JP2017047408A

JP2017047408A - 光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた方法

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Publication number: JP2017047408A
Application number: JP2015234304A
Authority: JP
Inventors: 克彦森山; Katsuhiko Moriyama; 秀雄東郷; Hideo Togo; 徹杉上; Toru Sugiue
Original assignee: Chiba University NUC
Current assignee: Chiba University NUC
Priority date: 2015-08-31
Filing date: 2015-11-30
Publication date: 2017-03-09

Abstract

【課題】エナミン部位との反応点が遠い反応にも不斉誘導を起こしやすく、触媒分子自体の汎用性の高い光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた反応の提供。
【解決手段】式（１）で示される光学活性ピロリジン触媒。不飽和カルボニル化合物と求核剤を式（１）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させて、エナミン部位との遠い場合も不斉誘導を起させる方法。

（Ｒ^１は−ＯＨ又はアミノ基；Ｒ^２はＨ、アルキル基又はヘテロ原子；Ｒ^３はスルホニル基）
【選択図】なし

Description

本発明は、光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた方法に関する。

現代の有機合成化学において、環境低負荷型社会を施行した反応開発の一つとして有機触媒の開発が注目されている。その中でも、有機エナミン触媒として、例えば下記非特許文献１に記載されているようにＬ−プロリンをはじめとする光学活性ピロリジン触媒の創製が盛んにおこなわれている。

Ｃｈｅｍｉ．Ｒｅｖ．２００７，１０７，５４７１−５５６９

しかしながら、上記示す公知のピロリジン触媒では、適用できる反応に限りがある。例えば、アルド−ル反応やマンニッヒ反応等、エナミン部位との反応点が近い反応では有効であるものの、マイケル型反応などの反応点が遠いものに関しては、不斉誘導が起こりにくいといった課題がある。更に、触媒分子自体もチュ−ニングすることができないため、汎用性も低いといった課題がある。

そこで、本発明は、上記課題に鑑み、エナミン部位との反応点が遠い反応にも不斉誘導を起こしやすく、触媒分子自体の汎用性の高い光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた反応を提供することを目的とする。

即ち、本発明の一観点に係る光学活性ピロリジン触媒は、下記式（１）で示される。

ここで、Ｒ^１は−ＯＨ又はアミノ基であり、Ｒ^２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ^３はスルホニル基である。

また、本発明の他の一観点に係る光学活性ピロリジン触媒は、下記式（１−１）で示される。

ここで、Ｒ^２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ^３はスルホニル基である。

また、本発明の一観点に係る光学活性ピロリジン触媒は、下記式（１−２）で示される。

ここでＲ^２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ^３はスルホニル基である。また、Ｒ^１１、Ｒ^１２は、水素、アルキル基又はアリ−ル基である。Ｒ^１１とＲ^１２は結合して環を形成していてもよい。

また、本発明の他の一観点に係る方法は、不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる。

また、本発明の他の一観点に係る方法は、不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる。

また、本発明の他の一観点に係る方法は、不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１−２）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる。

ここでＲ^２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ^３はスルホニル基である。Ｒ^１１、Ｒ^１２は、水素、アルキル基又はアリ−ル基である。Ｒ^１１とＲ^１２は結合して環を形成していてもよい。

以上、本発明により、エナミン部位との反応点が遠い反応にも不斉誘導を起こしやすく、触媒分子自体の汎用性の高い光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた反応を提供することができる。

以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる様態で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。

（触媒）
本実施形態に係る光学活性ピロリジン触媒は、下記式（１）で示される。

本実施形態において、Ｒ^１は上記のとおり−ＯＨ又はアミノ基である。アミノ基の場合、特に限定されるわけではないが、−ＮＲ^１１Ｒ^１２で表すことができる。ここでＲ^１１、Ｒ^１２は、特に限定されるわけではないが、水素、又は、カルボキシル基等によって置換されていてもよいアルキル基若しくはアリ−ル基である。アルキル基の場合、特に限定されるわけではないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル等を例示することができる。なおこれらは直鎖であっても、分岐鎖であってもよい。また、アリ−ルの場合も、特に限定されるわけではないが、フェニル基、トリル基、トシル基、キシリル基、ナフチル基等を例示することができるがこれに限定されない。もちろん置換基を有していても良い。また、Ｒ^１１とＲ^１２は結合して環を形成してもよい。

すなわち、Ｒ^１が−ＯＨの場合の例は、例えば下記式（１−１）で示されるものとなり、一方で、アミノ基の場合は、下記式（１−２）で表すことができる。

またこの化合物において、Ｒ^２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であって、水素の場合は置換されていない状態を、水素以外の場合はいわゆる置換基となっている。本化合物において、置換基としてのＲ^２は複数あってもよく、２個以上置換基を有する場合、同じであっても異なっていても良い。また、アルキル基としては、上記Ｒ^１におけるアルキル基と同様のものを例示することができる。また、ヘテロ原子としては、限定されるわけではないが、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ等を例示することができるがこれに限定されない。

またここでＲ^３は水素又はアルキル基又はアリ−ル基である。アルキル基及びアリ−ル基の具体的な例示については、上記Ｒ^１と同様のものを採用することができる。

なおここで本実施形態に係る光学活性ピロリジン触媒のより具体的な例について下記（１−１−１）乃至（１−２−１１）に示しておく。

（触媒の製造方法：１−１）
またここで本実施形態に係る光学活性ピロリジン触媒は、製造することができる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば下記に示す経路によって製造することができる。ただしここではまず上記一般式（１）で示す光学活性ピロリジン触媒のうち、一般式（１−１）で示す光学活性ピロリジン触媒の製造方法の例について示しておく。なお、下記で示す反応においては適宜所望の溶媒中で行うことができ、また、反応時間および反応の温度自体も適宜調整可能である。

まず、下記式（Ａ）と下記式（Ｂ）とを塩基性条件下で反応させて下記式（Ｃ）を得る。

次に、上記得た上記式（Ｃ）と、下記式（Ｄ）とを縮合剤を用いて反応させることで下記式（Ｅ）を得る。

そして、上記（Ｅ）にＬｉＯＨを作用させることで下記（Ｆ）を得る。

その後、上記（Ｆ）及びＴＦＡ（下記（Ｇ））を用いて一般式（１−１）で示される化合物を得ることができる。

一方、上記（Ｆ）に対し、ＮＨＲ^１１Ｒ^１２を反応させることで下記（Ｈ）を得、その後、ＴＦＡ（上記式（Ｇ））を用いることで、一般式（１−２）で示される化合物を得ることができる。

本実施形態に係る光学活性ピロリジン触媒は、従来の触媒とは異なり、光学活性ピロリジン骨格にタ−ン構造を有するアントラニル酸骨格を導入し、プロリン由来のカルボニル基をｓｐ３炭素に変換することで触媒分子の柔軟性を持たせることができる。このことにより、従来達成することができなかった立体選択的分子変換にも適用することができる。実際に、後述の実施例から明らかなように、本触媒を用いたケトン及びニトロスチレンの不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応において、高いジアステレオ及びエナンチオ選択性で目的の化合物を得ることができる。更に、本触媒は、様々なアミノ酸分子を修飾することができるため、人工ペプチド触媒としての展開が期待できる。

以上、本実施形態により、エナミン部位との反応点が遠い反応にも不斉誘導を起こしやすく、触媒分子自体の汎用性の高い光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた反応を提供することができる。

ここで、上記実施形態にて示した光学活性ピロリピロリジン触媒の効果について実際に確認を行った。以下具体的に説明する。

（実施例１）
本実施例では、まず、下記（１−１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒を合成し、その効果について確認を行った。

（触媒１−１−１の合成実施例）

まず、アントラニル酸メチル（Ａ）（４．５４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．２６ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液に、０℃、撹拌下に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．２９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合液を室温まで昇温させた。１５時間後、反応混合液を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を２Ｍの塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去した後、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で再結晶した。このようにして、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アントラニル酸メチル（Ｂ）を得た。収量は８．１２ｇ、収率は８９％であった。

次に、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アントラニル酸メチル（Ｂ）（２．７５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）プロリノ−ル（２．１７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、０℃、撹拌下に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．９２ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合液を室温まで昇温させた。１４時間後、反応溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィ−（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で残渣を精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−２−（（（Ｎ−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルフェニル）スルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラ−ト（Ｃ）を得た。収量は２．９７ｇ、収率は６８％であった。

そして、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−２−（（（Ｎ−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルフェニル）スルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラ−ト（Ｃ）（２．９７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノ−ル及び１５ｍＬの水の混合溶媒に溶かした溶液に室温、撹拌下、水酸化カリウム（１．７１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合溶液を加熱還流した。１８時間後、反応混合液を室温に冷却し、水で希釈し、エ−テルで２回洗浄した。得られた水層に４Ｍの塩酸水溶液でｐＨを２に調整し、その水層を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。このようにして、（Ｓ）−２−（（Ｎ−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）スルホンアミド）安息香酸（Ｄ）を得た。収量は２．２７ｇ、収率は７９％であった。

また、（Ｓ）−２−（（Ｎ−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）スルホンアミド）安息香酸（Ｄ）（７１２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を９ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液に、室温、撹拌下にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下した。２２時間後に、反応溶媒を除去し、ヘキサン／エ−テル混合溶媒で洗浄した。無色の固体が得られ、この個体を濾過した。このようにして、（Ｓ）−２−（（４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸のトリフルオロ酢酸塩（１−１−１）を得た。収量は６４２．４ｍｇ、収率は８８％であった。

（不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）
また、上記のように式（１−１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒を合成した後、下記反応式で示されるように、シクロヘキサノンと置換されたβ−ニトロスチレンの不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応を行った。この結果について下記表に示す。なお、この反応は、溶媒をイソプロパノ−ル（１Ｍ）とし、光学活性ピロリジン触媒１０ｍｏｌ％、ニトロスチレンに対しシクロヘキサノン１０．０ｅｑ、２，６−ルチジン１０ｍｏｌ％の存在下、室温にて４８時間行った。

この結果、いずれの場合においても、高収率かつ高いエナンチオ選択性で進行したことを確認した。

（実施例２）
また本実施例では、上記（１−１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒であるが、反応を下記化合物に変化させて同様の実験を行った。この結果を下記表２に示しておく。

この結果、本実施例においても、高収率かつ高いエナンチオ選択性で進行したことを確認した。

（実施例３）
次に、本実施例では、上記実施例１及び２にて用いた触媒、及び、上記実施形態において示した式（１−２−１）乃至（１−２−１１）で示される触媒を用い、下記で示される不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応を行った。この結果について下記表に示しておく。

本実施例によっても、高収率かつ高いエナンチオ選択性で進行したことを確認した。

本発明は、光学活性ピロリピロリジン触媒として産業上の利用可能性がある。

Claims

下記式（１）で示される光学活性ピロリジン触媒。
ここで、Ｒ^１は−ＯＨ又はアミノ基であり、Ｒ^２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ^３はスルホニル基である。
下記式（１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒。
ここでＲ^２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ^３はスルホニル基である。
下記式（１−２）で示される光学活性ピロリジン触媒。
ここでＲ^２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ^３はスルホニル基である。また、Ｒ^１１、Ｒ^１２は、水素、アルキル基又はアリ−ル基である。Ｒ^１１とＲ^１２は結合して環を形成していてもよい。
不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる方法。
ここで、Ｒ^１は−ＯＨ又はアミノ基であり、Ｒ^２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ^３はスルホニル基である。
不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる方法。
ここでＲ^２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ^３はスルホニル基である。
不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１−２）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる方法。
ここでＲ^２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ^３はスルホニル基である。Ｒ^１１、Ｒ^１２は、水素、アルキル基又はアリ−ル基である。Ｒ^１１とＲ^１２は結合して環を形成していてもよい。