolidinkarboxamid (35.45) -1-(cyklopropylkarbonyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy)benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (3S, 45)-1-(cyklobutylkarbonyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-1-(methoxyacetyl) -4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino) -3-pyrrolidinkarboxamid (3S, 45) -1- (2-furoyl) -N-hydroxy-4- ({ 4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-3-pyrrolidinkarboxamid (35, 45) -.W-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)-1-(2-thienylkarbonyl)-3
265 pyrrolidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-propionyl-3pyrrolidinkarboxamid (3R,4S)-4{[4-(2-butynyloxy)benzoyl]amino}-N-hydroxy-tetrah ydro3- furankarboxamid
Ν-{(IR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-oxocyklopentyl)-4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid
N- { (IR, 2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl} 4- [(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid
N-{(IR,25,4S)-4-hydroxy-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} 4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid (3S, 4S) -N-hydroxy-4- ({4 — [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -l-tetrahydro-2íf-pyran-4yl-3-pyrrolidinkarboxamid methyl-(3S,4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino)-1-pyrrolidinkarboxylát ethyl-(35,4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino)-1-pyrrolidinkarboxylát propyl-(35,4S) -3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-1-pyrrolidinkarboxylát allyl-(35,45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-raethyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl} amino)-1-pyrrolidinkarboxylát isopropyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- {{4- [ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy]benzoyl} amino) -1-pyrrolidinkarboxylát
2-propynyl- (3S, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy] benzoyl}amino) -1-pyrrolidinkarboxylát
2- butynyl-(3S,45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-methyl4-chinolinyl) methoxy]benzoyl} amino) -1-pyrrolidinkarboxylát
3- butenyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-methyl4-chinolinyl) methoxy] benzoyl} amino) - 1-pyrrolidinkarboxylát ·· · Μ*
266 benzyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] benzoyl }amino) -1-pyrrolidinkarboxylát
N- { (IR, 25) -4- (dimethylamino) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl ] cyklopentyl}-4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid (35, 4S)-4-{[4-(2-butynyloxy)benzoyl]amino}-N-hydroxy-1isopropyl-3-pyrrolidinkarboxamid
N-{(IR,25)-4,4-difluor-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} 4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzamid (35, 4S) -N-hydroxy-l-isopropyl-4-{ [4- (2methylfenoxy)benzoyl]amino}-3-pyrrolidinkarboxamid cis-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklopentankarboxamid trans-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-1cyklopentankarboxamid (IS, 2R) -N-hydroxy-2- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklopentankarboxamid (IR, 2S)-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklopentankarboxamid cis-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-1cyklohexankarboxamid trans-N-hydroxy-2-[([4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-1cyklohexankarboxamid trans-1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl)-N-hydroxy-3- [ [ [4[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino] -4pyrrolidinkarboxamid trans-N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4-
0 0 0 0 · 0 0 0 0 • 0 *0 ··· ♦·· «* 00«
267 chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-4pyrrolidinkarboxamid cis-1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-3-[ [ [4- [ (2 methyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino}-4pyrrolidinkarboxamid cis-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-4pyrrolidinkarboxamid (35, 4íí) -1- [ [ (1,1-dimethylethyl) oxy] karbonyl] -N-hydroxy-4- [ [ [4 [ (2-methyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino}-3piperidinkarboxamid (35, 45} -1- [ [ (1,1-dimethylethyl) oxy] karbonyl] -N-hydroxy-4- [ [ [4 [ (2-methyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino}-3piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidinkarboxamid (35, 4R)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidinkarboxamid (35,4A) -1-[(butoxy)karbonyl]-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyi-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidinkarboxamid (3S,4N)-N-hydroxy-1-[[(1-methylethyl)oxy]karbonyl]-4- [ [ [4- [ (2 methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35,4R) -N-hydroxy-1-(methylsulfonyl) -4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35,4R)-N-hydroxy-1-(fenylsulfonyl) -4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid •to «to to toto to to ·· ·
268 ·♦ toto • toto • totototo • toto • toto to* ·· «·« tototo *«· to* toto* (35, 4R)-l-acetyl-N-hydroxy-4-[[[4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 4R)-l-benzoyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35,4R)-1-(2,2-dimethylpropionyl)-N-hydroxy-4-[[[4 —[(2-methyl 4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (3S, 4R)-1-(3,3-dimethylbutanonyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl 4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (3S,4R)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4morfolinkarbonyl)-3-piperidinkarboxamid (3S,4R) -1-(dimethylkarbamoyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35,4R)-N-hydroxy-l-methyl-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 4R)-l-ethyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35, 4R) -N-hydroxy-4- [ [ [4— [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-propyl-3piperidinkarboxamid (3S,4R)-N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35,4R)-1-(cyklopropylmethyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid
·* • · β · * • 41 • · • * ·· • 9 · • < • · • · • • i · · ·· ··· ·· ···
269 (35,4R)-1-(2,2-dimethylpropyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (3S, 4R)-l-benzyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (35,4R)-1-(2-thiazolylmethyl)-N-hydroxy-4-[[[4- [(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (3S, 4S)-1-[ [ (1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-3-[[ [4t(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3R, 45)-1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-3-[ [ [4[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3R, 45) -N-hydroxy-3- [[[4-[ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 4S)-N-hydroxy-1-[[(2-methylpropyl)oxy]karbonyl]-3-[ [ [4- [ (2 methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(methoxykarbonyl)-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-[(1-methylethoxy)karbonyl]-3-[[[4-[ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 4S)-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid
270 (3 5, 4 5)-N-hydroxy-1-(fenylsulfonyl) -3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -1-(3,3-dimethylbutanoyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4 chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 4S)-1-(2,2-dimethylpropionyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-l-benzoyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-1-[(pyridin-3-yl)karbonyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl 4-chinolinyl) methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2thiofenkarbonyl)-4-piperidinkarboxamid (35.45) -1-(dimethylkarbamoyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4-[ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4morfolinkarbonyl)-4-piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[[2- (2thienyl)ethyl]karbamoyl]-4-piperidinkarboxamid (3S, 45)-1-[(1,1-dimethylethyl)karbamoyl]-N-hydroxy-3-[[[4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-l-methyl-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid
271 (35, 45)-l-ethyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl] amino]-l-propyl-4piperidinkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-1-(1-methylethyl) -3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45)-l-cyklobutyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 4S)-l-butyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2methylpropyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 45)-1-(cyklopropylmethyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-1-(2,2-dimethylpropyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4 chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45)-l-cyklopentyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl)amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinylJmethoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4tetrahydropyranyl)-4-piperidinkarboxamid (35.45) -l-benzyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid
272 (3S, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (2thiazolylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (4pyridinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 4S) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2pyridinylraethyl)-4-piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (3pyridinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (3S, 4S) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (trans-3-fenyl 2-propenyl)-4-piperidinkarboxamid (3S, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -l-fenyl-4piperidinkarboxamid (3R, 45)-1-(2,2-dimethylpropionyl) -N-hydroxy-3 - [ [ [4 - [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3R, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] fenyl] karbonyl] amino] -l-methyl-4piperidinkarboxamid (3R, 45) -1- (dimethylkarbamoyl) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-l-hexyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -1-(2-fluorethyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid t « ·«·* · · · · * • 0 00 ··· ··* · ····
273 (35, 45) -1-(2,2-difluorethyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-1-(1-methylpropyl) -3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45)-1-(1-ethylpropyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -1-[1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-4tetrahydropiperidinyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (4tetrahydropiperidinyl)-4-piperidinkarboxamid (35.45) -1-[1-[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]-3tetrahydropyrrolidinyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(3tetrahydropyrrolidinyl)-4-piperidinkarboxamid (35,4 5)-1-(1,l-dimethyl-2-propynyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-{3thiofenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (3S, 45)-N-hydroxy-1-{1-methylethyl)-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-3-[[[4-[(2-methyl-l-oxo-4
274 chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-3-[[[4-[(2-methyl-l-oxo-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidinkarboxamid (35, 4S) -N-hydroxy-3- [[[4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[2-(4morfolinyl)-2-oxoethyl]-4-piperidinkarboxamid (35, 45)-1-[2-(N,N-dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-)-3[[[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl] amino]-4-piperidinkarboxamid (35, 4S)-1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-l-oxo4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45)-1-(benzensulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -1-(t-butylsulfinyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-3-[[[4-[(2-methyl-4chínolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-1-[2-[[[(1,1-dimethylethyl)oxy]karbonyl]amino]ethyl] -N hydroxy-)-3-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45) -1- (2-aminoethyl) -JV-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid « · » * V* 9 9
275 (35.45) -1-[2-(N, N-dimethylamino)ethyl]-N-hydroxy-3-[ [ [4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (3S, 45) -1- [ (25) -2-aminopropyl] -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35.45) -1-[{2R) -2-amino-3-hydroxypropyl]-N-hydroxy-3-[[ [4- [ (2 methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-3-[[[4-[(2-methyl-4chino1iny1)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[[(2R) -2pyrrolidinyl]methyl]-4-piperidinkarboxamid (35, 4R)-N-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl) -4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (3S, 4R)-1-(2-aminoethyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (3S, 4R)-l-cyklobutyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidinkarboxamid (3R, 4R) -N-hydroxy-4- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy] benzoyl}amino) tetrahydro-2íf-pyran-3karboxamid (35, 45)-1-terc-butyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -4-piperidinkarboxamid terc-butyl-2-[(3S,45)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-({4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoyllamino)piperidinyl]-2 methylpropanoát kyselina 2-[(35,45) -4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-({4-[(2methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)piperidinyl] -2 methylpropanová
276 methyl-2- [ (35, 45) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({ 4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)piperidinyl]-2methylpropanoát (35, 45) -N-hydroxy-3- ({4— £ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJamino)-1-[2-(4-morfolinyl) -2oxoethyl]-4-piperidinkarboxamid (35, 45)-1-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-3- ({ 4- [ (2methyl-4-chinolinyl)methoxy]benzoylJamino)-4piperidinkarboxamid (35.45) -1-(1,l-dimethyl-2-propenyl)-N-hydroxy-3-({4-[ (2-methyl 4-chinolinyl) methoxy] benzoyl}amino) -4-piperidinkarboxamid (3S, 45)-N-hydroxy-3-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJ amino)-l-terc-pentyl-4piperidinkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-3-({4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJamino)-1-(2-propynyl)-4piperidinkarboxamid (35, 45)-l-allyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-4piperidinkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(l-methyl-2-propynyl)-3-({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJ amino)-4piperidinkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-1-(l-methyl-2-propenyl)-3-({4— £(2-methyl-4chinolinyl}methoxy]benzoylJ amino)-4piperidinkarboxamid
N-{(IR, 2,5)-4,5-dihydroxy-2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklohexyl}-4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzamid (55) - N-hydroxy-5- ({ 4 - [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoylJamino)-2-oxo-4~ piperidinkarboxamid
277 (35, 45) -N-hydroxy-3- ({4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-2-oxo-4piperidinkarboxamid (3S, 45) -3-{ [4- (2-butynyloxy) benzoyl] amino}-N-hydroxy-1isopropyl-4-piperidinkarboxamid (35.45) -3-{[4-(2-butynyloxy)benzoyl]amino)-N-hydroxy-4piperidinkarboxamid terc-butyl- (35, 4S) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({ 4- [ (2-methyl 3-pyridinyl)methoxy]benzoyl)amino)-1piperidinkarboxylát (35, 4S) -N-hydroxy-3- ({4-[ (2-methyl-3pyridinyl)methoxy] benzoyl}amino) -4-piperidinkarboxamid terc-butyl-(35,45)-3-({4-[(2,5dimethylbenzyl)oxy]benzoyl}amino)-4[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát (35.45) -3-({4-[(2,5-dimethylbenzyl)oxy]benzoyl}amino)-Nhydroxy-4-piperidinkarboxamid (cis, cis)-3-amino-2-[[[4-[(2-methyl-4chino1iny1)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis,cis)-3-methylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, cis)-3-dimethylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-amino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-dimethylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid tt · · tt • tt tttt • · tttttt • tttt · tttt ·♦
278 (cis, trans)-3-(l-methyl-l-ethylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy] fenyl] karbonyl] amino] - (Ν'hydroxy) cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-methylamino-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis,cis)-3-hydroxy-2-[[[4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid
N-{ cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-{[(2-methyl-4 chinolinyl)methyl]amino}benzamid
N-{ cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl(-4-(methyl [ (2methyl-4-chinolinyl)methyl]amino(benzamid
4-(3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-N-{cis-2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl(benzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(3-(4pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3- (3pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3-(2pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3- (4chinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
4-(3-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]-N{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl(benzamid
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl(-3-methoxy-4- [3(4-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
3-hydroxy-N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl(-4- [3(4-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]benzamid
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl(-4-[5-(2pyridinyl)-4,5-dihydro-3-isoxazolyl]benzamid
279
Ν-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}— 4 —[5—(4pyridinyl)-4,5-dihydro-3-isoxazolyl]benzamid
N-{4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl}-1-[(2-methyl-4chinolinyl) methyl ] -l/í-indol-5-karboxamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-l-[(2-methyl-4chinolinyl) methyl] -l/í-indol-5-karboxamid
N-hydroxy-3-({6-[ (2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]-1naftoyl}amino)-4-piperidinkarboxamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]-1-naftamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]-2-naftamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-lisochinolinkarboxamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-l-[(2-methyl-4chinolinyl)methyl]-lfí-benzimidazol-5-karboxamid
N-{2-((hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-l-[(2-methyl-4chino1inyl)methyl]-1 H- indo1-4-ka rboxamid ( + /-) - cis-N-hydroxy-2-[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl ] amino] -1-cykloheptankarboxamid (+/-)-trans-N-hydroxy-2-[[4-[(2-methyl-4chinolinyl) methoxy] benzoyl ] amino] -1-cykloheptankarboxamid (4S, 5R) -N-hydroxy-5- {{4-[ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-2-oxohexahydro-lNazepin-4-karboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-((4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -7-oxohexahydro-lJíazepin-4-karboxaraid (35, 4R)-N-hydroxy-4-((4-[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino)-7-oxohexahydro-lH• · ·· • · I • * I azepin-3-karboxamid (4S,5R)-N-hydroxy-5-{{4—[(2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -7-oxohexahydro-lHazepin-4-karboxamid (2S, 3R) -N-hydroxy-3- {{4- [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -2-pyrrolidinkarboxamid {2R, 3R) -N-hydroxy-3- ({4— [ (2-methyl-4chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -2-pyrrolidinkarboxamid, a terc-butyl- (2S, 3R) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({4- [ (2-methyl4-chinolinyl)methoxy]benzoyl}amino) -1-pyrrolidinkarboxylát nebo z jejich farmaceuticky přijatelných soli.
8. Farmaceutický přípravek zahrnující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
9. Způsob léčení stavu nebo nemoci zprostředkované matrixovými metaloproteázami, faktorem tumorové nekrózy, agrekanázou nebo jejich kombinací u savců zahrnující: podání savci, který takovou léčbu potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, nebo 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
10. Způsob léčeni podle nároku 9, kde nemocí nebo stavem se míní akutní infekce, akutní stádium reakce, skvrnitá degenerace v souvislosti s věkem, autoimunitní onemocnění, nemoc, kachexie, nemoc alkoholismus, anorexie, astma, autoimunitní hepatitida, Bechetova z ukládání dihydrátu pyrofosfátu vápenatého, kardiovaskulární následky, syndrom chronické únavy, chronická obstrukční plícni nemoc, srážení krve, kongestivní selhání srdce, korneální ulcerace, Crohnova nemoc, enteropatická artropatie, Feltyho syndrom, horečka, fibromyalgický syndrom, * · « ·
281 fibrózní onemocnění, gingivitida, syndrom úbytku glukokortikoidů, dna, reakce štěpu proti hostiteli, hemoragie, infekce HIV, superoxidové poškození alveoly, infekční artritida, zánět, intermitentní hydrartróza, lymská nemoc, meningitida, roztroušená skleróza, těžká myasténie, mykobakteriální infekce, neovaskulární glaukom, osteoartritida, zánětlivé onemocnění polymyozitida/dermatomyozitida, postpoškození, post-radiační astenie, psoriáza, psoriatická artritida, gangrenózní pyodermie, recidiva polychondritidy, Reiterův syndrom, revmatická horečka, revmatoidní artritida, sarkoidóza, sklerodermie, syndrom, Stillova nemoc, šok, Sjogrenův syndrom, onemocnění pokožky, růst pevného nádoru a šíření nádoru sekundárními metastázemi, spondylitida, mrtvice, systémová kolagenóza, ulcerózní kolitida, uveitida, vaskulitida a Wegenerův granulom.
pánve, periodontitida, ischemické reperfuzní septický zánětlivé
11. Sloučenina podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v terapii.
12. Použití sloučeniny podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu stavu nebo nemocí zprostředkované matrixovými metaloproteázami, faktorem tumorové nekrózy, agrekanázou nebo jejich kombinací.
CZ20023033A 2000-03-17 2001-03-15 Deriváty cyklických beta-aminokyselin jako inhibitory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa CZ20023033A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19018200P 2000-03-17 2000-03-17
US23337300P 2000-09-18 2000-09-18
US25553900P 2000-12-14 2000-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023033A3 true CZ20023033A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=27392700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023033A CZ20023033A3 (cs) 2000-03-17 2001-03-15 Deriváty cyklických beta-aminokyselin jako inhibitory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6743807B2 (cs)
EP (1) EP1263755A2 (cs)
JP (1) JP2003528072A (cs)
KR (1) KR20030009391A (cs)
CN (1) CN1481377A (cs)
AR (1) AR035710A1 (cs)
AU (1) AU2001250849A1 (cs)
BR (1) BR0109467A (cs)
CA (1) CA2401870A1 (cs)
CZ (1) CZ20023033A3 (cs)
EE (1) EE200200529A (cs)
HK (1) HK1049165A1 (cs)
HU (1) HUP0300850A2 (cs)
IL (1) IL151552A0 (cs)
MX (1) MXPA02009020A (cs)
NO (1) NO20024402D0 (cs)
NZ (1) NZ521248A (cs)
PL (1) PL360678A1 (cs)
SK (1) SK13072002A3 (cs)
WO (1) WO2001070673A2 (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72290C2 (uk) 1999-12-10 2005-02-15 Пфайзер Продактс Інк. СПОЛУКИ ПІРОЛО[2.3-d]ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ПРОТЕЇНКІНАЗ АБО JANUS КІНАЗИ 3 (ВАРІАНТИ)
EP1373199A4 (en) * 2001-03-15 2004-04-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co SPIROCYCLIC BETA-AMINOACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND THE CONVERSION ENZYME OF TNF-ALPHA (TAGE)
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2003024899A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC HYDROXAMIC ACIDS AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE)
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
WO2004022536A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6835841B2 (en) 2002-09-13 2004-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Asymmetric catalytic hydrogenation process for preparation of chiral cyclic β-aminoesters
DE60317918T2 (de) 2002-10-23 2009-01-29 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
AU2003278529A1 (en) 2002-11-21 2004-06-15 Pfizer Products Inc. 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation
NZ542882A (en) 2003-04-11 2007-10-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA200701782A3 (ru) 2003-04-24 2008-04-28 Инсайт Корпорейшн Производные азаспироалканов в качестве ингибиторов металлопротеаз
EP1620412A2 (en) * 2003-05-02 2006-02-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and hydro isomers thereof
US20050197364A1 (en) * 2003-10-07 2005-09-08 Kelly Michael G. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
GB2413129A (en) * 2003-10-07 2005-10-19 Renovis Inc Aromatic amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
WO2005037826A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2005055928A2 (en) * 2003-12-02 2005-06-23 The Ohio State University Research Foundation Zn2+ -chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
UA86614C2 (ru) 2004-01-23 2009-05-12 Амген Инк Соединение, которое имеет активность ингибитора киназ, фармацевтическая композиция, которая включает указанное соединение, и их применение для приготовления лекарственного препарата
EP1711495A2 (en) 2004-01-23 2006-10-18 Amgen Inc. Quinoline, quinazoline, pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
US7514434B2 (en) 2004-02-23 2009-04-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds having an oxadiazole moiety and hydro isomers thereof
JP4883296B2 (ja) 2004-03-05 2012-02-22 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
US7683097B2 (en) * 2004-05-27 2010-03-23 Propharmacon Inc. Topoisomerase inhibitors
EP1768954A4 (en) 2004-06-24 2008-05-28 Incyte Corp 2-METHYLPROPANAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS
CA2583497A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
AU2005312048B2 (en) 2004-11-30 2012-08-02 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
BRPI0518467A2 (pt) * 2004-12-07 2008-11-18 Toyama Chemical Co Ltd derivado de Ácido antranÍlico, inibidor de produÇço de metaloprotease de matriz 13, e, agente terapÊutico para artrite reumatàide
EP1831227B1 (en) 2004-12-17 2013-06-19 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders
US7943634B2 (en) 2004-12-17 2011-05-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
US7595327B2 (en) 2005-03-21 2009-09-29 Wyeth Beta-sulfonamide hydroxamic acid inhibitors of tace/matrix metalloproteinase
GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
WO2006123762A1 (ja) * 2005-05-16 2006-11-23 Sumitomo Chemical Company, Limited ピロリジン化合物の製造方法
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2007049728A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Amide compounds and their use
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US20100016289A1 (en) * 2005-11-01 2010-01-21 Kevin Sprott Compounds Useful as Antagonists of CCR2
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
JP5306821B2 (ja) 2005-12-30 2013-10-02 ノバルティス アーゲー レニン阻害剤としての３，５−置換ピペリジン化合物
US7968708B2 (en) * 2006-12-06 2011-06-28 The Research Foundation Of State University Of New York Azepans and methods for making and using same
JP5206993B2 (ja) 2007-03-07 2013-06-12 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
EP2527338B1 (en) 2007-06-25 2015-05-06 Novartis AG N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl) -3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
TW201010997A (en) 2008-06-18 2010-03-16 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives
EP2421828A2 (en) * 2009-04-24 2012-02-29 Cadila Healthcare Limited Piperidine derivatives as inhibitors of renin
PL2473049T3 (pl) 2009-09-04 2019-07-31 Biogen Ma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej brutona
EP3159331A1 (en) 2010-05-05 2017-04-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
WO2012060884A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Nestec S.A. Methods and compositions for preventing and treating osteoarthritis
WO2012079154A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Dalhousie University Selective estrogen receptor modulators
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
EP2684865A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-15 Heidelberg Pharma GmbH Methods for synthesizing amatoxin building block and amatoxins
MD4635C1 (ro) 2013-10-14 2020-01-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compuşi de chinolină substituiţi selectiv
WO2015057655A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
JP6633618B2 (ja) * 2014-08-21 2020-01-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ阻害剤としてのタイドバックのベンズアミド誘導体
CA3031443A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Biogen Ma Inc. Succinate of pyrimidinyl derivatives and solid forms thereof as bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂
KR102614653B1 (ko) * 2021-06-09 2023-12-20 한국과학기술연구원 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선, 또는 치료 용도

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212182A (en) * 1990-10-03 1993-05-18 American Home Products Corpooration Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
AU725831C (en) 1995-12-08 2002-10-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
CN1232451A (zh) * 1996-08-28 1999-10-20 普罗克特和甘保尔公司 取代的环状胺金属蛋白酶抑制剂
EP1024134A4 (en) * 1997-10-09 2003-05-14 Ono Pharmaceutical Co DERIVATIVES OF AMINOBUTANIC ACID
AU3669700A (en) * 1999-04-06 2000-10-23 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 4-aminobutanoic acid derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
AUPP982399A0 (en) 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
AU4249700A (en) * 1999-04-19 2000-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
US6743807B2 (en) 2004-06-01
SK13072002A3 (sk) 2003-08-05
HUP0300850A2 (hu) 2003-07-28
KR20030009391A (ko) 2003-01-29
NO20024402D0 (no) 2002-09-13
CA2401870A1 (en) 2001-09-27
PL360678A1 (en) 2004-09-20
HK1049165A1 (zh) 2003-05-02
EE200200529A (et) 2004-02-16
US6984648B2 (en) 2006-01-10
NZ521248A (en) 2004-04-30
WO2001070673A2 (en) 2001-09-27
IL151552A0 (en) 2003-04-10
JP2003528072A (ja) 2003-09-24
CN1481377A (zh) 2004-03-10
US20020016336A1 (en) 2002-02-07
MXPA02009020A (es) 2003-02-12
AR035710A1 (es) 2004-07-07
EP1263755A2 (en) 2002-12-11
BR0109467A (pt) 2003-06-03
US20040162426A1 (en) 2004-08-19
AU2001250849A1 (en) 2001-10-03
WO2001070673A3 (en) 2002-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023033A3 (cs) Deriváty cyklických beta-aminokyselin jako inhibitory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa
US6495565B2 (en) β-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-α
US6376665B1 (en) Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, TNF-α, and aggrecanase
US6429213B1 (en) Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US20040072802A1 (en) Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
US6495548B1 (en) Lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, TNF-α and aggrecanase
AU2001271979A1 (en) Lactam metalloprotease inhibitors
US6642255B2 (en) 1,2,-Disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
US6825215B2 (en) 1,1-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-α