CN103990135B - 两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

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本发明适用于纳米药物技术领域，提供了一种两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束及其制备方法和应用，所述胶束由两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯和紫杉烷类药物制成，在载药量、包封率、粒径和稳定性等方面具有良好的平衡。

Description

两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米药物技术领域，尤其涉及一种两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束及其制备方法和应用。
背景技术
紫杉烷类药物是从植物中得到的一大类天然药物，结构分类上属于二萜类，故又称紫杉烷二萜。紫杉醇和多西他赛均属于紫杉烷类抗肿瘤药物，为脂溶性化合物，难溶于水，临床上已做为一线抗癌药而广泛应用。紫杉烷类药物在水中的溶解度非常低，为使这类药物产生所希望的治疗效果，通常需要向患者给药增溶形式的药物，使用聚合物负载紫杉烷类药物制成聚合物胶束便是一种有效方式。
现有的一些嵌段聚合物虽然可以较好地实现紫杉烷类药物的负载，但存在要么在水溶液中易发生降解，稳定性较差，或者是虽然形成的聚合物胶束在短时间内具有较好的稳定性，但其冻干制品需进行加热复溶后方可稀释至使用浓度使用，复溶过程中的加热环节会给临床使用带来巨大的不便，且加热可能会导致有关物质的增加，进而影响药物的质量，使临床使用受到较大的限制。
因此，现有技术中的嵌段聚合物存在使用不便、稳定性较差等缺点，难以满足临床使用的需求。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，旨在解决现有的嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束使用不便、稳定性较差的问题。
本发明的目的是这样实现的：
一种两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，由两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯和紫杉烷类药物制成，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯与紫杉烷类药物的重量比为1.5-99：1。
优选地，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯与紫杉烷类药物的重量比为10-20：1。
优选地，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯中，甲氧基聚乙二醇与聚己内酯/聚丙交酯的分子量比为1：0.5-2，聚己内酯与聚丙交酯的分子量比为3-7：7-3。更优选地，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯中，甲氧基聚乙二醇与聚己内酯/聚丙交酯的分子量比为1：0.8，聚己内酯与聚丙交酯的分子量比为1：1。
优选地，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯为mPEG2000-PCL800-PLA800。
优选地，所述紫杉烷类药物选自紫杉醇、多西他赛或其混合物。
优选地，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己内酯聚合后，再与丙交酯聚合得到。
优选地，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯的具体制备方法为：甲氧基聚乙二醇与己内酯在催化剂辛酸亚锡存在下进行开环聚合反应，然后加入丙交酯进行开环聚合反应，将反应得到的嵌段聚合物产物溶解在乙醇或二氯甲烷中，在正戊烷、己烷、庚烷、石油醚或乙醚中沉淀，干燥，得到两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯。
本发明的另一目的在于：提供一种两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束冻干制剂，将上述两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束采用真空冷冻干燥方法制备得到。
本发明的另一目的在于：提供所述两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束或所述胶束冻干制剂在制备治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞癌、胃癌或胰腺癌的药物中的应用。
本发明的另一目的在于：提供所述两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束的制备方法，包括如下步骤：
a)将甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯和紫杉烷类药物溶于有机溶剂，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；
b)将澄清溶液在加热条件下，除去有机溶剂，得到均匀的凝胶；
c)将水注入所述凝胶中，加热搅拌，澄清后过滤，即得两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束。
优选地，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己内酯聚合后，再与丙交酯聚合得到。
优选地，所述步骤c)中，加热至55℃-60℃。
优选地，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、三氟乙醇和六氟异丙醇中的一种或多种。
本发明的突出优点是：本发明提供一种全新的两嵌段聚合物mPEG-PCL-PLA，可以很好地实现紫杉烷类药物的负载，这种两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束及其冻干制剂在载药量、包封率、粒径和稳定性等方面具有良好的平衡，而且所述冻干制剂在临床使用前，加入4℃以上的注射用水即可实现复溶，自动形成纳米级胶束，且具有良好的稳定性。
附图说明
图1是本发明提供的mPEG-PCL-PLA两嵌段聚合物的合成路线示意图，其中X、Y、Z均为整数。
图2是本发明提供的mPEG-PCL-PLA两嵌段聚合物的核磁图谱。
图3是本发明提供的多西他赛胶束、冻干制剂及冻干制剂复溶后的性状图；其中，A为纯水，B为冻干前的多西他赛胶束，C为多西他赛胶束冻干粉，D为复溶后的多西他赛胶束。
图4是本发明提供的复溶后的多西他赛胶束粒径分布图。
图5是本发明提供的复溶后的多西他赛胶束透射电镜图。
图6是本发明提供的复溶后的多西他赛胶束在PBS缓冲液中的释放行为图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为解决现有技术存在的问题，通过对嵌段聚合物进行大量地探索，预料不到地发现：使用甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯作为两嵌段聚合物可以较好地实现紫杉烷类药物的负载，具有载药量和包封率的良好平衡，生物可降解，副作用小，且形成的胶束及其冻干制剂具有较好的稳定性，临床使用方便。所述紫杉烷类药物选自紫杉醇、多西他赛或其混合物。
本发明中，甲氧基聚乙二醇的简称为mPEG，聚ε-己内酯的简称为PCL，聚D,L-丙交酯的简称为PLA，甲氧基聚乙二醇－聚ε-己内酯/聚D,L-丙交酯的简称为mPEG-PCL-PLA，进一步简称为mPEG-PCLA。
一、两嵌段聚合物mPEG-PCL-PLA的制备
制备实施例1：将10g甲氧基聚乙二醇(分子量为2000)加入到100mL三颈圆底烧瓶中，在油浴锅中加热至100℃，通过真空抽吸器降压至500Pa，进行30分钟以除去水分。向烧瓶中加入9.45g己内酯，混匀，在70℃下降压至500Pa，进行30分钟以除去水分。然后加入61.7mg的辛酸亚锡作为催化剂，升温至145℃，搅拌反应12小时，再加入1.1g D,L-丙交酯，混匀，搅拌反应12小时。将得到的产物冷却至40℃并溶解在无水乙醇中，再将此溶液注入到-20℃的正戊烷中，得到沉淀的两嵌段聚合物，将溶解-沉淀的过程重复两次，使mPEG-PCL-PLA两嵌段聚合物(分子量为2000-2000，PCL/PLA＝9：1)得到纯化，纯化后的产物得18.5g，产率为90％。mPEG-PCL-PLA两嵌段聚合物的合成路线示意图如图1所示，mPEG-PCL-PLA两嵌段聚合物的核磁图谱如图2所示。
制备实施例2至16：除按照表1中给出的投料量来控制外，其余过程依照与制备实施例1中相同的步骤来获得相应的mPEG-PCL-PLA，分子量、产量和产率列于表1中。
表1制备实施例1至16的实验结果
表1中，a表示理论值，b表示根据核磁共振氢谱测试结果计算出来的数值，溶剂为氘代氯仿。
二、两嵌段聚合物mPEG-PCL-PLA的设计筛选
1.采用固体分散法考察分子量相同但嵌段比不同的mPEG-PCL-PLA的载药情况，原料药为多西他赛，结果如表2所示。从表2可知，分子量为4000的不同嵌段比的mPEG-PCL-PLA均可以实现多西他赛的负载，且制剂的载药量、包封率、粒径和稳定性较好，尤其是PCL和PLA的分子量比为1：1时，稳定性最佳。
表2分子量相同但嵌段比不同的mPEG-PCL-PLA的载药情况
不同聚合物形成的胶束冻干制剂的复溶情况的实验结果如表3所示(以mPEG2000-PCL2000和mPEG2000-PLA2000为对照)。从表3可知，PCL与PLA的嵌段比在3-7：7-3时，mPEG-PCL-PLA形成的胶束在4-25℃均可实现复溶后较长时间的稳定。
表3不同复溶温度对不同嵌段比的胶束冻干制剂的影响
2.采用固体分散法考察嵌段比相同但分子量不同的mPEG-PCL-PLA的载药情况，原料药为多西他赛，结果如表4所示。从表4可知，嵌段比相同但分子量不同的mPEG-PCL-PLA均可以实现多西他赛的负载，且制剂的粒径和稳定性较好，尤其是mPEG2000-PCL800-PLA800的稳定性最佳。
表4嵌段比相同但分子量不同的mPEG-PCL-PLA的载药情况
mPEG-PCL-PLA 粒径(nm) 分散系 稳定时间
数 (25℃)
mPEG2000-PCL650-PLA650 18 0.045 3h
mPEG2000-PCL800-PLA800 17 0.059 7h
mPEG2000-PCL1000-PLA1000 21 0.038 5h
mPEG2000-PCL1150-PLA1150 26 0.065 6h
mPEG2000-PCL1300-PLA1300 28 0.039 6h
mPEG2000-PCL1450-PLA1450 30 0.074 6h
3.结合上述实验结果，mPEG2000-PCL800-PLA800的稳定效果最好，故进一步考察其投料量与载药量、包封率的关系，结果如表5所示。原料药为多西他赛，制备方法为固体分散法。从表5可知：随着原料药和聚合物的投料比增加，载药量也相应增加，但包封率随之降低，投料比为5％-8％时载药量和包封率的综合效果较优。因此，利用两嵌段聚合物mPEG2000-PCL800-PLA800包裹紫杉烷类药物制备胶束时，不宜一味追求载药量，需要兼顾包封率，后续实验均采用5％的投料比。
表5mPEG2000-PCL800-PLA800的载药情况
4.筛选成束温度与粒径分散系数、有关物质量和稳定时间之间的关系，以mPEG2000-PCL800-PLA800负载多西他赛为例，结果如表6所示。从表6可知，成束温度在40℃-65℃时，其粒径、分散系数、有关物质变化较小，均在合格范围之内，说明其粒径、分散系数、有关物质对成束温度的依赖较小，但是从稳定时间来看，成束温度为55℃和60℃制备的制剂明显优于其他温度所制备的制剂。因此，利用两嵌段聚合物mPEG2000-PCL800-PLA800包裹紫杉烷类药物制备胶束时，成束温度优选55℃-60℃。
表6mPEG2000-PCL800-PLA800不同成束温度制备制剂的载药情况
三、mPEG2000-PCL800-PLA800负载多西他赛的胶束的制备
将95mg mPEG2000-PCL800-PLA800和5mg多西他赛溶于2mL无水乙醇中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；将澄清溶液在加热条件下，快速除去有机溶剂，得到均匀的凝胶；将预热过的5mL注射用水注入凝胶中，加热搅拌，使之澄清透明，过0.22μm滤膜，制得粒径在10-100nm的胶束。将胶束冻干，即得到稳定的纳米胶束冻干制剂。该胶束冻干制剂在临床使用前，加注射用水、注射用生理盐水或者葡萄糖注射液就会自动形成纳米级胶束。制得的胶束、胶束冻干粉及复溶后的胶束如图3所示。复溶后的胶束平均直径为17.59nm，粒径分布图如图4所示，透射电镜图如图5所示，胶束载药量为5.0％，包封率为97.82％，在0.5％吐温80的pH7.4磷酸盐缓冲液中的释放行为如图6所示。
四、mPEG2000-PCL800-PLA800负载多西他赛的胶束复溶稳定性实施例
取4ml190mg/mL mPEG2000-PCL800-PLA800乙醇溶液至圆底烧瓶中，加入2mL10mg/mL多西他赛乙醇溶液，减压至0.08MPa蒸发除去乙醇，水浴30℃，转速100r/min，直至除去乙醇，加入20mL注射用水，60℃水浴震荡3min，至澄清，所得溶液经0.22μm滤膜过滤，取20mL装于西林瓶中，立即冻干得白色固体，即得纳米胶束冻干制剂。白色固体加0.9％氯化钠注射液20mL复溶制备得到澄清透明略带蓝色乳光的多西他赛聚合物纳米胶束溶液。在25℃放置1.5h后，静止观察，观察结果：溶液澄清，乳光明显，无混浊及沉淀，平均粒径为24nm。
本发明创造性地提供了一种全新的两嵌段聚合物mPEG-PCL-PLA，并发现该聚合物可以很好地实现紫杉烷类药物的负载，其中，所述两嵌段聚合物mPEG-PCL-PLA与所述紫杉烷类药物的重量比为1.5-99：1(优选10-20：1)，所述两嵌段聚合物mPEG-PCL-PLA中，甲氧基聚乙二醇与聚己内酯/聚丙交酯的分子量比为1：0.5-2(优选1：0.8)，聚己内酯与聚丙交酯的分子量比3-7：7-3(优选1：1)。经实验证明，这种两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束及其冻干制剂在载药量、包封率、粒径和稳定性等方面具有良好的平衡，胶束粒径在10-200nm之间，可有效地控制药物缓慢释放，而且所述冻干制剂在临床使用前，加入4℃以上的注射用水即可实现复溶，自动形成纳米级胶束，复溶后的胶束粒径依旧保持在10-200nm，体现了良好的稳定性。
目前临床上所使用的紫杉醇和多西他赛等均属于紫杉烷类药物，与本发明使用的主药相同或类似，因此应用本发明提供的负载紫杉烷类药物的胶束或其冻干制剂可用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞癌、胃癌或胰腺癌。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，其特征在于，由两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯和紫杉烷类药物制成，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯与紫杉烷类药物的重量比为10-20：1；在所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯中，甲氧基聚乙二醇与聚己内酯/聚丙交酯的分子量比为1：0.8，聚己内酯与聚丙交酯的分子量比为1：1，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯为mPEG2000-PCL800-PLA800。
2.如权利要求1所述的两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，其特征在于，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己内酯聚合后，再与丙交酯聚合得到。
3.两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束冻干制剂，其特征在于，将权利要求1或2所述的两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束采用真空冷冻干燥方法制备得到。
4.如权利要求1或2所述的两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束或如权利要求3所述的两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束冻干制剂在制备治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞癌、胃癌或胰腺癌的药物中的应用。
5.如权利要求1或2所述的两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯和紫杉烷类药物溶于有机溶剂，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；
b)将澄清溶液在加热条件下，除去有机溶剂，得到均匀的凝胶；
c)将水注入所述凝胶中，加热搅拌，澄清后过滤，即得两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束。
6.如权利要求5所述的两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束的制备方法，其特征在于，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己内酯聚合后，再与丙交酯聚合得到。
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