CZ241997A3 - Způsob oddělování cefalexinu - Google Patents
Způsob oddělování cefalexinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ241997A3 CZ241997A3 CZ972419A CZ241997A CZ241997A3 CZ 241997 A3 CZ241997 A3 CZ 241997A3 CZ 972419 A CZ972419 A CZ 972419A CZ 241997 A CZ241997 A CZ 241997A CZ 241997 A3 CZ241997 A3 CZ 241997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cephalexin
- adca
- mixture
- reaction
- reached
- Prior art date
Links
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims 2
- NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- 241000726092 Aphanocladium Species 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- 241001619326 Cephalosporium Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588752 Kluyvera Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 241000721603 Mycoplana Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 PG ester Chemical class 0.000 description 1
- 241000586779 Protaminobacter Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000011034 membrane dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Způsob získávání cephalexinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu získávání cephalexinu ze směsi obsahující cephalexin a kyselinu 7-aminodesacetoxycephalosporanovou (7-ADCA).
Dosavadní stav techniky
Při přípravě cephalexinu acylací 7-ADCA derivátem. D-fenylglycinu je získání cephalexinu a zpracování reakční směsi obecně obtížné. Ve WO-A-93/12250 je tak například uvedeno, že acylační reakce nikdy neproběhne kompletně a konečné purifikaci konečného produktu je na překážku, že acidobazické vlastnosti a rozpustnosti určitých složek (zvláště 7-ADCA a fenylglycinu, jak je popsáno v pat. spisu US-A-4003896) se liší nepatrně od vlastností konečného produktu. Následkem toho dochází ke koprecipitaci, při které se získává znečištěný cephalexin. V patentových spisech WO-A -93/12250 a US-A-4003896 je navrhováno použití komplexotvorných činidel, jako je například naftol. To však má tu nevýhodu, že se musí přidávat pro proces cizí přídavná látka.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je poskytnout jednoduchý způsob dovolující čištění cephalexinu bez použití cizorodých organických sloučenin.
Toho je dosaženo podle vynálezu tak, že směs, která obsahuje cephalexin a 7-ADCA, o pH vyšším než 7, která je vyjma přítomnosti pevného cephalexinu homogenní při pH mezi 7 a 8,5, je podrobena změně pH, dokud není dosaženo hodnoty pH nižší než 7,8, a přítomná pevná látka se oddělí.
Jiná metoda izolace cephalexinu v čisté formě ze směsi obsahující cephalexin a menší množství 7-ADCA je popsána v JP-A-52111584. Podle způsobu popsaného v této japonské publikaci je směs obsahující 7-ADCA a cephalexin podrobena rekrystalizaci v organickém rozpouštědle, například ve směsi dichloromethanu, dimethylsulfoxidu a nižšího alkoholu, v přítomnosti alkalické složky, například diisopropylaminu. Tato metoda má také ten nedostatek, že se musí přidávat pro proces cizorodá látka. Navíc se při této metodě přečišťování ztrácí 18 % cephalexinu.
Autoři vynálezu zjistili, že je možné snížením pH směsi na hodnotu pod 7,8, například mezi 5 a 7,8, výhodně mezi 6,0 a 7,6, v závislosti na složení reakční směsi, dosáhnout krystalizace cephalexinu o čistotě větší než 90 % hmotnostních, výhodně vyšší než 98 % hmotnostních, a to dokonce i v případě, že je ve směsi přítomno velké množství 7-ADCA. Poté může být cephalexin odstraněn. Kromě cephalexinu reakční směs často obsahuje další hodnotné složky, jako je například 7-ADCA. Aby se vyvinul komerčně zajímavý způsob je následně důležité také minimalizovat ztráty cephalexinu a 7-ADCA. Bylo také zjištěno, že pokud se hodnota pH uvedené reakční směsi sníží na hodnotu menší než 6,5, zvláště na hodnotu 1,5 až 5,5, 7-ADCA a zbylý cephalexin takřka úplně krystalizují, takže může být získána směs 7-ADCA a cephalexinu například filtrací. Výsledná směs 7-ADCA a cephalexinu může být případně znovu použita, takže byl vyvinut způsob, který poskytuje čistý cephalexin bez podstatných ztrát 7-ADCA a cephalexinu.
V jednom provedeni způsobu podle tohoto vynálezu se pH směsi nejprve snižuje, až je dosaženo hodnoty mezi 0 až 3,5, výhodně mezi 0,5 a 2,5, a následně se zvyšuje, až je dosaženo hodnoty mezi 5 a 7,8, výhodně mezi 6,0 a 7,6.
Způsob podle tohoto vynálezu je zvláště vhodný při zpracováni reakční směsi, která se získá po enzymatické acylační reakci, ve které se acyluje 7-ADCA
D-fenylglycinaminem (PGA) nebo estery D-fenylglycinu. Způsob podle vynálezu může tak být například použit u výchozí směsi, která je získána následnou filtrací, s izolací (imobilizovaného) enzymu, reakční směsi enzymatické acylační reakce prováděné při relativně vysokém pH, například při pH mezi 8 a 10 a snížením pH na hodnotu mezi 7,0 a 8,5. V závislostí na množství D-fenylglycinu (PG) tvořeného během acylační reakce, pokud je to žádoucí, se nejprve při vyšší hodnotě pH mezi 7 a 8,5 - přičemž posledně zmíněná hodnota pH je vybrána v závislosti na směsi tak, aby PG zkrystalizoval a cephalexin ještě ne - může izolovat případně vytvořená pevná látka, která sestává většinou z PG.
V jiném provedení je použitou výchozí směsí směs získaná po enzymatické acylační reakci, která končí při relativně nízkém pH, například při pH mezi 7 a 8,5, a po izolaci pevné látky, která hlavně obsahuje imobilizovaný enzym a, v závislosti na množství PG tvořeného během acylační reakce, D-fenylglycin.
Ve výchozí směsi obsahující 7-ADCA a cephalexin může být přítomno značné množství 7-ADCA. Množství 7-ADCA je většinou menší než 75 % molárních vztaženo na celkové množství 7-ADCA a cephalexinu, výhodně 2 až 60 %, zvláště výhodně 5 až 50 %.
V rámci vynálezu může být hodnota pH snižována různými způsoby, například chemicky přidáním kyseliny, například minerální kyseliny, zvláště kyseliny sírové, chlorovodíkové nebo dusičné. Jinou možností je například fyzikální odstranění amoniaku, v případě, že bylo užito PGA nebo esteru PG jako acylačního činidla při acylační reakci a pH během acylační reakce bylo udržováno konstantní titrací amoniakem. Vhodné fyzikální metody pro jeho odstranění jsou například stripování parou nebo inertním plynem; destilace (s párou) za sníženého tlaku; výhodně odpařování ve filmové odparce; odpařování ve sprejové věži; filtrace přes membárnu separující plyny nebo elektrodialýza.
Optimální pH, při kterém je získáván cephalexin, závisí na složení směsi a je vybráno tak, aby se dosáhlo optimálního oddělení 7-ADCA a cephalexinu. Prakticky představuje optimum pH kompromis mezi na jedné straně vysokou čistotou získaného cephalexinu, které se dosahuje při relativně vysokém pH tak, že cephalexin je ještě částečně v roztoku a 7-ADCA je ještě kompletně v roztoku, a na druhé straně vysokým výtěžkem cephalexinu, kterého se dosahuje při relativně nízkém pH, při kterém se sráží takřka kompletně cephalexin, přičemž se současně sráží také část 7-ADCA. Pro odborníka v oboru je snadné zjistit optimum pH za dané situace.
Teplota, při které se provádí další zpracování je většinou nižší než 35 ’C, výhodně mezi 0 a 30 °C, zvláště výhodně mezi 10 a 30 °C.
Způsob podle vynálezu pro získávání čistého cephalexinu v kombinaci s recirkulací směsi 7-ADCA a cephalexinu získané po dalším snížení pH aplikovaný na směs získanou po enzymatické acylaci 7-ADCA pomocí PGA umožňuje celkově vysokou selektivitu získání 7-ADCA, výhodně vyšší než 80 %. Zbytkový filtrát, který hlavně obsahuje menší zbytková množství PGA, může být případně zpracován dále, například přivedením na pH vyšší než 8, zvláště v rozmezí 8,5 až 10, a odstraněním precipitátu PGA. Pokud je to· požadováno, je možno použít další zkoncentrování a chlazení na teplotu nižší než 10 °C, například mezi 0 a 8 °C. Touto cestou se dojde ke způsobu, který umožňuje aplikaci jak 7-ADCA, tak PGA, s vysokou účinností. PGA nebo esterů PGA může být například užito jako acylačních činidel v enzymatické acylační reakci.
V zásadě může být použito jakéhokoliv enzymu, který je vhodný ke katalýze interakční reakce. Takovými enzymy jsou například enzymy, které jsou známy pod obecným označením penicilinové amidázy a penicilinové acylázy. Příklady vhodných enzymů jsou enzymy odvozené od rodů a druhů Acetobacter, Aeromonas, Alcaligenes, Aphanocladium, Bacillus sp., Cephalosporium, Escherichia, Flavobacterium, Kluyvera, Mycoplana, Protaminobacter, Pseudomonas a Xanthomonas, zvláště Acetobacter pasteurianum, Alcaligenes faecalis, Bacillus megaterium, Escherichia coli a Xanthomonas citrii.
Výhodně je použito imobilizovaných enzymů, neboť tyto enzymy mohou být snadno izolovány a poté znovu použity. Imobilizované enzymy jsou známy jako takové a jsou komerčně dostupné. Příklady vhodných enzymů jsou enzym z Escherichia coli od firmy Boehringer Mannheim GmbH, který je komerčně dostupný pod jménem Enzygel® imobilizovaná Penicillin-G acyláza od firmy Recordati, imobilizovaná Penicillin-G acyláza od firmy Pharma Biotechnology Hannover a penicilinacyláza izolovaná z Escherichia coli, jak je popsáno ve WO-A-92/12782, a imobilizovaná, jak je popsáno v EP-A222462.
Enzymatická acylační reakce je většinou prováděna při teplotě nižší než 35 °C, výhodně mezi 0 a 28 °C. Hodnota pH, při které je prováděna enzymatická acylační reakce, je většinou mezi 6 a 10, výhodně mezi 6,5 a 9.
V praxi se provádí enzymatická acylační reakce a zpracování reakční směsi většinou ve vodě. Případně může reakční směs také obsahovat organická rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel, výhodně v množství menším než 30 % objemových. Jako příklady organických rozpouštědel, kterých může být užito, lze uvést alkoholy s 1 až 7 uhlíkovými atomy, například jednoduchý alkohol, zvláště methanol nebo ethanol; diol, zvláště ethylenglykol, nebo triol, zvláště glycerol.
V rámci tohoto vynálezu mohou být v reakční směsi přítomny různé složky ve volné formě nebo jako soli. Uvedené hodnoty pH jsou ve všech případech hodnoty naměřené při pokojové teplotě.
Vynález bude dále ozřejměn prostřednictvím následujících neomezujících příkladů provedení.
Zkratky:
CEX = cephalexin
CEX.H2O = monohydrát cephalexinu
7-ADCA = kyselina 7-aminodesacetoxycephalosporanová PGA = D-fenylglycinamid PG = D-fenylglycin
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Byla zpracovávána směs získaná po enzymatické interakci 550 mM PGA . 1/2 H2SO4 s 410 mM 7-ADCA při 5 °C.
Směs 80 g PGA . 1/2 H2SO4, 64,2 g 7-ADCA a 425 ml vody byla ochlazena na 5 °C, poté bylo pH upraveno na 7,6 pomocí ml vodného roztoku hydroxidu amonného NH4OH o koncentraci 25 ft hmotnostních. Výsledná suspenze (výchozí směs) byla přidána k 190 g vlhké imobilizované Penicillin-G acylázy od firmy Recordati (Milano). Tento enzym je komerčně dostupný ve směsi vody a glycerolu (vlhký enzym),· před použitím byl promyt třikrát 100 ml vody.
Po míchání po dobu dvou hodin (hodnota pH nyní stoupla na 8,35) byla reakční směs přefiltrována přes skleněnou fritu G-3; zbytek byl promyt dvakrát 50 ml vody. Tento zbytek byla směs enzymu a PG vytvořeného během reakce.
Filtrát (žlutý roztok) byl opatrně okyselen na pH - 7,2 koncentrovanou kyselinou sírovou (celkově 4 ml). Po 30 minutách byla provedena filtrace, promývání 3 x 30 ml vody a sušení. Bylo získáno 40,8 g CEX.H2O o chemické čistotě (vztaženo na bezvodý základ) větší než 99,5 %.
Matečný louh po krystalizací CEX byl opět okyselen na pH = 4,0 koncentrovanou kyselinou sírovou (celkově 3,7 ml).
Po míchání po dobu 17 hodin byla provedena filtrace a promytí pomocí 3 x 20 ml vody. Bylo získáno 30,2 g pevné látky, vztaženo na bezvodý základ. Tato pevná látka obsahovala směs CEX a 7-ADCA v molárním poměru 60 : 40.
Příklad 2
Před dalším zpracováním byla provedena enzymatická interakce 500 mM PGA a 500 mM 7-ADCA při 5 *C.
Výchozí směs obsahující 75,0 g volného PGA, 109,2 g 7-ADCA, 10,0 g PG a 750 ml vody byla ochlazena na 5 °C a poté byla přidána ke 150 g vlhkého enzymu Penicillin-G acylázy od firmy Recordati (Milano) (který byl předtím promyt). Po míchání po dobu 2 hodin a 10 minut při 5 °C byla směs přefiltrována (přes skleněnou fritu G-3) a promyta 1 x 100 ml vody.
Výsledný filtrát obsahoval následující složky:
CEX = 328 mmol 7-ADCA =161 mmol PC = 75 mmol PGA =46 mmol
Stupeň konverze vztaženo na 7-ADCA tak činil 66 %. Tato směs byla dále zpracována takto: pomocí rotační filmové odparky bylo oddestilováno 360 ml celkové směsi (971,4 g) při 20 °C (během asi 45 až 60 minut), načež bylo přidáno 360 ml čerstvé vody. Tento postup byl ještě jednou zopakován. Výsledná suspenze byla přefiltrována přes skleněnou fritu G-3; zbytek byl znovu promyt studenou vodou (1 x 50 ml) a acetonem (2 x 30 ml) a následně přes noc vysušen. Výtěžek: 57,0 g bílé látky; obsah CEX vztaženo na bezvodý základ byl větší než 99 %. Filtrát po filtraci CEX (včetně promývací vody) byl potom opět ochlazen na 5 °C a okyselen na pH = 4,5 pomocí 12 N vodného roztoku kyseliny sírové H2SO4. Po míchání po dobu 2 hodin byla suspenze přefiltrována přes skleněnou fritu G-3. Výtěžek: 78,4 g slabě nažloutlé látky (vztaženo na bezvodý základ); tato látka obsahovala směs CEX a 7-ADCA v molárním poměru 75 : 25.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob získávání cephalexinu ze směsi obsahující cephalexin a kyselinu 7-aminodesacetoxycephalosporanovou (7-ADCA) vyznačující se tím, že směs, která obsahuje cephalexin a 7-ADCA, o pH vyšším než 7, která je vyjma přítomností pevného cephalexinu homogenní při pH mezi 7 a 8,5, je podrobena změně pH, dokud není dosaženo hodnoty pH v rozmezí od 5 do 7,8, a přítomná pevná látka se oddělí.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žepH je sníženo na hodnotu mezi 6 a 7,6.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že nejprve je pH snižováno, dokud se nedosáhne hodnoty mezi 0 až 3,5, a následně je zvyšováno, dokud se nedosáhne hodnoty mezí 6 a 7,6.
- 4 „ Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, žepH je snižováno, dokud se nedosáhne hodnoty 0,5 až 2,5.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že výchozí směs obsahuje 2 až 60 % molárních 7ADCA, vztaženo na celkové množství 7-ADCA a cephalexinu.
- 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zbylá kapalná fáze je podrobena snižování pH na hodnotu pH nižší než 6,5 a získá se přítomná pevná látka.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zbylá kapalná fáze je podrobena snižování pH na hodnotu pH mezí 1,5 až 5,5.
- 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že směs cephalexinu a 7-ADCA je připravena z reakční směsi enzymatické acylační reakce vedené při pH mezí 8 a 10 pomocí snížení hodnoty pH na hodnotu mezi 7,0 a 8,5, izolování pevné látky, a případně dalšího snížení pH na hodnotu mezi 7 a 8,5.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že z reakční směsi získané po acylační reakcí je nejprve izolována přítomná pevná látka.
- 10. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že směs cephalexinu a 7-ADCA je připravena z reakční směsi enzymatické acylační reakce při pH mezi 7 a 8,5, přičemž se izoluje přítomná pevná látka.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE9500081A BE1009071A3 (nl) | 1995-02-02 | 1995-02-02 | Werkwijze voor de bereiding van een beta-lactam antibioticum. |
| BE9500205A BE1009194A3 (nl) | 1995-03-09 | 1995-03-09 | Werkwijze voor de winning van cefalexine. |
| BE9500290A BE1009263A3 (nl) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Werkwijze voor de winning van cefalexine. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ241997A3 true CZ241997A3 (cs) | 1998-01-14 |
Family
ID=27159841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972419A CZ241997A3 (cs) | 1995-02-02 | 1996-02-01 | Způsob oddělování cefalexinu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5874571A (cs) |
| EP (1) | EP0869961B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11503408A (cs) |
| KR (1) | KR100439322B1 (cs) |
| CN (1) | CN1101395C (cs) |
| AT (1) | ATE204580T1 (cs) |
| AU (1) | AU4846196A (cs) |
| CZ (1) | CZ241997A3 (cs) |
| DE (1) | DE69614711T2 (cs) |
| ES (1) | ES2163002T3 (cs) |
| MX (1) | MX9705917A (cs) |
| PL (1) | PL321626A1 (cs) |
| WO (1) | WO1996023796A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0865443B1 (en) * | 1995-12-08 | 2003-03-19 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an antibiotic |
| BE1010651A3 (nl) * | 1996-09-27 | 1998-11-03 | Dsm Nv | Werkwijze voor het zuiveren van cefalexine. |
| NL1007076C2 (nl) * | 1997-09-19 | 1999-03-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de winning van een ß-lactam antibioticum. |
| NL1007077C2 (nl) * | 1997-09-19 | 1999-03-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de winning van een ß-lactam antibioticum. |
| US20040033262A1 (en) * | 2002-08-19 | 2004-02-19 | Orchid Health Care | Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic |
| KR20070036088A (ko) * | 2004-06-30 | 2007-04-02 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 베타-락탐 항생제를 포함하는 생성물 |
| PL2723882T3 (pl) | 2011-06-23 | 2020-01-31 | Centrient Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Sposób wytwarzania 3’-tiopodstawionych cefalosporyn z zastosowaniem acylazy penicyliny |
| WO2012175587A2 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Novel crystalline cefoperazone intermediate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1001615A (en) * | 1971-12-04 | 1976-12-14 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Method for purification of cephalexin |
| US4003896A (en) * | 1974-12-17 | 1977-01-18 | Novo Industri A/S | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin |
| JPS52111589A (en) * | 1976-03-16 | 1977-09-19 | Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai | Purification of antibiotics |
| DE618979T1 (de) * | 1991-12-19 | 1995-05-18 | Novo Nordisk As | Verbesserte methode zur herstellung von bestimmten -g(b)-lactam-antibiotika. |
-
1996
- 1996-02-01 JP JP8523436A patent/JPH11503408A/ja active Pending
- 1996-02-01 WO PCT/NL1996/000051 patent/WO1996023796A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-01 CN CN96192915A patent/CN1101395C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 DE DE69614711T patent/DE69614711T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-01 EP EP96904336A patent/EP0869961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 AU AU48461/96A patent/AU4846196A/en not_active Abandoned
- 1996-02-01 PL PL96321626A patent/PL321626A1/xx unknown
- 1996-02-01 AT AT96904336T patent/ATE204580T1/de active
- 1996-02-01 ES ES96904336T patent/ES2163002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 KR KR1019970705249A patent/KR100439322B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-01 CZ CZ972419A patent/CZ241997A3/cs unknown
-
1997
- 1997-07-31 US US08/903,879 patent/US5874571A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-01 MX MX9705917A patent/MX9705917A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9705917A (es) | 1998-07-31 |
| DE69614711T2 (de) | 2002-06-27 |
| ES2163002T3 (es) | 2002-01-16 |
| DE69614711D1 (de) | 2001-09-27 |
| US5874571A (en) | 1999-02-23 |
| EP0869961A1 (en) | 1998-10-14 |
| ATE204580T1 (de) | 2001-09-15 |
| JPH11503408A (ja) | 1999-03-26 |
| KR19980701852A (ko) | 1998-06-25 |
| PL321626A1 (en) | 1997-12-08 |
| CN1179779A (zh) | 1998-04-22 |
| AU4846196A (en) | 1996-08-21 |
| CN1101395C (zh) | 2003-02-12 |
| KR100439322B1 (ko) | 2005-08-04 |
| WO1996023796A1 (en) | 1996-08-08 |
| EP0869961B1 (en) | 2001-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3115593B2 (ja) | β―ラクタム類の製造方法 | |
| EP0865443B1 (en) | Process for the preparation of an antibiotic | |
| CZ241997A3 (cs) | Způsob oddělování cefalexinu | |
| JP2004537985A (ja) | セファロスポリン誘導体を製造する方法 | |
| EP0869960B1 (en) | Process for the recovery of ampicillin | |
| EP1416054B1 (en) | Simple enzymatic process for preparing cefazolin | |
| JP2002509933A (ja) | セファロスポリンの発酵製造の新規な方法 | |
| US5916762A (en) | Process for the recovery of ampicillin | |
| BE1009194A3 (nl) | Werkwijze voor de winning van cefalexine. | |
| BE1009263A3 (nl) | Werkwijze voor de winning van cefalexine. | |
| BE1009070A3 (nl) | Werkwijze voor de winning van een beta-lactam antibioticum. | |
| WO1999031109A1 (en) | COMPLEXES OF ss-LACTAM ANTIBIOTICS AND 1-NAPHTHOL | |
| FI72121B (fi) | Som mellanprodukt anvaend dimetylsulfoxidaddukt av natrium-6-/d(-)-alfa-(4-hydroxi-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-fenylacetamido/penicillanat eller dess i fenylgruppens p-staellning hydroxylerade derivat | |
| EP0640014A1 (en) | Separation method | |
| BE817780A (fr) | Procede de cristallisation de cephalexine et produits obtenus (inv. : k. nara | |
| JPH0468919B2 (cs) | ||
| MXPA00009357A (en) | Novel process for the fermentative production of cephalosporin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |