CN112023022A - 卡非佐米在制备治疗抗药肿瘤的药物中的新的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉药物领域，具体而言，涉及一种卡非佐米在制备治疗抗药肿瘤的药物中的新的应用。本发明实施例提供一种非佐米在制备治疗抗药性肿瘤的药物中的应用，其可以有效抑制损伤蛋白质清除，增加损伤蛋白的含量，继而逆转抗肿瘤药物的抗药性，使其恢复治疗效果，进一步扩大了卡非佐米的用途。
Description
技术领域
本发明涉药物领域，具体而言，涉及一种卡非佐米在制备治疗抗药肿瘤的药物中的新的应用。
背景技术
抗药性指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，抗药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。一般是病原体与药物多次或长期接触后，病原体产生使药物失活的酶、改变膜的通透性而阻滞药物进入、改变靶结构或改变原有代谢过程都是病原体产生耐药性的机制。现有技术中抗肿瘤药在治疗过程基本都会产生抗药性，而产生抗药性后对其治疗效果有明显影响，因此，如何逆转药物的抗药性使其恢复原本的治疗效果是急需解决的技术问题。
鉴于此，提出本发明。
发明内容
本发明提供了一种卡非佐米的新的应用，其能够逆转大多数抗肿瘤药物的抗药性，使得抗肿瘤药物恢复其治疗效果，因此，其可以作为一种广谱的逆转抗药性的药物，继而用于广谱抗药性癌症的治疗。
本发明是这样实现的：
本发明实施例提供一种非佐米在制备治疗抗药性肿瘤的药物中的应用，该肿瘤为已经产生抗药性的肿瘤，而使得该肿瘤或者癌症产生抗药性的药物为包括顺铂、阿糖胞苷，蒿甲醚，甲氧乙胺，己烯雌酚，阿西替尼，DAPT，白消安，夫尔韦斯特兰特，雷戈拉非尼，三氧化二砷，阿比特龙，依曲莫帕格，依维莫司，苯丁丁酮，多西氟啶，奥拉帕里贝，博来霉素，氟萘哌啶，氟硝利西宁，氟达里净，斑蝥素和伊立替康中的任意一种。也就是说卡非佐米可以逆转上述27种抗肿瘤药物的抗药性，使得上述具有抗药性的抗癌药物恢复治疗效果。
在本发明中发明人提供了一种新的抗肿瘤药抗肿瘤以及形成抗药性的机制，具体地，抗肿瘤药物发挥抗肿瘤的方式是抗肿瘤药物能够引起大量蛋白质损伤，而后损伤的蛋白质进入线粒体，而后导致癌细胞死亡。而后，发明人还发现癌细胞之所以能够产生广谱抗药性的原因在于：癌细胞能够通过增强蛋白酶体活性，继而加速受损蛋白质的清除，继而使得抗肿瘤药物产生抗药性。
在此基础上，发明人发现，卡非佐米能够抑制抗肿瘤药物导致的损伤蛋白质的清除，也可以促进蛋白质的损伤，继而增加损伤蛋白的含量，继而逆转抗肿瘤药物的抗药性，使其恢复治疗效果。
上述表述也证明卡非佐米可以用于制备抑制受损蛋白清除或者促进蛋白质损伤，继而可以治疗损伤蛋白质清除过快以及损伤蛋白质含量低导致的疾病或者改善损伤蛋白质清除过快以及损伤蛋白质含量低导致的不良反应。
本发明实施例还提供一种药物组合物在制备治疗抗药肿瘤的药物中的应用，该药物组合物包括卡非佐米和抗肿瘤药物，该抗肿药物可以是已经产生抗药性的药物也可以是未产生抗药性的药物，例如可以采用顺铂、阿糖胞苷，蒿甲醚，甲氧乙胺，己烯雌酚，阿西替尼，DAPT，白消安，夫尔韦斯特兰特，雷戈拉非尼，三氧化二砷，阿比特龙，依曲莫帕格，依维莫司，苯丁丁酮，多西氟啶，奥拉帕里贝，博来霉素，氟萘哌啶，氟硝利西宁，氟达里净，斑蝥素和伊立替康中的任意一种。
同时，卡非佐米和所述抗肿瘤药物的质量比为1:26-841，例如，卡非佐米和卡培他滨的质量比为1:498，卡非佐米和艾曲波帕的质量比为1:614，卡非佐米和氟维司群的质量比为1:841，卡非佐米和达卡巴嗪的质量比为1:26。采用上述配比能够保证该药物组合物能够发挥更优地协同治疗效果。
当采用联合用药治疗肿瘤时，其副作用也相对单独用药更高，例如体重显著降低，因此，药物组合物中所述卡非佐米和所述抗肿瘤药物均为纳米颗粒药物，采用纳米颗粒药物能够改善治疗反应并减少副作用，例如降低肾毒性。
具体地，卡非佐米的纳米颗粒药物为负载卡非佐米的PEG-PLGA纳米颗粒；所述抗肿瘤药物的纳米颗粒药物为负载所述抗肿瘤药的PEG-PLGA纳米颗粒。采用上述两种纳米颗粒药物进行组合能够更进一步提升协同治疗效果。
本发明的有益效果是：本发明发现了卡非佐米新的应用，其可以有效抑制损伤蛋白质清除，增加损伤蛋白的含量，继而逆转抗肿瘤药物的抗药性，使其恢复治疗效果，进一步扩大了卡非佐米的用途。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实验例1提供的结果图；
图2是本发明实验例2提供的结果图；
图3是本发明实验例3提供的结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
确认肿瘤药物耐药性最普遍的药物：发明人检索了PubMed文献库，一共发现了44408篇文章报道了120种抗肿瘤药物的耐药性。其中，顺铂的报道文章数为7666篇，为抗肿瘤药物耐药性最普遍的代表药物(图1中A)。
确认广谱抗药性产生的机制：选择了顺铂作为研究对象，使用了靶向人类21,585个基因的siRNA文库，在MDA-MB-231细胞中进行基因敲低和顺铂处理，然后检测细胞活力。通过细胞活力，计算每个基因的z值，每个基因的Z值计算公式为：z＝(x-μ)/σ，其中x是实验值；μ为筛选的中值，σ为筛选的标准偏差，Z值≥2.5的候选基因被定义为敏感基因，结果参见图1中B，敏感基因为45个，敲低敏感基因中的任何一个会增强药物敏感性。
对所有敏感基因进行了DAVID的GO/KEGG功能富集分析：结果参见图1中C，可知，敏感基因中包含45个候选基因，拟制这些基因增加了顺铂的作用，对45个候选基因的富集分析表明，其中的16个基因是蛋白酶体系统的组成成分，即蛋白酶体功能排名第一。
检测顺铂对总蛋白泛素化水平的影响：在含有1×106个MDA-MB-231细胞的10毫升细胞液中添加0.06毫克顺铂，处理0h，1h,2h,5h,10h,20h,30h时间，并通过蛋白质印迹法检测蛋白质的总泛素化。检测结果参见图1中D，由此可知，顺铂处理以时间依赖性方式增加了蛋白质的泛素化。而蛋白泛素化的积累表明药物治疗可能会引起蛋白损伤。
检测细胞凋亡：使用shRNAs分别敲低MDA-MB-231细胞中的PSMC6，PSMD8和PSMA1，然后向含有1×106个MDA-MB-231细胞的10毫升细胞液中添加0.06毫克顺铂处理48h，膜联蛋白-V-FITC/PI染色检测细胞凋亡。检测结果参见图1中E，顺铂单独处理诱导了18％的细胞发生凋亡。当敲低PMSC6，PMSD8h和PSMA1以后，细胞凋亡分别上升至24％，25％和42％。由此可知，抑制蛋白酶体活性后，药物诱导的细胞凋亡明显增加。说明敲低敏感基因中的前三个候选基因(PSMC6，PSMD8和PSMA1)后减弱蛋白酶活性，继而阻止受损蛋白质的降解。这也表明减低蛋白酶体的活性可以增强药物的敏感性。
ATP含量检测细胞活力：使用顺铂(cisplatin)单独处理或者与卡非佐米(Carfilzomib)联合用药处理MDA-MB-231细胞，并通过ATP含量检测细胞活力。其中，顺铂的添加浓度为2.5微摩尔，5微摩尔，10微摩尔，和20微摩尔，卡非佐米的添加浓度全部为10纳摩尔，MG132的浓度为150纳摩尔，使用细胞液体积为100微升，细胞用量为1×104个细胞。检测结果参见图1中F，其中，cisplatin单独处理造成细胞活力下降，在联合使用蛋白酶体抑制剂卡非佐米以后，细胞活力显著降低。由此可知，顺铂和卡非佐米合用后显著增强药物的抗肿瘤效果，这些结果表明通过抑制蛋白酶体活性，能够显著增强药物的抗肿瘤能力。
实验例2
抗药细胞：将不同浓度顺铂与MDA-MB-231作用，获得稳定耐受药物的耐药细胞系，分别为231-R1(耐1μM顺铂)，231-R2(耐3.5μM顺铂)和231-R3(耐10μM顺铂)，参见图2中A，由此可知，15μM的顺铂处理导致细胞死亡，而低剂量(1μM顺铂)的顺铂处理选择性的富集了具有一定耐受性的细胞。然后逐渐增加顺铂处理浓度，最终使细胞变得完全耐药。
细胞活力：使用不同浓度顺铂(10微摩尔，20微摩尔，30微摩尔，40微摩尔，50微摩尔和60微摩尔)在100微升细胞培养液中分别处理MDA-MB-231、231-R1、231-R2和231-R3细胞48小时，每个浓度的细胞用量为1×104个细胞。然后检测细胞活力，参见图2中B，由此可知，231-R3细胞对50微摩尔顺铂也具有高度耐药性，同时231-R1和231-R2细胞则表现出部分耐药性。
检测总蛋白质泛素化：使用浓度为20微摩尔顺铂的10毫升细胞液分别处理1.0×106个MDA-MB-231、1.0×106个231-R2和1.0×106个231-R3细胞不同的时间(0h，4h,12h,24h)，并通过蛋白质印迹法检测总蛋白质泛素化。检测结果参见图2中C，由此可知，在顺铂处理4小时后，MDA-MB-231、231-R2和231-R3细胞中的蛋白质损伤显著增加。在MDA-MB-231细胞中，蛋白质损伤在12小时内和24小时内都维持在较高水平。但在231-R2和231-R3细胞中，蛋白质损伤在12小时内没有增加，并在24小时内恢复至正常水平，说明耐药细胞具有较强的蛋白质损伤修复能力。
蛋白酶体的活性检测：使用浓度为5微摩尔顺铂的10毫升培养液分别处理1.0×106个MDA-MB-231和1.0×106个231-R3细胞，并通过荧光AMC标记的肽底物测量蛋白酶体活性。结果参见图2中D，可知，顺铂处理30小时和40小时以后，蛋白酶体活性在MDA-MB-231和231-R3细胞中均增加了，说明顺铂处理诱导的蛋白质损伤激活了蛋白酶体活性。但在顺铂耐药细胞中则更强，说明耐药细胞具有较强的蛋白质损伤修复能力。
通过全基因组siRNA筛选和耐药细胞进化模型均表明药物耐药性是由于增强的蛋白质损伤清除能力所引起的，而蛋白质损伤的清除能力随着蛋白酶体活性的增加而增强。
蛋白质印迹检测总的蛋白质泛素化：分别用10毫升细胞液，含有浓度为20微摩尔的顺铂，或者联合10纳摩尔的卡非佐米，或者联合150纳摩尔的MG132，处理1.0×106个MDA-MB-231和1.0×106个231-R3细胞，并通过蛋白质印迹检测总的蛋白质泛素化。参见图2中E，由此可知，蛋白酶体抑制剂卡非佐米和MG132都能够显著增强药物引起的蛋白质损伤。
PI染色检测细胞死亡：用10毫升培养液，含有浓度为20微摩尔的顺铂或联合浓度为10纳摩尔的卡非佐米分别处理1.0×106个MDA-MB-231，并通过PI染色检测细胞死亡。参见图2中F，由此可知，在使用卡非佐米(Carfilzomib)与药物联合治疗后，肿瘤细胞的凋亡增加至3.3倍。
综上所述，上述实验数据表明，肿瘤细胞通过获得更高的损伤蛋白质清除能力获得对药物的抗药性，而通过联合使用卡非佐米能够显著的逆转药物的抗药性。
实验例3
抗药性药物筛选：使用美国或其他国家FDA批准的69种抗癌药物的药物库(均使用浓度梯度为20微摩尔，6.7微摩尔，2.2微摩尔，0.7微摩尔，0.24微摩尔，0微摩尔；细胞液体积为100微升)与1.0×104个231-R3细胞和1.0×104个MDA-MB-231细胞作用，而后比较其抗药性，检测结果参见图3中A，其中231-single drug表示69种药物分别处理MDA-MB-231细胞，R3-single drug表示69种药物分别处理231-R3细胞，图中数值表示分别经过69种药物处理以后计算出的每个药物的半数致死浓度(IC50)。由此可知，231-R3细胞对多达40种药物的耐受性比MDA-MB-231细胞明显更高，主要表现在药物IC50的显著增高，具体地231-R3 VSMDA-MB-231，IC50倍数变化>5。
抗药性逆转：将上述40种药物单独处理或者联合使用蛋白酶体抑制剂—卡非佐米，处理231-R3细胞，结果参见图3中A和B。图3中A的R3-single+proteasome inhibitor表示单个药物联合蛋白酶体抑制剂处理231-R3细胞，其结果表示27种药物的耐药性被蛋白酶体抑制剂处理所逆转。(231-R3-single drug VS 231-R3-single+proteasome inhibitor，IC50倍数变化>5，星号)。图3中B的结果表示，卡非佐米处理逆转了231-R3细胞对希罗达，艾曲波帕，氟维司群和达卡巴嗪的抗药性。
蛋白质印迹法检测蛋白质总泛素化：不同药物(达卡巴嗪，艾曲波帕，瑞戈非尼，白消安，二氯甲基二乙胺，希罗达，氟维司群，伊立替康，斑蝥素和Carmofur，浓度为5微摩尔，细胞液体积为10毫升)单独处理1.0×106个MDA-MB-231细胞，或者与卡非佐米(浓度为10纳摩尔)联合处理，并通过蛋白质印迹法检测蛋白质总泛素化。检测结果参见图3中C，由此可知，上述药物与卡非佐米联合作用后的蛋白质损伤的状态，在被测试的10种药物中有9种药物诱导的蛋白质损伤在抑制蛋白酶体活性以后显著增加。
PI染色检测细胞死亡：不同药物(希罗达，艾曲波帕和氟维司群，浓度为5微摩尔，细胞液体积为10毫升)单独处理1.0×106个MDA-MB-231细胞，或者与卡非佐米(浓度为10纳摩尔)联合处理，并通过PI染色检测细胞死亡。由此可知，随着蛋白质损伤的增加，PI染色结果表明癌细胞的死亡也显著增加。
实验例3的结果表明，由耐受顺铂产生的抗药性是一种广谱耐药性，也是一种比较普遍的耐药机制。同时通过联合使用卡非佐米可以克服肿瘤的广谱耐药。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种卡非佐米在制备治疗抗药性肿瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，抗药性肿瘤为抗顺铂、阿糖胞苷，蒿甲醚，甲氧乙胺，己烯雌酚，阿西替尼，DAPT，白消安，夫尔韦斯特兰特，雷戈拉非尼，三氧化二砷，阿比特龙，依曲莫帕格，依维莫司，苯丁丁酮，多西氟啶，奥拉帕里贝，博来霉素，氟萘哌啶，氟硝利西宁，氟达里净，斑蝥素和伊立替康中的任意一种的肿瘤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为抑制损伤蛋白质清除的药物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为促进蛋白质损伤的药物。
5.一种卡非佐米在制备抑制受损蛋白清除的抑制剂或药物中的应用。
6.一种卡非佐米在制备促进蛋白质损伤的促进剂或药物中的应用。
7.药物组合物在制备治疗抗药肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括卡非佐米和抗肿瘤药物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤药物为顺铂、阿糖胞苷，蒿甲醚，甲氧乙胺，己烯雌酚，阿西替尼，DAPT，白消安，夫尔韦斯特兰特，雷戈拉非尼，三氧化二砷，阿比特龙，依曲莫帕格，依维莫司，苯丁丁酮，多西氟啶，奥拉帕里贝，博来霉素，氟萘哌啶，氟硝利西宁，氟达里净，斑蝥素和伊立替康中的任意一种。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述卡非佐米和所述抗肿瘤药物的质量比为1:26-841。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述卡非佐米和所述抗肿瘤药物均为纳米颗粒药物；
优选地，所述卡非佐米的纳米颗粒药物为负载卡非佐米的PEG-PLGA纳米颗粒；
所述抗肿瘤药物的纳米颗粒药物为负载所述抗肿瘤药的PEG-PLGA纳米颗粒。
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