CN106421800A - 丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球及制备方法 - Google Patents

丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球及制备方法 Download PDF

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周志敏
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Abstract

本发明公开了丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球及制备方法，制备方法为：(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成溶液1；(2)将疏水性药物与溶液1混合，得到溶液2；(3)将溶液2加入到搅拌下的聚乙烯醇水溶液中；(4)继续搅拌，离心，去上清，用去离子水洗；冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球；(5)将丝素蛋白水溶液与凹坑结构乳酸基聚合物载药微球混合均匀，离心，去除上清液，加入戊二醛水溶液，交联，离心，冷冻干燥。本发明的载药微球，粒径分布均一，制备方法简便。载药微球结构稳定，药物释放缓慢，其表面的丝素蛋白膜能改善其表面的亲水性能及材料结构强度，有效延缓释放速率，延长释放时间。

Description

丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球及制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及凹坑结构乳酸基聚合物微球、凹坑结构乳酸基聚合物载药微球及丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
背景技术
可降解类聚合物药物载体在全身及局部药物递送领域受到越来越广泛地关注，而通过物理吸附或自组装的方法对药物载体进行表面修饰，则可进一步赋予其独特的理化及生物学特性。如对白蛋白纳米粒子表面进行聚赖氨酸改性后可有效抑制酶的降解(Singh,H.D.；Wang,G.；Uludag,H.；Unsworth,L.D.Acta Biomater 2010,6,4277)；在眼部给药中，通过丝素蛋白或壳聚糖表面改性后的脂质体，其释药稳定性及药物渗透性都得到了明显改善(1、Dong,Y.；Dong,P.；Huang,D.；Mei,L.；Xia,Y.；Wang,Z.；Pan,X.；Li,G.；Wu,C.Eup JPharm Biopharm2015,91,82；2、Li,N.；Zhuang,C.Y.；Wang,M.；Sui,C.G.；Pan,W.S.DrugDeliv 2012,19,28)。通过增加载药体系表面粗糙程度，更有利细胞的粘附；通过对聚合物类药物递送系统表面化学修饰及无机纳米粒子杂化，可有效延缓药物释放速率、赋予其靶向递送功能及杂化纳米粒子引入的光学或磁学特性。因此，基于聚合物的药物递送系统的表面修饰以及新型缓释制剂在生物医药领域十分必要。
乳酸基聚合物因其良好的生物相容性及可降解性被广泛应用于药物控/缓释体系，其中以聚乳酸(PLA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为基质的生物材料已被广泛应用于临床。与静脉给药的纳米粒子相比，乳酸基聚合物微球常被应用于局部给药中。在牙周组织再生和牙槽骨的重建中，载辛伐他汀PLGA缓释微球在局部给药时，由于他汀类药物的促成骨能力，无论配合或未配合治疗性蛋白，均能够促进成骨细胞的分化及新骨的形成(1、Nishimura,K.The Journal of the Stomatological Society,Japan 2008,75,49；2、Naito,Y.；Terukina,T.；Galli,S.；Kozai,Y.；Vandeweghe,S.；Tagami,T.；Ozeki,T.；Ichikawa,T.；Coelho,P.G.；Jimbo,R.Int J Pharm 2014,461,157)。然而，药物的突释行为、PLGA本身疏水特性及其酸性降解产物导致的无菌性炎症却极大的限制了药物缓释制剂的临床应用(Win,K.Y.；Feng,S.S.Biomaterials2005,26,2713)。通过增加PLGA材料表面的凹坑或突起，可增强其表面粗糙程度，从而更有利于细胞的粘附，或通过使用蛋白对其进行表面改性，从而丰富其理化特性，弥补材料本身缺陷。
丝素蛋白由于其良好的生物相容性、可降解性及优异的力学性质被广泛的应用于药物载体及组织工程研究。在药物递送系统研究中，丝素蛋白微粒、微囊或药物载体表面修饰的丝素蛋白涂层，既可有效延缓药物释放速率，也可赋予其丝素蛋白的营养特性，促进细胞增殖(1、Wang,X.；Wenk,E.；Hu,X.；Castro,G.R.；Meinel,L.；Wang,X.；Li,C.；Merkle,H.；Kaplan,D.L.Biomaterials 2007,28,4161；2、Wang,X.；Wenk,E.；Matsumoto,A.；Meinel,L.；Li,C.；Kaplan,D.L.J Controlled Release 2007,117,360.)。在组织工程领域，通过丝素蛋白改性的PLGA支架，其对细胞的粘附及增殖均有明显的改善。而且，由于引入丝素蛋白，可中和PLGA酸性降解产物，从而使支架酸性环境所致炎症反应降低，更有利于组织再生(Ju,H.W.；Sheikh,F.A.；Moon,B.M.；Park,H.J.；Lee,O.J.；Kim,J.H.；Eun,J.J.；Khang,G.；Park,C.H.J Biomed Mater Res A.2014,102,2713)。载万古霉素聚己内酯缓释微球通过丝素蛋白表面改性后，既减少了突释，也延长了药物释放时间(Zhou,J.；Fang,T.；Wen,J.；Shao,Z.；Dong,J.J Microencapsul2011,28,99)。然而，无论是丝素蛋白体还是丝素蛋白修饰的材料表面，常使用高浓度的有机溶剂如甲醇、乙醇常作为丝素变性剂，使丝素蛋白从无规卷曲态转变为稳定的β折叠结构。对于万古霉素等亲水性药物而言，制备过程中的甲醇或乙醇不会使亲水性药物溶出，甚至起到保护作用，因此对载药系统影响较小。然而，对于他汀类药物等疏水性药物，如辛伐他汀等，易溶于乙醇等有机溶剂，使用高浓度甲醇或乙醇溶剂极易导致疏水性药物溶出，甚至载药微粒崩解，破坏缓释制剂。因此，以戊二醛直接交联方法对载疏水性药物的凹坑结构乳酸基聚合物微球进行丝素蛋白表面改性，并应用于局部药物缓释制剂还未见报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种凹坑结构乳酸基聚合物微球。
本发明的第二个目的是提供一种凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
本发明的第三个目的是提供一种丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
本发明的技术方案概述如下：
凹坑结构乳酸基聚合物微球，用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5-20mg/mL的溶液1；
(2)将溶液1加入到搅拌速度为400-1000rpm下的质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液1与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5-10；
(3)继续搅拌2-4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物微球。
乳酸基聚合物优选重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。
凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5-20mg/mL的溶液1；
(2)按0.5-4mg/mL的比例，将疏水性药物与溶液1混合，得到溶液2；
(3)将溶液2加入到搅拌速度为400-1000rpm下的质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5-10；
(4)继续搅拌2-4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
乳酸基聚合物优选重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。
疏水性药物优选辛伐他汀、洛伐他汀、阿司匹林或紫杉醇等其他可溶于甲醇或乙醇的化学药物。
丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5-20mg/mL的溶液1；
(2)按0.5-4mg/mL的比例，将疏水性药物与溶液1混合，得到溶液2；
(3)将溶液2加入到搅拌速度为400-1000rpm下的质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5-10；
(4)继续搅拌2-4小时，离心，去上清，用去离子水洗；冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球；
(5)按质量比为1：1-10的比例，将0.5-2mg/mL丝素蛋白水溶液与凹坑结构乳酸基聚合物载药微球混合均匀，离心，去除上清液，加入与丝素蛋白相同体积的质量浓度为2％的戊二醛水溶液，交联1-2h，离心，加入去离子水，洗去过量戊二醛水溶液，冷冻干燥后得到丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
乳酸基聚合物优选重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。
疏水性药物为辛伐他汀、洛伐他汀、阿司匹林或紫杉醇等可溶于甲醇或乙醇的化学药物。
上述方法制备的丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
本发明的优点：
本发明的凹坑结构乳酸基聚合物微球，粒径分布均一，表面有凹坑，可增加其表面粗糙程度，粒径分布介于1-100μm，适用于局部给药。
本发明的凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，粒径分布均一，结构稳定，具有较高并且可控的载药量及包封率。药物缓慢释放，可缓释疏水性药物，减少用药次数及用药总量，达到降低消耗，控制毒、副作用的效果。所用材料具有良好的生物相容性、可降解，廉价易得。
本发明的丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，粒径分布均一，制备方法简便。利用乳酸基聚合物及丝素蛋白之间的疏水相互作用，使处于无尾卷曲状态的丝素蛋白吸附于凹坑结构乳酸基聚合物载药微球表面，随后使用低浓度戊二醛交联，避免了传统去溶剂及LbL法中大量有机溶剂的使用，减少了疏水性药物的溶出并降低了对乳酸基聚合物载药微球的破坏，最终得到完整丝素改性载药微球。所得丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球结构稳定，药物缓慢释放，其表面的丝素蛋白膜能改善其表面的的亲水性能及材料结构强度，有效延缓释放速率，延长释放时间。所用材料具有良好的生物相容性、可降解，廉价易得。
附图说明
图1为实施例2制备的凹坑结构乳酸基聚合物微球的SEM照片。
图2为实施例5制备的表面有凹坑的乳酸基聚合物载辛伐他汀微球SEM照片。
图3为实施例8制备的丝素蛋白改性表面有凹坑的乳酸基聚合物载辛伐他汀微球SEM照片，标尺为10μm。
图4为辛伐他汀原料药和丝素蛋白改性表面有凹坑的乳酸基聚合物载辛伐他汀微球XRD衍射图谱。
图5为不同载药微球在混合溶剂释放体系的释放曲线图。横坐标为时间(小时)，纵坐标为累计释放率(％)。(Δ)表面有凹坑的乳酸基聚合物载辛伐他汀微球(载药量17.0％)；(□)表面有凹坑的乳酸基聚合物载辛伐他汀微球(载药量6.7％)；(○)丝素蛋白改性表面有凹坑的乳酸基聚合物载辛伐他汀微球(载药量13.6％)
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，本发明的实施例是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明，但并不对本发明作任何限制。
实施例1：丝素蛋白水溶液的制备：
取1g丝素粉，置于5mL LiBr(9.3M)水溶液中，60℃缓慢磁力搅拌4h，产生20％的溶液，将所得溶液转入透析袋(MWCO 3500)，蒸馏水透析4d(每4h换水一次)，所得溶液8,000rpm离心20min，重复3次，除去不溶物，再将所得溶液过0.45μm滤膜。通过测定一定体积丝素蛋白水溶液冻干后重量计算，测得丝素蛋白水溶液浓度约为3％。并稀释成浓度为0.5％-2％的丝素蛋白水溶液，储存液存放于4℃备用。
实施例2
凹坑结构乳酸基聚合物微球，是用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为10mg/mL的溶液1；
(2)将溶液1加入到搅拌速度为800rpm下的质量浓度为1％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液1与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5；
(3)继续搅拌3小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物微球。
乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
所得凹坑结构乳酸基聚合物微球产率为82％。微球的SEM照片见图1，其形状呈球形，直径6.8-29.3μm，平均粒径15.3μm，无粘连，重现性好。
实施例3
凹坑结构乳酸基聚合物微球，是用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5mg/mL的溶液1；
(2)将溶液1加入到搅拌速度为400rpm下的质量浓度为0.5％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液1与聚乙烯醇水溶液体积比为1：10；
(3)继续搅拌2小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物微球。
乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
产率和形状与实施例2相似。
实施例4
凹坑结构乳酸基聚合物微球，是用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为20mg/mL的溶液1；
(2)将溶液1加入到搅拌速度为1000rpm下的质量浓度为2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液1与聚乙烯醇水溶液体积比为1：6；
(3)继续搅拌4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物微球。
乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
产率和形状与实施例2相似。
实施例5
凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为10mg/mL的溶液1；
(2)按4mg/mL的比例，将辛伐他汀与溶液1混合，得到溶液2；
(3)将溶液2加入到搅拌速度为800rpm下的质量浓度为1％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5；
(4)继续搅拌3小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
所得凹坑结构乳酸基聚合物载药微球的SEM照片见图2，载药量为17.0％，包封率为59.4％，产率为82.8％，平均粒径15.6μm。
分别用洛伐他汀、阿司匹林或紫杉醇替代本实施例的辛伐他汀，其它同本实施例，制备相应药物的凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
实施例6
凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，是用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5mg/mL的溶液1；
(2)按0.5mg/mL的比例，将辛伐他汀与溶液1混合，得到溶液2；
(3)将溶液2加入到搅拌速度为400rpm下的质量浓度为0.5％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：10；
(4)继续搅拌2小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
所得凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，载药量为6.7％，包封率为73.5％，产率为77.2％，平均粒径15.9μm。
实施例7
凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，是用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为20mg/mL的溶液1；
(2)按4mg/mL的比例，将辛伐他汀与溶液1混合，得到溶液2；
(3)将溶液2加入到搅拌速度为1000rpm下的质量浓度为2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：6；
(4)继续搅拌4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
所得凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，载药量为11.7％，包封率为70.2％，产率为79.3％，平均粒径15.7μm。
实施例8
丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为10mg/mL的溶液1；
(2)按2mg/mL的比例，将辛伐他汀与溶液1混合，得到溶液2；
(3)将溶液2加入到搅拌速度为800rpm下的质量浓度为1％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5；
(4)继续搅拌3小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球；
乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
(5)按质量比为1：5的比例，将1mg/mL丝素蛋白水溶液与凹坑结构乳酸基聚合物载药微球混合均匀，离心，去除上清液，加入与丝素蛋白相同体积的质量浓度为2％的戊二醛水溶液，交联1.5h，离心，加入去离子水，洗去过量戊二醛水溶液，冷冻干燥后得到丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
所得丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，其载药量为13.6％，包封率为81.5％。SEM照片如图3，所得微球表面光滑，均一，无粘连，表面凹坑变浅。由图4 XRD衍射图谱可以得出，辛伐他汀以无定形态存在于改性后的PLGA载药微球当中，游离的结晶态药物比例较少或不存在。
分别用洛伐他汀、阿司匹林或紫杉醇替代本实施例的辛伐他汀，其它同本实施例，制备相应药物的丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
实施例9
丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，是用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5mg/mL的溶液1；
(2)按0.5mg/mL的比例，将辛伐他汀与溶液1混合，得到溶液2；
(3)将溶液2加入到搅拌速度为400rpm下的质量浓度为0.5％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：10；
(4)继续搅拌2小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球；
乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
(5)按质量比为1：1的比例，将0.5mg/mL丝素蛋白水溶液与凹坑结构乳酸基聚合物载药微球混合均匀，离心，去除上清液，加入与丝素蛋白相同体积的质量浓度为2％的戊二醛水溶液，交联1h，离心，加入去离子水，洗去过量戊二醛水溶液，冷冻干燥后得到丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
粒径介于4.1-42.3μm，平均粒径18.1μm，表面凹坑均匀，变浅，无粘连。游离晶体较少。
实施例10
丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，是用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为20mg/mL的溶液1；
(2)按4mg/mL的比例，将辛伐他汀与溶液1混合，得到溶液2；
(3)将溶液2加入到搅拌速度为1000rpm下的质量浓度为2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：6；
(4)继续搅拌4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球；
乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸；
(5)按质量比为1：10的比例，将2mg/mL丝素蛋白水溶液与凹坑结构乳酸基聚合物载药微球混合均匀，离心，去除上清液，加入与丝素蛋白相同体积的质量浓度为2％的戊二醛水溶液，交联2h，离心，加入去离子水，洗去过量戊二醛水溶液，冷冻干燥后得到丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
粒径介于3.0-41.9μm，平均粒径19.82μm，表面凹坑均匀，变浅，无粘连。游离晶体较少。
实施例11
体外释放实验：
称量载药量分别为6.7％和17.0％的凹坑结构乳酸基聚合物载辛伐他汀微球及载药量为13.6％的丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载辛伐他汀微球各10mg(n＝3)，分散于2ml混合溶剂中，所述缓释液是按体积比为1：4的比例由乙醇和pH＝7.5的PBS组成；
将分散液置于透析袋(40000Da)中，两端扎紧。放入装有40ml混合溶剂的50ml离心管中。将50ml离心管置于100rpm，37℃的恒温震荡箱中开始计时。分别于1h，4h，8h，12h，24h，取样，每次吸取4ml，同时补充混合溶剂4ml，测量吸光度，标准曲线导出浓度，计算累计释放百分比(见图5)。
体外释放效果可见，凹坑结构乳酸基聚合物载药微球及丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球对疏水性药物辛伐他汀均有缓释作用。凹坑结构乳酸基聚合物载药微球缓释曲线中，可见高载药量缓释体系与低载药量组相比，相同释放时间内，药物释放量更多，更快。而丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球中，即使在较高载药量情况下，释放速率较凹坑结构乳酸基聚合物载药微球更为缓慢，释放效果更加平缓。

Claims (9)

1.凹坑结构乳酸基聚合物微球，其特征是用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5-20mg/mL的溶液1；
(2)将溶液1加入到搅拌速度为400-1000rpm下的质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液1与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5-10；
(3)继续搅拌2-4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物微球。
2.根据权利要求1所述的凹坑结构乳酸基聚合物微球，其特征在于乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。
3.凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，其特征是用下述方法制成：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5-20mg/mL的溶液1；
(2)按0.5-4mg/mL的比例，将疏水性药物与溶液1混合，得到溶液2；
(3)将溶液2加入到搅拌速度为400-1000rpm下的质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5-10；
(4)继续搅拌2-4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
4.根据权利要求3所述的凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，其特征在于乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。
5.根据权利要求3或4所述的凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，其特征是所述疏水性药物为辛伐他汀、洛伐他汀、阿司匹林或紫杉醇。
6.丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5-20mg/mL的溶液1；
(2)按0.5-4mg/mL的比例，将疏水性药物与溶液1混合，得到溶液2；
(3)将溶液2加入到搅拌速度为400-1000rpm下的质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5-10；
(4)继续搅拌2-4小时，离心，去上清，用去离子水洗；冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球；
(5)按质量比为1：1-10的比例，将0.5-2mg/mL丝素蛋白水溶液与凹坑结构乳酸基聚合物载药微球混合均匀，离心，去除上清液，加入与丝素蛋白相同体积的质量浓度为2％的戊二醛水溶液，交联1-2h，离心，加入去离子水，洗去过量戊二醛水溶液，冷冻干燥后得到丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征是所述乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征是所述疏水性药物为辛伐他汀、洛伐他汀、阿司匹林或紫杉醇。
9.权利要求6-8之一的方法制备的丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
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