TW201311233A - 阿戈美拉汀（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之頰側給藥之固態醫藥組合物 - Google Patents

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Gilles Fonknechten
Jean-Manuel Pean
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Abstract

本發明係關於意欲用於全身性作用之包括阿戈美拉汀(agomelatine)之固態頰側醫藥組合物。

Description

阿戈美拉汀(AGOMELATINE)之頰側給藥之固態醫藥組合物
本發明係關於用於阿戈美拉汀(agomelatine)之頰側途徑給藥之新穎固態醫藥形式。
阿戈美拉汀或式(I)之N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺： 及其水合物、結晶型、複合物、共晶體及與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽具有頗具價值之藥理特性：其係褪黑激素能系統之受體之選擇性激動劑，且另一方面係5-HT2C受體之拮抗劑。該等特性為其提供用於中樞神經系統中且更特定而言用於治療嚴重抑鬱症、季節性情感障礙、廣泛性焦慮障礙、強迫性障礙、雙向情感障礙、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統病狀、因時差引起之失眠及疲勞、食慾障礙及肥胖症中之活性。
阿戈美拉汀、其結晶型、其複合物、其共晶體、其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽、其製備及其在療法中之用途已尤其闡述於專利申請案EP0447285、WO2005/077887、WO2007/015003、WO2007/015002、WO2007/015004、WO2010/097052、WO2010/102554、 CN101955440、WO2011/050742、CN102050756、WO2011/006387、WO2011/075943、CN101774937、CN101870662、CN102030673、WO2012/046253、WO2011/113362、WO2011/113363、CN102206864、CN102503886及CN102432490中。
在下文之所有部分中，將「阿戈美拉汀」理解為意指阿戈美拉汀、其水合物、其複合物、其共晶體、其結晶型及其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽。
阿戈美拉汀可特定而言呈結晶型II形式。
阿戈美拉汀可藉由口服途徑或更特定而言藉由經腸途徑以擬吞嚥之即刻釋放錠劑之形式用半杯水來給藥。該等阿戈美拉汀錠劑尤其用於治療嚴重抑鬱症、季節性情感障礙、廣泛性焦慮障礙、強迫性障礙、雙向情感障礙、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統病狀、因時差引起之失眠及疲勞、食慾障礙及肥胖症及與晝夜節律失調相關之任何病狀。
人類藥物動力學研究已顯示，口服途徑之阿戈美拉汀之生物可用率低於非經腸途徑且在同一個體中及在不同個體之間有所變化。
因此，阿戈美拉汀之低生物可用率及個體間及個體內濃度之變化已促使尋找可克服該等缺點之新穎調配物。因此，研發闡述於專利申請案EP1427724中之阿戈美拉汀之固態口溶醫藥組合物，該組合物含有阿戈美拉汀及由乳糖及澱粉組成之顆粒，該等顆粒係藉由共霧化乾燥且以名稱 STARLAC®出售。此醫藥組合物使得可獲得具有在口腔中且更特定而言在舌下腔中之極佳崩解能力之錠劑，從而滿足口溶性標準。口溶錠劑使得可在小於3分鐘內將活性成份遞送至口腔中且更特定而言遞送至舌下腔中。活性成份在唾液中溶解且然後經由口腔之黏膜且更特定而言舌下黏膜吸收且快速進入血液中，此使得可避免前全身性降解及肝臟首過效應。因此，可極明顯地改良生物可用率並具有極低差異，且活性成份在血液中快速出現。
然而，人們很快發現，此調配物之缺點在於，所使用之活性成份阿戈美拉汀會在口腔黏膜中引起顯著刺激感覺。
當專一性靶定舌下途徑時，由於阿戈美拉汀之高局部濃度而使得此刺痛效應加重，其最終結果係極差患者可接受性。在本背景下，研發舌下錠劑類型之調配物並闡述於專利申請案WO2007/068829中，從而滿足口溶性及患者可接受性之要求。較佳策略係獲得固態醫藥組合物，其係由中心核心或中心層(含有阿戈美拉汀及允許獲得口溶調配物之賦形劑)及視情況含有抗刺激劑之口溶塗層組成。該等口溶錠劑使得可在小於3分鐘內獲得快速崩解且已顯示限制活性成份之刺痛特徵之極佳能力。
申請者現已遵循新策略，該策略係由研發允許阿戈美拉汀在頰腔中逐步釋放之醫藥調配物組成。此新穎調配物之重點在於，在釋放活性成份之整個過程中，保持足夠低之局部濃度以限制刺痛感覺並獲得患者可接受之形式。
因此，研發新穎醫藥調配物，從而使得可解決阿戈美拉 汀之刺激問題同時有利於將活性成份遞送至頰腔中已達成全身性作用之目的，尋求該效應之目的係改良藉由口服途徑給藥之錠劑之生物可用率問題以及個體內及個體間差異之問題。令人驚奇且完全意外地，對於具有相同劑量之活性成份且該活性成份具有相同形式之調配物而言，此新穎調配物所獲得之活性成份生物可用率不僅大於口服(經腸)錠劑，且亦大於在先前技術中研發用於全身性作用之目的之口溶口腔黏膜調配物。此處及在下文中每次使用時，「相同形式」應理解為活性成份具有相同結晶型或係在相同水合物、複合物、鹽或共晶體形式下且活性成份之粒徑相同。
因此，本發明係關於意欲用於全身性作用之固態頰側製劑，該製劑可在口腔中控制釋放活性成份，從而在味道方面獲得良好可接受性，且在該等具有相同劑量之活性成份且其中該活性成份具有相同形式之調配物中，比闡述於先前技術中之具有口腔黏膜吸收性之口溶錠劑具有更佳之絕對生物可用率。
更特定而言，本發明之頰側製劑係係關於含有阿戈美拉汀之口含錠、吮吸軟錠劑、吮吸錠劑、舌下錠劑、齒齦錠劑、藉由熱熔融擠出或射出成型獲得之固體，或意欲在口腔中溶解之含藥劑球體。
本發明之頰側製劑可含有稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤 滑劑、包衣塗覆劑、增塑劑、矯味劑、抗刺激劑及甜味劑本發明之頰側製劑之特徵在於不含崩解劑，此結合高壓縮強度，因此可提供不會崩解但藉由表面上成份溶解而緩慢蝕解之錠劑。
本發明之全身性作用頰側製劑之活性成份釋放時間小於30分鐘且更佳小於15分鐘。活性成份釋放時間介於(例如)3分鐘與30分鐘之間，且更佳介於3分鐘與15分鐘之間。
吮吸口含錠及軟錠劑係意欲經吮吸且在口中緩慢溶解或崩解之固態單位劑量製劑。吮吸口含錠係藉由模製所獲得之硬質製劑。其含有通常存於矯味及含糖賦形劑中之活性成份。其視情況可含有抗刺激劑。吮吸軟錠劑係藉由模製含有樹膠或天然或合成聚合物及甜味劑之混合物獲得之軟質且可延展之製劑。其視情況可含有矯味劑及抗刺激劑。
本發明之吮吸口含錠劑及軟錠劑將包括(例如)阿戈美拉汀、阿拉伯樹膠、諸如葡萄糖或蔗糖等單-或二糖、多糖、異麥芽糖醇、麥芽糊精或諸如麥芽糖醇等多元醇。
吮吸錠劑係意欲經吮吸以發揮局部或全身性作用之固態單位劑量製劑。其可藉由直接壓縮或藉由造粒且隨後壓縮獲得。
本發明之醫藥組合物係(例如)可藉由直接壓縮方法製備之吮吸錠劑。本發明之吮吸錠劑包括阿戈美拉汀、稀釋劑及視情況黏合劑、潤滑劑及/或助流劑及/或一或多種甜味劑、矯味劑或抗刺激劑。其特徵在於在口腔中緩慢蝕解。本發明可使用之稀釋劑經選擇以使得其允許用於直接壓縮 中並提供用於吮吸頰側製劑之具有高抗破碎性及可接受感官特性之醫藥形式。所使用之稀釋劑較佳係多元醇或糖(單-、寡-或多糖)或諸如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖結合劑或糊精等彼等各種化合物之組合。
在本發明可使用之黏合劑中，尤其可提及纖維素化合物及澱粉化合物、交聯聚維酮及麥芽糊精。
視情況使用之抗刺激劑係作用於負責感覺刺激及疼痛之香草精類受體或ASIC(酸敏感離子通道)受體之化合物。較佳地，所用抗刺激劑係檸檬酸。
所使用之其他賦形劑係在諸如Handbook of Pharmaceutical Excipients(Rowe、Sheskey及Owen，Pharmaceutical Press)等參考著作中針對每一類別通常所闡述之賦形劑。
在本發明可使用之潤滑劑中，尤其可提及硬脂酸鎂、硬脂酸、山萮酸甘油酯、蔗糖酯及硬脂基富馬酸鈉，更佳係硬脂酸鎂或硬脂基富馬酸鈉。
在本發明視情況構想之甜味劑中，尤其可提及阿斯巴甜(aspartame)、乙醯胺基磺酸鉀、蔗糖素及糖精。
本發明視情況構想之矯味劑可包括意欲具有與味道描述語(鹹味、甜味、苦味、酸味、鮮味)相關之效應之任何化合物。
出於全身性作用之目的，舌下及齒齦錠劑分別係意欲施加於舌下方及齒齦-頰側空間中之固態單位劑量製劑。其係藉由壓縮粉末或顆粒之混合物生成以獲得具有與其預期用途匹配之形狀之錠劑。
本發明之舌下及齒齦錠劑將包括與吮吸錠劑相同之成份。其具有相似釋放性質。其僅在其給藥途徑方面與吮吸錠劑不同。意欲經由口腔黏膜途徑給藥吮吸錠劑，亦即經由頰腔之整個黏膜吸收活性成份，然而舌下錠劑特定而言係藉由舌下途徑、亦即在舌下方施加，且齒齦錠劑特定而言係藉由齒齦途徑、亦即經由齒齦施加。
藉由熱熔融擠出或射出成型獲得之固體係使用與吮吸錠劑相同之成份製備，但特定而言添加熱塑性聚合物以提供在熱態下具有流動特性之成份混合物。藉由經由模具擠出且然後壓延並冷卻或藉由將材料注入冷卻模中來使固體成形。本發明所使用之熱塑性聚合物通常係闡述於諸如Polymer Handbook(Brandrup、Immergut及Grulke，Wiley-Interscience)等參考著作中之化合物。可提及(例如)纖維素化合物、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯啶酮或聚甲基丙烯酸酯。可視情況使用增塑化合物以促進材料之流動及成形。本發明所使用之增塑劑通常係闡述於諸如Handbook of Pharmaceutical Excipients(Rowe、Sheskey及Owen，Pharmaceutical Press)等參考著作中之增塑劑。可提及(例如)癸二酸二丁酯、三醋汀、甘油、山梨醇及聚乙二醇。
本發明之意欲用於全身性作用之固態頰側製劑已在投與患者後顯示極佳活性成份可接受性。根據本發明所研發之調配物實際上允許阿戈美拉汀逐步溶解，及因此緩慢及控制釋放，從而避免引入特別刺激之極大量活性物質。
此外，申請者已實施人類藥物動力學研究，且完全意外 且令人驚奇地證實，對於具有相同劑量之活性成份且該活性成份具有相同形式之調配物而言，本發明之頰側給藥之固態醫藥組合物之生物可用率遠優於先前技術中所闡述之口溶錠劑。
因此，本發明之醫藥組合物已可極顯著增加活性成份之生物可用率，且因此減小個體內及個體間差異，同時向患者提供高度可接受之調配物。
因此，本發明係關於包括阿戈美拉汀之固態頰側醫藥組合物，該組合物意欲用於全身性作用，使其尤其比藉由舌下或口腔黏膜途徑給藥之口溶形式更增加活性成份之生物可用率。更特定而言，本發明之醫藥組合物可達到超過25%且更佳超過30%之活性成份之絕對生物可用率，此相當於比先前技術之舌下或口腔黏膜口溶調配物增加幾乎1.5至2倍(當比較具有相同劑量之活性成份且其中該活性成份具有相同形式之調配物時)。
較佳地，本發明之醫藥組合物之特徵在於其含有(相對於該組合物之總重量)0.01重量%至20重量%，更特定而言0.01重量%至10重量%且甚至更佳0.01重量%至5重量%之阿戈美拉汀。
本發明之醫藥組合物較佳包括具有極佳壓縮能力同時提供具有可蝕性特徵之調配物之稀釋劑。在本發明之稀釋劑中，尤其可提及糖及多元醇，更佳係蔗糖。
有用劑量可根據病症之性質及嚴重程度、給藥途徑及患者之年齡及體重變化。該劑量在一或多次給藥中自0.1 mg 阿戈美拉汀/天變至25 mg阿戈美拉汀/天，且較佳在一或多次給藥中自0.1 mg阿戈美拉汀/天變至10 mg阿戈美拉汀/天，且甚至更佳在一或多次給藥中自0.1 mg阿戈美拉汀/天變至5 mg阿戈美拉汀/天。
以下實例闡釋本發明但不以任何方式限制本發明：
實例1
調配物：具有500 mg重量之吮吸錠劑
吮吸錠劑係藉由將成份混合(使用四個預混合步驟)然後以30 kN之壓縮力直接壓縮來製備，且製備速率為30,000錠劑/小時。所獲得錠劑具有50 N之硬度。
實例2及3係根據相同方法獲得：
實例2
調配物：具有500 mg重量之吮吸錠劑
實例3
調配物：具有500 mg重量之吮吸錠劑
實例4
調配物：藉由射出成型所獲得之固體
藉由將成份混合製備固體。然後將混合物傾倒至Arburg S250型射出成型壓機之進給漏斗中。藉由增塑單元中自95℃逐步調節至140℃之5個加熱區域將混合物加熱至140℃並在1500巴下將其注入多腔模中。
實例5
在12個健康男性志願者中實施單次給藥藥物動力學測試。測試3種調配物(2種口溶錠劑及一種吮吸錠劑)。由於口溶醫藥調配物可經口腔黏膜(在舌之頂部)或經舌下給藥，因此亦考慮且評價該兩種給藥模式。因此，向12個志 願者交替給予以下物質：- 藉由舌下施加給藥之口溶錠劑，其具有含有2 mg阿戈美拉汀之中心核心(中心核心含有2 mg阿戈美拉汀、0.35 mg硬脂酸鎂、67.65 mg Starlac®；外層含有236.25 mg Starlac®、2.5 mg乙醯胺基磺酸鉀、2.5 mg阿斯巴甜、7.5 mg檸檬酸及1.25 mg硬脂酸鎂)；- 藉由舌下施加給藥之三層口溶錠劑，其含有2 mg阿戈美拉汀(中心核心含有2 mg阿戈美拉汀、0.35 mg硬脂酸鎂、67.65 mg Starlac®；2個外層，每層125 mg，含有238.75 mg Starlac®、2.5 mg蔗糖素、7.5 mg檸檬酸及1.25 mg硬脂酸鎂)；- 藉由口腔黏膜施加給藥之三層口溶錠劑，其含有2 mg阿戈美拉汀；- 在頰腔中給藥之本發明之吮吸錠劑，其含有2 mg阿戈美拉汀(實例1之錠劑)。
在即將處理之前採集血漿樣品，且然後在給予錠劑後2分鐘至24小時定期採集，並量測以下藥物動力學參數：Cmax(給藥後觀察到之最大濃度)及AUC(給予活性成份之吸收-消除結果)。獲得以下結果：
所獲得結果顯示，本發明所研發之調配物使得可將使用先前所述口溶調配物獲得之藥物動力學參數加倍。與生物可用率直接相關之AUC顯示，此新穎調配物使得可使獲得之生物可用率與口溶錠劑相比加倍。
實例6
在12個健康男性志願者中實施第二單次給藥藥物動力學測試。測試4種調配物(2種口溶錠劑及2種吮吸錠劑)。口溶醫藥調配物係經舌下給藥。因此，向12個志願者交替給予以下物質：- 在頰腔中給藥之吮吸錠劑，其含有0.5 mg阿戈美拉汀(實例2之錠劑)；- 在頰腔中給藥之吮吸錠劑，其含有1 mg阿戈美拉汀(實例3之錠劑)；- 藉由舌下施加給藥之口溶錠劑，其具有含有0.5 mg阿戈美拉汀之中心核心(中心核心含有0.5 mg阿戈美拉汀、0.35 mg硬脂酸鎂、69.15 mg Starlac®；外層含有236.25 mg Starlac®、2.5 mg乙醯胺基磺酸鉀、2.5 mg 阿斯巴甜、7.5 mg檸檬酸及1.25 mg硬脂酸鎂)；- 藉由舌下施加給藥之口溶錠劑，其具有含有1 mg阿戈美拉汀之中心核心(中心核心含有1 mg阿戈美拉汀、0.35 mg硬脂酸鎂、68.65 mg Starlac®；外層含有236.25 mg Starlac®、2.5 mg乙醯胺基磺酸鉀、2.5 mg阿斯巴甜、7.5 mg檸檬酸及1.25 mg硬脂酸鎂)。
在即將處理之前採集血漿樣品，且然後在給予錠劑後2分鐘至24小時定期採集，並量測以下藥物動力學參數：Cmax(給藥後觀察到之最大濃度)及AUC(給予活性成份之吸收-消除結果)。針對每一個體計算相對生物可用率(AUC本發明之錠劑/AUC先前技術之口溶錠劑)且將所獲得結果取平均值。所獲得之所有結果列示於下表中：
所獲得結果顯示，在不同劑量(0.5及1 mg活性成份)下， 與使用先前技術中所述具有相同劑量且活性成份呈相同形式之口溶調配物所獲得之藥物動力學參數相比，本發明所研發之調配物使得可顯著地增加彼等藥物動力學參數。因此，與先前技術中之口溶調配物相比，本發明之新穎調配物之相對生物可用率顯示增加至前者之1.5至1.8倍。

Claims (20)

  1. 一種意欲用於全身性作用之固態頰側醫藥組合物，其包括阿戈美拉汀(agomelatine)或其水合物、複合物、共晶體、結晶型、與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽中之一者；及一或多種選自以下之賦形劑：稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、包衣劑、增塑劑、矯味劑、抗刺激劑及甜味劑，其特徵在於可使其獲得活性成份之緩慢釋放及大於25%之絕對生物可用率。
  2. 一種意欲用於全身性作用之固態頰側醫藥組合物，其包括阿戈美拉汀或其水合物、複合物、共晶體、結晶型、與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽中之一者；及一或多種選自以下之賦形劑：稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、包衣劑、增塑劑、矯味劑、抗刺激劑及甜味劑，其特徵在於可使其獲得活性成份之緩慢釋放，並使其生物可用率高於具有口腔黏膜吸收性且含有相同形式及相同劑量之活性成份阿戈美拉汀之口溶錠劑之生物可用率。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中其包含具有極佳壓縮能力且提供可蝕性特徵之稀釋劑。
  4. 如請求項3之醫藥組合物，其中該稀釋劑係多元醇或糖類。
  5. 一種意欲用於全身性作用之固態頰側醫藥組合物，其包含阿戈美拉汀或其水合物、複合物、共晶體、結晶型、與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽中之一者；及一或多種選自以下之賦形劑：稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤滑 劑、包衣劑、增塑劑、矯味劑、抗刺激劑及甜味劑，其特徵在於其係吮吸錠劑。
  6. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其係吮吸錠劑。
  7. 一種意欲用於全身性作用之固態頰側醫藥組合物，其包含阿戈美拉汀或其水合物、複合物、共晶體、結晶型、與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽中之一者；及一或多種選自以下之賦形劑：稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、包衣劑、增塑劑、矯味劑、抗刺激劑及甜味劑，其特徵在於其係吮吸口含錠劑。
  8. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其係吮吸口含錠劑。
  9. 一種意欲用於全身性作用之固態頰側醫藥組合物，其包含阿戈美拉汀或其水合物、複合物、共晶體、結晶型、與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽中之一者；及一或多種選自以下之賦形劑：稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、包衣劑、增塑劑、矯味劑、抗刺激劑及甜味劑，其特徵在於其係藉由熱熔融擠出或射出成型獲得之固體。
  10. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其係藉由熱熔融擠出或射出成型獲得之固體。
  11. 一種意欲用於全身性作用之固態頰側醫藥組合物，其包含阿戈美拉汀或其水合物、複合物、共晶體、結晶型、與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽中之一者，及一或多種選自以下之賦形劑：稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、包衣劑、增塑劑、矯味劑、抗刺激劑及甜味劑，其 特徵在於其係吮吸軟錠劑。
  12. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其係吮吸軟錠劑。
  13. 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其中用於其製備中之該活性成份係以結晶型II形式獲得。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥組合物，其中其包括0.1至25 mg之阿戈美拉汀。
  15. 如請求項1至13之醫藥組合物，其中其包括0.1至10 mg之阿戈美拉汀。
  16. 如請求項1至13之醫藥組合物，其中其包括0.1至5 mg之阿戈美拉汀。
  17. 如請求項1至13之醫藥組合物，其中其包括0.1至3 mg之阿戈美拉汀。
  18. 如請求項1至17中任一項之醫藥組合物，其中可使其獲得大於30%之絕對生物可用率。
  19. 如請求項1至17中任一項之醫藥組合物，其中與具有相同劑量且含有完全相同形式之該活性成份之具有口腔黏膜吸收之口溶錠劑相比，該吮吸錠劑之相對生物可用率係至少1.5。
  20. 如請求項1至19中任一項之醫藥組合物，其用於治療嚴重抑鬱症、季節性情感障礙、廣泛性焦慮障礙、強迫性障礙、雙向情感障礙、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統病狀、因時差引起之失眠及疲勞、食慾障礙及肥胖症及與晝夜節律失調相關之任何病狀。
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