RU2088585C1 - Способ получения очищенного феноксиметилпенициллина - Google Patents
Способ получения очищенного феноксиметилпенициллина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2088585C1 RU2088585C1 RU94031725A RU94031725A RU2088585C1 RU 2088585 C1 RU2088585 C1 RU 2088585C1 RU 94031725 A RU94031725 A RU 94031725A RU 94031725 A RU94031725 A RU 94031725A RU 2088585 C1 RU2088585 C1 RU 2088585C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fmp
- phenoxymethylpenicillin
- butyl acetate
- solution
- activity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Способ относится к получению феноксиметилпенициллина - антибиотика широкого спектра действия, используемого как в форме K-соли, так и в форме свободной кислоты в химиотерапии бактериальных инфекций или в качестве промежуточного продукта для получения полусинтетических β-лактамных антибиотиков. Сущность: растворение технического феноксиметилпенициллина, содержащего около 60% основного вещества, в бутилацетате, содержащем 1,0 - 5,0 мас. % уксусной кислоты, отделение нерастворимых примесей от раствора фильтрацией и выделение целевого продукта из полученного раствора. Способ позволяет получить концентрированный бутилацетатный раствор феноксиметилпенициллина и за счет этого обеспечить низкий расход бутилацетата при высоком выходе и качестве продукта. Выход K-соли ФМП - около 89% от теории в пересчете на технической продукт, активность продукта 1515 Ед•мг-1 (теоретическая активность 1530 Ед•мг-1). Из выделенной K-соли с выходом 97% может быть получен феноксиметилпенициллин в форме кислоты с показателями качества, полностью удовлетворяющими требованиям ГФ СССР X издания. 1 ил.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к получению феноксиметилпенициллина, используемого в качестве промежуточного продукта для получения полусинтетических β-лактамных антибиотиков и для химиотерапии бактериальных инфекций.
Известны способы получения феноксиметилпенициллина в форме кислоты и калиевой соли (K-соль), состоящие в экстракции антибиотика из нативного раствора органическими растворителями, преимущественно бутилацетатом, и осаждения продукта из экстракта действием ацетата калия или поташа (патент России N 1726479, кл. C 07 D 499/16; патент ЧССР N 124845; патент ЧССР N 127853). Полученную K-соль используют самостоятельно или переводят в кислоту. Основным недостатком указанных способов является сложность технологического процесса, обусловленная необходимостью использования оборудования для проведения процесса экстракции. Кроме того, продукт, выделяемый из бутилацетатного экстракта указанными способами, загрязнен феноксиуксусной кислотой, содержащейся в избытке в нативном растворе.
Известны также способы получения K-соли феноксиметилпенициллина из нативного раствора, основанные на осаждении феноксиметилпенициллина введением минеральной кислоты в нативный раствор с последующим переводом полученного технического феноксиметилпенициллина (ФМП) в K-соль (патент США N 1354971, кл. C 07 D 499/18; авт.св. СССР N 185103, кл.C 12 D 9/12).
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения особо чистого феноксиметилпенициллина и его солей (авт. св. ЧССР N 185103), состоящий в использовании в качестве исходного сырья технического ФМП, выделенного из нативного раствора действием соляной кислоты. Высушенный технический продукт дважды суспендируют в бутилацетате, в результате получают раствор ФМП в бутилацетате с активностью 31600 Ед•мг-1. Из полученного раствора целевой продукт выделяют различными способами, например, реэкстракцией антибиотика водным раствором ацетата калия с последующим высаливанием K-соли ФМП из реэкстракта действием насыщенного водного раствора ацетата калия. После фильтрации, промывки осадка и сушки получают K-соль ФМП с активностью 1513 Ед•мг-1 (теоретическая активность 1530 Ед•мг-1) с выходом 88,57% от содержания в техническом продукте антибиотика.
Основным недостатком этого способа является большой расход бутилацетата для растворения технического ФМП, что обусловлено ограниченной растворимостью антибиотика в данном растворителе. Низкая концентрация ФМП в полученном бутилацетатном растворе не позволяет с удовлетворительным выходом получить K-соль ФМП в одну стадию, например, путем ее осаждения насыщенным водным раствором ацетата калия. Применение операций реэкстракции ФМП из бутилацетатного раствора раствором ацетата калия и последующим выделением K-соли ФМП из водного раствора высаливанием существенно усложняет технологический процесс и увеличивает расход ацетата калия.
Заявляемый способ направлен на снижение сырьевых затрат в производстве феноксипенициллина, в частности бутилацетата и ацетата калия, и упрощение технологического процесса.
Поставленная задача достигается в заявленном способе растворением технического ФМП в бутилацетате, содержащем 1,0 5,0 мас. уксусной кислоты, отделении нерастворимых примесей фильтрацией и выделением целевого продукта из полученного раствора.
Отличительным признаком заявленного состава является наличие 1,0 5,0 мас. уксусной кислоты в бутилацетате, используемом для растворения технического ФМП. Введение уксусной кислоты в бутилацетат резко увеличивает растворимость ФМП, в результате может быть получен бутилацетатный раствор ФМП с активностью до 150000 Ед•мл-1 (в прототипе по авт.св. ЧССР N 185103 активность 22500 39000 Ед•мл-1). Возможность получения концентрированного раствора после растворения технического ФМП снижает в 2 3 раза распад бутилацетата на одну операцию, исключает необходимость предварительного высушивания технического ФМП, позволяет с высоким выходом в одну стадию получить K-соль ФМП из полученного раствора.
Указанные в формуле изобретения пределы концентраций уксусной кислоты в бутилацетате, используемом для растворения ФМП, обусловлены ходом зависимости растворимости ФМП в бутилацетате от массовой доли уксусной кислоты (зависимость представлена на чертеже). Заметное увеличение растворимости ФМП достигается при введении в бутилацетат уксусной кислоты более 1,0 мас. Верхний предел 5,0 мас. обусловлен тем, что при этой концентрации уксусной кислоты достигается высокая растворимость ФМП (активность более 150000 Ед•мл-1), что соответствует предельной концентрации, обеспечивающей удовлетворительную подвижность суспензии осадка K-соли ФМП.
Пример 1. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, загружают 700 мл (616 г) бутилацетата, при перемешивании загружают 5,9 мл (6,16 г) уксусной кислоты, что составляет 1,0 мас. и 50,0 г технического феноксиметилпенициллина (ФМН) с массовой долей основного вещества 62% содержащую нерастворимый осадок, затем обрабатывают в течение 20 мин 10 г активированного угля, после этого отделяют осадок фильтрованием. Получают 730 мл бутилацетатного раствора, содержащего 30,5 г ФМП (активность бутилацетатного раствора 70818 Ед•мл-1). Далее осуществляют осаждение ФМП в форме калиевой соли (K-соль) путем одновременной и равномерной подачи бутилацетатного раствора ФМП и насыщенного водного раствора ацетата калия (плотность 1,40 1,42 г•мл-1) в химический стакан вместимостью 1000 мл, снабженный мешалкой. Загрузку ацетата калия осуществляют из расчета 0,8 1,0 мл на 1 млн. Ед. активности ФМП во взятом на осаждение бутилацетатном растворе. После перемешивания в течение 10 мин в суспензию загружают калий углекислый в количестве 7 10 г до достижения нейтральной реакции среды. Реакционную массу перемешивают 30 40 мин. Образовавшийся осадок K-соли ФМП отделяют от маточного раствора фильтрованием. Промывку бутилацетатной пасты K-соли ФМП осуществляют на фильтре 150 мл бутилового спирта. После сушки под вакуумом получают 30,8 г K-соли ФМП (27,53 г в пересчете на ФМП в форме кислоты) с активностью 1515 Ед•мг-1 (теоретическая активность 1530 Ед•мг-1) и выходом 90,2% от ФМП в исходном бутилацетатном растворе или 88,8% от ФМП в техническом продукте.
Полученная K-соль ФМП может быть без дополнительной очистки использована для получения ФМП-кислоты медицинского назначения или применяться в качестве полупродукта для производства полусинтетических b-лактамных антибиотиков, например цефалексина.
Пример 2. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, загружают 700 мл (616 г) бутилацетата, при перемешивании загружают 14,7 мл (15,4 г) уксусной кислоты, что составляет 2,5 мас. 100,0 г технического ФМП с массовой долей основного вещества 61,5% и 30,5% воды, перемешивают 60 мин до растворения ФМП. Реакционную массу, содержащую нерастворимый осадок, обрабатывают активированным углем в количестве 10% от массы загруженного технического ФМП и перемешивают в течение 15 мин, осадок отделяют фильтрованием. Получают 760 мл бутилацетатного раствора ФМП, содержащего 60,5 г ФМП (активность бутилацетатного раствора 134930 Ед•мл-1). Далее осуществляют процесс осаждения K-соли ФМП как изложено в примере 1. После фильтрации полученного осадка, промывки бутанолом и сушки под вакуумом получают 61,3 г K-соли ФМП (54,86 г в пересчете на ФМП в форме кислоты) с активностью 1517 Ед•мг-1 (теоретическая активность 1530 Ед•мг-1) и выходом 90,7% от ФМП в исходном бутилацетатном растворе или 89,2% от технического ФМП. Полученную K-соль ФМП в количестве 61,3 г растворяют в 1000 мл обессоленной воды и после охлаждения до 5 10oC при перемешивании снижают величину водородного показателя среды до 1,8 2,0 pH путем загрузки водного раствора серной кислоты с объемной долей основного вещества 5% перемешивают 30 мин. Образовавшийся осадок отделяют от маточного раствора фильтрованием, промывают осадок на фильтре 1000 мл обессоленной воды. После сушки под вакуумом получают 53,84 г очищенного ФМП с активностью 1675 Ед•мг-1 (теоретическая активность 1695 Ед•мг-1) и выходом 97% от K-соли ФМП (в пересчете на продукт в форме кислоты) или 86,52% от технического продукта.
Полученная ФМП-кислота по всем показателям соответствует требованиям ГФ СССР X издания.
Пример 3. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, загружают 700 мл (616 г) бутилацетата, при перемешивании загружают 29,4 мл (30,8 г) уксусной кислоты, что составляет 5,0 мас. 115 г технического ФМП с массовой долей основного вещества 63,1% и 29,5% воды, перемешивают 60 мин до растворения ФМП. После обработки бутилацетатного раствора ФМП активированным углем и фильтрации получают 770 мл осветленного бутилацетатного раствора ФМП, содержащего 71,4 г ФМП (активность раствора 157172 Ед•мл-1). Далее процесс осуществляют аналогично примеру 1. После фильтрации полученного осадка, промывки бутанолом и сушки под вакуумом получают 72,6 г K-соли ФМП с активностью 1515 Ед•мг-1 (64,89 г в пересчете на ФМП в форме кислоты) и выходом 90,9% от ФМП, содержащегося в исходном бутилацетатном растворе, или 89,4% от технического продукта.
Claims (1)
- Способ получения очищенного феноксиметилпенициллина путем растворения технического феноксиметилпенициллина в бутилацетате с последующим отделением от полученного раствора нерастворимых примесей фильтрацией и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что растворение проводят в присутствии уксусной кислоты, взятой в количестве 1,0 5,0 мас. в расчете на бутилацетат.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU94031725A RU2088585C1 (ru) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | Способ получения очищенного феноксиметилпенициллина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU94031725A RU2088585C1 (ru) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | Способ получения очищенного феноксиметилпенициллина |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94031725A RU94031725A (ru) | 1996-10-10 |
RU2088585C1 true RU2088585C1 (ru) | 1997-08-27 |
Family
ID=20160133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94031725A RU2088585C1 (ru) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | Способ получения очищенного феноксиметилпенициллина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2088585C1 (ru) |
-
1994
- 1994-08-31 RU RU94031725A patent/RU2088585C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Авторское свидетельство СССР N 1726479, кл. C 07 D 499/16, 1922. Авторское свидетельство СССР N 124845, кл. 30 6, 1968. Авторское свидетельство СССР N 127853, кл. 30 6, 1969. Авторское свидетельство СССР N 4354971, кл. C 07 D 499/18, 1982. Авторское свидетельство СССР N 185103, кл. C 12 D 9/12, 1980. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU94031725A (ru) | 1996-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4912211A (en) | Method for producing pure crystalline antibiotic products | |
KR100293172B1 (ko) | 스트렙토마이세스sp. P6621 FERM P2804의 발효액으로부터 클라불란산과 제약학적으로 허용가능한 이들의 염을 단리하는 신규한 방법 | |
US3725400A (en) | Process for the recovery of hydrophilic antibiotics | |
KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
US2598508A (en) | Hexahydrobenzylamine salt of penicillin | |
DE3508372C2 (de) | Verfahren zur Wiedergewinnung von Ceftazidim aus einer dieses enthaltenden wäßrigen Lösung | |
US4456753A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
US4530902A (en) | Method for producing fructose-1,6-diphosphoric acid | |
RU2088585C1 (ru) | Способ получения очищенного феноксиметилпенициллина | |
FI77471B (fi) | Foerfarande foer rening av tylosin. | |
CN105440054B (zh) | 一种制备头孢硫脒的工艺 | |
US4581446A (en) | Purification of cellulose ethers | |
CN105859747B (zh) | 一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法 | |
NO167098B (no) | Modulaer beskyttelsesstruktur for undervannsinstallasjoner. | |
EP0007689B1 (en) | Production of sodium cephamandole derivatives | |
US3947414A (en) | Cefamandole derivatives | |
US4458070A (en) | Process for the manufacture of crystalline sodium cefoperazone | |
US3526662A (en) | Extraction and purification of tetracycline from fermentation broths | |
FI56015C (fi) | Foerfarande foer foerbaettrad framstaellning av alkalimetallsalt av 7-(2'-tienylacetamido)cefalosporansyra fraon en vattenloesning daerav | |
JPH04225001A (ja) | ポルフィランの製造法 | |
RU2081174C1 (ru) | Способ выделения феноксиметилпенициллиновой кислоты | |
JP2004526805A (ja) | 無定形シラスタチンナトリウムの製造方法 | |
US2414070A (en) | Porphyrin purification | |
CN101654457A (zh) | 溶媒法合成美洛西林钠的方法 | |
RU2107068C1 (ru) | СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ КИСЛОТ β ЛАКТАМНЫХ АНТИБИОТИКОВ |