CN110681323A - 具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球及其制备方法，微球由PCL与其他高分子材料组分组成，微球直径为1μm～600μm，外观为向内部凹陷或褶皱的球型结构，具有微拓扑结构。简单地将组分A、组分B按照99:1～50:50的质量比例进行组合排列，并溶解于有机溶剂组分C中，形成混合溶液组分D，再加入稳定剂溶液组分E中，通过搅拌混合形成乳浊液组分F，继续搅拌混合至组分F中有机溶液完全挥发，形成组分G。根据需求用水或缓冲液清洗组分G，除去残余的得到高尔夫型微球。本发明避免了化学副产物和催化剂的残留，制备工艺更加的简单，成本更低，其表面的微拓扑结构能促进细胞粘附和生长，有利于抗体生产、细胞三维培养、组织修复等领域的推广。

Description

具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子材料领域，尤其涉及具有微拓扑结构的高尔夫球型可降 解微球及其制备方法。
背景技术
可降解微球是指粒径在1-600μm的采用可降解高分子生物材料制备，具有 可降解的性质的球型或椭球形的聚合物载体形式。可降解微球因具有较小的尺 寸、较大的比表面积、可降解特征，因此常用作药物、细胞的载体，用于生物 活性物质携带、运输和释放的工具，在医学组织工程学、再生医学、医疗美容、 农业和环境保护方面具有广泛的应用。
生物聚酯材料是一类具有生物可降解性的以酯键为主体化学键的高分子材 料，具有生物降解吸收、强度高、可塑性好、易加工成型等优势，被广泛用作 医用组织工程及药物控制释放体系。其中，聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共 聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)是最典型的三种生物聚酯材料。聚乳酸和PLGA 在生物体内可快速地经过酶分解，最终形成二氧化碳和水，但与其他可降解生 物聚酯材料相比，其降解周期更短，一般为2～12个月，过快的体内降解常能导 致植入物周围组织出现非细菌性(酸性)炎症。聚己内酯因其结构更保守，降 解速率更慢，一般为6～36个月，但材料质软，承重能力较差。已公开的大部分 可降解微球的结构为光滑表面，与光滑的二维平面类似。
近年的研究表明，微拓扑结构基底能更能促进细胞的粘附和生长，甚至诱 导分化和功能表达。如制作了五连孔的圆形微小凹，利用神经干细胞在微小凹 结构中能从微拓扑凹面剥离并悬浮生长的特性，实现了在维持神经干细胞特性 的前提下，干细胞聚集体的三维生长。
目前，基于上述材料制备的微球多为光滑的，鲜有对其微球表面微拓扑结 构的研究和产品报道；同时，已公开的具有表面微拓扑结构的微球多用过化学 腐蚀和合成嫁接实现，具有催化剂和有毒化学品残留的风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球(简 称为高尔夫微球)及其制备方法，该微球由中低分子量的PCL与其他高分子材 料组分组成，微球直径为1μm～600μm，外观为典型的向内部凹陷或褶皱的球 型结构，具有微拓扑结构，类似高尔夫球体，可促进细胞的粘附和生长。
因组分B中的中低分子量PCL材料在体内外降解速度较快；作为本发明的 优选，可主要通过单项调节其组分B在总组分的质量占比和分子量大小调节微 球整体的大小、形貌的降解速率，也可调节组分A(除PCL外其他高分子材料) 在总组分的质量占比和分子量大小，同样可实现调节微球整体的大小、形貌的 降解速率的目的。其3个月的降解残存率范围为85％～98％；其6个月的降解残 存率范围为8％～95％；其9个月的降解残存率范围为0％～90％；其12个月的降 解残存率范围为0％～80％；其24个月的降解残存率范围为0％～60％；其36个月 的降解残存率范围为0％～7％。
为实现上述目的，本发明具体通过如下措施实现：
步骤1：将组分A、组分B(PCL)按照99:1～50:50的质量比例进行组合排 列，并溶解于有机溶剂组分C中，形成混合溶液组分D；
步骤2：将组分D加入稳定剂溶液组分E中，通过搅拌混合形成乳浊液组 分F；
步骤3：继续搅拌混合至组分F中有机溶液完全挥发，形成组分G。
步骤4：根据需求用水或缓冲液清洗组分G，除去残余的得到高尔夫型微球。
步骤5：高尔夫型微球经灭菌处理，无菌环境冷冻干燥得到无菌粉末状的高 尔夫型微球。
作为本发明的优选，步骤1中所述组分A为PLA、PLGA中一种或两种以 上的混合，其分子量为100KD～500KD，也可为其他可降解的高分子材料，如聚 羟基脂肪酸酯PHA。
步骤1中所述组分B为中低分子量的PCL，其分子量为10KD～60KD，为调 节微球整体的大小、形貌与降解速率的关键。
步骤1中所述组分C为二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或两种以上的混合。
步骤2中所述组分D中总材料的浓度为5wt％～20wt％。
作为本发明的优选，步骤2中所述稳定剂溶液组分E为PVA与PEG中的一 种或两种以上的混合，其总浓度0.02wt％～3wt％，也可为其他稳定剂或表面活性 剂，如壳聚糖或吐温80等。
作为本发明的优选，步骤2和步骤3中所述搅拌混合方式采用磁力搅拌器、 机械搅拌器与匀浆混合，也可选择类似的将油水两相混合的其他方式。
作为本发明的优选，步骤4中所述的缓冲液为磷酸缓冲盐溶液(PBS)或生 理盐水，也可使用与其相似的可用于细胞、人体、医学研究的缓冲液。
步骤5中所述的灭菌处理，包括75％乙醇溶液浸泡、钴60辐照、环氧乙烷 处理。
本发明用作生物工程领域中细胞粘附载体时，与光滑微球相比，该微球特 殊外型更有利于细胞的粘附、促进细胞生长和代谢产物增长。
本发明用作医用填充剂时，与海绵状多孔支架，该微球可通过注射-堆积的 形式进行组织修复。本发明可单独作为填充材料使用，也可作为细胞载体携带、 运输和释放细胞进行细胞治疗辅助工具。并且本发明还可以调节组分的质量占 比和组分材料的分子量大小来设定高尔夫微球的大小、形貌及降解时间，满足 不同需求，如促进细胞的粘附、生长和刺激代谢产物的表达等。
本发明用作药物缓释载体时，高尔夫型微球以调节组分的质量占比和组分 材料的分子量大小来设定高尔夫微球的降解速度和缓释曲线，可以起到长效的 缓释作用，解决了目前药物缓释过快的问题。
本发明涉及的其优势在于，所有材料均为FDA或CFDA获批材料，制备过 程不存在化学反应，避免了化学副产物和催化剂的残留，制备工艺更加的简单， 成本更低，其表面的微拓扑结构能促进细胞粘附和生长，有利于抗体生产、细 胞三维培养、组织修复等领域的推广。
附图说明
图1为高尔夫微球的扫描电镜图。
图2为高尔夫微球的降解曲线图。
具体实施方式
实施例1、考察组分B的PCL占比对高尔夫型微球制备的影响。
步骤1：将组分A聚乳酸(分子量为100KD)与组分B聚己内酯(分子量为 40KD)共1g按照99:1、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50的质量比例，共同 溶解于20ml的二氯甲烷组分C中，形成材料浓度为5％生物混合溶液组分D；
步骤2：将组分D加入200ml的0.1％PVA稳定剂溶液组分E中，通过搅拌 混合形成乳浊液组分F；
步骤3：继续搅拌混合至组分F中有机溶液完全挥发，形成组分G。
步骤4：根据需求用水或缓冲液清洗组分G，除去残余的稳定剂溶液组分E， 可得到高尔夫型微球。
步骤5：高尔夫型微球经灭菌处理，无菌环境冷冻干燥得到无菌粉末状的高 尔夫型微球。经电子扫描电镜观察，所制备的微球外观为高尔夫球体形状，但 当PCL的组分占比为1％时，微球为光光滑的球型，说明PCL是制备高尔夫球 型的关键组分。经粒径仪检测，所制备的微球的粒径见表1。由表1可见，PCL 占比的降低可增大微球粒径大小，在1μm～410μm区间范围内。
表1.PCL占比对高尔夫型微球制备的影响
实施例2、考察材料的分子量占比对高尔夫型微球制备的影响。
步骤1：将组分A聚乳酸(分子量为100KD、150KD、200KD)与组分B 聚己内酯(分子量为20KD、40KD、60KD及100KD)共1g按照50:50的质量 比例，共同溶解于20ml的二氯甲烷组分C中，形成材料浓度为5％生物混合溶 液组分D；
步骤2：将组分D加入200ml的0.1％PVA稳定剂溶液组分E中，通过搅拌 混合形成乳浊液组分F；
步骤3：继续搅拌混合至组分F中有机溶液完全挥发，形成组分G。
步骤4：根据需求用水或缓冲液清洗组分G，除去残余的得到高尔夫型微球。
步骤5：高尔夫型微球经灭菌处理，无菌环境冷冻干燥得到无菌粉末状的高 尔夫型微球。经电子扫描电镜观察，当组分A的PLA的分子量小于200KD时， 所制备的微球外观为高尔夫球体形状。经粒径仪检测，所制备的微球的粒径见 表2。由表2可见，组分A和组分B的分子量都可以改变微球粒径大小，在2μm ～760μm区间范围内。
表2材料的分子量占比对高尔夫型微球制备的影响
实施例3、考察组分A种类和占比对高尔夫型微球制备的影响。
步骤1：将不同的组分A(包含PLA、PLGA及上述两种材料不同比例的混 合物)与组分B聚己内酯(分子量为40KD)共1g按照50:50的质量比例，共 同溶解于20ml的二氯甲烷组分C中，形成材料浓度为5％生物混合溶液组分D；
步骤2：将组分D加入200ml的0.1％PVA稳定剂溶液组分E中，通过搅拌 混合形成乳浊液组分F；
步骤3：继续搅拌混合至组分F中有机溶液完全挥发，形成组分G。
步骤4：根据需求用水或缓冲液清洗组分G，除去残余的得到高尔夫型微球。
步骤5：高尔夫型微球经灭菌处理，无菌环境冷冻干燥得到无菌粉末状的高 尔夫型微球。经电子扫描电镜观察，当组分A为PLA、PLGA或上述两种材料 不同比例的混合物时，所制备的微球外观为高尔夫球体形状。经粒径仪检测， 所制备的微球的粒径见表2。由表2可见，组分A中各组分的变化对微球粒径 大小影响不大，在2μm～470μm区间范围内。
表3考察组分A种类和占比对高尔夫型微球制备的影响
Figure BDA0002179042480000071
实施例4、考察组分C中有机溶剂种类对高尔夫型微球制备的影响。
步骤1：将组分A聚乳酸(分子量为150KD)与组分B聚己内酯(分子量 为60KD、)共1g按照50:50的质量比例，共同溶解于20ml的不同的二氯甲烷 中，包括二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷，形成材料浓度为5％生物混合溶液组分D；
步骤2：将组分D加入200ml的0.1％PVA稳定剂溶液组分E中，通过搅拌 混合形成乳浊液组分F；
步骤3：继续搅拌混合至组分F中有机溶液完全挥发，形成组分G。
步骤4：根据需求用水或缓冲液清洗组分G，除去残余的得到高尔夫型微球。
步骤5：高尔夫型微球经灭菌处理，无菌环境冷冻干燥得到无菌粉末状的高 尔夫型微球。
经电子扫描电镜观察，当组分C中有机溶剂种类和混合比例并不显著影响微 球的形貌。经粒径仪检测，所制备的微球的粒径见表2。由表2可见，组分A 中各组分的变化对微球粒径大小影响不大，在3μm～470μm区间范围内。
实施例5、考察组分D总材料浓度对高尔夫型微球制备的影响。
步骤1：将组分A聚乳酸(分子量为100KD)与组分B聚己内酯(分子量 为40KD)共1g按照90:10、80:20、70:30、60:40、50:50的质量比例，共同溶 解于20ml的二氯甲烷组分C中，形成材料浓度为5％生物混合溶液组分D；
步骤2：将组分D加入200ml的0.1％PVA稳定剂溶液组分E中，通过搅拌 混合形成乳浊液组分F；
步骤3：继续搅拌混合至组分F中有机溶液完全挥发，形成组分G。
步骤4：根据需求用水或缓冲液清洗组分G，除去残余的得到高尔夫型微球。
步骤5：高尔夫型微球经灭菌处理，无菌环境冷冻干燥得到无菌粉末状的高 尔夫型微球。经电子扫描电镜观察，所制备的微球外观为高尔夫球体形状，但 当PCL的组分占比为1％时，微球为光光滑的球型，说明PCL是制备高尔夫球 型的关键组分。经粒径仪检测，所制备的微球的粒径见表1。由表1可见，PCL 占比的降低可增大微球粒径大小，在40μm～480μm区间范围内。
表1.考察组分D总材料浓度对高尔夫型微球制备的影响
Figure BDA0002179042480000091
实施例6、考察稳定剂溶液组分E的种类与浓度对高尔夫型微球制备的影响。
步骤1：将组分A聚乳酸(分子量为150KD)与组分B聚己内酯(分子量 为60KD、)共1g按照50:50的质量比例，共同溶解于20ml的二氯甲烷组分C 中，形成材料浓度为5％生物混合溶液组分D；
步骤2：分别将组分D加入200ml的0.1％～2％PVA、0.1％～2％PEG和 0.05％～2％吐温或0.1％～4％壳聚糖溶液组分E中，通过搅拌混合形成乳浊液组分 F；
步骤3：继续搅拌混合至组分F中有机溶液完全挥发，形成组分G。
步骤4：根据需求用水或缓冲液清洗组分G，除去残余的得到高尔夫型微球。
步骤5：高尔夫型微球经灭菌处理，无菌环境冷冻干燥得到无菌粉末状的高 尔夫型微球。
经电子扫描电镜观察，当稳定剂溶液组分E的种类与浓度对高尔夫型微球外 观的影响不大。经粒径仪检测，所制备的微球的粒径见表6。由表6可见，稳定 剂浓度增大导致微球粒径变小，在2μm～440μm区间范围内。
表6稳定剂溶液组分E的种类与浓度对高尔夫型微球制备的影响
Figure BDA0002179042480000101
实施例7、考察步骤2中的搅拌混合方式对高尔夫型微球制备的影响。
步骤1：将组分A聚乳酸(分子量为150KD)与组分B聚己内酯(分子量 为60KD、)共1g按照50:50的质量比例，共同溶解于20ml的二氯甲烷组分C 中，形成材料浓度为5％生物混合溶液组分D；
步骤2：分别将组分D加入200ml的1％PVA组分E中，通过磁力搅拌、机 械搅拌器、匀浆混合的方式形成乳浊液组分F；
步骤3：继续磁力搅拌至组分F中有机溶液完全挥发，形成组分G。
步骤4：根据需求用水或缓冲液清洗组分G，除去残余的得到高尔夫型微球。
步骤5：高尔夫型微球经灭菌处理，无菌环境冷冻干燥得到无菌粉末状的高 尔夫型微球。
经电子扫描电镜观察，当稳定剂溶液组分E的种类与浓度对高尔夫型微球外 观的影响不大。经粒径仪检测，所制备的微球的粒径见表7。由表7可见，稳 定剂浓度增大导致微球粒径变小，在1μm～610μm区间范围内。
表7搅拌混合方式对高尔夫型微球制备的影响
Figure BDA0002179042480000111
实施例8、考察PCL(组分B)的材料占比和分子量对高尔夫型微球的降解行为。
分别称取实施例1和实施例2中100mg具有不同材料占比和分子量的高尔 夫微球样品(S1-1、S1-2、S1-6、S2-1和S2-3)，浸泡于50ml的玻璃三角瓶中， 加入10ml磷酸盐缓冲溶液。将其置于37℃恒温培养箱中。间隔一段时间后，将 样品取出后12000转/分钟下离心、冷冻干燥，称取重量。并以如下公式计算出 微球降解残存率：
降解残存率(％)＝降解后微球总质量/降解前微球总质量*100％
释放实验每个样品平行做三个，最终结果取三个平行样的平均值。结果见图 2。
结果显示PCL在微球中的组分占比越高，微球的降解效率越快越慢；PCL 分子量越高，微球的降解效率越慢。其3个月的降解残存率范围为85％～98％； 其6个月的降解残存率范围为8％～95％；其9个月的降解残存率范围为0％～90％； 其12个月的降解残存率范围为0％～80％；其24个月的降解残存率范围为 0％～60％；其36个月的降解残存率范围为0％～7％。
实施例9、考察高尔夫型微球的生物相容性和细胞行为学研究。
分别称取实施例1中的10mg PCL(组分B)的材料占比和分子量不同的高 尔夫微球样品(样品S1-1和S1-6)用于细胞相关实验。将微球灭菌，放置于离 心管中，每个离心管中加入1.0×105个小鼠胚胎成纤维NIH3T3。在37℃，5.0％ 二氧化碳细胞培养箱中分别培养1天，4天和7天。用CCK-8细胞活性试剂盒 (天根，中国)进行细胞活性测试，在450nm波长的滤光片下的吸光值反应了 细胞总活性，当吸光值越大，总活性越大；当吸光值越小，总活性越小，吸光 值随时间增长，说明细胞在增殖。结果如表1所示：
表8.高尔夫型微球的生物相容性和细胞行为学研究(CCK-8法)
Figure BDA0002179042480000121
由表8中第1天数据可知，粘附在高尔夫球型微球的小鼠胚胎成纤维 NIH3T3比光滑球型微球更多；由表8中第1天至第7天的数据可知，小鼠胚胎 成纤维NIH3T3在高尔夫球型微球表面正常生长，展现出明显的增殖现象，比光 滑球型微球的效果更明显，说明高尔夫球型微球具有良好的生物相容性，其特 殊结构更有利于细胞的粘附。

Claims (9)

1.具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球，其特征在于，该微球由组分A和组分B混合组成，表面具有向内部凹陷或褶皱的结构，为球形或椭球形的微球，粒径为1μm-600μm之间；
其中，组分B为PCL，组分A为其他高分子材料。
2.根据权利要求1所述的具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球，其特征在于，具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球，其3个月的降解残存率范围为85％～98％；其6个月的降解残存率范围为8％～95％；其9个月的降解残存率范围为0％～90％；其12个月的降解残存率范围为0％～80％；其24个月的降解残存率范围为0％～60％；其36个月的降解残存率范围为0％～7％。
3.根据权利要求1所述的具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球，其特征在于，所述微球具有良好的生物相容性，细胞能在其表面粘附、生长。
4.根据权利要求1所述的具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球，其特征在于，所述PCL的分子量为20KD～100KD。
5.具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
步骤1：将组分A、组分B，并溶解于有机溶剂组分C中，形成混合溶液组分D；
步骤2：将组分D加入稳定剂溶液组分E中，通过搅拌混合形成乳浊液组分F；
步骤3：继续搅拌混合至组分F中有机溶液完全挥发，形成组分G。
步骤4：根据需求用水或缓冲液清洗组分G，除去残余的得到高尔夫型微球。
步骤5：高尔夫型微球经灭菌处理，无菌环境冷冻干燥得到无菌粉末状的高尔夫型微球。
6.根据权利要求5所述的具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂组分C的成分为二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或两种以上的混合。
7.根据权利要求5所述的具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球的制备方法，其特征在于，所述混合溶液组分D，其总材料的浓度为5wt％～20wt％，组分A和组分B的质量比范围为99:1～50:50。
8.根据权利要求5所述的具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球的制备方法，其特征在于，所述稳定剂溶液组分E的成分为PVA与PEG中的一种或两种以上的混合，其总浓度0.02wt％～3wt％，也可为其他稳定剂或表面活性剂。
9.根据权利要求5所述的具有微拓扑结构的高尔夫球型可降解微球的制备方法，其特征在于，所述步骤2、步骤3中的搅拌混合采用磁力搅拌器、机械搅拌器与匀浆混合，也可选择类似的将油水两相混合的其他方式。
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