CN114437319A - 一种利用平推流反应器快速可控制备乙交酯-丙交酯共聚物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用平推流反应器制备乙交酯‑丙交酯共聚物的方法。本发明提供的方法与以往报道的方法相比，具有以下有益之处：1)所使用的催化体系生物毒性低，并且易于从产物中除去，实验证明所得产物无明显细胞毒性，能够用于生物医药领域；2)所使用的催化体系具有极高的催化活性，反应时间为几毫秒至几百毫秒内，利用平推流反应器实现分子量和分子量分布的控制；3)乙交酯和丙交酯在该催化体系下具有近似的聚合活性，通过调控平推流反应器中乙交酯和丙交酯的进料速率，可以调控所得PLGA的序列分布。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料及化学化工领域，具体的，本发明涉及一种利用平推流反应器制备乙交酯-丙交酯共聚物的方法。
背景技术
乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)是脂肪族聚酯中的一个重要成员，由于该聚合物优良的生物降解性，生物相容性和机械性能，已经获得了美国食品和药物监督管理局(FDA)的批准，并广泛应用于手术缝合线、药物载体等领域；乙交酯-丙交酯共聚物的实际应用与其自身的水解性能、热力学性能和力学性能密切相关。乙交酯-丙交酯共聚物的性质除了与分子量、分子量分布、单体组成等参数相关外，很大程度上还取决于微观结构和单体序列分布。例如，在聚合物的单体组成相同时，具有交替序列结构的PLGA，其降解速率几乎呈线性变化，而具有无规序列结构的PLGA，其降解速率呈现指数变化(J.Am.Chem.Soc.2012,134,16352-16359)。
乙交酯-丙交酯共聚物可以由乳酸和乙醇酸直接缩聚得到，但分子量低，无实际应用价值。另一种方法是利用乙交酯和丙交酯开环共聚制备，这种方法具有原子经济性、分子量可控、分散性低、端基可控等优点。目前用于乙交酯和丙交酯开环共聚的催化剂主要是辛酸亚锡，但其在聚合物中的残留具有潜在的健康风险。文献也报道了其他金属催化剂用于乙交酯和丙交酯的开环共聚，如水杨酸铋、乳酸锌、乙酰乙酸锆等(Polym.Chem.2014,52,1130-1138；Macromol.Chem.Phys.1998,199,1081-1087；Macromolecules 2001,34,5090-5098)。
目前合成乙交酯-丙交酯共聚物的问题主要在于乙交酯的反应活性远大于丙交酯的反应活性，因而很难直接合成具有无规序列结构的PLGA，而只能得到具有梯度序列结构分布的PLGA，即在聚合物链的前半段为乙交酯富集区域，而在链的后半段则主要为丙交酯序列。虽然在高温条件下利用金属催化剂通过酯交换反应可以使得单体序列结构趋向无规，但会使得分子量分布变宽，且温度高容易造成PLGA黄变，同时金属催化剂的残留具有潜在的健康风险。
最近，有机催化剂被广泛应用于开环聚合。但传统的有机催化剂使得丙交酯和乙交酯的反应活性差别更大，例如室温下1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)催化乙交酯和丙交酯聚合，测得的单体竞聚率为
(Ind.Eng.Chem.Res.2021,60(41),14685-14700)。这种巨大的反应活性差异导致丙交酯和乙交酯共聚时，只能得到乙交酯均聚物，无法得到共聚物。
本发明中所使用的二元催化体系可以很好地解决乙交酯和丙交酯的反应活性差异大的问题。使用该催化体系进行开环聚合反应时，乙交酯和丙交酯具有近似的反应活性，实验测得的竞聚率分别是
和
并且反应速率极快，可以在几毫秒至几百毫秒内完成聚合反应。
利用本发明中的二元催化体系在常用的釜式反应器中制备PLGA时，由于反应过快无法实现聚合反应的控制，得到的PLGA具有较宽的分子量分布。使用平推流反应器可以很好的解决这一问题，通过控制进料速率可以有效控制保留时间，从而控制聚合物的分子量和分子量分布；此外，通过调控乙交酯和丙交酯的进料速率，可以有效调控所得PLGA的序列分布结构。
有鉴于此，本发明提供了一种利用平推流反应器制备乙交酯-丙交酯共聚物的方法。本发明提供的方法与以往报道的方法相比，具有以下有益之处：1)所使用的催化体系生物毒性低，并且易于从产物中除去，实验证明所得产物无明显细胞毒性，能够用于生物医药领域；2)所使用的催化体系具有极高的催化活性，反应时间为几毫秒至几百毫秒内，利用平推流反应器实现分子量和分子量分布的控制；3)乙交酯和丙交酯在该催化体系下具有近似的聚合活性，通过调控平推流反应器中乙交酯和丙交酯的进料速率，可以调控所得PLGA的序列分布。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用平推流反应器制备序列结构可控且分子量分布窄的乙交酯-丙交酯共聚物的方法，包括如下步骤：
(1)将乙交酯单体和有机溶剂按一定比例混合后送入注射泵1中，其中乙交酯单体的浓度为0.5～3mol/L；
(2)将丙交酯单体和有机溶剂按一定比例混合后送入注射泵2中，其中丙交酯单体的浓度为0.5～3mol/L；
(3)将催化剂、脲、引发剂和有机溶剂按一定比例混合后送入注射泵3中，其中催化剂和引发剂的摩尔比例为1：(0.05～5)，优选1:(0.5～2)；催化剂和脲的摩尔比例为1：(0.5～5)，优选1:(2～4)；催化剂在有机溶剂中摩尔浓度为0.001～0.3mol/L；
(4)将注射泵1、注射泵2中的单体溶液和注射泵3中的溶液以恒定的注射速率注入混合反应管路4中，其中催化剂与单体的摩尔比例为1：(10～3000)；
(5)将步骤(4)中所得产物打入含有酸性物质的终止模块5中淬灭反应，加入甲醇，离心分离沉淀得到乙交酯-丙交酯共聚物。
步骤(1)中，所述注射泵1的预热温度为15～50℃，优选20～35℃；所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷；
步骤(2)中，所述注射泵2的预热温度为15～50℃，优选20～35℃；所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯；
步骤(3)中，所述注射泵3的预热温度为15～50℃，优选20～35℃；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯；
所述催化剂为六[三(二甲基胺)磷氮烯]三聚磷腈({[(NMe2)3P＝N]2P＝N}3)；所述脲为1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲
步骤(4)中，混合反应管路4的温度为15～50℃，优选20～35℃；乙交酯和丙交酯在混合反应管路4中的摩尔比例为1:(1～10)；在混合反应管路4的停留时间为1～500ms，优选1～100ms；
步骤(5)中，所述酸性物质为乙酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷酸。所述酸性物质与催化剂的摩尔比例为1：(0.1～1)；
本发明中所述的平推流反应器包括以下组件：
注射泵1、注射泵2、注射泵3、混合反应管路4、终止模块5，五个模块通过管道依次连接。其中，连接管道为内径1mm，长度100mm的聚四氟乙烯管路；四通接头内径为1mm，体积22.8μL；注射泵1、注射泵2和注射泵3体积为2～20mL；混合反应管路4内径为0.1～0.2mm，长度10～1000mm，材质为聚四氟乙烯；终止模块5为玻璃接收瓶。
步骤(4)中，注射泵1的流速为1～50mL/min，优选15mL/min；注射泵2的流速为1～50mL/min，优选15mL/min；注射泵3的流速为1～50mL/min，优选15mL/min。
附图说明
图1为本发明所述的平推流反应器的结构示意图，其中1为注射泵1，2为注射泵2，3为注射泵3，4为混合反应管路4,5为终止模块5。
图2为实施例1中制得的乙交酯-丙交酯共聚物的1H NMR谱图。
图3为实施例1中制得的乙交酯-丙交酯共聚物的13C NMR谱图。
图4为对比实施例1、实施实例1、实施实例2、实施实例3中制得的乙交酯-丙交酯共聚物的GPC谱图。
具体实施方式
下述实施案例对本发明进行具体描述，但本发明不限于这些实施案例。
下述实施案例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
对比实施例1
(0.12mmol，13.0mg)苄醇，(0.12mmol，144mg)六[三(二甲基胺)磷氮烯]三聚磷腈，(0.36mmol,103mg)1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于4mL四氢呋喃中。将(8.4mmol，1210mg)丙交酯和(3.6mmol，417.6mg)乙交酯溶于8mL四氢呋喃中，用注射器将混合溶液加入到催化剂中。反应在氮气保护下进行5s，加入10滴醋酸终止反应。将反应混合物倒入20mL甲醇中，离心分离沉淀得到聚合物。核磁表征聚合物为乙交酯-丙交酯共聚物，GPC测得数均分子量为11.6kg/mol，分子量分布为1.87，GPC曲线如图4所示；计算所得产物的平均序列长度为
和
对比实施例2
(0.12mmol，13.0mg)苄醇，(0.12mmol，144mg)六[三(二甲基胺)磷氮烯]三聚磷腈，(0.36mmol,103mg)1,3-双(3,5-二(三氟甲基)苯基)
溶于4mL四氢呋喃中。将(8.4mmol，1210mg)丙交酯和(3.6mmol，417.6mg)乙交酯分别溶于4mL四氢呋喃中。将三种溶液分别装入平推流反应器的三个注射泵中，注射泵的温度设定为25℃，流速设定为15mL/min，停留时间为15ms。将反应混合物收集在含0.2mmol乙酸的四氢呋喃溶液中淬灭。将反应混合物倒入40mL甲醇中，离心分离沉淀得到聚合物，核磁表征聚合物为乙交酯-丙交酯共聚物，GPC测得数均分子量为13.5kg/mol，分子量分布为1.68。所得产物的平均序列长度为
和
对比实施例3
(0.12mmol，13.0mg)苄醇，(0.12mmol，44.2mg)磷腈配体P2-叔丁基(tert-Bu-P2)，(0.36mmol,103mg)1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于4mL四氢呋喃中。将(8.4mmol，1210mg)丙交酯和(3.6mmol，417.6mg)乙交酯分别溶于4mL四氢呋喃中。将三种溶液分别装入平推流反应器的三个注射泵中，注射泵的温度设定为25℃，流速设定为15mL/min，停留时间为15ms。将反应混合物收集在含0.2mmol乙酸的四氢呋喃溶液中淬灭。将反应混合物倒入40mL甲醇中，离心分离沉淀得到聚合物，核磁表征聚合物为乙交酯-丙交酯共聚物；所得产物的平均序列长度为
和
对比实施例4
(0.12mmol，13.0mg)苄醇，(0.12mmol，18.3mg)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，(0.36mmol,103mg)1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于4mL四氢呋喃中。将(8.4mmol，1210mg)丙交酯和(3.6mmol，417.6mg)乙交酯分别溶于4mL四氢呋喃中。将三种溶液分别装入平推流反应器的三个注射泵中，注射泵的温度设定为25℃，流速设定为15mL/min，停留时间为15ms。将反应混合物收集在含0.2mmol乙酸的四氢呋喃溶液中淬灭。将反应混合物倒入40mL甲醇中，离心分离沉淀得到聚合物，核磁表征聚合物为乙交酯均聚物。
实施例1
(0.12mmol，13.0mg)苄醇，(0.12mmol，144mg)六[三(二甲基胺)磷氮烯]三聚磷腈，(0.36mmol,103mg)1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于4mL四氢呋喃中。将(8.4mmol，1210mg)丙交酯和(3.6mmol，417.6mg)乙交酯分别溶于4mL四氢呋喃中。将三种溶液分别装入平推流反应器的三个注射泵中，注射泵的温度设定为25℃，流速设定为15mL/min，停留时间为15ms。将反应混合物收集在含0.2mmol乙酸的四氢呋喃溶液中淬灭。将反应混合物倒入40mL甲醇中，离心分离沉淀得到聚合物，核磁表征聚合物为乙交酯-丙交酯共聚物，GPC测得数均分子量为13.5kg/mol，分子量分布为1.07，GPC曲线如图4；所得产物的平均序列长度为
和
与对比实施例1比较，使用平推流装置有效降低了所得乙交酯-丙交酯共聚物的分子量分布；与对比实施例2、3、4相比，使用本发明的催化体系，可以有效制备得到具有较短序列结构的乙交酯-丙交酯共聚物。
实施例2
(0.12mmol，13.0mg)苄醇，(0.12mmol，144mg)六[三(二甲基胺)磷氮烯]三聚磷腈，(0.36mmol,103.1mg)1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于5mL四氢呋喃中。将(12.6mmol，1814.4mg)丙交酯和(5.4mmol，626.4mg)乙交酯分别溶于5mL四氢呋喃中。将三种溶液分别装入平推流反应器的三个注射泵中，注射泵的温度设定为25℃，流速设定为15mL/min，停留时间为15ms。将反应混合物收集在含0.2mmol乙酸的四氢呋喃溶液中淬灭。将反应混合物倒入40mL甲醇中，离心分离沉淀得到聚合物，核磁表征聚合物为乙交酯-丙交酯共聚物，GPC测得数均分子量为18.2kg/mol，分子量分布为1.06，GPC曲线如图4；所得产物的平均序列长度为
和
实施例3
(0.12mmol，13.0mg)苄醇，(0.12mmol，144mg)六[三(二甲基胺)磷氮烯]三聚磷腈，(0.36mmol,103.1mg)1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于8mL四氢呋喃中。将(16.8mmol，2419.2mg)丙交酯和(7.2mmol，835.2mg)乙交酯分别溶于8mL四氢呋喃中。将三种溶液分别装入平推流反应器的三个注射泵中，注射泵的温度设定为25℃，流速设定为15mL/min，停留时间为20ms。将反应混合物收集在含0.2mmol乙酸的四氢呋喃溶液中淬灭。将反应混合物倒入40mL甲醇中，离心分离沉淀得到聚合物，核磁表征聚合物为乙交酯-丙交酯共聚物，GPC测得数均分子量为24.5kg/mol，分子量分布为1.08，GPC曲线如图4；所得产物的平均序列长度为
和
实施例4
(0.12mmol，13.0mg)苄醇，(0.12mmol，144mg)六[三(二甲基胺)磷氮烯]三聚磷腈，(0.36mmol,103.1mg)1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于12mL四氢呋喃中。将(25.2mmol，3628.8mg)丙交酯和(10.8mmol，1252.8mg)乙交酯分别溶于12mL四氢呋喃中。将三种溶液分别装入平推流反应器的三个注射泵中，注射泵的温度设定为25℃，流速设定为15mL/min，停留时间为25ms。将反应混合物收集在含0.2mmol乙酸的四氢呋喃溶液中淬灭。将反应混合物倒入40mL甲醇中，离心分离沉淀得到聚合物，核磁表征聚合物为乙交酯-丙交酯共聚物，GPC测得数均分子量为40.5kg/mol，分子量分布为1.10。所得产物的平均序列长度为
和
实施例5
(0.12mmol，13.0mg)苄醇，(0.12mmol，144mg)六[三(二甲基胺)磷氮烯]三聚磷腈，(0.36mmol,103mg)1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于4mL四氢呋喃中。将(3.6mmol，417.6mg)乙交酯溶于3mL四氢呋喃中，将(8.4mmol，1210mg)丙交酯溶于5mL的四氢呋喃中。将三种溶液分别装入平推流反应器的三个注射泵中，注射泵的温度设定为25℃，注射泵1的流速设定为3mL/min，注射泵2的流速设定为5mL/min，注射泵3的流速设定为4mL/min，停留时间为100ms，将反应混合物收集在含0.3mmol苯甲酸的四氢呋喃溶液中淬灭。将反应混合物倒入40mL甲醇中，离心分离沉淀得到聚合物，核磁表征聚合物为乙交酯-丙交酯共聚物，GPC测得数均分子量为13.5kg/mol，分子量分布为1.07。所得产物的平均序列长度为
和
实施例6
(0.12mmol，13.0mg)苄醇，(0.12mmol，144mg)六[三(二甲基胺)磷氮烯]三聚磷腈，(0.36mmol,103mg)1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于4mL四氢呋喃中。将(6mmol，864.0mg)丙交酯和(6mmol，696.0mg)乙交酯分别溶于4mL四氢呋喃中。将三种溶液分别装入平推流反应器的三个注射泵中，注射泵的温度设定为25℃，流速设定为15mL/min，停留时间为15ms。将反应混合物收集在含0.2mmol乙酸的四氢呋喃溶液中淬灭。将反应混合物倒入40mL甲醇中，离心分离沉淀得到聚合物，核磁表征聚合物为乙交酯-丙交酯共聚物，GPC测得数均分子量为12.5kg/mol，分子量分布为1.05。所得产物的平均序列长度为
和
实施例7
(0.12mmol，13.0mg)苄醇，(0.12mmol，144mg)六[三(二甲基胺)磷氮烯]三聚磷腈，(0.36mmol,103mg)1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于4mL四氢呋喃中。将(6mmol，696.0mg)乙交酯溶于3mL四氢呋喃中，将(6mmol，864.0mg)丙交酯溶于3mL四氢呋喃中。将三种溶液分别装入平推流反应器的三个注射泵中，注射泵的温度设定为25℃，将注射泵1的流速设定为3mL/min，注射泵2的流速设定为6mL/min，注射泵3的流速设定为4mL/min，停留时间为25ms。将反应混合物收集在含0.2mmol硫酸的四氢呋喃溶液中淬灭。将反应混合物倒入40mL甲醇中，离心分离沉淀得到聚合物，核磁表征聚合物为乙交酯-丙交酯共聚物，GPC测得数均分子量为11.3kg/mol，分子量分布为1.05。所得产物的平均序列长度为
和
Claims (7)
1.一种利用平推流反应器制备序列结构可控且分子量分布窄的乙交酯-丙交酯共聚物的方法，包括如下步骤：
(1)将乙交酯溶于有机溶剂中送入注射泵1中，预热至15～50℃，其中乙交酯的浓度为0.5～3mol/L；
(2)将丙交酯溶于有机溶剂中送入注射泵2中，预热至15～50℃，其中丙交酯的浓度为0.5～3mol/L；
(3)将催化剂、脲、引发剂溶于有机溶剂中送入注射泵3中，预热至15～50℃，其中催化剂和引发剂的摩尔比例为1：(0.05～5)；催化剂和脲的摩尔比例为1：(0.5～5)；催化剂的摩尔浓度为0.001～0.3mol/L；
(4)将注射泵1、注射泵2中的单体溶液和注射泵3中的溶液以恒定的速率注入预热至15～50℃的混合反应管路4中，其中催化剂与单体的摩尔比例为1：(10～3000)；
(5)将步骤(4)中溶液注入含有酸性物质的终止模块5中淬灭反应，加入甲醇，离心分离沉淀得到乙交酯-丙交酯共聚物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷；步骤(2)中所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯；步骤(3)中所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的催化剂为六[三(二甲基胺)磷氮烯]三聚磷腈({[(NMe2)3P＝N]2P＝N}3)；所述脲为1-环己基-3-(4-三氟甲基苯基)脲
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的乙交酯和丙交酯在混合反应管路4中的摩尔比例为1:(1～10)；反应溶液在混合反应管路4的停留时间为1～500ms。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中所述的酸性物质为乙酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷酸；所述酸性物质与催化剂的摩尔比例为1:(0.1～1)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的平推流反应器包括以下组件：注射泵1、注射泵2、注射泵3、混合反应管路4、终止模块5，五个模块通过管道依次连接；其中，连接管道为内径1mm，长度100mm的聚四氟乙烯管路；四通接头内径为1mm，体积22.8μL；注射泵1、注射泵2和注射泵3体积为2～20mL；混合反应管路4内径为0.1～0.2mm，长度10～1000mm，材质为聚四氟乙烯；终止模块5为玻璃接收瓶。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中注射泵1的流速为1～50mL/min；注射泵2的流速为1～50mL/min；注射泵3的流速为1～50mL/min。
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