SK13072002A3 - Deriváty cyklických beta-aminokyselín ako inhibítory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa - Google Patents

Deriváty cyklických beta-aminokyselín ako inhibítory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa Download PDF

Info

Publication number
SK13072002A3
SK13072002A3 SK1307-2002A SK13072002A SK13072002A3 SK 13072002 A3 SK13072002 A3 SK 13072002A3 SK 13072002 A SK13072002 A SK 13072002A SK 13072002 A3 SK13072002 A3 SK 13072002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
amino
methoxy
carbonyl
quinolyl
Prior art date
Application number
SK1307-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Jingwu Duan
Lihua Chen
Gregory R. Ott
Carl Decicco
Zhonghui Lu
Thomas P. Maduskuie
Matthew E. Voss
Chu-Biao Xue
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Pharma Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Publication of SK13072002A3 publication Critical patent/SK13072002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa všeobecne týka nových derivátov cyklických βaminokyselín ako inhibítorov matrixových metaloproteáz a TNF-a, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú a spôsobov ich použitia.
Doterajší stav techniky že metaloproteázy (MP) sú spojivovej tkaniny, vrátane ktoré vedie k resorpcii
Dnes existuje rad dôkazov, dôležité pri neriadenom štepení proteoglykanu a kolagénu, extracelulárneho matrixu. Je to rys radu patologických stavov, napríklad reumatoidnej artritídy a osteoartritídy, korneálnej, epidermálnej alebo gastrickej ulcerácie; metastazujúceho alebo invázneho nádoru; periodontálnej alebo kostnej choroby. Za normálneho stavu sú tieto katabolické enzýmy striktne regulované na úrovni ich syntézy a tiež na úrovni ich extracelulárne j aktivity pomocou aktivity špecifických inhibítorov, ako sú alfa2-makroglobulíny a TIMP (tkanivové inhibítory metaloproteázy), ktoré tvoria s metaloproteázami inaktívne komplexy.
Osteoartritída a reumatoidná artritída (OA a RA) sú skazonosné choroby kĺbovej chrupavky, pre ktorú je príznačná lokalizovaná erózia povrchu chrupavky. Je známe, že kĺbová chrupavka stehennej hlavy pacientov trpiacich napr. OA má pri kontrolách zníženú inkorporáciu rádioaktívne označeného sulfátu, čo naznačuje, že sa tu musí jednať o zvýšenú rýchlosť degradácie chrupavky pri OA (Mankin a spol.: J. Bone Joint Surg. 52A, 1970, 424-434) . V bunkách cicavcov sú štyri triedy enzýmov, ktoré štiepajú proteíny: serínové proteázy, cysteínové proteázy, aspartátové proteázy a metaloproteázy. Dostupné dôkazy potvrdzujú, že sú to práve metaloproteázy, ktoré pri OA a RA odpovedajú za degradáciu extracelulárneho matrixu kĺbovej chrupavky. V chrupavke s OA sa našla zvýšená aktivita kolagenázy a stromalyzínu a táto aktivita korelovala s bolestivosťou lézie (Mankin a spol.: Arthritis Rheum. 21, 1978, 761-766; Woessner a spol.: Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 a 27, 1984, 305-312). Okrem toho sa u pacientov trpiacich OA a RA identifikovala agrekanáza poskytujúca špecifický štiepny produkt proteoglykanu (Lohmander L. S. a spol.: Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-1222) .
Metaloproteázy (MP) sú preto kľúčové enzýmy pri deštrukcií chrupavky a kostí u cicavcov. Možno očakávať, že patogenéza takýchto chorôb sa dá blahodárne modifikovať podávaním inhibítorov MP a pre tento účel sa navrhol rad zlúčenín (viď Wahl a spol.: Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990).
Faktor tumorovej nekrózy (tumor necrosis factor - TNF) je bunkový cytokín, ktorý je spracovaný z formy prekurzora 26kd na aktívnu formu 17kd. Dokázalo sa, že TNF je u ľudí a u zvierat najdôležitejším sprostredkovateľom zápalu, horúčky a akútnych reakcií, podobných tým, ktoré sa pozorovali v priebehu akútnej infekcie a šoku. Dokázalo sa, že prebytok TNF je smrteľný. Dnes je do značnej miery dokázané, že zablokovanie účinkov TNF špecifickými protilátkami môže byť blahodárne v rozličných okolnostiach, vrátane autoimunitných ochorení ako je reumatoidná artritída (Feldman a spol.: Lancet, 344, 1994, 1105) a diabetes melitus nezávislý na inzulíne (Lohmander L. S. a spol.: Arthritis. Rheum. 36, 1993, 1214-1222) a Crohnova choroba (MacDonald T. a spol.: Clin. Exp. Immunol. 81, 1990, 301) .
Zlúčeniny, ktoré inhibujú produkciu TNF sú preto terapeuticky významné pre liečenie zápalových ťažkostí. Nedávno sa podarilo vyčistiť a sekvenovať enzým konvertujúci TNF-a
733) .
enzým,
Tieto nove prostriedky k ale nie septický maláriu, (TACE), enzým zodpovedný za uvoľňovanie TNF-α z buniek (Black a spol.: Náture 385, 1997, 729; Moss a spol.: Náture 385, 1997, Tento vynález opisuje molekuly, ktoré inhibujú tento a tak inhibujú vylučovanie aktívneho TNF-α z buniek.
molekuly poskytujú z mechanizmu vychádzajúce terapeutickému zásahu u chorôb, ktoré zahŕňajú, sú obmedzené na septický šok, hemodynamický šok, syndróm, post-ischemické reperfúzne poškodenie, Crohnovu chorobu, zápalové choroby čriev, mykobakteriálnu infekciu, meningitídu, psoriázu, kongestívne zlyhanie srdca, fibrózne choroby, kachexiu, odmietnutie transplantovanej tkaniny, rakovinu, choroby týkajúce sa angiogenézie, autoimunitné choroby, zápalové choroby kože, OA, RA, roztrúsenú sklerózu, radiačné poškodenie, superoxidové poškodení alveoly, periodontálne choroby, HIV a diabetes melitus nezávislý na inzulíne.
Pretože sa pozorovala nadmerná tvorba THF u niekoľkých chorobných stavov, ktoré tiež charakterizuje degradácia tkanív sprostredkovaná matrixovými metaloproteázami (MMP), môžu byť zlúčeniny inhibujúce tak produkciu MMP, ako aj produkciu TNF obzvlášť výhodné u chorôb, pri ktorých pôsobia obidva mechanizmy.
EP 0,780,286 opisuje inhibítory MMP vzorca A:
A kde Y môže byť NHOH, R1 a R2 sa môžu spojiť a vytvoriť cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, R3 a R4 môžu byť rôzne skupiny obsahujúce H a R5 môže byť substituovaný aryl.
WO 97/20824 opisuje inhibítory MMP vzorca B:
kde kruh V obsahuje šesť atómov, Z je O alebo S, a Ar je skupina arylová alebo heteroarylová. Ar je výhodne monocyklická arylová skupina s volitelným para substituentom alebo nesubstituovaná monocyklická heteroarylováskupina.
EP 0, 818, 442 názorne ukazuje inhibítory MMP vzorca C:
kde Ar je voliteine substituovaný fenyl alebo naftyl, Z môže chýbať a X a Y môžu byť najrôznejšie substituenty. Neuvažuje sa, že zlúčeniny tohoto typu sú súčasťou predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny predloženého vynálezu pôsobia ako inhibítory MP, obzvlášť TNF-α, MMP a/alebo agrekanázy. .Tieto nové molekuly sa poskytujú ako protizápalové zlúčeniny a liečiva, ktoré chránia chrupavku. Inhibícia agrekanázy, TNF-C a ďalších metaloproteáz molekulami predloženého vynálezu naznačuje, že sú protizápalové a mali by brániť .degradácii chrupavky týmito enzýmami, a tým zmierňovať patologické stavy OA a RA.
Podstata vynálezu
Zhrnutie vynálezu
Jedným predmetom predloženého . vynálezu je poskytnutie nových cyklických hydroxámových kyselín, ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich prekurzorov liečiv, ktoré sú prospešné ako inhibítory metaloproteáz.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie farmaceutických prípravkov zahrnujúcich farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zo zlúčenín tohoto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej prekurzor liečiva.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie spôsobu liečenia zápalových ťažkostí, ktorý zahŕňa: podanie pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje, terapeuticky účinné množstvo najmenej jednej zo zlúčenín predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo prekurzor liečiva.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je nových zlúčenín predloženého vynálezu pre použitie v
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je nových zlúčenín predloženého vynálezu pre výrobu liečenie stavu alebo choroby sprostredkovanej agrekanázou alebo ich kombináciou.
poskytnutie terapii.
poskytnutie liečiv pre MMP, TNF,
Tieto a ďalšie predmety, ktoré sa ozrejmia behom nasledujúceho detailného opisu, sa dosiahli objavom vynálezcov, že zlúčenina vzorca (I):
I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo formy jej prekurzora liečiva, kde A, B, R1, R2, R2a, R2b a R3 sa definujú nižšie, sú účinné inhibítory metaloproteázy.
Podrobný popis výhodných uskutočnení vynálezu [1] Vo svojom uskutočnení preto predložený vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca I:
alebo jej stereoizomér alebo formu jej farmaceutický prijateľnej soli, kde:
A sa vyberie z -COR5, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N (OH) COR5, -N (OH) CHO, -SH, -CH2SH, -S (O) (=NH) Ra,
-SN2H2Ra, -PO (OH) 2 a -PO(OH)NHRa;
kruh B je 3-13 členný nearomatický uhlíkový alebo heterocyklický
Ί kruh obsahujúci: uhlíkové atómy, 0-3 karbonylové skupiny, 0-4 dvojité väzby a od 0 do 2 heteroatómov v kruhu, ktoré sa vyberú z 0, N, NR2 a S(0)p pod podmienkou, že kruh B obsahuje iné než S-S, 0-0 alebo S-0 väzby;
Z chýba alebo sa vyberie z C3-i3-uhlíkového kruhu substituovaného 0-5 Rb a 5-14 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0 a S(0)p a substituovaného 0-5 Rb;
Ua chýba alebo. sa vyberie z: 0, NRa , C(0), C (0)0, 00(0),
C(O)NRa\ NRalC (0) , 0C(0)0, 0C(0)NRa\ NR^C(O)0, NR^C (0) NR3’,
S(0)p, S(0)pNRal, NRalS(0)p a NRalS02NRal;
Xa chýba alebo sa vyberie z Ci-10-alkylu, C2-i0-alkylidénu a C2_i0alkylidínu;
Ya chýba alebo sa vyberie z 0, NRa , S(0)p a C(0);
Za sa vyberie z H, C3_33-uhlíkového cyklu substituovaného 0-5 Rc a 5-14 členného heterocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0, a S(0)p a substituovaného 0-5 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinujú za vzniku skupín N-N, N-0, 0-N, 0-0, S (O)p-O, 0-S(0)p alebo S (0) P-S (0) p;
R1 sa vyberie z H, Ci-n-alkylu, fenylu a benzylu;
R2 sa vyberie z Q, Cl, F, Ci-i0-alkylénu-Q substituovaného 0-3 Rbl, C2_i0-alkylidénu-Q substituovaného 0-3 Rbl,
C2-io-alkylidínu-Q substituovaného 0-3 Rbl, (CRaRal) ri0 (CRaRaI) r-Q, (CRaRal) pNR3 (CRaRal) r-Q, (CRaRal)riC (0) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) pC (0) 0 (CRaRal) r-Q, (CRaRa\ rlC (O) O-C2-5-alkylidénu, (CRaRal) rlC (O) O-C2-5-alkylidínu, (CRaRal) rlOC (O) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) iC (O) NRaRaI, (CRaRal) riC (O)NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) rlNRaC (O) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) rlOC (O) O (CRaRal) r~Q, (CRaRal) pOC (0) NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) rlNRaC (0)0 (CRaRal) r-Q, (CRaRal) rlNRaC (0)NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal)riS (0)p (CRaRal)r-Q, (CRaRal) riS02NRa (CRaRab r-Q, (CRaRal)rINRaS02 (CRaRal)r-Q a (CRaRal) riNRaS02NRa (CRaRal) r-Q;
R2a sa vyberie z Hz Ci-6-alkylu, 0Ra, NRaRgl a S(O)pRa;
R2b je H alebo Ci_6-alkyl;
Q sa vyberie z H, C3-i3-uhlíkového kruhu substituovaného 0-5 Rd a 5-14 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0 a S(0)p a substituovaného 0-5 Rd;
R3 sa vyberie z Q1, Cl, F, Ci-6-alkylénu-Q1, C2-6-alkylidénu-Q1, 02-6-alkylidínu-Q1, (CRaRal) ri0 (CRaRal) r-Q1, (CRaRal)riNRa(CRaRal)r-Q1, (CRaRal) riNRaC (0) (CRaRal) r-Q1, (CRaRal)riC(0)NRa(CRaRal)r-Q1/ (CRaRal) riC (0) (CRaRal) r-Q1, (CRaRal)pC (0) 0 (CRaRal)r-Q\ (CRaRal2) pS (0) p (CRaRal) r-Q1 a (CRaRal)riS02 NRa (CRaRal) r-Q1;
Q1 sa vyberie z H, fenylu substituovaného 0-3 Rd, naftylu substituovaného 0-3 Rd a 5-10 členného heteroarylu obsahujúceho atómy uhlíka a ' 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0 a S(0)p a substituovaného 0-3 Rd;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, Ci-4-alkylu, fenylu a benzylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H a Ci-4-alkylu;
alebo v prípade, keď sa Ra a Ra viažu k dusíku, spoločne s týmto dusíkom vytvárajú 5 alebo 6 členný kruhu zahrnujúci atómy uhlíka a 0-1 ďalší heteroatóm, ktorý sa vyberie 'zo skupiny pozostávajúcej z N, O, a S(O)P;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-4-alkylu, fenylu a benzylu;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, ORa, Cl, F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRal, C (O) Ra, C (0) 0Ra, C(0)NRaRal, RaNC (0)NRaRa\ 0C(0)NRaRal, RaNC(O)O, S(0)2NRaRa\ NRaS (0) 2Ra\ NRaS (0) 2NRaRal, OS (0)2NRaRal, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 a CF2CF3;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z 0Ra, Cl, F, Br, I, =0, -CN, N02 a NRaRal;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, 0Ra, Cl,
F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRal,
RaNC (0)NRaRa\ 0C(0)NRaRal, RaNC(O)O, S(O)2NRaRal, NRaS(O)2Ra2,
NRaS (0) 2NRaRal, OS (0) 2NRaRa\ NRaS(0)2Ra\ S(O)pRa2, CF3, CF2CF3,
C3_10-uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rc a 5-14 členného heterocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0, a S(0)p a '1 substituovaného 0-3 Rc ;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, 0Ra, Cl, F,. Br, I, =0, -CN, N02, NRaRal, C(0)Ra, C(0)0Ra, C (0)NRaRal,
RaNC (0)NRaRal, 0C(0)NRaRal, RaNC(0)0, S(0)2NRaRal, NRaS(O)2Ra2, NRaS (0)2NRaRa\ OS (0)2NRaRal, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 a CF2CF3;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, 0Ra,
Cl, F, Br, I, =0, -CN, NO2, NRaRal, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRal, RaNC (O) NRaRa\ OC(O)NRaRal, RaNC(O)O, S(O)2NRaRal,
NRaS(O)2Ra2, NRaS (O) 2NRaRa\ OS (O) 2NRaRal, NRaS(O)2Ra\ S(O)pRa2, CF3, CF2CF3z C3-i0-uhlíkového kruhu a 5-14 členného heteŕocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0, a S(O)P;
R5 sa pri každom výskyte vyberie z Ci_i0-alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci-g-alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re sa pri každom výskyte vyberie z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
R6 sa pri každom výskyte vyberie z fenylu, naftylu, zo skupín Ci-io-alkyl-fenyl-Ci-g-alkyl-, C3-n-cykloalkyl, Ci-6-alkylkarbonyloxy-Ci_3-alkyl-, Ci-6-alkoxykarbonyloxy-Ci-3-alkyl-, C2-io~alkoxykarbonyl, C3-6-cykloalkylkarbonyloxy-Ci_3-alkyl-, C3-6_cykloalkoxykarbonyloxy-Ci-3-alkyl-, C3_6-cykloalkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, f enyloxykarbonyloxy-Ci_3-alkyl-, f enyl karbonyloxy-Ci-3-a lky 1-, Ci-6-al koxy-Ci_6-alkyl karbonyl oxy-Ci-3-alkyl-, [5- (Ci-5-alkyl) -1,3-dioxa-cyklopentén-2-ónyljmetyl, [5- (Ra) -1,3-dioxa-cyklopentén-2-ón-yl]metyl, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-ón-yl] metyl,
-Ci-10-alkyl-NR7R7a, -CH (R8) OC (=0) R9 a -CH (R8) OC (=0) OR9;
R7 sa vyberie z H a Ci-i0-alkylu, C2-6-alkylidénu, zo skupín
C3_6-cykloalkyl-Ci-3-alkyl- a fenyl-C.i_6-alkyl-;
R7a sa vyberie z H a Ci-i0-alkylu, C2.6-alkylidénu, zo skupín
Cs-6-cykloalkyl-Cj-s-alkyl- a fenyl-Ci-6-alkyl-;
R8 sa vyberie z H a Ci-4-nerozvetveného alkylu;
R9 sa vyberie z H, Ci_8-alkylu substituovaného 1-2 Rf, C3-8_cykloalkylu substituovaného 1-2 Rf a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
Rf sa pri každom výskyte vyberie z Ci-4-alkylu, C3_8-cykloalkylu, Ci-5-alkoxylovej skupiny a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
p sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1 a 2;
r sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4 a r1 sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4.
[2] Vo výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález novú zlúčeninu vzorca II:
alebo jej stereoizomér alebo formu jej farmaceutický prijateľnej soli, kde:
A sa vyberie z -CO2H, -CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6,
-N (OH) COR5, -N (OH) CHO, -SH a -CH2SH;
kruh B je 4-7 členný nearomatický uhlíkový alebo heterocyklický kruh obsahujúci: uhlíkové atómy, 0-1 karbonylovú skupinu, 0-1 dvojitú väzbu a od 0 do 2 heteroatómov v kruhu, ktoré sa vyberú z O, N a NR2 pod podmienkou, že kruh B obsahuje inú ako 0-0 väzbu;
Z chýba alebo sa vyberie z C3-u-uhlíkového cyklu substituovaného 0-4 Rb a 5-11 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0 a S(0)p a substituovaného 0-3 Rb;
Ua chýba alebo sa vyberie z: 0, NRa , C (O) , C (0)0, C(0)NRa , NRalC (O) , S (0)p a S (0)pNRal;
Xa chýba alebo sa vyberie z Ci-4-alkylénu, C2_4-alkylidénu a C2-4-alkyl idínu;
i
Ya chýba alebo sa vyberie z 0 a NRa ;
Za sa vyberie z H, C3-i0-uhlíkového cyklu substituovaného 0-5 Rc a 5-10 členného heterocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0, a S(0)p a substituovaného 0-5 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinujú za vzniku skupín N-N, N-0, 0-N, 0-0, S(0)p-0, 0-S(0)p alebo S(O)P-S(O)P;
R1 sa vyberie z H, C1_4-alkylu, fenylu a benzylu;
R2 sa vyberie z Q, Ci-6-alkylénu-Q, C2-6-alkylidénu-Q,
C2-6-alkylidínu-Q, (CRaRal) ^0 (CRaRal) r-Q, (CRaRal) riNRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) rlC (0) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) riC (0) 0 (CRaRal) r-Q, (CRaRal) rC (0) NRaRa\ (CRaRal) rlC (0) NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) p S (0) p (CRaRal) r-Q a (CRaRal) riSO2NRa (CRaRal) r-Q;
Q sa vyberie z H, C3.6-uhlíkového kruhu substituovaného 0-5 Rd a 5-10 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0 a S(O)P a substituovaného 0-5 Rd;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, Ci_4-alkylu, fenylu a benzylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H a Ci_4-alkylu;
i alebo v prípade, keď sa Ra a Ra viažu k dusíku, spoločne s týmto dusíkom vytvárajú 5 alebo 6 členný kruhu zahrnujúci atómy
I uhlíka a 0-1 ďalší heteroatóm, ktorý sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z N, O, a S(O)P;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_4-alkylu, fenylu a benzylu;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, ORa, Cl,
F, Br, =0, -CN, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRa\
S(O)2NRaRa\ S(0)pRa2 a CF3;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, 0Ra, Cl,
F, Br, =0, -CN, NRaRa\ C(0)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRal, i
S(0)2NRaRa , CF3, C3-6-uhlíkového kruhu a 5-6 členného heterocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0, a S(0)p;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, 0Ra, Cl,
F, Br, =0, -CN, NRaRa\ C(0)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRal,
2
S (O) 2NRaRa , S(O)pRa , CF3, C3-6-uhlíkového kruhu a 5-6 členného heterocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0, a S(0)p;
R5 sa pri každom výskyte vyberie z Ci-6-alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci_4-alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re sa pri každom výskyte vyberie z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
R6 sa pri každom výskyte vyberie z fenylu, naftylu, zo skupín Ci-io-alkyl-fenyl-Ci-6-alkyl-, C3-u-cykloalkyl, Ci-6-alkyl14 karbonyloxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-al koxy karbony loxy-Ci_3-alkyl-, C2-io-alkoxy karbonyl, C3-6-cykloalkyl karbony loxy-Ci_3-alkyl-, C3-e-cykloal koxy karbony loxy-Ci_3-alkyl-, C3.6-cykloalkoxykarbonyl, f enoxykarbonyl, fenyloxykarbonyloxy-Ci_3-alkyl-, fenylkarbonyloxy-Ci_3-alkyl-, Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkylkarbonyl- : oxy-Ci_3-alkyl-, [5- (Ci-5-alkyl) -1,3-dioxa-cyklopentén-2-ónyl]metyl, [5- (Ra)-1,3-dioxa-cyklopentén-2-ón-yl]metyl, (5aryl-1,3-dioxa-cyklopentén-2-ón-yl]metyl, -Ci-i0 -alkyl-NR7R7a, -CH (R8) OC (=0) R9 a -CH (R8) OC (=0) OR9;
R7 sa vyberie z H a Ci-6-alkylu, C2-6-alkylidénu, zo skupín C3-6-cykloalkyl-Ci_3-alkyl- a fenyl-Ci-6-alkyl-;
R7a sa vyberie z H a Ci_6-alkylu, C2-6-alkylidénu, zo skupín C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkyl- a fenyl-Ci-6-alkyl-;
R8 sa vyberie z H a Ci-4-nerozvetveného alkylu;
R9 sa vyberie z H, Ci_6-alkylu substituovaného 1-2 Rf, C3.6-cykloalkylu substituovaného 1-2 Rf a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
Rf sa pri každom výskyte vyberie z Ci-4-alkylu, C3_6-cykloalkylu, Ci-5-alkoxylovej skupiny a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
p sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1 a 2;
r sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4 a r1 sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4.
[3] Vo výhodnejšom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález novú zlúčeninu vzorca Hla alebo Illb:
alebo jej stereoizomér alebo formu jej farmaceutický prijateľnej soli, kde:
A sa vyberie z -CO2H, -CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -N (OH) CHO a -N (OH) COR5;
Z chýba alebo sa vyberie z C3_6-uhlíkového cyklu substituovaného 0-3 Rb a 5-6 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S(O)p a substituovaného 0-3 Rb;
1
Ua chýba alebo sa vyberie z: O, NRa , C (O), C(O)NRa , S(O)P a S(O)pNRal;
Xa chýba alebo sa vyberie z Ci_4-alkylénu, C2-4-alkylidénu a C2-4-alkyl idínu;
i
Ya chýba alebo sa vyberie z O a NRa ;
Za sa vyberie z H, C5-6-uhlíkového cyklu substituovaného 0-3 Rc a 5-10 členného heteroarylu zahrnujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O, a S (O) p a substituovaného 0-3 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinujú za vzniku skupín N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)P-O, O-S(O)P alebo S(O)p-S(O)p;
R1 sa vyberie z H, Ci_4-alkylu, fenylu a benzylu;
R2 sa vyberie z Q, Ci_6-alkylénu-Q, C2_6-alkylidénu-Q, C2-6-alkylidínu-Q, (CRaRa\ pC (O) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) riC (O) O (CRaRal)r-Q, (CRaRal) riC (O)NRaRal, (CRaRal) riC (O) NRa (CRaRal) r-Q a (CRaRal) riS (O) p (CRaRal) r“Q;
Q sa vyberie z H, C3_6-uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rd a 5-10 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S(O)P a substituovaného 0-5 Rd;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, Ci-4-alkylu, fenylu a benzylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H a Ci_4-alkylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_4-alkylu, fenylu a benzylu;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_4-alkylu, ORa, Cl,
F, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa\ S (O) 2NRaRal, S(O)pRa2 a C F 3;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, ORa, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C(O)R\ C(0)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, 0Ra, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C(0)R\ C(O)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O)pRa2, CF3, a fenylu;
R5 sa pri každom výskyte vyberie z Ci-4-alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci-4-alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re sa pri každom výskyte vyberie z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
p sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1 a 2;
r sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4;
r1 sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4 a s a s1 sa sčítajú, aby celkovo dávali 2, 3 alebo 4.
[4] V ďalšom výhodnom uskutočnení poskytuje predložený vynález novú zlúčeninu vzorca IVa alebo IVb:
alebo jej stereoizomér alebo formu jej farmaceutický prijatelnej soli, kde:
Z chýba alebo sa vyberie z fenylu substituovaného 0-3 Rb a pyridylu· substituovaného 0-3 Rb;
Ua chýba alebo je O;
Xa chýba alebo je CH2 alebo CH2CH2;
Ya chýba alebo je O;
Za sa vyberie z H, fenylu substituovaného 0-3 Rc, pyridylu substituovaného 0-3 Rc a chinolylu substituovaného 0-3 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinujú tak, aby vytvorili skupinu N-N, N-0, 0-N alebo 0-0;
R1 sa vyberie z H, CH3 a CH2CH3;
, i
R sa vyberie z Q, Ci_6-alkylénu-Q, C2-6-alkylidínu-Q, C (O) (CRaRa ) rQ, C (0) 0 (CRaRal) r-Q, C(O)NRa(CRaRal)r-Q a S(O)p(CRaRal)r-Q;
Q sa vyberie z H, cyklopropylu substituovaného 0-1 Rd, cyklobutylu substituovaného 0-1 Rd, cyklopentylu substituovaného 0-1 Rd, cyklohexylu substituovaného 0-1 Rd, fenylu substituovaného 0-2 Rd a heteroarylu substituovaného 0-3 Rd, kde heteroaryl sa vyberie z pyridylu, chinolylu, tiazolylu, furanylu, imidazolylu a izoxazolylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-4-alkylu, ORa, Cl,
F, =0, NRaRal, C(0)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRal, S(O)2NRaRa\ S(O)pRa2 a C F 3;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, ORa, Cl,
F, Br, —0, NRaRa\ C (O)Ra, C (0)NRaRal, S(0)2NRaRal, S(O)pRä 2 a a
CF3;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, ORa, Cl,
1 1 1 2
F, Br, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)NRaRa\ S(O)2NRaRal, S(O)pRa2, CF3 a fenylu;
p sa v každom výskytu vyberie z 0, 1 a 2;
r sa v každom výskytu vyberie z 0, 1, 2 a 3;
r1 sa v každom výskytu vyberie z 0, 1, 2, a 3 a s a s1 sa sčítajú na celkovú hodnotu 2, 3 alebo 4.
[5]
V ďalšom výhodnejšom uskutočnení vynález novú zlúčeninu vzorca II, kde poskytuj e predkladaný
A sa vyberie z -CO2H, -N(OH)COR5 ;
CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5,
-N(OH)CHO a kruh B je 4-7 členný nearomatický uhlíkový kruh alebo heterocyklický kruh obsahujúci: atómy uhlíka, 0-1 karbonylovú skupinu, 0-1 dvojitú väzbu a 0-2 heteroatómy v kruhu, ktoré sa vyberú z O, N a NR2, pod podmienkou, že kruh
I
B obsahuje inú ako 0-0 väzbu;
Z chýba alebo sa vyberie z C5-6-uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rb a 5-6 členného heterocyklu obsahujúceho uhlíkové atómy a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0 a S(0)p a substituovanej 0-3 Rb;
Ua chýba alebo sa vyberie z: O, NRa , C (O), C(O)NRa , S(O)P, a S(O)pNRal;
Xa chýba alebo sa vyberie z Ci_2-alkylénu, C2_4-alkylidénu a C2-4-alkyl idínu;
i
Ya chýba alebo sa vyberie z O a NRa ;
Za sa vyberie z H, C5-6-uhlí kového kruhu substituovaného 0-3 Rc a 5-10 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S(O)P a substituovaného 0-3 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinuj ú tak, aby vytvorili skupinu N-N, N-O, O-N, 0-0, S(0)p-0, O-S(O)P alebo S(0)p-S(0)p;
R1 sa vyberie z H, C!_4-alkylu, fenylu a benzylu;
R2 je (CRaRal) rl0 (CRaRal) r-Q, alebo (CRaRal) riNRa (CRaRal) r-Q;
Q sa vyberie z H, C3-6-uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rd a 5-10 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S(O)P a substituovaného 0-3 Rd;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, Ci-4-alkylu, fenylu a benzylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H a Ci_4-alkylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-4-alkylu, fenylu a benzylu;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-4-alkylu, ORa, Cl,
F, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRa\ S(O)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, ORa, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)NRaRal, S(O)2NRaRal, S (O) pRa2 a CF3;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, ORa, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(O)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O)pRa2,
CF3 a fenylu;
R5 sa pri každom výskyte vyberie z Ci_4-alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci-4-alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re sa pri každom výskyte vyberie z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
p sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1 a 2;
I r sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4;
r1 sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4.
[6] V inom ďalšom výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález novú zlúčeninu vzorca II, kde:
A je -CONHOH;
kruh B je 5-6 členný nearomatický uhlíkový kruh alebo heterocyklický kruh obsahujúci: atómy uhlíka, 0-1 karbonylovú skupinu, 0-1 dvojitú väzbu a 0-2 heteroatómy v kruhu, ktoré sa vyberú z 0, N a NR2 pod podmienkou, že kruh B obsahuje inú ako 0-0 väzbu;
Z chýba alebo sa vyberie z fenylu substituovaného 0-3 Rb a pyridylu substituovaného 0-3 Rb;
Ua chýba alebo je O;
Xa chýba alebo je CH2 alebo CH2CH2;
Ya chýba alebo je O;
Za sa vyberie z H, fenylu substituovaného 0-3 Rc, pyridylu substituovaného 0-3 Rc a chinolylu substituovaného 0-3 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinujú tak, aby vytvorili skupinu N-N, N-O, 0-N, 0-0;
R1 sa vyberie z H, CH3 a CH2CH3;
R2 je (CRaRal)rlO(CRaRal)r-Q, alebo (CRaRal) riNRa (CRaRa\ r-Q;
Q sa vyberie z H, cyklopropylu substituovaného 0-1 Rd, cyklobutylu substituovaného 0-1 Rd, cyklopentylu substituovaného 0-1 Rd, cyklohexylu substituovaného 0-1 Rd, fenylu substituovaného 0-2 Rd a heteroarylu substituovaného 0-3 Rd, kde sa heteroaryl vyberie z pyridylu, chinolylu, tiazolylu, furanylu, imidazolylu a izoxazolylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-4-alkylu, ORa, Cl,
F, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O)pRa2 a C F 3;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, ORa, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(0)NRaRa\ S(O)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-g-alkylu, 0Ra, Cl,
F, Br, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)NRaRal, S(0)2NRaRa\ S(O)pRa2, CF3 a fenylu;
p sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1 a 2;
r sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2 a 3 a r1 sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2 a 3.
[β] V ďalšom výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynále zlúčeninu vybranú zo skupiny:
N-{(ÍR,25)-2-[(hydroxyamino)karbony1]cyklopentyl}-2 ' (trifluórmetyl)[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{(ÍR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- [2(trifluórmetyl)fenoxy]benzamid
N-{(ÍR,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(3-metyl-2 pyridyl)benzamid
N-{(ÍR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-[1,1' bifenyl]-4-karboxamid
N-{(ÍR, 25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4fenoxybenzamid
4-(benzyloxy)-W- {(ÍR,25)-2-[(hydroxyamino) karbonyl]cyklopentyl Jbenzamid
N-{ (ÍR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-2 'metoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{(ÍR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-2'metyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{(ÍR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- (2metoxyfenoxy)benzamid
N-{ (ÍR, 25) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-4- (2metylfenoxy)benzamid
N-{(ÍR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- (3metylfenoxy)benzamid
4-(5,8-dihydro-4-chinolyl)-N-{(ÍR, 25) -2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}benzamid
N-{(ÍR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-3 ', 5'dimetyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-{(ÍR,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6- (2metylfenyl)nikotínamid
N-{(ÍR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6- (2metoxyfenyl)nikotínamid (3S, 4S)-N-hydroxy-l-izopropyl-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyroiidínkarboxamid (3S, 4S)-I-(2,2-dimetylpropánoyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-4-({4-f(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(metylsulfonyl)-3pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-l-metyl-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyroiidínkarboxamid terc-butyl-(3S,4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát (3S,4S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyroiidínkarboxamid terc-butyl-4-[cis-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4 chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)pyrolidinyl]-1piperidínkarboxylát cís-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)
1-(4-piperidyl)-3-pyrolidínkarboxamid cis-1-[3-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]pyrolidinyl]-N-hydroxy-3[[(4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4pyrolidínkarboxamid cis-N-hydroxy-1-[3-pyrolidinyl]-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino)-4pyrolidínkarboxamid terc-butyl-(3R,4R)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-((4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát terc-butyl-(3S,4R)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát (3S, 4R)-N-hydroxy-4-({4-((2-mety1-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyroiidínkarboxamid terc-butyl-(3R,4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[ (2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát (3R, 4S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-mety1-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid
N-((ÍR,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(4pyridyl)benzamid (35.45) -1-(1,l-dimetyl-2-propylidín)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl 4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-mety1-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(2-propylidín)-3pyrolidínkarboxamid (35.45) -l-alyl-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-W-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-l-propyl-3pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-1-(2-metyl-2-propylidén)-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-1-(1, l-dimetyl-2-propylidén)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl 4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-W-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-terc-pentyl-3pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-l-izopentyl-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-Aľ-hydroxy-4-({4-[(2-mety1-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-l-neopentyl-3pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-l-butyl-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-1-(3-butylidén)-W-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-1-(2-butylidín)-N-hydroxy-4-({4 - [(2-mety1-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-1-(2-furylmetyl)-W-hydroxy-4-({4 - [(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35, 4S)-N-hydroxy-1- [ (5-metyl-2-furyl)metyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3R, 45)-N-hydroxy-4- ({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)tetrahydro-3-furánkarboxami d (3S, 4E)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)tetrahydro-3-furánkarboxamid (3S, 45)-N-hydroxy-4- ({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(1,3-tiazol-2-ylmetyl)-3pyrolidínkarboxamid (35, 45)-l-acetyl-W-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-l-izobutylidín-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1- (3-metylbutanoyl)-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 45)-1-(cyklopropylkarbonyl)-W-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl) metoxy]benzoyl}amino) -3-pyrolidínkarboxamid (35, 45)-1-(cyklobutylkarbonyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-l-(metoxyacetyl)-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-1-(2-furoyl)-W-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(2-tienylkarbonyl)-3pyrolidínkarboxamid (3S, 4 5)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-427 chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-propionyl-3pyrolidínkarboxamid (3R, 45)-4-{ [4 - (2-butylidínoxy) benzoyl] amino}-N-hydroxytetrahydro-3-furánkarboxamid
N- { (ÍR, 25) -2-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-oxocyklopentyl}-4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]benzamid
N- { (1 -R, 25, 4R) -4-hydroxy-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl} 4-[(2-mety1-4-chinolyl)metoxy]benzamid
N- { (ÍR, 2S, 45)-4-hydroxy-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} 4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzamid (35, 45)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl) metoxy] benzoyl }amino) -l-tetrahydro-2tf-pyrán-4-yl
3- pyrolidinkarboxamid metyl- (35, 4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát etyl- (35, 4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát propyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát alyl- (3 S, 4 S) -3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát izopropyl-(35,45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-((2-metyl-4 chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát
2-propylidín- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1pyrolidínkarboxylát
2- butylidín-(35,45)-3-[ (hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl
4- chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát
3- butylidén-(35,45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4—[(2-metyl
4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát benzyl-(3S, 45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-428 chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -1-pyrolidínkarboxylát
N- { (ÍR, 2S) -4- (dimetylamino) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl ] cyklopentyl}-4- [(2-mety1-4-chinolyl)metoxy]benzamid (3S, 4S)-4-{[4-(2-butylidinoxy)benzoyl]amino]-N-hydroxy-lizopropy1-3-pyrolidínkarboxamid
N- { (ÍR, 2S) -4,4-difluór-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl} 4-[(2-mety1-4-chinolyl)metoxy]benzamid (3S, 4S)-W-hydroxy-l-izopropyl-4-{[4-(2metylfenoxy)benzoyl]amino}-3-pyrolidinkarboxamid cis-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1cyklopentánkarboxamid trans-N-hydroxy-2-[[(4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklopentánkarboxamid (1S, 2R)-N-hydroxy-2-[ [ [ 4 — [(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklopentánkarboxamid (ÍR, 2S) -N-hydroxy-2- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklopentánkarboxamid cis-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklohexánkarboxamid trans- W-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-1cyklohexánkarboxamid trans-1-[[(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl)-N-hydroxy-3-[[[4- [ (2 metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4pyrolidinkarboxamid trans-N-hydroxy-3-[ [ [4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-429 pyrolidínkarboxamid cis-1-[[(1,l-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-W-hydroxy-3-[[[4- [ (2 metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-4pyrolidínkarboxamid cis-N-hydroxy-3-[[[4- [(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino} -4pyrolidínkarboxamid (35, 4R)-1-[[(1,l-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-4-[[ [4 [(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidínkarboxamid (35, 45)-1-[[(1,l-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-4- [ [ [4 t(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino} -3piperidínkarboxamid (35, 4/?) -W-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidínkarboxamid (35, 4J?) -1- [ (butoxy) karbonyl] -N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidínkarboxamid (35, 4R)-N-hydroxy-1-[[(1-metyletyl)oxy]karbonyl]-4-[[[4- [ (2 metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 4R)-W-hydroxy-1-(metylsulfonyl)-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 4R)-N-hydroxy-1- (fenylsulfonyl)-4-[ [ [4- [(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 4R)-l-acetyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-430 chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R)-l-benzoyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, AR) -1- (2,2-dimetylpropionyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4 chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, AR) -1- (3, 3-dimetylbutanoyl) -ľ\ľ-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, AR)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4morfolínkarbonyl)-3-piperidínkarboxamid (3S,AR)-1-(dimetylkarbamyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, AR)-N-hydroxy-l-metyl-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, AR)-l-etyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R) -N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-propyl-3piperidínkarboxamid (3S, AR)-N-hydroxy-1-(1-metyletyl)-A-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S,AR) -1-(cyklopropylmetyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R)-1-(2,2-dimetylpropyl)-N-hydroxy-4-[[[4- [(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R)-l-benzyl-W-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R)-1-(2-tiazolylmetyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-[[(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-3- [ [ [4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3R,4S)-1-[[(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-W-hydroxy-3-[[[4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3R,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-W-hydroxy-1-[[(2-metylpropyl)oxy]karbonyl]-3-[[[4-[(2 metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid 1 (35.45) -W-hydroxy-1-(metoxykarbonyl)-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-1-[(1-metyletoxy)karbonyl]-3-[[[4-[(2-metyl 4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S) -ΛΖ-hydroxy-l- (metylsulfonyl) -3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(fenylsulfonyl)-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-1-(3,3-dimetylbutanoyl)-N-hydroxy-3-[[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-1-(2,2-dimetylpropionyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4 chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-l-benzoyl-W-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-1-[(pyridín-3-yl)karbonyl]-N-hydroxy-3-[[[4- [(2-metyl 4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2tiofénkarbonyl)-4-piperidínkarboxamid (35, 45) -1-(dimetylkarbamyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3- [ [[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4morfolínkarbonyl)-4-piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[[2-(2tienyl)etyl]karbamyl]-4-piperidínkarboxamid (35, 45)-1-[(1,1-dimetyletyl)karbamyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-W-hydroxy-l-metyl-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-l-etyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S)-N-hydroxy-3-[ [ [4- [(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-propyl-4piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1- (1-metyletyl)-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-l-cyklobutyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S)-l-butyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2-metylpropyl)-4 piperidínkarboxamid (35, 4S)-1-(cyklopropylmetyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 45)-I-(2,2-dimetylpropyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-l-cyklopentyl-N-hydroxy-3-[[(4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4tetrahydropyrányl)-4-piperidínkarboxamid (35, 45)-l-benzyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [ 4— [ (2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbony 1] amino] -1- (2-tiazolylmetyl) 4-piperidínkarboxamid (3S, 45)-N-hydroxy-3-[[[4- [(2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (4-pyridylmetyl) 4-piperidínkarboxamid (3S, 4S) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (2-pyridylmetyl) 4-piperidínkarboxamid (35, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (3-pyridylmetyl) 4-piperidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (trans-3-ίenyl-2propylidén)-4-piperidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-fenyl-4piperidínkarboxamid (3Rf 45) -1- (2,2-dimetylpropionyl) -W-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4piperidínkarboxamid (3R, 4 5)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl] amino]-l-metyl-4piperidínkarboxamid (3R, 4S) -1- (dimetylkarbamyl) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4piperidínkarboxamid (3S, 45)-l-hexyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl] amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 45)-1-(2-fluóretyl)-N-hydroxy-3-í[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S) -1- (2,2-difluóretyl) -ÍJ-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S)-W-hydroxy-1-(1-metylpropyl)-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S)-1-(1-etylpropyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-1-[1-([(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-4tetrahydropiperidyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4tetrahydropiperidyl)-4-piperidínkarboxamid (35, 45)-1-[1-[[(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-3tetrahydropyrolidinyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(3tetrahydropyrolidinyl)-4-piperidínkarboxamid (35, 4S)-1-(1,l-dimetyl-2-propylidín)-N-hydroxy-3-[[[4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(3-tienylmetyl)-4 piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-l-(1-metyletyl)-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidínkarboxamid (35,45)-W-hydroxy-1-(1-metyletyl)-3-([[4-[(2-metyl-l-oxo-436 chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 45) -ΛΓ-hydroxy-l- (1-metyletyl) -3- [ [ [4- [ (2-metyl-l-oxo-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidinkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- [2- (4-morfolinyl)
2-oxoetyl]-4-piperidinkarboxamid (35, 4S)-l-[2-(N, N-dimetylamino) - 2-oxoetyl] -N-hydroxy-) - 3- [ [ [4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-l-oxo-4 chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamid (35, 45)-1-(benzénsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-1-(t-butylsulfinyl)-W-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-ľtf-hydroxy-l-(2-hydroxyetyl)-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-1-[2-[ [ [ (1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]amino]etyl]-Nhydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45) -1-(2-aminoetyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S)-1-[2-(N, N-dimetylamino)etyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S) -1-[(25)-2-aminopropyl]-N-hydroxy-3-[[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S)-1-[(2R)-2-amino-3-hydroxypropyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[[(2R)-2pyrolidinyl]metyl]-4-piperidínkarboxamid (35, 4R)-N-hydroxy-l- (2-hydroxyetyl)-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 4.R) -1- (2-aminoetyl) -N-hydroxy-4- [ [ [4 - [ (2-mety 1-4chinolyl)raetoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 4R) -l-cyklobutyl-N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3R, 4R)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy] benzoyl}amino) tetrahydro-2R-pyrán-3karboxamid (3S, 4S) -1- terc-butyl-N-hydroxy-3- ({4 - [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-4-piperidínkarboxamid terc-butyl-2- [ (3S, 4S) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)piperidýl] -2metylpropanoát kyselina 2-[(35,45)-4- [ (hydroxyamino)karbonyl]-3-({4-[(2-metyl 4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)piperidýl] -2metylpropánová metyl-2-[(3S,4S) -4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl) metoxy] benzoyl }amino)piperidyl ] -2-metylpropanoát (3S, 4S) -N-hydroxy-3- ({4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -1-[2-(4-morfolinyl)-2oxoetyl]-4-piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-N-hydroxy-3-({4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-4piperidínkarboxamid (3S, 4S) -1- (1, l-dimetyl-2-propylidén) -N-hydroxy-3- ({4— [ (2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -4-piperidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-terc-pentyl-4piperidínkarboxamid (3S, 4S) -N-hydroxy-3- ({ 4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(2-propylidín)-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-alyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-4-piperidínkarboxamid (3S, 4S) -N-hydroxy-1- (l-metyl-2-propylidín) -3- ({4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -4-piperidínkarboxamid (3S, 4S) -N-hydroxy-1- (l-metyl-2-propylidén) -3- ({4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -4-piperidínkarboxamid
N- { (ÍR, 2S) -4,5-dihydroxy-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklohexyl}4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzamid (5S)-N-hydroxy-5-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -2-oxo-4-piperidínkarboxamid (3S, 4 S) -N-hydroxy-3- ({ 4 — [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -2-oxo-4-piperidínkarboxamid (3S, 4S)-3-{[4-(2-butylidínoxy)benzoyl]amino]-N-hydroxy-lizopropyl-4-piperidínkaŕboxämid' (3S, 4S)-3-{[4-(2-butylidínoxy)benzoyl] amino}-N-hydroxy-4piperidínkarboxamid terc-butyl- (3S, 4S) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({4- [ (2-metyl3- pyridyl)metoxy] benzoyl}amino) -1-piperidínkarboxylát (35, 4S)-N-hydroxy-3-({4 - [(2-metyl-3pyridyl)metoxy]benzoyl}amino)-4-piperidínkarboxamid terc-butyl-(3 S,4S)-3-({4-[(2,5dimetylbenzyl)oxy]benzoyl}amino)-4[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidínkarboxylát (3S, 4S) -3- ({4- [ (2, 5-dimetylbenzyl) oxy]benzoyl}amino) -N-hydroxy
4- piperidínkarboxamid (cis, cis)-3-amino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] - (Ν'hydroxy) cyklohexylkarboxamid (cis, cis)-3-metylamino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] - (Ν'hydroxy) cyklohexylkarboxamid (cis, cis)-3-dimetylamino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-amino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-dimetylamino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-(l-metyl-l-etylamino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-metylamino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, cis)-3-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(N40 hydroxy)cyklohexylkarboxamid
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-{[(2-metyl-4chinolyl)metyl]aminoJbenzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-{metyl [ (2metyl-4-chinolyl)metyl]amino}benzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(3-fenyl-4,5dihydro-5-izoxazolyl)benzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3-(4-pyridyl)
4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl)-4-[3-(3-pyridyl)
4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
W- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3-(3-pyridyl)
4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3-(2-pyridýl)
4.5- dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3-(4chinolyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
4-[3-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]-N- {cis2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentylJbenzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-3-metoxy-4-[3-(4 pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
3-hydroxy-N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3(4-pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[5-(2-pyridyl)
4.5- dihydro-3-izoxazolyl]benzamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[5-(4-pyridyl) 4, 5-dihydro-3-izoxazolyl]benzamid
N- (4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-pyrolidinyl}-1-[(2-metyl-4chinolyl)metyl] -l/í-indol-5-karboxamid
N- (2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-1-[(2-metyl-4chinolyl) metyl] -l/í-indol-5-karboxamid
N-hydroxy-3-({6-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]-l-naftoyl}amino)4-piperidínkarboxamid
N- {2 - [(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]-1-naftamid
N- (2- [(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]-2-naftamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-lizochinolínkarboxamid
N-[2-((hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-1-[(2-metyl-4chinolyl) metyl] -lN-benzimidazol-5-karboxamid
N-(2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-1-[(2-metyl-4chinolyl)metyl]-lN-indol-4-karboxamid (±)-cis—N-hydroxy-2-[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl]amino]-1-cykloheptánkarboxamid (±)-trans-N-hydroxy-2-[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl]amino]-1-cykloheptánkarboxamid (4S, 5R)-N-hydroxy-5-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-2-oxohexahydro-lN-azepín-4karboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-7-oxohexahydro-lH-azepín-4karboxamid (3S, 4R)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-7-oxohexahydro-lN-azepín-3karboxamid (4S, 5ŕ?) -N-hydroxy-5- ({ 4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-7-oxohexahydro-lN-azepín-4karboxamid (25, 3R)-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-2-pyroiidínkarboxamid (2R, 3R)-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-2-pyrolidínkarboxamid a terc-butyl-(2S,3R) -2-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-({4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy)benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát alebo z ich farmaceutický prijateľných solí.
V ďalšom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález nové farmaceutické zmesi zahrnujúce farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú sol.
V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález nový spôsob liečenia alebo prevencie zápalových ťažkostí zahrnujúci podanie pacientovi, ktorý to potrebuje, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.'
V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález nový spôsob liečenia stavu alebo choroby sprostredkovanej MMP, TNF, agrekanázou alebo ich kombináciou u cicavcov, ktorý zahŕňa podanie cicavcovi, ktorý takúto liečbu potrebuje, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález nový spôsob liečenia tam, kde choroba alebo stav sa týka akútnej infekcie, akútneho štádia reakcie, škvrnitej degenerácie súvisiacej s vekom, alkoholizmu, anorexie, astmy, autoimunitného ochorenia, autoimunitnej hepatitídy, Bechetovej choroby, kachexie, choroby z ukladania dihydrátu pyrofosfátu vápenatého, kardiovaskulárnych účinkov, syndrómu chronickej únavy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby, zrážania krvi, kongestívneho zlyhania srdca, korneálnej ulcerácie, Crohnovej choroby, enteropatickej artropatie, Feltyovho syndrómu, horúčky, fibromyalgického syndrómu, fibrinózneho ochorenia, gingivitídy, syndrómu úbytku glukokortikoidov, dny, ochorenia spôsobeného reakciou na transplantát, ihemoragie, infekcie HIV, superoxidového poškodenia alveoly, infekčnej artritídy, zápalu, intermitentnej hydartrózy, boreliózy, meningitídy, roztrúsenej sklerózy, chorobnej únavy, mykobäkteriálnej infekcie, neovaskulárneho glaukómu, osteoartritídy, zápalu panve, periodontitídy, polymyozitídy/dermatomyozitídy, postischemického reperfúzneho ochorenia, postradiačnej asténie, psoriázy, psoriatickej artritídy, gangrenóznej polyochondritídy, Reiterovho syndrómu, reumatoidnej artritídy, sarkoidózy, sklerodermie, syndrómu, Stillovej choroby, šoku, Sjogrenovho zápalového ochorenia pokožky, rastu pevného nádoru nádoru sekundárnymi metastázami, spondylitídy, systémovej kolagenózy, ulceróznej vaskulitídy a Wegenerovho granulómu.
pyodermie, reumatickej recidívy horúčky, septického syndrómu, a šírenia mŕtvice, uveitídy, kolitídy,
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje nové zlúčeniny predloženého vynálezu pre použitie v terapii.
V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález použitie nových zlúčenín predloženého vynálezu pre výrobu lieku pre liečbu stavu alebo choroby sprostredkovanej MMP, TNF, agrekanázou alebo ich kombináciou.
Definície
Opisované zlúčeniny môžu mať centrá asymetrie. Zlúčeniny predloženého vynálezu, ktoré obsahujú asymetricky substituovaný atóm, sa môžu izolovať v opticky aktívnej alebo v racemickej forme. Príprava opticky aktívnych foriem je v technike dobre známa, napríklad pomocou rozdelenia racemických zmesí alebo syntézou z opticky aktívnych východzích zlúčenín. V zlúčeninách, ktoré sa tu opisujú, môžu byť tiež prítomné geometrické izoméry na dvojitej väzbe v alkénoch alebo na C=N dvojitej väzbe, a všetky takéto stabilné izoméry sa považujú za súčasť predloženého vynálezu. Cis a trans geometrické izoméry zlúčenín, ktoré sa opisujú v predloženom vynáleze, sa môžu izolovať ako zmes izomérov alebo ako oddelené izomérne formy. Ak sa neuvádza
I špecifická stereochemická alebo izomérna forma, myslia sa tým všetky chirálne, diastereoizomérne a racemické formy a všetky formy geometrických izomérov. Súčasťou predloženého vynálezu sú všetky tu použité postupy pre prípravu zlúčenín a medziproduktov predloženého vynálezu.
Výraz substituovaný, ako sa tu používa, znamená, že sa lubovolný jeden alebo viacej vodíkov na určenom atóme nahradzuje skupinou vybranou z označenej skupiny za predpokladu, že sa neprekročia obvyklé valencie určeného atómu a že substitúcia poskytuje stabilnú zlúčeninu. Keď sa jedná o substituent ako ketónová skupina (t.j. =0), potom sa na atóme nahradia 2 vodíky. Ketónové skupiny sa nevyskytujú na aromatických podieloch. Keď sa hovorí, že sa kruh (napr. uhlíkový alebo heterocyklický) substituuje karbonylovou skupinou alebo dvojitou väzbou, myslí sa tým, že karbonylová skupina alebo dvojitá väzba je súčasť (t.j. vo vnútri) kruhu.
Úmyslom predloženého vynálezu je zahrnúť všetky izotopy atómov vyskytujúcich sa v predložených zlúčeninách. Izotopy sa týkajú atómov, ktoré majú rovnaké atómové číslo, ale rozdielnu atómovú hmotnosť. Ako všeobecný príklad môže poslúžiť, že izotopy vodíka zahrnujú tiež trícium a deutérium a izotopy uhlíka zahrnujú C-13 a C-14. Ale nejedná sa len na obmedzenie na tieto atómy.
Keď sa vyskytne niektorá premenná (napr. Rb) viac ako jedenkrát v akejkoľvek časti alebo v akomkoľvek vzorci zlúčeniny, jej definícia je v každom výskyte nezávislá na jej definícii v každom ďalšom výskyte. Keď napríklad hovoríme, že sa má skupina substituovať s 0-2 Re, potom sa daná skupina môže lubovolne substituovať až dvomi R6 skupinami a R6 sa v každom výskyte vyberá nezávisle z definičnej oblasti R6. Prípustné sú iba tie kombinácie substituentov a/alebo premenných, ktoré vedú ku stabilným zlúčeninám.
Keď znázornená väzba na substituent pretína väzbu spojujúcu dva atómy v kruhu, potom sa takýto substituent môže viazať ku ktorémukoľvek atómu kruhu. Keď sa u substituenta neuvádza označenie atómu, pomocou ktorého sa viaže k zvyšku zlúčeniny daného vzorca, potom sa takýto substituent môže viazať pomocou ktoréhokoľvek svojho atómu. Prípustné sú iba tie kombinácie substituentov a/alebo premenných, ktoré vedú ku stabilným zlúčeninám.
Použitím výrazu alkyl alebo alkylén sa myslí tak rozvetvený, ako aj nerozvetvený reťazec nasýtených alifatických uhľovodíkových skupín, ktoré majú určitý počet atómov uhlíka. Tak Ci-io-alkyl (alebo alkylén) znamená, že zahŕňa alkylové skupiny Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 a Ci0. Príklady alkylu zahrnujú, ale nie sú obmedzené na metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl a sek-pentyl. Halogénalkyl zahrnuje tak rozvetvený, ako aj nerozvetvený reťazec nasýtených alifatických uhľovodíkových skupín, ktoré majú určitý počet atómov uhlíka, substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi (napr. -CVFW, kde v=l až 3 a w=l až (2v+l)). Príklady halogénalkylov zahrnujú, ale nie sú výlučne len, trifluormetyl, trichlórmetyl, pentafluóretyl a pentachlóretyl. Alkoxy predstavuje alkylovú skupinu, ako sa definuje vyššie, s vyznačeným počtom uhlíkových atómov pripojenú pomocou kyslíkového mostíka. Ci-i0-alkoxy znamená, že zahrnuje alkoxylové skupiny C:, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 a C10. Príklady alkoxylov zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, pentoxy a sekpentoxy. Výrazom cykloalkyl sa myslí, že zahrnuje nasýtený kruh, ako je cyklopropyl, cyklobutyl alebo cyklopentyl. Tak C3_7-cykloalkyl znamená, že zahrnuje cykloalkylové skupiny C3, C4, C5, C6 a C7. Alkenyl alebo alkylidén znamená, že zahrnuje uhľovodíkové reťazce s nerozvetvenou alebo rozvetvenou konfiguráciou a jednu alebo viaceré nenasýtené väzby uhlíkuhlík, ktoré sa môžu vyskytovať na ktoromkoľvek stabilnom mieste v reťazci, ako sú etén a propén. C2-i0 _alkylidén (alebo alkenyl) znamená, že zahrnuje alkylidénové. skupiny C2, C3, C4, C5, C6, C7,
C8, C9 a Cio- Alkinyl alebo alkylidín znamená, že zahrnuje uhľovodíkové reťazce s nerozvetvenou alebo rozvetvenou konfiguráciou a jednu alebo viaceré trojité väzby uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať na akomkoľvek stabilnom mieste v reťazci, ako je acetylén a propín. C2-io-alkylidín (alebo alkinyl) znamená, že zahrnuje alkylidínové skupiny C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, Cg a Cio·
Halogén, ako sa tu používa, znamená fluór, chlór, bróm a jód. A použitie výrazu protiión označuje malú, negatívne nabitú skupinu ako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát a sulfát.
Keď sa tu použije výraz, uhlíkový kruh alebo karbocyklická skupina, znamená to akýkolvek stabilný uhlíkový kruh s jedným alebo s dvomi kruhmi a s počtom atómov uhlíka 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo uhlíkový kruh s dvomi alebo tromi kruhmi a s počtom atómov uhlíka 7, 8, 9, 10, 11, 12 alebo 13, každý z nich môže byť nasýtený, sčasti nenasýtený alebo aromatický. Príklady takýchto uhlíkových kruhov zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklooktyl, [3.3.0]bicyklooktán, [4.3.0]bicyklononán, [4.4.OJbicyklodekán, [2.2.2]bicyklooktán, fluorenyl, fenyl, naftyl, indyl, a tetrahydronaftyl.
Keď sa tu použije výraz heterocyklus alebo heterocyklická skupina, znamená to stabilný 5, 6 alebo 7členný uhlíkový kruh s jedným alebo s dvomi kruhmi alebo 7, 8, 9 alebo 10-členný bicyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo nenasýtený (aromatický) a ktorý pozostáva z uhlíkových atómov a 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, 0 a S a zahrnujúcej akúkoľvek bicyklickú skupinu, ktorou je ktorýkoľvek z vyššie definovaných heterocyklických kruhov kondenzovaný s benzénovým kruhom. Heteroatómy dusík a síra môžu byť prípadne oxidované. Dusíkový atóm môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný (t.j. N alebo NR, kde R je vodík alebo iný substituent, pokial sa definuje) . Heterocyklický kruh sa môže pripojiť k svojej vedľajšej skupine ktorýmkoľvek heteroatómom alebo uhlíkovým atómom, pokiaľ vznikne stabilná štruktúra. Tu opisované heterocyklické kruhy sa môžu substituovať na uhlíkovom alebo na dusíkovom atóme, keď vzniklá zlúčenina je stabilná. Dusík v heterocykle môže byť prípadne kvartérny. V prípade, keď celkový počet atómov síry a kyslíka v heterocykle je väčší než 1, je výhodné, aby tieto heteroatómy spolu vzájomne nesusedili. Dáva sa prednosť tomu, aby celkový počet atómov S a O v heterocykle nebol väčší než 1. Keď sa tu použije výraz aromatická heterocyklická skupina alebo heteroaryl, znamená to stabilný 5, 6 alebo 7-členný uhlíkový kruh s jedným alebo s dvomi kruhmi, alebo 7, 8, 9 alebo 10-členný bicyklický heterocyklický aromatický- kruh, ktorý sa skladá z atómov uhlíka a 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S. Musí Sa poznamenať, že celkový počet atómov S a 0 v aromatickom heterocykle nie je väčší než 1.
Príklady heterocyklov zahŕňajú, ale nie sú na nich obmedzené, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofur.yl, benzotiofuryl, . benzotiofenyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzizoxazolyl, benzizotiazolyl, benzimidazolinyl, karbazolyl, 4//-karbazolyl, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinolinyl, dekahydrochinolyl, 2H, 6//-1, 5, 2-ditiazinyl, dihydrofuro [2, 3-b] tetrahydrofurán, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1/íindazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3Hindolyl, izobenzofuryl, izochromanyl, izoindolinyl, izochinolyl, izotiazolyl, metyléndioxyfenyl, morfolinyl, nafthyridinyl, izoindazolyl, izoxazolyl, oktahydroizo48 chinolyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, fenazinyl, ftalazinyl, piperonyl, pteridinyl, pyrazolinyl, pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, piperazinyl, piperidyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridotiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, 2/f-pyrolyl, pyrolyl, chinazolinyl, chinolyl, 4H-chinolicinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, 6H~1,2,5-tiadiazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooxazolyl, tienoimidazolyl, tiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2, 4-triazolyl, 1,2,5triazolyl, 1,3,4-triazolyl a xantenyl. Zahrnujú sa tiež zlúčeniny s kondenzovaným kruhom a spirocyklické zlúčeniny obsahujúce napr. vyššie uvedené heterocykly.
Slovné spojenie farmaceutický prijateľný sa tu používa ako odkaz na také zlúčeniny, materiály, prípravky a/alebo dávkové formy, ktoré sú v rámci nesporného lekárskeho úsudku vhodné pre použitie pri kontakte s tkanivami ludí a zvierat bez nadmernej toxicity, dráždivosti, alergickej odozvy alebo iného problému či komplikácie odpovedajúcich prijateľnému pomeru úžitku k riziku.
Použitím slovného obratu farmaceutický prijateľné soli sa tu majú na mysli deriváty objavených zlúčenín, u ktorých sa materská zlúčenina modifikuje tvorbou jej soli s kyselinou alebo zásadou. Príklady farmaceutický prijateľných solí zahrnujúcich, ale nie sú na ne obmedzené, soli bázových skupín, ako sú amíny s minerálnymi alebo organickými kyselinami a soli kyslých zvyškov, ako sú karboxylové kyseliny s alkáliami alebo organickými bázami. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú obvyklé netoxické soli alebo kvartérne amóniové soli materskej zlúčeniny utvorené napr. s netoxickými anorganickými alebo organickými kyselinami. Také obvyklé netoxické soli zahrnujú soli odvodené od anorganických kyselín, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, sulfámovej, fosforečnej a dusičnej a soli pripravené z organických kyselín, ako je kyselina octová, propionová, jantárová, glykolová, steárová, mliečna, jablčná, 2,3-dihydroxybutandiová, citrónová, askorbová, pamoová, maleínová, hydroxymaleínová, fenyloctová, glutámová, bonzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumárová, toluénsulfónová, metánsulfónová, etándisulfónová, šťavelová a 2hydroxyetánsulfónová.
Farmaceutický prijateľné soli predloženého vynálezu sa môžu syntetizovať obvyklými chemickými spôsobmi z materskej zlúčeniny, ktorá obsahuje bázovú alebo kyslú skupinu. Všeobecne sa takéto soli pripravujú reakciou voľnej kyslej alebo bázovej formy týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom príslušnej báze alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, prípadne vo zmesi vody a organického rozpúšťadla. Všeobecne sa dáva prednosť nevodným rozpúšťadlám ako je éter, etylacetát, etanol, izopropylalkohol alebo acetonitril. Zoznamy vhodných solí sú v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, ich znaky sú tu zahrnuté ako odkaz.
predloženého súčasne so
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu dodávať vo forme prekurzora liečiva, pretože je známe, že prekurzory liečiv zlepšujú rad vhodných vlastností liečiv (napr. rozpustnosť, biologickú dostupnosť, výrobu atd.). Úmyslom vynálezu je preto pokryť prekurzory liečiv zlúčeninami, ktoré sa uvádzajú v patentových nárokoch, spôsoboch ich dodávania a prípravkov, ktoré ich obsahujú. Výraz prekurzor liečiva zahrnuje akýkoľvek kovalentne viazaný nosič, ktorý uvolní aktívnu materskú liečivú látku predloženého vynálezu in vivo, keď sa takýto prekurzor liečiva podá cicavcovi. Prekurzory liečiva sa podľa tohoto vynálezu pripravujú obmenou funkčných skupín prítomných v zlúčenine tak, aby sa táto modifikácia odštiepila buď pri bežnom zachádzaní alebo in vivo. Prekurzory liečiva zahrnujú zlúčeniny predloženého vynálezu, v ktorých sa skupina viaže na prekurzora liečiva za vzniku voľnej hydroxylová, amínová alebo sulfanylová akúkoľvek skupinu, ktorá sa po podaní predloženého vynálezu cicavcovi štiepi hydroxylovej, voľnej amínovej alebo voľnej sulfanylovej skupiny.
Príklady prekurzorov liečiv zahrnujú, ale nie sú tým obmedzené, deriváty alkoholickej skupiny a aminoskupiny zlúčenín predloženého vynálezu s acetátom, formiátom a benzoátom.
Výrazmi stabilná zlúčenina a stabilná štruktúra sa mieni označenie zlúčeniny, ktorá je dostatočne pevná, aby vydržala izoláciu z reakčnej zmesi do vhodného stupňa čistoty a prípravu účinného liečivého činidla.
Výraz terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo zlúčeniny predloženého vynálezu alebo množstvo kombinácie zlúčenín, ktoré poskytujú účinnú inhibíciu príslušnej metaloproteázy u hostiteľa. Výhodnou kombináciou zlúčenín je synergetická kombinácia. K synergii, ako ju napríklad opisuje Chou a Talalay, Ädv. Enzýme Regúl. 22, 1984, 27-55, dochádza, keď je účinok (v tomto prípade inhibícia požadovaného cieľa) zlúčenín podávaných v kombinácii väčší, ako keď sa sčítajú účinky samostatne podávaných zlúčenín. Synergetický účinok sa všeobecne najlepšie preukazuje pri použití nižších než optimálnych koncentrácií zlúčenín. Synergia sa môže týkať nižšej cytotoxicity, zvýšenia antivírusového účinku alebo iného prospešného účinku kombinácie v porovnaní s jednotlivými zložkami.
Syntézy
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu pripraviť radom spôsobov známych odborníkovi v oblasti organickej syntézy.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu syntetizovať s použitím nižšie opísaných spôsobov, spolu so syntetickými spôsobmi známymi v technike syntetickej organické chémie alebo ich obmenami, ako ocenia odborníci v technike. Výhodné spôsoby zahrnujú, ale nie sú tým obmedzené, spôsoby opísané nižšie. Všetky odkazy tu citované sa zahrnujú v ich úplnosti ako odkaz.
Nové zlúčeniny tohoto vynálezu sa môžu pripraviť s použitím reakcií a techník opísaných v tejto časti. Reakcie sa uskutočňujú v rozpúšťadlách primeraných použitým východzím látkam a materiálom, a ktoré sú vhodné pre uskutočňovanú transformáciu. V opise nižšie uvedených spôsobov syntézy sa tiež všetky navrhnuté reakčné podmienky, vrátane výberu rozpúšťadla, atmosféry reakcie, reakčnej teploty, trvania reakcie a vypracované postupy zvolili tak, aby sa chápali ako štandardné reakčné podmienky, ako by to mal ľahko rozpoznať odborník v technike. Odborníkovi v technike organickej syntézy je zrejmé, že funkčné skupiny prítomné na rôznych častiach molekuly musia byť zlučiteľné s činidlami a navrhovanými reakciami. Tieto obmedzenia z hladiska substituentov, ktoré sú zlúčitelné s reakčnými podmienkami, odborník v technike ľahko pozná a potom musí použiť iné spôsoby.
Niekoľkými cestami, ktoré sú známe v literatúre (schéma 1) sa z odpovedajúcich esterov pripravujú rozmanité zlúčeniny vzorca (I), v ktorom A je skupina hydroxámovej kyseliny. Metylester 1 (R11=Me) sa priamo prevádza na kyselinu hydroxámovú 2 reakciou s hydroxylamínom v zásaditom prostredí, napríklad v KOH alebo NaOMe v rozpúšťadlách, ako je metanoi. Metylester 1 (R11=Me) sa tiež môže previesť na hydroxámovú kyselinu chránenú O-benzylovou skupinou reakciou s O-benzylhydroxylamínom za podobných podmienok alebo za podmienok podľa Weinreba reakciou s trimetylalumíniom (Levin, J. I., Turos, E., Weinreb, S. M. Syn. Conunun. 1982, 12, 989) alebo podľa Roskama rekciou so zlúčeninou bis[bis(trimetylsilyl)amido]stannum (Wang, W. B., Roskamp, E. J.: J. Org. Chem. 1992, 57, 6101). Benzyléter sa odstraňuje spôsobmi známymi z literatúry, ako je hydrogenácia vodíkom za katalýzy paládia na sírane barnatom za vzniku zlúčeniny 2. Zlúčenina 2 sa ináč môže pripraviť postupom cez karboxylovú kyselinu 3. Karboxylová kyselina 3 sa prevádza na 2 reakciou s hydroxylamínom alebo O-benzylhydroxylamínom a s odstránením ochrannej skupiny.
Schéma 1
NHjOH, KOH, MeOH alebo
-►
1) BnONH2, AIMe3
2) H., Pd/BaSO,
'x1—γ xz·
R=Me: LiOH, H,O, MeOH alebo
-►
R = Bn: HO, Pd/C alebo
R= ŕ-Bu: CFjCOOH
Zoskupenie β-aminokyseliny vo vzorci (I) sa môže syntetizovať rozmanitými cestami podía literatúry, ako sa uvádza v súhrnnej publikácii Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids (E. Juaristi, Ed. Wiley-VCH, 1997). Jeden reprezentatívny prístup podía Davieho sa súhrne uvádza v schéme 2 (J. Chem. Soc. Peľkin Trans I, 1994, 1411). Michaelova adícia lítiumamidu 5 na 4 poskytne cis produkt 6. Stereochemická konfigurácia 6 sa riadi chiralitou lítiumamidu 5. Debenzyláciou 6 vzniká cis-βaminokyselina 7. epimerizéciou 6 enantioméry aminu ľahký prístup tak
Trans-3-aminokyselina 9 sa môže pripraviť s následnou debenzyláciou. Pretože obidva sú komerčne dostupné, poskytuje táto cesta k cis ako aj k trans izomérom (7 a 9) , rovnako ako k ich antipódom.
Schéma 2
(Dávi es)
LiN—<
H2, Pd(OH)j HCI
->
Tieto β-aminokyseliny sa ináč môžu pripraviť z odpovedajúcich dikarboxylátov (schéma 3) . Symetria dikarboxylátov sa odstraňuje enzymatickou reakciou (napr. s lipázou, viď Gais, H. J. a spol.: J. Am. Chem. Soc. 1989, 54, 5115), alebo chemicky (napr. s TADOL-átmi, viz Seebach, D. a spol.: Angew Chem Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2395). Opticky čistý monoester 11 sa prevádza na ester β-aminokyseliny 12 chránený Cbz skupinou Courtiovým prešmykom (napr. viz
Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2557) skupiny poskytne cis ester aminokyseliny 13. Odpovedajúci trans analóg 13 sa môže pripraviť z esteru trans dikarboxylovej kyseliny 10 podľa rovnakéhopostupu.
Kobayashi, S. a spol.: Odstránenie Cbz ochrannej
Schéma 3
Série zlúčenín vzorca (I), kde kruh B je pyrolidín, sa pripravujú podía postupu naznačeného v schéme 4. Pyrolidín 15 sa pripraví bipolárnou adíciou opísanou v literatúre (Joucla, M., Mortier, J.: J. Chem. Commun. 1985, 1566). Operácie s ochrannými skupinami a Curtiov prešmyk (súvisiaci príklad viz Kobayashi, S. a spol.: Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2557) poskytnú medziprodukt 17. Hydrogenolýza poskytuje ester aminokyseliny 18. Zlúčenina 18 reakciou s kyselinou 20 poskytuje 21 s R1 = H. Pre prípravu analógov 21, kde R1 nie je vodík, sa najskôr 18 konvertuje alkyláciou alebo redukčnou amináciou na 19, ktorý potom reaguje s 20. Pyrolidínový dusík v 21 sa odmaskuje a funkcionalizuje na rozličné terciárne amíny, amidy, karbamidy, močoviny, sulfónamidy a sulfonylmočoviny podľa postupov známych v literatúre. Ester 23 sa prevedie na hydroxámovú kyselinu podľa postupu v schéme 1. Podľa rovnakého postupu sa môže pripraviť cis izomér 23 za použitia benzylmetylesteru kyseliny maleínovej ako východzieho materiálu.
Schéma 4
Me
OBn
1)(B0C).O
DIEA
2) H, Pd(OH),
Boe
Boe
alkylácia, redukčná aminácia, sulfonyláaa, acylácia atd.
-►
Série zlúčenín vzorca (I), kde kruh B je piperidín, sa pripravia podlá postupu v schéme 5. Zoskupenie β-aminokyseliny sa pripraví redukciou enamínu 27. Pre zavedenie diastereoselektivity pri redukcii (Cimarelli, C. a spol.: J. Org. Chem. 1996, 61, 5557) sa použije opticky čistý a-metylbenzylamin (26). Hydrogenácia poskytuje ester aminokyseliny 29. Ester 29 poskytuje reakciou s kyselinou 20 zlúčeninu 31, keď R1=H. K príprave analógov 31, kde R1 nie je vodík sa najskôr 29 prevedie na 30 alkyláciou alebo redukčnou amináciou a ten potom reaguje s 20. Piperidínový dusík v 31 sa odmaskuje a funkcionalizuje na rozličné terciárne amíny, amidy, karbamidy, močoviny, sulfonamidy a sulfonylmočoviny podľa postupov známych v literatúre. Ester 33 sa prevádza na hydroxámovú kyselinu podľa postupu v schéme 1. Régio-izoméry 33 s piperidínovým dusíkom prevedeným do iných polôh sa pripravujú podľa podobných postupov. Antipód 33 sa môže pripraviť s použitím S enantioméru 26. Trans-izomér 33 sa pripraví epimerizáciou 31 alebo 33 v zásaditom prostredí (napr. DBU, PhMe, var).
Schéma 5
Boe Boe
(triflimid) Scott, W.
je sa za
J. :
979) na triflát enolu 35 Paládiom katalyzovaná metylesteru 36. Epoxidácia,
Série zlúčenín vzorca (I), kde kruh B je piperidín a R2a hydroxyl sa pripravujú podlá postupu v schéme 6. Ketón 34 prevedie reakciou s trifluórmetánsulfónimidom podmienok podlá McMurryho (McMurry, J. E.,
Tetrahedron Lett. 1983, 24, (trifluórmetánsulfonát enolu).
karbonylácia v metanole vedie k otvorenie epoxidového kruhu pomocou NaN3 a hydrogenácia poskytuje medziprodukt 39 s cis postavením amino a esterovej skupiny. Asymetrickou aminohydroxyláciou s následným odstránením Cbz skupiny podlá Sharplessa sa pripraví trans-izomér 43 (Li, G., Angert, H. H., Sharpless, K. B.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2813) . Reakcia 39 a 43 s kyselinou 20 poskytuje 40 resp. 44. Estery 40 a 44 sa prevádzajú na hydroxámové kyseliny podlá postupu opísaného v schéme 1.
Schéma 6
Boe
KHMDS PhN(OTf), χ
NaNj -4-
H,, Pd(OH),
X*—Y\.
Série zlúčenín vzorca (I), kde A je skupina Nformylhydroxylamínová sa pripravujú podlá postupu v schéme 7. Vychádzajúc z trans-hydroxyesteru 45 poskytuje tvorba amidu s Oterc-butylhydroxylamínom podlá Weinreba alebo Roskampa zlúčeninu 46 (Levin, J. I., Turos, E., Weinreb, S. M.: Syn. Commun. 1982, 12, 989 a Wang, W. B., Roskamp, E. J.: J. Org. Chem. 1992, 57,
6101). Za podmienok reakcie podlá Mitsunobu (Mitsunobu, O.: Synthesis, 1981, 1) sa tvorí β-laktám. Otvorenie β-laktámu 47 metylamínom nasledované N-fórmyláciou poskytuje 49. Nmetylamidové zoskupenie zlúčeniny 49 sa uskutočňuje nitrozačnou reakciou s N2O4 alebo NaN02 a hydrolýzou s LiOH na karboxylovú kyselinu (Evans, D. A., Carter, P. H., Dinsmore, C. J., Barrow, J. C., Katz, J. L., Kung, D. W.: Tetrahedron Lett. 1997, 38,
4535). Kyselina 50 sa prevádza na 53 skôr uvedeným postupom. Syntézu ukončuje kyslá hydrolýza terc-butylovej skupiny v 53.
Schéma 7
OMe
NH
O-f-Bu
DEAD
PPh,
MeNH.
f-Bu-O-NH
R5 R1
NHMe
AcOCHO pyridín
R’ R3
1)NA λ—N / NHMe 2) LiOH
-T > 0 f-Bu 49
R3 R1 ( B ) DPPA, Et3N _ / S—OH BnOH, PhH*
-Ĺ· “ϊ'ΐ rAfliiull <T > °' f-Bu 50 za refluxu / \ g ° z f-Bu 51
R3 R3 m
/ V- NHCbz
R3 R3
H,, Pd(OH)2 ( B )
ŕ-Bu 52
Série zlúčenín vzorca (I), kde A je metylsulfanylová skupina, sa pripravujú podía postupu načrtnutého v schéme 8.
Zmydelnenie a hydroborácia 55 poskytuje alkohol 57. Reakcia podľa Mitsunobu s kyselinou tiooctovou s následnou hydrolýzou hydroxidom lítným poskytuje požadovaný tiol 59.
Schéma 8
Z-Ua-Xa-Ya-Ze
Rozmanité zlúčeniny vzorca (I), kde funkcionalizovaná fenylová skupiny sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými v schéme 9. Medziprodukt 60, dostupný podľa skôr opísaných schém, sa hydrogenáciou prevádza na fenol 61. Fenol 61 sa používa ako všeobecný medziprodukt pre obmenu štruktúry. Reakcia 61 s RI0-X poskytuje 62 a inou možnosťou je reakcia 61 s
R10-OH za podmienok podľa Mitsunobu za vzniku 62. R1U sa môže k aromatickému kruhu pripojiť priamo prevedením 61 na aryl triflát, ktorý potom reakciou s organokovovým činidlom v prítomnosti paládiového(0) katalyzátora poskytne 63. Reakciou s acylhalogénmi alebo izokyanátmi môže 61 tiež poskytovať 66. Biarylétery 65 sa môžu pripraviť reakciou 61 s arylboránovými kyselinami v prítomnosti medného katalyzátora. Estery 62-63 a 65-66 sa prevádzajú na hydroxámové kyseliny podlá sekvencie uvedenej v schéme 1.
Schéma 9
Zlúčeniny vzorca 76 sa môžu pripraviť syntézou, ktorá vychádza z komerčne dostupnej kyseliny 3-hydroxy-2nitrobenzoóvej 67 (schéma 10). Prevedenie karboxylovej kyseliny na ester, ako je etylester 68, sa môže dosiahnuť varom v zmesi
EtOH/benzén v prítomnosti kyseliny sírovej. Ester 68 sa môže redukovať hydrogenáciou v kyslom vodnom roztoku za katalýzy PtO2 na nasýtený cyklohexylový kruh 69. Kondenzačnou reakciou 69 s derivátom kyseliny benzoovej 70 s použitím kondenzačného činidla ako BOP poskytuje amid 71 s cis, cis-konf iguráciou ako hlavný diastereoizomér. Hydroxylová skupina 71 sa môže oxidovať pomocou oxidačného činidla, ako je Dess-Martinov periodinán (1,1,1triacetoxy-1,1-dihydro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ón) , za vzniku derivátu ketónu 72. Redukčnou amináciou 72 octanom amónnym alebo primárnym amínom v prítomnosti redukčného činidla, ako je Na(0Ac)3BH vzniká amino derivát 73. Po ochránení amínu skupinou Boe s pomocou di-terc-butyldikarbonátu, zmydelnením etylesteru 74 za zvýšenej teploty bázou, ako je KOH v MeOH/H2O, nasledovanou reakciou vzniklej karboxylovej kyseliny s hydroxylamínhydrochloridom s použitím kondenzačného činidla, ako je BOP, vzniká hydroxámová kyselina 75. Odstránenie Boe skupiny s použitím kyseliny, ako je TFA/CH2C12 alebo 4 N HCl v dioxáne, poskytuje konečnú zlúčeninu vzorca 76.
Schéma 10
Zlúčeniny vzorca 78 sa môžu získať redukčnou amináciou medziproduktu 73 s aldehydom s použitím redukčného činidla, ako je Na(OAc)3BH, nasledovanou prevedením etylesteru na hydroxamát, ako sa ukazuje v schéme 11.
Schéma 11
Zlúčeniny vzorca 80 sa môžu získať redukčnou amináciou medziproduktu 72 s cyklickým aminom, ako je azetidín, pyrolidín, piperidín alebo morfolín, s použití redukčného činidla, ako je Na(OAc)3BH, nasledovanou prevedením etylesteru na hydroxamát, ako sa ukazuje v schéme 12.
Schéma 12
Zlúčenina vzorca 89 sa môže syntetizovať z medziproduktu 69, ktorý sa kondenzuje s kyselinou 4-benzyloxybenzoovou 81 s použití kondenzačného činidla, ako je BOP a poskytuje 82 v cis, cis-konfigurácii ako hlavný diastereoizomér (schéma 13) . Hydroxylová skupina sa môže previesť na sulfonát, ako je mesylát 83. Substitúcia 83 azidom sodným poskytuje azido derivát 84, ktorý sa podrobí hydrogenácii s použití katalyzátora ako je Pd-C a vzniká primárny amín 85. Zavedenie jednej ochrannej skupiny Boe na amino skupinu sa dosiahne reakciou 85 s di-terc-butyldikarbonátom, v THF/H2O s použitím zmesi báz, ako je NaOH/NaHCO3. Alkylácia 86 4-chlórmetyl-2-metylchinolínom v zásaditom prostredí, ako je uhličitan draselný v acetóne za varu, poskytuje medziprodukt 87. Nasledujúcim zmydelnením 87 za zvýšenej teploty bázou, ako je KOH v MeOH/H2O, vznikla karboxylová kyselina 88 reaguje s hydroxylaminohydrochloridom s použitím kondenzačného činidla typu BOP. Odstránenie Boe skupiny s použitím kyseliny, napríklad TFA/CH2C12, poskytuje konečnú zlúčeninu 89.
Schéma 13
Zlúčeniny vzorca 92 sa môžu pripraviť z medziproduktu 87 (schéma 14) . Zmydelnenie pri zvýšenej teplote pomocou báze, ako je KOH v MeOH, nasledovné odstránenie ochrannej Boe skupiny pomocou kyseliny, ako je TFA v CH2C12, poskytuje medziprodukt aminokarboxylovej kyseliny 90. Redukčnou amináciou 90 ketónom s pomocou redukčného činidla, ako je Na(OAc)3BH, sa vytvorí sekundárny amín 91. Reakciou karboxylovej kyseliny s hydroxylaminohydrochloridom s pomocou kondenzačného činidla, ako je BOP, sa získa hydroxámová kyselina vzorca 92.
Schéma 14
Zlúčeniny vzorca 95 sa môžu získať redukčnou amináciou medziproduktu 90 s aldehydom s použitím redukčného činidla, ako je Na(0Ac)3BH, s nasledujúcou zmenou karboxylovej kyseliny na hydroxámovú kyselinu, ako sa uvádza v schéme 15.
Schéma 15
Zlúčeniny vzorca 103 sa môžu pripraviť tak, že sa vychádza z medziproduktu 85 (schéma 16). Redukčnou amináciou medziproduktu 85 v prebytku benzaldehydu s použitím redukčného činidla, ako je Na(OAc)3BH, nasledovanou hydrogenáciou pri atmosférickom tlaku s katalyzátorom Pd-C sa môže získať monobenzylovaný amino derivát 97. Ďalšia alkylácia benzylamino skupiny redukčnou amináciou aldehydom s pomocou redukčného činidla, ako je Na(OAc)3BH, poskytuje derivát terciárneho amínu 98. Po odstránení benzylovej skupiny hydrogenáciou sa sekundárny amín chráni reakciou s di-terc-butyldikarbonátom. Za alkyláciou fenolového derivátu 100 4-chlórmetyl-2-metylchinolínom nasleduje zmydelnenie etylesteru za varu pomocou báze, ako je KOH v MeOH. Prevedenie karboxylovej kyseliny na kyselinu hydroxámovú a nasledujúce kyslé odstránenie ochrannej Boe skupiny poskytuje zlúčeniny vzorca 103.
Schéma 16
H'
H/Pd-C/EtOH
-►
Zlúčeniny vzorca 108 sa môžu pripraviť tak, že sa vychádza z medziproduktu 83 (schéma 17). Substitúcia 83 s ArOH poskytuje aryléter 104. Po odstránení benzylovej skupiny hydrogenáciou s použitím katalyzátora, ako je Pd-C, sa fenolová OH skupina alkyluje 4-chlórmetyl-2-metylchinolínom. Zmydelnenie etylesteru za varu pomocou báze, ako je KOH v MeOH, nasledované reakciou vzniklej karboxylovej kyseliny s hydroxylaminohydrochloridom s použitím kondenzačného činidla, ako je BOP, vzniká zlúčenina vzorca 108.
Schéma 17
Zlúčenina vzorca 110 s hydroxylovou skupinou v polohe 3 sa môže pripraviť z medziproduktu 71 (schéma 18). Zmydelnenie pomocou báze, ako je LiOH, nasledované reakciou vzniklej karboxylovej kyseliny s hydroxylaminohydrochloridom s pomocou kondenzačného činidla, ako je BOP, poskytuje finálnu zlúčeninu s cis, crs-konfiguráciou.
Schéma 18
Z rovnakého : medziproduktu 71 sa môže pripraviť cis-transdiastereoizomérny analóg 110. Opačná chiralita hydroxylovej skupiny v polohe 3 sa dosahuje reakciou podlá Mitsunobu s kyselinou 4-nitrobenzoovou. Hydrolýza pomocou báze, ako je KOH, odstráni nitrobenzylovú časť a zmydelní etylester. Reakcia vzniklej karboxylovej kyseliny s hydroxylaminohydrochloridom s pomocou kondenzačného činidla, ako je BOP, poskytuje zlúčeninu vzorca 112.
Schéma 19
Série zlúčenín vzorca (I), kde kruh B je tetrahydropyrán sa pripravujú podlá postupu v schéme 20. Reakcia enolátu tetrahydropyranónu 113 s Manderovým činidlom poskytuje β-keto ester 114. Kondenzácia 114 s amínom 115 vedie k enamínu 116. Redukcia 116 sódiumtris(acetoxy)boránom prebieha stereoselektívne pri vzniku požadovaného amínu 117. Hydrogenácia a reakcia s kyselinou 20 poskytuje ester 119. Ester 119 sa prevádza na hydroxámovú kyselinu podľa postupu uvedeného v schéme 1.
Schéma 20
Z/UW<Z. 20
BOP, DIEA, DMF
Zlúčeniny vzorca (I), kde kruh B je tetrahydrofurán sa pripravujú podľa toho, ako sa naznačuje v schémach 21 a 22. Michaelova adícia sodnej soli metylglykolátu 120 na metylakrylát a sprievodná Dieckmanova cyklizácia poskytuje ketoester 121. Tvorba enamínu s (R)-a-metylbenzylamínom 115 a diastereoselektívna redukcia poskytuje 123. Hydrogenácia poskytuje ester aminokyseliny 124. Kondenzáciou s kyselinou 20 poskytuje 124 hydroxamát 126.
Schéma 21
BOP činidlo DIPEA ·►
ΝΗ,ΟΗ w
NaOMe *
MeOH
HO
125
ΗΙΜ·\^/Ζ\υ./Χ\γΛζ'Ζ· O
126
Iná príprava esteru aminokyseliny 124 začína medziproduktom 121 (schéma 22). Tvorba enamínu reakciou s NH4OAc a acetylácia poskytuje 128. Asymetrická hydrogenácia s použitím chiralného ródiového katalyzátora (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375) a deacetylácia by poskytla 124, ktorý by sa podobne previedol na hydroxamát 126.
Schéma 22
Ďalší postup pre syntézy cyklických β-aminokyselín vhodných pre prípravu zlúčenín vzorca I využíva dobre dokladovanú [2+2] cykloadíciu chlórsulfonylizokyanátu s alkénmi (schéma 23, Dhar, D. N., Murthy, K. S. K.: Synthesis 1986, 437-449). Keď 130 reaguje s chlórsulfonylizokyanátom vznikajúci ' β-laktámový medziprodukt 131 sa môže otvoriť s použitím rôznych podmienok za poskytnutia cyklickej β-aminokyseliny, ale najobvyklejšie s použitím zmesi chlórtrimetylsilan/metanol. Metylester 13 sa potom môže previesť na zlúčeniny vzorca I podľa nášho bežného postupu reakciou s karboxylovou kyselinou 20 za vzniku 132 a hydroxámová kyselina 130 sa potom tvorí za našich štandardných podmienok. Uvedením do rovnováhy cis amidu 132 v zásaditých podmienkach je dostupná trans β-aminokyselina 134.
Schéma 23
130
Iná syntéza
133 začína tvorbou benzylhydroxamátu 136 z trans^-hydroxykarboxylátu 135 (schéma 24). Intramolekulárna cyklizácia 136 za podmienok podľa Mitsunobu (Bellettini, J. R., Miller, M. J.: Tetraheron Letters 1997, 38 167-168) potom poskytuje benzylom ochránený hydroxy β-laktám 137. Odstránením benzylovej skupiny hydrogenáciou a redukciou vzniklého N-hydroxy β-laktámu sa získa 131, ktorý sa môže previesť na konečný produkt, ako sa uvádza v predchádzajúcej schéme.
Schéma 24
133
Syntéza cyklických laktámov β-aminokyselín začína obvykle z ketónu 138 (schéma 25) . Reakciou s hydroxylaminohydrochloridom, kyslým uhličitanom sodným vo vriacom metanole vzniká oxím 139, ktorý potom Beckmannovým prešmykom reakciou s p-toluénsulfonylchloridom poskytuje prekurzor 140. Prešmyk sa môže uskutočňovať v rozličných podmienkach so silikagélom v chloroforme a poskytuje priamočiary mierny postup vedúci k forme laktámu 141. Pre konverziu 141 na hydroxamát 142 sa používajú podmienky uvedené v predchádzajúcich schémach.
Schéma 25
Zlúčeniny vzorca 147 sa môžu pripraviť s použitím postupu opísaného v schéme 26. Alkylácia irietyl-4-aminobenzoátu alebo metyl-4-metylaminobenzoátu 143 s 4-chlórmetyl-2-metyl-chinolínom pomocou K2CO3 v DMF pri 100°C poskytuje sekundárny alebo terciárny amín 144. Nasledujúcim zmydelnením vzniká karboxylová kyselina 145 a tá poskytne reakciou s derivátom cyklickej β-aminokyseliny s pomocou kondenzačného činidla, ako je BOP, amid 146. Konverziou esterovej funkcie v 146 na hydroxámovú kyselinu reakciou s hydroxylamínom potom vzniká finálny produkt 147.
Schéma 26
R=H, Me
Zlúčeniny vzorca 154 sa môžu pripraviť podlá schémy 27. Aldehyd 148 poskytuje reakciou s hydroxylamínom oxím 149. Cykloadícia 149 s olefínom 150 s pomocou bielidla poskytuje derivát izoxazolínu 151. Hydrolýza esteru s nasledujúcou kondenzáciou s derivátom cyklickej β-aminokyseliny 134 dáva amid 153. Reakcia 153 s roztokom hydroxylamínu poskytuje hydroxámovou kyselinu 154.
Schéma 27 R\r^H HONHa.HCI/NEt3 O EtOH *
148
KOH/MeOH/THF
-►
R'=aryl, heteroaryl, alkyl, karbocyklus, heterocyklus
Zlúčeniny vzorca 161 sa môžu pripraviť pomocou sekvencie, ako sa ilustruje v schéme 28. Aldehyd 155 reakciou s hydroxylamínom dáva oxim 156. Cykloadicia 146 s olefínom 157 s pomocou bielidla poskytuje derivát izoxazolínu 158. Nasledujúcim zmydelnenim vzniká karboxylová kyselina 159 a tá kondenzáciou s cyklickou β-aminokyselinou dáva amid 160. Reakcia 160 s roztokom hydroxylaminu dáva hydroxámovú kyselinu 161.
Schéma 28
R-aryl, heteroaryl, alkyl, karbocyklus, heterocyklus
Jeden diastereoizomér zlúčeniny vzorca I môže pri porovnaní s inými vykazovať význačnú aktivitu. Nasledujúca stereochémia je preto súčasť tohoto vynálezu.
Delenie racemických zmesí sa môžu dosiahnuť pomocou HPLC s využitím chirálnej kolóny alebo delením pomocou deliacich činidiel, ako je kamfonik chlorid, ako sa opisuje v práci: Steven D. Young a spol.: Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605. Chirálna zlúčenina vzorca I sa môže tiež priamo syntetizovať s pomocou chirálneho katalyzátora alebo chirálneho ligandu, napr. Andrew S. Thompson a spol.: Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8937-8940.
Ďalšie rysy vynálezu sa objasnia v priebehu nasledujúceho opisu príkladných uskutočnení, ktoré majú vynález ilustrovať, aľe nie obmedzovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Skratky použité v príkladoch uskutočnenia vynálezu sa definujú takto: 1 x raz, 2 x dvakrát, 3 x trikrát, °C stupne Celzia, eq ekvivalent alebo ekvivalenty, mL mililiter alebo mililitre, ’^Η protón, h hodina alebo hodiny, M molárny, min minúta alebo minúty, MHz megaHertz, MS zmerané hmotnostnou spektroskopiou, NMR nukleárna magnetická rezonancia, TLC chromatografia na tenkej vrstve, v/v pomer objemu k objemu. α, β, R a S sú stereochemické deskriptory bežne známe odborníkovi v technike.
Príklad 1
N-{(1R,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-2'(trifluórmetyl) [1,1'-bifenyl]-4-karboxamid (la) K zmesi metyl-4-jódbenzoátu (0,384 g, 1,44 mmol) 2trifluórmetylfenyldihydroxyboránu (0,3 g, 1,1 eq), uhličitanu sodného (2 M, 2 eq) , etanolu (1,5 mL) a benzénu (1,5 mL) sa pri laboratórnej teplote pridalo tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (168 g, 0,1 eq) . Zmes sa zahrievala 24 h na 70°C a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Zmes sa zriedila éterom (20 mL) a premyla vodou a solankou (po 10 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografia na silikagéle (etylacetát:hexán, 5:95) poskytla požadovaný produkt (364 mg, 90%). MS: (M-H)” = 279.
(lb) Zmes esteru (364 mg, 1,3 mmol) z reakcie (la), hydroxidu lítneho (IM, 10 eq) a metanolu (13 mL) sa miešala pri 40°C 4,5 h. Pomocou IN HCI sa pH zmesi upravilo na hodnotu pH=3 a potom sa zmes extrahovala etylacetátom (2 x 30 mL), premyla solankou (25 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografia na silikagéle (etylacetát:hexán, 1:1) poskytla požadovaný produkt (247 mg, 71%). MS: (M-H)” = 265.
(lc) K zmesi hydrochloridu (1S, 2K)-2-karbometoxycyklopentylamínu (81 mg, 0,45 mmol), karboxylovej kyseliny (120 mg, 1 eq) z reakcie (lb), Ν,Ν-diizopropyletylamínu (0,12 mL, 2,5 eq) a N,Ndimetylformamidu (2,5 mL) sa pri laboratórnej teplote pridalo BOP činidlo (239 mg, 1,2 eq). Po 2,5 h pri laboratórnej teplote sa pridalo 25 mL nasýteného vodného chloridu amónneho a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 20 mL) . Zmes sa premyla vodou (10 mL) , soľankou (10 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografia na silikagéle (etylacetát:hexán, 1:3) poskytla požadovaný produkt (147 mg, 83%). MS: (M+H)+ = 392.
(ld) Príprava roztoku hydroxylamín/hydroxid draselný: Roztok hydroxidu draselného (2,81 g, 1,5 eq) v metanole (7 mL) sa pridal k horúcemu roztoku hydrochloridu. hydroxylamínu (2,34 g, 33,7 mmol) v 12 mL .metanolu. Len čo sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, odstránila sa zrazenina pomocou filtrácie. Filtrát sa používal čerstvý a bralo sa, že koncentrácia hydroxylamínu je 1,76 M.
Vyššie čerstvo pripravený 1,76 M roztok hydroxylamínu (0,5 mL, 4 eq) sa pridal k metylesteru (80 mg, 0,20 mmol) z reakcie (lc) v 1 mL metanolu a miešal sa pri laboratórnej teplote 5 h. Zmes sa neutralizovala IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 7 a zriedila etylacetátom (10 mL). Organická vrstva sa premyla
solankou (5 mL),) i sušila MgSO4 a zahustila . Čistenie pomocou HPLC
chromatografiou s reverznou fázou (gradientová elúcia,
voda/acetonitril od 85-15 do 10-90) poskytla hydroxámovú
kyselinu (50 mg, 63%). MS: (M+H)+ = 393.
Príklad 2
N-{(ÍR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[2(trifluórmetyl)fenoxy]benzamid (2a) Zmes 4-hydroxybenzoovej kyseliny (240 mg, 1,6 mmol), 2trifluórmetylfenyldihydroxyboránu (300 mg, 1 eq) , pyridínu (0,68 mL, 5 eq), molekulového sita 4A (100 mg), octanu meďnatého (0,32 g, 1 eq) a 15 mL dichlórmetánu sa miešala 4 dni pod atmosférou vzduchu. Zmes sa filtrovala cez celit a filtračný koláč sa premyl zmesou etylacetát - hexán (1:9, 50 mL) a filtrát sa zahustil. Chromatografia na silikagéle (etylacetát:hexán, 1:10) poskytla požadovaný produkt (49 mg, 10%). MS: (M+H)+ = 296.
(2b) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakcie , (lb) (ld) sa metylester (49 mg, 0,162 mmol) z reakcie (2a) previedol na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (2,6 mg, 4% pre 3 kroky). MS: (M+H)+ = 409.
Príklad 3
N-{(1K,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(3-metyl2-pyridyl)benzamid (3a) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakcie (la) (ld) sa 4-karbometoxyfenyldihydroxyborán (0,72 g, 2 eq) a 2bróm-3-metylpyridín (0.34 g, 2,0 mmol) previedli na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (40 mg, 10% pre 4 kroky). MS: (M+H)+ = 340.
Príklad 4
N- { (ÍR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-[1,1'bifenyl]-4-karboxamid (4a) Analogickými postupmi ako1 sa opisujú pre reakcie (lc) (ld) sa amínhydrochlorid (106 mg, 0,59 mmol) a kyselina 4bifenylkarboxylová (117 mg, 1 eq) previedli na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (46,6 mg, 36% pre 2 kroky). MS: (M+H)+ = 325.
Príklad 5
N-{(ÍR,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4fenoxybenzamid (5a) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakcie (lc) (ld) sa amínhydrochlorid (111 mg) a kyselina 4-fenoxybenzoová (132 mg, 1 eq) previedli na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (24,2 mg, 36% pre 2 kroky). MS: (M+H)+ = 341.
Príklad 6
4-(benzyloxy)-N- {(ÍR,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl Jbenzamid (6a) Analogickými postupmi ako (ld) sa amínhydrochlorid (101 benzyloxybenzoová (129 mg, 1 hydroxámovú kyselinu (19,1 mg, 355.
sa opisujú pre reakcie (lc) mg, 0,56 mmol) a kyselina 4eq) previedli na odpovedajúcu 2 6% pre 2 kroky). MS: (M+H)+ =
Príklad 7
N- { (ÍR, 2S) - 2- [ (hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} -2'metoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid (7a) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakcie (la) (ld) sa 2-metoxyfenyldihydroxyborán (0,163 g 1,1 eq) a metyl-4jódbenzoát (265 mg, 1,0 mmol) previedli na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (30 mg, 9% pre 4 kroky). MS: (M+H)+ = 355.
Príklad 8
N- { (1H, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-2'metyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid (8a) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakcie (la) (ld) reagovali metyl-4-jódbenzoát (0,100g, 0,4 mmol) a 2metylfenyldihydroxyborán (0,066 g, 1,2 eq) za poskytnutia odpovedajúcej hydroxámovej kyseliny (9,5 mg, 7% pre 4 kroky). MS: (M+H)+ = 339.
Príklad 9
N-{ (1K, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(2metoxyfenoxy)benzamid (9a) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakcie (2a), (lb)-(ld) zreagovala kyselina 4-hydroxybenzoová (152 mg, 1,0 mmol) s 2-metoxyfenyldihydroxyboránom (304 mg, 2 eq) na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (5,1 mg, 14% pre 4 kroky). MS: (M+H)+ =371.
Príklad 10
N- { (ÍR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4 - (2metylfenoxy)benzamid (10a) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakcie (2a), (lb)-(ld) zreagovali 4-hydroxybenzoová kyselina (152 mg, 1,0 mmol) a 2-metylfenyldihydroxyborán (272 mg, 2 eq) na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (23 mg, 7% pre 4 kroky). MS: (M+H)+ = 355.
Príklad 11
N- { (ÍR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- (3metylfenoxy)benzamid (11a) Analogickými postupmi ako.sa opisujú pre reakcie (la)-(ld) sa metyl-4-jódbenzoát (0,663 g, 2,5 mmol) a 3-metylfenyldihydroxyborán (0,408 g 1,2 eq) previedli na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (91,9 mg, 46% pre 4 kroky) . MS: (M+H)+ = 339.
Príklad 12
4-(5, 8-dihydro-4-chinolyl)-N-{(ÍR, 2S)-2-[(hydroxyamino) karbonyl]cyklopentylJbenzamid (12a) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakcie (la) (ld) zreagovali 4-karbometoxyfenyldihydroxyborán (298 mg 2 eq) a 4-brómchinolín za vzniku odpovedajúcej hydroxámovej kyseliny (25 mg, 9% pre 4 kroky). MS: (M+H) + = 376.
Príklad 13
N- { (IA, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} -3',5'dimetyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid (13a) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakcie (la) (ld) zreagovali 4-karbometoxyfenyldihydroxyborán (0,72 g, 2 eq) a 4-bróm-meta-xylén (0,37 g, 2,0 mmol) za vzniku odpovedajúcej hydroxámovej kyseliny (22 mg, 14% pre 4 kroky). MS: (M+H)+ = 353.
Príklad 14
N- { (ÍR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6- (2metylfenyl)nikotínamid (14a) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakcie (la) (ld) zreagovali metyl-6-(3-metylfenyl)nikotinát (0,3 g, 1,4 mmol) a 2-metyl f enyldihydroxyborán (0,21 g, 1,1 eq) za vzniku požadovaného produktu (18 mg, 17% pre 4 kroky). MS: (M+H)+ = 340.
Príklad 15
N-{ (ÍR, 2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl)-6-(2metoxyfenyl)nikotínamid (15a) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakcie (la) (ld) zreagovali metyl-6-(3-metylfenyl)nikotinát (378 mg, 1,75 mmol) a 2-metoxyfenyldihydroxyborán (292 mg, 1,1 eq) za vzniku požadovaného produktu (10 mg, 6% pre 4 kroky). MS: (M+H)+ = 356.
Príklad 16 (3S,4S)-M-hydroxy-l-izopropyl-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (16a) Roztok benzylmetylmaleinátu (15,0 g, 68,2 mmol) v benzéne (1 L) reagoval za varu po častiach behom 1 h so zmesou glycínu (8,3 g, 2 eq) a para-formaldehydu (8,3 g, 4 eq) . Zmes sa ďalej zahrievala k varu 2 h. Zmes sa filtrovala cez stĺpec silikagélu a zahustením poskytla požadovaný amín (19,3 g, 100 %). MS: (M+H)+ = 264.
(16b) Amín z reakcie (16a) (7,3 g, 27,5 mmol) v MzN-dimetylformamide reagoval za miešania 17 h s di-t-butyldikarbonátom (9,0 g, 1,5 eq) , trietylamínom (5,8 mL, 1,5 eq) a s hydrochloridom hydroxylamínu (0,2 g, 0,1 eq) . Zmes sa rozdelila medzi vodu a éter (po 100 mL) a vodná vrstva sa ďalej extrahovala éterom (100 mL) . Spojené éterové vrstvy sa premyli vodou a soľankou (po 100 mL), sušili MgSO4 a zahustili. Chromatografia na silikagéle (etylacetát:hexán, 3:2) poskytla požadovaný ester (6.39 g, 64%). MS: (M-Bu) = 308.
(16c) Ester z reakcie (16b) (8,3 g,. 22,9 mmol) v 100 mL metanolu reagoval po počas 3 h za miešania s vodíkom v prítomnosti 10% hydroxidu paládnatého na uhlíku (2,28 g, 0,1 eq) . Zmes sa prepláchla dusíkom, filtrovala cez stĺpec Celitu®, premyla prebytkom metanolu a filtrát zahustením poskytol žiadanú kyselinu (6,0 g, 96%). MS: (M+Na)+ =
296.
(16d) Kyselina z reakcie (16c) (2,73 g, 0,01 mmol) v 100 mL benzénu reagovala pri laboratórnej teplote za miešania 1 h s trietylamínom (2,1 mL, 1,5 eq) a difenylfosforylazidom (2,58 mL, 1,2 eq).,Po pridaní benzylalkoholu (1,03 mL, 1,0 eq) sa zmes zahrievala k varu 1,5 h. Zmes sa ochladila a vytrepala medzi etylacetát a nasýtený vodný NaHCO3 (každý 100 mL) . Organická vrstva sa ďalej premyla NaHCO3 a soľankou (po 100 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografia na silikagéle (etylacetát hexán, 3:2) poskytla požadovaný karbamát (2,86 g, 76%). MS: (M+H)+ = 379.
(16e) Karbamát z reakcie (16d) (2,86 g, 7,6 mmol) v 38 mL metanolu reagoval počas 1,5 h za miešania s vodíkom v prítomnosti 10% hydroxidu paládnatého na uhlíku (0,53 g, 0,1 eq). Zmes sa prepláchla dusíkom, filtrovala cez stĺpec Celitu®, premyla prebytkom metanolu a filtrát zahustením poskytol požadovaný amín (1,85 g, 100%). MS: (M-Bu) = 189.
(16f) Amín z reakcie (16e) (11 g, 45 mmol) v DMF (225 mL) reagoval 5 h za miešania s kyselinou 4-[(2-metyl-4-chinolinyl)metoxy]benzoovou (19,8 g, 1,5 eq) , BOP činidlom (32,1 g, 1,6 eq) a N,W-diizopropyletylamínom (20 mL, 2,5 eq) . Zmes sa vytrepala medzi nasýtený vodný NH4C1 a etylacetát (každý 500 mL). Vodná vrstva sa ďalej extrahovala etylacetátom (3 x 500 mL) . Spojené vrstvy sa sušili MgSO4 a zahustili. Chromatografia na silikagéle (etylacetát) poskytla požadovaný racemický amid (13 g). Delenie na chirálnej HPLC kolóne poskytlo (3S,4S)-enantiomér (5,5 g, 23%, >98% rovnovážneho zastúpenia enantioméru (ee)),
MS:(M+H)+ = 520 a ďalej (3í?, 4R)-enantiomér (4,5 g, 19%), MS:
(M+H)+ = 520.
(16g) (3S, 4S)-enantiomér z reakcie (16f) (2,11 g, 4,06 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej (1:1, 16 mL) sa miešal Íha zahustil. Zvyšok sa rozpustil vo vode a lyofilizoval sa za vzniku požadovaného amínu ako bis(trifluór90 acetátovej) soli (2,6 g, 100%). MS: (M+H)+ = 420.
(16h) Amín z reakcie (16g) (699 mg, 1,08 mmol) v 10 mL dichlórmetánu reagoval pri laboratórnej teplote za miešania 10 min s N,N-diizopropyletylamínom (0,77 mL, 4 eq) , acetónom (0,16 mL, 2 eq) . Potom sa pridal Na(0Ac)3BH (0,46 g, 2 eq) a zmes sa miešala 1 h. Zmes sa rozdelila medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok NaHCO3 a potom sa ďalej extrahovala etylacetátom (4 x) . Organické vrstvy sa sušili MgSO4 a zahustili. Chromatografia na silikagéle (metanol-dichlórmetán, 1:4) poskytla požadovaný amín (0,411 g, 89%). MS: (M+H)+ = 462.
(16i) Príprava roztoku hydroxylamín/hydroxid draselný: Roztok hydroxidu draselného (2,81 g, 1,5 eq) v metanole (7 mL) sa pridal k horúcemu roztoku hydrochloridu hydroxylamínu (2,34 g, 33,7 mmol) v 12 mL metanolu. Len čo sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, odstránila sa zrazenina pomocou filtrácie. Filtrát sa používal čerstvý a bralo sa, že koncentrácia hydroxylamínu je 1,76 M.
Vyššie čerstvo pripravený 1,76 M roztok hydroxylamínu (7,6 mL, 15 eq) sa pridal k metylesteru (400 mg, 0,88 mmol) z reakcie (16h) v 9 mL metanolu a miešal sa pri laboratórnej teplote 0,5 h. Zmes sa neutralizovala IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 7, zriedila solankou (50 mL) a extrahovala dichlórmetánom (5 x 60 mL) . Organické vrstvy sa sušili (MgSOJ a zahustili. Čistenie HPLC chromatografiou s reverznou fázou (gradientová elúcia, voda/acetonitril od 85-15 do 60-40, 0,1% TFA) poskytlo hydroxámovú kyselinu (207 mg, 34%). MS: (M+H)+ = 463.
Príklad 17 (3S, 4S)-1-(2,2-dimetylpropánoyl)-N-hydroxy-4-((4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (17a) Amín z reakcie (16g) (270 mg, 0,42 mmol) v 4 mL dichlórmetánu reagoval za miešania pri laboratórnej teplote 1 h s trietylamínom (0,57 mL, 10 eq), trimetylacetylchloridom (0,1 mL, 2 eq) . Zmes sa vytrepala medzi etylacetát a nasýtený vodný NaHCO3 a potom sa ďalej extrahovala etylacetátom (4 x). Organické vrstvy sa sušili MgSO4 a zahustili. Chromatografia na silikagéle (metanol-dichlórmetán, 1:4) poskytla požadovaný amid (189 mg, 90%) . MS: (M+H)+ = 504.
(17b) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakciu (16i) sa metylester z reakcie (17a) (0,3 g, 6,0 mmol) previedol na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (107 mg, 30%) . MS: (M+H)+ = 505.
Príklad 18 (3S,4S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-mety1-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(metylsulfonyl)-3pyrolidínkarboxamid (18a) Amín z reakcie (16g) (206 mg, 0,33 mmol) v 3,3 mL dichlórmetánu reagoval za miešania pri laboratórnej teplote 1 h s trietylamínom (0,5 mL, 10 eq) , metánsulfonylchloridom (0,05 mL, 2 eq) . Zmes sa vytrepala medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok NaHCO3 a potom sa ďalej extrahovala etylacetátom (4 x) . Organické vrstvy sa sušili MgSO4 a zahustili. Chromatografia na silikagéle (metanol-dichlórmetán, 1:4) poskytla požadovaný amid (128 mg, 57%). MS: (M+H) + = 498.
(18b) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakciu (16i) sa metylester z reakcie (18a) (224 mg, 4,5 mmol) previedol na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (104 mg, 37%). MS: (M+H) + = 499.
Príklad 19: (3S, 4S)-N-hydroxy-l-metyl-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (19a) Analogickými postupmi ako sa opisujú u príkladu (16h-i) sa amín z reakcie (16g) (0, 324 g, 0,5 mmol) a formaldehyd (37%,
0,06 mL, 1,5 eq) previedli na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (155 mg, 25% pre 2 kroky). MS: (M+H)+ = 435.
Príklad 20 terc-butylester kyseliny (35, 45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4({4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1pyrolidínkarboxylovej (20a) Kyselina 1,3-pyrolidíndikarboxylová, 4-oxo-l-(1,1-dimetyletyl) -3-metyl ester (2,45 g, 10,1 mmol) v 50 mL benzénu reagovali s (R)-a-metylbenzylamínom (1,7 mL, 1,3 eq) a yterbiumtrifluórmetánsulfonátom (0,12 g, 0,02 eq) a zahrievali sa 3 h k varu. Zahustenie nasledované chromatografiou na silikagéle (etylacetát-hexán, 1:4) poskytlo požadovaný amín (2,49 g, 67%). MS: (M+H)+ = 347.
(20b) Produkt z reakcie (20a) (1,0 g, 2,9 mmol) v zmesi acetonitril/kyselina octová (1:1, 5,8 mL) reagoval s NaBH3CN za miešania 0,5 h. Do zmesi sa pridával vodný roztok NaHCO3 až do pH 7 a potom sa zmes extrahovala etylacetátom (3 x 100 mL) . Spojené vrstvy sa sušili MgSO4 a zahustili. Chromatografia na silikagéle (etylacetát-hexán, 3:1)) poskytla (35,45) amín (59,4 mg, 6%), MS: (M)+ = 349, (35, 4R) amín (415 mg, 41%), MS: (M)+ = 349 a (3R,4S) amín (246 mg, 24%) , MS: (M)+ = 349.
(20c) Amín (35,45) z reakcie (20b) (59,4 mg, 0,17 mmol) v zmesi metanol/voda/kyselina octová (10:1:0,25), 1 mL) reagoval počas
1,5 h za miešania s vodíkom v prítomnosti 10% hydroxidu paládnatého na uhlíku (12 mg, 0,1 eq) . Zmes sa prepláchla dusíkom, filtrovala cez stĺpec Celitu®, premyla prebytkom metanolu a filtrát zahustením poskytol surový amín (37,9 mg), ktorý sa použil bez čistenia. Rekciou'.analogickou k reakcii (lf) sa surový amín previedol na požadovaný amid (64,5 mg, 72% dva kroky). MS: (M+H)+ = 520.
(20d) Analogickými postupmi ako sa opisujú pre reakciu (16i), sa metylester z reakcie (20c) (60 mg, 0,12 mmol) previedol na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (42,4 mg, 58%). MS: (M+H)+ = 521.
Príklad 21 (3S,4S)-N-hydroxy-4-({4 —[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (21a) Postupom analogickým k (16g) sa produkt z reakcie (20d) (12 mg, 0,02 mmol) previedol na odpovedajúci amín (8,7 mg, 72%). MS: (M+H)+ = 421.
Príklad 22 terc-butylester kyseliny 4-[cis-3-[(hydroxyamino)karbonyl]— 4 —{4 — [(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl} amino)pyrolidinyl]-1piperidínkarboxylovej (22a) Postupom analogickým k (16g) sa racemický produkt z reakcie (16h-16i) (0,25 g, 0,4 mmol) a Boc-4-piperidón (115 mg, 1,5 eq) previedli na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (49,4 mg, 18% pre 2 kroky). MS: (M+H)+ = 604.
Príklad 23 cis-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(4-piperidyl)-3pyrolidínkarboxamid (23a) Postupom analogickým k (16g) sa produkt z reakcie (22a) (25,2 mg, 0,03 mmol) previedol na požadovaný amín (21,4 mg, 82%) . MS: (M+H)+ = 504 .
Príklad 24 bis(trifluóracetát)cis-l-[3-[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]pyrolidinyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-pyrolidínkarboxamidu (24a) Postupom analogickým k (lg) sa racemický produkt z reakcie (16h-16i) (0,25 g, 0,4 mmol) a Boc-3-pirolidón (107 mg, 1,5 eq) previedli na požadovanou hydroxámovú kyselinu (73,1 mg, 26% pre kroky) . MS: (M+H)+ = 590.
Príklad 25 tris(trifluóracetát) cis-N-hydroxy-1-[3-pyrolidinyl]-3-[ [ [4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino)-4pyrolidínkarboxamidu (25a) Postupom analogickým k postupu (16g) sa produkt z reakcie (24a) (31 mg, 0,04 mmol) previedol na menovanú zlúčeninu (27,0 mg, 86%). MS: (M+H)+ = 490.
Príklad 26 terc-butylester kyseliny (3R, 4R)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4{{4—[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1pyrolidínkarboxylovej (26a) Postupom analogickým k postupu (16h) sa (3R, 4R)-enantiomér z reakcie (16f) (0,2 g, 0,4 mmol) previedol na požadovanú hydroxámovú kyselinu (18,3 mg, 7%). MS: (M+H)+ = 521.
Príklad 27 terc-butylester kyseliny (35, 4R)-3-[ (hydroxyamino) karbonyl]-4({4—[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1pyrolidínkarboxylovej (27a) Postupom analogickým k postupu (20c-d) sa. (35, 4A)-amín z reakcie (20b) (0,4 g, 1,2 mmol) previedol na hydroxámovú kyselinu (53,6 mg, 20%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 521.
Príklad 28 (35, 4R) -N-hydroxy-4- ({ 4 - [ (2-mety 1-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (28a) Postupom analogickým k (16g) sa produkt z reakcie (27a) (11 mg, 0,02 mmol) previedol na požadovaný amín (5 mg, 45%). MS: (M+H) + = 421.
Príklad 29 terc-butylester kyseliny (3R, 4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4({4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1pyrolidínkarboxylovej (29a) Postupom analogickým k (20c-d) sa (3R,4S)-amín z reakcie (20b) (0,2 g, 0,6 mmol) previedol na hydroxámovú kyselinu (132 mg, 59%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 521.
Príklad 30 (3S, 4R)-N-hydroxy-4-({4-[2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkárboxamid (30a) Postupom analogickým k (16g) sa produkt z reakcie (29a) (10 mg, 0,02 mmol) previedol na požadovaný amín (9,8 mg, 98%).
MS: (M+H)+ = 421.
Príklad 31 trif luóracetát N- { (ÍR, 2S) -2- í [ (hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(4-pyridyl)benzamidu (31a) K zmesi 4-metoxykarbonylfenyldihydroxyboránu (2,0 g, 11,1 mmol), 4-brómpyridínhydrochloridu (1,03 g, 1 eq) uhličitanu sodného (2 M, 2 eq) , metanolu (10 mL) a benzénu (10 mL) sa pri laboratórnej teplote pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (0,64 g, 0,1 eq) . Zmes sa zahrievala 2 h na 70°C a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Zmes sa zriedila etylacetátom a nasýteným vodným bikarbonátom sodným (100 mL). Organická vrstva sa premyla vodou a solankou (po 100 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografia na silikagéle (etylacetát-hexán, 1:1) poskytla požadovaný produkt (1,0 g, 85%). MS: (M+H)+ = 214.
(31b) Zmes esteru (1,0 mg, 4,7 mmol) z reakcie (31a), hydroxidu lítneho (IM, 10 eq) a metanolu (50 mL) sa miešala pri 40°C 2 h. Pomocou IN HCI sa pH zmesi upravilo na hodnotu pH=7 a potom sa zmes extrahovala etylacetátom (2 x 100 mL) , sušila MgSO4, zahustila a poskytla požadovanú kyselinu (400 mg, 43%) . MS: (M+H)+ = 200.
(31c) K zmesi hydrochloridu (ÍR, 2S)-2-karbometoxycyklopentylamínu (90 mg, 0,50 mmol), karboxylovej kyseliny (100 mg, 1 eq) z reakcie (31b), N,N-diizopropyletylamínu (0,22 mL, 2,5 eq) a Ν,Νdimetylformamidu (1 mL) sa pri laboratórnej teplote pridalo BOP činidlo (266 mg, 1,2 eq) . Po 2,5 h pri laboratórnej teplote sa pridalo 25 mL nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 20 mL) . Zmes sa premyla vodou (10 mL), solankou (10 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografia na silikagéle (etylacetát-hexán, 1:3) poskytla požadovaný produkt (113 mg, 69%). MS: (M+H)+ = 325.
(31d) Čerstvo pripravený 1,76 M roztok hydroxylaminu (8 mL, 20 eq) sa pridal k metylesteru (233 mg, 0,7 mmol) z reakcie (31c) v 1 mL metanolu a miešal sa pri laboratórnej teplote 0,5 h. Zmes chlorovodíkovou na pH 7 a Organická vrstva sa premyla a zahustila. Čistenie HPLC sa neutralizovala IN kyselinou zriedila sa etylacetátom (10 mL) solankou (5 mL)), sušila MgSO4 chromatografiou s reverznou fázou (gradientová elúcia, vodaacetonitril od 85-15 do 10-90) poskytla požadovanú hydroxámovú kyselinu (83 mg, 35%). MS: (M+H)+ = 326.
Príklad 32 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-1-(1,l-dimetyl-2-propylidín)-Nhydroxy-4- ((4- [ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -3pyrolidínkarboxamidu (32a) Amín z reakcie (16g) (224 mg, 0,34 mmol) v 3 mL dichlórmetánu reagoval pri laboratórnej teplote 1 h za miešania s trietylamínom {0,24 mL, 5 eq), 3,3-dimetylpropargylchloridom (0,05 mL, 1,2 eq) , vodou (1,5 mL) , katalytickým chloridom medným a medenými okovinami. Zmes sa zriedila dichlórmetánom a premyla vodou (po 50 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Stĺpcová chromatografia na silikagéle (metanol/dichlórmetán, 1:4) poskytla požadovaný amín (150 mg, 89%). MS: (M+H)+ = 486.
(32b) Postupom analogickým k postupu (16i) sa ester z reakcie (32a) (150 mg, 0,3 mmol) previedol na žiadanú hydroxámovú kyselinu (8,4 mg, 6%). MS: (M+H)+ = 487.
Príklad 33 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(2-propylidín)-3pyrolidínkarboxamidu (33a) Amín z reakcie (16g) (204 mg, 0,32 mmol) v 3 mL dichlórmetánu reagoval za miešania 4 h s trietylamínom (0,18 mL, 4 eq) , propargylbromidom (80 % hmôt. v toluéne, 0,04 mL, 1,1 eq) . Zmes sa vytrepala medzi etylacetát a vodu (po 25 mL) a organická vrstva sa sušila MgSO4, filtrovala a zahustila. Chromatografia na silikagéle (metanol-dichlórmetán, 1:4) poskytla požadovaný amín (38 mg, 26%). MS: (M+H)+ = 458.
(33b) Postupom analogickým k postupu (16i) sa ester z reakcie (33a) (38 mg, 0,08 mmol) previedol na žiadanú hydroxámovú kyselinu (5 mg, 13%) . MS: (M+H)+ = 459.
Príklad 34 bis(trifluóracetát) (3S, 4S)-l-alyl-W-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamidu (34a) Použitím analogických postupov k (33a-b) sa amín z reakcie (16g) (250 mg, 0,39 mmol) a alylbromid (2 eq) previedol na žiadaný amín a potom na hydroxámovú kyselinu (92 mg, 47% pre 2 kroky) . MS: (M+H)+ = 461.
Príklad 35 bis (trifluóracetát) (35, 45) -V-hydroxy-4- ({ 4- [ (2-metyl-4, chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-l-propyl-3pyrolidínkarboxamidu (35a) Použitím analogických postupov k (16h-i) sa amín z reakcie (16g) (250 mg, 0,39 mmol) a propanál (2 eq) previedol na žiadaný amín a potom na hydroxámovú kyselinu (38 mg, 22% pre 2 kroky) . MS: (M+H) + =463.
Príklad 36 bis(trifluóracetát) (35,45)-N-hydroxy-1-(2-metyl-2-propylidén) 4- ({4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3pyrolidínkarboxamidu (36a) Použitím analogických postupov k (33a) sa amín z reakcie (16g) (224 mg, 0,35 mmol) a l-bróm-2-metylpropén (1,1 eq) previedol na žiadaný ester (110 mg, 67%). MS: (M+H)+ = 474.
(36b) Príprava roztoku hydroxylamín/metoxid sodný: hydroxylamínhydrochlorid (2,4 g, 34,5 mmol) sa zahrieval s 9 mL MeOH na 55°C. Pridal sa nátríummetoxid (25 % hmôt. v MeOH, 11,85 mL, 1,5
eq) , zmes sa miešala 5 min pri 55°C, potom sa ochladila na
laboratórnu teplotu a ďalej na 0°C. Filtrácia poskytla číry
roztok s koncentráciou asi 1, 64 M. Roztok sa pripravuje a
používa čerstvý.
K aminu z reakcie (36a) (110 mg, 0,45 mmol) v 3 mL MeOH sa pridal roztok 1,64 M hydroxylamínu (3 mL, 20 eq) a miešal sa 1 h. Pomocou 3 mL 1 N kyseliny chlorovodíkovej sa pH zmesi upravilo na pH=7. Čistenie pomocou HPLC chromatografie s reverznou fázou (gradientová elúcia, voda/acetonitril od 85-15 do 60-40, 0,1% TFA) poskytlo hydroxámovú kyselinu (67 mg, 25%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 475.
Príklad 37 bis(trifluóracetát (3S, 4S) -1- (1,l-dimetyl-2-propylidén)-Nhydroxy-4-({4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3pyrolidínkarboxaniidu (37a) Amín z reakcie (32a) (268 mg, 0,55 mmol) reagoval s 5%
Pd/BaSO4 (0,1 eq) v 5,5 mL metanolu za miešania pod balónikom s vodíkom. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a zmes sa zahustila. Chromatografia na kolóne so silikagélom (metanol/dichlórmetán, 1:4) poskytla požadovaný alkén (150 mg, 56%) . MS: (M+H)+ = 488 .
(37b) Postupom analogickým k postupu (16i) sa ester z reakcie (37a) (106 mg, 0,2 mmol) previedol na odpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (50 mg, 32%). MS: (M+H)+ = 489.
Príklad 38 bis (trifluóracetát) (3S, 4S) -N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-terc-pentyl-3pyrolidínkarboxamidu (38a) Amín z reakcie (37a) (61 mg, 0,13 mmol) reagoval s 5% Rh/C (0,1 eq) v 1,3 mL metanolu. za miešania pod balónikom s vodíkom. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a zmes sa zahustila. Chromatografia na kolóne so silikagélom (metanol/dichlórmetán, 1:4) poskytla požadovaný amín (37 mg, 60%). MS: (M+H)+ = 490.
(38b) Postupom analogickým k postupu (16i) sa ester z reakcie (38a) (37 mg, 0,08 mmol) previedol na žiadanú hydroxámovú kyselinu (14 mg, 25%). MS: (M+H)+ = 491.
Príklad 39 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-l-izopentyl-4-({4 - [ (Σπαθί yl-4-chinolyl) metoxy] benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamidu (39a) Použitím analogických postupov k (16h a 36b) sa amín z
100 reakcie (16g) (102 mg, 0,16 mmol) a izovaleraldehyd (3 eq) previedli na žiadaný amín a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (65 mg, 58%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 491.
Príklad 40 bis(trifluóracetát) (35,45)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-l-neopentyl-3pyrolidínkarboxamidu (40a) Použitím analogických postupov k (16h a 36b) sa amín z reakcie (16g) (60 mg, 0,1 mmol) a 2,2-dimetylpropanál (3 eq) previedli na žiadaný amín a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (44 mg, 64%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 491.
Príklad 41 bis(trifluóracetát) (3S, 45) -l-butyl-AZ-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamidu (41a) Použitím analogických postupov k (16h a 36b) sa amín z reakcie (16g) (120 mg, 0,19 mmol) a butyrylaldehyd (2 eq) previedli na odpovedajúci amín a potom na požadovanú hydroxámovú kyselinu (20 mg, 15%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 477.
Príklad 42 bis(trifluóracetát) (3S, 4S)-1-(3-butylidén)-N-hydroxy-4-({4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamidu (42a) Použitím analogických postupov k (33a a 36b) sa amín z reakcie (16g) (216 mg, 0,33 mmol) a 4-brómbut-l-én (2 eq) previedli na žiadaný amín a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (68 mg, 30%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 475.
Príklad 43 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-1-(2-butylidín)-N-hydroxy-4-({4—[(2metyl-4-chinolyl) metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamidu
101 (43a) Použitím analogických postupov k (33a a 36b) sa amín z reakcie (16g) (140 mg, 0,22 mmol) a l-brómbut-2-ίη (1,2 eq) previedli na žiadaný amín a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (50 mg, 32%, 2 kroky) . MS: (M+H)+ = 473.
Príklad 44 bis(trifluóracetát) (35, 45)-1-(2-furylmetyl)-N-hydroxy-4-({4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy)benzoyllamino)-3pyrolidín.karboxamidu (44a) Použitím analogických postupov k (16h a 36b) sa amín z reakcie (16g) (202 mg, 0,48 mmol) a furfural (1,5 eq) previedli na žiadaný amín a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (110 mg, 32%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 501.
Príklad 45 bis(trifluóracetát) (35,45)-M-hydroxy-1-[(5-metyl-2furyl)metyl]-4- ({4 - [ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3pyrolidínkarboxamidu (45a) Použitím analogických postupov k (16h a 36b) sa amín z reakcie (16g) (223 mg, 0,53 mmol) a 5-metylfurfural (1,5 eq) previedli na žiadaný amín a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (131 mg, 34%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 515.
Príklad 46 trifluóracetát (3R, 45)-M-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)tetrahydro-3-furánkarboxamidu (46a) Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji) (5,28 g, 1,1 eq) v 120 mL éteru reagoval pomaly po kvapkách s metylglykolátom (10,8 g, 120 mmol). Zmes sa 30 min miešala a potom sa ochladila na 0°C, K 0°C studenému roztoku sa prikvapkával metylakrylát (12,39 g, 1,2 eq) . Zmes sa miešala 15 min, ohriala na laboratórnu teplotu a miešala 1 h. Reakčná zmes sa ochladila na 0°C a reakcia sa ukončila prídavkom 5 % roztoku vodnej H2SO4 (200
102 mL) . Vrstvy sa oddelili a vodná sa vytrepala s éterom (2 x 250 mL) . Spojené éterové vrstvy sa premyli soľankou (150 mL) , sušili MgSO4, filtrovali a zahustili. Rýchla chromatografia (etylacetát/hexán, 75:25) poskytla požadovaný ketoester (9,9 g, 57%) . . 1 (46b) Ketoester (3,3 g, 23,0 mmol) z reakcie (46a) v 100 mL benzénu reagoval s (R)-a-metylbenzylamínom (3,0 mL, 1,02 eq) a trifluórmetánsulfonátom yterbitým (0,29 g, 0,02 eq) a zahrieval sa 3 h k varu pod Dean-Starkovým nástavcom, potom reagoval s ďalším podielom (R)-a-metylbenzylaminu (0,5 mL) a zahrieval sa ďalšiu hodinu. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu, premyl sa vodou (50 mL), sušil MgSO4, filtroval a zahustil. Rýchla chromatografia (etylacetát/hexán, 40:60) poskytla požadovaný enamín (2,7 g, 48%). MS: (M+H)+ = 248.
(46c) Enamín (3,43 g, 13,9 mmol) z reakcie (46b) v zmesi kyselina octová/dichlórmetán/acetonitril (1:1:1, 42 mL) sa zmiešal s NaBH(0Ac)3 a miešal 5 h. Reakčná zmes sa ochladila na 0°C a neutralizovala nasýteným vodným roztokom NaHCO3, extrahovala dichlórmetánom (3 x 100 mL), sušila MgSO4, filtrovala a zahustila. Rýchla chromatografia (etylacetát/hexán, 30:70) poskytla požadovaný amín (1,01 g, 29%) ako zmes diastereoizomérov v pomere 3:1. MS: (M+H)+ = 250.
(46d) Zmes amínu (838 mg, 3,38 mmol) z reakcie (46c), 20% hydroxidu paládnatého na uhliku (240 mg, 0,1 eq) v metanole sa pretriasala na Parrovej aparatúre 2 h pod atmosférou vodíka za tlaku 50 psi (1 psi = 6,895 kPa). Zmes po filtrácii a zahustení poskytla amín (495 mg, 100 %) . MS: (M+H)+ = 146.
(46e) Zmes amínu (274 mg, 1,89 mmol) z reakcie (46d) v DMF (10 mL) reagovala 5 h za miešania s kyselinou 4-[ (2-metyl.-4chinolyl)metoxy]benzoovou (691 mg, 1,25 eq) , BOP činidlom (1,23 g, 1,5 eq) a N,N-diizopropyletylamínom (1,0 mL, 3,0 eq) . Zmes sa vytrepala medzi nasýtený vodný roztok NH4C1 a etylacetát (každý
103 mL) . Vodná vrstva sa ďalej extrahovala etylacetátom (3 x 50 mL) . Spojené vrstvy sa sušili MgSO4 a zahustili. Chromatografia na silikagéle (gradientová elúcia: etylacetát až metanol/etylacetát 1:10) poskytla požadovaný amid (600 mg, 76%). MS: (M+H)+ = 421. Analytická chirálna HPLC (kolóna Chiracel OD, 1:1 hexán/etanol, 0,75 mL/min, 254 nm) preukázala zmes enantiomérov v pomere 77:33, ktorá rozdelením na preparatívnej kolóne (Chiracel OD, 98:2 metanol/voda) poskytla ako rýchlejšie postupujúci izomér (3S,4R)-enantiomér (120 mg, 15%, >98%ee) a ako pomalší (3R, 4S)-enantiomér (440 mg, 55%, >98%ee) .
(46f) Použitím podobných podmienok, ako sa opisujú pre reakciu (36b) sa pomalšie postupujúci (3R,4S)-izomér (130 mg, 0,3 mmol) previedol na požadovanú hydroxámovú kyselinu (108 mg, 65%). MS: (M+H)+ = 422.
Príklad 47, trifluóracetát (3S,4R)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)tetrahydro-3-furánkarboxamidu (47a) Použitím podobných podmienok, ako sa opisujú pre reakciu (36b) sa rýchlejšie postupujúci (3S,4R)-izomér (38 mg, 0,09 mmol) previedol na požadovanú hydroxámovú kyselinu (45 mg, 92%). MS: (M+H)+ = 422.
Príklad 48 bis(trifluóracetát) (3S, 4S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(1,3-tiazol-2-ylmetyl)-3pyrolidínkarboxamidu (48a) Použitím analogických postupov k (16h) a (36b) sa amín z reakcie (16g) (229 mg, 0,55 mmol) a tiazol-2-karbaldehyd (1,5 eq) previedol na žiadaný amín a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (186 mg, 46%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 518.
104
Príklad 49 trifluóracetát (3S, 4S)-l-acetyl-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamidu (49a) Chromatografická kolóna BIO-RAD Poly-Prep® (0,8 x 4 cm) sa naplnila roztokom voľnej báze amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) v 4 mL dichlórmetánu. Táto zmes sa podrobila reakcii so živicou PS-DIEA (Argonaut Technologies) (215 mg, 3 eq) a ďalej s acetylchloridom (0, 026 mL, 1,5 eq) . Nádobka sa uzavrela a otáčala na Labquake® grile (Bernstead/Thermolyne) 2 h. Pridala sa živica PS-Trisamine (Argonaut Technologies) (300 mg, 3 eq), nádobka sa hermeticky uzavrela a otáčala sa 1 h. Reakčná zmes sa potom filtrovala a živice sa prepláchli dichlórmetánom (4 mL) . Filtrát sa zahustil v skúmavke a poskytol požadovaný amid ako bielu, pevnú látku, ktorá sa ďalej nečistila. MS: (M+H)+ = 462.
(49b) Surový amid z reakcie (49a) sa vo skúmavke podrobil reakcii pri 0°C s 1,64 M roztokom NH2OH/NaOMe/MeOH, ako sa pripravil v príklade (36b) (2,9 mL, 20 eq) a za trepania na Vortexe (1 h) sa samovoľné ohrial na laboratórnu teplotu. Zmes sa rozložila IN HCI (2,9 mL) za vzniku zrazeniny, ktorá po filtrácii poskytla bielu, pevnú látku. Produkt sa pomocou rozpustenia v 0,2 N TFA (5 mL) previedol na svoju TFA soľ, ktorá filtráciou cez PTFE membránu (0,45 μ) a vysušením v mraze poskytla požadovaný hydroxamát ako bielu, amorfnú látku (90,7 mg, 66%, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 463.
Príklad 50 trifluóracetát (3S, 4S) -N-hydroxy-l-izobutylidín-4-{{4 —[(2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamidu (50a) Použitím analogických postupov k (49a) a (49b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a izobutylidínchloridu (0,038 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný amid a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (112 mg, 77%, 2 kroky). MS:
(M+H) + = 491.
105
Príklad 51 trifluóracetát (3S,4S)-N-hydroxy-1-(3-metylbutanoyl)-4-({4-[ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -3-pyrolidínkarboxamidu (51a) Použitím analogických postupov k i (49a) a (49b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a 3-metylbutanoylchlorid (0, 044 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný amid a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (116 mg, 78%, 2 kroky). MS:
(M+H)+ = 505.
Príklad 52 trifluóracetát (3S, AS) -1- (cyklopropylkarbonyl)-N-hydroxy-4- ({4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3pyrolidínkarboxamidu (52a) Použitím analogických postupov k (49a) a (49b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a cyklopropánkarbonylchlorid (0,033 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný amid a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (40 mg, 28%, 2 kroky) .
MS: (M+H)+ = 489.
Príklad 53 trifluóracetát (35, 4S) -1- (cyklobutylkarbonyl) -Af-hydroxy-4- ({4[(2-mety1-4-chinolyl)metoxy]benzoyl]amino)-3pyrolidínkarboxamidu (53a) Použitím analogických postupov k (49a) a (49b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a cyklobutánkarbonylchlorid (0,042 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný amid a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (83 mg, 56%, 2 kroky) . MS: (M+H)+ = 503.
Príklad 54 trifluóracetát (35, 4S) -N-hydroxy-l-(metoxyacetyl)—4—({4—[(2 — metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -3-pyrolidínkarboxamidu
106 (54a) Použitím analogických postupov k (49a) a (49b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a metoxyacetylchlorid (0,033 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný amid a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (85 mg, 59% výťažok, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 493.
Príklad 55 trifluóracetát (3S, 4S)-1-(2-furoyl)-N-hydroxy-4-({4 - [(2-metyl-4chinolyl) metoxy] benzoyl} amino) -3-pyrolidínkarboxamidu (55a) Použitím analogických postupov k (49a) a (49b) sa volná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a 2-furoylchlorid (0, 036 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný amid a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (75 mg, 50% výťažok, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 515.
Príklad 56 trifluóracetát (3S,4S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl]amino)-1-(2-tienylkarbonyl) -3pyrolidínkarboxamidu (56a) Použitím analogických postupov k (49a) a (49b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a 2-tienylkarbonylchlorid (0,039 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný amid a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (70 mg, 46% výťažok, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 531.
Príklad 57 trifluóracetát (3S,4S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-propionyl -3pyrolidínkarboxamidu (57a) Použitím analogických postupov k (49a) a (49b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a propionylchlorid (0,031 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný amid a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (71 mg, 51%, 2 kroky). MS:
107 (M+H)+ = 477.
Príklad 58 {3 R, 4S) -4 { [4- (2-butylidínoxy) benzoyl] amino} -N-hydroxytetrahydro-3-furánkarboxamid (58a) Použitím analogických postupov k (lc) a (16i) sa amín ,z reakcie (46d) (31 mg, 0,21 mmol, 52%ee) a (49 mg, 1,2 eq) previedli na amid a potom na hydroxámovú kyselinu (22 mg, 33%) . MS: (M+H)+ = 319.
Príklad 59 trifluóracetát N- {(ÍR,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl] -4oxocyklopentyl}- 4- [ (2-metyl-4-chinolyl) metoxy] benzamidu (59a) K zmesi (1S, 2R)-1-metyl-crs-l, 2,3, 6-tetrhydroftalátu (46,8 g, 254,2 mmol), benzylalkoholu (30,2 g, 1,1 eq) a 4-dimetylaminopyridínu (3,0 g, 0,1 eq) v 470 mL dichlórmetánu sa pri 0°C pridal hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (73 g, 1,5 eq) a zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Po 3 h sa roztok ochladil na 0°C a pridala sa IN HCI (300 mL) . Zmes sa extrahovala dichlómetánom (2 x 300 mL) . Organická vrstva sa postupne premyla solankou (200 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Získalo sa 70 g surového produktu, ktorý sa prečistil kolónovou chromatografiou na silikagéle (etylacetáthexán (1:10)). Požadovaná zlúčenina sa získala ako bezfarebný olej (68,8 g, 99%). MS: (M+H)+ = 275.
(59b) Alkén z reakcie (59a) (68,8 g, 251 mmol) sa prikvapkal pri
0°C k roztoku manganistanu draselného (125 g, 3,2 eq) v 400 mL vody. Po 20 minútovom miešaní pri 0°C vykazovala TLC prítomnosť východzieho alkénu. Pridal sa ďalší podiel vody (400 mL) a manganistanu draselného (125 g) . Reakcia sa po 20 minútach ukončila (podlá TLC) . Pri 0°C sa nechal reakčnou zmesou prebublávať oxid siričitý dokial sa farba roztoku nezmenila z fialovej na rúžovú (2 h) . Po filtrácii zmesi sa filtrát okyslil
108 koncentrovanou HCl na pH=l. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom (5 x 500 mL) a spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným. Po filtrácii a zahustení sa získala cieľová dikyselina (74 g, 87%) a použila sa bez ďalšieho čistenia. MS: (M+H)+ = 339.
(59c) K zmesi dikarboxylovej kyseliny z reakcie (59b) (57 g, 169 mmol) v acetanhydride (43 g, 421 mmol) sa pri laboratórnej teplote pridal octan sodný (11,4 g, 138 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala 2 h k varu a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Acetanhydrid sa odstránil na rotačnej vákuovej odparke. Pridalo sa 600 mL vody a zmes sa extrahoval etylacetátom (2 x 1 L). Spojené organické vrstvy sa sušili MgSO4. Po filtrácii a zahustení sa získal surový ketón. Kolónová chromatografia na silikagéle (etylacetát 33% v hexáne) poskytla cieľový ketón (21 g, 45 % výťažok). MS: (M)+ = 276.
(59d) Ketón z reakcie (59c) (7 g, 25,3 mmol), etylénglykol (15,7 g, 253,3 mmol) a monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (481 mg, 2,5 mmol) v benzénu (507 mL) sa zahrievali 1 h k varu za DeanStarkových podmienok. Po ochladení sa reakčná zmes neutralizovala nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného (80 mL) a extrahovala etylacetátom (2 x 100 mL) . Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou (80 mL) , sušili síranom horečnatým, filtrovali a zahustili. Čistenie na chromatografickej kolóne so silikagélom (etylacetát 33% v hexáne) poskytlo cielový ketál (7,8 g, 97% výťažok). MS: (M+H)+ = 321.
(59e) Ketál z reakcie (59d) (7,1 g, 22,3 mmol) v 11 mL etylacetátu reagoval pri laboratórnej teplote počas 45 min za miešania s vodíkom (balón) v prítomnosti hydroxidu paladnatého na uhlíku (20 hmôt. %, 780 mg, 0,1 eq). Po filtrácii a zahustení sa získala cieľová karboxylová kyselina (5,1 g, 99% výťažok). MS: (M+H)+ = 231.
(59f) K roztoku karboxylovej kyseliny z reakcie (59e) (447 mg,
109
1,9 mmol) v acetóne sa v dusíkovej atmosfére pri -25°C pridal trietylamín (393 mg, 3,9 mmol) a etylchlórmravčan (316 mg, 2,9 mmol) . Po 10 min miešania pri laboratórnej teplote sa k zmesi pri -10°C pridal azid sodný (316 mg, 4,9 mmol) rozpustený v O,5 mL vody. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote Íha i
reakcia sa ukončila 20 mL vody. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 mL) , premyla solankou (30 mL) , sušila MgSO4, filtrovala a zahustila. Surový azid sa rozpustil v 2,6 mL benzénu a zahrieval sa k varu 1 h. K zmesi sa pridal benzylalkohol (210 mg, 1,9 mmol) a kyselina p-toluénsulfónová (18 mg, 0,1 mmol) a zmes sa zahrievala 1 h k varu. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 mL). Spojené organické vrstvy sa premyli solankou (50 mL) , sušili MgSO4, filtrovali a zahustili. Surový produkt poskytol prečistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (33% EtOAc v hexánu) cieľový amid (393 mg, 60% výťažok). MS: (M+H)+ = 236.
(59g) Amín z reakcie (59f) chránený Cbz skupinou (3,8 g, 11,3 mmol), trietylamín (1,1 g, 11,3 mmol) a hydroxid paládnatý na uhlíku (20 hmot.%, 400 mg, 0,56 mmol) sa miešali v 57 mL EtOAc 2 h pri laboratórnej teplote pod vodíkom (50 psi, 1 psi = 6,895 kPa) . Po filtrácii a zahustení sa získal cieľový amín (2,2 g, 96% výťažok). MS: (M+H)+ = 202.
(59h) K roztoku amínu z reakcie (59g) (2,2 g, 1,3 mmol), 4—[(2— metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoovej kyseliny (3,49 g, 11,9 mmol) a diizopropyletylamínu (3,7 g, 28,3 mmol) v DMF (57 mL) sa pri 0°C pridalo BOP činidlo (6 g, 13,6 mmol) . Po 3 h miešania pri laboratórnej teplote sa reakcia ukončila 100 mL NH4C1 ochladeným na 0°C a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 300 mL) , premyla sa soľankou (100 ml), sušila nad Na2SO4 filtrovala a zahustila. Surový produkt (14 g) poskytol prečistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (gradientová elúcia etylacetát/hexán, od 1:1 do čistého etylacetátu) požadovaný amid (5,4 g, 99% výťažok). MS: (M+H)+ = 477.
110 (59i) Za analogických podmienok ako pre reakciu (36b) sa ester z reakcie (59h) (300 mg, 0,63 mmol) previedol na požadovanú hydroxámovú kyselinu (220 mg, 73% výťažok). MS: (M+H)+ = 478.
I (59j) Zlúčenina z reakcie (59i) (24 mg, 0,0511 mmol) sa rozpustila v TFA (5 mL) . Po 10 min miešania pri laboratórnej teplote sa TFA odparila. Surový produkt sa rozpustil v DMSO a čistil pomocou HPLC a poskytol TFA sol príslušného hydroxyamínu (28 mg, 99% výťažok). MS: (M+H)+ = 434.
Príklad 60 trifluóracetát M- {(ÍR,25,4R)-4-hydroxy-2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl]-4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzamidu (60a) Zlúčenina z reakcie (59h) (47 mg, 0,1 mmol) v THF (0,4 mL) reagovala 3 h pri laboratórnej teplote s HCl (3N roztok, 0,4 mL). Reakcia sa ukončila zalkalizovaním nasýteným roztokom NaHC03 pri 0°C. Zmes sa extrahoval etylacetátom (2 x 20 mL) , premyla soľankou (10 mL) , sušila nad Na2SO4, filtrovala a zahustila. Chromatografia na silikagéle (dichlórmetán/metanol, 20:1) poskytla požadovaný ketón (25 mg, 59% výťažok). MS: (M+H)+ = 231.
(60b) K roztoku ketónu z reakcie (60a) (520 mg, 1,2 mmol) v 120 mL MeOH sa pri 0°C pridal NaBH4. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 20 min a MeOH sa nechal odpariť. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a pri 0°C sa pridal nasýtený vodný roztok NH4C1. Biela pevná látka sa odfiltrovala a filtrát sa extrahoval EtOAc (2 x 200 mL), sušil nad Na2SO4, filtroval a zahustil. Surový alkohol sa čistil chromatografiou na silikagélove j kolóne (5% MeOH v CH2C12) za poskytnutia dvoch diastereoizomérov. Získal sa hlavný diastereoizomér (380 mg, 73% výťažok) a vedlajší diastereoizomér (95 mg, 18 % výťažok). MS: (M+H)+ = 435.
111 (60c) Použitím analogických podmienok ako pre reakciu (36b) a hlavného diastereoizoméru z reakcie (60b) (50 mg, 0,12 mmol) sa tento previedol na požadovanú hydroxámovú kyselinu (29 mg, 46% výťažok). MS: (M+H)+ = 436.
Príklad 61 trifluóracetát N- {(1P, 2S, 4S)-4-hydroxy-2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzamidu (61a) Použitím analogických podmienok ako pre reakciu (36b) sa vedľajší diastereoizomér z reakcie (60b) (50 mg, 0,12 mmol) previedol na požadovanú hydroxámovú kyselinu (57 mg, 91% výťažok). MS: (M+H)+ = 436.
Príklad 62 bis(trifluóracetát) (3S,4 S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-l-tetrahydro-2P-pyrán-4-yl-3pyrolidínkarboxamidu (62a) Použitím analogických postupov k (16h a 36b) sa amín z reakcie (16g) (205 mg, 0,49 mmol) a tetrahydro-4P-pyrán-4-ón (0,068 mL, 1,5 eq) previedol na žiadaný amín a ďalej na požadovanú hydroxámovú kyselinu (100 mg, 28%, 2 kroky). MS:
(M+H)+ = 505.
Príklad 63 trifluóracetát metylesteru kyseliny (3S, 4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylovej (63a) Nádobka BIO-RAD Poly-Prep® chromatografickej kolóny (0,8 x 4 cm) sa naplnila roztokom voľnej báze amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) v 6 mL dichlórmetánu. Tato zmes sa podrobila reakcii so živicou PS-DIEA (Argonaut Technologies) (215 mg, 3 eq) a potom s metylchlórformiátom (0,028 mL, 1,5 eq). Nádobka sa
112 uzavrela a otáčala na Labquake® grile (Bernstead/Thermolyne) 6 h. Potom sa pridala živica PS-Trisamin (Argonaut Technologies) (300 mg, 3 eq), nádobka sa uzavrela a otáčala 16 h. Reakčná zmes sa potom filtrovala a živice sa prepláchli dichlórmetánom (4 mL). Filtrát sa zahustil v skúmavke a poskytol požadovaný karbamát ako bielu pevnú látku, ktorá sa použila bez čistenia. MS: (M+H)+ = 478.
(63b) Surový karbamát z reakcie (49a) sa v skúmavke pri 0°C podrobil reakcii s 1,64 M roztokom NH2OH/NaOMe/MeOH (2,9 mL, 20 eq) , ktorý sa pripravil, ako sa uvádza v príklade (36b) a pri trepaní na Vortexu (1 h) sa ohrial na laboratórnu teplotu. Zmes sa rozložila IN HCI (2,9 mL) a filtrácia vzniklej zrazeniny poskytla bielu pevnú látku. Produkt sa rozpustením v 0,2 N TFA (5 mL) previedol na svoju TFA soľ, ktorá filtráciou cez 0,45 μ PTFE membránu a sušením za mrazu poskytla požadovaný hydroxamát ako bielu amorfnú látku (119 mg, 84% výťažok, 2 kroky). MS: (M+H)* = 479.
Príklad 64 trifluóracetát etylesteru kyseliny (35.45) -3-[(hydroxyamino)karbonyl] -4-({4- [(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylove j (64a) Použitím analogických postupov k (63a) a (63b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a etylchlórformiát (0,034 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný karbamát a potom na požadovanú hydroxámovú kyselinu (136 mg, 94% výťažok, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 493.
Príklad 65 trifluóracetát propylesteru kyseliny (35.45) -3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylovej (65a) Použitím analogických postupov k (63a) a (63b) sa voľná
113 báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a propylchlórformiát (0,040 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný karbamát a potom na požadovanú hydroxámovú kyselinu (134 mg, 90% výťažok, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 507.
Príklad 66 trifluóracetát alylesteru kyseliny (3S, 4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylovej (66a) Použitím analogických postupov k (63a) a (63b) sa volná báza. amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a alylchlórformiát (0,038 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný karbamát a potom na požadovanú hydroxámovú kyselinu (122 mg, 82% výťažok, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 505.
Príklad 67 trifluóracetát izopropylesteru kyseliny (3S, 4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylovej (67a) Použitím analogických postupov k (63a) a (63b) sa volná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a izopropylchlórformiát (IM v toluéne, 0,36 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný karbamát a potom na požadovanú hydroxámovú kyselinu (127 mg, 85% výťažok, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 507.
Príklad 68 trifluóracetát prop-2-ín-esteru kyseliny (3S, 4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylovej (68a) Použitím analogických postupov k (63a) a (63b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a prop-2-ίηchlórformylát (.0,035 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný karbamát a potom na požadovanú hydroxámovú kyselinu (88 mg, 60% výťažok,
114 kroky). MS: (M+H)+ = 503.
Príklad 69 trifluóracetát but-2-ín-esteru kyseliny (3S, 4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylovej (69a) Použitím analogických postupov k (63a) a (63b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a but-2-ίηchlórformylát (0,041 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný karbamát a potom na požadovanú hydroxámovú kyselinu (96 mg, 63% výťažok, 2 kroky) . MS: (M+H)+ = 517.
Príklad 70 trifluóracetát but-3-én-esteru kyseliny (3S,4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-((4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylovej (70a) Použitím analogických postupov k (63a) a (63b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a but-3-énchlórformiát (0,045 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný karbamát a potom na požadovanú hydroxámovú kyselinu (109 mg, 72% výťažok, 2 kroky). MS: (M+H) + = 519.
Príklad 71 trifluóracetát benzylesteru kyseliny (3S,4S)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-((4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylovej (71a) Použitím analogických postupov k (63a) a (63b) sa voľná báza amínu z reakcie (16g) (0,1 g, 0,24 mmol) a 2-benzylchlórformiát (0,041 mL, 1,5 eq) previedli na žiadaný karbamát a potom na požadovanú hydroxámovú kyselinu (98 mg, 61% výťažok, 2 kroky). MS: (M+H)+ = 554.
115
Príklad 72 trifluóracetát N- { (ÍR, 2S) -4- (dimetylamino) -2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzamidu (72a) Použitím analogických postupov k (36a) a (36b) sa ketón z príkladu (60a) (50 mg, 0,12 mmol) a dimetylamín previedli na žiadaný amín a potom na požadovanú hydroxámovú kyselinu (74 mg, 27% výťažok). MS: (M+H) + = 463.
Príklad 73 (3S,4S) -4-{ [4- (2-butylidínoxy)benzoyl]amino}-N-hydroxy-1izopropyl-3-pyrolidínkarboxamid (73a) Amid z reakcie (16g) (510 mg, 1,10 mmol) v 2 mL AcOH a 4 mL dichlórmetánu reagoval za miešania pri laboratórnej teplote 24 h so zinkovým prachom (217 mg, 3 eq) . Nezreagovaný zinok sa odfiltroval a filtrát sa neutralizoval nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (5 mL) a extrahoval etylacetátom (3 x 10 mL) . Spojené extrakty sa sušili MgSO4 a zahustili. Chromatografia na silikagéle (etylacetát) poskytla požadovaný fenol (259 mg, 77%) . MS: (M+H) + = 307.
(73b) But-2-ín-l-ol (105 mg, 1,5 eq) reagoval s trifenylfosfinom (393 mg, 1,5 eq) a dietylazodikarboxylátom (0,24 mL, 1,5 eq) v mL benzénu. Pomocou kanyly sa pridal fenol z reakcie (73a) (307 mg, 1,0 mmol) v 5 mL benzénu a zmes sa miešala 12 h. K reakčnej zmesi sa pridalo 20 ml vody a extrahovala sa etylacetátom (3 x 30 mL). Spojené organické vrstvy sa sušili MgSO4, filtrovali a zahustili. Chromatografia na silikagéle (etylacetát) poskytla požadovaný éter (200 mg, 45%). MS: (M+H)+ 459.
(73c) Použitím analogických postupov k (36b) sa ester z reakcie (73b) (200 mg, 0,44 mmol) previedol na požadovanú hydroxámovú kyselinu (57 mg, 28% výťažok). MS: (M+H)+ = 360.
116
Príklad 74 trifluóracetát N-{(ÍR,2S)-4,4-difluór-2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} - 4- [(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzamidu (74a) K heterogénnemu roztoku ketónu z príkladu (60a) (50 mg,
0,12 mmol) v 0,5 mL toluénu sa pri 0°C pridal dietylaminosulfurtrifluorid (47 mg, 0,29 mmol). Reakčná zmes sa miešala 3 dni pri laboratórnej teplote. Zmes sa naliala do ladovej vody, extrahovala sa EtOAc (2 x 10 mL) , sušila nad Na2SO4, filtrovala a zahustila. Surový produkt (60 mg) poskytol čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (EtOAc 90% v hexáne) cielový difluorid (18 mg, 34% výťažok). MS: (M+H)+ = 455.
(74b) Použitím podobných podmienok k (36b) a esteru z reakcie (74a) (18 mg, 0,04 mmol) sa tento previedol na požadovanú hydroxámovú kyselinu (11 mg, 49% výťažok)’. MS: (M+H)+ = 456.
Príklad 75 trifluóracetát (3S,4S) -W-hydroxy-l-izopropyl-4-{[4—(2 — metylfenoxy)benzoyl]amino}-3-pyrolidínkarboxamidu (75a) Použitím analogických postupov k (2a) a . (36b) sa fenol z reakcie (73a) (100 mg, 0,33 mmol) a 2-metylfenyldihydroxyborán (135 mg, 0,4 mmol) previedli na požadovaný ester a potom na požadovanú hydroxámovú kyselinu (23 mg, 41% výťažok). MS: (M+H)+ = 398.
Príklad 100 trifluóracetát cis-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-cyklopentánkarboxamidu (100a) Zmes hydrochloridu metylesteru kyseliny (±)-cis-2aminocyklopentánkarboxylovej (150 mg, 0,83 mmol), kyseliny 4—(2— metyl-4-chinolylmetoxy)benzoovej (250 mg, 1 eq) , DIEA (0,43 mL, 3 eq) a BOP (0,31 g, 1,2 eq) v DMF (4 mL) sa miešala pri
117 laboratórnej teplote 2 h. Po prídavku nasýteného roztoku NH4C1 sa zmes extrahovala etylacetátom. Extrakty sa premyli nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, sušili MgSO4 a zahustili vo vákuu. Chromatografia na silikagéle (etylacetát:hexán 60:40, potom 80:20) poskytla požadovaný amid (330 mg, 95%). MS: (M+H) + = 419.
(100b) K esteru z reakcie (100a) (240 mg, 0,57 mmol) sa pri laboratórnej teplote pridal čerstvo pripravený 1,76 M roztok hydroxylamínu (3,0 mL, 9 eq) . Po 30 min pri tejto teplote sa zmes okyslila na pH 5 pridaním 4 N HCI. Požadovaná hydroxámová kyselina sa vyzrážala a zhromaždila pomocou filtrácie (146 mg, 61%). Voľná báza sa potom reakciou s TFA kvantitatívne previedla na trifluóracetátovú sol. MS: (M+H)+ ť= 420.
Príklad 101 trifluóracetát trans-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-cyklopentánkarboxamidu (101a) Cŕs-izomér z reakcie (100a) (90 mg, 215 mmol) sa rozpustil v 10 mL toluénu a zahrieval sa 45 h k varu. Reakčná zmes sa filtrovala cez stípček silikagélu a zachytený produkt sa zo stípčeka kvantitatívne vymyl etylacetátom. Zahustením sa získala zmes 1:1 trans a cis izomérov (77,2 mg, 86%) MS: (M+H)+ = 419.
(101b) Použitím postupu podobného tomu, ktorý sa použil pre krok (100b) sa pripravila titulková zlúčenina. Vzniklé dva izoméry sa rozdelili pomocou semipreparatívnej HPLC kolóny s reverznou fázou Vydac C-18 s gradientovou elúciou acetonitril: voda: TFA za poskytnutia trans-produktu hydroxámovej kyseliny (25%). MS: (M+H) + = 420.
Príklad 102 trifluóracetát (1S, 2R)-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-cyklopentánkarboxamidu
118 (102a-b) Použitím podobných postupov ako sa použili pre kroky (lOOa-b), ale s využitím hydrochloridu metylesteru kyseliny (IS, 2R}-2-aminocyklopentánkarboxylovej (Davies, S. G., Ichihara, 0., Lenoir, I., Walters, A. S.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1994, 1411), sa pripravila cieľová zlúčenina. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 420.
Príklad 103 trifluóracetát (IA,2S)-W-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-cyklopentánkarboxamidu (103a-b) Použitím podobných postupov ako sa použili pre kroky (lOOa-b), ale s využitím hydrochloridu metyl-(IA,2S)-2aminocyklopentán-karboxylátu (Davies, S. G., Ichihara, 0., Lenoir, I., Walters, A. S.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1994, 1411), sa pripravila titulná zlúčenina. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou, Vydac C-18, gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 420.
Príklad 104 trifluóracetát cis-Aľ-hydroxy-2- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-cyklohexánkarboxamidu (104a-b) Použitím podobných postupov ako sa použili pre kroky (lOOa-b), ale s využitím hydrochloridu (±)-cis-2-aminocyklohexánkarboxylátu, sa pripravila titulková zlúčenina. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 434.
119
Príklad 105 trifluóracetát trans-W-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-cyklohexánkarboxamidu (105a-b) Použitím podobných postupov ako sa použili pre kroky (lOOa-b), ale s využitím cyklohexánového analógu, sa pripravila cieľová zlúčenina. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 434.
Príklad 108 trifluóracetát trans-1-[[(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl)-Nhydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-pyrolidínkarboxamidu (108a) Roztok benzylmetylfumarátu (26,4 g, 114 mmol) v 200 mL toluénu sa zahrieval k varu. Počas 1 h sa pridala suspenzia glycínu (11,0 g, 1,3 eq) a paraformaldehydu (4,40 g, 1,3 eq) v 50 mL toluénu. Po ukončení pridávania sa zmes varila 2 h. Pridal sa ďalší podiel paraformaldehydu (1 eq) a glycínu (1 eq) . Po ďalšom 30 min varu sa zmes ochladila a filtrovala. Filtrát sa zriedil etylacetátom (300 mL) a premyl nasýteným roztokom Na2CO3 (2 x 10 mL) , soľankou (10 mL) , sušil sa MgSO4 a zahustil. Surový produkt sa použil bez čistenia v ďalšom kroku. MS: (M+H)+ = 278.
(108b) K roztoku surového amínu z kroku (108a) v 600 mL CH2C12 sa pri 0°C pridal DIEA (34,8 mL) , 1,8 eq) a (BOC)2O (36,3 mL, 1,5 eq) . Po dvoch dňoch pri laboratórnej teplote sa pridal ďalší podiel DIEA (1 eq) a (BOC)2O (1 eq) . Po celkom 3 dňoch sa zmes premyla nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 20 mL) , soľankou (20 mL), sušil sa MgSO4 a zahustila vo vákuu. Chromatografia na silikagéle (etylacetát-hexán 10:90, potom .20:80) poskytla požadovaný produkt (7,60 g, 20% pre 2 kroky) . MS: (M+H)+ = 378.
(108c) Zmes benzylesteru z kroku (108b) (7,40 g, 19,6 mmol) a
120
Pd(OH)2 na uhlíku (1,90 g) v metanole (150 mL) sa prebublávala vodíkom a miešala 3 h pod tlakom odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát požadovanú karboxylovú kyselinu (5,64 g, 573.
vodíku v zahustil 100%) . MS:
balóne. Po a poskytol ;2M-H) = (108d) K roztoku karboxylovej kyseliny z kroku (108c) (5,12 g, 17,8 mmol) v 150 mL benzénu sa pridal Et3N (3,7 mL, 1,5 eq) a DPPA (4,6 mL, 1,2 eq) . Po 2 h pri laboratórnej teplote sa pridal benzylalkohol (2,2 mL, 1,2 eq) . Zmes sa zahrievala k varu 1 h, ochladila na laboratórnu teplotu, premyla sa nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 10 mL), soľankou (10 mL), sušila sa MgSO4 a zahustila vo vákuu. Chromatografia na silikagéle (etylacetát-hexán 20:80, potom 30:70) poskytla požadovaný produkt (4,50 g, 64%). MS: (M+H)+ = 393.
(108e) Zmes medziproduktu z kroku (108d) chráneného Cbz skupinou (2,30 g, 5,86 mmol) a Pd na uhliku (0,60 g) v 100 mL metanolu sa prebublávala vodíkom a miešala 2 h za tlaku vodíka v balóne. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát zahustil a poskytol požadovaný amín (1,52 g, 100%). MS: (2M+H)+ = 517.
(108f) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100a), ale s požitím amínu z kroku (108e) (1,35 g, 523 mmol), sa pripravil amid. Chromatografia na silikagéle (etylacetáthexán, 50:50 potom 60:40) poskytla požadovaný produkt (2,70 g, 85%). MS: (M+H)+ = 534.
(108g) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa ester z (108f) (165 mg, 260 mmol) previedol na cieľovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej (85 mg, 52%). MS: (M+H)+ = 521.
121
Príklad 109 bis(trifluóracetát) trans-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-pyrolidínkarboxamidu (109a) Produkt z príkladu 108 (50 mg, 0,079 mmol) sa zmiešal s
TFA (1 mL) a CH2C12 (2 mL) a miešal 1 h. Zahustenie vo vákuu poskytlo cieľovú zlúčeninu (52 mg, 100%). MS: (M+H)+ = 421.
Príklad 110 trifluóracetát cis-l-[ [ (1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-N-hyčroxy3- [[[4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4pyrolidínkarboxamidu (llOa-b) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky (lOla-b) sa medziprodukt z kroku (108f) previedol na cieľovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 521.
Príklad 111 bis(trifluóracetát) cis-W-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-pyrolidínkarboxamidu (111a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (109a) sa produkt z kroku (110a) previedol na cieľovú zlúčeninu. MS: (M+H)+ =421.
Príklad 112 trifluóracetát (3S, 4 R) -1-[[ (1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-Nhydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3-piperidínkarboxamidu (112a) K roztoku metylesteru kyseliny 4-oxo-3-piperidínkarboxylovej (24,6 g, 137 mmol) v 600 mL CH2C12 sa pri 0°C pridal DIEA (82 mL, 2,5 eq) a (BOC)2O (36,0 g, 1,3 eq) . Zmes sa
122 ponechala cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa pridal nasýtený roztok NaHCO3 (50 mL) . Zmes sa premyla vodou (2 x 30 mL) , soľankou (30 mL) , sušila sa MgSO4 a zahustila vo vákuu. Chromatografia na silikagéle (etylacetát-hexán, 50:50) poskytla požadovaný produkt (29,8 g, 93%).
(112b) K zmesi medziproduktu z kroku (112a) (29,2 g, 113 mmol) a (R)-a-metylbenzylamínu (16,1 mL, 1,1 eq) v benzéne sa pridal Yb(OTf)3 (1,41 g, 0,02 eq) . Zmes sa zahrievala k varu 3 h s pomocou Dean-Starkovho Zvyšok sa filtroval cez z filtračného koláča azeotropickým odstraňovaním vody nástavca. Zmes sa zahustila vo vákuu stípček silikagélu a produkt sa kvantitatívne vymyl zmesou etylacetát-hexán (10:90). Filtráty sa zahustili a poskytli ako produkt požadovaný enamín (40,8 g,
100%;
MS: (M+H) + = 361 (112c) K roztoku enamínu z kroku (112b) (40,0 g, 111 mmol) v kyseline octovej (180 mL) a acetonitrile (180 mL) sa pri 0°C pridal NaHB(OAc)3 (58,8 g, 2,5 eq) . Po 2 h pri 0°C sa zmes zahustila vo vákuu. Zvyšok sa zriedil 1 L CH2C12, premyl Na2CO3 (3 x 50 mL) , soľankou (50 mL) , sušil MgSO4 a zahustil vo vákuu. Chromatografia na silikagéle (etylacetát-hexán 10:90, potom 20:80) poskytla požadovaný amínový produkt ako zmes dvoch diastereoizomérov v pomere 5:1, ako sa ukázalo z 2H NMR (37,0 g, 92%). MS: (M+H)+ = 363.
(112 d) K amínu z kroku (112c) (36,8 g, 101 mmol) v 600 mL metanolu, 60 mL vody a 15 mL kyseliny octovej sa pridal Pd(OH)2 na C (6,0 g). Zmes sa prepláchla vodíkom a miešala sa cez noc za tlaku vodíka v balóne. Po odstránení katalyzátora filtráciou sa filtrát zahustil a poskytol požadovaný amín (22,8 g, 87%). MS: (M+H)+ = 259.
(112e) Sledovaním podobného postupu ako pre kroky (100a) zreagoval amín z kroku (112d) (10,0 g, 38,7 mmol) s kyselinou 4(2-metyl-4-chinolylmetoxy)benzoovou. Chromatografia na silika123 géle (etylacetát-hexán 50:50, potom 70:30) poskytla požadovaný amid (10,4 g, 50%). Kryštalizáciou z CHC13 (80 mL) , etylacetátu (10 mL) a hexánu (10 mL) sa zvýšila enantiomérna čistota amidu na >99% ee. Návratnosť kryštalizácie bola 63 % materiálu. MS:
f (M+H)+ = 534.
(112f) Sledovaním podobného postupu ako pre kroky (100b) sa medziprodukt z kroku (112e) (80 mg, 0,150 mmol) previedol na hydroxámovú kyselinu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia požadovaného produktu hydroxámovej kyseliny (43 mg, 44%). MS: (M+H)+ = 535.
Príklad 113 trifluóracetát (3S, 4S) -1-[[(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-Nhydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidínkarboxamidu (113a-d) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky (112b-e), ale s využitím (S)-α-metylbenzylamínu v kroku (112b), sa pripravil (3S, 4S) -enantiomér amidu. MS: (M+H)+ = 534.
(113e-f) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky (lOla-b) sa amid z kroku (113d) previedol na cieľovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia požadovaného produktu hydroxámovej kyseliny. MS: (M+H)+ = 535.
Príklad 114 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3-piperidínkarboxamidu (114a) Sledovaním podobného postupu ako pre krok (109a) sa produkt z kroku (113f) previedol na cieľovú zlúčeninu. MS: (M+H)+
435.
124
Príklad 115 bis(trifluóracetát) (3S,4A) -N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3-piperidínkarboxamidu
I (115a) Sledovaním podobného postupu ako pre krok (109a) sa produkt z kroku (112f) previedol na cielovú zlúčeninu. MS: (M+H)+ = 435.
Príklad 116 trifluóracetát (3S, 47?) -1-[(butoxy)karbonyl]-N-hydroxy-4-[[[4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamidu (116a) Sledovaním podobného postupu ako pre krok (109a) sa medziprodukt z kroku (112e) (2,24 g, 4,20 mmol) previedol na požadovanú bis-TFA sol amínu (3,16 g, 100%). MS: (M+H)+ = 434.
(116b) K amínu zo (116a) (150 mg, 0,199 mmol) v CH2C12 sa pridal
DIEA (0,17 mL, 5 eq) a n-butylchlórformiát (30 mg, 1,1 eq) . Po 30 min pri laboratórnej teplote sa pridal etylacetát (100 mL) a nasýtený roztok NaHCO3 (3 mL) . Zmes sa premyla vodou (2x3 mL) a solankou (3 mL) , sušila MgSO4 a zahustila vo vákuu. Surový produkt sa použil v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia. MS: (M+H)+ = 534.
(116c) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa surový produkt z kroku (116b) previedol na cieľovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA za poskytnutia požadovaného produktu kyseliny hydroxámovej (38 mg, 29% pre dva kroky). MS: (M+H)+ = 535.
125
Príklad 117 trifluóracetát (3S,4R)-N-hydroxy-1-[[(1-metyletyl)oxy]karbonyl]4-[[[4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamidu (117a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia izopropylchlórformiátu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia požadovaného produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 521.
Príklad 118 trifluóracetát (35,4R)-M-hydroxy-1-(metylsulfonyl)-4-[[ [4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamidu (118a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia MsCl v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu hydroxámovej kyseliny. MS: (M+H)+ = 513.
Príklad 119 trifluóracetát (35,4R)-N-hydroxy-1-(fenylsulfonyl)-4-[ [ [4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamidu (119a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale s benzénsulfonylchloridom v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ =
575.
126
Príklad 120 trifluóracetát (35, 4R) -l-acetyl-W-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3-piperidínkarboxamidu sa pripravila sledovaním podobných pre kroky 116b a 100b, ale s (116b). Produkt sa čistil na (120a-b) Cieľová zlúčenina postupov ako sa použili acetanhydridom v kroku semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 477.
Vydac C-18 poskytnutia
Príklad 121 trifluóracetát (35, 4R) -l-benzoyl-W-hydroxy-4- [ t [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3-piperidínkarboxamidu (121a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili benzoylchloridom v kroku pre kroky 116b a 100b, ale s (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 539.
Príklad 122 trifluóracetát (35, 4R) -1- (2,2-dimetylpropionyl) -AT-hydroxy-4[[[4—[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamidu (122a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale s 2,2dimetylpropionylchloridom v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ =
519.
127
Príklad 123 trifluóracetát (3S, 4R) -1- (3,3-dimetylbutanoyl)-N-hydroxy-4-[ [ [ 4 — [(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamidu
I (123a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale s 3,3dimetylbutylidínchloridom v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 533.
Príklad 124 trifluóracetát (3S,4K)-V-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl) metoxy]fenyl]karbonyl]amino)-1-(4-morfolínkarbonyl)3-piperidínkarboxamidu (124a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale s 4morfolínkarbonylchloridom v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 548.
I
Príklad 125 trifluóracetát (3S,4A) -1-(dimetylkarbamyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2met;yl-4-chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3piperidínkarboxamidu (125a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale s dimetylkarbamylchloridom v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ =
506.
128
Príklad 126 bis(trifluóracetát) (3S, 47?) -N-hydroxy-l-metyl-4-[[[4-[(2-metyl4-chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidínkarboxamidu (126a) K medziproduktu amínu z kroku (116a) (200 mg, 0,258 mmol) v 1,2-dichlóretáne (6 mL) sa pridal DIEA (0,23 mL, 5 eq) a 37% vodný roztok formaldehydu (24 mg, 1,1 eq) . Po 30 min pri laboratórnej teplote sa pridal NaHB(0Ac)3 (82 mg, 1,5 eq) . Po ďalšej 1 h pri laboratórnej teplote sa pridal nasýtený roztok NaHCO3 (3 mL) a etylacetát (100 mL) . Zmes sa premyla vodou (2x5 mL) a solankou (5 mL), sušila MgSO4 a zahustila vo vákuu. Surový materiál sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. MS: (M+H)+ = 448.
(126b) Sledovaním podobných postupov ako pre krok 100b sa surový medziprodukt z kroku (126a) previedol na cielovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia požadovanej kyseliny hydroxámovej (50 mg, 32% pre dva kroky). MS: (M+H)+ = 449.
Príklad 127 bis (trifluóracetát) (3S, 47?) -l-etyl-N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidínkarboxamidu )127a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných pre kroky 126a (126b). Produkt postupov ako sa použili acetaldehydom v kroku semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA a 100b, ale s sa čistil na fázou Vydac C-18 za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 463.
Príklad 128 bis (trifluóracetát) (3S, 47?) -N-hydroxy-4- [[[4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-propyl-3piperidínkarboxamidu
129 (128a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných pre kroky 126a a 100b, ale s (126b). Produkt sa čistil na postupov ako sa použili propionaldehydom v kroku semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 477.
Vydac C-18 poskytnutia
Príklad 129 bis(trifluóracetát) (3S,4R)-N-hydroxy-1-(1-metyletyl)-4- [ [ [4[ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3piperidínkarboxamidu (129a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale s acetónom v kroku (126b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 477.
Príklad 130 bis (trifluóracetát) (3S, 4R) -1- (cyklopropylmetyl) -W-hydroxy-4t [ [4- [ (2-metyl-4-chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3piperidínkarboxamidu (130a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ále s cyklopropánkarbaldehydom v kroku (126b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda: TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 489.
Príklad 131 bis (trifluóracetát) (3S, 4R) -1- (2,2-dimetylpropyl) -V-hydroxy-4[ [ [4- [ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3piperidínkarboxamidu
130 (131a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale s 2,2dimetylpropionaldehydom v kroku (126b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 505.
Príklad 132 bis (trifluóracetát) (3S, 4P) -l-benzyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3-piperidínkarboxamidu (132a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili benzaldehydom v kroku pre kroky 126a (126b). Produkt semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 525.
a 100b, ale s sa čistil na
Príklad 133 bis (trifluóracetát) (3S, 4A) -1- (2-tiazolylmetyl) -N-hydroxy-4[ [ [4- [ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -3piperidínkarboxamidu (133a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale s 2tiazolkarbaldehydom v kroku (126b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 532.
Príklad 134 trif luóracetát (3S, 4S) -1- [ [ (1,1-dimetyletyl) oxy] karbonyl] -Vhydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidínkarboxamid
131 (134a) Zmes hydrochloridu etyl-l-benzyl-3-oxo-4-piperidínkarboxylátu (50 g, 168 mmol, (BOC)2O (50 g, 1,36 eq) , Et3N (35,2 mL, 1,5 eq), Pd(OH)2 na C (10 g) a etanolu (400 mL) sa hydrogenovala cez noc za tlaku 50 psi (1 psi = 6, 895 kPa) . Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát zahustil, zriedil etylacetátom (1 L), premyl 0,5 N HCI (300 mL) , nasýteným roztokom NaHCO3 (150 mL) , soľankou (100 mL) , sušil sa MgSO4 a zahustil vo vákuu. Chromatografia na silikagéle (etylacetáthexán 5:95, potom 10:90) poskytla požadovaný produkt (39,0 g, 86%) . MS: (M+H)+ = 272.
(134b-e) Sledovaní podobných postupov ako pre kroky (112b-e) sa medziprodukt z kroku (134a) previedol na požadovaný amid. Podľa analytickej chirálnej HPLC mal takto získaný produkt 40 % ee.
Pomocou preparatívnej chirálnej HPLC sa enantiomérna čistota hlavného enantioméru zvýšila na >99 % ee. Zachytával sa tiež minoritný enantiomér. MS: (M+H)+ = 548.
(134f) Sledovaním podobných postupov ako pre krok 100b sa hlavný enantiomér z kroku (134e) previedol na cieľovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia požadovaného produktu kyseliny hydroxámovej (83,5 mg, 72%). MS: (M+H)+ = 535.
Príklad 135 trifluóracetát (3H, 4S) -1-[[(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl] -Nhydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidínkarboxamidu
Y35a-b) Sledovaním podobných postupov ako pre kroky (lOla-b) sa minoritný zlúčeninu.
reverznou enantiomér z kroku (134e) previedol na cieľovú Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 535.
132
Príklad 136 bis(trifluóracetát) (3R, 4S) -N-hydroxy-3-[[[4- [(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidinkarboxamidu (136a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (109a) sa produkt z (135b) previedol na menovanú zlúčeninu. MS: (M+H)+ = 435.
Príklad 137 bis(trifluóracetát) (3S, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidínkarboxamidu (137a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (109a) sa produkt z kroku (134f) previedol na cielovú zlúčeninu. MS: (M+H)+ = 435.
Príklad 138 trifluóracetát (3S,4S)-N-hydroxy-1-[[(2metylpropyl)oxy]karbonyl]-3-l[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidínkarboxamidu (138a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (109a) sa hlavný enantiomér z kroku (134e) (500 mg, 0,913 mmol) previedol na požadovanú bis-TFA sol amínu (616 mg, 100%). MS: (M+H)+ = 448.
(138b-c) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a izobutylchlórformiátu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 535.
133
Príklad 139 trifluóracetát (3S,4S)-N-hydroxy-1-(metoxykarbonyl)-3-[[[4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (139a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a metylchlórformiátu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia požadovaného produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 493.
Príklad 140 trifluóracetát (3S,4S)-N-hydroxy-1-[(1-metyletoxy)karbonyl]-3[[[4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (140a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a izopropylchlórformiátu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 521.
Príklad 141 trifluóracetát (3S, 4S) -N-hydroxy-l-(metylsulfonyl)-3-[[[4— [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (141a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a metánsulfonylchloridu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 513.
134
Príklad 142 trifluóracetát (3S, 45)-V-hydroxy-1-(fenylsulfonyl) -3-[ [[4- [(2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (142a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a benzénsulfonylchloridu v kroku (116b). Produkt sa čistil· na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 575.
Príklad 147 trifluóracetát (35,45)-1-(3,3-dimetylbutanoyl)-N-hydroxy-3-[[[4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (147a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 3,3-dimetylbutanoylchloridu v kroku (116b). Produkt sa s reverznou fázou acetonitril:voda:TFA čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne Vydac C-18 gradientovou elúciou za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 533.
Príklad 148 trifluóracetát (35,4S)-1-(2,2-dimetylpropionyl)-N-hydroxy-3[[[4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (148a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 2,2-dimetylpropánoylchloridu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou
135 acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 519.
Príklad 149 trifluóracetát (3S,4S)-l-benzoyl-N-hydroxý-3-[[[4- [(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidínkarboxamidu (149a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a benzoylchloridu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 539.
Príklad 150 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-1-[(pyridín-3-yl)karbonyl]-Nhydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidínkarboxamidu (150a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a nikotinoylchloridu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 540.
Príklad 151 trifluóracetát (3S,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2-tiofénkarbonyl)4-piperidínkarboxamidu (151a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 2-tiofénkarbonylchloridu v kroku (116b).
Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za
136 poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 545.
Príklad 152 trifluóracetát (35, 45) -1-(dimetylkarbamyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (152a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínom z kroku (138a) a dimetylkarbamylchloridu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 506.
Príklad 153 trifluóracetát (35,45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (4-morfolínkarbonyl) 4-piperidínkarboxamidu (153a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 4-morfolínkarbonylchloridu v kroku (116b). Produkt sa s reverznou fázou acetonitril:voda:TFA čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne Vydac C-18 gradientovou elúciou za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 548.
Príklad 154 trifluóracetát (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[[2-(2tienyl)etyl]karbamyl]-4-piperidínkarboxamidu (154a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 2-(tién-2-yl)etylizokyanátu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne
137 s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 588.
Príklad 155 trifluóracetát (3S, 4S) -1-[ (1,1-dimetyletyl)karbamyl]-N-hydroxy3- [ [ [4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidinkarboxamidu (155a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a t-butylizokyanátu v kroku (116b) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 534.
Príklad 156 bis (trifluóracetát) (3S, 4S) -N-hydroxy-l-metyl-3- [ [ [4- [ (2-metyl4-chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidínkarboxamidu (156a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a paraformaldehydu v kroku (126a) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 449.
Príklad 157 bis (trifluóracetát) (3S, 4S) -l-etyl-ŕ/-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidínkarboxamidu (157a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a acetaldehydu v kroku (126a) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac
C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda: TFA za poskytnutia
138 produktu kyseliny hydroxámovéj. MS: (M+H) + = 463.
Príklad 158 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-propyl-4piperidínkarboxamidu (158a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a propionaldehydu v kroku (126a) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 477.
Príklad 159 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-l-(1-metyletyl)-3-[[[4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (159a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a acetónu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 477.
Príklad 160 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-l-cyklobutyl-N-hydroxy-3-[ [ [4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (160a-b) Cielová. zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a cyklobutanónu v kroku (126a) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac
C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia
139 produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H) + = 489.
Príklad 161 bis(trifluóracetát) (3S, 4S)-l-butyl-N-hydroxy-3-[[(4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidínkarboxamidu (161a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a butanálu v kroku (126a) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 491.
Príklad 162 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2-metylpropyl)-4piperidínkarboxamidu
I (162a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a izobutanálu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 491.
Príklad 163 bis(trifluóracetát) (3S, 4S) -1-(cyklopropylmetyl)-N-hydroxy-3[[[4- [ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (163a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a cyklopropánkarbaldehydu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ - 489.
140
Príklad 164 bis(trifluóracetát) (3S, 4S)-1-(2,2-dimetylpropyl)-N-hydroxy-3[[[4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (164a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 2,2-dimetylpropanálu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 505.
Príklad 165 bis(trifluóracetát) (3S, 4S) -l-cyklopentyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (165a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a cyklopentanónu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 503.
Príklad 166 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4tetrahydropyranyl)-4-piperidínkarboxamidu (166a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a tetrahydro-4/í-pyrán-4-ónu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 519.
141
Príklad 167 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-l-benzyl-N-hydroxy-3-[[[4- [(2-metyl4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidínkarboxamidu (167a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a benzaldehydu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 525.
i
Príklad 168 bis(trifluóracetát) (35, 4S) -N-hydroxy-3-[[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2-tiazolylmetyl)4-piperidínkarboxamidu (168a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 2-tiazolkarboxaldehydu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 532.
Príklad 169 bis(trifluóracetát) (3S, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4-pyridylmetyl)4-piperidínkarboxamidu (169a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 4-pyridínkarboxaldehydu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ - 526.
142
Príklad 170 bis(trifluóracetát) (35, 45) -N-hydroxy-3-[[[4— t(2-metyl-4chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (2-pyridylmetyl) 4-piperidínkarboxamidu (170a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 2-pyridínkarboxaldehydu v kroku (126a) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 526.
Príklad 171 bis(trifluóracetát) (35, 4S)-W-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- (3-pyridylmetyl) -4piperidínkarboxamidu (171a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 3-pyridínkarboxaldehydu v kroku (126a) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 526.
Príklad 172 bis (trifluóracetát) (3S, 45) -2\T-hydroxy-3- [ [ [ 4 — [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(trans-3-fenyl-2propylidén)-4-piperidínkarboxamidu (172a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a trans-cinamylaldehydu v kroku (126a) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 551.
143
Príklad 173 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-l-fenyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidínkarhoxamidu (173a) Zmes amínu z (138a) (100 mg, 0,223 mmol, voľná báza), benzéndihydroxyboránu (54,5 mg, 2 eq), monohydrátu octanu meďnatého (133,8 mg, 3 eq) , pyridínu (0, 054 mL, 3 eq) , molekulárneho sita 4A (165 mg) a 2 mL CH2C12 sa miešala cez noc v otvorenej banke. Zmes sa filtrovala a filtrát zahustil vo vákuu. Chromatografia na silikagéle (etylacetát-hexán 60:40, potom 70:30) poskytla požadovaný produkt (94 mg, 80%). MS: (M+H)+ = 524 .
(173b) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok 100b sa medziprodukt zo (173a) (94 mg, 0,180 mmol) previedol na cieľovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA za poskytnutia požadovanej hydroxámovej kyseliny (74 mg, 56%). MS: (M+H)+ = 511.
Príklad 174 trifluóracetát (3R, 4S) -1-(2,2-dimetylpropionyl)-N-hydroxy-3[[[4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (174a-b) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 101a a 109a sa minoritný enantiomér zo (134e) epimeroval s DBU a zbavil ochranných skupín. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA a poskytol trans-izomér. MS: (M+H)+ = 448.
(174c-d) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (174b) a 2,2-dimetylpropionylchloridu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou aceto144 nitril:voda:TFA za poskytnutia požadovanej kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 519.
Príklad 175 bis (trifluóracetát) (3R, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4 —[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-metyl-4piperidínkarboxamidu (175a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (174b) a paraformaldehydu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril: voda: TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 449.
Príklad 176 bis(trifluóracetát) (3R, 45) -1-(dimetylkarbamyl)-N-hydroxy-3[ [ [4- [ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4piperidínkarboxamidu (176a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (174b) a dimetylkarbamylchloridu v kroku (116b) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril: voda: TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 506.
Príklad 177 bis (trifluóracetát) (35, 45) -l-hexyl-W-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl4-chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidínkarboxamidu (177a-b) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a hexanálu v kroku (126a) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia
145 produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 519.
Príklad 178 bis (trifluóracetát) (3S, 4S) -1- (2 — fluóretyl) -Äľ-hydroxy-3- [ [ [4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (178a) Zmes aminu zo (138a) (800 mg, 1,20 mmol), l-bróm-2fluóretán (0,27 mL, 3 eq) , K2CO3. (1,20 g, 10 eq) a Nal (580 mg, 3 eq) v 20 mL acetónu sa zahrievala 6 h k varu, ochladila sa na laboratórnu teplotu a filtrovala. Filtrát sa zahustil a prečistením chromatografiou na silikagéle (metanol-dichlórmetán, 5:95) poskytol požadovaný produkt (450 mg, 76%). MS: (M+H)+ = 538 .
(178b) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok 100b sa medziprodukt zo (178a) (350 mg, 0,710 mmol) previedol na cieľovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA za poskytnutia požadovanej hydroxámovej kyseliny (170 mg, 34%). MS: (M+H)+ = 481.
Príklad 179 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-1-(2,2-difluóretyl)-N-hydroxy-3[[[4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (179a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 178a a 100b, ale za použitia aminu z kroku (138a) a 2-bróm-l,1-difluóretánu v kroku (178a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 499.
146
Príklad 180 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-l-(1-metylpropyl)-3-[ [ [4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (180a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 2-butanónu v kroku (126a) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 491.
Príklad 181 bis(trifluóracetát) (35,4S)-1-(1-etylpropyl) -N-hydroxy-3-[[ [4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (181a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 3-pentnónu v kroku (126a) . Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 505.
Príklad 182 bis(trifluóracetát) (35, 45)-l-[l-[[<1,1— dimetyletyl)oxy]karbonyl]-4-tetrahydropiperidyl]-N-hydroxy-3[[[4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (182a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a Boc-4-piperidónu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 618.
147
Príklad 183 tris(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4tetrahydropiperidínyl)-4-piperidínkarboxamidu (183a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (109a) sa produkt zo (182b) previedol na cieľovú zlúčeninu. MS: (M+H)+ = 518.
Príklad 184 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-1-[1-[[ (1,1dimetyletyl) oxy] karbonyl] -3-tetrahydropyrolidinyl] -N-hydroxy-3[[[4- [ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (184a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a N-Boc-3-pyrolidinónu v kroku (126a). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia produktu kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 604.
Príklad 185 tris(trifluóracetát) (3S,4S)-V-hydroxy-3-[[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(3tetrahydropyrolidinyl)-4-piperidínkarboxamidu (185a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (109a) sa produkt zo (184b) previedol na cieľovú zlúčeninu. MS: (M+H)+ = 505.
Príklad 186 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-1-(1, l-dimetyl-2-propylidín)-Nhydroxy-3-[([4-[(2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidínkarboxamidu
148 (186a) Roztok 3-chlór-3-metylbut-l-ínu (0,51 mL, 1 eq) vo 2 mL dichlórmetánu sa prikvapkal k zmesi amínu zo (138a) (2,00 g,
4,47 mmol), CuCl (1 mg), Cu (1 mg), Et3N (1,30 mL, 2 eq) , 15 mL vody a 30 mL dichlórmetánu. Zmes sa miešala štyri dni pod N2 a potom sa zriedila dichlórmetánom a vodou. Organická fáza sa oddelila a prečistením chromatografiou na silikagéle (metanoldichlórmetán, 5:95) poskytla požadovaný produkt (1,76 g, 76%). MS: (M+H)+ = 514.
(186b) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa medziprodukt zo (186a) (200 mg, 0,389 mmol) previedol na cielovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia požadovanej hydroxámovej kyseliny (95 mg, 33%). MS: (M+H)+ = 501.
Príklad 187 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(3-tienylmetyl)4-piperidínkarboxamidu (187a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a 3-tiofénkarbaldehydu v kroku (126a). Produkt sa čistil semipreparatívnej HPLC kolónou s reverznou fázou na Vydac C-18 pomocou gradientovej elúcie acetonitril : voda : TFA a poskytol produkt hydroxámovej kyseliny. MS: (M+H)+ = 531.
Príklad 188 trifluóracetát (3S,4S)-N-hydroxy-1-(1-metyletyl)-3-[ [ [4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidínkarboxamidu (188a) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 126a, ale za použitia amínu z
149 kroku (138a) (4,00 g, 5,92 mmol) a acetónu. Chromatografia na silikagéle (metanol-dichlórmetán 5:95, potom 7:93) poskytla požadovaný produkt (2,36 g, 81%). MS: (M+H)+ = 490.
(188b) m-CPBA (102 mg, 1 eq, 55% čistoty) sa pridal k roztoku terc-amínu zo (188a) (160 mg, 0, 327 mmol) v 4 mL dichlórmetánu. Po 30 min pri laboratórnej teplote sa zmes vytrepala nasýteným roztokom NaHSO3 (1,5 mL) a nasýteným roztokom NaHCO3 (1,5 mL) a ihneď extrahovala etylacetátom. Extrakty sa premyli soľankou, sušili MgSO4 a zahustili. Chromatografia na silikagéle (metanoldichlórmetán 5:95, potom 10:90) poskytla N-oxid terc-amínu (140 mg, 85%). MS: (M+H)+ = 506.
(188c) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa medziprodukt zo (188b) (30 mg, 0,059 mmol) previedol na cieľovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia požadovanej hydroxámovej kyseliny (25 mg, 69%). MS: (M+H)+ = 493.
Príklad 189 trifluóracetát (3S,4S)-N-hydroxy-1-(1-metyletyl)-3-[ [ [4- [ (2metyl-l-oxo_4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (189a) Mono-N-oxid zo (188b) (110 mg, 0,218 mmol) sa rozpustil vo 2 mL dichlórmetánu a podrobil sa 30 min reakcii s m-CPBA (68,3 mg, 1 eq, 55% čistoty). TLC ukázala čistú premenu na bisN-oxid. Zmes sa vytrepala nasýteným roztokom NaHSO3 (1,5 mL) a nasýteným roztokom NaHC03 (1,5 mL) a extrahovala sa etylacetátom. Reakcia s NaHSO3 viedla k čiastočnej redukcii N-oxidu terc-aminu a poskytla teda zmes bis-N-oxidu a mono-N-oxidu chinolínu. Extrakty sa premyli soľankou, sušili MgSO4 a zahustili. Chromatografia na silikagéle (metanol-dichlórmetán 5:95, potom 8:92, potom 10:90, potom 15:85) poskytla mono-N-oxid na dusíku chinolínu (50 mg, 44%) a bis-N-oxid (40 mg, 35%). MS pre mono-N150 oxid: (M+H)+ = 506, pre bis-N-oxid (M+H)+ = 522.
(189b) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa mono-N-oxid zo (189a) (48 mg, 0,095 mmol) previedol na požadovanú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou aceto-nitril:voda:TFA za poskytnutia požadovanej hydroxámovej kyseliny (30 mg, 52%) . MS: (M+H)+ = 493.
Príklad 190 (3S, 4S)-N-hydroxy-1-(1-metyletyl)-3-[[[4-[(2-metyl-l-oxo-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidínkarboxamid (190a) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa bis-N-oxid zo (189a) (38 mg, 0,073 mmol) previedol na požadovanú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou aceto-nitril:voda:TFA za poskytnutia požadovanej hydroxámovej kyseliny (23 mg, 62%). MS: (M+H)+ = 509.
Príklad 191 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolylj metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[2-(4-morfolinyl)-2oxoetyl]-4-piperidínkarboxamidu (191a) Zmes amínu zo (138a) (2,00 g, 2,96 mmol), t-butylbrómacetátu (1,15 g, 2 eq) , Cs2CO3 (4,82 g, 5 eq) a DMSO (25 mL) sa miešala 1 h pri laboratórnej teplote. Po pridaní nasýteného roztoku NH4C1 (15 mL) a etylacetátu (200 mL) sa zmes premyla vodou (2 x 10 mL) , solankou (10 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografia na silikagéle (etylacetát) poskytla požadovaný produkt (1,40 g, 80%). MS: (M+H)+ = 562.
(191b) Reakciou terc-butylesteru zo (191a) (1,20 g, 2,14 mmol) s
TFA (5 mL) v 5 mL dichlórmetánu počas 3 h a zakoncentrovaním
151 vznikla požadovaná karboxylová kyselina (1,70 g, 100%). MS: (M+H)+ = 506.
(191c) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (100a) skondenzovala kyselina z kroku (191b) (300 mg, 0,378 mmol) s morfolínom. Chromatografia na silikagéle (metanoldichlórmetán, 5:95) poskytla požadovaný amid (130 mg, 59%). MS: (M+H)+ = 575.
(191d) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa produkt z kroku (191c) (130 mg, 0,223 mmol) previedol na cieľovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou aceto-nitril:voda:TFA za poskytnutia požadovanej hydroxámovej kyseliny (70 mg, 53%). MS: (M+H)+ = 562.
Príklad 192 bis(trifluóracetát) (3S, 4S) -1-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)-2-oxoetyl]W-hydroxy-)-3-[[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidínkarboxamidu (192a-b) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky (lOOa-b), ale s použitím kyseliny z kroku (191b) a dimetylamínu v kroku (100a), sa pripravila cieľovú zlúčenina. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia požadovaného produkt kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 520.
Príklad 193 trifluóracetát (3S,4S)-1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[ [4 - [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (193a) Predchladený roztok (0°C) t-butylsulfinylchloridu (210 mg, 2 eq) v 10 mL dichlórmetánu sa prikvapkal pri 0°C k roztoku trietylamínu (1,03 mL, 10 eq) a amínu z kroku (138a) (500 mg,
152 dichlórmetánom.
Chromatografia
0,74 mmol) v 10 mL dichlórmetánu. Po 1 h pri 0°C sa zmes neutralizovala nasýteným roztokom NaHCO3 a extrahovala Extrakty sa sušili MgSO4 a zahustili, na silikagéle (metanol-dichlórmetán 5:95) poskytla požadovaný sulfínamid (400 mg, 98%) ako zmes epimérov 1:1 s centrom chirality na síre. MS: (M+H)+ = 552.
(193b) K zmesi sulfinamidu z kroku (193a) (100 mg, 0,180 mmol) vo 2 mL dichlórmetánu, 2 mL acetonitrilu a 3 mL vody sa pri 0 °C pridal monohydrát chloridu ruténitého (0,4 mg) a NaJO4 (46 mg, 1,2 eq) . Po 1 h pri 0 °C sa zmes extrahovala dichlórmetánom. Spojené extrakty sa sušili MgSO4 a zahustením poskytli požadovaný sulfonamid ako surový materiál. MS: (M+H)+ = 568.
(193c) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa surový produkt z kroku (193b) previedol na cieľovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA za poskytnutia požadovanej hydroxámovej kyseliny (47 mg, 39% pre dva kroky). MS: (M+H)+ = 555.
Príklad 194 (3S, 4S)-1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4- [(2-metyl-l-oxo-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidínkarboxamid (194a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (189a) sa sulfinamid z kroku (193a) (220 mg, 0,400 mmol) oxidoval na chinolín-N-oxid sulfonamidu (250 mg, surový) MS: (M+H)+ = 584.
(194b) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa surový produkt z kroku (194a) (100 mg) previedol na cieľovú zlúčeninu. Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA za poskytnutia požadovanej hydroxámovej kyseliny (64 mg, 65% pre dva kroky). MS: (M+H)+ = 571.
153
Príklad 195 trifluóracetát (3S, 4S) -1- (benzénsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (195a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky 116b a 100b, ale za použitia amínu z kroku (138a) a benzénsulfonylchloridu v kroku (116b). Produkt sa čistil na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia požadovaného produkt kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H) + = 575.
Príklad 196 trifluóracetát (3S,4S) -1- (t-butylsulfinyl)-N-hydroxy-3-[[[4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (196a) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa zmes 1:1 sulfinamidov z kroku (193a) previedla na cieľovú zlúčeninu. Vzniklé dva izoméry sa rozdelili na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA za poskytnutia požadovaných kyselín hydroxámových. MS: (M+H)+ = 539.
Príklad 197 bis(trifluóracetát) (3S, 4S)-N-hydroxy-l-(2-hydroxyetyl)-3- [ [ [4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (197a) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (126a) reagoval amín z kroku (138a) (225 mg, 0, 333 mmol) s (tbutyldimetylsilyloxy)acetaldehydom cestou redukčnej aminácie. Chromatografia na silikagéle (etylacetát-hexán 30:70, potom metanol-dichlórmetán 5:95) poskytla požadovaný produkt (150 mg, 74%). MS: (M+H)+ = 606.
154 (197b) K produktu z kroku (197a) (150 mg, 0,248 mmol) v 6 mL THF sa pridal 1 M roztok TBAF v THF (0,50 mL, 2 eq) . Zmes sa miešala 30 min, zriedila nasýteným roztokom NH4C1 (5 mL) a etylacetátom (100 mL) , premyla sa 5 mL vody, 5 mL solanky, sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografia na silikagéle (metanol-dichlórmetán, 5:95) poskytla požadovaný alkohol (100 mg, 82%). MS: (M+H)+ = 492.
(197c) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa produkt z kroku (197b) (100 mg, 0,203 mmol) previedol na cieľovú zlúčeninu. Čistenie na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA poskytlo požadovanú kyselinu hydroxámovú (35 mg, 24%). MS: (M+H)+ = 479.
Príklad 198 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-1-[2-[[[(1,1dimetyletyl) oxy] karbonyl] amino] etyl] -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl4-chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidínkarboxamidu (198a) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (126a) reagoval amín z kroku (138a) (200 mg, 0,296 mmol) s (terc-butyl-N-(2-oxoetyl)karbamátom cestou redukčnej aminácie. Chromatografia na silikagéle (metanol-dichlórmetán 5:95) poskytla požadovaný produkt (150 mg, 86%). MS: (M+H)+ = 591.
(198b) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre krok (100b) sa produkt z kroku (198a) (120 mg, 0,203 mmol) previedol na cieľovú zlúčeninu. Čistenie na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA poskytlo požadovaný produkt kyseliny hydroxámovej (80 mg, 49%). MS: (M+H)+ = 578.
155
Príklad 199 tris(trifluóracetát) (3S, 4S)-1-(2-aminoetyl)-W-hydroxy-3-[[[4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu (199a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (109a) sa produkt z kroku (198b) previedol na cielovú zlúčeninu. MS: (M+H)+ = 478.
Príklad 200 tris(trifluóracetát) (3S,4S)-1-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)etyl]-Nhydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4-piperidinkarboxamidu (200a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (109a) sa produkt z kroku (198a) (380 mg, 0,643 mmol) zbavil ochranných skupín a poskytol požadovaný produkt (550 mg, 100%) . MS: (M+H)+ = 491.
(200b) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (126a) reagoval amín z kroku (200a) (300 mg, 0,351 mmol) s formaldehydom cestou redukčnej aminácie. Chromatografia na silikagéle (metanol-dichlórmetán-hydroxid amónny 10:90:0, potom 10:88:2) poskytla dimetylamínový produkt (160 mg, 88%). MS: (M+H)+ = 519.
i ’ (200c) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre krok (100b) sa produkt z kroku (200b) (150 mg, 0,289 mmol) previedol na cielovú zlúčeninu. Čistenie na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril : voda : TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxámovej (140 mg, 57%). MS: (M+H)+ = 506.
156
Príklad 201 tris(trifluóracetát) (3S, 4S) -1-[(2S)-2-aminopropyl]-W-hydroxy-3[[[4—[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamidu
I (201a-c) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky (126a, 100b a 109a), ale za použitia amínu z kroku (138a) a N-t-Boc-L-alaninálu v kroku (126a). Čistenie na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 492.
Príklad 202 tris(trifluóracetát) (3S,4S)-1-[(2R)-2-amino-3-hydroxypropyl]-Nhydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4-piperidínkarboxamidu (202a-c) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky (126a, 100b a 109a) , ale za použitia amínu z kroku (138a) a (S) - (-)-3-terc-butoxykarbonyl-4formyl-2,2-dimetyl-l,3-oxazolidínu v kroku (126a). Čistenie na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou aceto-nitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 508.
Príklad 203 tris(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[[(2R) -2pyrolidinyl]metyl]-4-piperidínkarboxamidu (203a-c) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky (126a, 100b a 109a), ale za použitia amínu z kroku (138a) a N- (terc-butoxykarbonyl)-Dprolinálu v kroku (126a). Čistenie na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxámovej.
157
MS: (M+H) + = 518.
Príklad 204 bis (trifluóracetát) (35,4R)-W-hydroxy-1-(2-hydroxyetyl)-4- [ [ [4[ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamidu (204a-c) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky (126a, 100b a 109a), ale za použitia amínu z kroku (116a) a (terc-butyldimetylsilyloxy)acetaldehydu v kroku (126a). Čistenie na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 479.
Príklad 205 tris(trifluóracetát) (35,4R)-1-(2-aminoetyl)-N-hydroxy-4- [ [ [4[ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamidu (205a-c) Cielová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky (126a, 100b a 109a), ale za použitia amínu z kroku (116a) a terc-butyl-N-(2oxoetyl)karbamátu v kroku (126a). Čistenie na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda: TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ =478.
Príklad 206 bis (trifluóracetát) (3S, 4R) -l-cyklobutyl-V-hydroxy-4-[ [ [ 4 — [(2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamidu (206a-b) Cieľová zlúčenina sa pripravila sledovaním podobných postupov ako sa použili pre kroky (126a, 100b a 109a), ale za použitia amínu z kroku (116a) a cyklobutanónu v kroku (126a).
158
Čistenie na semipreparatívnej HPLC kolóne s reverznou fázou Vydac C-18 gradientovou elúciou acetonitril:voda:TFA poskytlo produkt kyseliny hydroxámovej. MS: (M+H)+ = 489.
Príklad 207 1 (3R,4P)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)tetrahydro-2H-pyrán-3karboxamid (207a) K roztoku tetrahydro-4H-pyrán-4-ónu (5,0 g, 50 mmol) v 200 mL THF ochladeného na -78°C sa prikvapkal LiHMDS (1,0 M v THF, 52,5 mL, 1,05 eq). Vzniklý roztok sa miešal 1 h pri -20°C, potom sa znovu ochladil na -78°C. K tejto zmesi sa prikvapkal metylkyanoformiát (4,75 mL, 1,2 eq). Desať minút po ukončení pridávania sa reakcia ukončila vodným roztokom NH4C1 a zmes sa extrahovala éterom (200 mL) . Organická vrstva sa premyla soľankou (100 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografia na silikagéle (éter-hexán, 1:4, 2:3, potom 3:2) poskytla olej obsahujúci tak oxo-, ako aj enolové formy produktu (5,4 g, cca 30 % čistoty). MS: (M+H)+ = 159,1.
(207b) Ester z (207a) sa rozpustil vo 200 mL benzénu a reagoval s (H)-a-metylbenzylamínom (3 mL) a trifluórmetánsulfonátom yterbitým (200 mg) . Zmes sa zahrievala 2 h k varu pod DeanStarkovým nástavcom, zahustila sa a čistila chromatografiou na silikagéle (etylacetát-hexán, 1:4) za výťažku požadovaného enamínu ako bielej, pevnej látky (3,6 g, 27,5% pre 2 kroky).
(207c) Enamín z (207b) (3,5 g, 13,4 mmol) v roztoku actonitrilkyselina octová (1:1, 80 mL) sa podrobil reakcii s NaBH(0Ac)3 a reakčná zmes sa miešala 2 h pri 0°C. Po zakoncentrovaní vo vákuu, sa zvyšok rozpustil v étere (200 mL) , premýval sa nasýteným roztokom NaHCO3, dokiaľ vodná fáza nebola alkalická, sušil sa MgSO4 a zahustil s výťažkom. olej a (3,39 g, 96%). MS: (M+H)+ = 264,3.
159 (207d) Medziprodukt z (207c) (1,86 g, 7,06 mmol) vo 100 mL metanolu sa zmiešal s 10% hydroxidom paládnatý na uhlíku (0,6 g,
3,5 mol %) a IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (10 mL,
1.4 eq) a zmes sa miešala 72 h v atmosfére H2 pod balónom. Katalyzátor sa odstránil filtráciou. Odparenie rozpúšťadla poskytlo požadovaný amín ako hydrochloridovú soľ (1,42 g, 100%). MS: (M+H)+ = 160,3 .
(207e) K zmesi amínu z (207d) (1,0 g, 5,11 mmol) a kyseliny 4[ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoovej (1,50 g, 1,0 eq) v N,Ν'dimetylformamide (20 mL) sa pri laboratórnej teplote pridalo činidlo BOP (2,30 g, 1,02 eq) a N,N-diizopropyletylamín (2,2 mL,
2.5 eq) . Po 2 h pri laboratórnej teplote sa pridalo 50 mL nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 mL) , premyla soľankou (20 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografia na silikagéle (etylacetát - hexán 3:2, potom 4:1) poskytla požadovaný amid (1,6 g, 72%). Tento amid sa podrobil chirálnej HPLC (OJ, hexán-izopropylalkoholmetanol, 60:20:20, 1,2 mL/min, 240 nM a laboratórna teplota), aby poskytol (3R, 4Ä) izomér v enantiomérne čistej forme (980 mg, 58% opätovné získanie, >99% ee) . MS: (M+H)+ = 435, 1.
(207f) K metylesteru (0,78 g, 1,80 mmol) z reakcie (207e) sa pridal čerstvo pripravený 1,76 M roztok hydroxylaminu (príklad ld) (20 mL, 20 eq) a táto zmes sa miešala 10 min pri laboratórnej teplote. Hodnota pH zmesi sa upravila na pH=7 pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Vzniklá zrazenina sa zhromaždila filtráciou a rekryštalizovala sa z horúceho metanolu (80 mL) za výťažku voľnej báze kyseliny hydroxámovej. Táto voľná báza sa zmiešala s dichlórmetánom (30 mL) a kyselinou trifluóroctovou (0,1 mL, 1,5 eq) a miešala dokiaľ sa zmes nestala homogénnou. Zmes sa zahustila a lyofilizovala za poskytnutia TFA soli požadovanej kyseliny hydroxámovej (0,50 g, 50%). MS: (M+H)+ = 436,1.
160
Príklad 208 bis(trifluóracetát) (3S, 4S)-1-terc-butyl-N-hydroxy-3-({4-[ (2metyl-4-chinolyl) metoxy] benzoyl} amino) -4-piperidínkarboxamidu (208a) K roztoku alkoholu (0,95 g, 3,09 mmol) z reakcie (222a) v dichlórmetáne (30 mL) sa pri 0°C pridal trietylamín (0,65 mL,
1,5 eq) a metánsulfonylchlorid (0,29 mL, 1,2 eq) . Po 15 min pri 0°C sa reakcia ukončila nasýteným roztokom NaHCO3 (10 mL) , zmes sa extrahovala dichlórmetánom, premyla solankou, sušila MgSO4, zahustila a prečistila chromatografiou na silikagéle (40% potom 50% etylacetát/hexán) za výťažku mesylátu (0,99 g, 83%). MS: (M+Na)+ = 408.
(208b) Roztokom mesylátu (0,90 g, 2,33 mmol) z reakcie (208a) vo 100 mL dichlórmetánu sa pri -78°C prebublával ozón, dokial reakčný roztok nezmodral. Potom sa reakčná zmes preplachovala dusíkom do odfarbenia. K reakčnej zmesi sa pridal trifenylfosfin (0,73 g, 1,2 eq) a zmes sa 2 h miešala pri laboratórnej teplote, zahustila sa a prečistením chromatografiou na silikagéle· (60% etylacetát/hexán) sa vyťažil požadovaný aldehyd (0,81 g, 90%). MS: (M+Na) + = 410.
I (208c) Zmes aldehydu (0,81 mg, 2,09 mmol) z reakcie (208b), terc-butylamínu (1,14 mL, 5,2 eq) a nátriumtriacetoxyboránu (1,33 g, 3,0 eq) v dichlóretáne (40 mL) sa miešala v uzavretej banke 4 h pri laboratórnej teplote, potom pri 80°C cez noc. Reakcia sa ukončila nasýteným roztokom NaHCO3, zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 mL), premyla soľankou (50 mL), sušila MgSO4, zahustila a dvakrát prečistila chromatografiou na silikagéle (60% etylacetát/hexán) s výťažkom požadovaného cyklického terc-amínu (0,37 g, 40%). MS: (M+H)+ = 349.
(208d) Zmes aminu (0,32 g, 0,92 mmol) z reakcie (208c), Pd/C (64 mg, 20 hmôt. %) a 1 N chlorovodík v dietylétere (1,0 mL) v metanole (20mL) sa miešala 1 h v atmosfére H2 pod balónom. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát zahustil a poskytol
161 odchránený hydrochlorid amínu (0,23 g, 100%). MS: (M+H) + = 215.
(208e) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v reakcii (16f) zreagoval hydrochlorid amínu (0,23 g, 0,92 mmol) z reakcie (208d) s kyselinou 4-(2-metyl-4-chinolylmetoxy)benzoovou. Chromatografia na silikagéle (3% metanol/dichlórmetán) poskytla požadovaný amid (0,37 g, 82%). MS: (M+H) + = 490.
(208f) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v reakcii (ld) zreagoval metylester (0,25 g, 0,51 mmol) z reakcie (208e) s roztokom hydroxylamínu. Prečistením na HPLC kolóne s reverznou fázou (15-40% acetonitril/voda) sa vyťažila požadovaná hydroxámová kyselina (0,26 g, 71%). MS: (M+H)+ = 491.
Príklad 209 bis(trifluóracetát) terc-butylesteru kyseliny 2-[(3S,4S)-4[(hydroxyamino)karbonyl]-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)piperidínyl]-2-metylpropánovej (209a) Amín z reakcie (138a) (250 mg, 0,370 mmol), tercbutylester kyseliny 2-brómizobutánovej (0,69 mL, 10 eq) a uhličitan draselný (760 mg, 15 eq) sa pridal k acetónu (20 mL) a zahrieval 24 h k varu. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a zahustila vo vákuu. Prečistenie zvyšku kolonovou chromatografiou na silikagéle (5:95, metanol:dichlórmetán) poskytlo požadovaný terciárny amín (50 mg, 23%). MS: (M+H)+ = 590.
(209b) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v reakcii (100b) reagoval terciárny amín z reakcie (209a) (50 mg, 0,0848 mmol) s hydroxylamínom. Čistenie na HPLC kolóne s reverznou fázou s použitím acetonitril:voda:TFA ako elučného činidla poskytlo cielovú kyselinu hydroxámovú (22 mg, 32%) ako bisTFA sol. MS: (M+H)+ = 577.
162
Príklad 210 bis(trifluóracetát) kyseliny 2-[ (3S, 4S)-4[(hydroxyamino)karbonyl ] -3-({4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)piperidýl]-2metylpropánovej (210a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v reakcii (109a) reagovala hydroxámová kyselina z reakcie (209b) s TFA.
Čistenie na HPLC acetonitril:voda:TFA kolóne s reverznou ako elučného činidla kyselinu hydroxámovú (8 mg, 32%) ako bisTFA sol. MS 521.
fázou s použitím poskytlo cieľovú (M+H)+ =
Príklad 211 bis(trifluóracetát) metylesteru kyseliny 2-[(3S,45)-4[(hydroxyamino)karbonyl]-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl) metoxy] benzoyl} amino) piper idýl] -2-metylpropánovej (211a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (209a) reagoval amín z reakcie (138a) (200 mg, 0,296 mmol) s metylesterom kyseliny 2-brómizobutánovej (0,55 mL, 10 eq). Prečistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (5:95, metanol:dichlórmetán) poskytlo požadovaný terciárny amín (150 mg, 93%). MS: (M+H)+ = 548.
(211b) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (100b) reagoval terciárny amín z reakcie (211a) (150 mg, 0,274 mmol) s hydroxylamínom. Čistenie na HPLC kolóne s reverznou fázou s použitím acetonitril:voda: TFA ako elučného činidla poskytlo cielovú kyselinu hydroxámovú (40 mg, 20%) ako bisTFA soľ. MS: (M+H)+ = 535.
Príklad 212 bis(trifluóracetát) (35,45)-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-[2-(4-morfolinyl)-2oxoetyl]-4-piperidínkarboxamidu
163 (212a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (209a) reagoval amín z reakcie (138a) (2,0 g, 2,96 mmol) s tercbutylbrómacetátom (1,15 g, 2 eq). Prečistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (etylacetát) poskytlo požadovaný terciárny amín (1,40 g, 80%). MS: (M+H)+ = 562.
(212b) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (109a) reagoval terciárny amín z reakcie (212a) (1,20 g, 2,14 mmol) s TFA. Zmes zahustením vo vákuu poskytla požadovanú karboxylovú kyselinu (1,70 g, 100%) ako bisTFA sol. MS: (M+H)+ = 506.
(212c) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (16f) reagovala karboxylová kyselina z reakcie (212b) (300 mg,
0,378 mmol) s morfolínom. Prečistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (5:95, metanol:dichlórmetán) poskytlo požadovaný amid (130 mg, 60%). MS: (M+H)+ = 575.
(212d) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (100b) reagoval amid z reakcie (212c) (130 mg, 0,226 mmol) s hydroxylamínom. Čistenie na HPLC kolóne s reverznou fázou s použitím acetonitril:voda:TFA ako elučného činidla poskytlo cieľovú kyselinu hydroxámovú (70 mg, 40%) ako bisTFA soľ. MS: (M+H)+ = 562.
Príklad 213 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-1-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-Nhydroxy-3- ({4- [ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl)amino) -4piperidínkarboxamidu (213a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (16f) reagovala karboxylová kyselina z reakcie (212b) (300 mg,
0, 378 mmol) s hydrochloridom dimetylamínu. Surový amid sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. MS: (M+H)+ =
533.
164 (213b) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (100b) reagoval amid z reakcie (213a) (200 mg, 0, 378 mmol) s hydroxylamínom. Čistenia na HPLC kolóne s reverznou fázou s použitím acetonitril:voda: TFA ako elučného činidla poskytlo cieľovú kyselinu, hydroxámovú (90 mg, 32% pre dva kroky) ako bisTFA sol. MS: (M+H)+ = 520.
Príklad 214 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-1-(1, l-dimetyl-2-propylidén)-Nhydroxy-3-({4-[ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-4piperidínkarboxamidu (214a) Zmes medziproduktu z kroku (186a) (1,0 g, 1,95 mmol) a Pd/BaSO4 (0,10 g, 5% hmôt.) v etanole (50 mL) sa miešala 40 min v atmosfére vodíka pod balónom. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát zahustil a prečistil chromatografiou na silikagéle (5% metanol/dichlórmetán) za výťažku alkénu (0,87 g, 87%). MS: (M+H)+ = 516.
(214b) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (ld) zreagoval etylester (0,15 g, 0,29 mmol) z reakcie (214a) s roztokom hydroxylamínu. Prečistením HPLC kolónou s reverznou fázou (15-40% acetonitril/voda) sa vyťažila požadovaná hydroxámová kyselina (0,09 g, 43%). MS: (M+H)+ = 503.
Príklad 215 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-W-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-terc-pentyl-4piperidínkarboxamidu (215a) Zmes medziproduktu z kroku (214a) (0,20 g, 0,388 mmol) a
Rh/C (20 mg, 5% hmôt.) v etanole (50 mL) sa miešala 4 h v atmosfére vodíka pod balónom. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát čistil chromatografiou na silikagéle (5% metanol/dichlórmetán) za vzniku alkánu (0,176 g, 88%). MS: (M+H)+
518.
165 (215b) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (ld) zreagoval etylester (0,12 g, 0,23 mmol) z reakcie (215a) s roztokom hydroxylamínu. Prečistením HPLC kolónou s reverznou fázou (15-40% acetonitril/voda) sa vyťažila požadovaná hydroxámová kyselina (82 mg, 48%). MS: (M+H)+ = 505.
Príklad 216 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(2-propylidín)-4piperidínkarboxamidu (216a) Zmes volnej báze medziproduktu z reakcie (138a) (0,30 g,
0,67 mmol), propargylbromidu (80% hmôt. v toluéne, 0,1 mL, 0,90 mmol), uhličitanu draselného (0,46 g, 5 eq) a jodidu sodného (0,135 g, 1,35 eq) v acetóne (10 mL) sa varila 2 h pod spätným chladičom. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes rozložila nasýteným roztokom NH4C1 (20 mL) , extrahovala etylacetátom (2 x 20 mL) , premyla solankou (10 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Chromatografia na silikagéle (5% metanol:dichlórmetán) poskytla požadovaný produkt (0,27 g, 83%). MS: (M+H)+ = 486.
(216b) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (ld) zreagoval etylester (0,25 g, 0,52 mmol) z reakcie (216a) s roztokom hydroxylamínu. Prečistením HPLC kolónou s reverznou fázou (15-40% acetonitril/voda) sa vyťažila požadovaná hydroxámová kyselina (0,26 g, 72%). MS: (M+H)+ = 473.
Príklad 217 bis(trifluóracetát) (3S, 4S) -l-alyl-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-4-piperidínkarboxamidu (217a-b) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre reakcie (186a) a (ld) sa medziprodukt z reakcie (138a) (0,20 g,
0,45 mmol) alkyloval alylbromidom a potom reagoval s roztokom hydroxylamínu. Prečistenie HPLC kolónou s reverznou fázou (15166
40% acetonitril/voda) poskytlo požadovanú hydroxámovú kyselinu (75 mg, 26% pre 2 kroky). MS: (M+H)+ = 475.
Príklad 218 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-W-hydroxy-1-(l-metyl-2-propylidín)3-((4-((2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-4piperidínkarboxamidu (218a-b) Sledovaním podobných postupov ako sa použili pre reakcie (186a) a (ld) sa medziprodukt z reakcie (138a) (0,20 g,
0,45 mmol) alkyloval 3-chlórbut-l-ínom a potom reagoval s roztokom hydroxylamínu. Prečistenie HPLC kolónou s reverznou fázou (15-40% acetonitril/voda) poskytlo požadovanú hydroxámovú kyselinu (100,5 mg, 40% pre 2 kroky). MS: (M+H)+ = 487.
Príklad 219 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-W-hydroxy-1-(l-metyl-2-propylidén) 3-((4-((2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-4piperidínkarboxamidu (218a) Zmes hydroxámovej kyseliny z príkladu 218 (20 mg, 0,028 mmol) a 5 hmôt. % Pd/BaSO4 (4 mg, 20% hmôt.) v metanole (2 mL) sa miešala 20 min v atmosfére vodíka pod balónom. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát zahustil a lyofilizoval za výťažku cieľového produktu (17 mg, 87%). MS: (M+H)+ = 489.
Príklad 220 trifluóracetát N-{(ÍR,2, S)-4, 5-dihydroxy-2((hydroxyamino)karbonyl]cyklohexyl}-4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzamidu (220a) K roztoku 1-metyl-(1S, 2R)-( + )-cis-1,2, 3, 6-tetrahydroftalátu (2,21 g, 12,0 mmol) a trietylamínu (3,34 mL, 2,0 eq) v 30 mL tetrahydrofuránu ochladenom na -20°C sa pridal etylchlórformiát (1,72 mL, 1,5 eq) . Po 5 min pri -20°C sa kúpeľ CCl4/suchý ľad nahradila kúpeľom voda/ľad. K reakčnej zmesi sa
167 pridal roztok azidu sodného (1,95 g, 2,5 mmol) v 10 mL vody. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 30 min, zriedila sa 50 mL vody, extrahovala etylacetátom (2 x 100 mL) , premyla soľankou (50 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v benzéne (30 mL) a zahrieval sa 1 h k varu pod spätným chladičom. Zmes sa nakoniec okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou (24 mL) a miešala 40 h pri laboratórnej teplote. Vodná vrstva sa oddelila, premyla dietyléterom (2x5 mL) zahustila a získal sa požadovaný hydrochlorid amínu (1,40 g, 61%).
(220b) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (16f) zreagoval hydrochlorid amínu (1,20 g, 5,72 mmol) z reakcie (220a) s kyselinou 4-(2-metyl-4-chinolylmetoxy)benzoovou. Chromatografia na silikagéle (60% potom 70% etylacetát/hexán) poskytla požadovaný amid (1,40 g, 57%). MS: (M+H)+ = 431.
(220c) K zmesi amidu z reakcie (220b) (0,30 g, 0,70 mmol) v 1 mL vody a 8 mL acetónu sa pridal N-oxid 4-metylmorfolínu (0,16 g, 2 eq) a OsO4 (4% vo vode, 0,2 mL, 0,05 eq). Po 4 h pri laboratórnej teplote sa do reakčnej zmesi pridali 3 mL 30% NaHSO3 a zmes sa miešala 30 min a potom sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 mL) . Spojené extrakty sa premyli vodou (10 mL), soľankou (10 mL), sušili MgSO4 a zahustili. Chromatografia na silikagéle (5% metanolu v dichlórmetáne) a rekryštalizácia z metanolu poskytla ako izomér s nižším Rf požadovaný diol (0,16 g, 50%). MS: (M+H) + = 465.
(220d) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (ld) zreagoval diol z reakcie (220c) (0,15 g, 0,30 mmol) s roztokom hydroxylamínu. Prečistením HPLC kolónou s reverznou fázou (15-40% acetonitril/voda) sa vyťažila požadovaná hydroxámová kyselina (98 mg, 55%). MS: (M+H)+ = 466.
168
Príklad 221 trifluóracetát (5S) -N-hydroxy-5-({4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-2-oxo-4-piperidínkarboxamidu (221a) K LDA (17,9 mmol, 2,1 eq) v 150 mL THF sa počas 10 min pri -78°C prikvapkal roztok benzyl-(S)-(-)-tetrahydro-5-oxo-3furylkarbamátu (2,00 g, 8,50 mmol) v 50 mL THF. Po ďalších 10 min pri tej istej teplote sa pridal terc-butylbrómacetát (3,77 mL, 3 eq) . Zmes sa miešala 1 h pri -78°C, rozložila roztokom kyseliny octovej (1 mL) v THF (4 mL) a zahriala na laboratórnu teplotu. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok rozpustil v etylacetáte (300 mL) , premyl vodou (2 x 10 mL) , solankou (10 mL) , sušil MgSO4 a zahustil. Podľa NMR analýzy sa surový materiál skladal z dvoch izomérov v pomere 3:2. Stĺpcová chromatografia na silikagéle (2:8, etylacetát:hexány) poskytla hlavný laktón (950 mg, 32%). MS: (M+Na)+ = 506.
(221b) Laktón z reakcie (221a) (2,70 g, 7,72 mmol) v 40 mL THF sa zmiešal pri 0°C s 1 N LiOH (10 mL, 1,3 eq) a miešal sa pri tejto teplote 1 h. Pridaním 1 N HCI sa pH zmesi nastavilo na 4-5 a zmes sa zahustila. Zvyšok sa zriedil etylacetátom (200 mL) premyl vodou (10 mL), soľankou (10 mL) , sušil MgSO4 a zahustil vo vákuu. Surová karboxylová kyselina sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. MS: (M+Na)+ = 390.
(221c) Surová karboxylová kyselina z reakcie (221b) (3,00 g) v metanole (20 mL) a benzéne (80 mL) zreagovala pri laboratórnej teplote s 2,0 M roztokom (trimetylsilyl)diazometánu v hexáne (5 mL, 1,3 eq). Po 10 min pri laboratórnej teplote sa zmes zahustila a čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (3:7, etylacetát:hexány) za poskytnutia požadovaného metylesteru (1,46 g, 50% pre dva kroky). MS: (M+Na)+ = 404.
(221d) Ester z reakcie (221c) (780 mg, 2,04 mmol) v 20 mL metylénchloridu reagoval pri 0°C s trietylamínom (0,43 mL, 1,5 eq) a metánsulfonylchloridom (0,19 mL, 1,3 eq) a miešal sa pri
169 tejto teplote 1 h. Zmes sa rozložila nasýteným roztokom NaHCO3 (10 mL) a zriedila 200 mL etylacetátu. Zmes sa premyla vodou (10 mL) , soľankou (10 mL), sušila MgSO4 a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (3:7, etylacetát:hexány) za vzniku požadovaného mesylátu (870 mg, 93%). MS: (M+H)+ = 460.
(221e) Mesylát z reakcie (221d) (700 mg, 1,52 mmol) a azid sodný (990 mg, 10 eq) sa rozpustili v DMF (10 mL) a zmes sa zahrievala 1 h na 90°C. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, pretrepala nasýteným roztokom NaHCO3 (5 mL) a etylacetátom (200 mL) , premyla vodou (10 mL) , soľankou (10 mL) , sušila MgSO4 a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (2:8, etylacetát:hexány) za poskytnutia požadovaného azidu (580 mg, 94%). 1H NMR spektrum ukázalo zmes dvoch látok v pomeru 4:1, čo je spôsobené čiastočnou epimerizáciou esteru v alfa polohe. MS: (M+H)+ = 407.
(221f) Azid z reakcie (221e) (190 mg, 0, 467 mmol) vo 4 mL metanolu sa zmiešal s chloridom cinatým (177 mg, 2 eq) a miešal sa pri laboratórnej teplote 2 h. Pridal sa ďalší podiel chloridu cínatého (177 mg, 2 eq) a zmes sa miešala 2 h. Po pridaní nasýteného roztoku NaHCO3 (5 mL) a etylacetátu (100 mL) sa zmes premyla vodou (2x5 mL) a soľankou (5 mL), sušila sa MgSO4, okyslila 1 N HCI v étere (1 mL) a zahustila. Surová soľ hydrochloridu amínu (220 mg) sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. MS: (M+H)+ = 381.
(221g) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (109a) reagoval amín z reakcie (221f) (220 mg) s TFA. Surová karboxylová kyselina (250 mg) sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. MS: (M+H) + = 325.
(221h) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (16f) reagovala karboxylová kyselina z reakcie (221g) (280 mg) s
BOP činidlom. Prečistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na
170 silikagéle (7:3 etylacetát:hexán, potom 5:95 metanoi: metylénchlorid) poskytlo požadovaný laktám (29 mg, 20% pre 3 kroky). MS: (M+Na)+ = 329.
(221i) Laktám z reakcie (221h) (29 mg, 0,0948 mmol) v metanole (8 mL) sa zmiešal s 20% Pd(OH)2 na uhlíku (20 mg) a zmes sa miešala 2 h v atmosfére H2 pod balónom. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát zahustil a poskytol požadovaný amín (16 mg, 100%). MS: (M+CH3CN)+ = 205.
(221j) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (16f) reagoval amín z reakcie (212i) (15 mg, 0, 0871 mmol) s kyselinou 4-(2-metyl-4-chinolylmetoxy)benzoovou. Prečistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (7:3 etylacetát:hexány, potom 5:95 metanoi:metylénchlorid) poskytlo požadovaný amid (25 mg, 64%). MS: (M+H) + = 448.
(221k) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (100b) reagoval medziprodukt z reakcie (221j) (25 mg, 0,0559 mmol) s hydroxylamínom. Prečistenie pomocou HPLC s reverznou fázou za použitia mobilnej fáze v zložení acetonitril:voda:TFA poskytlo cieľovú hydroxámovú kyselinu (6,5 mg, 21%) ako bisTFA soľ. MS: (M+H)+ = 449.
Príklad 222 trifluóracetát (3S, 4S)-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-2-oxo-4piperidínkarboxamidu (222a) Do roztoku hydrochloridu L-ASP(OMe)-OH (10,0 g, 54,4 mmol) v 100 mL dioxánu a kyseline sírovej (10 mL) umiesteného v 350-mL tlakovej.nádobe sa vtlačilo 100 mL izobutylénu. Vzniklá zmes sa mechanicky trepala 4 h pri laboratórnej teplote a potom sa naliala do chladnej zmesi 1 N NaOH (500 mL) a éteru (250 mL) . Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (3 x 200 mL) . Spojené organické extrakty sa premyli solankou (30 mL), sušili MgSO4, a
171 zahustili za vzniku požadovaného esteru (2,10 g, 19%). MS: (M+H)+ = 204.
(222b) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (126a) reagoval ester z kroku (222a) (2,1 g, 10,3 mmol) s benzaldehydom (1,26 mL, 1,2 eq). Prečistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (3:7 etylacetát:hexány) poskytlo požadovaný amín (2,00 g, 66%). MS: (M+H)+ = 294.
(222c) Zmes amínu z reakcie (222b) (2,60 g, 8,86 mmol), fosforečnanu draselného (3,76 g, 2 eq), dusičnanu olovnatého (2,35 g, 0,8 eq) a 9-fenylfluórenyl-9-bromidu (3,13 g, 1,1 eq) v acetonitrile (100 mL) sa 15 h trepala pri laboratórnej teplote. Po pridaní 200 mL metylénchloridu sa zmes filtrovala cez stĺpec silikagélu. Filtrát sa zahustil a prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (1:9 etylacetát:hexány) za poskytnutia požadovaného terciárneho amínu (4,80 g, 100%). MS: (M+Na) + = 556.
(222d) K roztoku amínu z reakcie (222c) (4,30 g, 8,06 mmol) v THF (100 mL) sa pri -20°C postupne pridal 0,5 M roztok káliumbis (trimetylsilyl)amidu v toluéne (32,2 mL, 2 eq) a alyljodid (1,47 mL, 2 eq) . Po 2 h pri -20°C sa zmes rozložila fosfátovým puferom o pH = 7 (30 mL) . Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (2 x 100 mL) . Spojené organické extrakty sa premyli solankou (20 mL), sušili MgSO4 a zahustili. Podľa 1H NMR analýzy sa surový materiál skladal z dvoch izomérov v pomere 5:1. Stĺpcová chromatografia na silikagéle (5:95, etylacetát:hexány) poskytla hlavný izomér (3,00 g, 78%). MS: (M+Na)+ = 596.
(222e) Roztokom medziproduktu z reakcie (222d) (500 mg, 0,872 mmol) v 30 mL dichlórmetánu sa pri -78°C prebublával ozón, dokiaľ reakčný roztok nezmodral (približne 2 min) . Potom sa reakčná zmes preplachovala dusíkom do odfarbenia a ďalej sa k reakčnej zmesi pridal trifenylfosfin (458 mg, 2 eq) . Po 4 h pri laboratórnej teplote sa zmes koncentrovala a prečistením
172 chromatografiou na silikagéle (1:9 etylacetát:hexány) poskytla požadovaný aldehyd (380 mg, 76%). MS: (M+Na)+ = 598.
(222f) K roztoku aldehydu z reakcie (222e) (190 mg, 0,330 mmol) a octanu amónneho (255 mg, 10 eq) v kyseline octovej (2 mL) a acetonitrile (2 mL) sa pri 0°C pridal nátriumtriacetoxyborán (423 mg, 6 eq) . Po 30 min pri 0°C sa pridal ďalší podiel nátriumtriacetoxyboránu (282 mg, 4 eq) . Po ďalších 30 min pri 0°C sa zmes zriedila etylacetátom (100 mL) a premyla nasýteným roztokom chloridu amónneho (5 mL), solankou (5 mL) , sušila MgSO4 a zahustila. Prečistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (1:1 etylacetát: hexány, potom 1:9 metanol .•metylénchlorid) sa získal požadovaný primárny amín (80 mg, 42%). MS: (M+H) + = 577.
(222g) Amín z reakcie (222f) (80 mg, 0,139 mmol) reagoval 3 h pri laboratórnej teplote s TFA (2 mL) a potom sa zmes zahustila. Surová karboxylová kyselina (70 mg) sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. MS: (M+H)+ = 281.
(222h) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu (16f) reagovala karboxylová kyselina z reakcie (222g) (70 mg) s BOP činidlom. Prečistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (1:1 etylacetát:hexány, potom 5:95 metanol: metylénchlorid) poskytlo požadovaný laktám (25 mg, 69% pre 2 kroky). MS: (M+H)+ = 263.
(222i-k) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v krokoch (221i-k), ale s použitím laktámu z reakcie (222h) (25 mg, 0,0953 mmol) sa pripravila cieľová zlúčenina. Produkt sa čistil HPLC kolónou s reverznou fázou s použitím acetonitril:voda:TFA ako mobilnej fáze, aby poskytol požadovanú hydroxámovú kyselinu (6,5 mg, 13% pre 3 kroky) ako bisTFA sol. MS: (M+H)+ =
449.
173
Príklad 223 trifluóracetát (3S, 4S)-3-{ [4-(2-butylidínoxy)benzoyl]amino}-Nhydroxy-1-izopropyl-4-piperidínkarboxamidu (223a) Medziprodukt z reakcie (134e) (1,0 g, 1,83 mmol) sa zmiešal s Pd(OH)2/C (0,20 g, 20% hmôt.) a etanolom (20 mL) . Výsledná zmes sa miešala cez noc pod vodíkovým balónom. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát zahustil a prečistením chromatografiou na silikagéle poskytol fenol (0,60 g, 84%). MS: (M+H) + = 393.
(223b) Fenol z reakcie (223a) (0,1 g, 26 mmol) sa za varu pod spätným chladičom po 3 h alkyloval l-brómbut-2-ínom (0,03 mL, 1,3 eq) a K2CO3 (0,18 g, 5 eq) v acetonitrile (5 mL) . Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a vytrepala medzi vodu (10 mL) a etylacetát (50 mL) . Organická vrstva sa oddelila, sušila MgSO4, zahustila a prečistila chromatografiou na silikagéle (40% etylacetát:hexán) za výťažku požadovaného produktu (0,11 g, 99%). MS: (M+H)+ = 445.
(223c) Medziprodukt z reakcie (223b) (0,10 g, 0,23 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (2 mL) a reagoval 1 h pri laboratórnej teplote s 1 mL kyseliny trifluóroctovej. Po zahustení a odparení vo vákuu cez noc sa izolovala sol amínu s TFA (0,1 g, 100%). MS: (M+H)+ = 345.
(223d-e) Sledovaním podobných 1 postupov ako sa použili pre reakcie (I6h) a (ld) sa medziprodukt z reakcie (223c) (72 mg, 0,16 mmol) previedol na cielovú zlúčeninu (37 mg, 71%). MS: (M+H)+ = 374.
Príklad 224 trifluóracetát (35, 45)-3-([4-(2-butylidínoxy) benzoyl]amino}-Nhydroxy-4-piperidínkarboxamidu (224a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil pre reakciu
174 (ld) sa medziprodukt z reakcie (223c) (27 mg, 0,08 mmol) previedol na cieľovú zlúčeninu (10 mg, 28%). MS: (M+H)+ = 332.
Príklad 225 trifluóracetát terc-butylesteru kyseliny (3S,45)-4[(hydroxyamino)karbonyl]-3-({4 —[(2-metyl-3pyridyl)metoxy]benzoyl}amino) -1-piperidínkarboxylovej (225a) K roztoku fenolu z reakcie (223a) (0,1 g, 0,225 mmol) a
2-metyl-3-hydroxymetylpyridínu (38 mg, 1,2 eq) v THF (2 mL) ochladenom na 0°C sa pridal trifenylfosfin (80 mg, 1,2 eq) a dietylazodikarboxylát (0,05 mL, 1,2 eq) . Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa zmes rozložila nasýteným roztokom NH4C1, extrahovala etylacetátom (2 x 20 mL) , sušila MgSO4, zahustila a prečistila chromatografiou na silikagéle (80% etylacetát/hexán) za výťažku požadovaného produktu (0,12 g, 100%). MS: (M+H) = 496.
(225b) Sledovaním analogického postupu ako sa použil v reakcii (ld) zreagoval medziprodukt z reakcie (225a) (0,12 g, 0,25 mmol) s roztokom hydroxylamínu. Prečistením HPLC kolónou s reverznou fázou (25-50% acetonitril/voda) sa získala požadovaná hydroxámová kyselina (67 mg, 52%). MS: (M+H)+ = 485.
Príklad 226 bis(trifluóracetát) (3S,4S)-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-3pyridyl)metoxy]benzoyl}amino)-4-piperidínkarboxamidu (226a) Hydroxámová kyselina z reakcie (225b) (20 mg, 0,033 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (2 mL) a reagovala 1 h pri laboratórnej teplote s 0,2 mL kyseliny trifluóroctovej . Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok prečistil HPLC kolónou s reverznou fázou (5-30% acetonitril/voda) za výťažku cieľovej zlúčeniny (10 mg, 49%). MS: (M+H)+ = 385.
175
Príklad 227 terc-butylester kyseliny (3S, 4S)-3-((4-[ (2,5diinetylbenzyl) oxy]benzoyl}amino) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -1piperidínkarboxylovej (227a) K zmesi fenolu z reakcie (223a) (0,10 g, 0,225 mmol) a
2,5-dimetylbenzylchloridu (0,05 mL, 1,3 eq) v DMSO (1 mL) sa pridal jodid sodný (51 mg, 1,3 eq) a Cs2CO3 (0,25 mg, 3,0 eq) . Po 2 h pri laboratórnej teplote sa zmes rozložila nasýteným roztokom NH4C1, extrahovala etylacetátom (2 x 20 mL) , sušila MgSO4, zahustila a prečistila chromatografiou na silikagéle (50% etylacetát/hexán) za výťažku požadovaného produktu (0,10 g, 77%). MS: (M+H)+ = 511.
(227b) Sledovaním analogického postupu ako sa použil v reakcii (ld) sa medziprodukt z reakcie (227a) (0,10 g, 0,20 mmol) previedol na požadovanú hydroxámovú kyselinu (92 mg, 97%). MS: (M-H)' = 496.
Príklad 228 trifluóracetát (3S,4S)-3-({4-[(2,5dimetylbenzyl)oxy]benzoyl}amino)-N-hydroxy-4piperidínkarboxamidu (228a) Hydroxámová kyselina z reakcie (227b) (26 mg, 0,053 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (2 mL) a reagovala 1 h za laboratórnej teploty s 1 mL kyseliny trifluóroctovej. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok prečistil HPLC kolónou s reverznou fázou (30-55% acetonitril/voda) za výťažku cieľovej zlúčeniny (9,5 mg, 35%). MS: (M+H)+ = 398.
Príklad 301 bis-trifluóracetátová soľ (cis,cis)-3-amino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamidu
176 (301a) K roztoku kyseliny 3-hydroxy-2-nitrobenzoovej (0,10 g,
54,6 mmol) v EtOH (150 mL) a benzéne (150 mL) sa pridala koncentrovaná kyselina sírová (40 mL). Zmes sa zahrievala 48 h k varu pod spätným chladičom za azeotropického odstraňovania vody a potom sa zahustila na rotačnej vákuovej odparke. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc (200 mL) a tento roztok sa premyl nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 100 mL) a soľankou (2 x 100 mL) . Organická vrstva sa sušila MgSO4, zahustila na rotačnej vákuovej odparke a poskytla etylester (11 g, 95%) ako pevnú látku. MS-ESI: (M+H)+ =
212,1.
(301b) Vyššie pripravená zlúčenina (11 g, 52,1 mmol) sa zmiešala s 0,5 % HCI vo vode (200 mL) a PtO2 (2,2 g) v Parrovej banke. Zmes sa hydrogenovala 24 h na Parrovej trepačke pri tlaku 55 psi (1 psi = 6, 895 kPa) . Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil na rotačnej vákuovej odparke. Zvyšok vysušením vo vákuu poskytol surový etyl-2-amino-3-hydroxycyklohexylkarboxylát (12 g, 100%). MS-ESI: (M+H)+ = 188,1.
(301c) K roztoku produktu 301b (1,8 g, 8 mmol) a kyseliny 4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoovej (1,7' g, 6 mmol) v DMF (10 mL) ochladenom v ľadovom kúpeli sa pridal BOP (3,1 g, 7 mmol) a ďalej N-metylmorfolín (3,0 g, 30 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Pridal sa EtOAc (100 mL) a roztok sa premyl soľankou (2 x 50 mL), NaHCO3 (2 x 50 mL) a soľankou (2 x 50 mL) , sušil MgSO4 a zahustil na vákuovej rotačnej odparke. Surový produkt sa chromatografoval na stĺpci silikagélu (10% MeOH/CH2Cl2) za poskytnutia 301c (0,8 g, 30%) ako pevnej látky.
MS-ESI: (M+H)+ = 449,2.
(301d) Zlúčenina 301c (350 mg, 0,78 mmol) sa rozpustila v zmesi chloroformu (10 mL) a TFA (0,5 mL) . K zmesi sa pridal DessMartinov periodinán (1,1, 1-triacetoxy-l, ldihydro-1,2benziodoxol-3 (1H)-ón) (365 mg, 0,86 mmol) a roztok sa miešal 2
h. Nerozpustný podiel sa odfiltroval a filtrát sa zahustil na rotačnej vákuovej odparke a poskytol surový ketón ako pevnú
177 látku. MS-ESI: (M+H)+ = 461,2.
(301e) K roztoku látky 301d (120 mg, 0,21 mmol) v DMF (2 mL) sa pridala kyselina octová (0,2 mL) a potom NH4OAc (90 mg, 1,2 mmol) a Na(OAc)3BH (120 mg, 0,6 mmol). Zmes sa miešala 3 h pri laboratórnej teplote, prečistila HPLC s reverznou fázou a poskytla amínový produkt (55 mg, 40%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 462,3.
(301f) K roztoku zlúčeniny 301e (40 mg, 0,058 mmol) v DMF (1 mL) sa pridal N-metylmorfolín (40 mg, 0,4 mmol) a potom di-tercbutyldikarbonát (22 mg, 0,1 mmol). Zmes sa miešala 5 h pri laboratórnej teplote, prečistila HPLC s reverznou fázou a poskytla Boc-chránený produkt (20 mg, 51%) ako prášok. MS-ESI: (M+H) + = 562,3.
(301g) Zmes látky 301f (20 mg, 0,03 mmol) v MeOH (2 mL) a 1 N
KOH (0,5 mL) sa zahrievala na 60°C Íha potom sa zahustila na rotačnej vákuovej odparke. Zvyšok sa rozpustil v DMSO/HOAc, prečistil HPLC s reverznou fázou a poskytol karboxylovú kyselinu (16 mg, 83%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 534,2.
(301h) K roztoku látky 301g (15 mg, 0,023 mmol) v DMF (1 mL) sa pridal N-metylmorfolín (20 mg, 0,2 mmol) a potom hydrochlorid hydroxylamínu (10 mg, 0,14 mmol). Po dokonalom rozpustení pevnej látky sa roztok ochladil v ľadovom kúpeli a pridal sa BOP (22 mg, 0,05 mmol). Zmes sa miešala 30 min. Prečistením pomocou HPLC s reverznou fázou sa získala hydroxámová kyselina (10 mg, 67%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 549,3.
(301i) Zlúčenina 301h (10 mg) sa rozpustila v zmesovom rozpúšťadle 40% TFA v CH2C12 (1 mL) a po 30 min sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa rozpustil v zmesi voda/acetonitril. Lyofilizácia poskytla požadovaný produkt ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 449, 3.
178
Príklad 302 bis-trifluóracetátová sol (cis,cis)-3-metylamino-2-[[[4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamidu (302a) K roztoku látky 301d (100 mg, 0,17 mmol) v DMF (1 mL) sa pridala HOAc (48 mg, 0,8 mmol), ďalej metylamín (2 M roztok v THF, 0,4 mL, 0,8 mmol) a Na(0Ac)3BH (80 mg, 0,4 mmol). Zmes sa miešala 3 h pri laboratórnej teplote, prečistila HPLC s reverznou fázou a poskytla metylamín (70 mg, 58%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 476,3.
(302b) Zlúčenina 302a (70 mg, 0,1 mmol) reagovala s di-tercbutyldikarbonátom podľa postupu opísaného v kroku (301f) a poskytla Boc-chránený produkt (55 mg, 80%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 576, 3.
(302c) Zmydelnením etylesteru 302b, ďalej potom reakciou karboxylovej kyseliny s hydrochloridom hydroxylamínu a odstránením Boe skupiny s využitím podobného postupu ako sa popisuje v krokoch (301g)-(301i) sa získal finálny produkt. MSESI: (M+H)+ = 463,3.
Príklad 303 bis-trifluóracetátová sol (cis,cis)-3-dimetylamino-2-[[[4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamidu (303a) K roztoku zlúčeniny 302a (100 mg, 0,14 mmol) v DMF (1 mL) sa pridal formaldehyd (37 % vodný roztok, 82 mg, 1 mmol) a po ňom N-metylmorfolín (100 mg, 1 mmol) a Na(OAc)3BH (84 mg, 0,4 mmol). Zmes sa miešala 2 h pri laboratórnej teplote, prečistila HPLC s reverznou fázou a poskytla dimetylamín (100 mg, 99%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 490,2.
(303b) Finálna zlúčenina sa získala zmydelnením etylesteru 303a
179 a reakciou vzniklej karboxylovej kyseliny s hydrochloridom hydroxylamínu s použitím podobného postupu jak sa opisuje v krokoch (301g) a (301h). MS-ESI: (M+H)+ = 477,3.
Príklad 304 bis-trifluóracetátová sol (cis,trans)-3-amino-2-[[[4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamidu (304a) K roztoku látky 301b (3,6 g, 16 mmol) a kyseliny 4benzyloxybenzoovej (3,7 g, 16 mmol) v DMF (10 mL) chladenom v ľadovom kúpeli sa pridal BOP (8 g, 18 mmol) a po ňom Nmetylmorfolín (7,4 mL, 64 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a zriedila sa EtOAc (150 mL) . Vzniklý roztok sa premyl NaHCO3 (2 x 70 mL) a soľankou (2 x 70 mL) , sušil MgSO4 a zahustil na vákuovej rotačnej odparke. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu (5% MeOH/CH2Cl2) a poskytol amidový produkt (2,3 g, 36%) ako pevnú látku. MS-ESI: (M+H) + =
398,2.
(304b) K roztoku 304a (2,3 g, 5,8 mmol) v CHC13 (15 mL) chladenom v ľadovom kúpeli sa pridal M-metylmorfolín (1,1 mL, 10 mmol) a po ňom metánsulfonylchlorid (0,7 g, 6 mmol). Zmes sa miešala v ľadovom kúpeli 2 h a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v EtOAc. Vzniklý roztok sa premyl solankou, sušil MgSO4 a zahustil. Chromatografia na silikagélovej kolóne (50% EtOAc/hexán)) poskytla mesylát (1,6 g, 60%) ako pevnú látku. MS-ESI: (M+H)+ = 476,2.
(304c) Zmes látky 304b (1,2 g, 2,5 mmol) a azidu sodného (0,33 g, 5,1 mmol) v DMF (15 mL) sa zahrievala 5 h na 100°C. DMF sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc a vzniklý roztok sa premyl solankou, sušil MgSO4 a zahustil. Chromatografia na stĺpci silikagélu (40% MeOH/hexán) poskytla azidový produkt (0,69 g, 65%) ako pevnú látku. MS-ESI: (M+H)+ = 423,1.
180 (304d) Zlúčenina 304c (0,69 g, 1,6 mmol) sa rozpustila v MeOH (20mL) v Parrovej banke a pridala sa 4 N HCl v dioxáne (0,5 mL) a potom 10% Pd/C (0,1 g). Zmes sa hydrogenovala 4 h na Parrovej trepačke pri tlaku 55 psi (1 psi = 6, 895 kPa) . Katalyzátor sa odfiltroval, filtrát sa zahustil na rotačnej vákuovej odparke a poskytol amín (0,55 g, 99%) ako pevnú látku. MS-ESI: (M+H)+ =
307,2.
(304e) K roztoku zlúčeniny 304d (0,55 g, 1,6 mmol) v THE (15 mL) a vode (2 mL) chladenom v ľadovom kúpeli sa pridal 1 N NaOH (1,6 mL) a po ňom NaHCO3 (0,5 g, 6 mmol) a di-terc-butyl-dikarbonét (0,35 g, 1,6 mmol). Zmes sa miešala 4 h pri laboratórnej teplote. Pridal sa EtOAc (150 mL) a roztok sa premyl solankou (2 x 60 mL) , sušil MgSO4 a zahustil na rotačnej vákuovej odparke a poskytol skupinou Boe chránený produkt, ktorý sa použil v nasledujúcej reakcii bez čistenia. MS-ESI: (M+H)+ = 407,2.
(304f) Zmes látky 304e (0,65 g, 1,6 mmol), 4-chlórmetyl-2metylchinolínu (0,36 g, 1,6 mmol) a K2CO3 (1 g, 7,2 mmol) v acetóne (15 mL) sa 4 h zahrievala k varu. Pridal sa EtOAc (150 mL) a vzniklý roztok sa premyl soľankou (2 x 60 mL) , sušil MgSO4 a zahustil na vákuovej rotačnej odparke. Čistenie HPLC chromatografiou s reverznou fázou (EtOAc/hexán) poskytlo 304f (0,68 g, 67%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 562, 3.
(304g) Zlúčenina 304f (0,37 g, 0,65 mmol) sa rozpustila v MeOH (5 mL) a pridal sa roztok KOH (0,15 g) vo vode (1 mL) . Zmes sa na 50°C a okyslila sa 0,2 mL HOAc. Čistenie s reverznou fázou (EtOAc/hexán) poskytlo karboxylovú kyselinu (0,25 g, 70%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 534,2 .
zahrievala 1 h pomocou HPLC (304h) K roztoku látky 304 g (58 mg, 0,1 mmol) v DMF (2 mL) sa pridal hydrochlorid hydroxylamínu (32 mg, 0,4 mmol) a po ňom Nmetylmorfolín (0,06 mL, 0,5 mmol). Keď sa všetko rozpustilo, roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pridal sa BOP (54 mg, 0,12
181 mmol) a zmes sa miešala 1 h. Čistenie pomocou HPLC s reverznou fázou poskytlo hydroxámovú kyselinu ako prášok. MS-ESI: (M+H) + =
549,2.
(304i) Zlúčenina 304h (30 mg) sa nechala 20 min reagovať s TFA (1 mL) v CH2C12 (3 mL) a roztok sa zahustil na rotačnej vákuovej odparke. Zvyšok sa rozpustil v zmesi vody a acetonitrilu. Lyofilizácia poskytla finálnu zlúčeninu ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 449,2.
Príklad 305 bis(trifluóracetátová) sol (cis, trans)-3-dimetylamino-2-[[[4[ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] - (Ν'hydroxy) cyklohexylkarboxamidu (305a) Zlúčenina 304g (160 mg) sa nechala 20 min reagovať s TFA (1 mL) v CH2C12 (3 mL) a roztok sa zahustil na rotačnej .vákuovej odparke. MS-ESI: (M+H)+ = 434,2.
(305b) K roztoku zlúčeniny 305a (50 mg, 0, 075 mmol) v THF (2 mL) sa pridal formaldehyd (37% vodný roztok, 0,04 mL, 0,42 mmol) a potom N-metylmorfolín (40 mg, 0,4 mmol) a NaBH3CN (24 mg, 0,4 mmol). Zmes sa miešala 1 h pri laboratórnej teplote, prečistila HPLC s reverznou fázou a poskytla dimetylamínový produkt (48 mg, 92%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 462,2.
(305c) Reakcia látky 305b s hydrochloridom hydroxylamínu s použitím podobného postupu, ako sa opisuje v kroku (304h), poskytla hydroxámovú kyselinu ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 477,3.
Príklad 306 bis(trifluóracetátová) sol (cis,trans)-3-(l-metyl-l-etylamino-2[[[4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamidu (306a) K roztoku zlúčeniny 305a (52 mg, 0,08 mmol) v THF (2 mL)
182 sa pridal acetón (0,1 mL) a po ňom V-metylmorfolín (40 mg, 0,4 mmol) a Na(OAc)3BH (25 mg, 0,12 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote, zahustila sa na rotačnej vákuovej odparke, prečistila HPLC s reverznou fázou a poskytla požadovaný produkt (45 mg, 80%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 476,2.
(306b) Reakcia látky 306a s hydrochloridom hydroxylaminu s použitím podobného postupu, ako sa opisuje v kroku (304h), poskytla hydroxámovú kyselinu ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 491,3.
Príklad 307 bis(trifluóracetátová) sol (cis, trans)-3-metylamino-2-[[[4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-[Nhydroxy)cyklohexylkarboxamidu (307a) K roztoku zlúčeniny 304d (0,166 g, 0,39 mmol) a benzaldehydu (0, 042 g, 0,4 mmol) v THF (5 mL) sa pridal Na(OAc)3BH (0,1 g, 0,5 mmol). Zmes sa miešala 1 h pri laboratórnej teplote. Vzniklý produkt bol bis-benzylovaný. Pridal sa ďalší benzaldehyd (0,042 g, 0,4 mmol) a Na(0Ac)3BH. Zmes sa miešala ďalšiu hodinu a prečistením na HPLC s reverznou fázou poskytla bis-benzylovaný produkt (0,15 g, 78%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 487,3.
(307b) Zlúčenina 307a (0,15 g, 0,3 mmol) sa rozpustila v MeOH (10 mL) a pridalo sa 10% Pd/C (30 mg). Zmes sa hydrogenovala 3h za atmosférického tlaku. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil na rotačnej vákuovej odparke. Prečistenie pomocou HPLC s reverznou fázou poskytlo monobenzylovaný produkt (114 mg, 75%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 397,2.
(307c) K roztoku zlúčeniny 307b (81 mg, 0,16 mmol) a Na(OAc)3BH (20 g, 0,32 mmol) v THF (2 mL) sa pridal N-metylmorfolín (40 mg, 0,4 mmol) a ďalej formaldehyd (37% vodný roztok, 25 mg, 0,3 mmol) . Zmes sa miešala 1 h pri laboratórnej teplote a zahustila na rotačnej odparke. Chromatografia na stĺpci silikagélu (10% MeOH/CH2Cl2) poskytla W-benzyl-V-metylový produkt (60 mg, 94%)
183 ako pevnú látku. MS-ESI: (M+H) + = 411,2.
(307d) Zlúčenina 307c (60 mg, 0,15 mmol) sa rozpustila v EtOH (5 mL) v Parrovej banke a pridala sa 4 N HCI v.dioxáne (0,1 mL) a ďalej 10% Pd-C (10 mg) . Zmes sa hydrogenovala 4 h na Parrovej trepačke pri tlaku 55 psi (1 psi = 6, 895 kPa) . Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil na rotačnej vákuovej odparke za poskytnutia metylamínového produktu ako pevnej látky. MS-ESI: (M+H)+ = 321,2.
(207e) K roztoku látky 307d (46 mg, 0,13 mmol) v THF (4 mL) a nasýtenom vodnom roztoku NaHCO3 (1 mL) chladenom v ľadovom kúpeli sa pridal 1 N NaOH (0,13 mL) a di-terc-butyldikarbonát (28 mg, 0,13 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Pridal sa EtOAc (50 mL) a roztok sa premyl solankou (2 x 20 mL) , sušil MgSO4 a zahustil na rotačnej odparke. MS-ESI: (M+H)+ =
421,1. 1 (307f) Zmes surového produktu 307e, 4-chlórmetyl-2-metylchinolínu (30 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (138 mg, 1 mmol) a Bu4NI (20 mg, 0,13 mmol) v DMF (2 mL) sa zahrievala 5 h na 60°C. Čistenie pomocou HPLC s reverznou fázou poskytlo požadovaný produkt (68 mg, 90%) ako prášok. MS-ESI: (M+H)+ = 576,3.
(307g) Finálny produkt sa pripravil zmydelnením etylesteru 307f a následným kyslým odstránením Boe skupiny pomocou podobných postupov, ktoré sa opisujú v krokoch (304g)-(304i). MS-ESI: (M+H)+ =463,2.
Príklad 308 trifluóracetátová soľ (cis,cis}-3-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]- (Nhydroxy)cyklohexylkarboxamidu
Táto zlúčenina sa získala zmydelnením etylesteru medziproduktu 301c a následnou reakciou vzniklej karboxylovej kyseliny
184 s hydrochloridom hydroxylamínu pomocou podobných postupov, ako sa opisujú v krokoch (304g) a (304h). MS-ESI: (M+H)+ = 450,2.
Príklad 309
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-{[(2-metyl-4chinolyl)metyl]aminoJbenzamid (309a) Zmes metyl-4-aminobenzoátu (1,51 g, 10 mmol), hydrochloridu 4-chlór-metyl-2-metylchinolínu (2,28 g, 10 mmol) a K2CO3 (3,2 g, 25 mmol) v DMF (20 mL) sa miešala pri 100°C cez noc. Pridal sa EtOAc (200 mL) . Roztok sa premyl 2 x vodou, 2 x solankou, sušil sa MgSO4 a zahustil. Rýchla chromatografia na silikagéle s EtOAc/hexány (2:1) ako mobilnou fázou poskytla požadovaný produkt (600 mg, 20%). MS m/z 307,1 (M+H)+.
(309b) K roztoku látky 309a (400 mg, 1,3 mmol) v MeOH (5 mL) a
THF (5 mL) sa pridal 1 N KOH (5 mL) . Roztok sa miešal 3 h pri 80°C a zahustil. Zvyšok sa previedol do štyroch mL 1 N HCI a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Vzniklý zvyšok sa rozpustil v MeOH. Nerozpustné látky sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil za vzniku karboxylovej kyseliny, ktorá sa použila v nasledujúcej reakcii bez čistenia. MS m/z 293,2 (M+H)+.
(309c) K roztoku látky 309b (200 mg, 0,684 mmol), hydrochloridu etyl-cis-2-aminocykolopentánkarboxylátu (108 mg, 0,6 mmol) a trietylamínu (303 mg, 3 mmol) v DMF (3 mL) chladenom v ľadovom kúpeli sa pridal BOP (266 mg, 0,6 mmol) . Roztok sa miešal 2 h pri laboratórnej teplote. Čistenie pomocou HPLC s reverznou fázou poskytlo požadovaný produkt (130 mg, 34%) ako bistrifluóracetát. MS m/z 418,2 (M+H)+.
(309d) Zlúčenina 309c (120 mg, 0,186 mmol) sa rozpustila v 1,7 M roztoku hydroxylamínu (3 mL) . Reakčná zmes sa miešala 20 min pri laboratórnej teplote a rozložila sa roztokom 4 N HCI v dioxáne (0,5 mL) . Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou HPLC s reverznou fázou za poskytnutia
185 požadovaného produktu (90 mg, 75%) ako prášku. MS m/z 419,1 (M+H) + .
Príklad 310
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-{metyl[(2metyl-4-chinolyl)metyl]amino}benzamid (310a) Táto zlúčenina sa pripravila použitím analogických postupov, ako sa opisujú pre príklad 309. MS m/z 433,2 (M+H)+.
Príklad 311
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(3-fenyl-4,5dihydro-5-izoxazolyl)benzamid (311a) K miešanému roztoku benzaldehydoxímu (605 mg, 5 mmol) a metyl-4-vinylbenzoátu (810 mg, 5 mmol) v CH2C12 (20 mL) sa pridal roztok bielidla. Zmes sa miešala 4 h pri laboratórnej teplote a zriedila CH2C12. Organická fáza sa oddelila, premyla 2 x solankou, sušila MgSO4 a zahustila. Stĺpcová chromatografia na silikagéle s mobilnou fázou EtOAc/hexány (1:2) poskytla požadovaný produkt (500 mg, 36%) ako pevnú látku. MS m/z 323,2 (M+H) + .
(311b) K roztoku látky 3a (500 mg, 1,78 mmol) v THF (10 mL) sa pridal 1 N KOH (5 mL). Roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote a okyslil sa 1 N HCI na pH=3. Vzniklý roztok sa extrahoval 2 x EtOAc. Spojené organické fáze sa premyli 2 x solankou, sušili MgSO4 a zahustili za vzniku požadovanej kyseliny (40 mg, 84%). MS m/z 268,2 (M+H)+.
(311c) K roztoku látky 3b (133 mg, 0,5 mmol), hydrochloridu etyl-cis-2-aminocyklopentánkarboxylátu (116 mg, 0,6 mmol) a trietylamínu (303 mg, 3 mmol) v DMF (3 mL) chladenom v ľadovom kúpeli sa pridal BOP (253 mg, 0, 6 mmol) . Roztok sa miešal 2 h pri laboratórnej teplote. Čistenie pomocou HPLC s reverznou fázou poskytlo požadovaný produkt (170 mg, 84%) ako prášok. MS
186 m/z 407,1 (M+H)+.
(311 d) Zlúčenina 3c (170 mg, 0,41 mmol) sa rozpustila v 1,7 M roztoku hydroxylamínu (3 mL) . Po 20 min miešania pri laboratórnej teplote sa pomaly pridal roztok TFA (0,3 mL) v CH2C12 (2 mL). Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou za poskytnutia požadovaného produktu (90 mg, 56%) ako prášku. MS m/z 394,1 (M+H)+.
Príklad 312
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3- (4pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid (312a) Táto zlúčenina sa pripravila pomocou analogických postupov, ako sa opisujú pre príklad 311. MS m/z 395,1 (M+H)+.
Príklad 313
N- [cis-2 - [(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} — 4—[3 — (3 — pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid (313a) Táto zlúčenina sa pripravila pomocou analogických postupov, ako sa opisujú pre príklad 311. MS m/z 395,2 (M+H)+.
Príklad 314
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3- (2pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid (314a) Táto zlúčenina sa pripravila pomocou analogických postupov, ako sa opisujú pre príklad 311. MS m/z 395,2 (M+H)+.
Príklad 315
N-[cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3-(4chinolyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
187 (315a) Táto zlúčenina sa pripravila pomocou analogických postupov, ako sa opisujú pre príklad 311. MS m/z 445,1 (M+H)+.
Príklad 316
4-[3-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]-N{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}benzamid (316a) Táto zlúčenina sa pripravila pomocou analogických postupov, ako sa opisujú pre príklad 311. MS m/z 423,1 (M+H)+.
Príklad 317
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-3-metoxy-4-[3(4-pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid (317a) Táto zlúčenina sa pripravila pomocou analogických postupov, ako sa opisujú pre príklad 311. MS m/z 425,1 (M+H)+.
Príklad 318
3-hydroxy-N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- [3(4-pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid (318a) Táto zlúčenina sa pripravila pomocou analogických postupov, ako sa opisujú pre príklad 311. MS m/z 411,1 (M+H)+.
Príklad 319
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[5- (2pyridyl)-4,5-dihydro-3-izoxazolyl]benzamid (319a) K roztoku metyl-4-formylbenzoátu (10 g, 61 mmol) v MeOH (100 mL) sa pridal hydrochlorid hydroxylamínu (7 g, 100 mmol) a potom trietylamín (13,9 mL, 100 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa previedol do 300 mL EtOAc. Roztok sa premyl 3 x solankou, sušil MgSO4 a zahustil. Rýchla chromatografia na
188 silikagéle s mobilnou fázou EtOAc/hexány (2:1) poskytla požadovaný oxím (2,5 g, 23%) ako pevnú látku. MS m/z 180,1 (M+H)+.
(319b) K roztoku zlúčeniny 11a (716 mg, 4 mmol) a 2-vinylpyridínu (525 mg, 5 mmol) v CH2Cl2 (20 mL) sa pridal roztok bielidla (30 mL) . Roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote a zriedil sa CH2C12. Organická fáza sa oddelila, premyla 2 x soľankou, sušila MgSO4 a zahustila. Stĺpcová chromatografia na silikagéle s mobilnou fázou EtOAc/hexány (2:1) poskytla požadovaný produkt (800 mg, 73%) ako pevnú látku. MS m/z 283,2 (M+H)+.
(319c) K roztoku 11b (800 mg, 2,83 mmol v THF (5 mL) a MeOH (3 mL) sa pridal roztok 1 N KOH (5 mL) . Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 4 h a potom sa okyslil 1 N HCI (6 mL) . Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v MeOH, nerozpustné podiely .sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil a poskytol požadovanú karboxylovú kyselinu, ktorá sa použila v nasledujúcej reakcii bez čistenia. MS m/z 269,2 (M+H)+.
(319d) K roztoku 11c (152 mg, 0,5 mmol), hydrochloridu etyl-cis2-aminocyklopentánkarboxylátu (116 mg, 0,6 mmol) a trietylamínu (303 mg, 3 mmol) v DMF (3 mL) chladenom v ladovom kúpeli sa pridal BOP (253 mg, 0,6 mmol). Roztok sa miešal 4 h pri laboratórnej teplote. Čistenie pomocou HPLC s reverznou fázou poskytlo požadovaný produkt (190 mg, 73%) ako TFA sol. MS m/z 408, 1 (M+H) + .
(319e) Reakcia lld s roztokom hydroxylamínu podľa postupu opísaného v kroku (311d) poskytla požadovanú hydroxámovú kyselinu. MS m/z 395,1 (M+H)+.
Príklad 320
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}— 4 —[5— (4 — pyridyl)-4,5-dihydro-3-izoxazolyl]benzamid
189 (320a) Táto zlúčenina sa pripravila použitím analogických postupov, ako sa opisujú v príklade 319. MS m/z 395,1 (M+H)+.
Príklad 501 bis(trifluóracetát) N- {4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3pyrolidínyl}-l-[(2-metyl-4-chinolyl)metyl]-lH-indol-5karboxamidu (501a) Kyselina indol-5-karboxylová (0,5 g, 3,1 mmol) sa pridala k suspenzii hydridu sodného (0,27 g, 6,8 mmol, 60% olejová disperzia, premytá hexánmi) v DMF (20 mL) ochladenom na 0°C. Reakčná zmes sa miešala Íha pridal sa 4-chlórmetyl-2-metylchinolín (0,72 g, 3,8 mmol). Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc a potom sa neutralizovala 1 N HCI a extrahovala etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili síranom horečnatým a zahustili za vzniku kyseliny 1-[(2-metyl-5,8-dihydro-4chinolyl) metyl]-l/í-indol-5-karboxylovej (0,68 g, 69%) ako hnedého zvyšku, MS (M+H)+ = 317.
(501b) K suspenzii kyseliny 1-[(2-metyl-5,8-dihydro-4chinolyl)metyl]-lH-indol-5-karboxylovej z kroku (501a) (0,67 g,
2,1 mmol) v metylénchloride (15 mL) sa pridal tionylchlorid (5 mL) a zmes sa zahrievala 2 h k varu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, zahustila vo vákuu a poskytla chlorid 1-[ (2-metyl-5, 8-dihydro-4-chinolyl)metyl]-ÍJYindol-5-karbonylu (0,68 g, 80%) ako žltú, pevnú látku.
(501c) 1-terc-butylester kyseliny 3-metyl-4-amino-l,3-pyrolidíndikarboxylovej (0,10 g, 0,41 mmol) sa zmiešal s chloridom kyseliny z kroku (501b) (0,10 g, 0,32 mmol) v metylénchloride (15 mL) a s nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (15 mL) . Reakčná zmes sa miešala 3,5 h a rozdelila sa medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila síranom horečnatým a zahustením poskytla pevnú látku. Ta sa čistila
190 rýchlou chromatografiou na silikagéle s mobilnou fázou hexán:etylacetát (30:60 v: v) za poskytnutia 1-terc-butylesteru kyseliny 3-metyl-4- [ ({1- [ (2-metyl-4-chinolyl)metyl] -l/f-indol-5yljkarbonyl) amino]-1, 3-pyrolidíndikarboxylovej (0,120 g, 70%) ako pevnej látky. MS (M+H) + = 543.
(501d) K roztoku kondenzačného produktu (0,11 g, 0,2 mmol) z kroku (501c) v metylénchloride (3 mL) sa pri laboratórnej teplote pridala TFA (2 mL) . Reakcie sa ukončila po 2 h miešania a zahustením poskytla metylester kyseliny 4-[({1-[(2-metyl-4chinolyl)metyl] -lH-indol-5-yl}amino] -3-pyrolidínkarboxylovej (0,165 g, 100%) vo forme oleja. MS (M+2H)++ = 222.
(501e) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v príklade (ld) pre konverziu na hydroxámovú kyselinu, ale s použitím metylesterového kroku (501d) sa pripravila cieľová zlúčenina (0,065 g, 23%) ako biela, amorfná látka. MS (M+H)+ = 444.
Príklad 502 trifluóracetát N- {2- [ (hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-1- [ (2metyl-4-chinolyl) metyl] -lŕf-indol-5-karboxamidu (502a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v príklade (501) , ale s použitím metyl-2-aminocyklopentánkarboxylátu sa pripravila cieľová zlúčenina (0,038 g, 32%) ako pevná látka. MS (M+H)+ = 443.
Príklad 503 bis(trifluóracetát) N-hydroxy-3-({6-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]-1-naftoyl}amino)-4-piperidínkarboxamidu (503a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v príklade (501), ale s použitím metyl-3-amino-4-piperidínkarboxylátu a kyseliny 6-hydroxy-l-naftoovej sa pripravila cieľová zlúčenina (0,015 g, 39%) ako biela, amorfná látka. MS (M+H)+ = 485.
191
Príklad 504 trifluóracetát N- {2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-6- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]-1-naftamidu (504a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v príklade (501) , ale s použitím metyl-2-aminocyklopentánkarboxylátu a kyseliny 6-hydroxy-l-naftoovej sa pripravila cielová zlúčenina (0,11 g, 57%) ako biela, amorfná látka. MS (M+H)+ = 470.
Príklad 505 trifluóracetát N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl)cyklopentyl}-6-[ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]-2-naftamidu (505a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v príklade (501), ale s použitím metyl-2-aminocyklopentánkarboxylátu a kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej sa pripravila cielová zlúčenina (0,06 g, 23%) ako biela, amorfná látka. MS (M+H)+ = 470.
Príklad 506 bis (trifluóracetát) N-(2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-6[ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]-1,2,3, 4-tetrahydro-lizochinolínkarboxamidu (506a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v príklade (501), ale s použitím metyl-2-aminocyklopentánkarboxylátu a kyseliny 2-(terc-butoxykarbonyl)-6-hydroxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-lizochinolínkarboxylovej sa pripravila cieľová zlúčenina (0,050 g, 29%) ako biela, amorfná látka. MS (M+H)+ = 475.
Príklad 507 trifluóracetát N- {2- [ (hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-1-[ (2metyl-4-chinolyl) metyl] -17í-benz imidazol-5-karboxamidu (507a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v príklade (501), ale s použitím metyl-2-aminocyklopentánkarboxylátu a kyseliny lH-benzimidazol-5-karboxylovej sa pripravila cieľová
192 zlúčenina (0,020 g, 5%) ako biela, amorfná látka. MS (M+H)+ = 444 .
Príklad 508 trifluóracetát W- (2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-1-[ (2metyl-4-chinolyl)metyl] - l/í-indol-4-karboxamidu (508a) Sledovaním podobného postupu ako sa použil v príklade (501) , ale s použitím metyl-2-aminocyklopentánkarboxylátu a kyseliny lH-indol-4-karboxylovej sa pripravila cieľová zlúčenina (0,085 g, 56%) ako biela, amorfná látka. MS (M+H)+ = 443.
Príklad 700 trifluóracetát (±)-cis-W-hydroxy-2-[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl]amino]-1-cykloheptánkarboxamidu (700a) K roztoku cyklohepténu v metylénchloride (25 mL) sa prikvapkal roztok chlórsulfonylizokyanátu (4,80 g, 33,9 mmol) v metylénchloride (2 mL) , potom sa zmes zahrievala pod dusíkom 10 h k varu pod spätným chladičom. Prikvapkaním vody sa reakcia ukončila a zmes sa 2 x extrahovala metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyli 1 x vodou a 1 x solankou, potom sa sušili síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa zriedil éterom (15 mL) . Éterický roztok sa prikvapkal k 10% roztoku siričitanu sodného v étere (2:1, 75 mL) za súčasného udržiavania pH medzi 7 a 8 roztokom 10 % hydroxidu sodného. Po ukončení pridávania sa zmes miešala 0,5 h, potom sa extrahovala 3 x éterom. Spojené organické extrakty sa premyli 1 x vodou, 1 x solankou a potom sa sušili síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a získala sa zlúčenina 700a (3,76 g, 87%) ako žltá, voskovitá, pevná látka. MS: APc [M+ (CH3CN+H) ]+ = 181.
(700b) K látke 700a (3,76 g, 27,0 mmol) v metanole (75 mL) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkom prikvapkal chlórtrimetylsilán (5,87 g, 54 mmol). Po 2 h miešania sa rozpúšťadlo odparilo
193 vo vákuu a zvyšok sa vyzrážal éterom. Biela, pevná látka sa odfiltrovala a sušila 24 h vo vákuu za poskytnutia 700b (4,52 g, 81%) . MS: ESI (M+H)+ = 172.
(700c) K látke 700b (0,5 g, 2,41 mmol), BOP činidlu (1,17 g,
2,65 mmol) a kyseline 4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoovej (0,71 g, 2,41 mmol) v dimetylformamide (10 mL) sa pod dusíkom pri 0°C pridal N-metylmorfolín (0,73 g, 7,22 mmol). Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa cez> noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (100 mL) . Roztok sa premyl 2 x vodou, 2 x nasýteným roztokom NaHCO3, 1 x solankou a sušil sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (SiO2, 75-100% etylacetát/hexány) a získal sa 700c (0, 963 g, 89%) ako viskózny, žltý olej. MS: ESI (M+H)+ =
447.
(700d) Roztok bázického hydroxylamínu sa pripravil prídavkom KOH (2,81 g, 50,2 mmol) v metanole (7 mL) k hydrochloridu hydroxylamínu (2,34 g, 33,7 mmol) v horúcom metanole (12 mL). Roztok sa nechal ochladnúť na laboratórnu teplotu a pevný KCl sa odfiltroval. Tento roztok hydroxylamínu (15 mL) sa pridal v jednej dávke k látke 700c (0,25g,. 0,56 mmol) a zmes sa miešala 6 h. Reakcia sa ukončila prídavkom 1 N kyseliny chlorovodíkovej (cca 15 mL) , až sa dosiahlo pH zmesi asi 6. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkovej v metanole (1:1), prečistil sa pomocou Ci8 HPLC a poskytol príklad 700 (88 mg, 32%). MS: ESI (M+H)+ = 448.
Príklad 701 trifluóracetát (±)-trans-N-hydroxy-2-[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl]amino]-1-cykloheptánkarboxamidu (701a) K roztoku látky 700c (0,23 g, 0,52 mmol) v xylénoch (10 mL) sa pridal diazabicyklo[5.4.0]undec-5-én (0,39 g 2,58 mmol) a zmes sa zahrievala 8 h na 100°C a potom 14 h na 110°C.
194
Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a zvyšok sa prečistil rýchlou chromatografiou (SiO2, 65% etylacetát/hexány) a získal sa 701a (103 mg, 45%) s >90% izomérnou čistotou. MS: ESI (M+H)+ = 447.
(701b) Príklad 701 sa pripravil analogickým postupom ako pre prípravu látky 700d. MS: ESI (M+H)+ = 448.
Príklad 702 trifluóracetát (4S,5R)-N-hydroxy-5-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-2-oxohexahydro-lN-azepín-4karboxamidu (702a) K 1-metylesteru kyseliny (1S, 2R)-( + )-cis-1,2,3,6-tetrahydroftalovej (2,63 g, 14,3 mmol) a trietylamínu (2,17 g, 41,2 mmol) v benzéne (20 mL) sa pri laboratórnej teplote prikvapkal difenylfosforylazid (4,72 g, 17,1 mmol). Po 2 h miešania sa pridal benzylalkohol (1,85 g, 17,1 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala 3 h k varu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a zriedila etylacetátom (150 mL) . Roztok sa premyl 1 x vodou, 1 x 10% kyselinou citrónovou, 1 x nasýteným bikarbonátom sodným a 1 x solankou a potom sa sušil nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (SiO2, 20-30% etylacetát/hexány). Izoloval sa produkt 702a (2,69 g, 65%) ako krehká pena. MS: ESI (M+H)+ = 290.
(702b) K látke 702a (2,15 g, 7,43 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 mL) sa pod dusíkom pri 0°C prikvapkal borán:tetrahydrofurán (1 M, 9,66 mL, 9,66 mmol). Reakčná zmes sa postupne nechala počas 1,5 h ohriať na laboratórnu teplotu a potom sa znovu ochladila na 0°C a rozložila prikvapkávaním 30% peroxidu vodíka (4,5 mL) a 1 N hydroxidu sodného (10 mL) . Po ukončení tohoto prídavku sa zmes miešala 15 min a zaliala sa 10% siričitanom sodný. Roztok sa 3 x extrahoval etylacetátom a spojené organické extrakty sa premyli 2 x 10% siričitanom sodným a 1 x solankou. Po vysušení nad síranom horečnatým sa
195 rozpúšťadlo odstránilo za vákua a produkt 702b (2,35 g, 100%) sa ďalej používal bez ďalšieho čistenia. MS: APc (M+H) + = 308.
(702c) K zmesi látky 702b (7,43 mmol) a molekulárneho sita 3 A (5 g) v metylénchloride (30 mL) sa v jednej dávke pridal pyridíniumdichromát (4,19 g, 11,1 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa filtrovala cez celit za vákuového premývania metylénchloridom. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (SiO2, 50% etylacetát/hexány) za poskytnutia látky 702c (1,68 g, 74%) ako viskózneho, svetlo žltého oleja. MS: APc (M+H)+ = 306.
(702d) K látke 702c (1,68 g, 5,50 mmol) a NaHCO3 (1.53 g, 18,2 mmol) v metanole (25 mL) sa pridal v jednej dávke hydrochlorid hydroxylamínu (1,53 g, 22,0 mmol) a zmes sa potom zahrievala 3 h k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, zriedila sa 50 mL vody a extrahovala sa 4 x chloroformom. Spojené organické extrakty sa premyli 1 x solankou a sušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (SiO2, 50% etylacetát/hexány) za poskytnutia produktu 702d (1,46 g, 83%) ako viskózneho, svetlo žltého oleje. MS: ESI (M+H)+ = 321.
(702e) Látka 702d (1,46 g, 4,56 mmol) v metylénchloride (10 mL) sa pri laboratórnej teplote prikvapkala k p-toluénsulfonylchloridu (1,04 g, 5,47 mmol) a pyridínu (0,54 g, 6,84 mmol) v metylénchloride (20 mL) . Reakčná zmes sa miešala 14 h a potom sa zriedila metylénchloridom (80 mL) . Roztok, sa premyl 2 x 1 N kyselinou chlorovodíkovou, 2 x nasýteným roztokom NaHCO3, 1 x soľankou a potom sa sušil nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a tosylát ([M+H]+ = 475) sa rozpustil v etanole bez chloroformu (40 mL) a pridal sa k suchému silikagélu (20 g). Reakčná zmes sa miešala 4 h a potom sa naliala na vršok rýchlej kolóny (SiO2, 80 g, 50% etylacetát/hexány až 50% metanol/etylacetát) a eluovala sa. Zmes štyroch stereoizomérnych laktámov sa čistila pomocou Cis HPLC (CH3CN/voda, 0,1% kyseliny
196 trifluóroctovej) a poskytla 702e-a, 702e-b, 702e-c a 702e-d (410 mg, 267 mg, 364 mg a 195 mg, 85%) . MS: APc (M+H)+ = 321 pre všetky vzorky.
(702f) K 10% Pd na C (0,17 g) a 702e-c (264 mg, 1,14 mmol) sa pod dusíkom opatrne pridalo 10 mL metanolu. Pomocou trojcestného kohútika sa pripojil balón s vodíkom a atmosféra, v aparatúre sa 3 x vypláchla vodíkom. Po 0,5 h sa vodík opäť nahradil dusíkom a katalyzátor sa vákuovo odfiltroval cez celit. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a získala sa látka 702f (239 mg, 100%) ako viskózny olej. MS: ESI (M+H)+ = 187.
(702g) Analogickým postupom ako pre 700c kondenzovala látka 702f s kyselinou 4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoovou za poskytnutia 702g (0,28 g, 53%) ako číreho, viskózneho oleja. MS: ESI (M+H)+ = 462.
(702h) Analogickým postupom ako pre 700d sa látka 702g previedla na hydroxámovú kyselinu 702, štruktúra ktorej sa preukázala pomocou 2D ^-NMR. MS: ESI (M+H)+ = 463.
Príklad 703 a 704 trifluóracetát (3S,4S)-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-7-oxohexahydro-l#-azepín-4karboxamidu, trifluóracetát (35,4 R)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy] benzoyl}amino) -7-oxohexahydro-líf-azepín-3karboxamidu a trifluóracetát (45, 5R)-N-hydroxy-5-({4-[(2-metyl-4chinolyl) metoxy] benzoyl}amino) -7-oxohexahydro-líf-azepin-4karboxamidu (703a) Sériou analogických postupov ako pre kroky 702f až 702h sa 702e-a previedol na príklad 703.
(704) Sériou analogických postupov ako pre kroky 702f až 702h sa
197
702e-b previedol na príklad 704.
Príklad 705 a 706 bis(trifluóracetát) (2S, 3R) -N-hydroxy-3-((4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-2-pyrolidínkarboxamidu · a bis(trifluóracetát) (2R,3R)-N-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-2-pyrolidínkarboxamidu (705a, 706a) K trans-3-hydroxy-L-prolínu (5,16 g, 39,4 mmol) v zmesi s 1 N hydroxidom sodným (43,3 mL) a tetrahydrofuránom (20 mL) sa pri laboratórnej teplote prikvapkal roztok di-terc-butyldikarbonátu (8,60 g, 39,4 mmol) v 20 mL tetrahydrofuránu. Roztok sa miešal cez noc a potom sa extrahoval 2 x petroéterom. Petroéterové extrakty sa premyli 3 x nasýteným roztokom bikarbonátu sodného, potom sa spojené vodné vrstvy opatrne okyslili monohydrátom hydrosíranu sodného. Vodný roztok sa extrahoval 3 x etylacetátom a spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a získala sa zlúčenina 705a/706a (8,29 g, 91%). MS: ESI' [M-H]=
230.
(705b, 706b) V atmosfére dusíka sa N-metylmorfolín (7,25 g, 71,7 mmol) pomaly pridal k produktu 705a/706a (8,29 g, 35,8 mmol),
BOP činidlu (17,4 g, 39,4 mmol) a hydrochloridu N-benzylhydroxylamínu (7,44 g, 46,6 mmol) v dimetylformamide (75 mL).
I
Reakčná zmes sa miešala cez noc a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (300 mL) a premyl sa 2 x vodou, 2 x 10% kyselinou citrónovou, 2 x nasýteným roztokom bikarbonátu sodného a 1 x solankou a potom sa sušil nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (SiO2, 50-80% etylacetát/hexány) za poskytnutia 705b/706b (6,11 g, 51%) ako viskózneho oleja. MS: ESI [M+H]+ = 337.
(705c, 706c) K zmesi 705b/706b (6,11 g, 18,2 mmol) a trifenylfosfínu (5,24 g, 20,0 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 mL)
198 sa pod dusíkom pri laboratórnej teplote prikvapkal diazoetyldikarboxylát (3,16 g, 18,2 mmol). Po miešaní cez noc sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (S1O2, 20-30% etylacetát/hexány) za poskytnutia
705c/706c (4,61 g, 80%). MS: APc [M+H]+ = 319.
(705d, 706d) K 705c/706c (4,61 g, 14,5 mmol) a Pd na C (10%,
1,3 g) sa pod atmosférou dusíka opatrne pridal metanol (75 mL) . Pomocou trojcestného kohútika sa pripojil balón s vodíkom a atmosféra v aparatúre sa 3 x vypláchla vodíkom. Po 1,5 h sa vodík odstránil a reakčný priestor sa vypláchol dusíkom. Katalyzátor sa vákuovo odfiltroval cez celit a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a získala sa látka 705d/706d (3,09 g, 93%).
MS: APc [M+H]+ = 229.
(705e, 706e) K roztoku 705d/706d (3,09 g, 13,5 mmol) vo vode s tetrahydrofuránom (200 mL, 1/1) sa pri laboratórnej, teplote pridal octan sodný (23,8 g, 290 mmol). Po kvapkách sa pridal chlorid titanitý (36,7 g, 12 hmôt. % v 21% HCl(ag,, 29,0 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa 1 x extrahovala etylacetátom, potom sa oxid titaničitý odstránil z vodnej vrstvy vákuovou filtráciou cez celit. Vodná vrstva sa opäť extrahovala etylacetátom (2 x) a spojené etylacetátové vrstvy sa premyli 1 x solankou. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získaná pevná látka sa kryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexány a poskytla ;705e, 706e ;(1,64 g, 57%). MS: Cl [ (M-C4H8) + H]+ = 157.
(705f, 706f) K roztoku 705e, 706e (250 mg, 1,18 mmol) vo 2 mL metanolu sa pod dusíkom pri laboratórnej teplote prikvapkal chlórtrimetylsilán (256 mg, 2,36 mmol). Po 2 h miešania sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a zvyšok sa zrážal éterom. Biela pevná látka sa odfiltrovala, potom sa sušila 24 h vo vákuu a poskytla nedeliteľnú zmes β-aminokyseliny chránenej Boe ochrannou skupinou a voľnej β-aminokyseliny (s odštiepenou Boe skupinou) 705f, 706f (235 mg), ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez
199 ďalšieho čistenia. MS: CI [ (M-NH3) + H]+ = 128.
(705g, 706g) Analogickým postupom ako pre 700c kondenzovala látka 705f, 706f (281 mg) s kyselinou 4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoovou za vzniku 706g, 707g-a (s odštiepenou
Boe ochrannou skupinou, 78 mg, MS ESI: [M+H]+ = 420) a 706g, 707g-b (s Boe ochrannou skupinou, 29 mg, [M+H]+ = 520) .
(705h, 706h) Príklady 705 a 706 sa pripravili z látok 705g, 706g-a použitím analogického postupu ako pre 700d. Produkt 705 sa eluoval ako pomalší z Ci8 HPLC kolóny (MS: ESI [M+H]+ = 421) a produkt 706 sa eluoval prvý (MS: ESI [M+H]+ = 421).
Príklad 707 trifluóracetát terc-butyl- (2S, 3A) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3({4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1pyrolidínkarboxylátu (707a) Príklad 707 sa pripravil z produktu 705g, 705g-b použitím analogického postupu ako pre 700d. Príklad 707 sa izoloval ako jediný diastereoizomér. (MS: ESI [M+H]+ = 521).
200
Tabuľka 1
R2
N.
R2
I
N.
R2 príklady 1-15, 31,100, 102 309-320, 501-502, 504-508
R2
I
N.
HN-t
NHR
HO
príklad 60, 61,72
príklad 134, 137-142 147-173, 177-187, 189, 191-203, 208-219, 223,
HN—1 I
HO
NHR
HO
NHR
príklady 27-28, 108-109 príklady 16-25, 32-45, 48-57, 62-71, 73, 75, 110-111 príklad 26
HN—<
HO
NHR Hn
HO
NHR
príklad 59
príklad 74
príklad 135-136, 174-176
príklad 47
R2
Γ^Ί
HO ° NHR príklad 112, 115-133
príklad 103
príklad 113-114 HHľr
HO ° NHR príklad 207
201
Q
príklad 304-307 príklad 700 príklad 701
NH
príklad 702
HO príklad 705-707 príklad 703 príklad 704 (1 z troch štruktúr) (1 zo zvyšných 2)
Príklad v c. R R2 MS [M+H]
1 4- (2-trifluórmetylfenyl) benzoyl 393
2 4-(2-trifluórmetylfenoxy) benzoyl 409
3 4-(3-metyl-2- pyridyl)benzoyl 340
4 4-fenylbenzoyl — 325
5 4-fenoxybenzoyl — 341
6 4-benzyloxybenzoyl — 355
7 4-(2-metoxyfenyl)benzoyl — 355
8 4-(2-metylfenyl)benzoyl — 339
9 4-(2-metoxyfenoxy)benzoyl — 371
10 4-(2-metylfenoxy)benzoyl — 355
11 4-(3-metylfenyl)benzoyl — 339
12 4-(4chinolyl)benzoyl — 376
13 4-(3,5- dimetylfenyl)benzoyl 353
14 5-[2-(2-metylfenyl)] pyridýlkarbonyl 340
202
15 5-[2-(2-metoxyfenyl)] pyridýlkarbonyl 356
16 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl izopropyl 463
17 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2,2- dimetylpropionyl 505
18 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl metánsulfonyl 499
19 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl metyl 435
20 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl 521
21 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl H 421
22 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 4 - [N- (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl]- piperidyl 604
23 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 4-piperidyl 504
24 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 3-[N- (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl]- pyrolidinyl 590
25 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl pyrolidinyl 490
26 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl 521
27 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl 521
28 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl H 421
29 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl 521
30 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl H 421
31 4-(4-pyridyl)benzoyl — — — 326
203
32 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 1,l-dimetyl-2- propylidín 487
33 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-propylidín 459
34 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-propylidén 461
35 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl propyl 463
36 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-metyl-2- propylidén 475
37 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 1,l-dimetyl-2- propylidén 489
38 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 1,1-dimetylpropyl 491
39 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 3-metylbutyl 491
40 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2,2-dimetylpropyl 491
41 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl butyl 477
42 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 3-butylidén 475
43 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-butylidín 473
44 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-furylmetyl 501
45 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (5-metyl-2- furyl)metyl 515
46 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 422
47 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 422
48 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 1,3-tiazol-2-yl- metyl 518
204
49 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl acetyl 463
50 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl izobutylidín 491
51 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 3-metylbutanoyl 505
52 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl cyklopropylkarbonyl 489
53 4-(2-metyl-4- chinolylinetoxy) benzoyl cyklobutylkarbonyl 503
54 4-(2-metyl-4- čhinolylmetoxy)benzoyl metoxyacetyl 493
55 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-furoyl 515
56 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-tienylkarbonyl 531
57 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl propionyl 477
58 4-(2-butylidínoxy)benzoyl — 319
59 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 434
60 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl OH 436
61 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl OH 436
62 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl tetrahydro-2H- pyrán-4-yl 505
63 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl metoxykarbonyi 479
64 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl etoxykarbonyl 493
65 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl propyloxykarbonyl 507
66 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-propylidénoxy- karbonyl 505
205
67 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl izopropyloxy- karbonyl 507
68 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-propylidínoxy- karbonyl 503
69 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-butylidínoxy- karbonyl 517
70 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 3-butylidénoxy- karbonyl 519
71 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl benzyloxykarbonyl 554
72 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl dimetylamino 463
73 4-(2-butylidínoxy)benzoyl izopropyl 360
74 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 456
75 4-(2-metylfenoxy)benzoyl izopropyl 398
100 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 420
101 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 420
102 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 420
103 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 420
104 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 434
105 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 434
108 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl 521
109 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl H 421
110 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl 521
111 4-(2-metyl-4- H 421
206
chinolylmetoxy)benzoyl
112 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl 535
113 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl 535
114 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl H 435
115 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl H 435
116 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl butoxykarbonyl 1 535
117 4-(2-metyl-4- chinolylinetoxy) benzoyl (1-metyl- etoxy)karbonyl 521
118 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl metánsulfonyl 513
119 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl benzénsulfonyl 575
120 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl acetyl 477
121 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl benzoyl 539
122 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2,2- dimetylpropionyl 519
123 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 3,3- dimetylbutanoyl 533
124 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 4-morfolínkarbonyl 548
125 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl dimetylkarbamyl 506
126 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl metyl 449
127 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl etyl 463
128 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl n-propyl 477
207
129 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl izopropyl 477
130 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl cyklopropylmetyl 489
131 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2,2-dimetylpropyl 505
132 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl benzyl 525
133 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-tiazolylmetyl 532
134 4- (2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl 535
135 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (lz1-dimetyl- etoxy)karbonyl 535
136 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl H 435
137 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl H 435
138 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (2-etyl- propyloxy)karbonyl 535
139 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl metoxykarbonyl 493
140 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1-metyl- etoxy)karbonyl) 521
141 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl metánsulfonyl 513
142 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl benzénsulfonyl 575
147 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 3,3- dimetylbutanoyl 533
148 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2,2- dimetylpropionyl 519
149 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl benzoyl 539
150 4-(2-metyl-4- nikotínoyl 540
208
chinolylmetoxy)benzoyl
151 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-tiofénkarbonyl 545
152 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl dimetylkarbamyl 506
153 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 4-morfolínkarbonyl 548
154 4- (2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl [2-(2-tienyl) etyl]karbamoyl 588
155 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1,1-dimetyl- etyl)karbamyl 534
156 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl metyl 449
157 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl etyl 463
158 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl n-propyl 477
159 , 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl izopropyl 477
160 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl cyklobutyl 489
161 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl n-butyl 491
162 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-metylpropyl 491
163 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl cyklopropylmetyl . 489
164 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2,2-dimetylpropyl 505
165 4- (2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl cyklopentyl 503
166 4- (2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 4-tetrahydropyrányl 519
167 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl benzyl 525
209
168 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-tiazolylmetyl 532
169 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 4-pikolyl 526
170 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-pikolyl 526
171 4- (2-metyl-4- chinolylinetoxy) benzoyl 3-pikolyl 526
172 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl trans-cinamyl 551
173 4-(2-metyl-4- chino.lylmetoxy) benzoyl fenyl 511
174 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl pivolyl 519
175 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl ' metyl 449
176 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl dimetylkarbamyl. 506
177 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl n-hexyl 519
178 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-fluóretyl 481
179 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2,2-difluóretyl 499
180 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 1-metylpropyl 491
181 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-etylpropyl 505
182 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 4-[W- (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl] piperidyl 618
183 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 4-piperidyl 518
184 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 3 - [W- (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl] 604
210
pyrolidinyl
185 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl pyrolidinyl 505
186 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 1, l-dime-tyl-2- propylidín 501
187 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (3-tiofenyl)metyl 531
188 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl izopropyl 493
189 4-(2-metyl-l-oxo-4- chinolylmetoxy)benzoyl izopropyl 493
190 4-(2-metyl-l-oxo-4- chinolylmetoxy)benzoyl izopropyl 509
191 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-oxo-2- (4- morfolínyl)etyl 562
192 4-(2-metyľ-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-dimetylamino-2- oxoetyl 52 0
193 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl t-butylsulfonyl 555
194 4-(2-metyl-l-oxo-4- chinolylmetoxy)benzoyl t-butylsulfonyl 571
195 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl benzénsulfonyl 575
196 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl t-butylsulfinyl 539
197 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-hydroxyetyl 479 .
198 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-[ (1,1-dimetyletoxy) karbonyl] aminoetyl 578
199 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-aminoetyl 478
200 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2- (N,Ν'- dimetylamino) etyl 506
201 4-(2-metyl-4- 2-aminopropyl 492
211
chinolylmetoxy)benzoyl
202 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2--amino-3- hydroxypropyl 508
203 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (2- pyrolidinyl)metyl 518
204 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-hydroxyetyl 479
205 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-aminoetyl 478
206 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl cyklobutyl 489
207 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 436
208 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl terc-butyl 491
209 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl terc-butyloxy-2- metylpropanoát 577
210 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-metylpropánová kyselina 521
211 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl metyl-2- metylpropanoát 535
212 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-(4-morfolinyl)-2- oxoetyl 562
213 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-(dimetylamino)-2- 0X0 520
214 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 1,l-dimetyl-2- propylidén 503
215 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl terc-pentyl 505
216 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-propylidín 473
217 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 2-propylidén 475
218 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl l-metyl-2- propylidín 487
212
219 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl l-metyl-2- propylidén 489
220 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 466
221 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 449
222 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 449
223 4-(2-butylidínoxy)benzoyl izopropyl 374
224 4-(2-butylidínoxy)benzoyl H 332
225 4-[(2-metyl-3- pyridyl)metoxy]benzoyl (1, l-'dimetyl- etoxy)karbonyl 485
226 4-[(2-metyl-3- pyridyl)metoxy]benzoyl H 385
227 4-(2,5- dimetylbenzyl)oxy]benzoyl (1,1-dimetyl- etoxy)karbonyl 496
228 4-(2,5- dimetylbenzyl)oxy]benzoyl H 398
301 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl nh2 449
302 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl NHMe 463
303 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl NMe2 477
304 4- (2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl nh2 449
305 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl NMe2 477
306 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl NH-r-Pr 491
307 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl NHMe 463
308 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl OH 450
309 4-{[(2-metyl-4-chinolyl- — — — 419
213
metyl]aminoJbenzoyl
310 4-{metyl[(2-metyl-4-chino- lylmetyl]aminoJbenzoyl 433
311 4-(3-fenyl-4,5-dihydro-5- izoxazolyl)benzoyl '394
312 4-[3-(4-pyridyl)-4, 5-di- hydro-5-izoxazolyl]benzoyl /// 395
313 4-[3-(3-pyridyl)-4, 5-di- hydro-5-izoxazolyl]benzoyl 395
314 4-[3-(2-pyridyl)-4,5-di- hydro-5-izoxazolyl]benzoyl 395
315 4-[3-(4-chinolyl)-4,5-di- hydro-5-izoxazolyl]benzoyl 445
316 4-[3-(2,6-dimetyl-4- pyridyl) -4,5-dihydro;-5- izoxazolyl]benzoyl 423
317 3-metoxy-4-[3-(4-pyridyl)- 4,5-dihydro-5- izoxazolyl]benzoyl 425
318 4-[3-(4-pyridyl)-4,5-di- hydro-5-izoxazolyl]benzoyl 411
319 4-[5-(2-pyridyl)-4,5-di- hydro-3-izoxazolyl]benzoyl 395
320 4-[5-(4-pyridyl)-4,5-di- hydro-3-izoxazolyl]benzoyl 395
501 1-[(2-metyl-4- chinolyl)metyl]-ltf-indol- 5-karbonyl H 444
502 1-[(2-metyl-4- chinolyl)metyl]-lH-indol- 5-karbonyl 443
503 6-[(2-metyl-4- chinolyl)metoxy]-l-naftoyl H 485
504 6-[(2-metyl-4- chinolyl)metoxy]-l-naftoyl 470
214
505 6-[(2-metyl-4- chinolyl)metoxy]-1-naftoyl 470
506 1 6-[(2-metyl-4- chinolyl)metoxy]-1,2,3,4- tetrahydro-1- izochinolínkarbonyl 475
507 1-[(2-metyl-4- chinolyl)metyl]-1H- benzimidazol-5-karbonyl 444
508 1-[(2-metyl-4- chinolyl)metyl]-ltf-indol- 4-karboxamid 443
701 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 448
702 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 463
703 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 463
704 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl 463
705 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl H 421
706 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl H 421
707 4-(2-metyl-4- chinolylmetoxy)benzoyl (1,-dimetyl- etoxy)karbonyl 521
Nasledujúce tabulky obsahujú reprezentatívne príklady predloženého vynálezu. Každá položka v každej tabulke sa myslí tak, že tvorí pár s každým vzorcom na začiatku tabulky. Napríklad, príklad 1 znamená, že tvorí pár s každým vzorcom AAG.
H hcZ^i
H
M ó
NH,
> Z
R'°
N ó
NHMe
s /
R”
215 Tabuľka 2
H
Hcy'^j^
HN
O Ó
NHMe,
\\ //
216
217
Príklad č. Rxu
1 H
2 metyl
3 metoxy
4 1-metyletyl
5 1-metyletoxy
6 fenyl
7 [1,1 '-bifenyl]-4-yl
8 fenoxy
9 2-fenyletyl
10 2- (3,5-dimetylfenyl)etyl
11 1- (2,6-dimetylfenyl)etyl
12 2-fenylethenyl
13 fenoxymetyl
14 (2-metylfenyl)metoxy
15 (3-metylfenyl)metoxy
16 3-metylfenoxy
17 2,6-dimetylfenoxy
18 (2,6-dimetylfenyl)metoxy
19 3,5-dimetylfenoxy
20 (3,5-dimetylfenyl)metoxy
21 2-(3,5-dimetylfenyl)etyl
22 2- (3,5-dimetylfenyl)etylidén
23 (3-amino-5-metylfenyl)metoxy
24 (2-amino-6-metylfenyl)metoxy
25 (3-kyano-5-metyl fenyl)metoxy
26 (3-kyano-5-metylfenoxy)metyl
27 (3-kyano-5-nitrofenyl)metoxy
28 (3,5-dietoxyfenyl)metoxy
29 (3,5-dimetoxyfenyl)metoxy
30 3,5-dimetoxyfenoxy
31 2-(3,5-dimetoxyfenyl)etyl
32 1- (3,5-dimetoxyfenyl)etoxy
218
33 (3,5-dichlórfenyl)metoxy
34 (2,6-dichlórfenyl)metoxy
35 (3,5-dibrómfenyl)metoxy
36 3,5-dibrómfenoxy
37 (3-amino-5-kyanofenyl)metoxy
38 [2,6-bis(trifluórmetyl)fenyljmetoxy
39 2,6-bis(trifluórmetyl)fenoxy
40 (3-aminokarbonyl-5-metylfenyl)metoxy
41 ([1,1'bifenyl]-2-yl)metoxy
42 ([1,1'bifenyl]-3-yl)metoxy
43 [5-metyl-3-(metylsulfonyl)fenyljmetoxy
44 5-metyl-3-(metylsulfonyl)fenoxy
45 (2-pyridyl)metoxy
46 (4-pyridyl)metoxy
47 (2,6-dimetyl-4-pyridyl)metoxy
48 2,6-dimetyl-4-pyridyloxy
49 1-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)etoxy
50 (3,5-dimetyl-4-pyridyl)metoxy
51 (2,6-dietyl-4-pyridyl)metoxy
52 (2,6-dichlór-4-pyridyl)metoxy
53 (2,6-metoxy-4-pyridyl)metoxy
54 (2-chlór-6-mety1-4-pyridýl)metoxy
55 (2-chlór-6-metoxy-4-pyridýl)metoxy
56 (2-metoxy-6-metyl-4-pyridýl)metoxy
57 (1-naftyl)metoxy
58 1-naftyloxy
59 (2-naftyl)metoxy
60 (2-metyl-1-naftyl)metoxy
61 (4-mety1-2-naftyl)metoxy
62 (4-chinolyl)metoxy
63 1- (4-chinolyl)etoxy
64 4-chinolyloxy
65 (4-chinolyloxy)metyl
219
66 2- (4-chinolyl)etyl
67 (2-metyl-4-chinolyl)metoxy
68 2-metyl-4-chinolyloxy
69 (2-chlór-4-chinolyl)metoxy
70 (2-metoxy-4-chinolyl)metoxy
71 (2-hydroxy-4-chinolyl)metoxy
72 (2-trifluormetyl-4-chinolyl)metoxy
73 (2-fenyl-4-chinolyl)metoxy
74 (2,6-dimetyl-4-chinolyl)metoxy
75 (2,7-dimetyl-4-chinolyl)metoxy
76 (5-chinolyl)metoxy
77 (7-metyl-5-chinolyl)metoxy
78 (7-metoxy-5-chinolyl)metoxy
79 (8-chinolyl)metoxy
80 2-(1,2,3-benzotriazol-l-yl)etyl
θι (2-benzimidazolyl)metoxy
82 (1,4-dimetyl-5-imidazolyl)metoxy
83 (3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)metoxy
84 (4,5-dimetyl-2-oxazolyl)metoxy
85 (2,5-dimetyl-4-tiazolyl)metoxy
86 (3,5-dimetyl-l-pyrazolyl)etyl
87 (1,3-benzodioxo-4-yl)metoxy
88 (1,3,5-trimetyl-4-pyrazolyl)metoxy
89 (2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl)metoxy
90 (4,5-dimetyl-2-furányl)metoxy
91 (4,5-dimetyl-2-tiazolyl)metoxy
92 2-(2-oxazolyl)etyl
93 2-butylidínoxy
94 4-hydroxy-2-butylidínoxy
95 4-pyridyl
96 4-pyridoxy
97 (2-metyl-4-chinolyl)metylamino
98 3-fenyl-4,5-dihydro-5-izoxazolyl
220
99 3-(4-pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl
100 5-(4-pyridyl)-4,5-dihydro-3-izoxazolyl
HC<
H »N%
Η
HC<N'
H PP'
221
Príklad č. R2
1 H
2 metyl
3 etyl
4 1-metyletyl
5 cyklobutyl
6 n-butyl
7 2,2-dimetylpropyl
8 cyklopropylmetyl
222
9 2-metoxyetyl
10 2-hydroxyetyl
11 2-aminoetyl
12 2-dimetylaminoetyl
13 2-(4-morfolínyl)etyl
14 2- (1-piperidyl)etyl
15 2-(1-piperazínyl)etyl
16 Fenyl
17 benzyl
18 3-pikolyl
19 formyl
20 acetyl
21 pivolyl
22 benzoyl
23 nikotínoyl
24 metánsulfonyl
25 benzénsulfonyl
26 t-butylsulfonyl
27 metoxykarbonyl
28 t-butoxykarbonyl
29 izopropyloxykarbonyl
30 dimetylkarbamyl
31 4-morfolínkarbonyl
32 2-tiofénkarbonyl
33 2-fluóretyl
34 2,2-difluóretyl
35 2-(dimetylamino)-2-oxoetyl
36 2-ΟΧΟ-2-(4-morfolínyl)etyl
37 terc-butyl
38 1,1-dimetylpropyl
39 2-propylidén
40 l-metyl-2-propylidén
41 1,l-dimetyl-2-propylidén
42 2-propylidín
223
43 l-metyl-2-propylidín
44 1,l-dimetyl-2-propylidín
45 (2-pyrolidinyl)metyl
Priemyselná využiteľnosť
Od zlúčenín vzorca I sa očakáva inhibičná aktivita voči matrixovým metaloproteázam a/alebo voči agrekanáze a/alebo TNFa. Inhibičná aktivita zlúčenín predloženého vynálezu voči MMP sa preukazuje na základe kvantitatívnych skúšok, napríklad s použitím nižšie opísanej skúšky kvantitatívnej aktivity inhibítorov MMP pôsobenia. Od zlúčenín predloženého vynálezu sa očakáva biologická dostupnosť in vivo, ako napríklad demonštrujú nižšie opísané kvantitatívne skúšky ex vivo. Od zlúčenín vzorca I sa očakáva schopnosť potlačiť/inhibovať degradáciu chrupavky in vivo, ako sa napríklad demonštruje použitím nižšie opísaného zvieracieho modelu akútnej degradácie chrupavky.
Zlúčeniny, ktoré poskytuje tento vynálezom, by mali byť tiež využiteľné ako štandardy a činidlá pre stanovovanie schopnosti potencionálnych liečiv inhibovať MP. Poskytovali by sa ako obchodné súpravy zahrnujúce zlúčeninu tohoto vynálezu.
Metaloproteázy sa tiež zapojujú do degradácie základov membrán, čo umožňuje prenikanie rakovinných buniek do obehu a následné prenikanie do ďalších tkanív vedúce k metastáze nádoru (Stetler-Stevenson, Cancer and Metastasis Reviews, 9, 289-303, 1990). Zlúčeniny predloženého vynálezu by mali byť prospešné pre prevenciu a liečbu agresívnych nádorov pomocou inhibície tohoto aspektu metastáze.
Zlúčeniny predloženého vynálezu by tiež mali byť využiteľné pre prevenciu a liečenie osteopénie spojenej s poruchou
224 chrupavky a kosti sprostredkovanou matrixovými metaloproteázami, ku ktorej dochádza u pacientov trpiacich osteoporózou.
Zlúčeniny, ktoré inhibujú produkciu alebo aktivitu TNF a/alebo agrekanázy a/alebo MMP sú potenciálne užitočné pre liečbu alebo prevenciu rôznych zápalových, infekčných, imunologických alebo zhubných ochorení alebo stavov. Predmetom predloženého vynálezu sú preto spôsoby liečenia rôznych zápalových, infekčných, imunologických alebo zhubných chorôb. Tie zahŕňajú akútnu infekciu, akútne štádium reakcie, škvrnitej degenerácie súvisiacej s vekom, alkoholizmu, anorexiu, astma, autoimunitné ochorenie, autoimunitnú hepatitídu, Bechetovu chorobu, kachexiu (vrátane kachexie z rakoviny alebo HIV) , choroby z ukladania dihydrátu pyrofosfátu vápenatého, kardiovaskulárne účinky, syndróm chronickej únavy, chronickú obštrukčnú plúcnu chorobu, zrážanie krvi, kongestívne zlyhanie srdca, korneálnu ulceráciu, Crohnovu chorobu, enteropatickú artropatiu (vrátane zápalového ochorenia dutiny kĺbu), Feltyov syndróm, horúčku, fibromyalgický syndróm, fibrinózne ochorenie, gingivitídu, syndróm úbytku glukokortikoidov, dnu, ochorenie spôsobené reakciou na transplantát, hemoragiu, infekciu HIV, superoxidové poškodenie alveoly, infekčnú artritídu, zápal, intermitentnú hydartrózu, boreliózu, meningitídu, roztrúsenú sklerózu, chorobnú únavu, mykobakteriálnu infekciu, neovaskulárnu glaukómu, osteoartritídu, zápal panve, periodontitídu, polymyozitídu/dermatomyozitídu, postischémické reperfúzne ochorenie, postradiačnu asténiu, psoriázu, psoriatickú artritídu, gangrenóznu polyochondritídy, Reiterov syndróm, reumatoidnú artritídu (vrátane juvenilnej reumatoidnej artritídy a reumatoidnej artritídy u dospelých) , sarkoidózu, sklerodermiu, septický syndróm, Stillovu chorobu, šok, Sjogrenov syndróm, zápalové ochorenie pokožky, rast pevného nádoru a šírenie nádoru sekundárnymi metastázami, spondylitídu, mŕtvicu, systémovú kolagenózu, ulceróznu kolitídu, uveitídu, vaskulitídu a Wegenerov granulóm.
pyodermiu, reumatickú recidívu horúčku,
225
U niektorých zlúčenín predloženého vynálezu sa preukázalo, že inhibujú produkciu TNF u myší posilnených lipopolysacharidmi, napríklad použitím skúšky pre indukciu TNF v myšej a v ľudskej zdravej krvi, ako sa opisuje nižšie.
U niektorých zlúčenín predloženého vynálezu sa preukázalo, že inhibujú agrekanázu, kľúčový enzým pri poškodení chrupavky, ako sa určilo nižšie opísanou skúškou agrekanázy.
Keď sa tu použije gg, ide o mikrogram, mg označuje miligram, g gram, pL mikroliter, mL mililiter, L liter, nM nanomolárny, μΜ mikromolárny, mM milimolárny, M molárny a nm označuje nanomometer. Sigma znamená SigmaAldrich Corp. St. louis, MO.
Zlúčenina sa považuje za aktívnu, keď má pre inhibíciu požadovanej MP hodnotu IC50 alebo Kí menšiu ako asi 10 μΜ. Výhodné zlúčeniny predloženého vynálezu majú hodnoty Κχ alebo IC50 menšie alebo rovné 1 μΜ. Výhodnejšie zlúčeniny predloženého vynálezu majú hodnoty Kí alebo IC50 menšie alebo rovné 0, 1 μΜ. Ešte výhodnejšie zlúčeniny predloženého vynálezu majú hodnoty Kí alebo IC50 menšie alebo rovné 0,01 μΜ. Najvýhodnejšie zlúčeniny predloženého vynálezu majú hodnoty Kí alebo , IC50 menšie alebo rovné 0,001 μΜ.
Enzýmová skúška agrekanázy
Pre vyvinuli aktívnu hovädzej chrupavky fragment.
Koncentrácia substrátu, zistenie potencionálnych novú enzýmovú skúšku, agrekanázu zhromaždenú nosnej chrupavky a čistený monomér inhibítorov agrekanázy sme Skúška využíva ako substrát v materiále zo stimulovanej (BNC) alebo príbuzných zdrojov chrupavkového agrekánu alebo jeho čas inkubácie agrekanázy a množ226 stvo produktu použitého pre Western analýzu sa optimalizovali pre použitie tejto skúšky pre screening predpokladaných inhibítorov agrekanázy. Agrekanáza sa vytvára stimuláciou plátkov chrupavky interleukínom-1 (IL-1), faktorom nádorovej nekrózy alfa (TNF-α) alebo pomocou iných stimulačných činidiel. Matrixové metaloproteázy (MMP) sa po stimulácii vylučujú z chrupavky vo forme neaktívneho zymogénu, hoci v matrixe sú prítomné aktívne enzýmy. Preukázali sme, že po vyčerpaní extracelulárneho matrixového agrekánu, sa do živného média uvoľňujú aktívne MMP (Tortorella, M. D., a spol.: Trans. Ortho. Res. Soc. 20, 341, 1995) . Pre zhromaždenie BNC agrekanázy v živnom médiu sa preto chrupavka najskôr zbaví endogénneho agrekánu stimuláciou s 500 ng/mL ľudského rekombinantného IL-β v priebehu šiestych dní s výmenou média každé dva dni. Chrupavka sa potom stimuluje ďalších 8 dní bez výmeny média, aby sa rozpustná aktívna agrekanáza akumulovala v živnom médiu. Pre zníženie množstva ostatných matrixových metaioproteáz uvoľňovaných do média počas zhromažďovania agrekanázy sa v priebehu stimulácie pridávajú činidlá, ktoré inhibujú biosyntézu MMP-1, 2, 3 a 9. Takto pripravené BŇC médium obsahujúce agrekanázovú aktivitu sa potom požije ako zdroj agrekanázy pre skúšku. Agrekanázová enzýmová aktivita sa zisťuje sledovaním vzniku fragmentov agrekánu, ktoré sa výlučne produkujú štiepením na väzbe Glu373-Ala374 v proteíne jadra agrekánu pri Western analýze za použitia monoklonálnej protilátky BC-3 (Hughes, C. E. a spol.: Biochem J. 306: 799-804, 1995). Táto protilátka rozpozná fragmenty agrekánu s N-koncom, 374ARGSVIL, ktoré vznikajú štiepením pomocou agrekanázy. Protilátka BC-3 rozpozná tento nový epitop len vtedy, keď je na N-konci a nie keď je vnútri fragmentu agrekánu alebo vnútri proteínového jadra agrekánu. Ostatné proteázy produkované ako odozva chrupavky na IL-1 neštiepia agrekán na mieste agrekanázy Glu373-Al374, a preto sa detegujú len látky vznikajúce štiepením agrekanázou. Kinetická štúdia pri použití tejto skúšky poskytla hodnotu Km pre agrekanázu 1,5 ± 0,35 μΜ.
227
Pre hodnotenie inhibície agrekanázy sa pripravili 10 mM zásobné roztoky zlúčenín v DMSO, vode alebo iných rozpúšťadlách a zriedili sa na príslušnú koncentráciu vodou. K 50 μύ média obsahujúceho agrekanázu a 50 μύ substrátu agrekánu o koncentrácii 2 mg/ml sa pridalo liečivo (50 μύ) a úprava na konečný objem 200 μύ sa previedla 0,2 M Tris puferom s pH 7,6 obsahujúcom 0,4 M NaCI a 40 mM CaCl2. Čas skúšky bol 4 h pri 37°C a ukončila sa 20 mM EDTA a analyzovali sa produkty generované agrekanázou. Vzorka obsahujúca enzým a substrát bez liečiva slúži ako spoľahlivá kontrola a enzým inkubovaný bez prítomnosti substrátu určuje veľkosť pozadia.
Preto, aby BC-3 protilátka rozpoznávala ARGSVIL epitop na jadrovom proteíne je potrebné z agrekánu odstrániť glykozylaminoglykánové postranné reťazce. Pre analýzy fragmentov agrekánu vznikajúcich štiepením v polohe Glu273-Ala374 sa preto proteoglykány a proteoglykánové fragmenty enzýmovo deglykozylujú v priebehu 2 hodín pri 37°C pomocou chondroitinázy ABC (0,1 jednotiek/10 μg GAG) a potom keratanázou (0,1 jednotiek/10 μg GAG) a keratanázou II (0, 002 jednotiek/10 μg GAG) počas 2 hodín pri 37°C v tlmiacom roztoku obsahujúcom 50 mM .octanu sodného, 0,1 M Tris/HCl, pH 6,5. Agregán sa po vylúhovaní vyzráža vo vzorkách 5 objemami acetónu a opäť sa suspenduje v 30 μύ vzorky tlmiaceho roztoku Tris glycín SDS (Novex), ktorý obsahuje 2,5% βsulfanyletanolu. Odobraté vzorky sa potom delia metódou SDS-PAGE za redukčných podmienok pomocou 4-12 % gradientových gélov, previedli sa do nitrocelulózy a imunolokalizujú sa pomocou protilátky BC-3 zriedenej 1:500. Membrány sa následne inkubujú so sekundárnou protilátkou kozej proti-myšej IgG alkalickej fosfatázy zriedenej 1:5000 a agrekánové katabolity sa zviditeľňujú inkubáciou s príslušným substrátom po 10-30 minút, aby sa dosiahlo optimálne vyfarbenie. Škvrny sa vyhodnocujú pomocou skanovacej denzitometrie a inhibícia agrekanázy sa určuje porovnaním množstva produktu vzniklého v prítomnosti a v neprítomnosti zlúčeniny.
228
TNF PMBC skúška
Ľudské periférne krvné mononukleárne bunky (PBMC) sa získali z krvi normálneho darcu pomocou leukoforézy a izolovali sa Ficollo-Pagueovým delením podľa hustoty. Bunky PBMC sa suspéndovali v 0,5 mL RPMI 1640 bez séra pri 2 x 10s buniek/mL v 96 jamkovej polystyrénovej platničke. Bunky sa najskôr 10 minút inkubovali so zlúčeninou, potom sa stimulovali 1 pg/mL LPS (lipopolysacharid, Salmonella typhimuriuni) , aby sa vyvolala produkcia TNF. Po inkubácii 5 hodín pri 37°C v atmosfére 95% vzduchu s 5% CO2 sa plávajúca kultúra vyňala a testovala pomocou štandardnej sandwich ELISA na produkciu TNF.
Skúška TNF v ľudskej zdravej krvi
Krv normálnych darcov sa odobrala do skúmaviek obsahujúcich 143 USP jednotiek heparínu/10 mL. Objem 225 pL krvi sa umiestnil priamo do sterilných polypropylénových skúmaviek. Zlúčeniny sa zriedili v roztoku DMSO neobsahujúcom sérum a pridali sa k vzorkám krvi tak, aby konečné koncentrácie zlúčenín boli 50, 10, 5, 1, 0,5, 0,1 a 0,01 pM. Konečná koncentrácia DMSO nepresahuje 0,5 %. Zlúčeniny sa najskôr inkubujú 15 minút pred prídavkom 100 ng/mL LPS. Platničky sa inkubovali 5 hodín v atmosfére 5 % CO2 vo vzduchu. Ku koncu 5 hodín sa do každej skúmavky pridalo 750 pL roztoku bez séra a vzorky sa odstreďovali 10 minút pri 1200 ot/min. Plávajúca kultúra sa z povrchu zobrala a skúšala sa na produkciu TNF-α pomocou štandardnej sandwich ELISA. Schopnosť zlúčenín inhibovať produkciu TNF-α na 50% v porovnaní s kultúrami v DMSO sa vyjadruje hodnotou IC50.
Indukcia TNF u myší
Skúšané zlúčeniny sa podávali myšiam buď intraperitoneálne alebo perorálne v čase nula. Bezprostredne po podaní zlúčeniny dostali myši intraperitoneálnu injekciu 20 mg amínu D-galaktózy
229 a 10 gg lipopolysacharidu. O hodinu neskoršie sa zvieratá uspia a odoberie sa im krv vpichom do srdca. V krvnej plazme sa urči hladina TNF pomocou ELISA špecifickej pre myšie TNF. Podanie reprezentatívnych zlúčenín predloženého vynálezu myšiam má v tejto ' skúške ako výsledok dávkovo závislé potlačenie plazmatickej hladiny TNF do jednej hodiny.
Skúšky MMP
Enzýmové aktivity rekombinantých MMP-1, 2, 3, 7, 8, 9, 13,
14, 15 a 16 sa merali fluorometrickou skúškou (Copeland, R. A. ; Lombardo, D.; Giannaras, J. Decicco, C. P.: Bioorganic Med. Chem. Lett. 1995, 5, 1947-1952) pri 25°C. Konečné koncentrácie enzýmov v tejto skúške boli medzi 0,05 a 10 nM v závislosti na enzýme a na účinnosti skúšaného inhibítora. Tolerantný peptidový substrát MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2, bol vo všetkých skúškach prítomný v konečnej koncentrácii 10 gM. Počiatočné rýchlosti sa v prítomnosti alebo v neprítomnosti inhibítora merali ako smernice priameho úseku kriviek prírastku produktu. Hodnoty IC50 sa určili vynesením koncentračnej závislosti inhibítora na parciálnej rýchlosti pre každý enzým a preložením údajov štandardnou rovnicou izotermy pomocou nelineárnej metódy najmenších štvorcov (Copeland, R. A. Enzýmes: Ä practical Introduction to Structure, Mechanism and Data Analysis, WilexVHC, New York, 1966, 187-223). O všetkých tu študovaných zlúčeninách sa predpokladá, že pôsobia ako kompetitívne inhibítory enzýmu prostredníctvom naviazania sa na aktívne miesto Zn atómu, ako sa skôr preukázalo kryštalografickými štúdiami komplexov MMP-3 s príbuznými hydroxámovými kyselinami (Rockwell, A.; DeGrado, W. F.: J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
10337-10338). Na základe predpokladu kompetitívnej inhibície sa hodnoty IC50 previedli na hodnoty Kiz ako bolo predtým opísané.
Vo vyššie uvedenej skúške sa za aktívne považujú tie testované zlúčeniny, ktoré vykazujú Ki menšie alebo rovnaké ako
230 μΜ. Výhodné zlúčeniny predloženého vynálezu majú hodnotu Kí menšiu alebo rovnú 1 μΜ. Výhodnejšie zlúčeniny predloženého vynálezu majú hodnotu Kí menšiu alebo rovnú 0,1 μΜ. Ešte výhodnejšie zlúčeniny predloženého vynálezu majú hodnotu Kí menšiu alebo rovnú 0,01 μΜ. Najvýhodnejšie zlúčeniny predloženého vynálezu majú hodnotu Kí menšiu alebo rovnú 0,001 μΜ.
S použitím vyššie opísanej metodológie sa určilo, že veľké množstvo zlúčenín predloženého vynálezu vykazuje hodnotu Kí menšiu alebo rovnú 10 μΜ, čím sa potvrdzuje využiteľnosť zlúčenín predloženého vynálezu.
Dávkovanie a príprava
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne pomocou akejkoľvek farmaceutický prijateľnej dávkovej formy známej v technike pre toto podávanie. Účinná látka sa môže dodávať v pevných dávkových formách, ako sú suché prášky, granule, tablety alebo tobolky alebo v kvapalných dávkových formách, ako sú sirupy alebo vodné suspenzie. Účinná látka sa môže podávať samotná, ale obvykle sa podáva s farmaceutickým nosičom. Cennou monografiou pojednávajúcou o farmaceutických dávkových formách je Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu podávať v takých orálnych dávkových formách ako sú tablety, tobolky (každá z týchto foriem zahrnuje prípravky s kontinuálnym uvoľňovaním aktívnej látky alebo s načasovaným uvoľňovaním účinnej látky), pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Tiež sa môžu podávať intravenózne (bolus alebo infúzia), intraperitoneálne, subkutánne alebo intramuskulárne, ktoré všetky predstavujú dávkové formy dobre známe odborníkom vo farmaceutických technikách. Účinné, ale netoxické množstvo požadovanej zlúčeniny sa môže používať ako protizápalové alebo
231 protiartritické činidlo.
Zlúčeniny tohoto vynálezu sa môžu podávať akýmkoľvek spôsobom, ktorý vytvára kontakt účinnej látky s miestom pôsobenia tejto látky v tele cicavca. Môžu sa podávať akýmkoľvek obvyklým spôsobom dostupným pre použitie v súvislosti s liekmi, buď ako individuálne terapeutické činidlo alebo v kombinácii terapeutických činidiel. Môžu sa podávať samostatne, ale všeobecne sa podávajú s farmaceutickým nosičom vybraným na základe zvolenej cesty podávania a štandardnej farmaceutickej praxe.
Dávkový režim pre zlúčeniny predloženého vynálezu bude samozrejme premenlivý v závislosti na známych faktoroch, ako sú farmakodynamické charakteristiky konkrétnej látky, spôsob a cesta jej podávania; druh, vek, pohlavie, zdravotný stav, stav liečenia a hmotnosť príjemcu; povaha a rozsah symptómov; druh konkurenčného liečenia; početnosť liečenia; cesta podávania, renálne a hepatické funkcie pacienta a požadovaný účinok. Lekár alebo veterinár s obvyklým vzdelaním môže ľahko určiť a predpísať účinné množstvo požadovaného lieku, aby zabránil, čelil alebo zastavil rozvoj stavu.
Keď sa používa pre indikované účinky, môže sa všeobecne povedať, že denná orálna dávka každej účinnej látky sa bude pohybovať v rozmedzí od asi 0,001 do 1000 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne od asi 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti na deň a najvýhodnejšie od asi 1,0 do 20 mg/kg/deň. Pre normálneho dospelého muža s telesnou hmotnosťou asi 70 kg to znamená dávku od 70 do 1400 mg/deň. Najvýhodnejšie intravenózne dávky sa budú pohybovať v rozmedzí od asi 1 do 10 mg/kg/minútu pri konštantnej rýchlosti infúzie. Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu výhodne podávať v jedinej dennej dávke alebo sa celková denná dávka môže rozložiť na dve, tri alebo štyri denné dávky.
232
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu podávať intranasálne prostredníctvom lokálneho použitia vhodného intranasálneho vehikulá alebo cestou transdermálnou s použitím foriem náplasti na pokožke, ktoré sú dobre známe odborníkom v technike. Pri tranšdermálnom podávaní látky bude samozrejme dávkovanie skôr kontinuálne než prerušované.
Vo spôsoboch predloženého vynálezu môžu zlúčeniny, ktoré sa tu podrobne opisujú, tvoriť účinnú zložku a typicky sa podávajú ako prímes s vhodnými farmaceutickými riedidlami, pomocnými látkami alebo nosičmi (spoločne sa tu označujú ako nosiči), ktoré sa vhodne vyberú s ohladom na uvažovaný spôsob podávania, a to orálne tablety, tobolky, tinktúry, sirupy apod., v súlade s obvyklou farmaceutickou praxou.
Pre orálne podávanie vo , forme tabliet alebo toboliek sa môže napríklad aktívna zložka lieku spojovať s orálnym, netoxickým, farmaceutický prijateľným, inertným nosičom, ako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, magnéziumstearát, dikalciumfosfát, kalciumsulfát, manitol, sorbitol a podobne; pre orálne podávanie v kvapalnej forme sa môžu zložky lieku kombinovať s akýmkoľvek orálnym, netoxickým, farmaceutický prijateľným, inertným nosičom, ako je etanol, glycerol, voda a podobne. Keď sa požaduje, alebo je to nutné, tak sa do zmesi môžu okrem toho pridávať vhodné plnivá, mazadlá, dezintegračné činidlá a farbivá. Vhodné plnivá zahrnujú škrob, želatínu, prírodné cukry, ako sú glukóza alebo beta-laktóza, sladidlá, prírodné a syntetické živice, napríklad agátová a tragantová živica alebo nátriumalginát, karboxymetylcelulózu, polyetylénglykol, vosky apod. Používané mazadlá v týchto dávkových formách zahŕňajú nátriumoleát, nátriumstearát, magnéziumstearát, nátriumbenzoát, nátriumacetát, chlorid sodný apod. Dezintegračné činidlá bez obmedzenia zahŕňajú škrob, metylcelulózu, agar, bentonit, xantánovú živicu a podobne.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať vo
233 forme lipozómových uvoľňovacích systémov, napríklad malých unilamelárnych mechúrikov, veľkých unilamelárnych mechúrikov a multilamelárnych mechúrikov. Lipozómy sa môžu vytvárať z rôznych fosfolipidov, napríklad cholesterolu, stearylamínu alebo fosfatidylcholínov.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu tiež spojovať s rozpustnými polymérmi ako cielenými nosičmi liečivej látky. Také polyméry môžu zahrnovať polyvinylpyrolidón, kopolyméry pyránu, polyhydroxypropylmetakrylamidfenol, polyhydroxyetylaspartamidfenol alebo polyetylénoxidpolylyzín substituovaný palmitoylovými zvyškami. Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu okrem toho spojovať s triedou polymérov, ktoré sa biologicky rozkladajú a ktoré sú užitočné pri riadené uvoľňovanie liečiva, napr. s kyselinou polymliečnou, kyselinou polyglykolovou, s kopolymérmi polymliečnej a polyglykolovej kyseliny, polyepsilón kaprolaktónom, s kyselinou polyhydroxymaslovou, polyortoestermi, polyacetálmi, polydihydropyránmi, polykyanoakrylátmi a s priečne viazanými alebo amfipatickými blokovými kopolymérmi hydrogélov.
Dávkové formy (farmaceutické prípravky) vhodné pre podávanie môžu obsahovať od asi 1 mg do asi 100 mg účinnej zložky v dávkovej jednotke. V týchto farmaceutických prípravkoch bude účinná zložka obyčajne prítomná v množstve asi 0,5-95 % hmotnostných vzhľadom k celkovej hmotnosti prípravku. Účinná zložka sa môže podávať orálne v pevných dávkových formách, ak,o sú tobolky, tablety a prášky alebo v kvapalných dávkových formách, ako sú tinktúry, sirupy a suspenzie. Môže sa tiež podávať parenterálne v sterilných kvapalných dávkových formách.
Želatínové tobolky môžu obsahovať účinnú zložku a práškové nosiče, ako sú laktóza, škrob, deriváty celulózy, magnéziumstearát, kyselina steárová a podobne. Podobné riedidlá sa môžu použiť pri príprave lisovaných tabliet. Tablety, ako aj tobolky sa môžu vyrobiť tak, aby neprerušované uvoľňovali liečivú látku v perióde hodín. Lisované tablety sa môžu potiahnuť cukrom alebo
234 filmom, aby sa maskovala akákoľvek nepríjemná chuť a aby sa tableta chránila pred atmosférou, alebo môžu mať enterosolventný povlak, aby došlo k selektívnej dezintegrácii v gastrointestinálnom trakte. Kvapalné dávkové formy pre orálne podávanie môžu obsahovať farbivá a príchute, aby sa stali pre pacienta prijateľnejšie. Pre parenterálne roztoky sú všeobecne vhodnými nosičmi voda, vhodný olej, fyziologický roztok, vodná dextróza (glukóza) a roztoky príbuzných cukrov a glykoly, ako sú propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky pre parenterálne podávanie prednostne obsahujú vo vode rozpustnú sol účinnej prísady, vhodné stabilizátory a ak je potrebné, tlmiace prísady. Vhodnými stabilizátormi sú antioxidanty, napríklad nátriumbisulfit, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, buď samotné alebo v kombinácii. Tiež sa používa kyselina citrónová a jej soli a nátrium EDTA. Parenterálne roztoky môžu naviac obsahovať ochranné látky, ako je chlorid benzalkónia, metyl- alebo propyl-paraben a chlórbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiči sa opisujú v Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, citovanom texte pre túto problematiku. Nasleduje užitočných farmaceutických dávkových foriem pre zlúčenín tohoto vynálezu.
Remington 's štandardne ilustrácia podávanie
Tobolky
Tobolky sa pripravujú obvyklými postupmi tak, že dávková jednotka obsahuje 500 miligramov účinnej prísady, 100 miligramov celulózy a 10 miligramov stearátu horečnatého.
Veľký počet jednotkových toboliek sa môžu tiež pripraviť naplnením obvyklých tvrdých dvojdielnych želatínových toboliek
100 mg práškovej účinnej prísady, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu horečnatého.
235
Sirup
Zložka % hmotnosti
účinná zložka 10
kvapalný cukor 50
sorbitol 20
glycerín 5
vôňa, farbivo a konzervačné látky podľa potreby
voda podľa potreby
Konečný objem sa doplní do 100 % prídavkom destilovanej vody.
Vodná suspenzia
Zložka % hmotnosti
účinná zložka 10
sodná soľ sacharínu 0, 01
Keltrol® (potravinárska xantánová živica) 0,2
kvapalný cukor 5
vôňa, farbivo a konzervačné látky podľa potreby
voda podľa potreby
Xantánová živica sa pomaly pridáva do destilovanej vody pred prídavkom účinnej látky a ostatných zložiek prípravku. Výsledná suspenzia prejde homogenizátorom, aby sa docielil atraktívny vzhľad konečného produktu.
Resuspendovatelný prášok
Zložka % hmotnosti
účinná zložka 50,0
laktóza 35, 0
cukor 10, 0
agátová živica 4,7
nátrium-karboxymetylcelulóza 0, 3
Všetky zložky sa jemne rozomelú a potom sa spolu homogénne
236 zmiešajú. Alebo sa prášok môže pripraviť ako suspenzia a potom sa sprejovo vysuší.
Polotuhý gél
Zložka % hmotnosti
účinná zložka 10
sodná sol sacharínu 0, 02
želatína 2
vôňa, farbivo a konzervačné látky podlá potreby
voda podlá potreby
Želatína sa pripraví v horúcej vode. Jemne rozomletá účinná prísada sa suspenduje v želatínovom roztoku a potom sa primieša zvyšok prísad. Suspenzia sa plní do vhodných obalov a ochladením sa vytvorí gél.
Polotuhá! pasta
Zložka % hmotnosti
účinná zložka 10
Gelcarin® (karageninová živica) 1
sodná sol sacharínu 0, 01
želatína 2
vôňa, farbivo a konzervačné látky podľa potreby
voda podlá potreby
Gelcarin® sa rozpustí v horúcej vode (asi 80°C) a v tomto roztoku sa potom suspenduje jemne rozomletá účinná prísada. Do suspenzie sa ešte za horúca pridá sodná soľ sacharínu a ostatné zložky prípravku. Suspenzia sa homogenizuje a potom sa plní do vhodných nádob.
237
Emulzifikovatelná pasta
Zložka % hmotnosti
účinná zložka 30
Tween® a Span® 80 6
Keltrol® 0, 5
minerálny olej 63,5
Všetky zložky sa starostlivo zmiešajú, aby vytvorili homogénnu pastu.
Mäkké želatínové tobolky
Pripraví sa zmes účinnej prísady v jedlom oleji, ako je sójový olej, bavlníkový olej alebo olivový olej a vstriekava sa pomocou výtlačnej pumpy do želatíny, aby sa vytvorili mäkké želatínové tobolky obsahujúce 100 miligramov účinnej prísady. Tobolky sa premyjú a sušia.
Tablety
Tablety sa môžu pripraviť obvyklými postupmi tak, že dávková jednotka obsahuje 500 miligramov účinnej prísady, 150 miligramov laktózy, 50 miligramov celulózy a 10 miligramov stearátu horečnatého. 1
Velké množstvo tabliet sa môžu tiež pripraviť obvyklými postupmi tak, že dávková jednotka obsahuje 100 miligramov účinnej zložky, 0,2 miligramu koloidného oxidu kremičitého, 5 miligramov stearátu horečnatého, 275 miligramov mikrokryštalickej celulózy, 11 miligramov škrobu a 98,8 miligramu laktózy. Pre zvýšenie príjemnosti alebo pre opozdenie absorpcie sa môžu použiť vhodné povlaky.
238
Látky vhodné pre injekcie
Parenterálne zmesi vhodné pre podávanie injekciou sa pripravia zmiešaním 1,5 hmôt. % účinnej zložky v 10 obj. % propylénglykolu a vody. Roztok sa izotonizuje chloridom sodným a sterilizuj e.
Suspenzie
Pre orálne podávanie sa pripraví vodná suspenzia tak, že každých 5 mL obsahuje 100 mg jemne rozomletej účinnej prísady, 200 mg nátriumkarboxymetylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, U.S.P. a 0,025 mL vanilínu.
Zlúčeniny v kombinácii nesteroidnými vzorca I oddelene jednotky, predloženého vynálezu sa môžu podávať s ďalšími terapeutickými činidlami, zvlášť protizápalovými liečivami (NSAID). Zlúčenina a takéto ďalšie terapeutické činidlo sa môžu podávať alebo ich fyzickým spojením do jedinej dávkovej v akejkoľvek dávkovej forme a rôznymi cestami podávania, ako sa opisuje vyššie.
Zlúčenina vzorca I sa môžu pripravovať spoločne s druhým terapeutickým činidlom v jedinej dávkovej jednotke (t. j. spojených spolu v jednej tobolke, tablete, prášku alebo kvapaline atd.) Keď zlúčenina vzorca I a druhé terapeutické činidlo nie sú pripravené spoločne v jedinej dávkovej jednotke, potom sa môže zlúčenina vzorca I a druhé terapeutické činidlo podávať v podstate v ten istý okamžik alebo v akomkoľvek poradí; napr. najskôr sa podá zlúčenina vzorca I a vzápätí druhé činidlo. Keď sa podanie neuskutoční v tom istom okamžiku, je výhodné, aby čas medzi podaním zlúčeniny vzorca I a druhým liečivom nebol dlhší než jedna hodina, výhodnejšie kratší ako asi 5 až 30 minút.
Výhodnou cestou podávania zlúčeniny vzorca I je cesta
239 orálna. Hoci je výhodné, aby sa zlúčenina vzorca I a druhá terapeutická látka podávali rovnakou cestou (t.j. napr. obidve orálne), môže sa, ak je to žiaduce, každá z nich podávať rôznou cestou a v rôznej dávkovej forme (t.j. napr. jedna komponenta kombinovaného produktu sa môže podávať orálne a druhá komponenta sa môže podávať intravenózne).
Dávka zlúčeniny vzorca I, či už sa podáva samostatne alebo v kombinácii s druhým terapeutických činidlom, sa môže meniť v závislosti na rôznych faktoroch, ako sú farmakodynamické charakteristiky konkrétnej látky, spôsob a cesta jej podania, vek, zdravotný stav, stav liečenia a hmotnosť príjemcu, povaha a rozsah symptómov, druh konkurenčnej liečby, početnosť liečenia a požadovaný účinok, ako sa opisuje vyššie.
Medzi spojenými aktívnymi zložkami môže dochádzať k chemickej interakcii, obzvlášť keď sú v jednej dávkovej jednotke. Z tohoto dôvodu sa pri príprave dávkovej jednotky spojujúcej zlúčeninu vzorca I a druhé terapeutické činidlo minimalizuje (t.j. znižuje) fyzikálny kontakt medzi účinnými zložkami, hoci ich spojuje jediná dávkovacia jednotka. Jedna účinná zložka sa môže napríklad opatriť enterosolventným povlakom. Enterosolventný povlak jednej z účinných zložiek môže nie len minimalizovať styk medzi kombinovanými účinnými zložkami, ale tiež môže riadiť uvoľňovanie jednej z týchto zložiek v gastrointestinálnom trakte tak, aby sa neuvoľňovala v žalúdku, ale radšej v črevách. Jednu z účinných zložiek je tiež možné potiahnuť trvalo sa uvoľňujúcim materiálom, ktorý spôsobí trvalé uvoľňovanie počas priechodu gastrointestinálnym traktom a slúži tak k minimalizácii fyzického kontaktu medzi kombinovanými účinnými zložkami. Okrom toho sa môže trvalo sa uvoľňujúca zložka naviac opatriť enterosolventným povlakom, aby k uvoľňovaniu tejto zložky dochádzalo len v črevách. Pre prípravu kombinovaného prípravku by bolo možné využiť ešte jeden prístup, v ktorom sa jedna zložka potiahne trvalo sa uvoľňujúcim a/alebo enterosolventným polymérom a druhá zložka sa tiež
240 potiahne polymérom, napríklad hydroxypropylmetylcelulózou (HPMC) s nízkou viskozitou alebo inými vhodnými materiálmi známymi v technike, aby došlo k ďalšiemu oddeleniu účinných zložiek.
Poťahovací polymér slúži k vytvoreniu dodatočnej zábrany pre interakciu s druhou zložkou. 1
Tieto a ďalšie cesty minimalizácie styku medzi zložkami kombinovaných prípravkov predloženého vynálezu, či už sa podávajú v jedinej dávkovej forme alebo v oddelených formách, ale v rovnakom čase, rovnakým spôsobom, lahko pochopia odborníci v technike, keď sa raz s týmto opisom zoznámili.
Predložený vynález tiež zahŕňa farmaceutické súpravy využiteľné napr. pri liečbe alebo pre prevenciu osteoartritídy alebo reumatoidnej artritídy, ktoré zahrnujú jednu alebo viacej nádobiek obsahujúcich farmaceutický prípravok zahrnujúci terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I. Takéto súpravy môžu ďalej zahrnovať, ak sa to žiada, jednu alebo viacej rôznych obvyklých farmaceutických zložiek, ako sú napríklad nádobky s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, ďalšie nádobky atd., ako lahko pochopia odborníci v technike. Do súpravy sa môžu tiež zahrnúť návody, buď ako priložené letáky alebo ako štítky, označujúce množstvo zložiek, ktorá sa má podávať, návody pre podávanie a/alebo návody pre miešanie zložiek.
Predložený opis by sa mal chápať tak, že špecifikované materiály a podmienky sú pre praktické uskutočnenie vynálezu dôležité, ale nie sú ani vylúčené nešpecifikované materiály a podmienky, ak nebránia prínosom z realizácie vynálezu.
Hoci sa opis tohto vynálezu zameral na jeho zvláštne uskutočnenia, detaily týchto uskutočnení sa nemajú vykladať ako obmedzenie. Bez odchýlky od ducha a rozsahu tohoto vynálezu sa môžu uskutočniť rôzne ekvivalenty, zmeny a modifikácie, ktorým je treba rozumieť tak, že sú súčasťou tohoto vynálezu.

Claims (12)

1. Zlúčenina vzorca I:
alebo jej stereoizomér alebo forma jej farmaceutický prijateľnej soli, kde:
A sa vyberie z -COR5, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N (OH) COR5, -N(OH)CHO, -SH, -CH2SH, -S (O) (=NH) Ra, -SN2H2Ra, -PO(OH)2 a -PO(OH)NHRa;
členný nearomatický uhlíkový alebo kruh obsahujúci: uhlíkové atómy, 0-3 0-4 dvojité väzby a od 0 do 2 kruh B je 3-13 heterocyklický karbonylové skupiny, heteroatómov v kruhu, ktoré sa vyberú z O, N, NR2 a S(O)P pod podmienkou, že kruh B obsahuje iné než S-S, 0-0 alebo S-0 väzby;
chýba alebo sa vyberie substituovaného 0-5 Rb a obsahujúceho atómy uhlíka a skupiny pozostávajúcej z N, O a S(O)P 5 Rb;
z C3_i3-uhlíkového kruhu 5-14 členného heterocyklu 1-4 heteroatómy vybrané zo a substituovaného 0Ua chýba alebo C(O)NRal,
NRa C (O) ,
OC(O)O sa vyberie z: O, NRa , C(O), C(O)O, OC(O), i
OC(O)NRa ,
NRa C (O) O,
242
NR^C (O) NRal, S (O) p, S(O)pNRal, NRalS(O)p a NRalSO2NRal;
Xa chýba alebo sa vyberie z Ci_i0-alkylu, C2_i0-alkylidénu a C2_10alkylidínu;
Ya chýba alebo sa vyberie z O, NRa , S(O)P a C(O);
Za sa vyberie z H, C3-i3-uhlí kového cyklu substituovaného 0-5 Rc a 5-14 členného heterocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 14 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O, a
5 (O) p a substituovaného 0-5 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinujú za vzniku skupín N-N, N-O, O-N, 0-0, S(0)p-0, 0-S(0)p alebo S(O)p-S(0)p;
R1 sa vyberie z H, Ci-n-alkylu, fenylu a benzylu; !
R2 sa vyberie z Q, Cl, F, Ci-i0-alkylénu-Q substituovaného 0-3 Rbl, C2-i0-alkylidénu-Q substituovaného 0-3 Rbl, C2-io~alkylidínu-Q substituovaného 0-3 Rbl, (CRaRal) pO (CRaRal) r-Q, (CRaRal) riNRa (CRaRaI) r-Q, (CRaRal) pC (0) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) pC (O) O (CRaRa\ r-Q, (CRaRa ) rlC (O) O-C2-5~alkylidénu,
I (CRaRa ) riC (O) 0-C2-5-alkylidínu, (CRaRal)rlOC (O) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) pC (O) NRaRa\ (CRaRal) rlC (O) NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) riNRaC (O) (CRaRal) r-Q, (CRaRal) pOC (0)0 (CRaRal) r-Q, (CRaRal) pOC (0) NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) £lNRaC (O) O (CRaRal) r-Q, (CRaRal) pNRaC (O) NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal) rlS (O) p (CRaRal) r-Q, (CRaRal) pSO2NRa (CRaRal) r-Q, (CRaRal)riNRaSO2 (CRaRaI)r-Q a (CRaRal) rlNRaSO2NRa (CRaRal) r-Q;
243
R2a sa vyberie z H, Ci-6-alkylu, 0Ra, NRaRal a S(O)pRa;
R2b je H alebo Ci-g-alkyl;
Q sa vyberie z H, C3-i3-uhlíkového kruhu substituovaného 0-5 Rd a 5-14 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 14 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0 a
5 (O) p a substituovaného 0-5 Rd;
R3 sa vyberie z Q1, Cl, F, Ci-g-alkylénu-Q1, C2-6-alkylidénu-Q1, Cz-g-alkylidínu-Q1, (CRaRal) riO (CRaRal) r-Q\ (CRaRal) riNRa (CRaRal) r-Q1, (CRaRal) riNRaC (O) (CRaRal) r-Q1, (CRaRal)rlC(O)NRa(CRaRal)rQ1, (CRaRal) riC (O) (CRaRal) r-Q1, (CRaRal) aCťOOtCR^V-Q1, (CRaRal2) iS (0) p (CRaRal) r-Q1 a (CRaRal) riSO2 NRa.(CRaRal)r-Q1;
Q1 sa vyberie z H, fenylu substituovaného 0-3 Rd, naftylu substituovaného 0-3 Rd a 5-10 členného heteroarylu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S(O)P a substituovaného 03 Rd;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, Ci_4-alkylu, fenylu a benzylu; i
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H a Ci-4-alkylu;
i alebo v prípade, keď sa Ra a Ra viažu k dusíku, spoločne s týmto dusíkom vytvárajú 5 alebo 6 členný kruhu zahrnujúci atómy uhlíka a 0-1 ďalší heteroatóm, ktorý sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z N, O, a S(O)P;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_4-alkylu, fenylu a benzylu;
244
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRal, C(O)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRaRal, RaNC (0) NRaRa\ 0C(0)NRaRa\ RaNC(0)0, S(0)2NRaRal,
NRaS(0)2Ra\ NRaS (0) 2NRaRal, OS (0) 2NRaRal, NRaS(0)2Ra\ S,(O)pRa2, CF3 a CF2CF3,· bi
R sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z 0Ra, Cl, F, Br, I, =0, -CN, N02 a NRaRal;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, 0Ra,
Cl, F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRal, C(O)Ra, C (0) 0Ra,
C(0)NRaRa\ RaNC (0)NRaRa\ 0C(0)NRaRal, RaNC (0) 0, S(0)2NRaRal,
NRaS(O)2Ra2, NRaS (0) 2NRaRal, OS (0) 2NRaRal, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, 1
CF3, CF2CF3, C3-i0-uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rc a
5-14 členného heterocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0, a 1
S(0)p a substituovaného 0-3 Rc ;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)0Ra,
C(0)NRaRal, RaNC (0)NRaRa\ 0C(0)NRaRa\ RaNC(0)0, S(O)2NRaRal,
NRaS(O)2Ra2, NRaS (0) 2NRaRa\ OS (0) 2NRaRal, NRaS(0)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 a CF2CF3;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, I, =0, -CN, N02, NRaRa\ C(O)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRaRa\ RaNC (0) NRaRa\ 0C(0)NRaRa\ RaNC(0)0, S(O)2NRaRal,
NRaS(O)2Ra2, NRaS (0) 2NRaRa\ OS (0) 2NRaRal, NRaS(0)2Ra\ S(O)pRa\ CF3, CF2CF3z C3-i0-uhlíkového kruhu a 5-14 členného heterocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0, a S(0)p;
R5 sa pri každom výskyte vyberie z Ci-10-alkylu substituovaného
245
0-2 Rb a Ci-s-alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re sa pri každom výskyte vyberie z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
R6 sa pri každom výskyte vyberie z fenylu, naftylu, zo skupín Ci-10-alkyl-fenyl-Ci-6-alkyl-, C3-u-cykloalkyl, Ci_6-alkylkarbonyloxy-Ci-3-alkyl-, Cj-6-alkoxykarbonyloxy-Ci-s-alkyl-, C2-io-alkoxykarbonyl, C3-6-cykloalkyl karbony loxy-Ci_3-alkyl-, C3-6-cykloalkoxykarbonyloxy-Ci-3-alkyl-, C3.6-cykloalkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, f enyloxykarbonyloxy-Ci_3-alkyl-, fenylkarbonyloxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkylkarbonyloxy-Ci-3-alkyl-, [5- (Ci-5-alkyl) -1,3-dioxa-cyklopentén-2-ónyl]metyl, [5- (Ra) -1,3-dioxa-cyklopentén-2-ón-yl]metyl, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-ón-yl]metyl,
-Ci-10-alkyl-NR7R7a, -CH (R8) OC (=0) R9 a -CH (R8) OC (=0) OR9;
R7 sa vyberie z H a Ci-w-alkylu, C2.6-alkylidénu, zo skupín C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkyl- a fenyl-Ci-6-alkyl-;
R7a sa vyberie z H a Ci-io-alkylu, C2-6-alkylidénu, zo skupín C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkyl- a fenyl-Ci-6-alkyl-;
R8 sa vyberie z H a Ci_4-nerozvetveného alkylu;
R9 sa vyberie z H, Ci-e-alkylu substituovaného 1-2 Rf, C3-8-cykloalkylu substituovaného 1-2 Rf a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
Rf sa pri každom výskyte vyberie z Ci-4-alkylu, C3-8-cykloalkylu, Ci-5-alkoxylovej skupiny a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
p sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1 a 2;
r sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4 a
246 r1 sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4.
2.
Zlúčenina podľa nároku
1, v ktorom má zlúčenina vzorec II:
alebo jej prijatelnej stereoizomér soli, kde:
alebo forma jej farmaceutický
A sa vyberie z -CO2H, -CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N (OH) COR5, -N (OH) CHO, -SH a -CH2SH;
kruh B je 4-7 členný nearomatický uhlíkový alebo heterocyklický kruh obsahujúci: uhlíkové atómy, 0-1 karbonylovú skupinu, 0-1 dvojitú väzbu a od 0 do 2 heteroatómov v kruhu, ktoré sa vyberú z O, N a NR2 pod podmienkou, že kruh B obsahuje inú ako 0-0 väzbu;
Z chýba alebo sa vyberie z C3-n-uhlíkového cyklu substituovaného 0-4 Rb a 5-11 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0 a S(0)p a substituovaného 03 Rb;
Ua chýba alebo sa vyberie z: 0, NRa , C (0) , C (0)0, C(0)NRa , NRalC (O) , S (O)p a S (0)pNRal;
Xa chýba alebo sa vyberie z Ci-4-alkylénu, C2.4-alkylidénu a C2-4-alkylidínu;
247
Ya chýba alebo sa vyberie z 0 a NRa ;
Za sa vyberie z H, C3-i0-uhlíkového cyklu substituovaného 0-5 Rc a 5-10 členného heterocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 14 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O,. a
5 (O) p a substituovaného 0-5 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinujú za vzniku skupín N-N, N-O, O-N, 0-0, S(0)p-0, 0-S(0)p alebo S(0)p-S(0)p;
R1 sa vyberie z H, Ci-4-alkylu, fenylu a benzylu;
R2 sa vyberie z Q, Ci-6-alkylénu-Q, C2.6-alkylidénu-Q,
C2.6-alkylidínu-Q, (CRaRal) μ0 (CRaRal) r-Q, (CRaRal) riNRa (CRaRal) rQ, (CRaRal)riC (O) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) pC (0) O (CRaRal) r-Q, (CRaRal) rC (O) NRaRal, (CRaRal) pC (0) NRa (CRaRal) r-Q, <CRaRal)rlS (O)p(CRaRal)r-Q a (CRaRal) rlSO2NRa (CRaRal) r-Q;
Q sa vyberie z H, C3-6~uhlíkového kruhu substituovaného 0-5 Rd a 5-10 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0 a S(0)p a substituovaného 0-5 Rd;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, Ci_4-alkylu, fenylu a benzylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H a Ci_4-alkylu;
i alebo v prípade, keď sa Ra a Ra viažu k dusíku, spoločne s týmto dusíkom vytvárajú 5 alebo 6 členný kruhu zahrnujúci atómy uhlíka a 0-1 ďalší heteroatóm, ktorý sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z N, O, a S(O)P;
248
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_4-alkylu, fenylu a benzylu;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, =0, -CN, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6~alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, =0, -CN, NRaRa\ C(O)Ra, C (0) 0Ra, C(0)NRaRal,
S(0)2NRaRa , CF3, C3_6-uhlíkového kruhu a 5-6 členného heterocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0, a S(0)p;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, 0Ra,
Cl, F, Br, =0, -CN, NRaRa\ C(0)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRal,
S(O)2NRaRa , S(O)pRa , CF3, C3-6-uhlíkového kruhu a 5-6 členného heterocyklu zahrnujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, 0, a S(0)p;
R5 sa pri každom výskyte vyberie z Ci-6-alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci_4-alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re sa pri každom výskyte vyberie z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
R6 sa pri každom výskyte vyberie z fenylu, naftylu, zo skupín Ci-w-alkyl-fenyl-Ci-g-alkyl-, C3-n-cykloalkyl, Ci-6-alkylkarbonyloxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-alkoxykarbonyloxy-Ci-3-alkyl-, C2-io-alkoxykarbonyl, C3_6-cykloalkylkarbonyloxy-Ci-3-alkyl-, Cs-g-cykloalkoxykarbonyloxy-Ci-s-alkyl-, C3-6-cykloalkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, fenyloxykarbonyloxy-Ci-3-alkyl-, fenylkarbonyloxy-Ci_3-alkyl-, Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkylkarbonyloxy-Ci_3-alkyl-, [5- (Ci-5-alkyl) -1,3-dioxa-cyklopentén-2-ónyljmetyl, [5-(Ra)-1,3-dioxa-cyklopentén-2-ón-yl]metyl, (5249 aryl-1,3-dioxa-cyklopentén-2-ón-yl]metyl, -Ci-i0-alkylNR7R7a, -CH (R8) OC (=0) R9 a -CH (R8) OC (=0) OR9;
R7 sa vyberie z H a Ci-g-alkylu, C2-6-alkylidénu, zo skupín C3-6-cykloalkyl-Ci_3-alkyl- a fenyl-Ci-6-alkyl-;
R7a sa vyberie z H a Ci-6-alkylu, C2-6-alkylidénu, zo skupín C3-6-cykloalkyl-Ci_3-alkyl- a fenyl-Ci_6-alkyl-;
R8 sa vyberie z H a Ci_4-nerozvetveného alkylu;
R9 sa vyberie z H, Ci-6-alkylu substituovaného 1-2 Rf, C3-6cyklo-alkylu substituovaného 1-2 Rf a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
Rf sa pri každom výskyte vyberie z Ci-^-alkylu, Ca-g-cykloalkylu, Ci-s-alkoxylovej skupiny a fenylu substituovaného 0-2 Rb;
p sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1 a 2;
r sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4 a r1 sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorom má zlúčenina vzorec Hla alebo Illb:
250 prijateľnej soli, kde:
A sa vyberie z -CO2H, -CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -N (OH) CHO a -N (OH) COR5;
Z chýba alebo sa vyberie z C3.6-uhlíkového cyklu substituovaného 0-3 Rb a 5-6 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S(O)p a substituovaného 0-3 Rb;
Ua chýba alebo sa vyberie z: O, NRa , C (O), C(O)NRa , S(O)P a S(O)pNRal;
Xa chýba alebo sa vyberie z Ci-4-alkylénu, C2_4-alkylidénu a C2-4-alkyl idínu;
Ya chýba alebo sa vyberie z O a NRa ;
Za sa vyberie z H, C5-6-uhlí kového cyklu substituovaného 0-3 Rc a 5-10 členného heteroarylu zahrnujúceho atómy uhlíka a 14 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O, a
5 (O) p a substituovaného 0-3 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinujú za vzniku skupín N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)P-O, O-S(O)P alebo S(O)P-S(O)P;
R1 sa vyberie z H, Ci-4-alkylu, fenylu a benzylu;
R2 sa vyberie z Q, Ci-6-alkylénu-Q, C2-6-alkylidénu-Q, C2_6-alkylidínu-Q, (CRaRal) riC (O) (CRaRal)r-Q, (CRaRal) rlC (O) O (CRaRal) r-Q, (CRaRal) ri C (O) NRaRal, (CRaRal) rlC (O) NRa (CRaRal) r-Q a (CRaRal) riS (O) p (CRaRal) r-Q;
Q sa vyberie z H, C3_6-uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rd a
251
5-10 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S (O) p a substituovaného 0-5 Rd;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, Ci-4-alkylu, fenylu a benzylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H a Ci-4-alkylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_4-alkylu, fenylu a benzylu;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_4-alkylu, ORa, Cl, F, =0, NRaRal, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRaRal, S(O)2NRaRal,
S(O)pRa2 a CF3;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, ORa, Cl, F, Br, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)NRaRal, S(0)2NRaRal, S (0)pRa2 a CF3;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)NRaRa\ S(0)2NRaRal, S(O)pRa, CF3, a fenylu;
R5 sa pri každom výskyte vyberie z Ci_4-alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci-4-alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re sa pri každom výskyte vyberie z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
p sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1 a 2;
r sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4;
r1 sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4 a
252 zlúčenina vzorec IVa s a s1 sa sčítajú, aby celkovo dávali 2,
3 alebo 4.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorom má alebo IVb:
alebo jej prijateľnej stereoizomér soli, kde:
alebo forma jej farmaceutický
Z chýba alebo sa vyberie z fenylu substituovaného 0-3 Rb a pyridylu substituovaného 0-3 Rb;
Ua chýba alebo je O;
Xa chýba alebo je CH2 alebo CH2CH2;
Ya chýba alebo je O;
Za sa vyberie z H, fenylu substituovaného 0-3 Rc, pyridylu substituovaného 0-3 Rc a chinolylu substituovaného 0-3 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinujú tak, aby vytvorili skupinu N-N, N-O, O-N alebo O-O;
R1 sa vyberie z H, CH3 a CH2CH3;
R2 sa vyberie z Q, Cj-6-alkylénu-Q, C2-6-alkylidínu-Q, C (O) (CRaRal)r-Q, C (O) O (CRaRal) r-Q, C (O) NRa (CRaRal) r-Q a
253
H, cyklopropylu substituovaného 0-1 Rd,
S (O)p(CRaRa )r-Q;
Q sa vyberie z cyklobutylu substituovaného
0-1 cyklopentylu substituovaného 0-1 Rd, cyklohexylu substituovaného 0-1 heteroarylu
R , fenylu substituovaného 0-2 substituovaného 0-3 Rd, kde heteroaryl sa vyberie z pyridylu, chinolylu, tiazolylu, furanylu, imidazolylu a izoxazolylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, CH3 a CH2CH3;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-4-alkylu, ORa, Cl, F, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa\ S(O)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)NRaRal, S(0)2NRaRa\ S(O)pRa2 a CF3;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6~alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(O)NRaRal, S(O)2NRaRa\ S(O)pRa2, CF3 a fenylu;
p sa v každom výskytu vyberie z 0, 1 a 2;
r sa v každom výskytu vyberie z 0, 1, 2 a 3;
r1 sa v každom výskytu vyberie z 0, 1, 2, a 3 a
254 s a s1 sa sčítajú na celkovú hodnotu 2, 3 alebo 4.
5. Zlúčenina podľa nároku 2, kde:
A sa vyberie z -CO2H, -CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -N (OH) CHO a -N(OH)COR5 ;
kruh B je 4-7 členný nearomatický uhlíkový kruh alebo heterocyklický kruh obsahujúci: atómy uhlíka, 0-1 karbonylovú skupinu, 0-1 dvojitú väzbu a 0-2 heteroatómy v kruhu, ktoré sa vyberú z O, N a NR2, pod podmienkou, že kruh B obsahuje inú ako 0-0 väzbu;
Z chýba alebo sa vyberie z C5-6-uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rb a 5-6 členného heterocyklu obsahujúceho uhlíkové atómy a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S(0)p a substituovanej 0-3 Rb;
Ua chýba alebo sa vyberie z: 0, NRa , C (O), C(O)NRa , S(O)P, a S (0)pNRal;
Xa chýba alebo sa vyberie z Ci-2-alkylénu, C2_4-alkylidénu a C2_4-alkylidínu;
Ya chýba alebo sa vyberie z 0 a NRa ;
Za sa vyberie z H, C5-6-uhlí kového kruhu substituovaného 0-3 Rc a 5-10 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 14 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a
5 (O) p a substituovaného 0-3 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinujú tak, aby vytvorili skupinu N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)P alebo S (0) P-S (0) p;
R1 sa vyberie z H, Ci-4-alkylu, fenylu a benzylu;
255
R2 je (CRaRal)riO(CRaRal)r-Q, alebo (CRaRal) riNRa (CRaRal) r-Q;
Q sa vyberie z H, C3_6-uhlíkového kruhu substituovaného 0-3 Rd a 5-10 členného heterocyklu obsahujúceho atómy uhlíka a 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O, a S (O) p a substituovaného 0-3 Rd;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, Ci_4-alkylu, fenylu a benzylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H a Ci-4-alkylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_4-alkylu, fenylu a benzylu;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_4-alkylu, 0Raz Cl, F, =0, NRaRal, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, ORa, Cl, F, Br, =0, NRaRa\ C(O)Ra, C(0)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(O)pRa , CF3 a fenylu;
R5 sa pri každom výskyte vyberie z Ci-4-alkylu substituovaného 0-2 Rb a Ci-4-alkylu substituovaného 0-2 Re;
Re sa pri každom výskyte vyberie z fenylu substituovaného 0-2 Rb a bifenylu substituovaného 0-2 Rb;
p sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1 a 2;
256 r sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4;
r1 sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2, 3 a 4
6. Zlúčenina podlá nároku 5, kde:
A je -CONHOH;
kruh B je 5-6 členný nearomatický uhlíkový kruh alebo heterocyklický kruh obsahujúci: atómy uhlíka, 0-1 karbonylovú skupinu, 0-1 dvojitú väzbu a 0-2 heteroatómy v kruhu, ktoré sa vyberú z O, N a NR2 pod podmienkou, že kruh B obsahuje inú ako 0-0 väzbu;
Z chýba alebo sa vyberie z fenylu substituovaného 0-3 Rb a pyridylu substituovaného 0-3 Rb;
Ua chýba alebo je 0;
Xa chýba alebo je CH2 alebo CH2CH2;
Ya chýba alebo je O;
Za sa vyberie z H, fenylu substituovaného 0-3 Rc, pyridylu substituovaného 0-3 Rc a chinolylu substituovaného 0-3 Rc;
pod podmienkou, že Z, Ua, Ya a Za sa nekombinujú tak, aby vytvorili skupinu N-N, N-0, O-N, O-O;
R1 sa vyberie z H, CH3 a CH2CH3;
R2 je (CRaRal) rlO (CRaRal) r-Q, alebo (CRaRal) riNRa (CRaRal) r-Q;
Q sa vyberie z H, cyklopropylu substituovaného 0-1 Rd, cyklobutylu substituovaného 0-1 Rd, cyklopentylu
257 substituovaného 0-1 Rd, cyklohexylu substituovaného 0-1 Rd, fenylu substituovaného 0-2 Rd a heteroarylu substituovaného 0-3 Rd, kde sa heteroaryl vyberie z pyridylu, chinolylu, tiazolylu, furanylu, imidazolylu a izoxazolylu;
Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, ch3 a CH2CH3; 1 Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, ch3 a CH2CH3; 2 Ra sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z H, ch3 a CH2CH3;
Rb sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-4-alkylu, 0Raz Cl, F, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(O)ORa, C(0)NRaRa\ S(O)2NRaRal, S(O)pRa2 a CF3;
Rc sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci_6-alkylu, 0Ra, Cl, F, Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(0)NRaRal, S(O)2NRaRal, S(0)pRa2 a CF3;
Rd sa pri každom výskyte vyberie nezávisle z Ci-6-alkylu, ORa,
Cl, F, Br, =0, NRaRa\ C(0)Ra, C(O)NRaRal, S(0)2NRaRal, 2
S(0)pRa , CF3 a fenylu;
p sa pri každom výskyte vyberie z 0, i a’2;
r sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2 a 3 a r1 sa pri každom výskyte vyberie z 0, 1, 2 a 3.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde sa táto zlúčenina vyberie zo skupiny:
N- { (ÍR, 25) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-2 ' (trifluórmetyl)[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
258
N- { (1.R, 2S) - 2- [ (hydroxyamino) karbonyl ] cyklopentyl} -4 - [2(trifluórmetyl)fenoxy]benzamid
N-{(ÍR,2S)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- (3-metyl-2 pyridyl)benzamid
N- { (17?, 25) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-[1,1' bifenyl]-4-karboxamid
N- { (17?, 25) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl }-4fenoxybenzamid
4- (benzyloxy) -N- { (17?, 2S) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl }benzamid
N- { (17?, 25) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl }-2 ' metoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N- { (17?, 25) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl} -2 ' metyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N- { (17?, 2S) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-4- (2metoxyfenoxy)benzamid
N- { (17?, 25) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl} -4- (2metylfenoxy)benzamid
N-{ (17?, 25) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-4- (3metylfenoxy)benzamid
4- (5, 8-dihydro-4-chinolyl) -N- { (17?, 2S) -2[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}benzamid
N- { (17?, 2S) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl }-3 ', 5' dimetyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N- { (17?, 2S) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-6- (2metylfenyl)nikotínamid
N- { (17?, 2S) -2 - [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl} — 6— (2 — metoxyfenyl)nikotínamid (35, 4S)-N-hydroxy-1-izopropyl-4-({4-[(2-metyl-4- .
chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35, 45)-1-(2,2-dimetylpropánoyl)-N-hydroxy-4-((4-[(2-metyl-4259 chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -3-pyrolidínkarboxamid (35, 45) -27-hydroxy-4- ({4 — [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl)amino) -1- (metylsulfonyl) -3pyrolidínkaŕboxamid (35, 45) -7\Z-hydroxy-l-metyl-4- ({4- [ (Ž-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -3-pyrolidínkarboxamid terc-butyl- (35, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -1-pyrolidínkarboxylát (35, 45) -N-hydroxy-4- ({4 - [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -3-pyrolidínkarboxamid terc-butyl-4- [cis-3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2-metyl-4 chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)pyrolidinyl]-1piperidínkarboxylát cis-N-hydroxy-4- ({4- [ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)
1-(4-piperidyl)-3-pyrolidínkarboxamid cis-1- [3- [ (1,1-dimetyletoxy) karbonyl]pyrolidinyl] -N-hydroxy-3[ [ [4- [ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -4pyrolidínkarboxamid cis-N-hydroxy-1-[3-pyrolidinyl]-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino)-4pyrolidínkarboxamid terc-butyl- (3R, 4R) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-metyl4-chinolyl) metoxy]benzoyl}amino) -1-pyrolidínkarboxylát terc-butyl- (3S, 4R) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({4- [ (2-metyl4-chinolyl)metoxy] benzoyl}amino) -1-pyrolidínkarboxylát (35, 4R)-W-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -3-pyrolidínkarboxamid terc-butyl- (3R, 45) -3- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4- ({ 4- [ (2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl]amino) -1-pyrolidínkarboxylát (3R, 45)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -3-pyrolidínkarboxamid
260
Ν-{(ΙΑ,25)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4- (4pyridyl)benzamid (35.45) -1-(1, l-dimetyl-2-propylidín)-N-hydroxy-4-({4- [ (2-metyl 4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl)amino)-1-(2-propylidín)-3pyrolidínkarboxamid (35.45) -l-alyl-N-hydroxy-4-{{4 —[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3S, 45) -N-hydroxy-4- ({4 - [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-l-propyl-3pyrolidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-1-(2-metyl-2-propylidén)-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35.45) -1-(1,l-dimetyl-2-propylidén)-N-hydroxy-4-({4- [ (2-metyl 4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -3-pyrolidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-4- ({ 4 — [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-terc-pentyl-3pyrolidínkarboxamid (3S, 45)-N-hydroxy-l-izopentyl-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-4- ({ 4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-l-neopentyl-3pyrolidínkarboxamid (35.45) -l-butyl-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -3-pyrolidínkarboxamid (35.45) -1-(3-butylidén)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35.45) -1-(2-butylidín)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35.45) -1-(2-furylmetyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid
261 (35.45) -N-hydroxy-1-[(5-metyl-2-furyl)metyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (3R,45)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)tetrahydro-3-furánkarboxamid (35, 4R)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)tetrahydro-3-furánkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy)benzoyl}amino)-1-(1,3-tiazol-2-ylmetyl)-3pyrolidínkarboxamid (35.45) -l-acetyl-N-hydroxy-4-({4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-l-izobutylidín-4-({4-((2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-1-(3-metylbutanoyl)-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35.45) -1-(cyklopropylkarbonyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35.45) -1-(cyklobutylkarbonyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35, 4S)-N-hydroxy-1-(metoxyacetyl)-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35, 4S)-1-(2-furoyl)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4- chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-3-pyrolidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(2-tienylkarbonyl)-3pyrolidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-l-propionyl-3pyrolidínkarboxamid (3R, 4S) -4-{[4-(2-butylidínoxy)benzoyl] amino}-N-hydroxytetrahydro-3-furánkarboxamid
262
N- { (1/?, 25) -2- [ (hydroxyamino) karbonyl] -4-oxocyklopentyl}-4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]benzamid
N- { (ÍR, 25, 4R) -4-hydroxy-2- [ (hydroxyamino) karbonyl ] cyklopentyl} 4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzamid
N- { (ÍR, 2S, AS)-4-hydroxy-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} 4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzamid (3S, 4S)-N-hydroxy-4-({4-[(2-mety1-4chinolyl) metoxy] benzoyl} amino) -l-tetrahydro-2R-pyrán-4-yl
3- pyrolidínkarboxamid metyl-(35, 45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát etyl- (35, 45) -3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát propyl-(35, 45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát alyl-(35,45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát izopropyl-(35,45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-A-({4-[(2-metyl-4 chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidinkarboxylát
2-propylidín-(35, 45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -1pyrolidínkarboxylát
2- butylidín-(35,45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl4- chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát
3- butylidén-(35,45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-({4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát benzyl-(35, 45)-3-[(hydroxyamino)karbonyl]-A-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát
N-{(ÍR,25)-4-(dimetylamino)-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzamid (35, 45)-4-{[4-(2-butylidínoxy)benzoyl]amino}-W-hydroxy-1263 izopropyl-3-pyrolidínkarboxamid
N- { (ÍR, 25)-4,4-difluór-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl} 4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzamid (35, 45)-N-hydroxy-l-izopropyl-4-{[4-(2metylfenoxy)benzoyl]amino}-3-pyrolidínkarboxamid cis-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklopentánkarboxamid trans-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklopentánkarboxamid (15, 2R)-W-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklopentánkarboxamid (ÍR, 25) -W-hydroxy-2- [ [ [4—.[ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino} -1cyklopentánkarboxamid cis-N-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-1cyklohexánkarboxamid trans-N-hydroxy-2-[[[4- [(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-lcyklohexánkarboxamid trans-1-[[(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl)-W-hydroxy-3-[ [ [4— [ (2 metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4pyrolidínkarboxamid trans-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-4pyrolidínkarboxamid cis-1-[[(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-4pyrolidínkarboxamid
264 cis-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-4pyrolidínkarboxamid (3S, 4R)-1-[ [ (1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl] -N-hydroxy-4- [ [ [4 [(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl] karbonyl]amino} - 3piperidínkarboxamid (35, 4S)-1-[ [ (1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-4- [ [ [4 [(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino } - 3piperidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-4- [ [ [4- ( (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl] amino}-3piperidínkarboxamid (35, 4R) -N-hydroxy-4- [ [ [ 4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino}-3piperidínkarboxamid t
(3S, 4R)-1-[(butoxy)karbonyl]-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 4R)-N-hydroxy-1-[[(1-metyletyl)oxy]karbonyl]-4-[[ [4- [ (2 s
metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 4 R) -N-hydroxy-1- (metylsulfonyl) -4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 4R)-N-hydroxy-1-(fenylsulfonyl)-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 4R)-l-acetyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 4R)-l-benzoyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid
265 (3S, 4R)-1-(2,2-dimetylpropionyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4 chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R)-1-(3,3-dimetylbutanoyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4 R)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4morfolínkarbonyl)-3-piperidinkárboxamid (3S, 4R)-1-(dimetylkarbamyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R)-N-hydroxy-l-metyl-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R) -l-etyl-N-hydroxý-4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R)-N-hydroxy-4-t[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-propyl-3piperidínkarboxamid (3S, 4R)-N-hydroxy-l-(1-metyletyl)—4—[[[4—[(2-mety1-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R)-1-(cyklopropylmetyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R)-1-(2,2-dimetylpropyl)-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (3S, 4R)-1-benzyl-N-hydroxy-4-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid
266 (3S, 4R)-1-(2-tiazolylmetyl)-N-hydroxy-4-[[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 45)-1-( [ (1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-3-[[[4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3R, 45)-1-[ [ (1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-N-hydroxy-3- [ [ [4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3R, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S) -2\7-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-[[(2-metylpropyl)oxy]karbonyl]-3-[[[4- [ (2 metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(metoxykarbonyl)-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-1-[(1-metyletoxy)karbonyl] -3-[[[4-[(2-metyl 4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S)-N-hydroxy-1-(metylsulfonyl)—3— [[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(fenylsulfonyl)-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 45)-1-(3,3-dimetylbutanoyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid
267 (35.45) -1-(2,2-dimetylpropionyl)-N-hydroxy-3-t[[4-[(2-metyl-4 chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35.45) -l-benzoyl-N-hydroxy-3-[ [ [4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-[(pyridín-3-yl)karbonyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl 4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2tiofénkarbonyl)-4-piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-(dimetylkarbamyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4morfolínkarbonyl)-4-piperidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-3-[[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[[2-(2tienyl)etyl]karbamyl]-4-piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-[(1,1-dimetyletyl)karbamyl]-N-hydroxy-3-[[[4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-l-metyl-3-[([4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-l-etyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-mety1-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-propyl-4piperidínkarboxamid
268 (35, 45)-N-hydroxy-1-(1-metyletyl)-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-l-cyklobutyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-l-butyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2-metylpropyl)-4 piperidínkarboxamid (35, 45)-1-(cyklopropylmetyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid t I (3S, 45)-1-(2,2-dimetylpropyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 45)-l-cyklopentyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl)karbonyl]amino]-1-(4tetrahydropyrányl)-4-piperidínkarboxamid (35, 45)-l-benzyl-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2-tiazolylmetyl) 4-piperidínkarboxamid (3S, 45) -W-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4-pyridylmetyl)4-piperidínkarboxamid
269 (35,45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(2-pyridylmetyl) 4-piperidínkarboxamid (35,45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(3-pyridylmetyl) 4-piperidínkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(trans-3-fenyl-2 propylidén)-4-piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-fenyl-4piperidínkarboxamid (3R,45)-1-(2,2-dimetylpropionyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4 chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3R, 45) -W-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-metyl-4piperidínkarboxamid (3R,4S)-1-(dimetylkarbamyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S)-l-hexyl-N-hydroxy-3-[[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid
I (35, 4S)-1-(2-fluóretyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S) -1- (2,2-difluóretyl) -ÄT-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35.45) -N-hydroxy-1-(1-metylpropyl)-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid
270 (3S, 4S)-1-(1-etylpropyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 45)-1-[1-[[(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-4tetrahydropiperidyl]-N-hydroxy-3-[[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl)amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(4tetrahydropiperidyl)-4-piperidinkarboxamid (35, 45)-1-[1-[[(1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]-3tetrahydropyrolidinyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(3tetrahydropyrolidinyl)-4-piperidínkarboxamid (35, 45) -1-(1, l-dimetyl-2-propylidín)-N-hydroxy-3-[[[4-[ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(3-tienylmetyl)-4 piperidínkarboxamid (35, 45)-N-hydroxy-1-(1-metyletyl)-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidínkarboxamid (3S, 45)-N-hydroxy-1-(1-metyletyl)-3-í[[4-[(2-metyl-l-oxo-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-1-(1-metyletyl)-3-[[[4-[(2-metyl-l-oxo-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxo-4piperidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4271 chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-[2-(4-morfolinyl)
2-oxoetyl]-4-piperidínkarboxamid (3S, 4S)-l-[2-(N, N-dimetylamino)-2-oxoetyl]-N-hydroxy-)-3-[[[4[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-(t-butylsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-l-oxo-4 chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-(benzénsulfonyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-(t-butylsulfinyl)-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-N-hydroxy-1-(2-hydroxyetyl)-3-[[[4—[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-[2-[[[ (1,1-dimetyletyl)oxy]karbonyl]amino]etyl]-Nhydroxy-3-[ [ [4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-(2-aminoetyl)-N-hydroxy-3-[[[4 —[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (3S, 4S)-1-[2-(Nz N-dimetylamino)etyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 4S)-1-[(2S)-2-aminopropyl]-N-hydroxy-3-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid
272 (3S, 4 S) -1- [ (27?) -2-amino-3-hydroxypropyl ] -N-hydroxy-3- [ [ [4 - [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-4piperidínkarboxamid (35, 45) -N-hydroxy-3- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl) metoxy] fenyl] karbonyl] amino] -1- [ [ (27?) -2pyrolidinyl] metyl]-4-piperidínkarboxamid (35, 47?) -N-hydroxy-1- (2-hydroxyetyl) -4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 47?) -1- (2-aminoetyl) -N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (35, 47?) -l-cyklobutyl-N-hydroxy-4- [ [ [4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-3piperidínkarboxamid (37?, 47?) -N-hydroxy-4- ({ 4 — [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) tetrahydro-27í-pyrán-3karboxamid (35, 45) -1-terc-butyl-N-hydroxy-3- ({4- [ (2-metyl-4chinolyl) metoxy]benzoyl}amino) -4-piperidinkarboxamid terc-butyl-2- [ (35, 45) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({ 4- [ (2metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)piperidyl] -2metylpropanoát kyselina 2- ( (35, 45) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({4- [ (2-metyl 4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)piperidyl]-2metylpropánová metyl-2- [ (35, 45) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({ 4- [ (2-metyl-4chinolyl) metoxy] benzoyl} amino) piperidyl ] -2-metylpropanoát (35, 45) -N-hydroxy-3- ({4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -1- [2- (4-morfolinyl) -2oxoetyl]-4-piperidínkarboxamid (35, 45)-1-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-N-hydroxy-3-({4- [ (2273 metyl-4-chinolyl)metoxy]benzoyl} amino)-4piperidinkarboxamid (35, 45) -1- (1, l-dimetyl-2-propylidén) -W-hydroxy-3- ({4- [ (2-metyl4-chinolyl) metoxy]benzoyl}amino) -4-piperidinkarboxamid (3S, 4S)-W-hydroxy-3- ((4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-terc-pentyl-4piperidinkarboxamid (35, 45)-W-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-(2-propylidín) -4piperidinkarboxamid (35, 4S)-1-alyl-W-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy] benzoyl} amino) -4-piperidínkarboxamid (35, 4S) - W-hydroxy-1- (l-metyl-2-propylidín) - 3- ({4 - [ (2-metyl-4chinolyl) metoxy] benzoyl}amino) - 4-piperidinkarboxamid (35, 4S) -W-hydroxy-1- (l-metyl-2-propylidén) -3- ({4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -4-piperidinkarboxamid
W—{ (ÍR, 25) -4,5-dihydroxy-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklohexyl}4-[(2-metyl-4-chinolyl)metoxy]benzamid (55)-W-hydroxy-5- ({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -2-oxo-4-piperidinkarboxamid
I (35, 45)-W-hydroxy-3-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -2-oxo-4-piperidínkarboxamid (35, 45) -3-{ [4- (2-butylidinoxy)benzoyl] amino}-W-hydroxy-1- , izopropyl-4-piperidinkarboxamid (35, 45) -3-{ [4- (2-butylidinoxy)benzoyl] amino}-W-hydroxy-4piperidínkarboxamid terc-butyl- (35, 45) -4- [ (hydroxyamino) karbonyl] -3- ({ 4- [ (2-metyl3-pyridyl)metoxy]benzoyl}amino) -1-piperidinkarboxylát (35, 45) -W-hydroxy-3- ({ 4- [ (2-metyl-3pyridyl)metoxy]benzoyl}amino)-4-piperidinkarboxamid terc-butyl- (35, 45)—3— ({4 — [(2,5—
274 dimetylbenzyl)oxy]benzoyl}amino)-4[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidínkarboxylát (3S, 4S) -3- ({4- [ (2,5-dimetylbenzyl) oxy]benzoyl}amino) -N-hydroxy
4-piperidínkarboxamid (cis,cis)-3-amino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, cis)-3-metylamino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis,cis}-3-dimetylamino-2-[[[4-[(2-mety1-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans}-3-amino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-1- (Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans}-3-dimetylamino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans)-3-(l-metyl-l-etylamino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, trans}-3-metylamino-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid (cis, cis)-3-hydroxy-2-[[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]fenyl]karbonyl]amino]-(Nhydroxy)cyklohexylkarboxamid
N- {cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-{ [ (2-metyl-4chinolyl)metyl]amino}benzamid
N- (cis-2-[ (hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-{metyl [ (2metyl-4-chinolyl)metyl]amino}benzamid
275
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-(3-fenyl-4,5dihydro-5-izoxazolyl)benzamid
M- { cis-2- [ (hydroxyamino) karbonyl ] cyklopentyl} -4- [ 3- (4-pyridyl)
4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
N- { cis-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-4- [3- (3-pyridyl)
4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
N- [cis-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl} - 4- [3- (3-pyridyl)
4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
N- [cis-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl} - 4- [3- (2-pyridyl)
4.5- dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
N-{cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-4-[3-(4chinolyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
4-[3-(2, 6-dimetyl-4-pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]-N- { cis2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentylJbenzamid
N-(cis-2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-3-metoxy-4- [3- (4 pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
3-hydroxy-AT- { cis-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl }-4- [3(4-pyridyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]benzamid
N- {cis-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-4- [5- (2-pyridyl)
4.5- dihydro-3-izoxazolyl]benzamid
N- {cis-2- [ (hydroxyamino) karbonyl] cyklopentyl}-4- [5- (4-pyridyl)
4,5-dihydro-3-izoxazolyl]benzamid
N-{4-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-pyrolidinyl}-1-[(2-metyl-4chinolyl) metyl ] -l/f-indol-5-karboxamid
N-(2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-1-[(2-metyl-4chinolyl)metyl]-ltf-indol-5-karboxamid
N-hydroxy-3-({6- [ (2-metyl-4-chinolyl)metoxy]-1-naftoyl}amino)4-piperidínkarboxamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]-1-naft amid
N-(2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-metyl-4276 chinolyl)metoxy]-2-naftamid
N- {2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-6-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1izochinolínkarboxamid
N-(2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-1-[(2-metyl-4chinolyl)metyl]-lR-benzimidazol-5-karboxamid
N-{2-[(hydroxyamino)karbonyl]cyklopentyl}-l-[(2-metyl-4chinolyl) metyl ] -líf-indol-4-karboxamid (±)-cis-N-hydroxy-2-[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl]amino]-1-cykloheptánkarboxamid (±)-trans-N-hydroxy-2-[[4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl]amino]-1-cykloheptánkarboxamid (4S, 5R)-N-hydroxy-5-({4-[(2-mety1-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -2-oxohexahydro-lR-azepín-4 karboxamid (35, 4S) -N-hydroxy-3- ({ 4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -7-oxohexahydro-lR-azepín-4 karboxamid (3S,4 R)-W-hydroxy-4-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-7-oxohexahydro-l#-azepín-3 karboxamid (45, 5R)-N-hydroxy-5-({4-[(2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-7-oxohexahydro-lR-azepín-4 karboxamid (25, 3R) -N-hydroxy-3- ({4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-2-pyrolidínkarboxamid (2R, 3R) -N-hydroxy-3- ({ 4- [ (2-metyl-4chinolyl)metoxy]benzoyl}amino) -2-pyrolidínkarboxamid a terc-butyl-(25,3R) -2-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-({4-[(2-metyl4-chinolyl)metoxy]benzoyl}amino)-1-pyrolidínkarboxylát alebo z ich farmaceutický prijateľných solí.
277
8. Farmaceutický prípravok zahrnujúci farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá jedného z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo jej farmaceutický prijateľnú sól.
9. Spôsob liečenia stavu alebo choroby sprostredkovanej matrixovými metaloproteázami, faktorom tumorovej nekrózy, agrekanázou alebo ich kombináciou u cicavcov zahrnujúci podanie cicavcovi, ktorý takúto liečbu potrebuje, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, alebo 7 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
10. Spôsob liečenia podľa nároku 9, kde choroba alebo stav sa týka akútnej infekcie, degenerácie súvisiacej s autoimunitného ochorenia, akútneho štádia reakcie, škvrnitej vekom, alkoholizmu, anorexie, astmy, autoimunitnej hepatitídy, Bechetovej choroby, kachexie, choroby z ukladania dihydrátu pyrofosfátu vápenatého, kardiovaskulárnych účinkov, syndrómu chronickej únavy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby, zrážania krvi, kongestívneho zlyhania srdca, korneálnej ulcerácie, Crohnovej choroby, enteropatickej artropatie, Feltyovho syndrómu, horúčky, fibromyalgického syndrómu, fibrinózneho ochorenia, gingivitídy, syndrómu úbytku glukokortikoidov, dny, ochorenia spôsobeného reakciou na transplantát, hemoragie, infekcie HIV, superoxidového poškodenia alveoly, infekčnej artritídy, zápalu, intermitentnej hydartrózy, boreliózy, meningitídy, roztrúsenej sklerózy, chorobnej únavy, mykobakteriálnej infekcie, neovaskulárneho glaukómu, osteoartritídy, zápalu panve, periodontitídy, polymyozitídy/dermatomyozitídy, postischemického reperfúzneho ochorenia, postradiačnej asténie, psoriázy, psoriatickej artritídy, gangrenóznej pyodermie, recidívy polyochondritídy, Reiterovho syndrómu, reumatickej horúčky, reumatoidnej artritídy, sarkoidózy, sklerodermie, septického syndrómu, Stillovej choroby, šoku, Sjogrenovho syndrómu, zápalového ochorenia pokožky, rastu pevného nádoru a šírenia
278 nádoru sekundárnymi metastázami, systémovej kolagenózy, ulceróznej vaskulitidy a Wegenerovho granulómu.
spondylitidy, kolitidy, mŕtvice, uveitidy,
11. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1, 2, 3, 4, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ pre použitie
5, 6 alebo 7 v terapii.
12. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pre výrobu lieku pre liečbu stavu alebo choroby sprostredkovanej matrixovými metaloproteázami, faktorom tumorovej nekrózy, agrekanázou alebo ich kombináciou.
SK1307-2002A 2000-03-17 2001-03-15 Deriváty cyklických beta-aminokyselín ako inhibítory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa SK13072002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19018200P 2000-03-17 2000-03-17
US23337300P 2000-09-18 2000-09-18
US25553900P 2000-12-14 2000-12-14
PCT/US2001/008334 WO2001070673A2 (en) 2000-03-17 2001-03-15 CYCLIC β-AMINO ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEASES AND TNF-$g(a)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13072002A3 true SK13072002A3 (sk) 2003-08-05

Family

ID=27392700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1307-2002A SK13072002A3 (sk) 2000-03-17 2001-03-15 Deriváty cyklických beta-aminokyselín ako inhibítory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6743807B2 (sk)
EP (1) EP1263755A2 (sk)
JP (1) JP2003528072A (sk)
KR (1) KR20030009391A (sk)
CN (1) CN1481377A (sk)
AR (1) AR035710A1 (sk)
AU (1) AU2001250849A1 (sk)
BR (1) BR0109467A (sk)
CA (1) CA2401870A1 (sk)
CZ (1) CZ20023033A3 (sk)
EE (1) EE200200529A (sk)
HK (1) HK1049165A1 (sk)
HU (1) HUP0300850A2 (sk)
IL (1) IL151552A0 (sk)
MX (1) MXPA02009020A (sk)
NO (1) NO20024402D0 (sk)
NZ (1) NZ521248A (sk)
PL (1) PL360678A1 (sk)
SK (1) SK13072002A3 (sk)
WO (1) WO2001070673A2 (sk)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CA2439539A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Matthew E. Voss Spiro-cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf-alpha converting enzyme (tage)
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1427408A4 (en) 2001-09-17 2005-10-26 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC HYDROXAMINE ACIDS AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND / OR TNF-a-CONVERTASE (TACE TNF-a-CONVERTING ENZYM)
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
WO2004022536A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6835841B2 (en) 2002-09-13 2004-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Asymmetric catalytic hydrogenation process for preparation of chiral cyclic β-aminoesters
WO2004037805A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL377791A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Pfizer Products Inc. Pochodne 3-aminopiperydyny i sposoby ich wytwarzania
DK1620429T3 (da) 2003-04-11 2009-05-18 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nye heterocykliske forbindelser anvendelige til behandling af inflammatoriske og allergiske sygdomme, fremgangsmåder til deres fremstilling og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse
ES2563304T3 (es) 2003-04-24 2016-03-14 Incyte Holdings Corporation Derivados azaespiro alcano como inhibidores de metaloproteasas
WO2004099165A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and hydro isomers thereof
WO2005034870A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 Renovis, Inc. Amide compounds and ion channel ligands and uses thereof
GB2413129A (en) * 2003-10-07 2005-10-19 Renovis Inc Aromatic amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
EP1678167A1 (en) 2003-10-17 2006-07-12 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
CA2552279C (en) * 2003-12-02 2014-07-15 The Ohio State University Research Foundation Zn2+-chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
AU2005207946A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
EA011402B1 (ru) 2004-01-23 2009-02-27 Эмджен Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
US7514434B2 (en) 2004-02-23 2009-04-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds having an oxadiazole moiety and hydro isomers thereof
EA011764B1 (ru) 2004-03-05 2009-06-30 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Изоксазолинзамещённое производное бензамида и пестицид
US7683097B2 (en) * 2004-05-27 2010-03-23 Propharmacon Inc. Topoisomerase inhibitors
US7687665B2 (en) 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
BRPI0516341A (pt) 2004-10-13 2008-09-02 Glenmark Pharmaceuticals Sa método para preparação de intermediários de n-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8-metanoss ulfonamido-dibenzo [b,d] furano-1-carboxamida, método para a preparação de compostos intermediários de n-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8-metanoss ulfonamido-dibenzo [b,d] furano-1-carboxamida, n-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8-metanoss ulfonamido-dibenzeno [b,d] furano-1-carboxamida, método para a sìntese de n-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8-metanoss ulfonamido-dibenzo [b,d] furano-1-carboxamida e seu sal sódico de n-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8-metanoss ulfonamido-dibenzo [b,d] furano-1-carboxamida
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
ZA200704789B (en) * 2004-12-07 2008-11-26 Toyoma Chemical Co Ltd Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
MX2007007345A (es) 2004-12-17 2007-09-07 Glenmark Pharmaceuticals Sa Compuestos heterociclicos novedosos utiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alergicos.
SI1831227T1 (sl) 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj
US7595327B2 (en) 2005-03-21 2009-09-29 Wyeth Beta-sulfonamide hydroxamic acid inhibitors of tace/matrix metalloproteinase
GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
WO2006123762A1 (ja) * 2005-05-16 2006-11-23 Sumitomo Chemical Company, Limited ピロリジン化合物の製造方法
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2007049728A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Amide compounds and their use
WO2007053495A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
PT2420491E (pt) 2005-12-30 2013-10-14 Novartis Ag Compostos de piperidina 3,5-substituída como inibidores de renina
US7968708B2 (en) * 2006-12-06 2011-06-28 The Research Foundation Of State University Of New York Azepans and methods for making and using same
JP5206993B2 (ja) 2007-03-07 2013-06-12 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
ES2541107T3 (es) 2007-06-25 2015-07-16 Novartis Ag Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
JP2011524893A (ja) 2008-06-18 2011-09-08 ファイザー・リミテッド ニコチンアミド誘導体
US20120115907A1 (en) * 2009-04-24 2012-05-10 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as inhibitors of renin
ES2711936T3 (es) 2009-09-04 2019-05-08 Biogen Ma Inc Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton
EP3159331A1 (en) 2010-05-05 2017-04-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
WO2012060884A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Nestec S.A. Methods and compositions for preventing and treating osteoarthritis
WO2012079154A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Dalhousie University Selective estrogen receptor modulators
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
EP2684865A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-15 Heidelberg Pharma GmbH Methods for synthesizing amatoxin building block and amatoxins
KR102365952B1 (ko) 2013-10-14 2022-02-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물
EP3057964B1 (en) 2013-10-14 2019-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
ES2838573T3 (es) * 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
AU2017298035B2 (en) 2016-07-21 2021-10-28 Biogen Ma Inc. Succinate forms and compositions of Bruton's tyrosine kinase inhibitors
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
KR102614653B1 (ko) * 2021-06-09 2023-12-20 한국과학기술연구원 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선, 또는 치료 용도

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212182A (en) * 1990-10-03 1993-05-18 American Home Products Corpooration Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
AU725831C (en) 1995-12-08 2002-10-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
EP0780386B1 (en) 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
JP3541043B2 (ja) * 1996-08-28 2004-07-07 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 置換環状アミンメタロプロテアーゼ阻害剤
US6420427B1 (en) * 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
US6569899B1 (en) * 1999-04-06 2003-05-27 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. 4-aminobutanoic acid derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
AU4249700A (en) * 1999-04-19 2000-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative
AUPP982399A0 (en) 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
BR0109467A (pt) 2003-06-03
MXPA02009020A (es) 2003-02-12
AU2001250849A1 (en) 2001-10-03
EE200200529A (et) 2004-02-16
US20020016336A1 (en) 2002-02-07
KR20030009391A (ko) 2003-01-29
AR035710A1 (es) 2004-07-07
NZ521248A (en) 2004-04-30
IL151552A0 (en) 2003-04-10
HUP0300850A2 (hu) 2003-07-28
CN1481377A (zh) 2004-03-10
US6984648B2 (en) 2006-01-10
CA2401870A1 (en) 2001-09-27
PL360678A1 (en) 2004-09-20
US20040162426A1 (en) 2004-08-19
US6743807B2 (en) 2004-06-01
CZ20023033A3 (cs) 2003-01-15
EP1263755A2 (en) 2002-12-11
HK1049165A1 (zh) 2003-05-02
JP2003528072A (ja) 2003-09-24
WO2001070673A3 (en) 2002-03-14
NO20024402D0 (no) 2002-09-13
WO2001070673A2 (en) 2001-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13072002A3 (sk) Deriváty cyklických beta-aminokyselín ako inhibítory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa
US6429213B1 (en) Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US6495565B2 (en) β-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-α
US6376665B1 (en) Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, TNF-α, and aggrecanase
US5703092A (en) Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US20040072802A1 (en) Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
US6495548B1 (en) Lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, TNF-α and aggrecanase
US6642255B2 (en) 1,2,-Disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
AU2001271979A1 (en) Lactam metalloprotease inhibitors
US6825215B2 (en) 1,1-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-α
RU2269525C2 (ru) Антибактериальные агенты