MX2012009148A - Composicion farmaceutica solida para administracion bucal de agomelatina. - Google Patents

Abstract

La invención tiene por objeto una composición farmacéutica bucal sólida que contiene agomelatina destinada a una acción sistémica.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA PARA ADMINISTRACIÓN BUCAL DE AGOMELATINA La presente invención tiene por objeto una nueva farmacéutica sólida para la administración por vía bucal de agomelatina.

La agomelatina o A/-[2-(7-metoxi-1-naftil) etil] acetamida de fórmula (I): así como sus hidratos, formas cristalinas, complejos, co-cristales y sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, presenta propiedades farmacológicas interesantes: es un agonista selectivo de los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, un antagonista del receptor 5-HT2C- Estas propiedades le confieren una actividad en el sistema nervioso central y más particularmente en el tratamiento de la depresión mayor, de las depresiones estacionales, del trastorno de ansiedad generalizada, del trastorno obsesivo compulsivo, de los trastornos bipolares, de los trastornos del sueño, de las patologías cardiovasculares, de las patologías del sistema digestivo, de los insomnios y fatigas debidos a las diferencias horarias, de los trastornos del apetito y obesidad.

La agomelatina, sus formas cristalinas, sus complejos, sus co-cristales, sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritas, entre otros, en las solicitudes EP0447285, WO2005/077887, WO2007/015003, WO2007/015002, WO2007/015004, WO2010/097052, WO2010/102554, CN101955440, WO2011/050742, CN102050756, WO2011/006387, WO2011/075943, CN101774937, CN101870662, CN102030673, WO2012/046253, WO2011/113362, WO2011/113363, CN102206864, CN102503886, y CN102432490.

En el texto que sigue, por «agomelatina» se entiende la agomelatina así como sus hidratos, sus complejos, sus co-cristales, sus formas cristalinas y sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

La agomelatina podrá estar en particular bajo la forma cristalina II.

La agomelatina puede administrarse por vía oral o más precisamente enteral en forma de comprimidos de liberación inmediata para tragar con medio vaso de agua. Estos comprimidos de agomelatina son útiles, principalmente para el tratamiento de la depresión mayor, de las depresiones estacionales, del trastorno de ansiedad generalizada, del trastorno obsesivo compulsivo, de los trastornos bipolares, de los trastornos del sueño, de las patologías cardiovasculares, de las patologías del sistema digestivo, de los insomnios y fatigas debidos a las diferencias horarias, de los trastornos del apetito y obesidad y el conjunto de las patologías ligadas a un desajuste de los ritmos circadianos.

Los estudios farmacocinéticos en el ser humano han mostrado que la biodisponibilidad de la agomelatina por vía oral es baja respecto a la vía parenteral y varía para un mismo individuo y de un individuo a otro.

Por esto, la biodisponibilidad baja de la agomelatina así como las variaciones de las concentraciones inter e intra-individuales han conducido a buscar una nueva formulación que permita remediar estos inconvenientes. Así, se ha puesto a punto una composición farmacéutica sólida orodispersable de agomelatina descrita en la solicitud de patente EP1427724 que contiene la agomelatina y gránulos que consisten en lactosa y almidón secados por coatomización y comercializados con la denominación STARLAC®. Esta composición farmacéutica permite obtener comprimidos que tienen una muy buena capacidad para disgregarse en la cavidad oral y más específicamente en la cavidad sublingual, respetando los criterios de orodispersabilidad. Los comprimidos orodispersables permiten administrar el principio activo en la cavidad oral, y más específicamente en la cavidad sublingual, en menos de tres minutos. La disolución del principio activo en la saliva y la absorción por las mucosas de la cavidad oral, y más específicamente por la mucosa sublingual, y el paso rápido a la sangre permiten eludir la degradación presistémica y el efecto de primer paso hepático. Así, la biodisponibilidad se mejora muy claramente con variabilidades mucho más bajas y una aparición rápida del principio activo en la sangre.

Sin embargo, se vio rápidamente que esta formulación presentaba un inconveniente que proviene del principio activo utilizado, la agomelatina, que provoca una sensación irritante pronunciada a nivel de las mucosas de la cavidad oral.

Cuando la diana es específicamente la vía sublingual, este efecto picante se exacerba debido a concentraciones locales elevadas de agomelatina, lo que se traduce en una aceptabilidad muy mala por el paciente. En este contexto, una formulación de tipo comprimido sublingual se ha puesto a punto y descrito en la solicitud de patente WO2007/068829, que responde a las exigencias de orodispersabilidad y de aceptabilidad por el paciente. La estrategia privilegiada ha sido la obtención de una composición farmacéutica sólida constituida por un núcleo central o por una capa central que contiene la agomelatina y excipientes que permiten obtener una formulación orodispersáble, y un recubrimiento orodispersáble que contiene opcionalmente un contra-irritante. Estos comprimidos orodispersables permiten obtener una disgregación rápida inferior a tres minutos y han mostrado una capacidad excelente para limitar el carácter picante del principio activo.

La solicitante ha seguido actualmente una nueva estrategia que consiste en elaborar una formulación farmacéutica que permite una liberación progresiva de la agomelatina en la cavidad bucal. El punto importante de esta nueva formulación es mantener a lo largo de la liberación del principio activo concentraciones locales suficientemente bajas para limitar la sensación de picante y obtener una forma aceptable por el paciente.

Así, se ha puesto a punto una nueva formulación farmacéutica que permite paliar el problema irritante de la agomelatina favoreciendo una administración del principio activo en la cavidad bucal con vistas a una acción sistémica, efecto buscado para mejorar los problemas de biodisponibilidad y de variabilidad intra e ¡nter-individual encontrados con los comprimidos administrados por vía oral. De manera asombrosa y totalmente inesperada, esta nueva formulación ha conducido a un aumento de la biodisponibilidad del principio activo no solamente respecto al comprimido oral (enteral), sino igualmente respecto a las formulaciones orodispersables oromucosales desarrolladas en la técnica anterior con vistas a una acción sistémica, para formulaciones que contienen la misma cantidad de principio activo y donde el principio activo tiene la misma forma. Por "misma forma" se entiende, aquí y cada vez que la frase será empleado abajo, que el principio activo tiene la misma forma cristalina, o que se presenta bajo la misma forma hidrata, acomplejada, salificada o co-cristalizada, y que los tamaños de las partículas de principio activo son los mismos.

La presente invención se refiere por lo tanto a una preparación bucal sólida destinada a una acción sistémica que permite una liberación controlada del principio activo en la cavidad oral así para obtener una buena aceptabilidad gustativa y una mejor biodisponibilidad absoluta con relación a los comprimidos orodispersables descritos en la técnica anterior, para formulaciones que contienen la misma cantidad de principio activo y donde el principio activo tiene la misma forma.

La preparación bucal según la invención se refiere más particularmente a pastillas, pastillas de goma para chupar, comprimidos para chupar, comprimidos sublinguales, comprimidos gingivales, sólidos obtenidos por extrusión en caliente o inyección-moldeo o también esferas medicamentosas destinadas a disolverse en la cavidad oral, que contienen agomelatina.

La preparación bucal según la invención puede contener diluyentes, aglutinantes, agentes de dispersión, lubricantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, aromatizantes, contra-irritantes y edulcorantes.

La preparación bucal según la invención se caracteriza por la ausencia de agente desintegrante que, combinado con una fuerza de descompresión elevada, permite la concepción de un comprimido que no se desagrega, sino que se erosiona lentamente por disolución de los componentes en la superficie.

La preparación bucal de acción sistémica según la invención presenta un tiempo de liberación del principio activo inferior a los 30 minutos, y más preferentemente inferior a los 15 minutos. La liberación del principio activo se hará por ejemplo en un tiempo comprendido entre 3 minutos y 30 minutos, y más preferentemente en un tiempo comprendido entre 3 minutos y 15 minutos.

Las pastillas y las pastillas de goma para chupar son preparaciones unidosis sólidas destinadas a ser chupadas y disolverse o disgregarse lentamente en la boca. Las pastillas para chupar son preparaciones duras obtenidas por moldeo. Contienen el principio activo habitualmente en un excipiente aromatizado y azucarado. Opcionalmente, pueden contener contrairritantes. Las pastillas de goma para chupar son preparaciones blandas y maleables obtenidas por moldeo de mezclas que contienen gomas o polímeros naturales o sintéticos y edulcorantes. Opcionalmente, pueden contener aromatizantes y contra-irritantes.

Las pastillas y pastillas de goma para chupar según la invención comprenderán por ejemplo agomelatina, goma arábiga, mono o disacáridos como glucosa o sacarosa, polisacáridos, isomalt, maltodexthna o polioles como maltitol.

Los comprimidos para chupar son preparaciones unidosis sólidas destinadas a ser chupadas con el fin de ejercer una acción local o sistémica. Se obtienen por compresión directa o por granulación y compresión.

La composición farmacéutica según la invención será por ejemplo un comprimido para chupar, que puede prepararse por un procedimiento de compresión directa. El comprimido para chupar según la invención contiene agomelatina, un agente diluyente, y opcionalmente un agente aglutinante, un agente lubricante y/o un agente de dispersión y/o uno o varios agentes edulcorantes, aromatizantes o contra-irritantes. Se caracteriza por una erosión lenta en la cavidad oral. El diluyente utilizable según la invención se elige de tal forma que permita una utilización en compresión directa y que confiera a la forma farmacéutica una gran resistencia al aplastamiento y propiedades organolépticas aceptables para una preparación bucal para chupar. Preferentemente el diluyente utilizado es un poliol o un sacárido (mono, oligo o polisacárido) o una combinación de estos diferentes compuestos como por ejemplo glucosa, sacarosa, manitol, dextratos o dextrina.

Entre los agentes aglutinantes utilizables según la invención, se citarán los derivados celulósicos y los derivados amiláceos, crospovidona, maltodextrina.

El contra-irritante utilizado opcionalmente es un compuesto que actúa sobre los receptores vanilloides o sobre los receptores ASIC (canales iónicos sensibles a ácidos) responsables de las sensaciones de irritación y de dolor. El contra-irritante utilizado preferentemente es el ácido cítrico.

Los demás excipientes utilizados son los excipientes descritos clásicamente para cada una de las clases en los trabajos de referencia como por ejemplo el Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, Sheskey y Owen, Pharmaceutical Press).

Entre los agentes lubricantes utilizables según la invención, se citarán el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el behenato de glicerol, los azúcar-ésteres o el estearil fumarato de sodio, y más preferentemente el estearato de magnesio o el estearil fumarato de sodio.

Entre los edulcorantes considerados opcionalmente según la invención, se citarán el aspartamo, el acesulfamo de potasio, la sucralosa o la sacarina.

Entre los aromatizantes considerados opcionalmente según la invención, se comprenderá cualquier compuesto destinado a actuar sobre los ¦ descriptores del gusto (salado, dulce, amargo, ácido, umami).

Los comprimidos sublinguales y gingivales son preparaciones unidosis sólidas respectivamente destinadas a aplicarse bajo la lengua y en el espacio gíngivo-malar, con vistas a una acción sistémica. Se fabrican por compresión de mezclas de polvos o de gránulos de forma que se obtienen comprimidos de forma adaptada al uso que se prevé.

Los comprimidos sublinguales y gingivales según la invención comprenderán los mismos ingredientes que los comprimidos para chupar. Presentan perfiles de liberación similares. Sólo se diferencian de los comprimidos para chupar en la vía de administración. Los comprimidos para chupar están destinados a una administración por vía oromucosal, es decir que la absorción del principio activo se hace mediante el conjunto de las mucosas de la cavidad bucal, mientras que los comprimidos sublinguales se aplican específicamente por vía sublingual, es decir bajo la lengua, y los comprimidos gingivales específicamente por vía gingival, es decir por las encías.

Los sólidos obtenidos por extrusión en caliente o inyección-moldeo se preparan con los mismos ingredientes que los comprimidos para chupar. Sin embargo, se añaden específicamente polímeros termoplásticos con el fin de conferir a la mezcla de ingredientes propiedades de dispersión en caliente. La adquisición de la forma del sólido se obtiene por extrusión a través de una matriz y calandrado y enfriamiento o por inyección de la materia en un molde enfriado. Los polímeros termoplásticos utilizados según la invención son los compuestos descritos clásicamente en los trabajos de referencia como por ejemplo el Polymer Handbook (Brandrup, Immergut y Grulke, Wiley-lnterscience). Se citarán por ejemplo los derivados celulósicos, los polioxietilenos, las polivinilpirrolidonas o los poli metacrilatos. Opcionalmente, pueden utilizarse compuestos plastificantes con el fin de facilitar la dispersión y la adquisición de la forma del material. Los plastificantes utilizados según la invención son los plastificantes descritos clásicamente en los trabajos de referencia como por ejemplo el Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, Sheskey y Owen, Pharmaceutical Press). Se citarán por ejemplo el dibutilsebacato, la triacetina, el glicerol, el sorbitol o los polietilen glicoles.

La preparación bucal sólida destinada a una acción sistémica según la invención, después de la administración, ha mostrado una aceptabilidad excelente del principio activo por el paciente. En efecto, la formulación puesta a punto según la invención permite una disolución progresiva de la agomelatina, con una liberación lenta y controlada que evita un aporte masivo particularmente irritante de la sustancia activa.

La solicitante ha efectuado además estudios farmacocinéticos en el ser humano y ha puesto de manifiesto de manera totalmente inesperada y sorprendente una biodisponibilidad mucho mejor para una composición farmacéutica sólida para administración bucal según la invención comparada con los comprimidos orodispersables a absorción oromucosal descritos en la técnica anterior, para formulaciones que contienen la misma cantidad de principio activo y donde el principio activo tiene la misma forma.

La composición farmacéutica según la invención ha permitido por lo tanto aumentar muy significativamente la biodisponibilidad del principio activo, reducir consecuentemente la variabilidad intra e inter-individual, proponiendo al paciente una formulación muy bien aceptada.

La invención se refiere por lo tanto a una composición farmacéutica bucal sólida que contiene agomelatina, destinada a una acción sistémica que resulta en un aumento de la biodisponibilidad del principio activo comparada principalmente con una forma orodispersable administrada por vía sublingual u oromucosal. Más particularmente, la composición farmacéutica según la invención permite conseguir una biodisponibilidad absoluta del principio activo superior al 25%, y preferentemente superior al 30%, correspondiente a una ganancia de un factor cercano a 1.5 a 2 respecto a las formas orodispersables sublinguales u oromucosales de la técnica anterior, cuando se compara formulaciones que contienen la misma cantidad de principio activo y donde el principio activo tiene la misma forma.

Las composiciones farmacéuticas según la invención se caracterizan preferentemente porque contienen, respecto al peso total de la composición, de 0.01% a 20% en peso de agomelatina, más particularmente de 0.01% a 10%, y aún más preferentemente de 0.01 % a 5%.

Las composiciones farmacéuticas según la invención contienen preferentemente un agente diluyente que presenta una muy buena capacidad para la compresión confiriendo un carácter erosionable a la formulación. Entre los agentes diluyentes según la invención se citarán los sacáridos y los polioles, y más preferentemente la sacarosa.

La posología útil es adaptable según la naturaleza y gravedad de la afección, la vía de administración así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 0.1 mg a 25 mg de agomelatina al día en una o varias tomas, y preferentemente de 0.1 mg a 10 mg de agomelatina al día en una o varias tomas, y aún más preferentemente de 0.1 a 5 mg de agomelatina por día en una o varias tomas.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan dé ninguna forma: EJEMPLO 1 Formulación: Comprimido para chupar terminado de 500 mg comprimido para chupar se prepara por mezcla de los constituyentes (con cuatro etapas de premezclas), seguido de una compresión directa con una fuerza de compresión de 30 kN y con una cadencia de 30.000 comprimidos por hora. Los comprimidos obtenidos tienen una dureza de 50 N. Los ejemplos 2 y 3 se obtienen según el mismo procedimiento: EJEMPLO 2 Formulación: Comprimido para chupar terminado de 500 mg El sólido se prepara por mezcla de los constituyentes. La mezcla se vierte en la tolva de alimentación de una prensa para inyección-moldeo de tipo Arburg S250. La mezcla se calienta hasta 140°C con las cinco zonas de calentamiento de la unidad de plastificación ajustadas de forma creciente de 95°C a 140°C y se inyecta a 1.500 bares en un molde con varias cavidades.

EJEMPLO 5 Se realizó un estudio farmacocinético de toma única en 12 voluntarios sanos de sexo masculino. Se ensayaron tres formulaciones, dos comprimidos orodispersables y un comprimido para chupar. Las formulaciones farmacéuticas orodispersables pueden administrarse por vía oromucosal (sobre la lengua) o sublingual, habiéndose considerado y evaluado igualmente los dos modos de administración. Así, los 12 voluntarios recibieron alternativamente: un comprimido orodispersable con núcleo central que contiene 2 mg de agomelatina administrado en aplicación sublingual (núcleo central que contiene 2 mg de agomelatina, 0.35 mg de estearato de magnesio, 67.65 mg de Starlac®, capa externa que contiene 236.25 mg de Starlac®, 2.5 mg de acesulfamo de potasio, 2.5 mg de aspartamo, 7.5 mg de ácido cítrico y 1.25 mg de estarato de magnesio), un comprimido orodispersable tricapa que contiene 2 mg de agomelatina administrado en aplicación sublingual (núcleo central que contiene 2 mg de agomelatina, 0.35 mg de estearato de magnesio, 67.65 mg de Starlac®; 2 capas externas de 125 mg cada una que contienen 238.75 mg de Starlac®, 2.5 mg de sucralosa, 7.5 mg de ácido cítrico y 1.25 mg de estarato de magnesio), - un comprimido orodispersable tricapa que contiene 2 mg de agomelatina administrado en aplicación oromucosal, un comprimido para chupar según la invención que contiene 2 mg de agomelatina administrado en la cavidad bucal (comprimido del Ejemplo 1).

Se efectuaron extracciones plasmáticas justo antes del tratamiento y regularmente de 2 minutos a 24 horas después de la administración del comprimido y se midieron los parámetros farmacocinéticos siguientes: Cmax (concentración máxima observada después de la administración) y AUC (balance absorción-eliminación del principio activo administrado). Se obtuvieron los resultados siguientes: Los resultados obtenidos muestran que la formulación puesta a punto según la presente invención permite duplicar los parámetros farmacocinéticos obtenidos con las formulaciones orodispersables descritas anteriormente. El AUC, directamente correlacionado con la biodisponibilidad, muestra que esta nueva formulación permite duplicar la biodisponibilidad obtenida con relación al comprimido orodispersable.

EJEMPLO 6 Se ha realizado un segundo estudio de farmacocinética de toma única en 12 voluntarios sanos de sexo masculino. Se ensayaron cuatro formulaciones, dos comprimidos orodispersables y dos comprimidos para chupar. Las formulaciones farmacéuticas orodispersables se administraron por vía sublingual. Así, los 12 voluntarios recibieron alternativamente: un comprimido para chupar que contiene 0.5 mg de agomelatina administrada en la cavidad bucal (comprimido del Ejemplo 2), un comprimido para chupar que contiene 1 mg de agomelatina administrada en la cavidad bucal (comprimido del Ejemplo 3), un comprimido orodispersable de núcleo central que contiene 0.5 mg de agomelatina administrada por vía sublingual (núcleo central que contiene 0.5 mg de agomelatina, 0.35 mg de estearato de magnesio, 69.15 mg de Starlac®, capa externa que contiene 236.25 mg de Starlac®, 2.5 mg de acesulfamo de potasio, 2.5 mg de aspartamo, 7.5 mg de ácido cítrico y 1.25 mg de estarato de magnesio), un comprimido orodispersable de núcleo central que contiene 1 mg de agomelatina administrada por vía sublingual (núcleo central que contiene 1 mg de agomelatina, 0.35 mg de estearato de magnesio, 68.65 mg de Starlac®, capa externa que contiene 236.25 mg de Starlac®, 2.5 mg de acesulfamo de potasio, 2.5 mg de aspartamo, 7.5 mg de ácido cítrico y 1.25 mg de estarato de magnesio).

Se efectuaron extracciones plasmáticas justo antes del tratamiento y regularmente de 2 minutos a 24 horas después de la administración del comprimido y se midieron los parámetros farmacocinéticos siguientes: Cmax (concentración máxima observada después de la administración) y AUC (balance absorción-eliminación del principio activo administrado). Se ha calculado para cada individuo la biodisponibilidad relativa (AUCCOmpr¡m¡do según ia invención / AUCcomprimido orodispersable de la técnica anterior) Y Se han promediado IOS resultados obtenidos. En la siguiente tabla se presenta el conjunto de los resultados obtenidos: Los resultados obtenidos muestran que la formulación puesta a punto según la presente invención, con diferentes dosificaciones (0.5 y 1 mg de principio activo), permite aumentar significativamente los parámetros farmacocinéticos en comparación a los obtenidos con las formulaciones orodispersables descritas en la técnica anterior con las mismas dosificaciones, y donde el principio activo tiene la misma forma. Así, la biodisponibílidad relativa de la nueva formulación según la invención comparada con la formulación orodisperable de la técnica anterior muestra una mejora de un factor que va de

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. - Composición farmacéutica bucal sólida destinada a una acción sistémica que contiene agomelatina así como sus hidratos, formas cristalinas, complejos, co-cristales y sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y uno o varios excipientes elegidos entre diluyentes, aglutinantes, agentes de dispersión, lubricantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, aromatizantes, contra-irritantes y edulcorantes, caracterizada porque permite obtener una liberación lenta del principio activo y una biodisponibilidad absoluta superior al 25%.

2. - Composición farmacéutica bucal sólida destinada a una acción sistémica que contiene agomelatina asi como sus hidratos, formas cristalinas, complejos, co-cristales y sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y uno o varios excipientes elegidos entre diluyentes, aglutinantes, agentes de dispersión, lubricantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, aromatizantes, contra-irritantes y edulcorantes, caracterizada porque permite obtener una liberación lenta del principio activo y una biodisponibilidad superior a la de un comprimido orodispersable con absorción oromucosale que contiene exactamente la misma cantidad del principio activo agomelatina y donde el principio activo tiene la misma forma.

3. - Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2 caracterizada porque contiene un agente diluyente que tiene una buena capacidad para la compresión y que confiere un carácter erosionable.

4. - Composición farmacéutica según la reivindicación 3 caracterizada porque el agente diluyente es un poliol o un sacárido.

5. - Composición farmacéutica bucal sólida destinada a una acción sistémica que contiene agomelatina así como sus hidratos, formas cristalinas, complejos, co-cristales y sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y uno o varios excipientes elegidos entre diluyentes, aglutinantes, agentes de dispersión, lubricantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, aromatizantes, contra-irritantes y edulcorantes, caracterizada en lo que es un comprimido para chupar.

6. - Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4 que es un comprimido para chupar.

7. - Composición farmacéutica bucal sólida destinada a una acción sistémica que contiene agomelatina así como sus hidratos, formas cristalinas, complejos, co-cristales y sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y uno o varios excipientes elegidos entre diluyentes, aglutinantes, agentes de dispersión, lubricantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, aromatizantes, contra-irritantes y edulcorantes, caracterizada en lo que es una pastilla para chupar.

8. - Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4 que es una pastilla para chupar.

9. - Composición farmacéutica bucal sólida destinada a una acción sistémica que contiene agomelatina así como sus hidratos, formas cristalinas, complejos, co-cristales y sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y uno o varios excipientes elegidos entre diluyentes, aglutinantes, agentes de dispersión, lubricantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, aromatizantes, contra-irritantes y edulcorantes, caracterizada en lo que es un sólido obtenido por extrusión en caliente o inyección-moldeo.

10. - Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4 que es un sólido obtenido por extrusión en caliente o inyección-moldeo.

11. - Composición farmacéutica bucal sólida destinada a una acción sistémica que contiene agomelatina así como sus hidratos, formas cristalinas, complejos, co-cristales y sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y uno o varios excipientes elegidos entre diluyentes, aglutinantes, agentes de dispersión, lubricantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, aromatizantes, contra-irritantes y edulcorantes, caracterizada en lo que es una pastilla de goma para chupar.

12. - Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4 que es una pastilla de goma para chupar.

13. - Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizada porque el principio activo utilizado para su preparación se obtiene bajo la forma cristalina II.

14. - Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizada porque comprende de 0.1 a 25 mg de agomelatina.

15. - Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque comprende de 0.1 a 10 mg de agomelatina.

16. - Composición farmacéutica según la reivindicación 1 a 13 caracterizada porque comprende de 0.1 a 5 mg de agomelatina.

17. - Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizada porque comprende de 0.1 a 3 mg de agomelatina.

18. - Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizada porque permite obtener una biodisponibilidad absoluta superior al 30%.

19. - Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizada porque la biodisponibilidad relativa del comprimido para chupar con relación a un comprimido orodispersable con absorción oromucosale de la misma dosificación y donde el principio activo tiene la misma forma es de al menos 1.5.

20. - Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, útil para el tratamiento de la depresión mayor, de las depresiones estacionales, del trastorno de ansiedad generalizada, del trastorno obsesivo compulsivo, de los trastornos bipolares, del trastornos del sueño, de las patologías cardiovasculares, de las patologías del sistema digestivo, de los insomnios y fatigas debidos a las diferencias horarias, de los trastornos del apetito y obesidad y del conjunto de las patologías ligadas a un desajuste de los ritmos circadianos.