JP2001039949A - 新規方法及び中間体 - Google Patents

新規方法及び中間体

Info

Publication number
JP2001039949A
JP2001039949A JP2000179880A JP2000179880A JP2001039949A JP 2001039949 A JP2001039949 A JP 2001039949A JP 2000179880 A JP2000179880 A JP 2000179880A JP 2000179880 A JP2000179880 A JP 2000179880A JP 2001039949 A JP2001039949 A JP 2001039949A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
indole
amide
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000179880A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3342471B2 (ja
Inventor
Keith Michael Devries
キース・マイケル・デヴリーズ
Darrell Eugene Fox
ダーレル・ユージーン・フォックス
Philip Dietrich Hanmen
フィリップ・ディートリック・ハンメン
Jeffery Brian Jorgensen
ジェフリー・ブライアン・ジョージェンセン
Dennis Jay Hoover
デニス・ジェイ・フーヴァー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JP2001039949A publication Critical patent/JP2001039949A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3342471B2 publication Critical patent/JP3342471B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】３（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニル−酪酸の新規製造方法及び該方法におい
て用いられる中間体の提供。 【解決手段】式１の化合物を非プロトン性溶媒Ａに添加
し、触媒性溶媒を不活性気体の下で添加し、かつ活性化
剤を添加することを含む工程；式３の化合物及び塩基を
非プロトン性溶媒Ｂ及びプロトン性溶媒の混合液に添加
し、かつ該混合物のｐＨを特定の範囲に維持することを
含む工程；該溶液を該混合物に該不活性気体の下で該温
度を維持しながら添加し、かつ該添加が完了した後に該
混合物を室温に到達させる工程；有機溶媒を該混合物に
添加する工程；並びに水層Ａ及び有機層Ａを分離し、該
有機層Ａを酸水溶液又は酸水溶液及びＨ2Ｏで処理し、
水層Ｂを有機層Ｂから分離し、かつ該有機層Ｂを保持す
ることを含む工程を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３（Ｓ）−［（５−クロ
ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の新規製造
方法に関し、これはさらに反応させてグリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害活性を有する化合物を形成することがで
きる。また、これらの方法において用いられる新規中間
体も提供される。これらのグリコーゲンホスホリラーゼ
阻害剤は、高血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、
高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び心筋虚
血を含むグリコーゲンホスホリラーゼ依存性の疾患又は
状態を患う哺乳動物、特にはヒトの治療において有用で
ある。
【０００２】
【従来の技術】WO 96／39385 として公開されている国
際ＰＣＴ出願 PCT／IB95／00443 及びWO 96／39384 と
して公開されている PCT／IB95／00442 には、新規置換
Ｎ−（インドール−２−カルボニル）−アミド、誘導体
及び３（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２
−カルボニル）−アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニル−酪酸を含む中間体、そのような化合物の製
造方法、そのような化合物又は誘導体を含む医薬組成
物、並びにそのような化合物又は誘導体を投与すること
によるグリコーゲンホスホリラーゼ依存性の疾患又は状
態の治療方法が開示されている。
【０００３】それらによって開示されるように、３
（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−酪酸は酸塩化物をアミノ酸と結合させて３（Ｓ）
−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸のエステルを得ることによって製造することがで
き、次にこれを水性アルカリ加水分解によって脱保護し
て対応する酸を得ることができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】及び
【課題を解決するための手段】本発明は３（Ｓ）−
［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）
−アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪
酸の新規製造方法を提供し、これは上に引用される従来
技術の方法よりも用いられる工程が２つ少なく、ひいて
はより迅速で、容易で、かつ経費の少ない製造方法に備
えるものである。ここで開示される方法は単離する必要
のない僅かに２種類の中間体を生成し、１回の単離で３
（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−酪酸が得られる。さらに、この生成物はいずれか
に単離する必要がなく、すなわち、例えば前記 WO 96／
39385及び/又は WO 96／39384 に開示されるように実施
してそこに開示されるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤を形成することができる。
【０００５】前述のものを含めてここに引用される全て
の文献は参照することによりそれらの全体がここに組み
込まれる。本発明は３（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−
インドール−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の新規製造方法に関す
る。
【０００６】また、本発明は本発明の方法の間に生じる
新規中間体にも関する。第１の側面において、本発明
は、下記式６の化合物である３（Ｓ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の製造方法で
あって
【０００７】
【化９】 下記式２の化合物を含む溶液を調製する工程であって、
【０００８】
【化１０】 順番に、下記式１の化合物
【０００９】
【化１１】 を非プロトン性溶媒Ａに添加し、特定の量の触媒性溶媒
を攪拌しながら不活性気体の下で添加し、かつ活性化剤
を添加することを含む工程；下記式４の化合物を調製す
る工程であって、
【００１０】
【化１２】 ここで、Ｍ+は下記式３の化合物に由来するあらゆる一
価カチオンであり、
【００１１】
【化１３】 順番に、式３の化合物及び塩基を非プロトン性溶媒Ｂ及
びプロトン性溶媒の混合液に約−２０℃ないし該混合液
のほぼ還流温度の温度で添加し、かつ該混合物のｐＨを
約ｐＨ８ないし約ｐＨ１３に維持することを含む工程；
該式２及び４の化合物を結合させることによって下記式
５の化合物を調製する工程であって、
【００１２】
【化１４】 順番に、該溶液を該混合物に不活性気体の下で該温度を
維持しながら添加し、かつ該添加が完了した後に該混合
物を室温に到達させる工程；特定の量の有機溶媒を該混
合物に添加する工程；並びに該式６の化合物を該有機溶
媒に抽出する工程であって、順番に、水層Ａ及び有機層
Ａを分離し、該有機層Ａを酸水溶液又は酸水溶液及びＨ
2Ｏで処理し、水層Ｂを有機層Ｂから分離し、かつ該有
機層Ｂを保持することを含む工程、を含み、ただし、Ｍ
+がＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）4 +である場合には該塩基の
後にテトラ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアンモニウムハロゲン化
物を該混合物に添加する方法を提供する。
【００１３】前記第１の側面の好ましい態様において、
前記非プロトン性溶媒Ａ及び非プロトン性溶媒Ｂは各々
独立にＴＨＦ、トルエン、又はＣＨ2Ｃｌ2である。非プ
ロトン性溶媒Ａ及び非プロトン性溶媒Ｂは、各々、好ま
しくはトルエンである。
【００１４】前記第１の側面の別の好ましい態様におい
て、前記触媒性非プロトン性溶媒はＤＭＦである。前記
第１の側面の別の好ましい態様において、前記不活性気
体はＮ2である。
【００１５】前記第１の側面の別の好ましい態様におい
て、前記活性化剤は塩化オキザリル又は塩化チオニルで
ある。塩化チオニルが特に好ましい活性化剤である。前
記活性化剤が塩化チオニルである好ましい態様におい
て、前記添加は約１６時間後に完了する。
【００１６】前記第１の側面の別の好ましい態様におい
て、Ｍ+はＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃｓ +又はテトラ−Ｃ1−
Ｃ6アルキルアンモニウムである。特に好ましいＭ+はＮ
ａ+、Ｋ+、又はＮＢｕ4 +である。とりわけ好ましいＭ+
はＫ+である。特に好ましいテトラ−Ｃ1−Ｃ6アルキル
アンモニウムハロゲン化物はＴＢＡＢである。
【００１７】前記第１の側面の別の好ましい態様におい
て、前記塩基は重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、
リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、第二リン酸カリウム
又は第三リン酸カリウムである。特に好ましい塩基には
重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び第三リン酸カリ
ウムが含まれる。第三リン酸カリウムがとりわけ好まし
い塩基である。前記塩基が炭酸カリウムである好ましい
態様において、前記Ｍ +はＮＢｕ4 +であり、前記テトラ
−Ｃ1−Ｃ6アルキルアンモニウムハロゲン化物はＴＢＡ
Ｂである。前記塩基が重炭酸ナトリウムである好ましい
態様において、前記Ｍ+はＮａ+である。前記塩基が重炭
酸ナトリウムであり、かつ前記Ｍ+がＮａ+である好まし
い態様において、前記非プロトン性溶媒ＢはＴＨＦであ
り、前記プロトン性溶媒はＨ2Ｏであり、かつ前記温度
は約６５℃である。前記塩基が第三リン酸カリウムであ
る好ましい態様において、前記Ｍ+はＫ+である。前記塩
基が第三リン酸カリウムであり、かつＭ+がＫ+である好
ましい態様において、前記非プロトン性溶媒ＢはＴＨＦ
であり、前記プロトン性溶媒はＨ2Ｏであり、かつ前記
温度は約−５℃である。
【００１８】前記第１の側面の別の好ましい態様におい
て、前記プロトン性溶媒はＨ2Ｏ又はＲＯＨであり、こ
こでＲはＣ1−Ｃ4アルキルである。特に好ましいプロト
ン性溶媒にはＨ2Ｏ及びＭｅＯＨが含まれる。とりわけ
好ましいプロトン性溶媒はＨ2Ｏである。
【００１９】前記第１の側面の別の好ましい態様におい
て、前記ｐＨは前記塩基によって維持される。前記第１
の側面の別の好ましい態様において、前記ｐＨは約ｐＨ
１１ないし約ｐＨ１３である。
【００２０】前記第１の側面の別の好ましい態様におい
て、前記有機溶媒はＥｔＯＡｃ又はＣＨ2Ｃｌ2である。
特に好ましい有機溶媒はＣＨ2Ｃｌ2である。前記第１の
側面の別の好ましい態様において、前記酸水溶液はＨＣ
ｌ水溶液又はＨ2ＳＯ4水溶液である。特に好ましい酸水
溶液はＨＣｌ水溶液である。
【００２１】前記第１の側面の別の好ましい態様におい
ては、前記保持される有機層Ｂを濃縮し、ヘキサン又は
ヘプタン中に入れ替え、そのヘキサン又はヘプタン中で
特定の期間不活性気体の下で顆粒化し、かつ得られたス
ラリーを濾過して（式６の化合物を含む）リテネート
（retenate）を乾燥させる。好ましい期間は一晩であ
る。好ましい不活性気体はＮ2である。
【００２２】前記第１の側面の別の好ましい態様におい
ては、前記式２の化合物を前記混合物に添加する前に単
離し、非プロトン性溶媒Ｃに溶解し、かつ前記式２の化
合物を含む前記非プロトン性溶媒Ｃを前記混合物に添加
することによって前記混合物に添加する。好ましい単離
方法は、順番に：ヘキサン又はヘプタンを前記溶液に添
加し、得られたスラリーを濾過し、かつリテネートを乾
燥させることを含む。非プロトン性溶媒Ｃは好ましくは
ＴＨＦ、トルエン、又はＣＨ2Ｃｌ2であり、特に好まし
くはＴＨＦである。
【００２３】前記第１の側面の特に好ましい態様におい
ては、前記式６の化合物を製造するための前記方法が：
式２の化合物を含む溶液を調製する工程であって、順番
に、式１の化合物をトルエンに添加し、特定の量のＤＭ
Ｆを攪拌しながらＮ2の下で添加し、かつＳＯＣｌ2を添
加することを含む工程；式３の化合物からＭ+がＮａ +で
ある式４の化合物を調製する工程であって、順番に、前
記式３の化合物及びＮａＨＣＯ3を約６５℃でＴＨＦ及
びＨ2Ｏの混合液に添加することを含む工程；前記式２
及び４の化合物を結合させることによってＭ+がＮａ+で
ある式５の化合物を調製する工程であって、順番に、前
記溶液をＮ2の下で約６５℃に維持しながら前記混合物
に添加し、この添加が完了した後に前記混合物をＲＴに
到達させることを含む工程；特定の量のＥｔＯＡｃを前
記混合物に添加する工程；前記式６の化合物を前記Ｅｔ
ＯＡｃに抽出する工程であって、順番に：前記水層Ａ及
び前記有機層Ａを分離し、前記有機層Ａを酸水溶液で処
理し、前記水層Ｂを前記有機層Ｂから分離し、かつ前記
有機層Ｂを保持することを含む工程；並びに、前記式６
の化合物を単離する工程であって、順番に：前記保持さ
れる有機層Ｂを濃縮し、前記濃縮された有機層Ｂをヘキ
サン又はヘプタン中に入れ替え、前記入れ替えられた有
機層Ｂを前記ヘキサン又はヘプタン中で一晩、Ｎ2の下
で顆粒化し、得られたスラリーを濾過し、かつリテネー
トを乾燥させることを含む工程を含む。
【００２４】前記第１の側面の特に好ましい態様におい
ては、前記式６の化合物を製造するための前記方法が：
式２の化合物を含む溶液を調製する工程であって、順番
に、式１の化合物をトルエンに添加し、特定の量のＤＭ
Ｆを攪拌しながらＮ2の下で添加し、かつＳＯＣｌ2を添
加することを含む工程；式３の化合物からＭ+がＫ+であ
る式４の化合物を調製する工程であって、順番に、前記
式３の化合物及びＫ 4ＰＯ4を約−５℃でＴＨＦ及びＨ2
Ｏの混合液に添加することを含む工程；前記式２及び４
の化合物を結合させることによってＭ+がＫ+である式５
の化合物を調製する工程であって、順番に、前記溶液を
Ｎ2の下で約−５℃に維持しながら前記混合物に添加
し、この添加が完了した後に前記混合物を室温に到達さ
せることを含む工程；特定の量のＣＨ2Ｃｌ2を前記混合
物に添加する工程；前記式６の化合物を前記ＣＨ2Ｃｌ2
に抽出する工程であって、順番に：前記水層Ａ及び前記
有機層Ａを分離し、前記有機層Ａを１Ｍ ＨＣｌで処理
し、前記水層Ｂを前記有機層Ｂから分離し、かつ前記有
機層Ｂを保持することを含む工程；並びに、前記式６の
化合物を単離する工程であって、順番に：前記保持され
る有機層Ｂを蒸留により濃縮し、前記濃縮された層を蒸
気温度が約９５℃に到達するまでヘキサン又はヘプタン
中に入れ替え、周囲温度に冷却し、得られたスラリーを
濾過し、かつリテネートを乾燥させることを含む工程を
含む。
【００２５】前記第１の側面のさらにとりわけ好ましい
態様においては、前記式６の化合物をさらに反応させ、
前記 WO 96／39385 及び／又は WO 96／39384 に開示さ
れる置換Ｎ−（インドール−２−カルボニル）−アミド
及び誘導体を、それらに記載される通りに、例えば、手
順Ａ（Procedure A）（ＤＥＣを用いるペプチド結合（P
eptide Coupling Using DEC））を用いて形成する。
【００２６】例えば、前記 WO 96／39385 に開示される
ように、本発明の新規方法によって製造される式６の化
合物をさらに反応させて、例えば、以下のものを生成さ
せることができる：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸［（１Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロキシ−ジメ
チルカルバモイル−メチル）−２−フェニル−エチル］
−アミド、５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メト
キシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニ
ル−エチル｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−
（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−２−
フェニル−エチル｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−｛（Ｒ）−ヒドロ
キシ−［２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモ
イル］−メチル｝−２−フェニル−エチル）−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１
Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メチル−ピリジン−２
−イル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エ
チル｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸（（１Ｓ）−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［メチ
ル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイ
ル］−メチル｝−２−フェニル−エチル）−アミド、５
−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（４−メ
チル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピ
ル］−アミド塩酸塩、５−クロロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒド
ロキシ−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イ
ル）−３−オキソ−プロピル］−アミド、５−クロロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−ベンジ
ル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−イソキサゾリジン−２
−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド、５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−ベン
ジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−［１，２］オキソジ
ナン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド、５
−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３
Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−オキ
ソ−プロピル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３
Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−
（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミ
ド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プロピル］−アミド又は５−クロロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−ベンジ
ル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル
−３−オキソ−プロピル）−アミド。
【００２７】前記 WO 96／39384 に開示されるように、
本発明の新規方法によって製造される式６の化合物をさ
らに反応させて、例えば、以下のものを生成させること
ができる：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミ
ノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−
アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸［２−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン
−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−ク
ロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（（３
Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−
２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−
（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオ
キソ−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−
エチル）−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸［（１Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）
−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２
−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−
（（３ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−
２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（（１Ｒ
Ｓ）−オキソ−１−チアゾリジン−３−イル）−エチ
ル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸［（１Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２
−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オ
キソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３
Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−
２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−
（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキ
ソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒ
ドロキシイミノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ
−エチル］−アミド又は５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（４−ヒ
ドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ
−エチル］−アミド。
【００２８】第２の側面において、本発明は下記式４の
新規化合物を提供する。
【００２９】
【化１５】 （ここで、Ｍ+はテトラ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアンモニウ
ムである。）この第２の側面の好ましい態様は下記式４
ａの新規化合物である。
【００３０】
【化１６】 第３の側面において、本発明は下記式５の新規化合物を
提供する。
【００３１】
【化１７】 （ここで、Ｍ+はテトラ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアンモニウ
ムである。）この第３の側面の好ましい態様は下記式５
ａの新規化合物である。
【００３２】
【化１８】 また本発明は、さらに別の側面において、この新規方法
を拡大してこれらの方法において用いられ、かつ形成さ
れる、商業量のあらゆる化合物をも提供し、これには出
発物質、中間体及び最終生成物が含まれる。例えば、式
２の化合物を含む溶液の式４の化合物を含む混合物への
（好ましくは添加ロートを用いる）滴下による添加。
【００３３】
【発明の実施の形態】当業者は本明細書及び添付の請求
の範囲において本発明を説明するのに用いられる用語を
十分に理解するであろう；そうではあるが、ここで他に
示されない限り、以下の用語はすぐ下に記述される通り
である。
【００３４】“アルキル”は直鎖もしくは分岐鎖炭化水
素鎖基を意味し、ここで“Ｃ1−Ｃ6アルキル”にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル及びイソヘキシルが含まれ、かつ“Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル”にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、二級ブチル、及び三級ブチルが含まれる。
【００３５】“非プロトン性”は利用可能なプロトンを
含まない溶媒を意味する。“プロトン性”は利用可能な
プロトンを含む溶媒を意味する。他に示されない限り、
この文書及び添付の請求の範囲を通して：％はパーセン
トであり、ＡＣＮはアセトニトリルであり、℃は摂氏で
あり、ＣＨ2Ｃｌ2は塩化メチレンであり、ｃｍはセンチ
メートルであり、ＤＥＣは１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、Ｄ
ＭＦはジメチルホルムアミドであり、ｅｑ．又はｅｑｕ
ｉｖ．は当量であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、
ｇはグラムであり、ｈは時間であり、ＨＣｌは塩酸であ
り、ＨＣｌＯ4は過塩素酸であり、Ｈ2Ｏは水であり、Ｈ
2ＳＯ4は硫酸であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラ
フィーであり、Ｋ2ＣＯ3は炭酸カリウムであり、Ｋ3Ｐ
Ｏ4は第三リン酸カリウムであり、Ｍはモル（濃度）で
あり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭｇＳＯ4は硫酸
マグネシウムであり、ｍｉｎは分であり、ｍＬはミリリ
ットルであり、ｍｍはミリメートルであり、ｍｍｏｌは
ミリモルであり、ＭＳは質量スペクトルであり、Ｎは規
定（濃度）であり、ＮａＨＣＯ3は重炭酸ナトリウムで
あり、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、ＮＢｕ4 +は
テトラブチルアンモニウム、すなわちＴＢＡであり、ｎ
ｍはナノメートルであり、ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴
スペクトルであり、ＲＰ−ＨＰＬＣは逆相ＨＰＬＣであ
り、ＲＴは室温であり、ＴＢＡＢはテトラブチルアンモ
ニウム臭化物であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであ
り、μＬはマイクロリットルであり、μｍはマイクロメ
ートルであり、ＵＶは紫外線であり、及びｖ／ｖは体積
／体積である。
【００３６】
【課題を解決するための手段】本発明は式１及び３の化
合物から式６の化合物を製造するための新規方法を提供
する。これらの出発物質は公知化合物であり、当業者が
調製することができる。加えて、これらの化合物の両者
は、下で実施例においてより詳細に記述されるように、
商業的に入手することができる。
【００３７】式２の化合物は式１の化合物をあらゆる適
切な非プロトン性溶媒、好ましくはトルエンに入れ、酸
塩化物を調製するのに適切なあらゆる活性化剤、好まし
くはＳＯＣｌ2を（好ましくは滴下により）添加した
後、あらゆる適切な触媒性非プロトン性溶媒、好ましく
はＤＭＦを添加することにより調製することができる。
次に、式２の化合物を含むこの溶液を式４の化合物を含
む溶液に直接添加する。その代わりに、好ましくは、式
２の化合物を含む溶液にあらゆる適切な不溶化溶媒、好
ましくはヘキサンを添加し、その溶液を濾過した後にリ
テネートを乾燥させることによってまず式２の化合物を
単離することができる。次に、単離された式２の化合物
をあらゆる適切な非プロト性溶媒、好ましくはＴＨＦに
溶解し、式４の化合物を含む溶液に添加することができ
る。
【００３８】式４の化合物は、式３の化合物及びあらゆ
る適切な塩基、好ましくはＫ3ＰＯ4を、あらゆる適切な
非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ及びあらゆる適切
なプロトン性溶媒、好ましくはＨ2Ｏの混合液に、ＲＴ
及びあらゆる適切な不活性気体、好ましくはＮ2の下で
添加することによって調製することができ、得られたス
ラリーは、好ましくはアセトンに氷を入れた混合物中
で、冷却することができる。直前に記載される塩基は約
ｐＨ８ないし約ｐＨ１３、好ましくは約ｐＨ１１ないし
約ｐＨ１３のｐＨを維持するために供給される。
【００３９】式２の化合物を含む溶液は、次に、式５の
化合物を単離するため、適切な不活性気体、好ましくは
Ｎ2の下で、あらゆる適切な期間、好ましくは約１時間
ないし約２時間にわたって添加することができ、この添
加を通して冷却を維持し、続いてあらゆる適切な期間、
好ましくは約１ないし約２時間冷却を継続した後、ＲＴ
に暖める。
【００４０】次いで、あらゆる適切な非プロトン性溶
媒、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2を添加し、水層及び有機層を
分離し、有機層を酸水溶液、好ましくはＨＣｌ、好まし
くは１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、洗浄した有機層を、好まし
くは蒸留によって濃縮し、濃縮した有機層をあらゆる適
切な有機液、好ましくはヘプタンに入れ替え、あらゆる
適切な期間、例えば一晩冷却し、得られたスラリーを濾
過し、かつ得られた固体又はリテネート、すなわち式６
の化合物を真空下であらゆる適切な期間、例えば一晩に
わたって乾燥させることにより、式６の化合物を式５の
化合物から調製することができる。
【００４１】本発明によって提供される新規方法が式６
の化合物をもたらすことの検証は当業者が容易に実施す
ることができる。得られた乾燥固体中の式６の化合物の
存在はもちろん、その相対的及び絶対的純度は、ＨＰＬ
Ｃにより、具体的にはＨＰＬＣ ＵＶ％面積により、及
び外部標準と比較することにより決定することができ
る。得られた式６の化合物の化学構造は質量及びＮＭＲ
分光法によって検証することができる。
【００４２】当業者が認めるように、本発明の新規方法
において用いられる物質のいずれもが、例えば３（Ｓ）
−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸の所望の量に依存して、あらゆる適切な量で用い
ることができる。
【００４３】しかしながら、より詳しくは、式２の化合
物を調製する工程において、非プロトン性溶媒Ａ、触媒
性非プロトン性溶媒及び活性化剤の量は式１の化合物の
量に基づく：非プロトン性溶媒Ａについて−約４ｍＬ／
式１の化合物のｇないし約３０ｍＬ／式１の化合物のｇ
が好ましく、約７ｍＬ／ｇないし約２０ｍＬ／ｇが特に
好ましく、約１０ｍＬ／ｇが最も好ましい；触媒性非プ
ロトン性溶媒について−約０．０００１ｍＬ／式１の化
合物のｇないし約０．２５ｍＬ／式１の化合物のｇが好
ましく、約０．００２ｍＬ／ｇないし約０．１ｍＬ／ｇ
が特に好ましく、約０．０００４ｍＬ／ｇが最も好まし
い；活性化剤について−約０．９５モル／式１の化合物
のモルないし約２．０モル／式１の化合物のモルが好ま
しく、約１．１モル／モルないし約１．５モル／モルが
特に好ましく、約１．３モル／モルが最も好ましい。
【００４４】同様に、式４の化合物を調製する工程にお
いて、塩基、非プロトン性溶媒Ｂ、及びプロトン性溶媒
の量は式３の化合物の量に基づく：塩基について−約
１．９モル／式３の化合物のモルないし約３．０モル／
式３の化合物のモルが好ましく、約２．０モル／モルな
いし約２．３モル／モルが特に好ましく、約２．１モル
／モルが最も好ましい；非プロトン性溶媒Ｂについて−
約３ｍＬ／式３の化合物のｇないし約３０ｍＬ／式３の
化合物のｇが好ましく、約４ｍＬ／ｇないし約１０ｍＬ
／ｇが特に好ましく、約５ｍＬ／ｇが最も好ましい；プ
ロトン性溶媒について−約３ｍＬ／式３の化合物のｇな
いし約３０ｍＬ／式３の化合物のｇが好ましく、約４ｍ
Ｌ／ｇないし約１０ｍＬ／ｇが特に好ましく、約５ｍＬ
／ｇが最も好ましい。
【００４５】さらにまた、有機溶媒を添加する工程にお
いて、有機溶媒の量は式３の化合物の量に基づき、すな
わち、約３ｍＬ／式３の化合物のｇないし約３０ｍＬ／
式３の化合物のｇが好ましく、約４ｍＬ／ｇないし約１
０ｍＬ／ｇが特に好ましく、約５ｍＬ／ｇが最も好まし
い。
【００４６】上述のように、新規中間体が本発明によっ
て提供される新規方法において生じる。第１には式３の
化合物から調製される、Ｍ+がテトラ−Ｃ1−Ｃ6アルキ
ルアンモニウムである式４の新規中間体であり、それに
続いて式４の化合物と式２の化合物を結合させて式５の
新規中間体を得ることから形成される新規中間体であ
る。好ましい中間体には、（例えば、ＴＢＡＢに由来す
る）Ｍ+がＮＢｕ4 +である前記式４ａ及び５ａのものが
含まれる。
【００４７】当業者は、本開示に基づいて、通常の合成
方法を用いて式４、４ａ、５及び５ａの新規化合物を容
易に調製する方法を理解するであろう。例えば、式４ａ
の化合物は、式３の化合物及びあらゆる適切な塩基、好
ましくはＫ3ＰＯ4をあらゆる適切な非プロトン性溶媒、
好ましくはＴＨＦ、及びあらゆる適切なプロトン性溶
媒、好ましくはＨ2Ｏ、及びテトラブチルアンモニウム
臭化物の混合物に、ＲＴで、あらゆる適切な不活性気
体、好ましくはＮ2の下に添加し、得られたスラリー
を、好ましくはアセトン中の氷の混合物中で冷却するこ
とによって調製することができる。次に、上述の通り調
製された式２の化合物を、式４ａの化合物を含むこの溶
液に同様に上述の通りに添加して式５ａの化合物を得る
ことができる。式４及び５の化合物について上述される
ように、式４ａ及び５ａの化合物はいずれも本発明の方
法の間にそれらのそれぞれの次処理工程に先立って単離
する必要はなく、好ましくは単離しない。
【００４８】当業者が本開示から理解するであろうよう
に、例えば所望の規模に依存して、この新規方法におい
て用いられる場合、あらゆる適切な様式で加熱すること
ができ、例えば、加熱マントルの使用が一般に好都合で
ある。同様に、あらゆる適切な冷却方法、例えば、ＲＴ
での放置、氷浴、低温室、又は熱源の単純な除去を本発
明の方法において用いることができる。
【００４９】また、本発明は、これらの新規中間体のあ
らゆる幾何及び光学異性体をも含む。また、式４ａ及び
５ａの同位体標識化合物も含まれ、これは、１つ以上の
原子が自然界で通常見出される原子量又は質量数とは異
なる原子量又は質量数を有する原子で置換されていると
いう事実を除いて、式４ａ及び５ａに列挙されるものと
同一である。そのような本発明の新規中間体に組み込む
ことができる同位体の例には水素、炭素、窒素、酸素、
リン、フッ素及び塩素、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13
Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、
18Ｆ、及び36Ｃｌが含まれる。
【００５０】特定のいかなる理論によっても結び付ける
ことを意図するものではないが、当業者は、式３の化合
物のカルボン酸塩が、式２の化合物と式３の化合物との
結合が生じる非プロトン性溶媒において式３の化合物を
より可溶性にすることを認めるであろう。同様に当業者
が理解するであろうように、このような式３の化合物の
溶解度の増加は式２の化合物を式１の化合物に戻してし
まう望ましくない加水分解を実質的に排除し、さもなけ
ればこれは式４の化合物の生成に、したがって３（Ｓ）
−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸の収量に否定的な衝撃を与える。
【００５１】本発明の新規方法によってもたらされる式
６の化合物をさらに反応させて前述の WO 96／39385 及
び／又は WO 96／39384 に開示される化合物及び誘導体
を調製することができるが、本発明の方法は、式３の化
合物のカルボン酸塩の形成により、前述の WO 96／3938
5 及び／又は WO 96／39384 に開示されるカルボキシレ
ート基の保護及び脱保護の工程を回避する。当業者が理
解するであろうように、工程全体の少なさ及びそれらの
溶解度を維持する中間体の使用により、結合に先立つ明
らかな自己重合又は加水分解が起こらず、引き続く結合
に先立って単離する必要がなく、商業的な拡大で特に実
現される利点がもたらされる。
【００５２】本発明は式２及び４の化合物を調製するた
めのあらゆる適切な方法を含み、そのようなものとして
当業者は本開示に基づいて、あらゆる所定の場合につい
て、特定の官能性を保護するように、例えば、分子内の
別の部位での反応におけるそのような官能性による干渉
を防止するか、又はそのような官能性の統合性を保存す
るように選択することができる。そのような保護の必要
性及びそのタイプは当業者が容易に決定することがで
き、例えば、その官能性の性質及び選択された調製方法
の条件に依存して変化する。例えば、T.W. Greene, Pro
tective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, New York, 1991 を参照。特定の官能性に適する
保護基には、この新規方法について記述される反応条件
下で実質的に化学反応せず、かつ所定のあらゆる中間体
の他の官能性を実質的に化学的に変更することなく除去
することができるものが含まれる。当業者が理解するで
あろうように、この保護基（１種類もしくは複数種類）
は所定のあらゆる調製方法において、例えば、次工程に
おいて望まれる通りに除去することができる。
【００５３】当業者は、本開示及び前述の WO 96／3938
5 及び WO 96／39384 によって提供される記載に基づい
て、WO 96／39385 及び WO 96／39384 の化合物を式６
の化合物から通常の合成方法、例えば、そこに開示さ
れ、かつすぐ下に示される前述の手順Ａを用いて容易に
調製する方法を理解するであろう。
【００５４】手順Ａ（ＤＥＣを用いるペプチド結合） ジクロロメタン（又はあらゆる適切な溶媒）中の一級ア
ミン（０．１−０．７Ｍ、１．０当量、又は一級アミン
塩酸塩及びＨＣｌ当量当たり１．０−１．３当量のトリ
エチルアミン）の溶液を、２５℃で、指定されたカルボ
ン酸（０．９５−１．２当量）、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（カルボン酸に対して１．２−１．８当
量、通常１．５当量）、及びＤＥＣ（０．９５−１．２
当量、モル比でカルボン酸に相当）で連続して処理し、
その混合物を１４−２０時間攪拌する。（より大規模の
結合、例えば＞溶媒５０ｍＬでは、混合物をこの点で濃
縮し、その残滓をＥｔＯＡｃに溶解する）。この混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ又は２Ｎ ＮａＯＨで２−
３回及び１Ｎ又は２Ｎ ＨＣｌで２−３回洗浄し（生成
物がイオン化可能なアミン官能性を含む場合には酸を省
略する）、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗
製生成物を得、これを、適切な溶媒を用いて、シリカゲ
ルでのクロマトグラフィーによって精製するか、摩砕す
るか、又は再結晶化する。精製した生成物をＲＰ−ＨＰ
ＬＣで分析する。０℃ないし２５℃で行う反応は、最初
に容器を絶縁氷浴内で冷却し、それを数時間にわたって
ＲＴに暖めることで行う。当業者は、（例えば、前述の
WO 96／39385 及び／又は WO96／39384 の記載から）
例えば、式６の化合物から調製しようとする最終化合物
に応じて手順Ａを改変する方法を理解し、そのような改
変は本発明の一部と考えられる。
【００５５】
【実施例】本発明を以下の実施例で説明するが、これら
は単に説明のために示されるものであって本発明を限定
するものではない。さらに、実施可能である他の変更及
び変形も本発明の一部であり、それらもそのようなもの
として添付の請求の範囲内にあることも理解されるであ
ろう：当業者はここに記載される本発明の特定の態様に
対する等価物を認めるであろうし、又は過度に実験する
ことなく確認することが可能であり、そのような等価物
は添付の請求の範囲に含まれることが意図される。
【００５６】これらの実施例において、本発明の新規方
法の生成物の同一性及び純度の評価はＲＰ−ＨＰＬＣ分
析によって得た。より詳しくは、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析は
Waters（34 Maple Street、Milford、マサチューセッ
ツ州 01757）Symmetry C8、５μｍ、長さ１５ｃｍ×内
径３．９ｍｍ、カラム温度４０℃を用いて行い、移動相
Ａ［８００：２００：４、脱イオンＨ2Ｏ：ＭｅＯＨ：
ＨＣｌＯ4、ｖ／ｖ］は、１Ｌについて、８００ｍＬの
脱イオンＨ2Ｏ、２００ｍＬのＭｅＯＨ、及び４ｍＬの
ＨＣｌＯ4を混合して真空下で脱気することにより調製
し［所定のあらゆる場合について、成分の容積を調整し
て適切な容積を調製することができる］、移動相Ｂ［８
００：２００ ＡＣＮ：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ］は、１Ｌに
ついて、８００ｍＬのＡＣＮ及び２００ｍＬのＭｅＯＨ
を混合して真空下で脱気することによって調製し［所定
のあらゆる場合について、成分の容積を調整して適切な
容積を調製することができる］、溶媒はヘリウムでパー
ジすることにより、又はインライン脱気装置（in-line
degasser）を用いることにより連続的に脱気し、検出は
ＵＶ ２２０ｎｍ、流速は２．０ｍＬ／分、注入容積は
２０ｕＬ、作動時間は６５分［注入間の再平衡化を含
む］であった。３（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニル−酪酸の反応時間はこれらのクロ
マトグラフィー条件下で約１５分である。
【００５７】これらの実施例において用いられる式１の
化合物は Merck SA.（Zone luindustrielle 45300、Tit
hivier、フランス）から購入した。これらの実施例にお
いて用いられる式３の化合物は Nippon Kayaku.（Fujim
iBuilding、11-2 Fujimi 1-Chome、Chiyoda-Ku 102、日
本）から購入した。実施例１ 式２の化合物の調製 Ａ．活性化剤が塩化チオニルである場合 式１の化合物［５０．００ｇ、２５５．６ｍｍｏｌ］を
トルエン［５００ｍＬ］に添加した。ＤＭＦ［０．０２
ｍＬ、０．２５５６ｍｍｏｌ、（０．００１ｅｑ．）］
を添加した。そのスラリーをＮ2の下で攪拌した。塩化
チオニル［２４．２４ｍＬ、３３２．３ｍｍｏｌ、
（１．３０ｅｑ．）］を滴下により添加した後、その混
合物を８５℃に加熱し、約１８時間反応させた。その溶
液を４０℃に冷却して真空蒸留により約１００−１５０
ｍＬに濃縮し、その時点で真空を破ってヘキサン［２５
０ｍＬ］を滴下により約１時間にわたって４０℃で添加
した。次に、そのスラリーをＲＴに冷却し、顆粒化し、
濾過して乾燥させた。式２の化合物の収量は５１．９８
ｇ［固体、９５％］であった。 Ｂ．活性化剤が塩化オキザリルである場合 塩化オキザリル［４．６ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ、
（１．０５ｅｑ．）］をＣＨ2Ｃｌ2［２００ｍＬ］中の
式１の化合物のスラリー［１０．０ｇ、５１．３ｍｍｏ
ｌ、（１．０ｅｑ．）］に添加した。次に、幾滴かのＤ
ＭＦを徐々に添加した。気体の放出が鎮まった後、さら
にＤＭＦ［１０ｍＬ］を添加し、その溶液を均一になる
まで攪拌した。実施例２ 式４の化合物の調製 Ａ．Ｍ+がＫ+である場合。
【００５８】式３の化合物［５．００ｇ、２５．６ｍｍ
ｏｌ］及びＫ3ＰＯ4［１１．４２ｇ、５３．８ｍｍｏ
ｌ、（２．１０ｅｑ．）］をＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＨ
2Ｏ（２５ｍＬ）中、ＲＴで攪拌した。次に、その溶液
を約−５℃に冷却した。 Ｂ．Ｍ+がＮａ+である場合。
【００５９】式３の化合物［７５．００ｇ、３８４．２
ｍｍｏｌ］をＴＨＦ［３７５ｍＬ］及びＨ2Ｏ［３７５
ｍＬ］中で攪拌した。ＮａＨＣＯ3［８０．６８ｇ、９
６０．５ｍｍｏｌ、（２．５０ｅｑ．）］を添加した。
次に、そのスラリーを攪拌し、約６５℃に加熱して透明
な溶液を生成させた。 Ｃ．Ｍ+がＮＢｕ４+である場合。
【００６０】１．式３の化合物［１０．０ｇ、５１．３
ｍｍｏｌ、（１．０ｅｑ．）］にメタノール［２００ｍ
Ｌ］、次いでＫ2ＣＯ3［７ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、
（１．０ｅｑ．）、微粉砕］、次いでＴＢＡＢ［１７．
０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、（１．０ｅｑ．）］を添加し
た。そのスラリーを自由流動するまで攪拌した。次に、
塩化メチレン［１００ｍＬ］、次いでＫＨＣＯ3［２
０．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、（４ｅｑ．）、微粉砕］を添
加した。
【００６１】２．式３の化合物［１０．０ｇ、５１．３
ｍｍｏｌ、（１．０ｅｑ．）］に水［２０ｍＬ］及びＣ
Ｈ2Ｃｌ2［２００ｍＬ］、次いでＫ2ＣＯ3［３５ｇ、２
５６ｍｍｏｌ、（５．０ｅｑ．）］、次いでＴＢＡＢ
［１７．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、（１．０ｅｑ．）］
を添加した。そのスラリーを自由流動するまで攪拌し
た。実施例３ 結合、停止及び単離、並びに分析 Ａ．実施例１．Ａ．の化合物と実施例２．Ａ．の化合物 １．結合 特定の量の実施例１．Ａ．の化合物［５．４７ｇ、２
５．６ｍｍｏｌ］をＴＨＦ［２５ｍＬ］に溶解した。次
に、この溶液を実施例２．Ａ．において調製した溶液に
８０分にわたって−５℃で添加した。得られたスラリー
を−５℃で約２時間攪拌し、ＲＴに暖めた。
【００６２】２．停止及び単離 塩化メチレン［２５ｍＬ］を完了した結合反応に添加
し、その混合物を１５分間攪拌した。次に、水層と有機
層とを分離した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ［２×２５ｍ
Ｌ］で処理した。次いで、酸処理有機層を蒸留により濃
縮し、蒸気温度が９５℃に到達するまでヘプタンを徐々
に添加することによりヘプタンに入れ替えた後、周囲温
度に冷却した。得られたスラリーを濾過し、その固体を
真空オーブン内で乾燥させた。３（Ｓ）−［（５−クロ
ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の収量は
９．１６ｇ（固体、９６．０％）であった。
【００６３】３．分析 ａ．この固体はＨＰＬＣ ＵＶ面積％から９９％を上回
る純度であるものと考えられた。
【００６４】ｂ．１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＣＤＣ
ｌ3／ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０．９９（ｓ、１Ｈ、Ｎ
Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、６．８２−７．３
４（ｍ、９Ｈ）、４．６３−４．６９（ｍ、１Ｈ、Ｃ3
Ｈ）、３．９９−４．００（ｍ、１Ｈ、Ｃ2Ｈ）、２．
８４−２．９５（ｍ、２Ｈ、Ｃ4Ｈ）。
【００６５】ｃ．ＭＳ（Ｍ−１）＝Ｃ19Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ4
について３７１。 Ｂ．実施例１．Ａ．の化合物と実施例２．Ｂ．の化合物 １．結合 全体的に実施例１．Ａ．に記述されるものと同じ様式で
調製した式２の化合物［８２．２４ｇ、３８４．２ｍｍ
ｏｌ］をＴＨＦ［１９０ｍＬ］に溶解した。次に、この
溶液を実施例２．Ｂ．において調製した溶液に５０分に
わたって６５℃で添加した。得られたスラリーを６５℃
で約３．５時間攪拌し、ＲＴに冷却した。
【００６６】２．停止及び単離 酢酸エチル［３７５ｍＬ］を完了した結合反応に添加し
た。得られた混合物を攪拌した後、静置した。次に、水
層及び有機層を分離した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ［３７
５ｍＬ］及びＨ2Ｏ［３７５ｍＬ］で処理した。次い
で、水層及び有機層を分離した。その後、有機層を蒸留
により濃縮した。このＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ混合物を濃縮
し、ヘプタン［３７５ｍＬ］で置き換えながら除去し
た。得られたスラリーを顆粒化し、濾過し、真空オーブ
ン内で乾燥させた。３（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−
インドール−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の収量は１３２．３４
ｇ（固体、９２．４％）であった。
【００６７】３．分析 この固体はＨＰＬＣ ＵＶ面積％から純粋であるものと
考えられ、実施例３．Ａ．において示されるものと同じ
ＮＭＲ及びＭＳデータを示した。 Ｃ．実施例１．Ｂ．の化合物と実施例２．Ｃ．１．の化
合物 １．結合 実施例１．Ｂ．の溶液を、添加ロートを用いて滴下によ
り、２時間にわたって実施例２．Ｃ．１．の溶液に添加
した。式２の化合物の溶液を１／４添加した後、Ｋ2Ｃ
Ｏ3［７．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、（１．０ｅ
ｑ．）、微粉砕］を添加した。式２の化合物の溶液を３
／４添加した後、Ｋ2ＣＯ3［７．０ｇ、５１．３ｍｍｏ
ｌ、（１．０ｅｑ．）、微粉砕］を添加した。式２の化
合物を添加する前［ｐＨ１１］及び添加の終了時［ｐＨ
９］に、ｐＨ片をとってそれを反応混合物に直接落とす
ことによって反応物のｐＨを決定した。
【００６８】２．停止及び単離 完了した結合反応物を濾過して無機塩を除去し［ＨＰＬ
Ｃが生成物を示さなくなるまでＭｅＯＨで洗浄した］、
ＥｔＯＡｃで希釈して、真空中で揮発性物質を除去し
た。その後、ＥｔＯＡｃ層［約５００ｍＬ］を１Ｍ Ｈ
2ＳＯ4［１００ｍＬ、氷冷］で３回洗浄した。ＴＢＡ塩
が除去されたことを保証するため、一定分量を採取して
ＮＭＲで分析した。この後、食塩水［１００ｍＬ］で２
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。その生成物をＥｔＯＡｃ約１００ｍＬまで
濃縮し、ヘキサン［約１００ｍＬ］を添加することで沈
殿させた。そのスラリーを一晩攪拌した後、濾過した。
３（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−酪酸の収量は１６．６２ｇ［固体、８７％］で
あった。
【００６９】３．分析 この固体はＨＰＬＣ ＵＶ面積％から９９．５％を上回
る純度であるものと考えられ、実施例３．Ａ．に示され
るものと同じＮＭＲ及びＭＳデータを示した。 Ｄ．実施例１．Ｂ．の化合物と実施例２．Ｃ．２の化合
物 １．結合 実施例１．Ｂ．の溶液を、添加ロートを用いて滴下によ
り、２時間にわたって実施例２．Ｃ．２の混合物に添加
した。このスラリーのｐＨは全体を通して約ｐＨ１１で
あった［ｐＨ片をとってそれを反応混合物に直接落とす
ことによって決定］。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、
真空中でＣＨ2Ｃｌ2を除去した。１ＮＮａＯＨでｐＨを
ｐＨ１３−１４に調整し、一晩攪拌した。
【００７０】２．停止及び単離 反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、真空中で揮発性物質
を除去した。その混合物［約５００ｍＬのＥｔＯＡｃを
含む］を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ１にした。ＥｔＯＡｃ層を
分離した後、１Ｍ ＨＣｌで２回洗浄した。この後、食
塩水［１００ｍＬ］で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その生成物をＥｔ
ＯＡｃ約１００ｍＬまで濃縮し、ヘキサン［約１００ｍ
Ｌ］を添加することで沈殿させた。そのスラリーを一晩
攪拌した後、濾過した。３（Ｓ）−［（５−クロロ−１
Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の収量は１
６．５９ｇ［固体、８７％］であった。
【００７１】３．分析 この固体はＨＰＬＣ ＵＶ面積％から９８％を上回る純
度であるものと考えられ、実施例３．Ａ．に示されるも
のと同じＮＭＲ及びＭＳデータを示した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ダーレル・ユージーン・フォックス アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者 フィリップ・ディートリック・ハンメン アメリカ合衆国コネチカット州06423，イ ースト・ハダム，スリー・ブリッジズ・ロ ード 57 (72)発明者 ジェフリー・ブライアン・ジョージェンセ ン アメリカ合衆国テネシー州37212，ナッシ ュヴィル，ヴィレッジ・アット・ヴァンダ ービルト 138 (72)発明者 デニス・ジェイ・フーヴァー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式６の化合物の製造方法であって式２の化
    合物を含む溶液を調製する工程であって、順番に、式１
    の化合物を非プロトン性溶媒Ａに添加し、特定の量の触
    媒性溶媒を攪拌しながら不活性気体の下で添加し、かつ
    活性化剤を添加することを含む工程；式４の化合物を調
    製する工程であって、順番に、式３の化合物及び塩基を
    非プロトン性溶媒Ｂ及びプロトン性溶媒の混合液に約−
    ２０℃ないし該混合液のほぼ還流温度の温度で添加し、
    かつ該混合物のｐＨを約ｐＨ８ないし約ｐＨ１３に維持
    することを含む工程；式５の化合物を調製する工程であ
    って、順番に、該溶液を該混合物に該不活性気体の下で
    該温度を維持しながら添加し、かつ該添加が完了した後
    に該混合物を室温に到達させる工程；特定の量の有機溶
    媒を該混合物に添加する工程；並びに該式６の化合物を
    該有機溶媒に抽出する工程であって、順番に、水層Ａ及
    び有機層Ａを分離し、該有機層Ａを酸水溶液又は酸水溶
    液及びＨ2Ｏで処理し、水層Ｂを有機層Ｂから分離し、
    かつ該有機層Ｂを保持することを含む工程、を含み、こ
    こで、 Ｍ+がＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）4 +である場合には該塩基
    の後にテトラ−Ｃ1−Ｃ 6アンモニウムハロゲン化物を該
    混合物に添加するという条件でＭ+はあらゆる一価カチ
    オンであり；該式１の化合物は 【化１】 であり；該式２の化合物は 【化２】 であり；該式３の化合物は 【化３】 であり；該式４の化合物は 【化４】 であり；該式５の化合物は 【化５】 であり；及び該式６の化合物は 【化６】 である方法。
  2. 【請求項２】前記非プロトン性溶媒Ａ及び前記非プロト
    ン性溶媒Ｂが各々独立にＴＨＦ、トルエン、又はＣＨ2
    Ｃｌ2である請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】前記触媒性非プロトン性溶媒がＤＭＦであ
    る請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】前記不活性気体がＮ2である請求項１に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】前記活性化剤が塩化オキザリル又は塩化チ
    オニルである請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】Ｍ+がＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃｓ+又はテト
    ラ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアンモニウムである請求項１に記
    載の方法。
  7. 【請求項７】Ｍ+がＮａ+、Ｋ+、又はＮＢｕ4 +である請
    求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記塩基が重炭酸ナトリウム、水酸化ナト
    リウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、第二リン酸
    カリウム又は第三リン酸カリウムである請求項１に記載
    の方法。
  9. 【請求項９】前記塩基が重炭酸ナトリウムであり、前記
    Ｍ+がＮａ+であり、前記非プロトン性溶媒ＢがＴＨＦで
    あり、前記プロトン性溶媒がＨ2Ｏであり、かつ前記温
    度は約６５℃である請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記塩基が炭酸カリウムであり、前記Ｍ
    +はＮＢｕ4 +であり、かつ前記テトラ−Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルアンモニウムハロゲン化物がＴＢＡＢである請求項８
    に記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記Ｍ+がＫ+であり、前記非プロトン性
    溶媒ＢがＴＨＦであり、前記プロトン性溶媒がＨ2Ｏで
    あり、かつ前記温度が約−５℃である請求項８に記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】前記プロトン性溶媒がＨ2Ｏ又はＲＯＨ
    であり、ここでＲがＣ1−Ｃ4アルキルである請求項１に
    記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記ｐＨを前記塩基によって維持する請
    求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記ｐＨが約ｐＨ１１ないし約ｐＨ１３
    である請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記有機溶媒がＥｔＯＡｃ又はＣＨ2Ｃ
    ｌ2である請求項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】前記酸水溶液がＨＣｌ水溶液又はＨ2Ｓ
    Ｏ4水溶液である請求項１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】前記保持される有機層Ｂを濃縮し、ヘキ
    サン又はヘプタン中に入れ替え、該ヘキサン又は該ヘプ
    タン中で特定の期間不活性気体の下で顆粒化し、かつ得
    られたスラリーを濾過して（式６の化合物を含む）リテ
    ネートを乾燥させる、請求項１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】前記式２の化合物を前記混合物に添加す
    る前に単離し、非プロトン性溶媒Ｃに溶解し、かつ前記
    式２の化合物を含む該非プロトン性溶媒Ｃを前記混合物
    に添加することによって前記混合物に添加する、請求項
    １に記載の方法、
  19. 【請求項１９】前記単離が、順番に、ヘキサン又はヘプ
    タンを前記溶液に添加し、得られたスラリーを濾過し、
    かつリテネートを乾燥させることを含む、請求項１８に
    記載の方法。
  20. 【請求項２０】前記非プロトン性溶媒ＣがＴＨＦ、トル
    エン、又はＣＨ2Ｃｌ2である請求項１８に記載の方法。
  21. 【請求項２１】式２の化合物を含む溶液を調製する工程
    であって、順番に、式１の化合物をトルエンに添加し、
    特定の量のＤＭＦを攪拌しながらＮ2の下で添加し、か
    つＳＯＣｌ2を添加することを含む工程；式３の化合物
    からＭ+がＮａ+である式４の化合物を調製する工程であ
    って、順番に、該式３の化合物及びＮａＨＣＯ3を約６
    ５℃でＴＨＦ及びＨ2Ｏの混合液に添加することを含む
    工程；該式２及び４の化合物を結合させることによって
    Ｍ+がＮａ+である式５の化合物を調製する工程であっ
    て、順番に、該溶液をＮ2の下で約６５℃に維持しなが
    ら該混合物に添加し、該添加が完了した後に該混合物を
    室温に到達させることを含む工程；特定の量のＥｔＯＡ
    ｃを該混合物に添加する工程；前記式６の化合物を該Ｅ
    ｔＯＡｃに抽出する工程であって、順番に：前記水層Ａ
    及び前記有機層Ａを分離し、前記有機層Ａを酸水溶液で
    処理し、前記水層Ｂを前記有機層Ｂから分離し、かつ前
    記有機層Ｂを保持することを含む工程；並びに、前記式
    ６の化合物を単離する工程であって、順番に：該保持さ
    れる有機層Ｂを濃縮し、該濃縮された有機層Ｂをヘキサ
    ン又はヘプタン中に入れ替え、該入れ替えられた有機層
    Ｂを該ヘキサン又はヘプタン中で一晩、Ｎ2の下で顆粒
    化し、得られたスラリーを濾過し、かつリテネートを乾
    燥させることを含む工程を含む、請求項１に記載の方
    法。
  22. 【請求項２２】式２の化合物を含む溶液を調製する工程
    であって、順番に、式１の化合物をトルエンに添加し、
    特定の量のＤＭＦを攪拌しながらＮ2の下で添加し、か
    つＳＯＣｌ2を添加することを含む工程；式３の化合物
    からＭ+がＫ+である式４の化合物を調製する工程であっ
    て、順番に、該式３の化合物及びＫ4ＰＯ4を約−５℃で
    ＴＨＦ及びＨ2Ｏの混合液に添加することを含む工程；
    該式２及び４の化合物を結合させることによってＭ+が
    Ｋ+である式５の化合物を調製する工程であって、順番
    に、該溶液をＮ2の下で約−５℃に維持しながら該混合
    物に添加し、該添加が完了した後に該混合物を室温に到
    達させることを含む工程；特定の量のＣＨ2Ｃｌ2を該混
    合物に添加する工程；前記式６の化合物を該ＣＨ2Ｃｌ2
    に抽出する工程であって、順番に：前記水層Ａ及び前記
    有機層Ａを分離し、前記有機層Ａを１Ｍ ＨＣｌで処理
    し、前記水層Ｂを前記有機層Ｂから分離し、かつ前記有
    機層Ｂを保持することを含む工程；並びに、前記式６の
    化合物を単離する工程であって、順番に：該保持される
    有機層Ｂを蒸留により濃縮し、該濃縮された層を蒸気温
    度が約９５℃に到達するまでヘキサン又はヘプタン中に
    入れ替え、周囲温度に冷却し、得られたスラリーを濾過
    し、かつリテネートを乾燥させることを含む工程を含
    む、請求項１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】前記式６の化合物をさらに反応させ、WO
    96／39385 又は WO 96／39384 に開示される置換Ｎ−
    （インドール−２−カルボニル）−アミド又は誘導体を
    形成する、請求項１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】前記置換Ｎ−（インドール−２−カルボ
    ニル）−アミド又は誘導体が５−クロロ−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−ジメチルカルバモイル−メチル）−２−フェニル−
    エチル］−アミド、５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドー
    ル−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ
    −（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−２
    −フェニル−エチル｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−イ
    ンドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチ
    ル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、５−クロロ−
    １Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−
    ｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［２−ヒドロキシ−エチル）−
    メチル−カルバモイル］−メチル｝−２−フェニル−エ
    チル）−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−
    カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メチ
    ル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−メチル］−
    ２−フェニル−エチル｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−｛（Ｒ）−ヒ
    ドロキシ−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチ
    ル）−カルバモイル］−メチル｝−２−フェニル−エチ
    ル）−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ
    −３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オ
    キソ−プロピル］−アミド塩酸塩、５−クロロ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−
    （２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−アゼチ
    ジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド、
    ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１
    Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−イソキサ
    ゾリジン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−アミ
    ド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    （（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−
    ［１，２］オキソジナン−２−イル−３−オキソ−プロ
    ピル）−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−
    カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキ
    シ−３−（（３Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
    ル）−３−オキソ−プロピル］−アミド、５−クロロ−
    １Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジ
    ル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン
    −１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プ
    ロピル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４
    Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２
    Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド５
    −クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１
    Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−モルホリ
    ン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド、５−
    クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）
    −ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン
    −１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−ク
    ロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（ｃｉ
    ｓ−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−
    ２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−イ
    ンドール−２−カルボン酸［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジ
    ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エ
    チル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−
    カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（ｃｉｓ−３，
    ４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキ
    ソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール
    −２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−チアゾリ
    ジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５
    −クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−オ
    キソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）−アミ
    ド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    ［（１Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−
    ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エ
    チル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−
    カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３ＲＳ）−
    ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エ
    チル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−
    カルボン酸［２−オキソ−２−（（１ＲＳ）−オキソ−
    １−チアゾリジン−３−イル）−エチル］−アミド、５
    −クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロ
    キシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］
    −アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
    ン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジ
    ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エ
    チル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−
    カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキ
    シ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−
    アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
    酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ
    −アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
    ミド又は５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
    酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシイミノ
    −ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
    ミドである、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】前記さらなる反応が手順Ａに従うもので
    ある請求項２３に記載の方法。
  26. 【請求項２６】下記式４の化合物。 【化７】 （ここで、Ｍ+はテトラ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアンモニウ
    ムである。）
  27. 【請求項２７】Ｍ+がＮＢｕ4 +である請求項２６に記載
    の化合物。
  28. 【請求項２８】下記式５の化合物。 【化８】 （ここで、Ｍ+はテトラ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアンモニウ
    ムである。）
  29. 【請求項２９】Ｍ+がＮＢｕ4 +である請求項２８に記載
    の化合物。
JP2000179880A 1999-06-18 2000-06-15 新規方法及び中間体 Expired - Fee Related JP3342471B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13999799P 1999-06-18 1999-06-18
US60/139997 1999-06-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001039949A true JP2001039949A (ja) 2001-02-13
JP3342471B2 JP3342471B2 (ja) 2002-11-11

Family

ID=22489263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000179880A Expired - Fee Related JP3342471B2 (ja) 1999-06-18 2000-06-15 新規方法及び中間体

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6410750B1 (ja)
EP (1) EP1061074A1 (ja)
JP (1) JP3342471B2 (ja)
KR (1) KR20010049559A (ja)
CN (1) CN1283615A (ja)
AU (1) AU4089200A (ja)
BR (1) BR0002686A (ja)
CA (1) CA2311872A1 (ja)
CZ (1) CZ20002242A3 (ja)
HU (1) HUP0002285A3 (ja)
ID (1) ID26385A (ja)
IL (1) IL136726A0 (ja)
IN (1) IN188853B (ja)
PL (1) PL340866A1 (ja)
RU (1) RU2195450C2 (ja)
TR (1) TR200001781A2 (ja)
YU (1) YU38000A (ja)
ZA (1) ZA200002987B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526860A (ja) * 2005-01-06 2008-07-24 シェーリング コーポレイション ケトンアミドの調製
JP2014515402A (ja) * 2011-05-31 2014-06-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド ネプリライシン阻害剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2223625C (en) 1995-06-06 2003-06-03 Pfizer Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
CA2224062C (en) 1995-06-06 2001-09-04 Pfizer Limited Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526860A (ja) * 2005-01-06 2008-07-24 シェーリング コーポレイション ケトンアミドの調製
JP4728350B2 (ja) * 2005-01-06 2011-07-20 シェーリング コーポレイション ケトンアミドの調製
JP2014515402A (ja) * 2011-05-31 2014-06-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド ネプリライシン阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
TR200001781A2 (tr) 2001-01-22
HU0002285D0 (en) 2000-08-28
EP1061074A1 (en) 2000-12-20
KR20010049559A (ko) 2001-06-15
IN188853B (ja) 2002-11-16
HUP0002285A3 (en) 2002-09-30
CA2311872A1 (en) 2000-12-18
ZA200002987B (en) 2001-12-14
CZ20002242A3 (cs) 2002-01-16
RU2195450C2 (ru) 2002-12-27
HUP0002285A2 (en) 2001-03-28
BR0002686A (pt) 2001-08-21
JP3342471B2 (ja) 2002-11-11
CN1283615A (zh) 2001-02-14
IL136726A0 (en) 2001-06-14
US6410750B1 (en) 2002-06-25
PL340866A1 (en) 2001-01-02
ID26385A (id) 2000-12-21
AU4089200A (en) 2000-12-21
YU38000A (sh) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5802242B2 (ja) オピオイド調節物質の製造方法
MX2012005526A (es) Pirrolidin-2-carboxamida sustituida.
US7332614B2 (en) Process for cross coupling indoles
JP3258334B2 (ja) インドリルマレイミドの合成
CN112574089A (zh) 一种光诱导的多功能交联剂、其制备方法及应用
US9828359B2 (en) Process for the preparation of 3-substituted (indol-1-yl)-acetic acid esters
JP3342471B2 (ja) 新規方法及び中間体
KR20150066777A (ko) 광학활성 인돌린 유도체 및 이의 제조방법
EP0145459A2 (en) Process for the production of chemical compounds
JP2945957B2 (ja) 含フッ素一級アミンの製造法
US10457690B2 (en) Process for preparing substituted tetracyclic heterocycle compounds
MXPA00006046A (en) Novel process and intermediates
EP1088817A2 (en) Process for the preparation of 3-acyl-indoles
KR101686087B1 (ko) 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법
US20020198400A1 (en) Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates
US20020151718A1 (en) Synthesis of pyrrole amides
KR20220143094A (ko) 키랄 벤조디아제피논 유도체의 제조 방법
JP2004083559A (ja) インドール化合物の製造方法
JP2007119399A (ja) Ｎ−保護−２−アミノペンタン酸誘導体の製造方法
JP2023515000A (ja) パノビノスタットの製造方法
WO2005026119A1 (ja) スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法
CN111170927A (zh) 一种沙格列汀中间体的制备方法
JP2008001611A (ja) ３ｒ−アミノピロリジン誘導体の製造方法
JP2005220079A (ja) ピロリジン化合物の合成とその結晶
JP2005194266A (ja) インドール類の合成方法および合成中間体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees