CN111499571A - 一种羟氯喹杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种羟氯喹杂质的制备方法，其以4‑氨基‑1‑戊醇为原料，通过五步反应，实现羟氯喹杂质VIII的合成。本发明制备方法，工艺设计合理，可操作性强，可实现工业化生产；并且合成方法中使用的试剂简单易得；反应得到的羟氯喹杂质，纯度可达98％以上，总收率可达20％以上。本发明制备得到的羟氯喹杂质，对羟氯喹进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据。

Description

一种羟氯喹杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术，特别是涉及一种羟氯喹杂质的制备方法。
技术背景
羟氯喹(Hydroxychloroquine)，常用其硫酸盐，为4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，也是一种独特的抗风湿病药物。化学名为2-[[4-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]戊基](乙基)氨基]乙醇，分子量是：335.87，结构式为：
Figure BDA0002470499430000011
硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine sulfate)是在1946年由Winthrop公司的Surrey和Hammer研制成功，于1956年在美国首次上市，已在日本、丹麦、德国、芬兰、法国等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。
自2020年1月以来，COVID-19种病毒已经升级，该病毒已迅速传播到全球大部分地区和国家。到目前为止，尚无针对冠状病毒感染的特异性治疗药物。近期，Didier Raoulta团队在International Journal of Antimicrobial Agents在线发表“Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19:results of anopen-label non-randomized clinical trial”的研究论文，该研究显示硫酸羟氯喹对于治疗COVID-2019病人有显著疗效。具体来说，在一项36人COVID-2019病人(6例无症状，22例有上呼吸道感染症状，8例有下呼吸道感染症状)参与的临床实验中，第6天患者鼻咽拭子病毒转阴率：接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的为100％；而仅接受羟氯喹单药治疗的患者为57.1％；对照组为12.5％(p<0.001)，并且与无症状的的患者相比，具有症状的患者的药物疗效更显著。总而言之，该项关于硫酸羟氯喹的研究对于治疗新型冠状肺炎患者提供了重要参考作用。
随着时代的进步以及科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有直接关系。各国药典都对药物杂质的含量和种类做了严格的规定。
本发明研究了一种羟氯喹杂质(化合物VIII)的合成方法，主要对它的合成内容进行研究，国内外尚未见报道。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种羟氯喹杂质的制备方法。
技术方案：本发明所述的羟氯喹杂质(化合物VIII)是羟氯喹合成过程中产生的一种最常见的杂质，化学名称为：
2-((7-chloroquinolin-4-yl)(4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)pentyl)amino)ethanol，分子量为469.41，分子式为C25H26Cl2N4O，结构式如下：
Figure BDA0002470499430000021
羟氯喹杂质(化合物VIII)比原料药羟氯喹多一个喹啉结构，很有可能具比羟氯喹更强的疗效，具有更好的药物前景。
本发明所述的羟氯喹杂质的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0002470499430000022
具体包括如下步骤：
(1)取化合物I 4-氨基-1-戊醇与化合物II 4,7-二氯喹啉混合，加热搅拌，反应得化合物III；
(2)取步骤(1)得到的化合物III溶于有机溶剂中，加入溴化试剂，搅拌，反应得化合物IV；
(3)取步骤(2)得到的化合物IV溶于有机溶剂中，加入化合物V乙醇胺，搅拌，处理得到化合VI；
(4)取步骤(3)得到的化合物VI溶于有机溶剂中，加入化合物II 4,7-二氯喹啉和碱，加热搅拌，处理得化合物VII；
(5)取化合物步骤(4)得到的化合物VII溶于有机溶剂中，加入重排试剂，加热搅拌，处理提纯得到化合物VIII。
其中，步骤(1)中，所述反应温度为50～180℃，反应时间为1～10h；优选的，所述反应温度为80℃，反应时间为4h。
步骤(1)中，所述化合物I与化合物II的物质的量比为1:0.1-1，优选1:0.5。步骤(1)反应结束后冷却至室温，加甲醇二氯甲烷搅拌半小时，析出固体抽滤得到白色固体化合物III。
步骤(2)中，所述反应溶剂选自干燥二氯甲烷、干燥四氢呋喃、干燥甲苯或干燥DMF，优选干燥二氯甲烷。所述溴化试剂选自三溴化硼、液溴、氢溴酸或N-溴代丁二酰亚胺，优选三溴化硼。
步骤(2)中，所述化合物III与溴化试剂的物质的量比为1:0.2-2，优选1:0.4；所述化合物III与有机溶剂的质量体积比为1:5-20，优选1:10。
步骤(2)中，所述反应温度为-20℃～室温，反应时间为0.5～5h；优选的，所述反应温度为0℃，反应时间为1h。
步骤(2)反应结束后，淬灭，加水调碱用二氯甲烷萃取得到类白色固体化合物IV。
步骤(3)中，所述有机溶剂为非质子性溶剂，选自DMF、乙腈、四氢呋喃等，优选四氢呋喃。
进一步的，步骤(3)中，所述化合物IV与有机溶剂的质量体积比为1:5-20，优选1:10；所述化合物IV与化合物V乙醇胺的质量体积比为1:0.1-2，优选1:1。
步骤(3)中，所述反应温度为0-50℃，反应时间为5-36h。优选室温过夜。
步骤(3)反应结束后，加饱和碳酸钠调碱，加水萃取，成盐重结晶提纯得到棕色固体化合物VI。
步骤(4)中，所述有机溶剂选自异丙醇、正丁醇或叔丁醇，优选异丙醇。所述碱选自钠氢、氢氧化钾或叔丁醇钾，优选氢氧化钾。其中，所述化合物VI与溶剂的质量体积比为1:5-1:20，优选1:10。
步骤(4)中，所述反应温度为30-120℃，反应时间为3-12h。优选的，所述反应温度为70℃，反应时间为6h。
步骤(4)反应结束后，反应液冷却加水萃取，再经过重结晶纯化得到棕色固体化合物VII。
步骤(5)中，所述有机溶剂选自DMF、二甲亚砜、乙腈或四氢呋喃，优选四氢呋喃。所述重排试剂选自高岭土、蒙脱土、沸石、4A分子筛(粉末)和硅胶中的任意一种或两种，优选高岭土和蒙脱土1:1混合。
步骤(5)中，所述化合物VII与有机溶剂的质量体积比为1:10-1:50，优选1:30。
步骤(5)中，反应温度为50-150℃，优选70℃；反应时间为5-36h，优选16h的。
步骤(5)中，所述提纯是指采用重结晶，结晶溶剂为乙醇和水。
步骤(5)反应结束后，反应液旋干，重结晶纯化得到白色固体化合物VIII。
本发明方法第五步把化合物VII溶于非质子性溶剂中，加入高岭土、蒙脱土、沸石、4A分子筛(粉末)和硅胶等物质，该化合物就能发生如下分子内重排：
Figure BDA0002470499430000041
有益效果：本发明合成工艺设计合理、可操作性强；合成方法中使用的试剂简单易得；反应得到的羟氯喹杂质，纯度可达98％以上，总收率可达20％以上。通过实际试验操作，并将得到的产物进行HNMR、MS表征，验证可以制备得到相应的杂质。本发明得到的羟氯喹杂质(化合物VIII)，可为原料药羟氯喹的质量控制提供供试和对照样品，在药物申报具有重要的应用价值。
附图说明
图1为化合物I的质谱谱图；
图2为化合物I的核磁谱图；
图3为化合物III的质谱谱图；
图4为化合物III的核磁谱图；
图5为化合物IV的质谱谱图；
图6为化合物VI的质谱谱图；
图7为化合物VI的核磁谱图；
图8为化合物VII的质谱谱图；
图9为化合物VII的核磁谱图；
图10为化合物VIII的质谱谱图；
图11为化合物VIII的核磁谱图；
图12为化合物VIII的液相谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
化合物I的质谱谱图如图1所示；核磁谱图如图2所示。
实施例1
一种羟氯喹杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
Figure BDA0002470499430000051
化合物III的制备：取化合物I(30.00g)与化合物II(57.59g)混合，升温至80度搅拌4小时。冷却，加甲醇二氯甲烷搅拌半小时，析出固体抽滤得到化合物III白色固体45.10g，产率94.13％。质谱见图3，核磁见图4。
Figure BDA0002470499430000061
化合物IV的制备：取化合物III(32.00g)溶于于480.0mL干燥二氯甲烷中，加入三溴化硼(20.40g)混合，0度搅拌1小时。淬灭，加水调碱用二氯甲烷萃取得到化合物IV类白色固体35.10g，产率88.63％。质谱见图5。
Figure BDA0002470499430000062
化合物VI的制备：取化合物IV(35.00g)溶于四氢呋喃(350.00mL)中，加入35.0mL乙醇胺(化合物V)，室温搅拌过夜。加饱和碳酸钠调碱，加水萃取，成盐重结晶提纯得到化合物VI棕色固体27.8g，产率88.58％。质谱见图6，核磁见图7。
Figure BDA0002470499430000063
化合物VII的制备：取化合物VI(20.00g)溶于200mL的异丙醇中，加入化合物II(12.87g)和氢氧化钾(7.29g)，70度反应6小时。反应液冷却加水萃取再经过重结晶纯化得到化合物VII棕色固体16.70g，产率54.76％。质谱见图8，核磁见图9。
Figure BDA0002470499430000064
化合物VIII的制备：取化合物VII(16.00g)溶于THF(480.00mL)中，加入(16.00g,1:1)蒙脱土和高岭土，70度反应过夜。降温抽滤，滤液旋干，经重结晶纯化，得到化合物VIII白色固体8.90g，测HPLC纯度为98.98％，收率55.63％。质谱见图10，核磁见图11，液相见图12。
实施例2
一种羟氯喹杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
Figure BDA0002470499430000071
化合物III的制备:取化合物I(470.00g)与化合物II(902.32g)混合，升温至80度搅拌4小时。冷却，加甲醇二氯甲烷搅拌半小时，析出固体抽滤得到化合物III白色固体1131.42g，产率93.80％。质谱见图3，核磁见图4。
Figure BDA0002470499430000072
化合物IV的制备:取化合物III(312.00g)溶于4680.0mL干燥二氯甲烷中，加入三溴化硼(198.6g)，0度搅拌1小时。淬灭，加水调碱用二氯甲烷萃取得到化合物IV类白色固体354.20g，产率91.73％。质谱见图5。
Figure BDA0002470499430000073
化合物VI的制备:取化合物IV(250.00g)溶于四氢呋喃(2500.00mL)中，加入250.0mL乙醇胺(化合物V)，室温搅拌过夜。加饱和碳酸钠调碱，加水萃取，经过成盐重结晶提纯得到化合物VI棕色固体190.76g，产率85.10％。质谱见图6，核磁见图7。
Figure BDA0002470499430000081
化合物VII的制备:取化合物VI(150.00g)溶于1500mL的异丙醇中，加入化合物II(96.51g)和氢氧化钾(54.68g)，70度反应6小时。反应液冷却加水，萃取再经过重结晶纯化得到化合物VII棕色固体123.29g，产率53.90％。质谱见图8，核磁见图9。
Figure BDA0002470499430000082
化合物VIII的制备:取化合物VII(115.00g)溶于THF(3450.00mL)中，加入(115g,1:1)蒙脱土和高岭土，70度反应过夜。反应液旋干，重结晶纯化得到化合物VIII白色固体63.02g，测HPLC纯度为98.4％，收率54.80％。质谱见图10，核磁见图11，液相见图12。
实施例3
一种羟氯喹杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
Figure BDA0002470499430000083
化合物III的制备：取化合物I(10.00g)与化合物II(7.91g)混合，升温至50度搅拌10小时。冷却，加甲醇二氯甲烷搅拌半小时，析出固体抽滤得到化合物III白色固体0.21g，产率8.18％。质谱见图3，核磁见图4。
Figure BDA0002470499430000091
化合物IV的制备：取化合物III(8.00g)溶于于40.0mL干燥二氯甲烷中，加入三溴化硼(1.00g)混合，0度搅拌1小时。淬灭，加水调碱用二氯甲烷萃取得到化合物IV类白色固体2.10g，产率21.21％。质谱见图5。
Figure BDA0002470499430000092
化合物VI的制备：取化合物IV(2.50g)溶于四氢呋喃(12.50mL)中，加入0.25mL乙醇胺(化合物V)，室温搅拌过夜。加饱和碳酸钠调碱，加水萃取，成盐重结晶提纯得到化合物VI棕色固体0.28g，产率12.49％。质谱见图6，核磁见图7。
Figure BDA0002470499430000093
化合物VII的制备：取化合物VI(2.00g)溶于10mL的异丙醇中，加入化合物II(3.86g)和氢氧化钾(1.46g)，30度反应12小时。反应液冷却加水萃取再经过重结晶纯化得到化合物VII棕色固体0.37g，产率12.20％。质谱见图8，核磁见图9
Figure BDA0002470499430000094
化合物VIII的制备：取化合物VII(2.00g)溶于THF(20.00mL)中，加入(16.00g)4A分子筛，50度反应36小时。降温抽滤，滤液旋干，经重结晶纯化，得到化合物VIII白色固体0.11g，收率5.50％。质谱见图10，核磁见图11。
实施例4
一种羟氯喹杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
Figure BDA0002470499430000101
化合物III的制备：取化合物I(8.00g)与化合物II(15.36g)混合，升温至180度搅拌1小时。冷却，加甲醇二氯甲烷搅拌半小时，析出固体抽滤得到化合物III白色固体0.52g，产率2.53％。质谱见图3，核磁见图4。
Figure BDA0002470499430000102
化合物IV的制备：取化合物III(5.00g)溶于于100.0mL干燥二氯甲烷中，加入三溴化硼(6.37g)混合，0度搅拌1小时。淬灭，加水调碱用二氯甲烷萃取得到化合物IV类白色固体0.68g，产率10.99％。质谱见图5。
Figure BDA0002470499430000103
化合物VI的制备：取化合物IV(3.0g)溶于四氢呋喃(60.00mL)中，加入6.00mL乙醇胺(化合物V)，室温搅拌过夜。加饱和碳酸钠调碱，加水萃取，成盐重结晶提纯得到化合物VI棕色固体0.16g，产率7.14％。质谱见图6，核磁见图7。
Figure BDA0002470499430000111
化合物VII的制备：取化合物VI(1.00g)溶于20mL的异丙醇中，加入化合物II(1.93g)和氢氧化钾(0.73g)，120度反应3小时。反应液冷却加水萃取再经过重结晶纯化得到化合物VII棕色固体0.11g，产率7.21％。质谱见图8，核磁见图9。
Figure BDA0002470499430000112
化合物VIII的制备：取化合物VII(0.50g)溶于THF(25.00mL)中，加入(8.00g)4A分子筛，150度反应5小时。降温抽滤，滤液旋干，经重结晶纯化，得到化合物VIII白色固体0.080g，收率5.25％。质谱见图10，核磁见图11。

Claims (10)

1.一种羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取化合物I 4-氨基-1-戊醇与化合物II 4,7-二氯喹啉混合，加热反应得化合物III；
Figure FDA0002470499420000011
(2)取步骤(1)得到的化合物III溶于有机溶剂中，加入溴化试剂，反应得化合物IV；
Figure FDA0002470499420000012
(3)取步骤(2)得到的化合物IV溶于有机溶剂中，加入化合物V乙醇胺，处理得到化合VI；
Figure FDA0002470499420000013
(4)取步骤(3)得到的化合物VI溶于有机溶剂中，加入化合物II 4,7-二氯喹啉和碱，加热搅拌，处理得化合物VII；
Figure FDA0002470499420000014
(5)取化合物步骤(4)得到的化合物VII溶于有机溶剂中，加入重排试剂，加热搅拌，处理提纯得到化合物VIII；
Figure FDA0002470499420000021
2.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物I与化合物II的物质的量比为1:0.1-1。
3.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应温度为50～180℃，反应时间为1～10h。
4.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应溶剂选自干燥二氯甲烷、干燥四氢呋喃、干燥甲苯或干燥DMF；所述溴化试剂选自三溴化硼、液溴、氢溴酸或N-溴代丁二酰亚胺。
5.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物III与溴化试剂的物质的量比为1:0.2-2；所述化合物III与有机溶剂的质量体积比为1:5-20。
6.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为非质子性溶剂，选自DMF、乙腈或四氢呋喃；所述化合物IV与有机溶剂的质量体积比为1:5-20；所述化合物IV与化合物V乙醇胺的质量体积比为1:0.1-2。
7.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂选自异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所述碱选自钠氢、氢氧化钾或叔丁醇钾。
8.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述化合物VI与有机溶剂的质量体积比为1:5-20；所述反应温度为30-120℃，反应时间为3-12h。
9.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述有机溶剂选自DMF、二甲亚砜、乙腈或四氢呋喃；所述重排试剂选自高岭土、蒙脱土、沸石、4A分子筛和硅胶中的任意一种或两种；所述化合物VII与有机溶剂的质量体积比为1:10-50。
10.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，反应温度为50-150℃，反应时间为5-36小时。
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