WO2015125710A1 - 活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害薬の製造方法 - Google Patents

活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害薬の製造方法 Download PDF

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上田　剛
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention is a method for producing Compound (X), a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof, which is an activated blood coagulation factor X (FXa) inhibitor, and an important intermediate in the production thereof.
  • the present invention relates to a novel industrial production method for thiazole derivatives.
  • the following compound (X), a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, or compound (Xa) exhibits an FXa inhibitory action as disclosed in Patent Documents 1-3, and exhibits thrombogenicity. And / or a compound useful as a prophylactic / therapeutic agent for embolic diseases.
  • compound (1-c-hcl) which is an important production intermediate in the production of compound (X) and compound (Xa) which are FXa inhibitors, as shown in the following scheme, compound (1-br ) From ultra-low temperature reaction conditions.
  • the inventors of the present invention conducted intensive research aimed at solving the above-mentioned problems, and the compound (1-x) was converted into carbon monoxide or monoxide in the presence of a reaction catalyst in which a palladium catalyst and a phosphine ligand were combined. It was found that the compound (1-p1), which is an active ester, can be derived in a high yield by a carbonylation reaction using a carbon substitute, and subsequently the compound (1-p1) was converted to phosphoric acid (3). The present invention was completed by finding that compound (X) can be produced by using compound (5) in the presence of an alkali metal salt without using a condensing agent.
  • the present invention provides the following [1]-[20].
  • a process for producing compound (X), a salt thereof or a hydrate thereof The following compound represented by the formula (1-x), a salt thereof or a hydrate thereof, [Wherein, X represents a halogen atom or —OS (O) 2 —R 0 group (where R 0 represents a C1-C6 alkyl group which may have a substituent or a substituent). An optionally substituted phenyl group.).
  • the compound represented by the formula (1-1) is mixed with the compound represented by the following formula (5) or a salt thereof in the presence of an alkali metal salt or an alkali metal carbonate of phosphoric acid (3)
  • a method for producing compound (X), a salt thereof or a hydrate thereof is also known as a method for producing compound (X), a salt thereof or a hydrate thereof.
  • a method for producing the following compound (X), a salt thereof or a hydrate thereof The following compound represented by the formula (1-x), a salt thereof or a hydrate thereof, [Wherein, X represents a halogen atom or —OS (O) 2 —R 0 group (where R 0 represents a C1-C6 alkyl group which may have a substituent or a substituent). An optionally substituted phenyl group.).
  • X represents a halogen atom or —OS (O) 2 —R 0 group (where R 0 represents a C1-C6 alkyl group which may have a substituent or a substituent). An optionally substituted phenyl group.).
  • a solvent in the presence of a base and a palladium catalyst (including a phosphine ligand) in a carbon monoxide atmosphere, The following compound (5) or a salt thereof To produce compound (X), a salt thereof or a hydrate thereof.
  • [3] A method for producing the following compound (X), a salt thereof or a hydrate thereof; The following compound represented by the formula (1-x), a salt thereof or a hydrate thereof, [Wherein, X represents a halogen atom or —OS (O) 2 —R 0 group (where R 0 represents a C1-C6 alkyl group which may have a substituent or a substituent). An optionally substituted phenyl group.).
  • a process for producing compound (X), a salt thereof or a hydrate thereof The following compound represented by the formula (1-x), a salt thereof or a hydrate thereof, [Wherein, X represents a halogen atom or —OS (O) 2 —R 0 group (where R 0 represents a C1-C6 alkyl group which may have a substituent or a substituent). An optionally substituted phenyl group.).
  • the tertiary amine is tri (C1-C4) amine, diisopropylethylamine, 1-methylpyrrolidine, 1-methylpiperidine, 4-methylmorpholine, 4- (N, N-dimethyl) aminopyridine, pyridine, lutidine or collidine.
  • [Ten] Solvent is C1-C3 nitrile solvent, ether solvent, C1-C6 saturated hydrocarbon solvent, aromatic hydrocarbon solvent, amide solvent, sulfoxide solvent, phenol solvent (the benzene ring of the phenol has a C1-C6 alkyl group, nitro 1 to 3 groups selected from the group consisting of a group and a halogen atom may be substituted.) Or any one of [1] to [9], which is an alcohol solvent Manufacturing method.
  • Compound (X) is p-toluenesulfonic acid monohydrate of compound (X) represented by the following compound (Xa), [1] The production method according to any one of [10].
  • the tertiary amine is tri (C1-C4) amine, diisopropylethylamine, 1-methylpyrrolidine, 1-methylpiperidine, 4-methylmorpholine, 4- (N, N-dimethyl) aminopyridine, pyridine, lutidine or collidine.
  • Solvent is C1-C3 nitrile solvent, ether solvent, C1-C6 saturated hydrocarbon solvent, aromatic hydrocarbon solvent, amide solvent, phenol solvent (the benzene ring of the phenol has a C1-C6 alkyl group, a nitro group, and 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms may be substituted, and the production method according to any one of [12]-[17], which is an alcohol solvent .
  • R 3 represents a C1-C6 alkyl group or an optionally substituted phenyl group. Or a salt thereof.
  • R 3 is a phenyl group, a 4-nitrophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 2,4,6-trichlorophenyl group or a 4- (trifluoromethyl) phenyl group. .
  • the present invention does not require ultra-low reaction conditions and does not use a condensing agent. It became possible to produce compound (X) and compound (Xa), which are FXa inhibitors.
  • the production method of the present invention is useful as a production method of a new compound (X).
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the “C1-C6 alkyl group” in the present invention means a monovalent group composed of a linear or branched saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Examples include isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like.
  • the ⁇ optionally substituted C1-C6 alkyl group '' means that the hydrogen atom of the C1-C6 alkyl group is a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a nitro group, a phenyl group, And a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of halogen atoms.
  • Preferable examples include a methyl group, an ethyl group, and trifluoromethyl.
  • “optionally substituted phenyl group” means that 1-5 hydrogen atoms of the benzene ring are a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a nitro group, a phenyl group, And a phenyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of halogen atoms.
  • Preferable examples include phenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4- (trifluoromethyl) phenyl group, 2,4,6-trichlorophenyl group and the like.
  • the “phenol” in the present invention is a group in which 1-5 hydrogen atoms of the benzene ring of the phenol are a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a nitro group, a phenyl group, and a halogen atom.
  • the phenol which may be substituted by the group chosen from more is meant.
  • Preferable examples of the phenyl group in the present invention include phenol, 4-nitrophenol, 4-chlorophenol, 4- (trifluoromethyl) phenol, 2,4,6-trichlorophenol and the like.
  • the “phenol solvent” in the present invention means phenol which may have as a substituent a group of 1 to 3 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a nitro group, and a halogen atom.
  • One embodiment of the present invention is a method for producing compound (1-1) from compound (1-x), which shows Scheme A in the following scheme.
  • X is a halogen atom, or —OS (O) 2 —R 0 group (where R 0 may have a substituent, a C1-C6 alkyl group, or may have a substituent. Represents a phenyl group); R 1 represents a phenyl group which may have a substituent.
  • (B-1) (i) Compound R 1 -OH (3-a) represented by formula (3-a) under carbon monoxide atmosphere [Wherein R 1 represents a phenyl group which may have a substituent. ] Or (ii) Compound represented by formula (4-a) R 1 -O-CHO (4-a) [Wherein, R 1 has the same meaning as described above. ]
  • X is more preferably a halogen atom, and particularly preferably a bromine atom.
  • the —OS (O) 2 —R 0 group means a (optionally substituted C1-C6 alkyl) sulfonyloxy group or a (optionally substituted phenyl) sulfonyloxy group. Specifically, it means a leaving group such as a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group.
  • R 1 is preferably a phenyl group or a 2,4,6-trichlorophenyl group.
  • Palladium catalysts include palladium (II) acetate (Pd (OAc) 2 ), palladium (II) acetylacetonate, palladium (II) trifluoroacetate, palladium (II) dichloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0 ), Bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) and the like, and Pd (OAc) 2 is particularly preferable.
  • Pd (OAc) 2 is particularly preferable.
  • the phosphine ligand used simultaneously with the palladium catalyst includes 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (xantphos), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf), 2 , 2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (BINAP), bis (diphenylphosphino) methane (DPPM), triphenylphosphine, triortholylphosphine, triparatolylphosphine, tricyclohexylphosphine, tributyl Phosphine, tri-tert-butylphosphine, di (1-adamantyl) -normal butylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (DPPE), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (DPPP), 1,
  • the reaction of the palladium catalyst and the phosphine ligand can proceed in a catalytic amount, and the amount of the palladium catalyst and the phosphine ligand used is 0.05 ⁇ m per 1 mol of the compound (1-x) as the substrate. -10% mol and 0.1-20% mol are preferred, 0.1-5% mol and 0.2-10% mol are more preferred. Moreover, as a use ratio of a palladium catalyst and a phosphine ligand, palladium catalyst: phosphine ligand is preferably about 1: 2-1: 4.
  • the compound R 1 -OH (3-a) is: Among compounds (3-a), phenol or 2,4,6-trichlorophenol, which is a particularly preferable compound, is added to a reaction mixture containing compound (1-x) and the like, and the reaction system is further evacuated. It means that the treatment is performed in a carbon monoxide atmosphere.
  • the amount of phenol or 2,4,6-trichlorophenol to be added may be 1 mol which is equimolar to 1 mol of the compound (1-x) as a substrate, but about 1.5-3 mol is added. preferable.
  • R 1 -O-CHO (4-a) The compound (4-a) is preferably phenyl formate or formic acid (2,4,6-trichlorophenyl), wherein R 1 is a phenyl group or a 2,4,6-trichlorophenyl group.
  • the solvent used in [step a] is: C1-C3 nitrile solvents such as acetonitrile; Ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran; C1-C6 saturated hydrocarbon solvents such as hexane and pentane; Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, chlorobenzene; Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone; And sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; In addition, the phenol used in (i) of (B-1) may be used as a solvent.
  • the bases used in [step a] are: Tri (C1-C4) amines such as triethylamine; Tertiary amines such as diisopropylethylamine, 1-methylpyrrolidine, 1-methylpiperidine, 4-methylmorpholine; Pyridines such as 4- (N, N-dimethyl) aminopyridine, pyridine, lutidine or collidine; Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; Alternatively, alkali metal phosphates such as (tri) potassium phosphate, (tri) sodium phosphate, (di) potassium hydrogen phosphate, and (dihydrogen) hydrogen phosphate are preferable. Tertiary amines are more preferred.
  • the compound (1-x) as a substrate may be an acid addition salt, and an amount necessary for neutralization of the acid addition salt of the compound (1-x). May be used in addition.
  • the amount of the base used in this reaction is preferably 1-10 mol with respect to 1 mol of compound (1-x).
  • the reaction temperature for [step a] is: The range from room temperature to the boiling point of the solvent can be adopted, but it is preferably from room temperature to about 100 ° C, more preferably from 40 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 2-50 hours.
  • the present invention provides a method for producing compound (X), a salt thereof or a hydrate thereof from compound (1-1) and compound (5) shown in Scheme B of the following scheme.
  • R 1 represents a phenyl group which may have a substituent.
  • Step b] is a treatment of compound (1-1) and compound (5) or a salt thereof with phosphoric acid (three) alkali metal carbonate or carbonate alkali metal salt to give compound (X), a salt thereof or a salt thereof.
  • a hydrate is produced.
  • an organic solvent is preferably used, and as the organic solvent, an amide solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone or the like is preferable.
  • the phosphoric acid (3) alkali metal carbonate or carbonate alkali metal salt used in [step b] is: Sodium (tri) phosphate, potassium (tri) phosphate, potassium carbonate, and cesium carbonate are preferred.
  • Compound (5) may be used in this reaction as an acid addition salt.
  • the amount of phosphoric acid (3) alkali metal salt or alkali metal carbonate added may be increased.
  • the amount of the phosphoric acid (3) alkali metal salt used in [step b] is preferably about 1-10 mol, more preferably about 2-5 mol, per 1 mol of compound (1-1).
  • compound (X), a salt thereof or a hydrate thereof is formed in one step from compound (1-x) and compound (5) or a salt thereof shown in Scheme C below.
  • a method of manufacturing is provided.
  • X is a halogen atom or —OS (O) 2 —R 0 group (where R 0 is a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted phenyl group).
  • R 0 is a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted phenyl group).
  • X in the compound (1-x) is preferably a bromine atom.
  • Step c represents compound (1-x), a salt thereof or a hydrate thereof under a carbon monoxide atmosphere, a base, and Compound (X), a salt thereof or a hydrate thereof is produced by mixing with compound (5) or a salt thereof in the presence of a palladium catalyst (including a phosphine ligand).
  • a palladium catalyst including a phosphine ligand
  • Pd (OAc) 2 is preferable as the palladium catalyst
  • xantphos is preferable as the phosphine ligand used simultaneously with the palladium catalyst.
  • the amount of the palladium catalyst and the phosphine ligand used is preferably 0.05-10% mol and 0.1-20% mol, preferably 0.1-5% mol and 0.2 mol, per 1 mol of the compound (1-x) as the substrate. -10% mol is more preferred.
  • palladium catalyst: phosphine ligand is preferably about 1: 2-1: 4.
  • the reaction is preferably performed using a balloon filled with carbon monoxide gas.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • a base used in this reaction What was shown by said [step a] can be used and a tertiary amine is preferable.
  • Tertiary amines include tri (C1-C4) amines such as triethylamine; diisopropylethylamine, 1-methylpyrrolidine, 1-methylpiperidine, 4-methylmorpholine, 4- (N, N-dimethyl) aminopyridine, pyridine Pyridines such as lutidine or collidine are preferred.
  • the amount of the base to be used is preferably 1-10 mol with respect to 1 mol of compound (1-x).
  • reaction temperature of this reaction The range from room temperature to the boiling point of the solvent can be employed, but 40-80 ° C is preferred.
  • the reaction time is usually about 2-50 hours.
  • Compound (X) produced in the above step can be treated with commercially available p-toluenesulfonic acid monohydrate in hydrous ethanol to produce compound (Xa).
  • X is a halogen atom, or —OS (O) 2 —R 0 group (where R 0 may have a substituent, a C1-C6 alkyl group, or may have a substituent. Represents a phenyl group); R 3 represents a C1-C6 alkyl group or a phenyl group which may have a substituent.
  • Compound (1-c) is produced by mixing.
  • R 3 of the compounds (3-b) and (4-b) is preferably a phenyl group or a 2,4,6-trichlorophenyl group.
  • R 3 of the compound (3-b) methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, phenyl group and 2,4,6-trichlorophenyl group Is preferred.
  • the palladium catalyst Pd (OAc) 2 is more preferable.
  • phosphine ligand used simultaneously with the palladium catalyst xantphos is preferable.
  • the amount of the palladium catalyst and the phosphine ligand used is preferably 0.05-10% mol and 0.1-20% mol, preferably 0.1-5% mol and 0.2 mol, per 1 mol of the compound (1-x) as the substrate. -10% mol is more preferred.
  • palladium catalyst: phosphine ligand is preferably about 1: 2.
  • C1-C6 alcohol, phenol or 2,4,6-trichlorophenol is added, and the reaction system is reacted in a carbon monoxide atmosphere.
  • the addition amount of C1-C6 alcohol, phenol or 2,4,6-trichlorophenol may be 1 mol which is equimolar to 1 mol of compound (1-x) as a substrate, but 1.5-3 mol It is preferable to add about.
  • R 3 —O—CHO (4-b) has been reported in the literature (Organic Letters 2012 14 5370) to be a carbon monoxide substitute.
  • compound (4) is R3 is preferably phenyl formate or formic acid (2,4,6-trichlorophenyl), wherein R 3 is a phenyl group or a 2,4,6-trichlorophenyl group.
  • reaction solvent used in [step d1] C1-C3 nitrile solvents such as acetonitrile; Ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran; C1-C6 saturated hydrocarbon solvents such as hexane and pentane; Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, chlorobenzene; Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone; And sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; In addition, C1-C6 alcohols and phenols used in (i) may be used as a solvent.
  • the base used in [step d1] is more preferably a tertiary amine.
  • Tertiary amines include tri (C1-C4) amines such as triethylamine; diisopropylethylamine, 1-methylpyrrolidine, 1-methylpiperidine, 4-methylmorpholine, 4- (N, N-dimethyl) aminopyridine, pyridine Pyridines such as lutidine or collidine are preferred. Since a base is used in [step a2], compound (1-x) as a substrate may be an acid addition salt, and an amount necessary for neutralization of the acid addition salt of compound (1-x) is added. Use it.
  • the amount of tertiary amine used in this reaction is preferably 1-10 mol with respect to 1 mol of compound (1-x).
  • the reaction temperature of this reaction The range from room temperature to the boiling point of the solvent can be adopted, but it is preferably from room temperature to about 100 ° C, more preferably from 40 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 2-50 hours.
  • Step d2 is a step of producing the compound (1-c) by hydrolyzing the compound (1-3) which is a C1-C6 alkyl ester or a phenyl ester.
  • the hydrolysis is preferably alkali hydrolysis, preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide, and particularly preferably lithium hydroxide.
  • the compound (1-3) is preferably converted to the following formula (1-c-hcl) by treating with hydrochloric acid after completion of hydrolysis.
  • the compound (1-c) can be produced at once by hydrolysis without isolating the compound (1-3).
  • compound (1-c) or a salt thereof is obtained by using compound (5), a salt thereof or a hydrate thereof, and a known condensation reaction to form compound (X) or a salt thereof. Or a hydrate thereof is produced.
  • step f for example, the method described in International Publication No. 2007/032498 pamphlet may be applied mutatis mutandis, and the compound (1-c), its salt or hydrate thereof, and the compound (5), its A salt or a hydrate thereof, for example, acetonitrile or the like as a solvent, and in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, as a condensing agent, for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride To produce compound (X). Further, 1-hydroxybenzotriazole may be added during the reaction as a reaction accelerator.
  • the produced compound (X) can be treated with commercially available p-toluenesulfonic acid monohydrate in hydrous ethanol to produce the compound (X-a).
  • the present invention provides the following method for producing Scheme G.
  • Step g1 is compound (1-br) in the presence of a base and a palladium catalyst (including a phosphine ligand) in a solvent (B-3) (B-3) (i) in a carbon monoxide atmosphere, C1-C6 alcohol, phenol or 2,4,6-trichlorophenol, or (ii) Phenyl formate or formic acid (2,4,6-trichlorophenyl) To produce compound (1-3).
  • the base, (A) palladium catalyst (including phosphine ligand) in the solvent is preferably Pd (OAc) 2 as the palladium catalyst, as in [step d1] above.
  • the ligand xantphos is preferable.
  • the amounts of the palladium catalyst and the phosphine ligand used are preferably 0.1-5% mol and 0.2-10% mol, respectively, with respect to 1 mol of the compound (1-br) as the substrate.
  • palladium catalyst: phosphine ligand is preferably about 1: 2.
  • the reaction solvent for [step g1] is preferably a C1-C3 nitrile solvent such as acetonitrile; an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene or chlorobenzene.
  • the base used for [step g1] means the same as [step a] above, and a tertiary amine is preferable.
  • Tertiary amines include tri (C1-C4) amines such as triethylamine; diisopropylethylamine, 1-methylpyrrolidine, 1-methylpiperidine, 4-methylmorpholine, 4- (N, N-dimethyl) aminopyridine, pyridine Pyridines such as lutidine or collidine are preferred.
  • the amount of the tertiary amine used is preferably 2-10 mol with respect to 1 mol of the compound (1-br).
  • Step g2 is a compound (1-c) prepared by mixing the compound (1-br) with a tertiary amine, acetic anhydride, formic acid, and a palladium catalyst (including a phosphine ligand) in a solvent. It is a method of manufacturing.
  • the reagent, reagent amount, and solvent used in [step g2] may be the same as those described in [step e].
  • Formic acids mean formic acid, alkali metal formate or ammonium formate. preferable.
  • As the alkali metal formate sodium formate and potassium formate are preferable, as the palladium catalyst, Pd (OAc) 2 is preferable, and as the phosphine ligand, xantphos is preferable.
  • the amount of the palladium catalyst and phosphine ligand used is more preferably 0.1-5% mol and 0.2-10% mol, respectively, with respect to 1 mol of the compound (1-br) as the substrate.
  • palladium catalyst: phosphine ligand is preferably about 1: 2.
  • Compound (1-c) is preferably treated with hydrochloric acid to give hydrochloride (1-c-hcl).
  • the compound (1-br-ts) (40.00 g) and 1N NaOH aqueous solution (200 mL) were mixed at room temperature, stirred for 30 minutes, and extracted twice with toluene (400 mL ⁇ 2).
  • the extract was washed with 5% brine (200 mL), and then concentrated to 80 mL under reduced pressure at an external temperature of 50 ° C. or lower (weight of solution after concentration: 91.03 g).
  • the concentrated solution was sampled for moisture measurement (solution weight after sampling: 87.68 g).
  • the water content of the sampled concentrated solution was measured with a Karl Fischer moisture meter and found to be 0.0231% (weight ratio).
  • the concentrated solution after sampling was dissolved in anhydrous THF (231 mL), and the flask of the solution was placed under an argon atmosphere. After cooling the internal temperature of the solution to ⁇ 30 ° C. or lower, add n-butyllithium (1.59 mol / L n-hexane solution, 61.7 mL) dropwise while maintaining the internal temperature at ⁇ 30 ° C. or lower, Stir for hours. Carbon dioxide was absorbed while maintaining the internal temperature at ⁇ 30 ° C. or lower, and the mixture was further stirred for 1 hour in a carbon dioxide atmosphere. After the internal temperature was raised to 15 ° C., MeOH (193 mL) was added to dissolve the precipitated solid.
  • the compound (5-boc) (the compound of Reference Example 7) (95.1 g) was suspended in Me 3 CN (1900 mL), methanesulfonic acid (66 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was used as the title compound.
  • reaction solution was analyzed and quantified under HPLC conditions [1] (228.7 mg, 87.3%).
  • the reaction solution was concentrated, chloroform was added to (5 mL), filtered, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by thin layer chromatography (SiO 2, EtOAc), the title compound (171.5 mg, 65.5%) Obtained.
  • Example 3 the amount of phenyl formate (1.5 equivalents), the catalyst Pd (OAc) 2 (0.1 mol%) and xantphos (0.2 mol%) were used with respect to 1 mol of the compound (1-br-ts). , Phenyl formate (2 equivalents), Pd (OAc) 2 (0.1 mol%) and xantphos (0.2 mol%) were used for 21 hours as in Example 3, and the resulting product was subjected to HPLC conditions [1]. Used to quantitatively analyze the formation of the title compound (98%).
  • Example 5 the catalyst Pd (OAc) 2 (3 mol%) and xantphos (4.5 mol%) were used per mol of the compound (1-br-ts), whereas Pd (OAc) 2 (1.0 mol%) and xantphos (1.5 mol%) were used for 24 hours in the same manner as in Example 5, and the resulting product was quantitatively analyzed for the formation of the title compound using HPLC conditions [1] (90%). .

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Abstract

ＦＸａ阻害薬である化合物、その塩又はそれらの水和物の新規製造方法を提供することが課題である。 解決手段は、下記の式（Ｘ）で表される化合物等の製造方法において、以下の式(1-x)で表される化合物等から式(1-1)で表される化合物等を経由する製造方法を用いることを特徴とする製造方法である。［式中、Xは、ハロゲン原子等を示し、R1は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］

Description

活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害薬の製造方法
　本発明は、活性化血液凝固第X因子(FXa)阻害薬である化合物(X)、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造方法、及び、その製造の重要中間体であるチアゾール誘導体の新規な工業的製造方法に関する。
　下記、化合物(X)、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物、或いは、化合物(X-a)は、特許文献1-3に開示されているように、FXa阻害作用を示し、血栓性及び／又は塞栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　チアゾール-2-カルボン酸誘導体である、下記、化合物(1-c)、及びその塩酸塩である、化合物(1-c-hcl)は、下記スキームに示すように、化合物(X)及び化合物(X-a)製造の重要中間体として知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
国際公開第2004／058715号パンフレット 国際公開第2003／016302号パンフレット 国際公開第2003／000680号パンフレット 国際公開第2005／047296号パンフレット 国際公開第2007／032498号パンフレット
　FXa阻害薬である化合物(X)及び化合物(X-a)の製造において、重要製造中間体である化合物(1-c-hcl)の製造においては、下記のスキームに示すように、化合物(1-br)から超低温の反応条件下で製造する必要がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　また、化合物(1-c-hcl)から化合物(X)及び化合物(X-a)の製造においては、上述のように、化合物(1-c-hcl)と化合物(5)のカップリングに際し、縮合剤が必要である。
　したがって、化合物(X)の製造中間体である化合物(1-c-hcl)の製造において、超低温の反応条件を要しない方法、及び、化合物(X)及び化合物(X-a)の製造において、上述の縮合剤を要しない製造方法を提供することが課題である。
　本発明者らは、上記課題の解決を目指して鋭意研究を行い、化合物(1-x)を、パラジウム触媒とホスフィン配位子を組合わせた反応触媒の存在下に、一酸化炭素若しくは一酸化炭素代用物を用いるカルボニル化反応により、高収率で活性型エステルである化合物(1-p1)等に誘導可能であることを見いだし、引き続いて化合物(1-p1)を、リン酸(三)アルカリ金属塩の存在下に化合物(5)と処理することにより、縮合剤を使用することなく、化合物(X)が製造可能であることを見いだして本発明を完成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　すなわち、本発明は下記の［1］-［20］を提供するものである。
［1］
化合物(X)、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 下記、式(1-x)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、Xは、ハロゲン原子、又は、-O-S(O)2-R0基(ここで、R0は、置換基を有してもよいC1-C6アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)を示す。］
溶媒中、塩基、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、以下(B-1)のいずれかの条件で混合することにより、
(B-1)：
(i)一酸化炭素雰囲気下で、式(3-a)で表される化合物　R1-OH　(3-a)
［式中、R1は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
又は、
(ii)式(4-a)で表される化合物　R1-O-CHO　(4-a)
［式中、R1は上記と同義を示す。］
下記、式(1-1)で表される化合物又はその塩を製造し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、R1は上記と同義を示す。］
次いで、式(1-1)で表される化合物を、リン酸(三)アルカリ金属塩又は炭酸アルカリ金属塩の存在下に、下記、式(5)で表される化合物又はその塩と混合することにより、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を製造する方法。
［2］
下記、化合物(X)、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 下記、式(1-x)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中、Xは、ハロゲン原子、又は、-O-S(O)2-R0基(ここで、R0は、置換基を有してもよいC1-C6アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)を示す。］
溶媒中、塩基、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、一酸化炭素雰囲気下で、
下記、化合物(5)又はその塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 と混合することにより、化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を製造する方法。
［3］
下記、化合物(X)、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 下記、式(1-x)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
［式中、Xは、ハロゲン原子、又は、-O-S(O)2-R0基(ここで、R0は、置換基を有してもよいC1-C6アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)を示す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 溶媒中、塩基、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、以下(B-2)のいずれかの条件で混合することにより、
(B-2)：
(i)一酸化炭素雰囲気下で、式(3-b)で表される化合物　R3-OH　(3-b)
［式中、R3は、C1-C6アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
又は、
(ii)式(4-b)で表される化合物　R3-O-CHO　(4-b)
［式中、R3は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
下記、式(1-3)で表される化合物又はその塩を製造し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［式中、R3は、C1-C6アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
次いで、式(1-3)で表される化合物をアルカリ加水分解して、化合物(1-c)又はその塩を製造し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 次いで、式(1-c)で表される化合物を、塩基及び縮合剤の存在下、化合物(5)又はその塩と混合することにより、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を製造する方法。
［4］
化合物(X)、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 下記、式(1-x)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、Xは、ハロゲン原子、又は、-O-S(O)2-R0基(ここで、R0は、置換基を有してもよいC1-C6アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)を示す。］
溶媒中、塩基、無水酢酸、ギ酸類、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、混合することにより、
化合物(1-c)又はその塩を製造し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 次いで、化合物(1-c)又はその塩を、三級アミン及び縮合剤の存在下、下記式(5)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 で表される化合物又はその塩と混合することにより、化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を製造する方法。
［5］
ギ酸類が、ギ酸カリウム又はギ酸ナトリウムである、［4］に記載の製造方法。
［6］
パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)が、酢酸パラジウム(II)を含有するものである、［1］-［5］のいずれか1項に記載の製造方法。
［7］
パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)のホスフィン配位子が、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos)である、［1］-［6］のいずれか1項に記載の製造方法。
［8］
塩基が、三級アミン、アルカリ金属炭酸塩又はリン酸アルカリ金属塩である、［1］-［7］のいずれか1項に記載の製造方法。
［9］
三級アミンが、トリ(C1-C4)アミン、ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルピロリジン、1-メチルピペリジン、4-メチルモルホリン、4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン、ピリジン、ルチジン又はコリジンである、［8］に記載の製造方法。
［10］
溶媒が、C1-C3ニトリル溶媒、エーテル溶媒、C1-C6飽和炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、フェノール溶媒(該フェノールのベンゼン環には、C1-C6アルキル基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1-3個の基を置換基として有していてもよい。)又はアルコール溶媒である、［1］-［9］のいずれか1項に記載の製造方法。
［11］
化合物(X)が、下記化合物(X-a)で表される化合物(X)のp-トルエンスルホン酸・1水和物である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［1］-［10］のいずれか1項に記載の製造方法。
［12］
下記式(1-br)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 溶媒中、塩基、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、以下(B-3)のいずれかの条件で混合することにより、
(B-3)
(i)一酸化炭素雰囲気下、C1-C6アルコール、フェノール又は2,4,6-トリクロロフェノール、若しくは、
(ii)ギ酸フェニル又はギ酸(2,4,6-トリクロロフェニル)
下記式(1-3)で表される化合物又はその塩を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 ［式中、R3は、C1-C6アルキル基、フェニル基又は2,4,6-トリクロロフェニル基を示す。］
［13］
下記式(1-br)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 溶媒中、塩基、無水酢酸、ギ酸類、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、
混合することにより、下記式(1-c)で表される化合物又はその塩を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
［14］
パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)が、酢酸パラジウム(II)を含有するものである、［12］又は［13］に記載の製造方法。
［15］
パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)のホスフィン配位子が、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos)である、［12］-［14］のいずれか1項に記載の製造方法。
［16］
塩基が、三級アミン、アルカリ金属炭酸塩又はリン酸アルカリ金属塩である、［12］-［15］のいずれか1項に記載の製造方法。
［17］
三級アミンが、トリ(C1-C4)アミン、ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルピロリジン、1-メチルピペリジン、4-メチルモルホリン、4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン、ピリジン、ルチジン又はコリジンである、［16］に記載の製造方法。
［18］
溶媒が、C1-C3ニトリル溶媒、エーテル溶媒、C1-C6飽和炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アミド溶媒、フェノール溶媒(該フェノールのベンゼン環には、C1-C6アルキル基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1-3個の基を置換基として有していてもよい。)又はアルコール溶媒である、［12］-［17］のいずれか1項に記載の製造方法。
［19］
下記式(1-3)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 ［式中、R3は、C1-C6アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］で表される化合物又はその塩。
［20］
R3が、フェニル基、4-ニトロフェニル基、4-クロロフェニル基、2,4,6-トリクロロフェニル基又は4-(トリフルオロメチル)フェニル基である、［19］に記載の化合物又はその塩。
　本発明は、化合物(X)の製造中間体である化合物(1-c-hcl)の製造において、超低温の反応条件を要せず、かつ、縮合剤を使用しないで、容易にかつ高収率でFXa阻害薬である化合物(X)及び化合物(X-a)を製造することを可能にした。本発明の製造方法は、新たな化合物(X)の製造方法として有用である。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本発明における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
　本発明における「C1-C6アルキル基」は、炭素数1-6の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素からなる一価の基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等を挙げることができる。
　本発明における「置換基を有してもよいC1-C6アルキル基」は、該C1-C6アルキル基の水素原子が、C1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルキル基、ニトロ基、フェニル基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる基で置換されてもよいC1-C6アルキル基を意味する。好適には、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル等を挙げることができる。
　本発明における「置換基を有していてもよいフェニル基」は、該ベンゼン環の1-5個の水素原子が、C1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルキル基、ニトロ基、フェニル基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる基で置換されてもよいフェニル基を意味する。好適には、フェニル基、4-ニトロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-(トリフルオロメチル)フェニル基、2,4,6-トリクロロフェニル基等を挙げることができる。
　本発明における「フェノール」とは、該フェノールのベンゼン環の1-5個の水素原子が、C1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルキル基、ニトロ基、フェニル基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる基で置換されてもよいフェノールを意味する。本発明におけるフェニル基として、好適には、フェノール、4-ニトロフェノール、4-クロロフェノール、4-(トリフルオロメチル)フェノール、2,4,6-トリクロロフェノール等を挙げることができる。
　本発明における「フェノール溶媒」とは、C1-C6アルキル基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1-3個の基を置換基として有していてもよいフェノールを意味する。
　本発明における1つの態様として、下記スキームのScheme　Aを示した、化合物(1-x)から化合物(1-1)を製造する方法である。
Scheme　A
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 ［式中、
Xはハロゲン原子、又は、-O-S(O)2-R0基(ここで、R0は、置換基を有してもよいC1-C6アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)を示し；
R1は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
　化合物(1-x)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、溶媒中、塩基、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、以下(B-1)のいずれかの条件で混合することにより、化合物(1-1)を製造する。
(B-1)：
(i)一酸化炭素雰囲気下で、式(3-a)で表される化合物　R1-OH　(3-a)
［式中、R1は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
又は、
(ii)式(4-a)で表される化合物　R1-O-CHO　(4-a)
［式中、R1は上記と同義を示す。］
　Xは、ハロゲン原子がより好ましく、臭素原子が特に好ましい。
　-O-S(O)2-R0基は、(置換基を有してもよいC1-C6アルキル)スルホニルオキシ基、又は、(置換基を有していてもよいフェニル)スルホニルオキシ基を意味し、具体的には、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。
　R1としては、フェニル基及び2,4,6-トリクロロフェニル基が好ましい。
　パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、アセチルアセトン酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、二塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)等が挙がられるが、Pd(OAc)2が特に好ましい。
　パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(BINAP)、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン(DPPM)、トリフェニルホスフィン、トリオルトトリルホスフィン、トリパラトリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、ジ(1-アダマンチル)-ノルマルブチルホスフィン 、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(DPPB)、1,2-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)エタン(DCyPE)、1,3-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン (DCyPP)、1,4-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)ブタン(DCyPB)、1,2-ビスジフェニルホスフィノベンゼン(DPPBz)、ビス［2-(ジフェニルホスフィノ)フェニル］エーテル(DPEphos)、1,1’-ビス(ジターシャリーブチルホスフィノ)フェロセン(Dt-BPF)等を挙げることができるが、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos)が特に好ましい。
　パラジウム触媒とホスフィン配位子は、触媒量で反応を進行させることができ、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の使用量は、基質である化合物(1-x)の1モルに対し、それぞれ、0.05-10％モル及び0.1-20％モルが好ましく、0.1-5％モル及び0.2-10％モルがより好ましい。また、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の使用比率としては、パラジウム触媒：ホスフィン配位子が、1：2-1：4程度が好ましい。
　(B-1)における、
(i)一酸化炭素雰囲気下で、化合物　R1-OH　(3-a)とは：
　化合物(3-a)の中で、特に好ましい化合物である、フェノール又は2,4,6-トリクロロフェノールを、化合物(1-x)等を含む反応混合液に添加し、さらに、反応系内を一酸化炭素雰囲気下で処理することを意味する。
　フェノール又は2,4,6-トリクロロフェノールの添加量としては、基質である化合物(1-x)の1モルに対し、等モルである1モルでよいが、1.5-3モル程度添加するのが好ましい。
　また、(B-1)における、
(ii)R1-O-CHO　(4-a)とは：
　化合物(4-a)は、R1が、フェニル基又は2,4,6-トリクロロフェニル基である、ギ酸フェニル又はギ酸(2,4,6-トリクロロフェニル)が好ましい。
　［step　a］で使用する溶媒は：
アセトニトリル等のC1-C3ニトリル溶媒；
ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；
ヘキサン、ペンタン等のC1-C6飽和炭化水素溶媒；
ベンゼン、トルエン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；
N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチルー2-ピロリドン等のアミド溶媒；
及びジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒；
を挙げることができ、また、(B-1)の(i)で使用するフェノールを溶媒として使用してもよい。
　［step　a］で使用する塩基は：
トリエチルアミン等のトリ(C1-C4)アミン；
ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルピロリジン、1-メチルピペリジン、4-メチルモルホリン等の三級アミン；
4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン、ピリジン、ルチジン又はコリジン等のピリジン類；
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；
又は、リン酸(三)カリウム、リン酸(三)ナトリウム、りん酸水素(二)カリウム、リン酸水素(二)ナトリム等のリン酸アルカリ金属塩が好ましい。
　三級アミンがより好ましい。
　ここで、本反応においては、塩基を用いることから、基質である化合物(1-x)が酸付加塩であってもよく、化合物(1-x)の酸付加塩の中和に必要な量を加えて用いればよい。本反応における、塩基の使用量は、化合物(1-x)の1モルに対し、1-10モルが好ましい。
　［step　a］の反応温度は：
室温から溶媒の沸点の範囲を採用することができるが、室温から100℃程度が好ましく、40-80℃がより好ましい。反応時間は、通常2-50時間程度である。
　本発明は、下記スキームのScheme　Bで示した、化合物(1-1)と化合物(5)から、化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を製造する方法を提供する。
Scheme　B
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 ［式中、R1は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
　［step　b］は、化合物(1-1)と化合物(5)又はその塩を、リン酸(三)アルカリ金属塩又は炭酸アルカリ金属塩と処理して、化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を製造する。
　［step　b］では、有機溶媒を使用するのが好ましく、有機溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド溶媒が好ましい。
　［step　b］に用いるリン酸(三)アルカリ金属塩又は炭酸アルカリ金属塩は：
リン酸(三)ナトリウム、リン酸(三)カリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムが好ましい。
　化合物(5)は、酸付加塩として本反応に使用してもよく、その場合、リン酸(三)アルカリ金属塩又は炭酸アルカリ金属塩の添加量を増量すればよい。
　［step　b］に用いるリン酸(三)アルカリ金属塩の量は、化合物(1-1)の1モルに対し、1-10モル程度が好ましく、2-5モル程度がより好ましい。
　本発明における別の態様としては、下記のScheme　Cに示した、化合物(1-x)と化合物(5)又はその塩から、化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を1工程で製造する方法を提供する。
Scheme　C
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ［式中、Xはハロゲン原子、又は、-O-S(O)2-R0基(ここで、R0は、置換基を有してもよいC1-C6アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)を示す。］
　ここで、化合物(1-x)のXとしては、臭素原子が好ましい。
　［step　c］は、化合物(1-x)、その塩又はそれらの水和物を、一酸化炭素雰囲気下で、塩基、及び、
パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、化合物(5)又はその塩と混合することで、化合物(X)、その塩又はそれらの水和物、を製造する。
　ここで、パラジウム触媒としては、Pd(OAc)2が好ましく、パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、xantphosが好ましい。
　パラジウム触媒及びホスフィン配位子の使用量は、基質である化合物(1-x)の1モルに対し、それぞれ、0.05-10％モル及び0.1-20％モルが好ましく、0.1-5％モル及び0.2-10％モルがより好ましい。
　また、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の使用比率としては、パラジウム触媒：ホスフィン配位子が、1：2-1：4程度が好ましい。
　一酸化炭素雰囲気下は、一酸化炭素ガスを充填したバルーン等を用いて反応を行うのが好ましい。
　本反応に使用する溶媒としては、
上記［step　a］で使用した溶媒を挙げることができるが、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、及び1-メチルー2-ピロリドン等のアミド溶媒が特に好ましい。
　本反応に使用する塩基としては、
上記［step　a］で示したものを使用でき、三級アミンが好ましい。三級アミンとしては、トリエチルアミン等のトリ(C1-C4)アミン；ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルピロリジン、1-メチルピペリジン、4-メチルモルホリン等や、4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン、ピリジン、ルチジン又はコリジン等のピリジン類が好ましい。塩基の使用量は、化合物(1-x)の1モルに対し、1-10モルが好ましい。
　本反応の反応温度としては、
室温から溶媒の沸点の範囲を採用することができるが、40-80℃が好ましい。反応時間は、通常2-50時間程度で完結する。
　上記工程にて製造した化合物(X)は、含水エタノール中、市販のp-トルエンスルホン酸・1水和物と処理して、化合物(X-a)を製造できる。
　さらに、本発明の別の態様としては、下記のScheme　Dにて、公知の化合物(1-c)、その塩又はそれらの水和物の製造方法を提供する。
Scheme　D
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ［式中、
Xはハロゲン原子、又は、-O-S(O)2-R0基(ここで、R0は、置換基を有してもよいC1-C6アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)を示し；
R3は、C1-C6アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
　化合物(1-x)、その塩又はそれらの水和物を、溶媒中、塩基、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、以下(B-1)のいずれかの条件で混合することにより、化合物(1-c)を製造する。
(B-2)
(i)一酸化炭素雰囲気下、下記式(3-b)
R3-OH　(3-b)
［式中、R3は、C1-C6アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
で表される化合物、若しくは、
(ii)下記式(4-b)
R3-O-CHO　(4-b)
［式中、R3は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］；
　Xは、臭素原子が特に好ましい。
　化合物(3-b)及び(4-b)のR3としては、フェニル基及び2,4,6-トリクロロフェニル基が好ましい。
　また、化合物(3-b)のR3としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、フェニル基及び2,4,6-トリクロロフェニル基が好ましい。
　すなわち、化合物(3-b)として、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、フェノール及び2,4,6-トリクロロフェノールが好ましい。
　パラジウム触媒としては、Pd(OAc)2がより好ましい。
　パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、xantphosが好ましい。
　パラジウム触媒及びホスフィン配位子の使用量は、基質である化合物(1-x)の1モルに対し、それぞれ、0.05-10％モル及び0.1-20％モルが好ましく、0.1-5％モル及び0.2-10％モルがより好ましい。また、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の使用比率としては、パラジウム触媒：ホスフィン配位子が、1：2程度が好ましい。
　(B-2)における、(i)R3-OH　(3-b)と、(ii)R3-O-CHO　(4-b)として具体的には、以下に示すとおり。
(i)C1-C6アルコール、フェノール又は2,4,6-トリクロロフェノールを添加し、反応系内を一酸化炭素雰囲気下で反応を行う。
　C1-C6アルコール、フェノール又は2,4,6-トリクロロフェノールの添加量としては、基質である化合物(1-x)の1モルに対し、等モルである1モルでよいが、1.5-3モル程度添加するのが好ましい。
(ii)R3-O-CHO　(4-b)は、一酸化炭素代用物となることが文献(Organic Letters 2012 14 5370)にて報告されており、本発明においては、化合物(4)は、R3がフェニル基又は2,4,6-トリクロフェニル基である、ギ酸フェニル又はギ酸(2,4,6-トリクロロフェニル)が好ましい。
　［step　d1］に使用する反応溶媒としては、
アセトニトリル等のC1-C3ニトリル溶媒；
ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；
ヘキサン、ペンタン等のC1-C6飽和炭化水素溶媒；
ベンゼン、トルエン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；
N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチルー2-ピロリドン等のアミド溶媒；
及びジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒；
を挙げることができ、また、(i)で使用するC1-C6アルコール、フェノール類を溶媒として使用してもよい。
　また、［step　d1］に使用する塩基としては、三級アミンがより好ましい。
三級アミンとしては、トリエチルアミン等のトリ(C1-C4)アミン；ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルピロリジン、1-メチルピペリジン、4-メチルモルホリン等や、4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン、ピリジン、ルチジン又はコリジン等のピリジン類が好ましい。
　［step　a2］において塩基を用いることから、基質である化合物(1-x)が酸付加塩であってもよく、化合物(1-x)の酸付加塩の中和に必要な量を加えて用いればよい。本反応における、三級アミンの使用量は、化合物(1-x)の1モルに対し、1-10モルが好ましい。
　本反応の反応温度としては、
室温から溶媒の沸点の範囲を採用することができるが、室温から100℃程度が好ましく、40-80℃がより好ましい。反応時間は、通常2-50時間程度で完結する。
　［step　d2］は、C1-C6アルキルエステル又はフェニルエステルである化合物(1-3)を、加水分解により、化合物(1-c)の製造を行う工程である。
　加水分解は、アルカリ加水分解が好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の、アルカリ金属の水酸化物を用いるのが好ましく、水酸化リチウムが特に好ましい。
　化合物(1-3)を、加水分解終了後、塩酸で処理して、下記式(1-c-hcl)に変換するのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　さらに、下記Scheme　Fに示すように、化合物(1-3)を単離することなく、加水分解を行って一挙に化合物(1-c)を製造することもできる。
　化合物(1-c)又はその塩は、下記のScheme　Fに示すように、化合物(5)、その塩又はそれらの水和物と、公知の縮合反応を用いて、化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を製造する。
Scheme　F
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　［step　f］は、例えば、国際公開第2007／032498号パンフレットに記載れた方法を準用すればよく化合物(1-c)、その塩又はそれらの水和物、及び、化合物(5)、その塩又はそれらの水和物を、例えば、アセトニトリル等を溶媒として用い、トリエチルアミン等の三級アミンの存在下、縮合剤として、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩と処理して、化合物(X)を製造する。また、反応促進剤として、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを反応中に添加してもよい。ここで、製造した化合物(X)は、含水エタノール中、市販のp-トルエンスルホン酸・1水和物と処理して、化合物(X-a)を製造できる。
　さらに、本発明は、下記Scheme　Gの製造方法を提供する。
Scheme　G
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 (式中、R3は、C1-C6アルキル基、フェニル基又は2,4,6-トリクロロフェニル基を示す。)
　［step　g1］は、化合物(1-br)を、溶媒中、塩基、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、下記の(B-3)
(B-3)
(i)一酸化炭素雰囲気下で、C1-C6アルコール、フェノール又は2,4,6-トリクロロフェノール、若しくは、
(ii)ギ酸フェニル又はギ酸(2,4,6-トリクロロフェニル)
と処理して、化合物(1-3)を製造する方法である。
　［step　g1］における、溶媒中、塩基、(A)パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)は、上記［step　d1］と同様に、パラジウム触媒としては、Pd(OAc)2が好ましく、ホスフィン配位子としては、xantphosが好ましい。
　パラジウム触媒及びホスフィン配位子の使用量は、基質である化合物(1-br)の1モルに対し、それぞれ、0.1-5％モル及び0.2-10％モルが好ましい。また、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の使用比率としては、パラジウム触媒：ホスフィン配位子が、1：2程度が好ましい。
　［step　g1］の反応溶媒としては、アセトニトリル等のC1-C3ニトリル溶媒；ベンゼン、トルエン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；が好ましい。
　［step　g1］に使用する塩基としては、上記［step　a］と同じものを意味し、三級アミンが好ましい。三級アミンとしては、トリエチルアミン等のトリ(C1-C4)アミン；ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルピロリジン、1-メチルピペリジン、4-メチルモルホリン等や、4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン、ピリジン、ルチジン又はコリジン等のピリジン類が好ましい。
　［step　g1］において、出発物質に化合物(1-br)を使用していることから、三級アミンの使用量は、化合物(1-br)の1モルに対し、2-10モルが好ましい。
　［step　g2］は、化合物(1-br)を、溶媒中、三級アミン、無水酢酸、ギ酸類、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)と混合して、化合物(1-c)を製造する方法である。
　［step　g2］に用いる試薬、試薬量、溶媒は［step　e］に記載のものを準用すればよく、ギ酸類とは、ギ酸、ギ酸アルカリ金属塩又はギ酸アンモニウムを意味し、ギ酸アルカリ金属塩が好ましい。
　ギ酸アルカリ金属塩としては、ギ酸ナトリウム及びギ酸カリウムが好ましく、パラジウム触媒としては、Pd(OAc)2が好ましく、ホスフィン配位子としては、xantphosが好ましい。
　パラジウム触媒及びホスフィン配位子の使用量は、基質である化合物(1-br)の1モルに対し、それぞれ、0.1-5％モル及び0.2-10％モルがより好ましい。また、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の使用比率としては、パラジウム触媒：ホスフィン配位子が、1：2程度が好ましい。
　化合物(1-c)は、塩酸と処理して塩酸塩である化合物(1-c-hcl)とするのが好ましい。
　次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。
　磁気共鳴スペクトル(NMR)における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、s＝singlet、d＝doublet、t＝triplet、q＝quartet、m＝multiplet、及びbr　s＝broad　singletを示す。
　なお、以下に列挙する略号を用いた。
2-PrOH：2-プロパノール
MeOH：メタノール
Et3N：トリエチルアミン
MeCN：アセトニトリル
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DME：ジメトキシエタン
IPA：イソプロピルアルコール
Pd(OAc)2：酢酸パラジウム(II)
Xantphos：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
NaOH：水酸化ナトリウム
HCl：塩酸
HCOOK：ギ酸カリウム
Ac2O：無水酢酸
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
THF：テトラヒドロフラン
LiOH：水酸化リチウム
H2O：水
K3PO4：リン酸三カリウム
IPE：イソプロピルエーテル
＜HPLCを用いた分析条件＞
HPLC分析条件［1］
カラム：YMC Pack Pro C18 4.6×100 (3μm)
移動相：MeCN : 10mM NH4OAc aq. = 20 : 80 - 80 : 20
温度：40℃, 流量：1 mL/min, 検出波長：210 nm
グラジエント条件：0-5 min : MeCN 20%, 5-15min : MeCN 20→80%, 15-22 min : MeCN 80%
保持時間：TPCA-ME 4.4 min, TPB 8.8min, TPCA-PE 13.9min
HPLC分析条件［2］
カラム：Inertsil ODS-3 4.6×250 (5μm)
移動相：MeCN : りん酸緩衝溶液(pH 7) = 20 : 80 (10mMドデシルトリメチルアンモニウムクロリド)
温度：40℃, 流量：1 mL/min, 検出波長：210 nm
保持時間：TPCA 14.0 min, TPB 16.7 min
HPLC分析条件［3］
カラム：YMC Pack Pro C18 4.6×100 (3μm)
移動相：MeCN : 10mM NH4OAc aq. = 20 : 80 - 90 : 10
温度：40℃, 流量：1 mL/min, 検出波長：210 nm
グラジエント条件：0-5 min : MeCN 20%, 5-20min : MeCN 20→90%, 20-25 min : MeCN 90%
保持時間：TPB 7.0 min, DU-176 14.0 min
(参考例1)　2-アミノ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン(1-n)(国際公開第2005／047296号パンフレットに記載の方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　50℃に加熱した1-メチル-4-ピペリドン(180.0g)の2-PrOH(1.44L)溶液に、シアナミド(67.0g)の2-PrOH(360mL)溶液、及び硫黄粉末(51.0g)を添加した。反応混合物にピロリジン(13.3mL)を加え、50℃で2時間撹拌した後、室温に放冷して終夜撹拌した。
　反応混合液を氷水浴で10℃以下に冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、2-PrOH(540mL)で洗浄後、40℃で減圧乾燥して標題化合物(209.9g,78％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm：4.86(br,2H), 3.47-3.46(t,2H,J＝1.9Hz), 2.78-2.71(m,2H), 2.71-2.65(m,2H), 2.47(s,3H).
MS(FAB)m／z：170(M＋H)＋
元素分析：C7H11N3Sとして、
　理論値：C,49.68；H,6.55；N,24.83；S,18.95
　実測値：C,49.70；H,6.39；N,24.91；S,19.00.
(参考例2)　2-アミノ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン・二臭化水素酸塩(1-n-hbr)(国際公開第2005／047296号パンフレットに記載の方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　1-メチル-4-ピペリドン(100.0g)を室温下、2-PrOH(800mL)に溶解した後、温水浴で加熱し、内温50℃に昇温した。
　50℃でシアナミド(37.16g)の2-PrOH(200mL)溶液及び硫黄粉末(28.34g)を添加した。さらに、触媒量のピロリジン(7.4mL)を添加し、50-64℃で1時間撹拌した後、室温にもどした。
　反応液に48％臭化水素酸(358.0g)を30-40℃で滴下後、氷水浴で10℃以下へ冷却し、同温で1時間30分撹拌した。析出した結晶をろ過し、2-PrOH(500mL)で洗浄、40℃で減圧乾燥して標題化合物(258.2g,88％)を得た。
1H-NMR(D2O)δppm：4.45-4.53(d,1H,J＝15.2Hz), 4.20-4.26(d,1H,J＝15.2Hz), 3.75-3.90(m,1H), 3.50-3.67(m,1H), 3.10(s,3H), 2.91-3.18(m,2H).
元素分析：C7H13Br2N3Sとして、
　理論値：C,25.39；H,3.96；Br,48.27；N,12.69；S,9.69
　実測値：C,25.54；H,3.93；Br,48.09；N,12.62；S,9.72.
(参考例3)　2-ブロモ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン(1-br)(国際公開第2005／047296号パンフレットに記載の方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　化合物(1-n)(600.0g)を水(6.0L)に懸濁した後、48％臭化水素酸(4.2L)を5-15℃で滴下した。
　反応混合物に、亜硝酸ナトリウム(367.2g)を水(1.8L)に溶解した溶液を、0-5℃にて1時間30分かけて滴下した後、30℃で24時間撹拌した。
　反応混合物に5規定NaOH水溶液(6.0L)を加えて、強アルカリ性(pH12.5程度)とした後、水層をトルエンで2回(12.0L及び6.0L)抽出した。抽出液に無水硫酸ナトリウム(1202.0g)を加えて乾燥した後、不溶物をろ別した後、40℃で減圧下濃縮して標題化合物(557.6g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm：3.58-3.57(t,3H,J＝1.8Hz), 2.92-2.87(m,2H), 2.81-2.76(m,2H), 2.49(s,3H).
(参考例4)　2-ブロモ-5-メチル-4,5,6.7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン　p-トルエンスルホン酸塩(1-br-ts)(国際公開第2005／047296号パンフレットに記載の方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　化合物(1-br)(557.6g)をMeOH(3.9L)に溶解した。この溶液に、市販のp-トルエンスルホン酸・一水和物(500.0g)のMeOH(1.7L)溶液を30℃にて滴下した後、同温で1時間、10℃以下で2時間撹拌した。析出結晶をろ過し、MeOH(1.1L)で洗浄後、40℃で減圧乾燥し、標題化合物(851.9g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10.15(br,1H), 7.47-7.43(d,2H,J＝8.2Hz), 7.09-7.07(d,2H,J＝8.2Hz), 4.47(s,2H), 3.58(s,2H), 3.04(t,2H,J＝6.1Hz), 2.96(s,3H), 2.29(s,3H).
元素分析：C14H17BrN2O3S2として、
　理論値：C,41.48；H,4.23；Br,19.71；N,6.91；S,15.82
　実測値：C,41.52；H,4.33；Br,19.80；N,6.99；S,15.90.
(参考例5)　2-ブロモ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン　p-トルエンスルホン酸塩(1-br-ts)(国際公開第2005／047296号パンフレットに記載の方法)
　水(250mL)と48％臭化水素酸(175mL)の混合液に、室温で化合物(1-n-hbr)(50.01g)を添加して懸濁させた。この懸濁液を内温10℃以下に保ち、亜硝酸ナトリウム(15.63g)を水(75mL)に溶解した溶液を1時間30分をかけて滴下した。
　反応混合物を、10℃以下で20時間撹拌後、20℃以下に保ちながら10規定NaOH水溶液(175mL)を滴下してアルカリ性にした(pHは13.1であった)。トルエンで2回(375mL及び250mL)抽出し、抽出液の1／4容量部を用いて以下の操作を行った。
　トルエン層を減圧濃縮し、濃縮残渣をMeOH(43.8mL)を加えて溶解した。この溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(5.03g)をMeOH(18.8mL)に溶解した溶液を室温で滴下した後、10℃以下に保って1時間30分撹拌した。析出した結晶をろ過し、MeOH(18.8mL)で洗浄後、40℃で減圧乾燥して標題化合物(9.05g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10.15(br,1H), 7.47-7.43(d,2H,J＝8.2Hz), 7.09-7.07(d,2H,J＝8.2Hz), 4.47(s,2H),3.58(s,2H), 3.04(t,2H,J＝6.1Hz), 2.96(s,3H), 2.29(s,3H).
元素分析：C14H17BrN2O3S2として、
　理論値：C,41.48；H,4.23；Br,19.71；N,6.91；S,15.82
　実測値：C,41.54；H,4.18；Br,19.83；N,7.03；S,16.02.
(参考例6)　5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸・塩酸塩(1-c-hcl)(国際公開第2005／047296号パンフレットに記載の方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 化合物(1-br-ts)(40.00g)と1規定NaOH水溶液(200mL)を室温下混合し、30分間撹拌した後、トルエンで2回(400mL×2)抽出した。抽出液を5％食塩水(200mL)で洗浄した後、外温50℃以下、減圧下で80mLまで濃縮した(濃縮後溶液重量91.03g)。濃縮液から、水分測定用にサンプリングした(サンプリング後溶液重量87.68g)。
　サンプリングした濃縮液の水分をカールフィッシャー水分計にて測定したところ、0.0231％(重量比)であった。
　サンプリング後の濃縮液を無水THF(231mL)に溶解し、該溶液のフラスコ内をアルゴン雰囲気下とした。溶液の内温を-30℃以下に冷却した後、n-ブチルリチウム(1.59mol／L　n-ヘキサン溶液,61.7mL)を内温を-30℃以下に保ちながら滴下し、更に同温で1時間撹拌した。
　内温を-30℃以下に保ちながら炭酸ガスを吸収させ、更に炭酸ガス雰囲気下で1時間撹拌した。
　内温を15℃に昇温した後、MeOH(193mL)を添加して析出した固体を溶解した。
　内温を20℃以下に保ちながら、濃塩酸(19.3mL)を滴下した。
　内温を10℃以下に冷却後、同温で1時間撹拌した。析出している結晶をろ過し、MeOH(58mL)で洗浄後、室温で減圧乾燥して標題化合物(21.20g)を得た。
1H-NMR(D2O)δppm：4.82-4.88(d,1H,J＝16.0Hz), 4.51-4.57(d,1H,J＝16.0Hz), 3.88-3.96(m,1H), 3.60-3.70(m,1H), 3.22-3.33(m,2H), 3.15(s,3H).
MS(EI)m／z：198(M)＋
元素分析：C8H11ClN2O2Sとして、
　理論値：C,40.94；H,4.72；Cl,15.11；N,11.94；S,13.66
　実測値：C,40.83；H,4.56；Cl,14.81；N,11.91；S,13.87.
(参考例7)　tert-ブチル［(1R,2S,5S)-2-(｛［(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ］(オキソ)アセチル｝アミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシル]カルバミン酸(5-boc)(国際公開第2007／032498号パンフレットに記載の方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　tert-ブチル｛(1R,2S,5S)-2-アミノ-5-［(ジメチルアミノ)カルボニル］シクロヘキシル｝カルバミン酸　シュウ酸(100.1g)をMe3CN(550mL)に懸濁し、60℃にてEt3N(169mL)を加えた。同温度で、エチル　［5-クロロピリジン-2-イル］アミノ](オキソ)アセタート 塩酸塩(84.2g)を混合物に添加し、6時間撹拌した。
　その後、反応混合物を室温に戻して16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10℃で1.5時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、乾燥して106.6gの表題化合物を得た。
　(参考例8)　N-(5-クロロピリジン-2-イル)-N’-［(1S,2R,4S)-2-アミノ-4-(N,N-ジメチルカルバモイル)-シクロヘキシル］エタンジアミド　メタンスルホン酸塩(5-ms)(国際公開第2007／032498号パンフレットに記載の方法を参考に製造)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　化合物(5-boc)(参考例7の化合物)(95.1g)をMe3CN(1900mL)に懸濁し、室温でメタンスルホン酸(66mL)を加え、同温度で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣を標記化合物として使用した。
　(実施例1)　5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸 フェニル エステル(1-p1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　25mLフラスコに、化合物(1-br-ts)( 500 mg, 1.234 mmol)、Pd(OAc)2(5.5 mg, 0.025 mmol)、xantphos (28.6 mg, 0.049 mmol)を添加した。
　窒素気流下のグローブボックスにおいて、フェノール(174 mg, 1.851 mmol)、Et3N(0.43 mL, 3.085 mmol)を含む脱気Me3CN溶液(5 mL : 脱気は減圧と窒素置換を3回繰り返すことで行った)を加え、減圧と一酸化炭素置換(balloon)を3回繰り返し、一酸化炭素雰囲気下、60℃で24時間攪拌した。得られた反応液をHPLC条件［1］を用いて、標題化合物の生成を定量分析した(363.3 mg, 94.7%)。
　(実施例2)　5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸 メチル エステル(1-m)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　50 mLフラスコに化合物(1-br-ts)(500 mg, 1.234 mmol)、Pd(OAc)2 (5.5 mg, 0.025 mmol)、xantphos (28.6 mg, 0.049 mmol)を添加した。窒素気流下のグローブボックスにおいて、Et3N(0.43 mL, 3.085 mmol)を含む脱気MeOH溶液(5 mL : 脱気は減圧と窒素置換を3回繰り返すことで行った)を加え、減圧と一酸化炭素置換(balloon)を3回繰り返し、一酸化炭素雰囲気下、60℃で26時間攪拌した。得られた反応液をHPLC条件［1］にて分析し、定量した(228.7 mg, 87.3%)。
　反応液を濃縮後、クロロホルム (5 mL)を加え、ろ過し、ろ液を濃縮後、残渣を薄層クロマトグラフィー(SiO2, EtOAc)にて精製し、標題化合物(171.5 mg, 65.5%)を得た。
1H-NMR (500Hz, CDCl3) δ:3.99 (s, 3H), 3.74 (t, 2H, J = 1.5 Hz), 3.02 (tt, 2H, J = 1.5, 6.0 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.52 (s, 3H).
　(実施例3)　5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸 フェニル エステル(1-p1)
　100 mLオートクレーブに、化合物(1-br-ts)(5.0 g, 12.34 mmol)、Pd(OAc)2 (2.8 mg, 0.0123 mmol)、xantphos (14.3 mg, 0.0247 mmol)を添加した。窒素気流下のグローブボックスにおいて、ギ酸フェニル(2.26 g, 18.50 mmol)、Et3N(4.3 mL, 30.85 mmol)を含む脱気Me3CN溶液(20 mL : 脱気は減圧と窒素置換を3回繰り返すことで行った)を加え、封管し、60℃で23時間攪拌した。
　反応液を冷却後、トルエン(50 mL)を加え、0.5 Maq. NaOH (50 mL)及び20%食塩水(25 mL)で洗浄し、10 mLまで減圧濃縮した。残渣にIPA (50 mL)及びc-HCl (1.5 g, 1.2 eq.)を加え、20 mLまで減圧濃縮し、更にIPA (10 mL)を加えた。得られたスラリー液を室温下、1時間、氷冷下で1時間攪拌し、ろ過した。得られた結晶を0-5℃のIPA (5 mL)で洗浄し、減圧乾燥して標題化合物(3.45 g, 89.8%)を得た。
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ:7.35 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.23-7.17 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.01 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 8.0 Hz),2.46 (s, 3H).
(実施例4)　5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸 フェニル エステル(1-p1)
　実施例3では化合物(1-br-ts)1モルに対して、ギ酸フェニル(1.5当量)、触媒のPd(OAc)2 (0.1mol％)及びxantphos (0.2mol％)を用いたのに対し、ギ酸フェニル(2当量)、Pd(OAc)2(0.1mol％)及びxantphos (0.2mol％)を使用した以外は実施例3と同様に21時間処理し、成績物をHPLC条件［1］を用いて、標題化合物の生成を定量分析した(98%)。
　(実施例5)　5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸 2,4,6-トリクロロフェニル エステル(1-p2)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　50 mL二口ナスフラスコに、化合物(1-br-ts)(2.0 g, 4.93 mmol)、Pd(OAc)2(33 mg, 0.148 mmol)、xantphos (128 mg, 0.222 mmol)、ギ酸(2,4,6-トリクロロフェニル)(1.67 g, 7.40 mmol)を添加した。
　窒素置換後、脱気トルエン(15 mL : 減圧と窒素置換を3回繰り返した)を加え、55℃に加熱した。反応液にEt3N(1.6 mL, 2.5 equiv)を10分間かけて滴下した(一酸化炭素が発生。系外に漏れない様に注意)。
　反応液を、55℃で15時間攪拌後、冷却し、H2O (10 mL)を加え、分液し、水層からトルエン(10 mL)で抽出した。混合した有機層を0.25 M-aq. NaOH (20 mL)で3回、H2O (20 mL)で順次洗浄し、減圧条件下で溶媒を濃縮留去した。残渣にIPE (20 mL)を加え、得られたスラリー液を室温下、1時間攪拌し、ろ過した。
　得られた結晶を減圧乾燥して標題化合物(1.51 g, 76.8%)を取得した(HPLC分析条件［1］で、母液中の抽出ロスが16.0%であったことを確認した)。
1H-NMR (500Hz, CDCl3) δ:7.42 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 5.5 Hz),2.54 (s, 3H).
　(実施例6)　5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸 2,4,6-トリクロロフェニル エステル(1-p2)
　実施例5では化合物(1-br-ts)1モルに対して、触媒のPd(OAc)2 (3mol％)及びxantphos (4.5mol％)を用いたのに対し、Pd(OAc)2 (1.0mol％)及びxantphos (1.5mol％)を使用した以外は実施例5と同様に24時間処理し、成績物をHPLC条件［1］を用いて、標題化合物の生成を定量分析した(90%)。
　(実施例7)　5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸(1-c)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　50 mLフラスコに、化合物(1-br-ts)(500 mg, 1.234 mmol)、HCOOK (512 mg, 3.702 mmol)、Pd(OAc)2(5.5 mg, 0.025 mmol)、xantphos (28.6 mg, 0.049 mmol)を添加した。窒素気流下のグローブボックスにおいて、Ac2O (128 μL, 1.357 mmol)、DIPEA (0.53 mL, 3.085 mmol)を含む脱気DME溶液(5 mL : 脱気は減圧と窒素置換を3回繰り返すことで行った)を加え、窒素雰囲気下、60℃で24時間攪拌した。得られた反応液をHPLC条件［2］を用いて、標題化合物を定量した(199.6 mg, 68.9%)。
(実施例8)　5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸・塩酸塩(1-c-hcl)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　100 mLオートクレーブに、化合物(1-br-ts)(5.0 g, 12.34 mmol)、Pd(OAc)2(2.8 mg, 0.0123 mmol)、xantphos (14.3 mg, 0.0247 mmol)を添加した。窒素気流下のグローブボックスにおいて、ギ酸フェニル(2.26 g, 18.50 mmol)、Et3N(5.1 mL, 36.99 mmol)を含む脱気Me3CN溶液(20 mL : 脱気は減圧と窒素置換を3回繰り返すことで行った)を加え、封管し、60℃で39時間攪拌した。反応液を冷却後、トルエン(50 mL)を加え、1% NaOH (50 mL)及び20%食塩水(25 mL)で洗浄し、10 mLまで減圧濃縮した。
　残渣にTHF (20 mL)、H2O (2 mL)及びLiOH・H2O (1.04 g, 2.0 equiv)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にc-HCl (3.86 g, 3.5 eq.)及びMeOH (50 mL)を加え、スラリー液を室温下、1時間、氷冷下で1時間攪拌し、ろ過した。得られた結晶を0-5℃のMeOH (10 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物(2.51 g, 86.5%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (500Hz,DMSO-d6) δ:4.63-4.55 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.94 (s, 3H).
　(実施例9)　N 1 -(5-クロロピリジン-2-イル)-N 2 -［(1S,2R,4S)-4-(ジメチルカルバモイル)-2-｛［(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド(X)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　50 mLフラスコに、化合物(1-br-ts)(2.0 g, 4.93 mmol)、化合物(5-ms)(参考例8の化合物)(2.52 g, 5.43 mmol)、Pd(OAc)2 (33 mg, 0.148 mmol)、xantphos (171 mg, 0.296 mmol)を添加した。窒素気流下のグローブボックスにおいて、Et3N(2.4 mL, 17.26 mmol)を含む脱気DMF溶液(20 mL : 脱気は減圧と窒素置換を3回繰り返すことで行った)を加え、反応系を減圧及び一酸化炭素置換を3回繰り返して一酸化炭素雰囲気とした後、60℃で17時間攪拌した。得られた反応液をHPLC条件［3］を用い、標題化合物の生成を定量した(1.37 g, 50.7%)。 
　(実施例10)　N 1 -(5-クロロピリジン-2-イル)-N 2 -［(1S,2R,4S)-4-(ジメチルカルバモイル)-2-｛［(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド(X)［化合物(1-p1)を経由した製造法］
　50 mLフラスコに、化合物(5-ms)(参考例8の化合物)(1.0 g, 2.16 mmol)、化合物(1-p1)(1.18 g, 4.31 mmol)、K3PO4(1.83 g, 8.64 mmol)及びDMF (10 mL)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液にH2O (20 mL)を加え、得られたスラリー液を室温で1時間攪拌した後、0-5℃に冷却してで更に1時間攪拌して、固形物をろ過した。得られた固体をH2O (10 mL)で洗浄し、減圧乾燥して標題化合物(0.99 g, 83.9%)を白色固体として得た。
　(実施例11)　N 1 -(5-クロロピリジン-2-イル)-N 2 -［(1S,2R,4S)-4-(ジメチルカルバモイル)-2-｛［(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド(X)［化合物(1-p2)を経由した製造法］
　10 mL試験管に、化合物(5-ms)(参考例8の化合物)(100 mg, 0.216 mmol)、化合物(1-p2)(81.4 mg, 0.216 mmol)、K3PO4 (91.7 mg, 0.432 mmol)及びDMF (1 mL)を加え、室温条件下、3時間攪拌した。反応液にH2O (2 mL)を加え、得られたスラリー液を室温で終夜攪拌し、固体をろ過した。得られた固形物をH2O (1 mL)で洗浄し、減圧乾燥して標題化合物(110.0 mg, 92.9%)を固体として得た。
1H-NMR (500Hz, CDCl3) δ:9.72 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H, J = 2.5, 0.5 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 9.0, 0.5 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.73 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H).

Claims (20)

  1. 化合物(X)、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式(1-x)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Xは、ハロゲン原子、又は、-O-S(O)2-R0基(ここで、R0は、置換基を有してもよいC1-C6アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)を示す。］
    溶媒中、塩基、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、以下(B-1)のいずれかの条件で混合することにより、
    (B-1)：
    (i)一酸化炭素雰囲気下で、式(3-a)で表される化合物　R1-OH　(3-a)
    ［式中、R1は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
    又は、
    (ii)式(4-a)で表される化合物　R1-O-CHO　(4-a)
    ［式中、R1は上記と同義を示す。］
    式(1-1)で表される化合物又はその塩を製造し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、R1は上記と同義を示す。］
    次いで、式(1-1)で表される化合物を、リン酸(三)アルカリ金属塩又は炭酸アルカリ金属塩の存在下に、下記、式(5)で表される化合物又はその塩と混合することにより、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を製造する方法。
  2. 化合物(X)、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     式(1-x)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Xは、ハロゲン原子、又は、-O-S(O)2-R0基(ここで、R0は、置換基を有してもよいC1-C6アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)を示す。］
    溶媒中、塩基、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、一酸化炭素雰囲気下で、
    下記、化合物(5)又はその塩
    と混合することにより、化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を製造する方法。
  3. 化合物(X)、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     式(1-x)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
    ［式中、Xは、ハロゲン原子、又は、-O-S(O)2-R0基(ここで、R0は、置換基を有してもよいC1-C6アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)を示す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     溶媒中、塩基、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、以下(B-2)のいずれかの条件で混合することにより、
    (B-2)：
    (i)一酸化炭素雰囲気下で、式(3-b)で表される化合物　R3-OH　(3-b)
    ［式中、R3は、C1-C6アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
    又は、
    (ii)式(4-b)で表される化合物　R3-O-CHO　(4-b)
    ［式中、R3は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
    式(1-3)で表される化合物又はその塩を製造し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、R3は、C1-C6アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］
    次いで、式(1-3)で表される化合物をアルカリ加水分解して、化合物(1-c)又はその塩を製造し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     次いで、式(1-c)で表される化合物を、塩基及び縮合剤の存在下、化合物(5)又はその塩と混合することにより、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を製造する方法。
  4. 化合物(X)、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     式(1-x)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     ［式中、Xは、ハロゲン原子、又は、-O-S(O)2-R0基(ここで、R0は、置換基を有してもよいC1-C6アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)を示す。］
    溶媒中、塩基、無水酢酸、ギ酸類、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、混合することにより、
    化合物(1-c)又はその塩を製造し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     次いで、化合物(1-c)又はその塩を、三級アミン及び縮合剤の存在下、下記式(5)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     で表される化合物又はその塩と混合することにより、化合物(X)、その塩又はそれらの水和物を製造する方法。
  5. ギ酸類が、ギ酸カリウム又はギ酸ナトリウムである、請求項4に記載の製造方法。
  6. パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)が、酢酸パラジウム(II)を含有するものである、請求項1-5のいずれか1項に記載の製造方法。
  7. パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)のホスフィン配位子が、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos)である、請求項1-6のいずれか1項に記載の製造方法。
  8. 塩基が、三級アミン、アルカリ金属炭酸塩又はリン酸アルカリ金属塩である、請求項1-7のいずれか1項に記載の製造方法。
  9. 三級アミンが、トリ(C1-C4)アミン、ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルピロリジン、1-メチルピペリジン、4-メチルモルホリン、4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン、ピリジン、ルチジン又はコリジンである、請求項8に記載の製造方法。
  10. 溶媒が、C1-C3ニトリル溶媒、エーテル溶媒、C1-C6飽和炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、フェノール溶媒(該フェノールのベンゼン環には、C1-C6アルキル基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1-3個の基を置換基として有していてもよい。)又はアルコール溶媒である、請求項1-9のいずれか1項に記載の製造方法。
  11. 化合物(X)が、化合物(X-a)で表される化合物(X)のp-トルエンスルホン酸・1水和物である、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     請求項1-10のいずれか1項に記載の製造方法。
  12. 式(1-br)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     溶媒中、塩基、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、以下(B-3)のいずれかの条件で混合することにより、
    (B-3)
    (i)一酸化炭素雰囲気下、C1-C6アルコール、フェノール又は2,4,6-トリクロロフェノール、若しくは、
    (ii)ギ酸フェニル又はギ酸(2,4,6-トリクロロフェニル)
    式(1-3)で表される化合物又はその塩を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     ［式中、R3は、C1-C6アルキル基、フェニル基又は2,4,6-トリクロロフェニル基を示す。］
  13. 式(1-br)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物を、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     溶媒中、塩基、無水酢酸、ギ酸類、及び、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下、
    混合することにより、式(1-c)で表される化合物又はその塩を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  14. パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)が、酢酸パラジウム(II)を含有するものである、請求項12又は13に記載の製造方法。
  15. パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)のホスフィン配位子が、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos)である、請求項12-14のいずれか1項に記載の製造方法。
  16. 塩基が、三級アミン、アルカリ金属炭酸塩又はリン酸アルカリ金属塩である、請求項12-15のいずれか1項に記載の製造方法。
  17. 三級アミンが、トリ(C1-C4)アミン、ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルピロリジン、1-メチルピペリジン、4-メチルモルホリン、4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン、ピリジン、ルチジン又はコリジンである、請求項16に記載の製造方法。
  18. 溶媒が、C1-C3ニトリル溶媒、エーテル溶媒、C1-C6飽和炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アミド溶媒、フェノール溶媒(該フェノールのベンゼン環には、C1-C6アルキル基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1-3個の基を置換基として有していてもよい。)又はアルコール溶媒である、請求項12-17のいずれか1項に記載の製造方法。
  19. 式(1-3)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     ［式中、R3は、C1-C6アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］で表される化合物又はその塩。
  20. R3が、フェニル基、4-ニトロフェニル基、4-クロロフェニル基、2,4,6-トリクロロフェニル基又は4-(トリフルオロメチル)フェニル基である、請求項19に記載の化合物又はその塩。
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