CN103462902A - 具有分层结构和海岛型形貌plga/pcl复合微球的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球的制备方法，包括以下步骤：a．将PLGA和PCL添加到二氯甲烷有机溶剂中，通过搅拌处理得到PLGA/PCL复合油相；b．在搅拌条件下将步骤a得到的油相分散到PVA水相中得到水包油的单乳液；c．搅拌单乳液，每隔一定时间往水相中补加一定量二氯甲烷。d．继续搅拌乳液使油相液滴中的二氯甲烷挥发，得到固化的复合微球；e．收集所得复合微球，用去离子水充分洗涤，自然干燥。本发明制备的微球具备的分层结构有利于药物的缓释；而且表面存在的PLGA海岛能够提高微球表面的亲水性。

Description

具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球的制备方法
技术领域
本发明涉及聚合物微球的制备方法，特别涉及一种具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球的制备方法。
背景技术
生物可降解聚合物在组织修复方面起着重要作用。它们能够在体内自发降解消除，因此无需后期手术取出。利用可降解聚合物既能制成各种缓释和靶向药物载体，又能构建各种功能性的支架并与细胞结合用于组织修复。由于单一聚合物在药物缓释性能、力学性能或亲水性等方面存在不足，许多研究通过聚合物共混改性方法制备具有更全面性能材料。
聚己内酯（PCL）是一种得到广泛关注的生物相容性材料。在骨修复方面，关于PCL基材料的研究越来越多。然而，PCL的疏水性偏强，不利于其临床应用。目前，许多研究通过复合PLGA来提高PCL基底的亲水性。Tang等过参杂PLGA提高了PCL的亲水性，结果证明利于成骨细胞的生长(Z. Tang, J. Callaghan and J. Hunt, Biomaterials, 2005, 26, 6618-6624)。Calvert等证明PLGA掺杂的PCL具备更好的骨传导性(J. W. Calvert, K. G. Marra, L. Cook, P. N. Kumta, P. A. DiMilla and L. E. Weiss, J. Biome.d Mater. Res., 2000, 52, 279-284.)。然而，目前的研究主要集中于薄膜上，而薄膜通常不具备良好的药物缓释性能。
聚合物微球作为一种优良的药物缓释载体而得到广泛研究。相比与传统微球，具有分层结构的微球更具优势。外层聚合物可以缓减药物的快速释放，从而抑制药物的早期突释以及延长药物释放时间。Mundargi 等制备了负载抗生素的PLGA/PCL复合微球(R. C. Mundargi, S. Srirangarajan, S. A. Agnihotri, S. A. Patil, S. Ravindra, S. B. Setty and T. M. Aminabhavi, J. Controlled. Release, 2007, 119, 59-68). Lee等利用PLLA/PLGA双壁微球实现水溶性药物的良好释放(T. H. Lee, J. Wang and C.-H. Wang, J. Controlled. Release, 2002, 83, 437-452)。PCL相对其他可降解聚合物来说，降解速率更慢，可充当理想外层材料。然而目前工艺制备的分层微球表面仅仅是单一组分聚合物组成，无法呈现复合特征。对于PCL壳的分层微球，无法改善微球的亲水性。
 
发明内容
    为了克服现有材料的上述缺点与不足，本发明的目的在于提供一种具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球的制备方法，既能实现药物缓释功能，又能保留微球表面的复合结构特征。
    本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球的制备方法，包括以下步骤：
a．将PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）和PCL（聚己内酯）添加到二氯甲烷有机溶剂中，通过搅拌处理得到PLGA/PCL复合油相；
b．在搅拌条件下将步骤a得到的油相分散到PVA（聚乙烯醇）水相中得到水包油的单乳液；
c．以200～400 rpm的速率搅拌单乳液，每隔2～10 min往水相中补加二氯甲烷2～5 ml，共补加1~5次（优选3次）。
d．继续搅拌12～24 h，使油相液滴中的二氯甲烷挥发，得到固化的复合微球；
e．收集所得复合微球，用去离子水充分洗涤，自然干燥。
步骤a中所述PLGA的分子量Mw=50～100 kDa,，其中LA/GA=75/25；PCL分子量Mw=100～150 kDa。
步骤a中PLGA与PCL的质量为1/3~1/1；聚合物与二氯甲烷的质量体积比为（1/20～1/5）g/ml。
步骤a中所述搅拌处理，具体为：搅拌速度250～400 rpm，搅拌时间为10～30 min。
步骤b中PVA水相中PVA浓度为（1/500～1/100） g/ml。
步骤b中，油相与PVA水相的体积比为1/100~1/50。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明利用PLGA和PCL的相分离特性，制备了同时具有分层结构和海岛型表面形貌的微球。PCL组成了微球的壳层，而PLGA组成了微球表面海岛及内核。分层结构能赋予微球良好的药物缓释性能；而表面海岛形貌能够提高微球表面的亲水性。
附图说明
图1为实施例1制备的复合微球整体形貌图。
图2为实施例1制备的复合微球表面放大形貌图。
图3为实施例1制备的复合微球截面图。
图4为实施例1制备的微球的细胞形态图。
图5为实施例1制备的微球的地塞米松释放图。
图6为实施例2制备微球的整体形貌。
图7为实施例2制备微球的整体形貌。
图8a、图8b、图8c分别为实施例1、2、3中制备的微球的接触角图。
 
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
    实施例1
称取0.5 g PLGA（LA/GA =75/25, Mw=100 kDa）和0.5 g PCL (Mw=150 kDa)加入到5 ml 二氯甲烷中，在300 rpm转速搅拌12 min，得到PLGA/PCL的复合油相。称取0.75 g PVA加入到250 ml去离子水中，搅拌15 min后加热到90 ℃使PVA溶解，冷却后得到PVA水相。在转速为200 rpm搅拌条件下将油相逐滴加入到PVA水溶液中，得到水包油的单乳液。每隔10 min补加3 ml二氯甲烷，共补加3次。持续搅拌单乳液24 h，得到PLGA/PCL复合微球。收集固化的复合微球，用去离子水洗涤3遍后自然干燥。
图1为实施例1制备的复合微球整体形貌图。可以看到微球表面分布着许多凸起的PLGA海岛。
图2为实施例1制备的复合微球表面放大形貌图。可以看到PLGA海岛结构清晰，彼此分离。
图3为实施例1制备的复合微球截面图。可以看到复合微球具备明显的分层结构，PCL构成壳层，PLGA构成核层。
图4为实施例1制备的微球的细胞形态图。可以看到细胞粘附良好，且趋向于PLGA海岛粘附。
图5为实施例1制备的微球的药物缓释图，可以看到微球具备较好的药物缓释性能。
实施例2
称取0.5 g PLGA（LA/GA =75/25, Mw=100 kDa）和0.5 g PCL (Mw=150 kDa)加入到5 ml 二氯甲烷中，在300 rpm转速搅拌10 min，得到PLGA/PCL的复合油相。称取0.75 g PVA加入到250 ml去离子水中，搅拌15 min后加热到90 ℃使PVA溶解，冷却后得到PVA水相。在转速为200 rpm搅拌条件下将油相逐滴加入到PVA水溶液中，得到水包油的单乳液。不补加二氯甲烷，持续搅拌单乳液24 h，得到PLGA/PCL复合微球。收集固化的复合微球，用去离子水洗涤3遍后自然干燥。
实施例3
称取0.5 g PLGA（LA/GA =75/25, Mw=100 kDa）和1 g PCL (Mw=150 kDa)加入到8 ml 二氯甲烷中，在300 rpm转速搅拌15 min，得到PLGA/PCL的复合油相。称取1 g PVA加入到400 ml去离子水中，搅拌15 min后加热到90 ℃使PVA溶解，冷却后得到PVA水相。在转速为300 rpm搅拌条件下将油相逐滴加入到PVA水溶液中，得到水包油的单乳液。每隔5 min补加5 ml二氯甲烷，共补加3次。持续搅拌单乳液24 h，得到PLGA/PCL复合微球。收集固化的复合微球，用去离子水洗涤3遍后自然干燥。
实施例4
称取1 g PLGA（LA/GA =75/25, Mw=100 kDa）加入到10 ml 二氯甲烷中，在250 rpm转速搅拌10 min PLGA油相。称取2 g PVA加入到500 ml去离子水中，搅拌15 min后加热到90 ℃使PVA溶解，冷却后得到PVA水相。在转速为250 rpm搅拌条件下将油相逐滴加入到PVA水溶液中，得到水包油的单乳液。持续搅拌单乳液24 h，得到PLGA微球。收集固化的微球，用去离子水洗涤3遍后自然干燥。
实施例5
称取1 g PCL（Mw=150 kDa）加入到5 ml 二氯甲烷中，在300 rpm转速搅拌10 min， PCL油相。称取0.5 g PVA加入到250 ml去离子水中，搅拌5 min后加热到90 ℃使PVA溶解，冷却后得到PVA水相。在转速为400 rpm搅拌条件下将油相逐滴加入到PVA水溶液中，得到水包油的单乳液。持续搅拌单乳液20 h，得到PCL微球。收集固化的微球，用去离子水洗涤3遍后自然干燥。
   图8a、图8b、图8c分别是实施例1、2、3接触角图，可以看到，表面PLGA海岛的存在可以提高微球的亲水性。

Claims (6)

1.具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a．将PLGA和PCL添加到二氯甲烷有机溶剂中，通过搅拌处理得到PLGA/PCL复合油相；
b．在搅拌条件下将步骤a得到的PLGA/PCL复合油相分散到PVA水相中得到水包油的单乳液；
c．以200～400 rpm的速率搅拌所述水包油的单乳液，每隔2～10 min补加二氯甲烷2～5 ml，共补加1~5次；
d．继续搅拌12～24 h，使油相液滴中的二氯甲烷挥发，得到固化的复合微球；
e．收集所得复合微球，用去离子水充分洗涤，自然干燥，得所述具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球。
2.根据权利要求1所述的具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球的制备方法，其特征在于，步骤a中所述PLGA的分子量Mw=50～100 kDa,，其中LA/GA=75/25；PCL分子量为100～150 kDa。
3.根据权利要求1所述的具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球的制备方法，其特征在于，步骤a中PLGA与PCL的质量为1/3~1/1；两种聚合物与二氯甲烷的质量体积比为（1/20～1/5）g/ml。
4.根据权利要求1所述的具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球的制备方法，其特征在于，步骤a中所述搅拌处理，具体为：搅拌速度250～400 rpm，搅拌时间为10～30 min。
5.根据权利要求1所述的具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球的制备方法，其特征在于，步骤b所述PVA水相中PVA浓度为（1/500～1/100） g/ml。
6.根据权利要求1所述的具有分层结构和海岛型形貌PLGA/PCL复合微球的制备方法，其特征在于，步骤b中，油相与PVA水相的体积比为1/100~1/50。
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