KR101570888B1 - (3ａＲ,4Ｓ,6Ｒ,6ａＳ)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3ａＨ-시클로펜타[ｄ][1,3]디옥솔-4-올 디벤조일-Ｌ-타르트레이트의 제조 방법 및 상기 방법의 생성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 디아스테레오머성으로 순수한 화학식 (III)의 화합물의 디벤조일-L-타르트레이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법에 의한 생성물에 관한 것이다.

Description

(3ａＲ,4Ｓ,6Ｒ,6ａＳ)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3ａＨ-시클로펜타[ｄ][1,3]디옥솔-4-올 디벤조일-Ｌ-타르트레이트의 제조 방법 및 상기 방법의 생성물{A PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3aR,4S,6R,6aS)-6-AMINO-2,2-DIMETHYLTETRAHYDRO-3aH-CYCLOPENTA[d][1,3]DIOXOL-4-OL DIBENZOYL-L-TARTRATE AND TO PRODUCTS OF SAID PROCESS}

본 발명은 디아스테레오머성으로 순수한(diastereomerically pure) 화학식 (III)의 화합물의 디벤조일-L-타르트레이트 염의 제조 방법, 상기 방법의 생성물 및 이의 용도에 관한 것이다:

문헌[Ranganathan, S. and George, K. S. Tetrahedron, 1997, 53, 3347]에는 화합물 (I)의 합성에 대해 개시하고 있다:

문헌[Jung, M. et al. Helv . Chim . Acta, 1983, 66, 1915] 및 문헌[ Ranganathan, S. and George, K. S. Tetrahedron, 1997, 53, 3347]은 라세믹 화합물 (II)의 합성에 대해 개시하고 있다:

WO99/05142, 문헌[Shireman, B. T. and Miller, M. J. Tetrahedron Lett ., 2000, 41, 9537] 및 문헌[Rajappan, V. P. et al. Synth . Commun . 2001, 31, 2849]에는 화합물 (III)의 염산염 또는 자유 아민(free amine)의 합성에 대해 개시하고 있다:

본 발명은 하기 단계를 포함하는, 디아스테레오머성으로 순수한 화학식 (III)의 화합물의 디벤조일-L-타르트레이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:

(a) 화학식 (II)의 화합물을 에난티오머성으로 순수한 디벤조일-L-타르타르산 또는 이의 일수화물과 혼합하여, 디아스테레오머 염을 형성하는 단계, 및

(b) 상기 염을 결정화시키는 단계.

본 발명에 따른 방법은 디아스테레오머성으로 순수한 화학식 (III)의 화합물의 디벤조일-L-타르트레이트 염의 대규모 제조에 특히 유용하다.

디아스테레오머성으로 순수한 화학식 (III)의 화합물의 디벤조일-L-타르트레이트 염의 제조 방법은 당해 분야에 공지된 바와 같이 제조될 수 있는, 화학식 (II)의 화합물로부터 시작할 수 있다. 이 때 화학식 (II)의 화합물은 에난티오머성으로 순수한 디벤조일-L-타르타르 산 또는 이의 일수화물을 이용하여 디아스테레오머성으로 순수한 염을 결정화함으로써 소정의 (3aS,4R,6S,6aR)-에난티오머를 분리(resolve)하여 대응되는 디아스테레오머성으로 순수한 화학식 (III)의 화합물의 디벤조일-L-타르트레이트 염을 제공한다.

대안적으로, 디아스테레오머성으로 순수한 화학식 (III)의 화합물의 디벤조일-L-타르트레이트 염의 제조 방법은 당해 분야에 공지된 바와 같이 제조될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물로부터 시작할 수 있다. 화합물 (I)은 당해 분야에 공지된 바와 같이, 화합물 (II)로 전환되다. 이어, 화학식 (II)의 화합물은 에난티오머성으로 순수한 디벤조일-L-타르타르산 또는 이의 일수화물을 이용하여 디아스테레오머성으로 순수한 디벤조일-L-타르트레이트 염의 결정화를 통해, 소정의 (3aS,4R, 6S,6aR)-에난티오머를 만들기 위해 분리되고, 대응되는 화학식 (III)의 화합물의 디아스테레오머성으로 순수한 염을 제공한다.

다음 도식은 디벤조일-L-타르타르산과 화학식 (III)의 화합물 간 디아스테레오머성으로 순수한 1:1-염의 제조 방법을 예시한 것이다:

본 발명의 일 구체예는 화학식 (III)의 화합물의 디벤조일-L-타르트레이트의 제조 방법이다. 본 발명의 추가 구체예는 화학식 (III)의 화합물 및 디벤조일-L-타르타르산 간 1:1-염이다. 또한 상기 염은 (3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)-3-카르복시프로파노에이트, (3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)숙시네이트 또는 (3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]-디옥솔-4-올 디벤조일-L-타르트레이트로 불릴 수 있다.

분리 단계에서 사용하기에 적합한 에난티오머성으로 순수한 산은 (2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)-3-카르복시프로판 산 또는 (2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)숙신산으로 불리는 디벤조일-L-타르타르산이다.

화학식 (III)의 화합물의 디아스테레오머성으로 순수한 염을 제공하는 분리 단계에 유용한 용매는 지방족 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올 및 t-부탄올); 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴); 극성 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디에틸렌글리콜 모노에테르, 예, 셀로솔브(에톡시에탄올), 메톡시에탄올, 이소프로폭시에탄올; 지방족 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 또는 이소프로필 아세테이트); 극성 비양성자성 용매 (예컨대, N-메틸피롤리디논, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 N,N-디메틸-프름아미드); 및 이의 혼합물에서 선택될 수 있다. 또한 분리 단계는 물 또는 물을 포함하는 용액 및 상기 기술된 유기 용매 중 임의의 하나 중에서 수행될 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 단계 (a)의 용매는 지방족 알콜; 니트릴; 에테르; 지방족 에스테르; 극성 비양성자성 용매; 물 및 이의 혼합물에서 선택된다.

본 발명의 추가 구체예에서, 단계 (a)의 용매는 물과 지방족 알콜, 또는 물과 극성 에테르 용매 또는 니트릴의 혼합물이다.

본 발명의 추가 구체예에서, 단계 (a)의 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, 셀로솔브(에톡시에탄올), 메톡시에탄올, 이소프로폭시에탄올, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 및 물의 혼합물이다.

본 발명의 추가 구체예에서, 단계 (a)의 용매는 물과 에탄올의 혼합물이다.

화학식 (III)의 화합물의 디아스테레오머성 순수한 염을 제공하는 분리 단계는 먼저 0℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 수행하여 성분 또는 형성된 디아스테레오이성체 염을 완전히 용해시킨다. 성분들이 용해된 경우, 용액의 온도는 -50℃ 내지 +50℃로 조정되어 화합물 (III)의 결정형 염을 수득한다. 그 이후 염은 상기 사용된 하나와 유사하거나 상이한 용매로부터 재결정화되어 광학 및 화학 순도가 향상될 수 있다.

본 발명의 추가 구체예는 (1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올의 제조 중 화학식 (III)의 화합물의 디벤조일-L-타르트레이트의 용도이다.

용어 "디아스테레오성으로 순수한 염"은 에난티오머성으로 순수한 양이온 (본 발명의 아민 III) 및 에난티오머성으로 순수한 음이오(본 발명의 디벤조일-L-타르타르산 모오음이온 III) 간의 염으로 정의된다.

실시예 1. (3 aS ,4R,6S,6 aR )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 aH - 시클로 -펜타[ d][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2R,3R)-2,3- 비스 ( 벤조일옥시 )-3- 카르복시프로파노에 이트의 제조(화합물 ( III ) 디벤조일 -L- 타르트레이트 )의 제조.

화합물 (III)의 단리를 통한 프로세스:

화합물 (I) (415 g, 1.36 mole)을 1.8 L의 메탄올에 용해시키고, 생성 용액을 물(50 mL) 중 Pd/C의 슬러리(62w/w% 물을 함유하는 페이스트 25g)를 함께 반응기로 옮겼다. 온도를 50℃로 설정하고, 반응기를 질소로 씻어냈다(flush). 수소압을 가하였다(3 bar). 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 3 시간 후, 반응을 완결시켰다. 메탄올 현탁액을 여과하고, 감압하에서 농축하여 베이지-흰색 고체로서 230g의 화합물 (II)(98% 수율)을 수득하고, 바로 다음 단계에서 사용하였다. 이 물질에 대한 GC-순도는 >97% 였고, 적정 분석은 95 w/w% 였다.

화합물 (II) (227 g, 1.31 mole)을 26℃에서 에탄올/물-혼합물(70/30 부피) 1641 g 중에 용해시켰다. 첨가하는 동안, 내부 온도가 32℃에 도달하도록 하면서 디벤조일-L-타르타르산 일수화물 (493 g, 1.31 mole)을 가하였다. 결정화를 실온에서 18시간 방치하였다. 수득된 결정을 여과 제거하고, 2 x 300 mL 에탄올/물-혼합물(70/30 부피)로 세척하였다. 약 5 시간 동안 진공하의 44℃에서 건조한 후, 272g의 화합물 (III) 디벤조일-L-타르트레이트(이론적 수율의 78% 또는 39% 수율)을 흰색 결정 고체로서 수득하였다. 광학 순도는 자유 아민 상에서 기체 크로마토그래피로 측정한 결과, 99% de(디아스테레오머 초과량)였다.

실시예 2. (3 aS ,4R,6S,6 aR )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 aH - 시클로 -펜타[ d][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2R,3R)-2,3- 비스 ( 벤조일옥시 )-3-카르복시프로파노에이트( 화합물 (III) 디벤조일-L-타르트레이트)의 제조.

화합물 (II)의 단리를 통한 프로세스:

화합물 (II) (3.21g, 92% 순도, 17.0 mmole)을 22℃에서 에탄올/물 (21.6 g, 70% v/v 물 중 에탄올)의 혼합물에서 용해하였다. 디벤조일-L-타르타르산 (6.23 g, 17.4 mmole)을 맑은 용액에 가하였다. 처음에 맑은 용액이 형성되나, 결정화가 약 10분 후에 시작되었다. 결정을 여과하여 분리하고, 에탄올/물 혼합물 (70% v/v 물 중 에탄올, 2 x 5 ml)로 세척하기 전에, 생성된 슬러리를 2시간 동안 방치하였다. 결정을 진공하에서 40℃에서 건조하여 순수한 화합물(III) 디벤조일-L-타르트레이트 3.31 g(37% 수율)을 얻었다. 광학 순도는 자유 아민 상 기체 크로마토그래프로 측정시 97.6% de 였다.

실시예 3. (3 aS ,4R,6S,6 aR )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 aH - 시클로 -펜타[ d][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2R,3R)-2,3- 비스 ( 벤조일옥시 )-3-카르복시프로파노에이트( 화합물 (III) 디벤조일-L-타르트레이트)의 제조.

화합물 (II)의 단리를 통한 프로세스:

화합물 (II) (3.22g, 92% 순도, 17.1 mmole)을 22℃에서 에탄올/물의 혼합물(21.6 g, 물 중 에탄올 70% v/v)에 용해하였다. 디벤조일-L-타르타르산 (6.50 g, 18.1 mmole)을 맑은 용액에 가하였다. 생성된 슬러리를 70℃로 가열하여 침전물을 용해시켰다. 그 후 생성된 결정을 여과하여 단리하기 전에 용액을 3시간 동안 실온으로 온도를 낮추었다. 결정을 에탄올/물 혼합물(70% v/v 물 중 에탄올, 3 x 5 mL)로 세척하였다. 결정을 진공하에서 40℃에서 건조하여 순수한 화합물 (III) 디벤조일-L-타르트레이트 3.19 g(35% 수율)을 얻었다. 광학 순도는 자유 아민 상 기체 크로마토그래피로 측정시 98.4% de였다.

실시예 4. (3 aS ,4R,6S,6 aR )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 aH - 시클로 -펜타[ d][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2R,3R)-2,3- 비스 ( 벤조일옥시 )-3-카르복시프로파노에이트( 화합물 (III) 디벤조일-L-타르트레이트)의 제조.

비-단리된 화합물(II)을 통한 프로세스:

화합물 (I) (500 g; 1.64 mole) 및 Pd/C (25 g, 60% 물 페이스트)를 주변 온도에서 5L 자켓 강철 반응기에 가하였다. 반응기를 질소(3bar)로 퍼지하였다. 에탄올 및 물의 혼합물(175Og, 70/30 부피)을 가하고 반응기를 교반하면서 질소(3bar)로 다시 퍼지하였다. 수소 기체(3 bar)를 가하고, 자켓 온도를 50℃로 올렸다. 50℃에서 2 시간 후, 어떠한 출발 물질도 검출되지 않을 수 있으며 반응 혼합물을 여과하여 Pd-촉매를 제거하였다. 고체 촉매를 에탄올/물-혼합물(300g, 70/30 부피)로세척하고, 세척 액체는 남은 용액과 조합하였다. 디벤조일-L-타르타르산(588 g, 1.64 mol.)을 자켓 유리 베슬에 가하였다. 화합물 (II)의 상기 용액을 24℃에서 천천히 교반하면서 가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 약 16 시간 동안 방치하고 이 후 수득한 결정을 여과 제거하였다. 필터 케이크를 에탄올/물-혼합물(2 x 375mL, 70/30 부피)로 2회 세척하였다. 결정은 흰색 고체로서, 화학물 (III) 디벤조일-L-타르트레이트 324g(37% 수율, 이론 최대량의 74%)를 얻었다. 광학 순도는 자유 아민 상 기체 크로마토그래피로 측정시 99.6% de였다. 융점 150-151℃(부정확);

실시예 5. (3 aS ,4R,6S,6 aR )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 aH - 시클로 -펜타[ d][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2R,3R)-2,3- 비스 ( 벤조일옥시 )-3-카르복시프로파노에이트( 화합물 (III) 디벤조일-L-타르트레이트)의 제조.

비-단리된 화합물(II)을 통한 프로세스:

화합물 (II)(50.0 g, 0.164 mol), 물 (58 g) 및 에탄올 (104 g)의 용액을 18시간 동안 50℃에서, 수소 대기(8bar) 하에서 5% Pd/C (1.3 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각하고, 여과하여 필터를 물(10.5 g) 및 에탄올(19.5 g)의 혼합물로 여과 세척하였다. 디벤조일-L-타르타르산 일수화물(61.6 g, 0.164 mol)을 가하였다. 혼합물을 28℃에서 2 시간 동안 교반하고, 18℃로 냉각하고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 여과, 물(26.3 g) 및 에탄올(48.8 g)의 혼합물로 세척하고 건조하여 흰색 고체로서 화합물(III) 디벤조일-L-타르트레이트를 수득하였다(31.7 g, 36% 수율).

Claims (7)

1. 하기 단계를 포함하는, 화학식(III)의 화합물의 디벤조일-L-타르트레이트 염의 제조 방법:
   

   

   
   (a) 화학식 (II)의 화합물 1 당량에 대해 디벤조일-L-타르타르산 또는 이의 일수화물 1 당량을 70% v/v 물 중 에탄올 용매에서 혼합하여 디아스테레오머 염을 형성하는 단계:
   

   

   , 및
   (b) 상기 염을 결정화시키는 단계.
2. 화학식 (III)의 화합물의 모노-디벤조일-L-타르트레이트 염:
   

   

   .
   
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