KR19980701852A - 세팔렉신의 회수방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세팔렉신 및 7-아미노데사세톡시 세팔로스포란산(7-ADCA)를 함유하는 혼합물에서 세팔렉신을 회수하는 방법에 관한 것으로서,
pH 7 이상에서 세팔렉신 및 7-ADCA을 함유하며, pH 7 내지 8.5 사이에서 고체 세팔렉신이 존재하지 않아 균질한 혼합물을 pH를 7.8 이하의 더 낮은 pH가 될 때까지 pH를 변화시켜, 고체 물질을 회수하며, 특히 상기의 방법은 아실화제로서 페닐글리신 유도체를 갖는 7-ADCA의 효소적 아실화 반응후 얻어지는 반응 혼합물에 사용되는 것이 적당하며, 이와 같이 순수한 세팔렉신을 간단한 방법으로 회수하는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 세팔렉신 및 7-아미노데사세톡시 세팔로스포란산(7-ADCA)을 함유하는 혼합물로부터 세팔렉신의 회수방법에 관한 것이다.
D-페닐 글리신 유도체로 아실화된 7-ADCA를 갖는 세팔렉신의 제조에 있어서, 상기 세팔렉신의 회수 및 반응 혼합물의 제조는 일반적으로 어렵다. 이와같이 WO-A-93/12250에는 아실화반응이 완결하지 않는 경향이 있으며, 최종 생성물의 최종의 정제는 산/염기의 성질 및 특정 성분(특히 US-A-4003896에 기술된 것과 같은 7-ADCA 및 페닐글리신)의 용해도가 최종 생성물과 약간 다르기때문에 방해받는다. 결과적으로 공침전이 일어나 불순물이 섞인 세팔렉신이 수득된다. WO-A-93/12250 및 US-A-4003896에는 나프톨과 같은 착화제의 사용을 기술하고 있다. 그러나 상기는 공정과 맞지 않는 추가 물질이 첨가되는 결점을 수반한다.
본 발명의 목적은 유기물질과 맞지 않는 공정을 사용하지 않고 세팔렉신을 정제하는 단순 공정에 관한 것이다.
상기는 본 발명에 따라 pH 7 이상에서 세팔렉신 및 7-ADCA를 함유하며, pH 7 내지 8.5 사이에서 고체 세팔렉신이 존재하지 않아 균질한 혼합물이 7.8 이하의 더 낮은 pH가 될 때까지 pH를 변화시켜서 고체 물질이 회수된다.
세팔렉신 및 소량의 7-ADCA를 함유하는 혼합물에서 순수한 형태의 세팔렉신을 분리하는 또 다른 방법은 JP-A-52111584에 기술되어 있다. 상기 일본 공보에 기술된 방법에 따르면, 7-ADCA 및 세팔렉신을 함유하는 혼합물이 디이소프로필 아민과 같은 알카리 성분 존재하에서 디클로로메탄, 디메틸 설폭시드 및 저급 알콜의 혼합물과 같은 유기용매내에서 재결정화된다. 또한 상기도 공정과 맞지 않는 물질이 첨가되는 결점을 가지고 있다. 더우기 정제과정에서 세팔렉신이 18% 손실된다.
상기 출원인은 반응 혼합물내 조성에 의존하여 혼합물의 pH를 7.8 이하, 예를 들면 5 내지 7.8 사이, 특히 6.0 내지 7.6 사이로 낮추어 다량의 7-ADCA가 혼합물내 존재할지라도 90 질량% 이상, 특히 98 질량%이상의 순도를 갖는 세팔렉신 결정을 회수할 수 있다는 것을 알았다. 세팔렉신 외에도 반응혼합물은 종종 7-ADCA와 같은 다른 유용한 성분을 포함한다. 상업적으로 유용한 방법을 얻기위해서 결과적으로 7-ADCA 및 세팔렉신의 손실을 최소화하는 것이 중요하다. 또한 연속적으로 상기 반응 혼합물의 pH를 6.5 이하, 특히 1.5 내지 5.5사이로 낮추면, 7-ADCA 및 잔류 세팔렉신은 완전히 결정화되고, 상기 7-ADCA 및 세팔렉신의 혼합물은 여과에 의해 회수된다. 7-ADCA 및 세팔렉신의 생성 혼합물은 선택적으로 재사용되고, 상기의 방법은 7-ADCA 및 세팔렉신의 다량의 손실없이 순수한 세팔렉신을 수득할 수 있다.
본 발명의 회수방법의 특정 실시예에서, 혼합물의 pH를 0 내지 3.5, 바람직하게 0.5 내지 2.5 사이의 값이 될 때까지 낮추고, 연속적으로 5 내지 7.8, 바람직하게 6.0 내지 7.6 사이의 값이 될 때까지 올린다.
본 발명에 따른 회수방법은 특히 7-ADCA가 D-페닐글리신 에스테르 또는 D-페닐글리신 아미드(PGA)와 아실화되는 효소적 아실화 반응후에 수득되는 반응 혼합물의 제조에 사용되는 것이 적당하다. 이와 같이 본 발명에 따른 회수방법은 (고착형) 효소를 분리하는 연속적 여과에 의해 얻어진 출발 혼합물에 사용될 수 있고, 효소 아실화 반응의 반응 혼합물이 8 내지 10의 상대적으로 높은 pH에서 실시되며, pH 7.0 내지 8.5 사이로 낮춘다. 아실화 반응동안 형성된 D-페닐글리신(PG)의 정량에 의존하여 소망한다면, 먼저 혼합물에 의존하여 선택되는 7 내지 8.5 사이의 높은 pH에서 상기 PG는 결정화되고, 세팔렉신는 결국은 고체 물질로 형성되지만, 아직 결정화되지 않아, 주로 PG로 존재할 때 분리할 것이다.
다른 실시예에서 사용된 출발 혼합물은 7 내지 8.5 사이의 상대적으로 낮은 pH에서 최종적으로 효소적 아실화 반응후, 아실화 반응동안 형성된 PG의 양에 의존하여 D-페닐글리신 및 고착성 효소를 함유하는 고체 물질을 분리하여 수득된 혼합물이다.
7-ADCA 및 세팔렉신을 함유하는 출발 혼합물에서, 다량의 7-ADCA가 존재한다. 7-ADCA의 정량은 7-ADCA+세팔렉신의 전체 정량에 대해 75mol%이하, 바람직하게 2-60%, 특히 5-50%이다.
상기 pH는 본 발명의 기틀에서 몇가지 방법에 의해 낮아지며, 예를 들면 무기산과 같은 산으로 특히 황산, 염산 또는 질산을 첨가하는 화학적 방법이 있다. 다른 가능성으로 예를 들면 PGA가 아실화 반응에서 아실화제로 사용되거나 또는 PG 에스테르가 사용되면, 암모니아의 물리적 제거를 통해 pH를 낮추기위해 아실화 반응동안 암모니아로 적정에 의해 pH가 유지된다. 적당한 물리적 제거방법으로는 증기 또는 비활성 기체로 손상시킨다: 감압하에서 (증기)증류, 특히 박막 증발; 스프레이 타워내 증발; 기체 막 분리 또는 전기투석.
회수되는 세팔렉신의 적정 pH는 혼합물내 조성에 의존하며, 7-ADCA 및 세팔렉신의 적정 분리가 일어나는 것을 선택한다. 실제로 세팔렉신은 용액내 부분적으로 존재하지만, 7-ADCA은 용액내 존재하도록 상대적으로 높은 pH에서 회수되는 세팔렉신은 높은 순도를 갖지만, 한편 세팔렉신은 완전히 침전되며, 7-ADCA의 일부가 동시에 침전되는 상대적으로 낮은 pH에서 회수되는 세팔렉신은 높은 수득율을 나타내는 것 사이에서 적정 pH가 절충된다. 당분야의 기술을 가진 자는 주어진 상황에서 적정 pH를 결정하는 것이 용이하다.
제조온도는 대개 35℃ 이하이고, 바람직하게는 0 내지 30℃이며, 특히 10 내지 30℃이다.
pH를 낮춘 후에 수득된 7-ADCA 및 세팔렉신의 혼합물의 재순환과 조합된 순수한 세팔렉신의 회수에 대한 본 발명에 따른 방법은 PGA를 갖는 7-ADCA의 효소적 아실화가 7-ADCA에 대해 80% 이상의 총 선택성을 가진 후에 수득되는 혼합물에 사용된다. 소량의 잔류 PGA를 함유하는 잔류 여과물은 선택적으로 pH 8 이상, 특히 8.5 내지 10 에서 제조되어 침전된 PGA를 회수한다. 바람직하게, 부가적으로 농축시키고, 10℃ 이하의 온도, 예를들면 0 내지 8℃ 사이로 냉각시킨다. 이때문에 7-ADCA 및 PGA 양쪽이 높은 효율성을 가지고 사용될 수 있는 제조방법이 얻어진다. 효소적 아실화 반응에서, PGA 또는 PGA의 에스테르는 아실화제로서 사용될 수 있다.
원칙적으로 효소는 짝지음 반응에서 촉매로 적당한 것을 사용할 수 있다. 상기 효소는 일반명으로 ‘페니실린 아미다제’ 및 ‘페니실린 아실라제’로 공지된 효소이다. 적당한 효소의 예로는아세토박터 (Acetobacter),에어로모나스 (Aeromonas),알칼리게네스 (Alcaligenes),아파노클라디움 (Aphanocladium),바실러스종 (Bacillus sp.),세팔로스포리움 (Cephalosporium),에스케리치아 (Escherichia),플라보박테리움 (Flavobacterium),클루버라 (Kluyvera),미코플라나 (Mycoplana),프로타미노박터 (Protaminobacter),슈도모나스 (Pseudomonas)및크산토모나스 (Xanthomonas), 특히아세토박터 파스테리아늄 (Acetobacter paseurianum),알칼리게네스 파에칼리스 (Alcaligenes faecalis),바실러스 메가테리움 (Bacillus megaterium),에스케리치아 콜리 (Escherichia coli)및크산토모나스 시트리이 (Xanthomonas citrii)에서 유도되는 효소이다.
바람직하게 고착성 효소가 사용되며, 상기 효소는 쉽게 분리되고, 재사용될 수 있다. 고착성 효소는 공지되어 있으며, 상업적으로 시판되고 있다. 적당한 효소의 예로는 ‘엔지겔(Enzygel)’이라는 상표명으로 상업적으로 시판되는 보에링거 만하임 GmbH에서에스케리치아 콜리효소, 레코다티(Recordati)에서 고착성 페니실린-G 아실라제, 파머 바이오테크놀로지 한노버(Pharma Biotechnology Hannover)의 고착성 페니실린-G 아실라제 및 WO-A-92.12782에서 기술된 것과 같이 분리되며, EP-A-222462에서 기술된 것과 같이 고착되는에스케리치아 콜리페니실린 아실라제가 있다.
효소적 아실화 반응은 대개 35℃ 이하의 온도에서, 바람직하게 0 내지 28℃에서 실시된다. 효소 아실화 반응이 실시되는 pH는 대개 6 내지 10, 바람직하게는 6.5 내지 9이다.
실제로 상기 반응 혼합물의 제조 및 효소적 아실화 반응은 물내에서 실시된다. 선택적으로 상기 반응 혼합물이 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물을 30 부피% 이하로 함유하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 유기 용매의 예로는 1-7개의 탄소원자를 갖는 알콜로, 예를 들면 모노알콜로 특히 메탄올, 에탄올; 디올로 특히 에틸렌 글리콜 또는 트리올로 특히 글리세롤이 있다.
본 발명의 기틀에서 다양한 성분이 유리형 또는 염으로 혼합물내 존재할 수 있다. 상기 pH 값은 모든 경우에 실내 온도에서 측정된다.
본 발명을 한정하지 않는 하기 실시예에 의해 또한 설명될 것이다.
약어:
CEX = 세팔렉신
CEX.H2O = 세팔렉신 모노히드레이트
7-ADCA = 7-아미노데사세톡시 세팔로스포란산
PGA = D-페닐글리신 아미드
PG = D-페닐글리신
실시예 1
5℃에서 7-ADCA 410mM과 PGA.½H2SO4550mM의 효소적 짝지음후 얻어지는 혼합물을 제조한다. PGA.½H2SO480g, 7-ADCA 64.2g 및 물 425ml의 혼합물을 5℃로 냉각하고, 상기 pH는 25 중량%의 수성 NH4OH 25ml로 7.6으로 한다. 생성된 현탁액(‘공급물’)은 레코다티(밀란)의 습식 고착성 페니실린-G 아실라제 190g에 첨가한다. 상기 효소는 물 및 글리세롤의 혼합물로 상업적으로 이용되며(‘습식 효소’); 사용전에 물 100ml로 세번 세척한다.
두시간 동안 교반한 후에(pH는 8.35로 올린다), 상기 반응 혼합물을 G-3 유리 여과기를 통해 여과하고; 잔류물은 50ml의 물로 두번 세척한다. 상기 잔류물은 반응동안 형성된 PG 및 효소의 혼합물이다.
상기 여과물(황색용액)은 진한 황산(총 4ml)으로 pH=7.2로 조심스럽게 산성화한다. 30분 후에 여과하고, 3×30ml의 물로 세척하고, 건조시키면, 상기는 화학적 순도(무수 기준) ＞99.5%의 CEX.H2O 40.8g을 수득한다.
CEX 결정화의 모액이 다시 진한 황산(총 3.7ml)으로 pH=4로 산성화한다. 17시간 교반한 후에, 여과하고, 3×20ml의 물로 세척하고, 무수를 기준으로 측정하여 고체 물질 30.2g을 수득한다. 상기 고체 물질은 CEX 및 7-ADCA의 몰비가 60:40인 혼합물을 함유한다.
실시예 2
5℃에서 PGA 500mM과 7-ADCA 500mM의 효소적 짝지음은 하기와 같이 제조된다.
유리 PGA 75.0g, 7-ADCA 109.2g, PG 10.0g 및 물 750ml로 구성된 공급물이 5℃로 냉각되고, (먼저 세척되어진) 레코다티(밀란)의 습식 효소 페니실린-G 아실라제 150g에 첨가한다. 5℃에서 2시간 10분동안 교반한 후, 상기 혼합물을 여과하고(G-3 유리 여과기를 통해), 1×100ml 물로 세척한다.
생성된 여과물은 CEX 328 mmol, 7-ADCA 161 mmol, PG 75 mmol 및 PGA 46 mmol을 함유한다. 7-ADCA에 대한 전환율은 66%이다. 상기 혼합물은 하기와 같이 제조된다: 회전 필름 증발기에 의해 전체 혼합물의 360ml(971.4g)를 20℃에서 증류시키고(45-60분내), 신선한 물 360ml를 첨가한다. 상기 과정을 한번 반복한다. 생성된 현탁액은 G-3 유리 여과기를 통해 여과하고; 상기 잔류물은 냉수(1×50ml) 및 아세톤(2×30ml)으로 재세척하고, 연속적으로 한밤동안 건조시킨다. 수득: 백색 물질 57.0g; 무수를 기준으로 CEX 함량은 ＞99% 이다. CEX 여과에서 여과물(세정수)은 다시 5℃로 냉각하고, 12N 수성 H2SO4로 pH=4로 산성화한다. 2시간 교반한 후, 상기 현탁액은 G-3 유리 여과기를 통해 여과된다. 수득: 밝은 황색 물질 78.4g(무수를 기준으로 계산하여); 상기 물질은 CEX 및 7-ADCA의 몰비가 75:25인 혼합물을 함유한다.
Claims (10)
- 세팔렉신 및 7-아미노데사세톡시 세팔로스포란산(7-ADCA)을 함유하는 혼합물에서 세팔렉신을 회수하는 방법에 있어서,pH 7 이상에서 세팔렉신 및 7-ADCA를 함유하고, pH 7 내지 8.5 사이에서 고체형 세팔렉신이 존재하지 않아 균질한 혼합물을 pH 7.8 이하의 더 낮은 pH가 될 때까지 pH를 변화시켜서, 고체 물질을 회수하는 것을 특징으로 하는 세팔렉신의 회수방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 pH가 6 내지 7.6 사이의 값으로 낮아지는 것을 특징으로 하는 회수방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,먼저 상기 pH를 0 내지 3.5 까지 낮추고, 연속적으로 pH를 5 내지 7.5로 올리는 것을 특징으로 하는 회수방법.
- 제 3 항에 있어서,상기 pH가 0.5 내지 2.5 사이의 값으로 될 때까지 낮추는 것을 특징으로 하는 회수방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 출발 혼합물은 7-ADCA 및 세팔렉신의 총량에 대해 7-ADCA 2-60 mol%를 함유하는 것을 특징으로 하는 회수방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,잔류 액체상의 pH를 6.5 이하로 낮추어, 고체 물질을 회수하는 것을 특징으로 하는 회수방법.
- 제 6 항에 있어서,상기 잔류 액체상의 pH를 1.5 내지 5.5 사이로 낮추는 것을 특징으로 하는 회수방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,세팔렉신 및 7-ADCA의 혼합물이 pH 8 내지 10 사이에서 실시되는 효소적 아실화 반응의 반응 혼합물에서 제조되어, 상기 pH를 7.0 내지 8.5 사이로 낮추어, 고체 물질을 분리하며, 선택적으로 상기 pH를 7 내지 8.5로 낮추는 것을 특징으로 하는 회수방법.
- 제 8 항에 있어서,먼저 고체 물질을 아실화 반응후 수득된 반응 혼합물에서 분리하는 것을 특징으로 하는 회수방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,세팔렉신 및 7-ADCA의 혼합물이 고체 물질을 분리하기위해 pH 7 내지 8.5 사이에서 효소적 아실화 반응의 반응 혼합물에서 제조되는 것을 특징으로 하는 회수방법.
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