CN101219119A - 载辛伐他汀缓释微球体系的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种将功能药物包封入生物可降解性聚合物材料中形成纳微米微球体系的方法，其是将聚合物材料与辛伐他汀共同溶解于有机溶剂中，形成均匀的分散液；再将该分散液加入到含有乳化剂吐温80和生物无毒电解质的聚乙烯醇或十二烷基苯磺酸钠的水溶液中，搅拌后减压蒸发，最后离心、水洗、真空干燥，即得载辛伐他汀缓释微球体系。微球表面光滑圆整，颗粒规则无粘连，粒径可控，载药量(1～10％)和包封率(可达40％以上)可控，缓释期达2个月以上。所制备的微球体系可再加工成多种剂型，应用于骨组织吸收或骨缺损部位，微球体系适速降解，辛伐他汀可得到进一步的释放，聚合物降解可为骨组织提供后续修复空间，最终完成骨组织缺损的修复。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种采用乳化-干燥法将功能药物包封入生物可降解性聚合物材料中形成纳微米微球体系的方法。
背景技术
辛伐他汀是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶的抑制剂，是目前临床用于降低胆固醇、预防心血管疾病的常用药物。Mundy等首次报道他汀类药物能诱导成骨细胞和骨髓细胞中的骨形成蛋白2(Bone morphological protein2，BMP-2)基因的表达，说明其具有促进成骨作用。
本研究组以拔除下颌中切牙的大鼠为评价剩余牙槽嵴吸收的动物模型，制备了以聚乳酸-羟基乙酸为载体的载辛伐他汀支架材料并应用于该模型，探讨辛伐他汀预防剩余牙槽嵴吸收的可行性及其作用机制。发现该支架材料有较强的骨修复作用，成骨速度和骨量均优于对照组；进一步研究发现该支架材料还通过促进局部组织转化生长因子β1(translation growth factor，TGF-β1)、BMP2和血管内皮生长因子(vascular epithelial growth factor，VEGF)的表达而发挥促进成骨作用；而且，辛伐他汀还可促进大鼠骨髓基质细胞来源的成骨细胞的osterix、OPG和PC-1 mRNA的表达从而促进成骨细胞的分化和功能。
辛伐他汀口服给药经过肝脏首过代谢后，其生物利用度仅为2.4％，骨组织的吸收会更少，远远达不到骨形成部位所需要的剂量；而大量应用辛伐他汀却会导致肌毒性及其它毒、副作用，增加患者的痛苦和经济负担，因此，不能满足实验和临床应用的要求。本研究组制备的载辛伐他汀支架材料可部分地提高辛伐他汀的生物利用度，降低毒副作用，但该载辛伐他汀支架材料的缓释效果不是很理想，临床操作不很方便，需要进一步改进剂型。
研究既能长期释放辛伐他汀又能保持其生物活性的缓释制剂具有重要意义。其中，微球缓释体系已开始应用于组织工程支架，并取得了一定的促进细胞生长、增殖及组织修复效果，但尚未有关于辛伐他汀缓释微球制剂研究的报道。
生物可降解的聚合物载体材料可分为天然、半合成和合成高分子材料。近年来，合成高分子材料因其生物相容性良好，可生物降解吸收，在体内较稳定，降解期可调控等优点而受到广泛重视，是一种理想的微球制备材料。纳米缓释系统直径在1nm～100nm之间，药物和DNA等包裹于微球内部，或者通过静电结合吸附、附着作用位于粒子表面，通过囊壁沥滤、渗透和扩散释放，也可以是胶囊和微球本身的溶蚀使其中的药物释放。聚合物载体、支架系统已经应用于骨、皮肤、神经再生，在组织工程中应用广泛。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以生物可降解聚合物材料为基质，制备载辛伐他汀缓释微球体系的方法。
该方法工艺简单、操作方便；所制备的微球体系可再加工成多种剂型，应用于骨组织吸收或骨缺损部位；辛伐他汀经缓释释放，充分发挥其促进成骨的积极作用而避免其毒副作用，提高生物利用度；辛伐他汀负载量及释放速率调节范围宽、释放稳定。
载辛伐他汀缓释微球体系的制备按如下步骤进行：
1)将生物可降解聚合物材料与辛伐他汀按质量比为3～10∶1共同溶解于生物无毒的有机溶剂中，形成均匀的分散液1～10毫升，溶液中辛伐他汀的浓度范围是0.001～0.01克/毫升；
2)向10～50毫升、质量浓度为1～2％的聚乙烯醇(PVA)或十二烷基苯磺酸钠的生物无毒乳液稳定剂的水溶液中加入2～5％体积比的乳化剂吐温80和0.1～5.5克生物无毒的电解质，300～1000rpm电动搅拌，持续10～30分钟；
3)将步骤1)获得的液体缓慢加入到步骤2)获得的液体中，300～1000rpm，连续搅拌1～3小时；
4)然后于35～45℃减压蒸发1～3小时，以充分去除微球中的有机溶剂；
5)最后于15000～20000rpm离心5～10分钟、水洗、真空干燥40～60小时，即得载辛伐他汀缓释微球体系。
本发明所用的生物可降解聚合物材料包括聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物；聚乳酸-羟基乙酸共聚物的比例为75/25或50/50；所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或二者的混合物；采用的生物无毒的电解质为氯化钠、氯化钾或硫酸钠。
本发明提供的方法与现有技术相比具有以下优点及突出性效果：制备载辛伐他汀缓释微球体系的方法工艺简单、操作方便，不要求药物在水中有很大的溶解度；不要求原料药物粉末的粒径很小；微球表面光滑圆整，颗粒规则无粘连，粒径可控，载药量(1～10％)和包封率(可达40％以上)可控，缓释期达2个月以上，其突释率较低；所制备的微球体系可再加工成多种剂型，应用于骨组织吸收或骨缺损部位；辛伐他汀经缓释释放，充分发挥其促进成骨的积极作用而避免毒副作用，提高生物利用度；辛伐他汀负载量及释放速率调节范围宽、释放稳定。如条件控制得当，功能药物辛伐他汀的释放可接近零级，促进成骨细胞的生长、增殖、分化及功能，并对成骨细胞具有骨引导和骨诱导作用，微球体系适速降解，辛伐他汀可得到进一步的释放，聚合物降解可为骨组织提供后续修复空间，最终完成骨组织缺损的修复。
附图说明
图1：辛伐他汀在去离子水中分散的光镜观察；
图2：载辛伐他汀微球体系的光镜观察；
图3：载辛伐他汀微球体系的SEM观察；
图4：载辛伐他汀微球体系的降解曲线图。
图1光镜(Olympus BX41M-ESD)观察到的辛伐他汀在去离子水中分散的形态，辛伐他汀因微溶于水而呈现的不规则分布，将辛伐他汀包入聚合物后未见该形态，说明辛伐他汀可包封入可降解聚合物材料中。
图2光镜(Olympus BX41M-ESD)下的载辛伐他汀微球体系(实施例2、表2中4号产物)，可见载辛伐他汀微球的形态较规则，大小不一，恰好可满足不同的药物释放速率及周期的需要。
图3 SEM(日本日立，型号：S-4800)下观察所见的载辛伐他汀微球体系(实施例2、表2中5号产物)微观形态，可见载辛伐他汀微球表面光滑，无粘连，个别较大微球上有微孔，可能会引起药物早期的突释，但微球的数量较少，不会影响药物的缓释效果。
图4载辛伐他汀微球体系(实施例2、表2中8号产物)的降解曲线图，说明载辛伐他汀微球体系的降解接近零级释放，药物释放达8周以上，可满足骨组织修复、愈合周期的需要。
具体实施方式
本发明通过乳化-干燥法(又称为溶剂挥发法、溶剂固化法、溶剂提取法)制备载辛伐他汀缓释微球体系。所用的各种材料包括：生物可降解聚合物材料包括聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物；聚乳酸-羟基乙酸共聚物的比例为75/25，50/50；所用的有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯或二者的混合物；功能药物为辛伐他汀；所用的乳化剂为吐温80(2％体积比)；生物无毒的表面活性剂、乳液稳定剂为1-1.5％的PVA；采用的生物无毒的电解质为氯化钠。
下面通过几个典型实施例进一步说明本发明的载辛伐他汀缓释微球体系的制备方法及其特点。
1、可降解聚合物材料空白微球的制备
实施例1：
将0.09克聚乳酸(分子量0.2万)溶解于3ml二氯甲烷中，使成均匀混合液，缓慢加入到以700rpm速度搅拌的30ml、质量浓度1.5％的PVA的水溶液(含0.6毫升的Tween80)中，继续搅拌1.5小时，37℃减压旋转蒸发1小时，除净有机溶剂，18000rpm离心，去离子水洗3次，真空干燥48小时，得到聚乳酸空白微球粉末约0.078克，微球平均粒径为2100nm。
按上述步骤应用其他分子量的聚乳酸及其它生物降解聚合物材料获得的不同粒径的微球，平均粒径范围从358nm到2100nm，结果见表1，可满足制备不同降解速率载药微球的需要。
表1：生物降解聚合物材料空白微球的制备
| 序号 | PVA水溶液(ml) | 二氯甲烷(ml) | 聚合物、分子量 | 聚合物量(g) | 微球平均粒径(nm) | 空白微球的质量g |
| 1 | 30 | 3 | PLA，0.2w | 0.09 | 2100 | 0.078 |
| 2 | 30 | 3 | PLA，1.0w | 0.09 | 1465 | 0.07 |
| 3 | 30 | 3 | PLA，2.0w | 0.09 | 817 | 0.08 |
| 4 | 30 | 3 | PLGA7525，1w | 0.2 | 1768 | 0.2 |
| 5 | 30 | 3 | PLGA7525，2w | 0.2 | 1258 | 0.3 |
| 6 | 30 | 3 | PLGA5050，1w | 0.2 | 869 | 0.3 |
| 7 | 30 | 3 | PLGA5050，2w | 0.2 | 358 | 0.2 |
2、载辛伐他汀聚合物微球体系的制备
实施例2：
(1)将质量比为5∶1的PLA(0.05克，分子量1.0w)与辛伐他汀(0.01克)的混合物溶解于3毫升二氯甲烷中，使成均匀混合液；
(2)将上述混合液缓慢加入到搅拌(700rpm)中的30ml、质量浓度1.5％的PVA水溶液(含0.6毫升Tween80，0.3克氯化钠，700rpm搅拌15分钟后使用)中，继续搅拌1.5小时；
(3)37℃减压旋转蒸发1小时，除净有机溶剂；18000rpm离心10分钟，水洗，真空干燥48小时，获得载辛伐他汀微球粉末约0.06克，微球平均粒径为102nm，包封率为20.89％。
取干燥的载辛伐他汀微球粉末0.03g，加入1毫升乙腈和2毫升、0.1M磷酸盐缓冲液，24小时后，紫外分光光度仪检测、分析，以确定辛伐他汀是否包入微球及计算载药量(微球所载辛伐他汀与微球的质量比)、包封率(实际载药量与理论载药量的比值)。按照上述操作步骤，改变聚合物的种类及其与辛伐他汀的比例分别制备不同包封率及粒径的载药微球。
表2：载辛伐他汀生物降解聚合物微球的制备
| 序号 | PVA水溶液 | 二氯甲烷 | 聚合物分子量 | 聚合物∶辛伐他汀 | 辛伐他汀的质量g | 微球平均粒径 | 包封率(％) | 载药微球的质量g | 载药量％ |
| 1 | 30ml | 3ml | PLA，0.2w | 10∶1 | 0.01 | 236nm | 18.34 | 0.13 | 1.41 |
| 2 | 30ml | 3ml | PLA，1.0w | 5∶1 | 0.01 | 102nm | 20.89 | 0.06 | 3.48 |
| 3 | 30ml | 3ml | PLA，2.0w | 3∶1 | 0.01 | 61nm | 28.45 | 0.04 | 7.11 |
| 4 | 15ml | 1.5ml | PLGA50502.0w | 10∶1 | 0.01 | 8430nm | 10.97 | 0.11 | 0.99 |
| 5 | 15ml | 1.5ml | PLGA50502.0w | 5∶1 | 0.01 | 1930nm | 17.33 | 0.07 | 2.48 |
| 6 | 15ml | 1.5ml | PLGA50502.0w | 3∶1 | 0.01 | 213nm | 18.09 | 0.05 | 3.62 |
| 7 | 30ml | 3ml | PLGA75252.0w | 10∶1 | 0.01 | 3223nm | 30.56 | 0.12 | 2.55 |
| 8 | 30ml | 3ml | PLGA75252.0w | 5∶1 | 0.01 | 1400nm | 35.27 | 0.05 | 7.05 |
| 9 | 30ml | 3ml | PLGA75252.0w | 3∶1 | 0.01 | 391nm | 40.67 | 0.04 | 10.17 |
实施例3：
将质量比为5∶1的PLGA7525(0.05克，分子量2w)与辛伐他汀(0.01克)的混合物溶解于3毫升二氯甲烷中，使成均匀混合液，将该液缓慢加入到搅拌(700 rpm)中的30毫升、质量浓度1％的PVA水溶液(含0.6毫升Tween80，氯化钠0.3克，700rpm搅拌1 5分钟后使用)中，继续搅拌1.5小时，37℃减压、旋转蒸发1小时，除净有机溶剂；18000rpm离心10分钟，水洗，真空干燥48小时，获得载辛伐他汀微球粉末0.062克，平均粒径为1400nm，包封率为35.27％。
改变搅拌速度，其他条件不变的情况下，制备微球，以探讨搅拌速度对制备微球的影响。经系列实验发现，所形成的微球平均粒径与搅拌速度呈负相关关系。
表3：不同搅拌速度制备的载辛伐他汀生物降解聚合物微球
| 序号 | PVA水溶液(ml) | 二氯甲烷(ml) | 聚合物分子量 | 聚合物/辛伐他汀 | 搅拌速度(rpm) | 平均粒径(nm) | 包封率(％) | 载药微球的质量g | 载药量％ |
| 1 | 30 | 3 | PLGA75252万 | 5∶1 | 500 | 1920 | 30.56 | 0.055 | 5.56 |
| 2 | 30 | 3 | PLGA75252万 | 5∶1 | 700 | 1400 | 35.27 | 0.062 | 5.69 |
| 3 | 30 | 3 | PLGA75252万 | 5∶1 | 1000 | 829 | 40.67 | 0.068 | 5.98 |
上面结合具体实施例，对本发明做了进一步阐述，而不是要以此对本发明进行限制。本发明的发明点在于将副作用较大、成本较高的药物包被以适当的载体材料加工成缓释微球体系，至于应用实施例以外的其他药物、应用其它载体材料、应用不同的分散剂、乳化剂、添加剂等均在本发明的构思范围内。
Claims (5)
1.载辛伐他汀缓释微球体系的制备方法，其步骤如下：
1)将生物可降解聚合物材料与辛伐他汀按质量比为3～10∶1共同溶解于生物无毒的有机溶剂中，形成均匀的分散溶液1～10毫升，溶液中辛伐他汀的浓度范围是0.001～0.01克/毫升；
2)向10～50毫升、质量浓度为1～2％的聚乙烯醇或十二烷基苯磺酸钠的生物无毒乳液稳定剂的水溶液中加入2～5％体积比的乳化剂吐温80和0.1～5.5克生物无毒的电解质，300～1000rpm电动搅拌，持续10～30分钟；
3)将步骤1)获得的液体缓慢加入到步骤2)获得的液体中，300～1000rpm，连续搅拌1～3小时；
4)然后于35～45℃减压蒸发1～3小时，以充分去除微球中的有机溶剂；
5)最后于15000～20000rpm离心5～10分钟、水洗、真空干燥40～60小时，即得载辛伐他汀缓释微球体系。
2.如权利要求1所述的载辛伐他汀缓释微球体系的制备方法，其特征在于：生物可降解聚合物材料为聚乳酸、聚羟基乙酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
3.如权利要求1所述的载辛伐他汀缓释微球体系的制备方法，其特征在于：聚乳酸-羟基乙酸共聚物的比例为75/25或50/50。
4.如权利要求1所述的载辛伐他汀缓释微球体系的制备方法，其特征在于：生物无毒的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或二者的混合物。
5.如权利要求1所述的载辛伐他汀缓释微球体系的制备方法，其特征在于：生物无毒的电解质为氯化钠、氯化钾或硫酸钠。
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Granted publication date: 20100113 Termination date: 20130125 |
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