CN105237438A - 一种苄氧羰基亮氨酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苄氧羰基亮氨酸衍生物及其制备方法，该化合物为苄氧羰基亮氨酸-2-氨基丁酰胺氧-3，5-二甲氧基苯甲基甲酰胺，以(R)-2-氨基丁酸为起始原料，通过6步反应合成；是一种新型的钙蛋白酶的抑制剂，在治疗神经性疾病中具有广泛的应用前景；其制备方法原料便宜易得，合成方法简单，是一种合成苄氧羰基亮氨酸衍生物的全新方法，适合规模化工业生产的需要。
Description
技术领域
本发明涉及化合物生产领域，尤其是一种苄氧羰基亮氨酸衍生物及其制备方法。
背景技术
苄氧羰基亮氨酸衍生物是钙蛋白酶的抑制剂，是治疗多动症关键的中间体(Carboxamidesasdualcalpain-ROSinhibitorsandtheirpreparationanduseforthetreatmentofdiseasesmediatedbyROSand/orcalpainhyperactivity。Brit.UKPat.Appl.(2010),GB2467562A20100811)。苄氧羰基亮氨酸衍生物在治疗神经性疾病中具有广泛的应用前景。用该化合物做母体能进一步进行合成更为复杂的衍生物，为更广泛地研究该类化合物性质提供条件。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种苄氧羰基亮氨酸衍生物。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种苄氧羰基亮氨酸衍生物，苄氧羰基亮氨酸-2-氨基丁酰胺氧-3，5-二甲氧基苯甲基甲酰胺，其结构式为(Ⅰ)所示，
优选的，上述苄氧羰基亮氨酸衍生物，苄氧羰基亮氨酸-2-氨基丁酰胺氧-3，5-二甲氧基苯甲基甲酰胺的核磁共振氢谱数据为：0.938-0.910(m，9H)，1.517-1.474(m,1H),1.760-1.541(m,3H),2.087-2.023(m,1H),3.775(s,6H),4.238-4.231(b,1H),4.407-4.392(d,2H),5.119(s,3H),5.261-5.248(d,1H),6.405-6.386(t,3H),6.692-6.679(b,1H),7.134-7.107(b,1H),7.335-7.286(b,5H)。
上述苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法，以(R)-2-氨基丁酸为起始原料，通过6步反应合成目标化合物，具体步骤如下：
(1)对化合物1(R)-2-氨基丁酸进行甲脂化得到化合物2；
(2)化合物2(R)-2-氨基丁酸甲脂与甲酸苄酯(Cbz)-亮氨酸在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作用下形成酰胺得到化合物3；
(3)化合物3在硼氢化锂(LiBH4)作用下将甲脂还原成醇得到化合物4；
(4)化合物4的醇在戴斯-马丁试剂氧化下成醛得到化合物5；
(5)化合物6A(3,5-二甲氧基苄胺)与甲酸乙酯作用生成化合物6；
(6)化合物6与伯吉斯试剂反应生产化合物7；
(7)化合物7与化合物5在冰乙酸作用下生产化合物8；
(8)化合物8在碳酸钾的水溶液20ml中生成化合物9；
(9)化合物9在戴斯-马丁试剂氧化下将羟基氧化成酮，得到最终的目标产物化合物10；其中，
上述苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法中的中间产物化合物3，其结构式为(Ⅱ)所示，
上述苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法中的中间产物化合物4，其结构式为(Ⅲ)所示，
上述苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法中的中间产物化合物5，其结构式为(Ⅳ)所示，
上述苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法中的中间产物化合物9，其结构式为(Ⅴ)所示，
上述苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法的具体反应方程式如下：
本发明的有益效果是：
上述苄氧羰基亮氨酸衍生物苄氧羰基亮氨酸-2-氨基丁酰胺氧-3，5-二甲氧基苯甲基甲酰胺是一种新型的钙蛋白酶的抑制剂，在治疗神经性疾病中具有广泛的应用前景；其制备方法原料便宜易得，合成方法简单，是一种合成苄氧羰基亮氨酸衍生物的全新方法，适合规模化工业生产的需要。
附图说明
图1为苄氧羰基亮氨酸-2-氨基丁酰胺氧-3，5-二甲氧基苯甲基甲酰胺的HNMR谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
苄氧羰基亮氨酸-2-氨基丁酰胺氧-3，5-二甲氧基苯甲基甲酰胺的制备方法，具体步骤如下：
(1)将10g化合物1溶于50ml无水甲醇中，氮气保护，体系用干冰乙醇降温至5度；氮气保护下，将24g二氯亚砜滴加至上述反应液中，加时温度控制在20度以下；完毕后，升温至70度，回流反应1小时；TLC显示完毕，将反应液拉干得化合物2，为白色固体。TLC信息：原料Rf＝0.15，产品Rf＝0.55。展开剂：二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)＝10：1。测得产品15g，白色固体，收率100％。
(2)将16gCbz-亮氨酸溶于150mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，氮气保护，降温至0度，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)17.3g和1-羟基苯并三唑(HOBT)12.2g；将9.2g化合物2加入30mlDMF中，然后加入13.2g三乙胺，搅拌使氨基酸酯游离，得到白色浑浊液，将此浑浊液慢慢加入上述16gCbz-亮氨酸溶于150mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)体系中；室温下反应16小时；TLC显示完毕，将体系倒入800-1000ml水中，搅拌，有大量白色不溶物析出，过滤，滤饼水洗，烘干得化合物3；TLC信息：原料Rf＝0.2，产品Rf＝0.55。展开剂：PE：EtOAt＝3：1，测得产品15g，白色固体，收率68.5％。
(3)将7.3g化合物3溶于270ml无水二氯甲烷中，氮气保护，体系用冰盐浴降温至0-5度；将0.66g硼氢化锂溶于30ml无水四氢呋喃中，然后慢慢滴加至上述7.3g化合物3溶于270ml无水二氯甲烷体系中，温度控制在0-5度；完毕后，保温在0-5度反应2-3小时；
TLC显示完毕，反应液用200ml饱和氯化铵溶液淬灭(小于10度)，分出有机相，水层用二氯萃取一次，合并有机相，干燥，拉干得化合物4。TLC信息：原料Rf＝0.55，产品Rf＝0.22。展开剂：PE：EA＝2：1。测得产品6.3g，白色固体化合物4，收率86％。
(4)将2g化合物4溶于60ml无水二氯甲烷中，氮气保护，体系用冰盐浴降温至5-10度；将5g戴斯-马丁试剂溶于20ml无水二氯甲烷中，然后慢慢滴加至上述2g化合物4溶于60ml无水二氯甲烷，温度控制小于20度；完毕后，升至室温反应0.5-1小时；TLC显示完毕，反应液用200ml饱和碳酸氢钠溶液充分洗涤(60ml*2)，除去反应中生成的乙酸，有机相干燥，直接柱层析快速纯化(石油醚PE/乙酸乙酯EA＝30/1，20/1，10/1，5/1，3/1，2/1出产品)。TLC信息：原料Rf＝0.37，产品Rf＝0.51。展开剂：PE：EA＝1：1。测得产品1.3g，白色固体化合物5，收率65％。
(5)将500mg化合物6(由化合物6A(3,5-二甲氧基苄胺)与甲酸乙酯作用生成)和伯吉斯试剂加入反应瓶，然后溶于15ml无水乙腈中，氮气保护，体系50度反应3-4小时；TLC显示反应完毕，生成化合物异氰7。化合物异氰7的溶液降温至室温，然后直接将化合物5加入化合物异氰7的溶液中变澄清溶液，再加入冰乙酸,氮气保护体系，室温搅拌过夜；生成化合物8；体系过夜后成浑浊液，TLC显示异氰全部反应完毕，将体系直接拉干，然后用20ml甲醇溶解化合物8，再加入碳酸钾的水溶液20ml，室温搅拌反应两小时；将体系过滤，滤饼和滤液分别送高压液相质谱LCMS,显示化合物9在滤饼中，滤饼用DCM溶解，然后1N盐酸洗，水洗，干燥，得化合物9粗产品1.1g，油状物，直接做下步反应。TLC信息：第一步：原料Rf＝0.11，产品Rf＝0.76，展开剂：PE：EA＝3：1；第二步：原料Rf＝0.76，产品Rf＝0.14，展开剂：PE：EA＝3：1。
(6)将1.1g化合物9溶于15ml无水二氯甲烷中，在氮气保护下分批加入1.87g戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin)，完毕后室温下搅拌一小时，TLC显示生成一个极性小的新点；将反应液用20mlDCM稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30ml*2)，有机相干燥后柱层析纯化(PE/EA＝4：1)，得化合物10粗产品.TLC信息：原料Rf＝0.2，产品Rf＝0.5。展开剂：PE：EA＝2:1。得粗产品200mg，白色固体，四步总收率13.5％。再重结晶得化合物10纯品40mg。如图1所示，苄氧羰基亮氨酸-2-氨基丁酰胺氧-3，5-二甲氧基苯甲基甲酰胺的HNMR(CDCl3)谱图，，其氢谱数据为：0.938-0.910(m，9H)，1.517-1.474(m,1H),1.760-1.541(m,3H),2.087-2.023(m,1H),3.775(s,6H),4.238-4.231(b,1H),4.407-4.392(d,2H),5.119(s,3H),5.261-5.248(d,1H),6.405-6.386(t,3H),6.692-6.679(b,1H),7.134-7.107(b,1H),7.335-7.286(b,5H)。
上述具体反应方程式如下：
应用试验例
雄性Wistar大鼠40只，3周龄，体重260±20g，随机分为两组：A组为正常对照组，灌胃给予生理盐水；B组为实验组，灌胃给予生理盐水的同时腹腔注射实施例1所得化合物苄氧羰基亮氨酸-2-氨基丁酰胺氧-3，5-二甲氧基苯甲基甲酰胺65mg/kg，一天一次，连续5天，向两组大鼠同时灌胃给予甲基汞10mg/kg，A组大鼠在服用甲基汞三天后出现神经系统损害，表现为行走时步态不协调，似痉挛步态，爪震颤；B组大鼠无甲基汞中毒的异常神经行为学变化。
上述参照具体实施方式对该一种苄氧羰基亮氨酸衍生物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种苄氧羰基亮氨酸衍生物，其特征在于：为苄氧羰基亮氨酸-2-氨基丁酰胺氧-3，5-二甲氧基苯甲基甲酰胺，其结构式为(Ⅰ)所示，
2.根据权利要求1所述的苄氧羰基亮氨酸衍生物，其特征在于：苄氧羰基亮氨酸-2-氨基丁酰胺氧-3，5-二甲氧基苯甲基甲酰胺的核磁共振氢谱数据为：0.938-0.910(m，9H)，1.517-1.474(m,1H),1.760-1.541(m,3H),2.087-2.023(m,1H),3.775(s,6H),4.238-4.231(b,1H),4.407-4.392(d,2H),5.119(s,3H),5.261-5.248(d,1H),6.405-6.386(t,3H),6.692-6.679(b,1H),7.134-7.107(b,1H),7.335-7.286(b,5H)。
3.权利要求1所述的苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法，其特征在于：以(R)-2-氨基丁酸为起始原料，通过6步反应合成目标化合物，具体步骤如下：
(1)对化合物1(R)-2-氨基丁酸进行甲脂化得到化合物2；
(2)化合物2与甲酸苄酯-亮氨酸在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下形成酰胺得到化合物3；
(3)化合物3在硼氢化锂作用下将甲脂还原成醇得到化合物4；
(4)化合物4的醇在戴斯-马丁试剂氧化下成醛得到化合物5；
(5)化合物6A与甲酸乙酯作用生成化合物6；
(6)化合物6与伯吉斯试剂反应生产化合物7；
(7)化合物7与化合物5在冰乙酸作用下生产化合物8；
(8)化合物8在碳酸钾的水溶液20ml中生成化合物9；
(9)化合物9在戴斯-马丁试剂氧化下将羟基氧化成酮，得到最终的目标产物化合物10；其中，
4.权利要求3所述苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法中的中间产物化合物3，其特征在于：其结构式为(Ⅱ)所示，
5.权利要求3所述苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法中的中间产物化合物4，其特征在于：其结构式为(Ⅲ)所示，
6.权利要求3所述苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法中的中间产物化合物5，其特征在于：其结构式为(Ⅳ)所示，
7.权利要求3所述苄氧羰基亮氨酸衍生物的制备方法中的中间产物化合物9，其特征在于：其结构式为(Ⅴ)所示，
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