KR20130018156A - 아고멜라틴의 협측 투여를 위한 약학적 고체 조성물 - Google Patents

아고멜라틴의 협측 투여를 위한 약학적 고체 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전신 작용을 위해 의도된 아고멜라틴을 포함하는 고체 협측 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

아고멜라틴의 협측 투여를 위한 약학적 고체 조성물{SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR BUCCAL ADMINISTRATION OF AGOMELATINE}
본 발명은 협측 경로에 의해 아고멜라틴을 투여하기 위한 신규한 약학적 고체 형태에 관한 것이다.
아고멜라틴, 또는 하기 화학식 (I)의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 및 이의 수화물, 결정형, 복합체, 공동-결정(co-cristal), 및 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 가치있는 약리학적 성질을 갖는다: 이것은 멜라토닌성 시스템의 수용체의 선택적인 효능제인 반면 5-HT2C 수용체의 길항제이다. 이러한 성질로 인해 이것은 중추신경계에서, 보다 특히 주요 우울증(major depression), 계절성 정동 장애(seasonal affective disorder), 범불안장애(generalized anxiety disorder), 강박반응성 장애(obsessional compulsive disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 수면 장애(sleep disorder), 심혈관 질환(cardiovascular pathology), 소화기 계통의 질환(pathology of the digestive system), 시차로 인한 불면증 및 피로(insomnia and fatigue due to jet-lag), 식욕 장애(appetite disorder) 및 비만(obesity)의 치료에 활성을 갖는다:
Figure pat00001
아고멜라틴, 이의 결정형, 이의 복합체, 이의 공동-결정, 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 이의 제법 및 치료에서의 이의 용도가 그 중에서도 특히 특허 출원 EP0447285, WO2005/077887, WO2007/015003, WO2007/015002, WO2007/015004, WO2010/097052, WO2010/102554, CN101955440, WO2011/050742, CN102050756, WO2011/006387, WO2011/075943, CN101774937, CN101870662, CN102030673, WO2012/046253, WO2011/113362, WO2011/113363, CN102206864, CN102503886, 및 CN102432490에 기재되어 있다.
하기에 계속되는 전체에서, "아고멜라틴"은 아고멜라틴, 이의 수화물, 이의 복합체, 이의 공동-결정, 이의 결정형 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 의미하는 것으로 이해된다.
아고멜라틴은 특히 결정형 II일 수 있다.
아고멜라틴은 반 잔의 물과 함께 삼키는 즉시-방출 정제의 형태로 경구 경로, 보다 특히 경장 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 아고멜라틴 정제는 특히 주요 우울증, 계절성 정동 장애, 범불안장애, 강박반응성 장애, 양극성 장애, 수면 장애, 심혈관 질환, 소화기 계통의 질환, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만, 및 일주기 리듬의 탈조절과 관련된 어떠한 질환의 치료에 유용하다.
인간에서의 약동학적 연구로부터 아고멜라틴의 경구 경로에 의한 생체이용률이 비경구 투여에 비해 낮고 한 개체와 동일한 개체에 대해 그리고 한 개체에서 또 다른 개체까지 다양한 것으로 밝혀졌다.
따라서 아고멜라틴의 낮은 생체이용률 그리고 개체간 및 개체내 농도에서의 변동은 그러한 단점을 극복할 수 있는 새로운 제형에 대한 탐색을 야기하였다. 이에 따라 아고멜라틴 및 명칭 STARLAC?하에 판매되는 동시-미립화(co-atomization)에 의해 건조된 락토스와 전분으로 구성된 과립을 함유하는, 특허출원 EP1427724에 기재된 아고멜라틴의 고형 구강내분산성 약학적 조성물이 개발되었다. 이러한 약학적 조성물로 인해 구강내분산성에 대한 기준을 충족하면서, 구강, 보다 특히 설하강(sublingual cavity)에서의 붕해를 위해 매우 양호한 용량을 갖는 정제가 수득가능해졌다. 구강내분산성 정제는 활성 성분이 구강, 보다 특히 설하강내로 3분 이내에 전달될 수 있게 한다. 타액에서 활성 성분의 용해 및 그 후 구강의 점막, 보다 특히 설하 점막을 통한 흡수, 및 혈액내로의 신속한 통과로 인해 이것은 전신으로 들어가기 전 분해(presystemic degradation) 및 간 초회-통과 효과를 회피할 수 있다. 따라서, 가변성을 훨씬 낮추고 혈액에서 활성 성분의 신속한 출현을 나타내면서 생체이용률이 매우 분명히 향상된다.
그러나, 이러한 제형이 구강의 점막에 뚜렷한 자극적인 감각을 야기하는 사용된 활성 성분-아고멜라틴-으로 인한 단점을 가짐이 곧 명백히졌다.
특히 설하 경로를 목표로 할 때, 높은 국소 농도의 아고멜라틴으로 인해 이러한 쏘는(stinging) 효과가 더해졌고, 최종 결과는 매우 낮은 환자 용인성(acceptability)을 나타내었다. 이에 관련해서, 구강내분산성 및 환자 용인성에 대한 요건을 충족시키는 설하 정제 타입의 제형이 특허 출원 WO2007/068829에서 개발되고 기재되었다, 유리한 전략은 아고멜라틴 및 구강내분산성 제형을 수득가능하게 하는 부형제를 포함하는 중심 코어 또는 중심층, 및 반대-자극제를 함유하거나 함유하지 않는 구강내분산성 코팅을 포함하는 약학적 고체 조성물을 수득하는 것이었다. 이러한 구강내분산성 정제는 3분 이내의 신속한 붕해를 달성할 수 있었고 활성 성분의 쏘는 특성을 제한하는데 양호한 능력을 나타내었다.
본 출원인은 구강낭(buccal cavity)에서 아고멜라틴의 점진적인 방출을 허용하는 약학적 제형을 개발하는 것으로 구성된 새로운 전략을 모색하였다. 이러한 새로운 제형의 중요한 요지는 쏘는 감각을 제한하고 환자에게 허용가능한 형태를 수득하기에 충분히 낮은 국소 농도를 활성 성분의 방출 동안 계속 유지하는 것이다.
이에 따라 전신 작용을 위해 구강낭내로 활성 성분의 전달을 촉진하면서 아고멜라틴에 의한 자극의 문제를 개선시킬 수 있는 새로운 약학적 제형이 개발되었는데, 이것은 경구 경로에 의해 투여된 정제가 갖는 생체이용률 그리고 개체내 및 개체간 가변성의 문제를 개선시키기 위해 모색된 효과이다. 놀랍고도 전혀 예상치 못한 방식으로, 이러한 새로운 제형은, 동일한 용량의 활성 성분을 갖고 활성 성분이 동일한 형태를 갖는 제형의 경우, 활성 성분의 생체이용률을 경구 (경장) 정제뿐만 아니라 전신 작용을 위해 종래 분야에서 개발된 구강내분산성 구강점막(oromucosal) 제형에 비해 증가시켰다. 이하에 이용될 "동일한 형태"는, 활성 성분이 동일한 결정형을 갖거나 동일한 수화물, 복합체, 염 또는 공동-결정형에 속하고, 활성 성분의 입자 크기가 동일한 것으로 본원에서 항상 이해된다.
따라서 본 발명은, 동일한 용량의 활성 성분을 갖고 활성 성분이 동일한 형태에 속하는 제형의 경우, 종래 분야에 기재된 구강점막 흡수되는 구강내분산성 정제에 비해 풍미에 관해 양호한 용인성 및 보다 나은 절대 생체이용률을 수득하기 위해 구강내에서 활성 성분의 제어된 방출을 가능하게 하는, 전신 작용을 위한 고체 협측 제조물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 협측 제조물은 보다 특히 아고멜라틴을 함유하는 로젠지(lozenge), 빨아 먹는 파스틸(pastille), 빨아 먹는 정제, 설하 정제, 잇몸 정제, 고온-용융 압출 또는 사출 성형에 의한 고형물 또는 구강에서 용해되는 약제-함유 구체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 협측 제조물은 희석제, 결합제, 유동제, 윤활제, 코팅제, 가소제, 풍미제, 반대-자극제 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 협측 제조물은 붕해제의 부재를 특징으로 하는데, 이러한 제조물은 높은 압착 강도와 조합시에, 붕해되지 않지만 표면 상에 있는 구성성분의 용해에 의해 서서히 침식되는(erode) 정제를 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 전신 작용성 협측 제조물은 30분 이내, 보다 바람직하게는 15분 이내로 활성 성분을 방출시킨다. 활성 성분 방출 시간은 예를 들어 3분 내지 30분, 보다 바람직하게는 3분 내지 15분일 것이다.
빨아 먹는 로젠지 및 파스틸은 빨면서 입 안에서 천천히 용해 또는 붕해시키기 위한 단위-용량 고체 제조물이다. 빨아 먹는 로젠지는 몰딩에 의해 수득된 단단한 제조물이다. 이들은 일반적으로 풍미를 곁들인 달콤한 부형제에 활성 성분을 함유한다. 이들은 반대-자극제를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 빨아 먹는 파스틸은 검 또는 천연이나 합성 중합체 및 감미제를 함유하는 혼합물을 몰딩시켜 수득된 부드러운 전연성 있는(malleable) 제조물이다. 이들은 풍미제 및 반대-자극제를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 빨아 먹는 로젠지 및 파스틸은, 예를 들어 아고멜라틴, 아라비아 고무, 글루코스 또는 수크로스와 같은 단당류 또는 이당류, 다당류, 이소말트(isomalt), 말토덱스트린 또는 말티톨과 같은 폴리올을 포함할 것이다.
빨아 먹는 정제는 국소 또는 전신 작용을 발휘하기 위해 빨아 먹도록 된 단위-용량 고체 제조물이다. 이들은 직접 압착 또는 과립화 후 압착에 의해 수득된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 예를 들어 직접 압착 공정에 의해 제조될 수 있는 빨아 먹는 정제일 것이다. 본 발명에 따른 빨아 먹는 정제는 아고멜라틴, 희석제 및 임의로 결합제, 윤활제 및/또는 유동제 및/또는 하나 이상의 감미제, 풍미제 또는 반대-자극제를 포함한다. 이것은 구강에서의 느린 침식(erosion)을 특징으로 한다. 본 발명에 따라 이용될 수 있는 희석제는, 직접 압착에서의 이용을 허용하고 빨아 먹는 협측 제조물에 대해 분쇄에 대한 높은 내성 및 허용가능한 관능적 특성(organoleptic property)을 갖는 약학적 형태를 제공하도록 그렇게 선택된다. 사용된 희석제는 바람직하게는 폴리올 또는 당류 (단당류, 올리고당류 또는 다당류) 또는 예를 들어 글루코스, 수크로스, 만니톨, 덱스트레이트 또는 덱스트린과 같은 다양한 화합물의 조합물이다.
본 발명에 따라 이용될 수 있는 결합제 중에서, 셀룰로스 화합물 및 전분 화합물, 크로스포비돈 및 말토덱스트린이 언급될 수 있다.
임의로 이용된 반대-자극제는 자극 및 통증 감각의 원인이 되는 ASIC (산-감작 이온 채널) 수용체 또는 통각 수용체에 작용하는 화합물이다. 사용된 반대-자극제가 시트르산인 것이 바람직하다.
사용된 그 밖의 부형제는, 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, Sheskey and Owen, Pharmaceutical Press)]과 같은 참고 문헌의 각각의 카테고리에 대해 통상적으로 기재된 부형제이다.
본 발명에 따라 이용될 수 있는 윤활제 중에서, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 베헤네이트, 수크로에스테르 및 소듐 스테아릴 푸마레이트, 보다 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트가 언급될 수 있다.
본 발명에 따라 임의로 구상된 감미제 중에서, 아스파르탐, 아세설팜 포타슘, 수크랄로스 및 사카린이 언급될 수 있다.
본 발명에 따라 임의로 구상된 풍미제는 풍미 디스크립터(descriptor)에 관한 효과 (짠맛(saltiness), 단맛(sweetness), 쓴맛(bitterness), 신맛(sourness), 감칠맛(umami))를 갖는 어떠한 화합물을 포함할 수 있다 .
설하 및 잇몸 정제는 전신 작용을 위해 혀 밑에 그리고 잇몸-볼 공간에 각각 적용되는 고체 단위-용량 제조물이다. 이들은 의도하는 용도에 맞는 형상을 갖는 정제를 수득하기 위해 분말 또는 과립의 혼합물의 압착에 의해 생성된다.
본 발명에 따른 설하 및 잇몸 정제는 빨아 먹는 정제와 동일한 성분들을 포함할 것이다. 이들은 유사한 방출 프로파일을 갖는다. 이들은 투여 경로에서만 빨아 먹는 정제와 상이하다. 빨아 먹는 정제는 구강점막 경로를 통해 투여하기 위한 것이고, 즉 활성 성분의 흡수가 구강낭의 점막 전체를 통해 일어나지만, 설하 정제는 특히 설하 경로, 즉 혀 아래에 적용되고, 잇몸 정제는 특히 잇몸 경로, 즉 잇몸을 통해 적용된다.
고온-용융 압출 또는 사출 성형에 의해 수득된 고형물은 빨아 먹는 정제와 동일한 성분을 이용하여 제조되나, 고온 상태에서 유동성을 갖는 성분들의 혼합물을 제공하기 위해 열가소성 중합체가 특히 첨가된다. 다이를 통한 압출 후 캘린더링(calendering) 및 냉각에 의해 또는 냉각된 몰드내로 물질의 주입에 의해 고형물의 형상화가 달성된다. 본 발명에 따라 이용된 열가소성 중합체는 예를 들어 문헌[Polymer Handbook (Brandrup, Immergut and Grulke, Wiley-Interscience)]과 같은 참고 문헌에 통상적으로 기재된 화합물이다. 예를 들어, 셀룰로스 화합물, 폴리옥시에틸렌, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리메타크릴레이트가 언급될 수 있다. 물질의 유동 및 형상화를 촉진하기 위해 가소성 화합물을 임의로 이용할 수 있다. 본 발명에 따라 이용된 가소제는 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, Sheskey and Owen, Pharmaceutical Press)]과 같은 참고 문헌에 통상적으로 기재된 가소제이다. 예를 들어, 디부틸 세바케이트, 트리아세틴, 글리세롤, 소르비톨 및 폴리에틸렌 글리콜이 언급될 수 있다.
본 발명에 따라 전신 작용을 위해 의도된 고체 협측 제조물은, 투여 후에, 환자에 대해 양호한 활성 성분 용인성을 나타내었다. 본 발명에 따라 개발된 제형은 실제로 아고멜라틴의 점진적인 용해를 가능하게 하므로, 특히 매우 다량의 자극성 활성 물질의 도입을 피하면서, 느리고 제어된 방출을 가능하게 한다.
더욱이 본 출원인은 인간에서 약동학적 연구를 수행하였고 전혀 예기치 못한 놀라운 방식으로, 동일한 용량의 활성 성분을 갖고 활성 성분이 동일한 형태를 갖는 제형의 경우, 종래 분야에 기재된 구강내분산성 정제에 비해 본 발명에 따른 협측 투여용 약학적 고체 조성물에 대해 훨씬 양호한 생체이용률을 입증할 수 있었다.
따라서 본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성 성분의 생체이용률을 매우 현저하게 증가시킬 수 있었고, 결과적으로 환자에게 고도로 허용되는 제형을 제공하면서, 개체내 및 개체간 가변성을 감소시킬 수 있었다.
따라서 본 발명은 특히 설하 또는 구강점막 경로에 의해 투여되는 구강내분산성 형태에 비해 활성 성분의 생체이용률에서의 증가를 나타내는, 전신 작용을 위해 의도된 아고멜라틴을 포함하는 고체 협측 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 동일한 용량의 활성 성분을 갖고 활성 성분이 동일한 형태를 갖는 제형들을 비교시에, 종래 분야의 설하 또는 구강점막 구강내분산성 제형에 비해 거의 1.5 내지 2배만큼의 증가에 상응하는 25% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상의 활성 성분의 절대 생체이용률을 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 조성물의 총 중량에 관해 0.01 내지 20 중량%, 보다 특히 0.01 내지 10 중량%, 심지어 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5 중량%의 아고멜라틴을 함유한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 침식가능성을 갖는 제형을 제공하면서, 매우 양호한 압착능을 갖는 희석제를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 희석제 중에서, 당류 및 폴리올, 보다 바람직하게는 수크로스가 언급될 수 있다.
유용한 용량은 질병의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 다양할 수 있다. 용량은 매일 1회 이상의 투여로 0.1　mg 내지 25　mg의 아고멜라틴, 및 바람직하게는 매일 1회 이상의 투여로 0.1　mg 내지 10 mg의 아고멜라틴, 및 심지어 더욱 바람직하게는 매일 1회 이상의 투여로 0.1　mg 내지 5 mg의 아고멜라틴으로 다양하다.
이어지는 하기 실시예는 본 발명을 설명하며 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.
실시예 1
제형 : 중량이 500 mg 인 빨아 먹는 정제
Figure pat00002
구성성분을 혼합시킨 후 (네 개의 예비혼합 단계) 30 kN의 압착력 및 시간 당 30,000개 정제의 속도로 직접 압착시켜 빨아 먹는 정제를 제조하였다. 수득된 정제의 경도는 50 N이다.
실시예 2 및 3을 동일한 공정에 따라 수득하였다:
실시예 2
제형 : 중량이 500 mg 인 빨아 먹는 정제
Figure pat00003
실시예 3
제형 : 중량이 500 mg 인 빨아 먹는 정제
Figure pat00004
실시예 4
제형 : 사출 성형에 의해 수득된 고형물
Figure pat00005
구성성분을 혼합시킴에 의해 고형물을 제조하였다. 그 후, 혼합물을 Arburg S250 타입 사출 성형 프레스를 위해 공급 홉퍼(hopper)내에 부었다. 혼합물을 95℃에서 140℃로 증분식으로 조절된 가소화 유닛의 다섯 개 가열 구역에 의해 140℃로 가열시키고 복수-공동 몰드내로 1500 바아에서 사출시켰다.
실시예 5
12명의 건강한 남성 지원자에서 단일-투여 약동학적 시험을 수행하였다. 세 개의 제형 -두 개의 구강내분산성 정제 및 하나의 빨아 먹는 정제-를 시험하였다. 구강내분산성 약학적 제형이 구강점막에 의해 (혀 위에서) 또는 설하로 투여될 수 있으므로, 이러한 두 가지 방식의 투여가 또한 고려되고 평가되었다. 이에 따라, 12명의 지원자에게 택일적으로 하기가 제공되었다:
- 설하 적용에 의해 투여되는 2 mg의 아고멜라틴을 함유하는 중심 코어를 갖는 구강내분산성 정제 (2 mg의 아고멜라틴, 0.35 mg의 마그네슘 스테아레이트, 67.65 mg의 Starlac?을 함유하는 중심 코어; 236.25 mg의 Starlac?, 2.5 mg의 아세설팜 포타슘, 2.5　mg의 아스파르탐, 7.5 mg의 시트르산 및 1.25 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 외부층);
- 설하 적용에 의해 투여되는 2 mg의 아고멜라틴을 함유하는 3층 구강내분산성 정제 (2 mg의 아고멜라틴, 0.35 mg의 마그네슘 스테아레이트, 67.65 mg의 Starlac?을 함유하는 중심 코어; 238.75 mg의 Starlac?, 2.5 mg의 수크랄로스, 7.5 mg의 시트르산 및 1.25 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 2개의 외부층으로서 각각이 125 mg인 2개의 외부층);
- 구강점막 적용에 의해 투여되는 2 mg의 아고멜라틴을 함유하는 3층 구강내분산성 정제;
- 구강낭에서 투여되는 2 mg의 아고멜라틴을 함유하는 본 발명에 따른 빨아 먹는 정제 (실시예 1의 정제).
치료 직전 및 그 다음에 정제를 투여한 후 2분 내지 24시간 동안 규칙적으로 혈장 샘플을 취하였고, 하기 약동학적 파라메터를 측정하였다: Cmax (투여 이후 관찰되는 최대 농도) 및 AUC (투여된 활성 성분에 대한 흡수-제거 결과). 하기 결과를 수득하였다:
Figure pat00006
수득된 결과는, 본 발명에 따라 개발된 제형이 이전에 기재된 구강내분산성 제형을 이용하여 수득된 약동학적 파라메터를 배로 늘릴 수 있음을 나타낸다. 생체이용률과 직접 관련된 AUC는, 새로운 제형이 구강내분산성 정제에 비해 수득되는 생체이용률을 배로 늘릴 수 있다고 지적한다.
실시예 6
12명의 건강한 남성 지원자에서 두 번째 단일-투여 약동학적 시험을 수행하였다. 네 개의 제형 -두 개의 구강내분산성 정제 및 두 개의 빨아 먹는 정제-를 시험하였다. 구강내분산성 약학적 제형을 설하로 투여하였다. 이에 따라, 12명의 지원자에게 택일적으로 하기가 제공되었다:
- 구강낭으로 투여되는 0.5 mg의 아고멜라틴을 함유하는 빨아 먹는 정제 (실시예 2의 정제);
- 구강낭으로 투여되는 1 mg의 아고멜라틴을 함유하는 빨아 먹는 정제 (실시예 3의 정제);
- 설하 적용에 의해 투여되는 0.5 mg의 아고멜라틴을 함유하는 중심 코어를 갖는 구강내분산성 정제 (0.5 mg의 아고멜라틴, 0.35 mg의 마그네슘 스테아레이트, 69.15 mg의 Starlac?을 함유하는 중심 코어; 236.25 mg의 Starlac?, 2.5 mg의 아세설팜 포타슘, 2.5　mg의 아스파르탐, 7.5 mg의 시트르산 및 1.25 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 외부층);
- 설하 적용에 의해 투여되는 1 mg의 아고멜라틴을 함유하는 중심 코어를 갖는 구강내분산성 정제 (1 mg의 아고멜라틴, 0.35 mg의 마그네슘 스테아레이트, 68.65 mg의 Starlac?을 함유하는 중심 코어; 236.25 mg의 Starlac?, 2.5 mg의 아세설팜 포타슘, 2.5　mg의 아스파르탐, 7.5 mg의 시트르산 및 1.25 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 외부층).
치료 직전 및 그 다음에 정제를 투여한 후 2분 내지 24시간 동안 규칙적으로 혈장 샘플을 취하였고, 하기 약동학적 파라메터를 측정하였다: Cmax (투여 이후 관찰되는 최대 농도) 및 AUC (투여된 활성 성분에 대한 흡수-제거 결과). 각각의 개체에 대해 상대 생체이용률 (AUC본 발명에 따른 정제/AUC종래 분야로부터의 구강내분산성 정제)을 측정하였고 수득된 결과를 평균 내었다. 수득된 모든 결과를 하기 표에 제시한다:
Figure pat00007
수득된 결과는, 본 발명에 따라 개발된 제형이 상이한 용량에서 (0.5 및 1 mg의 활성 성분), 활성 성분이 동일한 형태에 속하고 동일한 투여량의 종래 분야에서 기재된 구강내분산성 제형으로 수득된 것들에 비해 약동학적 파라메터를 현저하게 증가시킬 수 있음을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 새로운 제형은 상대 생체이용률에 있어서 종래 분야의 구강내분산성 제형에 비해 1.5 내지 1.8배만큼의 개선을 나타낸다.

Claims (20)

  1. 아고멜라틴, 또는 이의 수화물, 복합체, 공동-결정(co-cristal), 결정형, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나, 및 희석제, 결합제, 유동제, 윤활제, 코팅제, 가소제, 풍미제, 반대-자극제 및 감미제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 전신 작용을 위한 고체 협측(buccal) 약학적 조성물로서, 활성 성분의 서방성(slow release)과 25% 이상의 절대 생체이용률을 달성할 수 있는 것을 특징으로 하는, 고체 협측 약학적 조성물.
  2. 아고멜라틴, 또는 이의 수화물, 복합체, 공동-결정, 결정형, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나, 및 희석제, 결합제, 유동제, 윤활제, 코팅제, 가소제, 풍미제, 반대-자극제 및 감미제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 전신 작용을 위한 고체 협측 약학적 조성물로서, 활성 성분의 서방성과, 동일한 형태 및 동일한 용량의 활성 성분 아고멜라틴을 함유하는 구강점막 흡수되는 구강내분산성 정제로 수득된 것보다 큰 생체이용률을 달성할 수 있는 것을 특징으로 하는, 고체 협측 약학적 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 매우 양호한 압착능을 지니고 침식가능성(erodable character)을 제공하는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 희석제가 폴리올 또는 당류인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 아고멜라틴, 또는 이의 수화물, 복합체, 공동-결정, 결정형, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나, 및 희석제, 결합제, 유동제, 윤활제, 코팅제, 가소제, 풍미제, 반대-자극제 및 감미제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 전신 작용을 위한 고체 협측 약학적 조성물로서, 빨아 먹는 정제인 것을 특징으로 하는 고체 협측 약학적 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 빨아 먹는 정제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 아고멜라틴, 또는 이의 수화물, 복합체, 공동-결정, 결정형, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나, 및 희석제, 결합제, 유동제, 윤활제, 코팅제, 가소제, 풍미제, 반대-자극제 및 감미제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 전신 작용을 위한 고체 협측 약학적 조성물로서, 빨아 먹는 로젠지(lozenge)인 것을 특징으로 하는 고체 협측 약학적 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 빨아 먹는 로젠지인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 아고멜라틴, 또는 이의 수화물, 복합체, 공동-결정, 결정형, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나, 및 희석제, 결합제, 유동제, 윤활제, 코팅제, 가소제, 풍미제, 반대-자극제 및 감미제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 전신 작용을 위한 고체 협측 약학적 조성물로서, 고온-용융 압출 또는 사출 성형에 의해 수득된 고체인 것을 특징으로 하는 고체 협측 약학적 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 고온-용융 압출 또는 사출 성형에 의해 수득된 고체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 아고멜라틴, 또는 이의 수화물, 복합체, 공동-결정, 결정형, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나, 및 희석제, 결합제, 유동제, 윤활제, 코팅제, 가소제, 풍미제, 반대-자극제 및 감미제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 전신 작용을 위한 고체 협측 약학적 조성물로서, 빨아 먹는 파스틸(pastille)인 것을 특징으로 하는 고체 협측 약학적 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 빨아 먹는 파스틸인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 제조물에 사용된 활성 성분이 결정형 II로 수득되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 25 mg의 아고멜라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 10 mg의 아고멜라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 5 mg의 아고멜라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 3 mg의 아고멜라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 30% 이상의 절대 생체이용률을 달성할 수 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 빨아 먹는 정제의 상대 생체이용률이 동일한 용량을 갖고 정확히 동일한 형태의 활성 성분을 함유하는 구강점막 흡수되는 구강내분산성 정제에 비해 1.5배 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울증(major depression), 계절성 정동 장애(seasonal affective disorder), 범불안장애(generalized anxiety disorder), 강박반응성 장애(obsessional compulsive disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 수면 장애(sleep disorder), 심혈관 질환(cardiovascular pathology), 소화기 계통의 질환(pathology of the digestive system), 시차로 인한 불면증 및 피로(insomnia and fatigue due to jet-lag), 식욕 장애(appetite disorder) 또는 비만(obesity), 또는 일주기 리듬의 탈조절과 관련된 어떠한 질환(any pathology associated with deregulation of circadian rhythms)을 치료하는데 사용되는 약학적 조성물.

KR1020120087177A 2011-08-10 2012-08-09 아고멜라틴의 협측 투여를 위한 약학적 고체 조성물 KR20130018156A (ko)

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