CN104906047A - 一种普伐他汀钠长效缓释微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种普伐他汀钠长效缓释微球的制备方法,该方法由以下步骤组成:1、油相制备;2、水相制备;3、交联剂溶液配制;4、将水相、油相混合制得w/o乳液;5、加入交联剂交联固化、离心分离、真空干燥,得到普伐他汀钠长效缓释微球。本发明所述方法制得的普伐他汀钠长效缓释微球具有释放时间长以及可降解的优点。
Description
技术领域
本发明涉及以特殊物理形状为特征的医药配制品,具体涉及壳质多糖制成的粒状的载有他汀类化合物的药物制剂的制备方法。
背景技术
人体胆固醇升高容易导致心血管疾病如动脉硬化、冠心病等疾病的发病和死亡。他汀药物是一类3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-COA还原酶)的竞争性抑制剂,HMG-COA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶,他汀药物可通过抑制该限速酶的活性,阻断或者减少体内胆固醇的生物合成,刺激肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体表达,促进LDL和LDL前体从循环中清除,从而降低血液中胆固醇的浓度。他汀还具有降血脂、加速受损血管内皮化,减缓或减退动脉粥样硬化斑块发展的作用,并可用于血管重建手术后的再狭窄防治,并降低血管手术并发症。
普伐他汀是一种水溶性他汀药物,在体内无需代谢转化就能具有药理活性,不良反应少。普伐他汀最早由日本三共株式会社研制,1989年在日本以“美百乐镇”商品名上市,随后1990年经美国FDA批准,美国施贵宝公司以商品名“普拉固”上市。但他汀类药物主要采用口服给药,经过消化道、肝脏的代谢、消除,发生首过效应,生物利用度较低,对于普伐他汀,还具有在低pH环境下比如胃中(pH1.2)很不稳定的特性,容易转化为其异构体3’-α异普伐他汀,而这种异构体抑制HMG-CoA还原酶的活性只有普伐他汀的1/10~1/40,大大降低了普伐他汀的生物利用度低,且半衰期短(1.5-2小时)。而如果服用高剂量的他汀药物,有可能对人体产生不可忽视的副作用。
目前改变普伐他汀给药方式的研究不多,仍以口服剂型为主。针对其在酸性环境的不稳定性,现有研究主要集中在加入可提高药物微环境pH值的物质,如,公开号为CN101732267A的专利申请公开了一种普伐他汀钠片剂,该片剂加入甘露醇作为填充剂,并加入碱化剂;公开号为CN101461799A的专利申请公开了一种稳定的普伐他汀药物组合物,该组合物以葡甲胺为辅料;公开号为CN1518443A的专利申请公开了一种普伐他汀的稳定的药物,该药物添加硬脂酰延胡索酸钠为辅料;公开号为CN1507859A的专利申请公开了一种普伐他汀制剂配方,该配方加入氨基酸及其盐作为稳定剂;公开号为CN1330538A的专利申请公开了一种包含HMC-CoA还原酶抑制剂的稳定的药物配方,该配方加入了缓冲剂;公开号为CN1036508A的专利申请公开了一种具有增强的稳定性的药物制剂,该制剂加入碱化剂;公开号为CN102133187A的专利申请公开了一种普伐他汀钠脂质体固体制剂,该制剂由普伐他汀钠、乙酸单甘油酯、泊洛沙姆188和脱氧胆酸钠制成;公开号为CN 103599077A的专利申请公开了一种注射用普伐他汀钠组合物冻干粉针,该粉针采用三聚磷酸钠交联的壳聚糖纳米粒作为助溶剂,与普伐他汀钠混合制成注射用冻干粉剂。上述专利申请的药物制剂虽然都具有普伐他汀钠的治疗作用,但都需每天给药。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种普伐他汀钠长效缓释微球的制备方法,该方法所制备的缓释微球具有药效长的优点。
本发明解决上述问题的技术方案为:
一种普伐他汀钠长效缓释微球的制备方法,该方法由以下步骤组成:
(1)将乳化剂与机溶剂按乳化剂︰有机溶剂=2︰100~8︰100体积比混合,搅拌均匀,制得油相;其中,所述的乳化剂为span-80、吐温-80、卡波姆1342或单油酸二甘酯,所述的有机溶剂为液体石蜡、大豆色拉油、橄榄油或苯甲酸乙酯;
(2)将壳聚糖加入到体积浓度为1~3%的醋酸溶液中,磁力搅拌1~24h,使其充分溶解,静置,配成质量浓度为0.5~3%的壳聚糖溶液;将普伐他汀钠溶解于水中,使得普伐他汀钠在水中的浓度13.3~66.6g/L,得到普伐他汀钠水溶液;然后,将壳聚糖溶液与普伐他汀钠水溶液均匀,制得含有质量比为普伐他汀钠︰壳聚糖=1︰1~1︰5的水相;
(3)将交联剂京尼平溶于体积浓度为30~90%的乙醇中,配成京尼平在30~90%的乙醇中浓度为1.3~13g/L的交联剂溶液;
(4)按油相︰水相=2︰1~15︰1的体积比将步骤(2)制得的水相边搅拌边滴加到步骤(1)制得的油相中,再继续搅拌0.5~6h,制得w/o型乳液;
(5)4~60℃下,按交联剂在w/o型乳液中浓度为0.085~0.85g/L将步骤(3)制得的交联剂溶液在搅拌的条件下分2次或3次等量滴加到步骤(4)制得的w/o型乳液中,加完后继续搅拌2~48h,其中,分2次或3次滴加的间隔为10~60min,每次滴加的时间为10~30min;然后,高速离心,弃去上层液,将下层的固体用石油醚、丙酮、异丙醇、氯仿和乙醇中的两种或三种各洗涤3次;最后,将所得产物真空干燥,即得所述的普伐他汀钠长效缓释微球。
经上述方法制备得到的普伐他汀钠长效缓释微球与现有技术比较,具有以下有益效果:
本发明所制得的普伐他汀钠长效缓释微球,其内的普伐他汀钠一方面是从微球内向微球外逐渐扩散,另一方面是随着壳聚糖的降解而逐步释放。可通过控制壳聚糖微球的交联程度,形成不同紧密程度的交联网络,达到调节普伐他汀的释放速度的目的。本方法所制得的普伐他汀钠长效缓释微球适用于长效释药的药物制剂,施药时间可长达2月以上,既可用于经皮给药系统,也可用于皮下植入,还可用作载药心血管组织工程修复支架。此外,由于采用可降解天然高分子作为载药基质,材料在体内逐渐降解后,可从体内排出,因此作为植入材料或者血管组织工程支架材料则无需取出。
附图说明
图1为下述实施例1所制得的普伐他汀钠长效缓释微球的体外释药曲线。
图2为下述实施例3所制得的普伐他汀钠长效缓释微球的电镜图。
图3为下述实施例6所制得的含普伐他汀钠的壳聚糖微球的电镜图。
具体实施方式
实施例1
一、普伐他汀钠长效缓释微球的制备
(1)将吐温-80与液体石蜡按吐温-80︰液体石蜡=2︰100的体积比混合,在500r/min速度下电动搅拌混合均匀,制得油相;
(2)将黏度低于200mPa.s的壳聚糖加入到体积浓度为1%的醋酸溶液中,磁力搅拌1h,配成质量浓度为1.5%的壳聚糖溶液;将普伐他汀钠溶解于水中,使普伐他汀钠在水中的浓度为66.6g/L,得到普伐他汀钠水溶液;然后,将配好的壳聚糖溶液与到普伐他汀钠水溶液,搅拌均匀,制得含有质量比为普伐他汀钠︰壳聚糖=1︰1的水相;
(3)将京尼平溶于30%的乙醇水溶液中,使得京尼平在体积浓度为30%的乙醇中的浓度为1.3g/L,得到交联剂溶液;
(4)按油相︰水相=5︰1的体积比将步骤(2)制得的水相在600r/min的速度下边搅拌边滴加到步骤(1)制得的油相中,再继续搅拌4h,制得w/o型乳液;
(5)20℃下,按京尼平在w/o型乳液中浓度为0.085g/L将步骤(3)制得的交联剂溶液平均分成两份,分2次在600r/min的速度下边搅拌边滴加到步骤(4)制得的w/o型乳液中,间隔30min滴加一次,每次30min滴加完毕,加完后继续搅拌6h;然后,高速离心,弃去上层液,将下层的固体用石油醚、丙酮和异丙醇各洗涤3次;最后,将所得产物真空干燥,即得普伐他汀钠长效缓释微球。
二、效果检测
(1)检测释放时间
取所制备的普伐他汀钠长效缓释微球50mg放入透析袋,浸入200ml的PBS溶液(pH=7.4)中,置于37℃恒温摇床中(100r/min)。定时取样,同时补充等量释放液。在238nm处测其紫外吸光度,根据标准曲线测定载药量,结果见图1。由图1可见,60天累积释药量为30.3%,药物仍在持续释放。
(2)测试包封率
准确称取所制备的普伐他汀钠长效缓释微球20mg于玛瑙研钵中研细,置于锥形瓶中,加入50ml蒸馏水,用细胞粉碎机充分打散,过滤,取滤液于238nm处测其紫外吸光度,根据标准工作曲线计算药物含量,平行测定三次,按下式计算得包封率为30.9%:
包封率=微球中包封的药量/投入的药量×100%。
实施例2
一、普伐他汀钠长效缓释微球的制备
(1)将span-80与苯甲酸乙酯按span-80︰苯甲酸乙酯=8︰100的体积比混合,在1000r/min速度下电动搅拌混合均匀,制得油相;
(2)将黏度为200~400mPa.s的壳聚糖加入到体积浓度为1%的醋酸溶液中,磁力搅拌5h,配成质量浓度为3%的壳聚糖溶液;将普伐他汀钠溶解于水中,使普伐他汀钠在水中的浓度为16.6g/L,得到普伐他汀钠水溶液;然后,将配好的壳聚糖溶液与普伐他汀钠水溶液混合,搅拌均匀,制得含有质量比为普伐他汀钠︰壳聚糖=1︰4的水相;
(3)京尼平溶于40%的乙醇水溶液中,使得京尼平在体积浓度为40%的乙醇中的浓度为7.8g/L,得到交联剂溶液;
(4)按油相︰水相=2︰1的体积比将步骤(2)制得的水相在500r/min的速度下边搅拌边滴加到步骤(1)制得的油相中,再继续搅拌3h,制得w/o型乳液;
(5)4℃下,按交联剂在w/o型乳液中浓度为0.51g/L将步骤(3)制得的交联剂溶液平均分成两份,分2次在500r/min的速度下边搅拌边滴加到步骤(4)制得的w/o型乳液中,间隔60min滴加一次,每次10min滴加完毕,加完后继续搅拌48h;然后,高速离心,弃去上层液,将下层的固体用丙酮、异丙醇和乙醇各洗涤3次;最后,将所得产物真空干燥,即得普伐他汀钠长效缓释微球。
二、效果检测
(1)按实施例1同样的方法测得本例所制得的普伐他汀钠长效缓释微球释放60天累积释药量为38.2%,药物仍在持续释放。
(2)按实施例1同样的方法测得本例所制得的普伐他汀钠长效缓释微球的包封率为46.3%。
实施例3
一、普伐他汀钠长效缓释微球的制备
(1)将span-80与液体石蜡按span-80︰液体石蜡=4︰100的体积比混合,在850r/min速度下电动搅拌混合均匀,制得油相;
(2)将黏度为200~400mPa.s的壳聚糖加入到体积浓度为1%的醋酸溶液中,磁力搅拌1h,配成质量浓度为1.5%的壳聚糖溶液;将普伐他汀钠溶解于水中,使普伐他汀钠在水中的浓度为33.3g/L,得到普伐他汀钠水溶液;然后,将配好的壳聚糖溶液与到普伐他汀钠水溶液,搅拌均匀,制得含有质量比为普伐他汀钠︰壳聚糖=1︰2的水相;
(3)将京尼平溶于90%的乙醇水溶液中,使得京尼平在体积浓度为90%的乙醇中的浓度为13g/L,得到交联剂溶液;
(4)按油相︰水相=10︰1的体积比将步骤(2)制得的水相在850r/min的速度下边搅拌边滴加到步骤(1)制得的油相中,再继续搅拌1h,制得w/o型乳液;
(5)40℃下,按京尼平在w/o型乳液中浓度为0.85g/L将步骤(3)制得的交联剂溶液平均分为两份,分2次在850r/min的速度下边搅拌边滴加到步骤(4)制得的w/o型乳液中,间隔30min滴加一次,每次30min滴加完毕,加完后继续搅拌24h;然后,高速离心,弃去上层液,将下层的固体用石油醚、丙酮和异丙醇各洗涤3次;最后,将所得产物真空干燥,即得普伐他汀钠长效缓释微球。
二、效果检测
(1)将所制备的普伐他汀钠长效缓释微球黏附于导电胶上,真空下喷金,扫描电镜SEM观察其微观形貌(见图2),微球的直径0.5~10μm。
(2)按实施例1同样的方法测得本例所制得的普伐他汀钠长效缓释微球释放60天累积释药量为19.1%,药物仍在持续释放。
(3)按实施例1同样的方法测得本例所制得的普伐他汀钠长效缓释微球的包封率为54.7%。
实施例4
一、普伐他汀钠长效缓释微球的制备
(1)将卡波姆1342与大豆色拉油按卡波姆1342︰大豆色拉油=8︰100的体积比混合,在1500r/min速度下电动搅拌混合均匀,制得油相;
(2)将黏度大于400mPa.s的壳聚糖加入到体积浓度为2%的醋酸溶液中,磁力搅拌10h,配成质量浓度为0.5%的壳聚糖溶液;将普伐他汀钠溶解于水中,使普伐他汀钠在水中的浓度为13.3g/L,得到普伐他汀钠水溶液;然后,将配好的壳聚糖溶液与到普伐他汀钠水溶液,搅拌均匀,制得含有质量比为普伐他汀钠︰壳聚糖=1︰5的水相;
(3)将京尼平溶于70%的乙醇水溶液中,使得京尼平在体积浓度为70%的乙醇中的浓度为6.5g/L,得到交联剂溶液;
(4)按油相︰水相=15︰1的体积比将步骤(2)制得的水相在1600r/min的速度下边搅拌边滴加到步骤(1)制得的油相中,再继续搅拌6h,制得w/o型乳液;
(5)50℃下,按京尼平在w/o型乳液中浓度为0.42g/L将步骤(3)制得的交联剂溶液平均分为三份,分3次在1200r/min的速度下边搅拌边滴加到步骤(4)制得的w/o型乳液中,间隔20min滴加一次,每次10min滴加完毕,加完后继续搅拌12h;然后,高速离心,弃去上层液,将下层的固体用氯仿和乙醇各洗涤3次;最后,将所得产物真空干燥,即得普伐他汀钠长效缓释微球。
二、效果检测
(1)按实施例1同样的方法测得本例所制得的普伐他汀钠长效缓释微球释放60天累积释药量为23.6%,药物仍在持续释放。
(2)按实施例1同样的方法测得本例所制得的普伐他汀钠长效缓释微球的包封率为60.2%。
实施例5
(1)将单油酸二甘酯与橄榄油按单油酸二甘酯︰橄榄油=6︰100的体积比混合,在2000r/min速度下电动搅拌混合均匀,制得油相;
(2)将黏度大于400mPa.s的壳聚糖加入到体积浓度为3%的醋酸溶液中,磁力搅拌24h,配成质量浓度为2%的壳聚糖溶液;将普伐他汀钠溶解于水中,使普伐他汀钠在水中的浓度为22.2g/L,得到普伐他汀钠水溶液;然后,将配好的壳聚糖溶液与到普伐他汀钠水溶液,搅拌均匀,制得含有质量比为普伐他汀钠︰壳聚糖=1︰3的水相;
(3)将京尼平溶于50%的乙醇水溶液中,使得京尼平在体积浓度为50%的乙醇中的浓度为5.2g/L,得到交联剂溶液;
(4)按油相︰水相=12︰1的体积比将步骤(2)制得的水相在1200r/min的速度下边搅拌边滴加到步骤(1)制得的油相中,再继续搅拌0.5h,制得w/o型乳液;
(5)60℃下,按京尼平在w/o型乳液中浓度为0.34g/L将步骤(3)制得的交联剂溶液平均分为三份,分3次在1600r/min的速度下边搅拌边滴加到步骤(4)制得的w/o型乳液中,间隔10min滴加一次,每次20min滴加完毕,加完后继续搅拌2h;然后,高速离心,弃去上层液,将下层的固体用氯仿、丙酮和乙醇各洗涤3次;最后,将所得产物真空干燥,即得普伐他汀钠长效缓释微球。
二、效果检测
(1)按实施例1同样的方法测得本例所制得的普伐他汀钠长效缓释微球释放60天累积释药量为33.7%,药物仍在持续释放。
(2)按实施例1同样的方法测得本例所制得的普伐他汀钠长效缓释微球的包封率为34.2%。
实施例6(一次性连续滴加交联剂的成球效果实验)
本例的步骤(1)~(4)与实施例3相同,步骤(5)改为:
40℃下,按京尼平在w/o型乳液中浓度为0.85g/L,将步骤(3)制得的交联剂溶液在850r/min的速度下边搅拌边连续一次性滴加到步骤(4)制得的w/o型乳液中,加完后继续搅拌24h;然后,高速离心,弃去上层液,将下层的固体用石油醚、丙酮和异丙醇各洗涤3次;最后,将所得产物真空干燥,即得含普伐他汀钠的壳聚糖微球。
所得载药微球SEM照片显示的微观形貌见图3。由将图2与图3比较可见,连续一次性滴加呈现出明显的粘连现象,球形不佳。
Claims (1)
1.一种普伐他汀钠长效缓释微球的制备方法,该方法由以下步骤组成:
(1)将乳化剂与机溶剂按乳化剂︰有机溶剂=2︰100~8︰100体积比混合,搅拌均匀,制得油相;其中,所述的乳化剂为span-80、吐温-80、卡波姆1342或单油酸二甘酯,所述的有机溶剂为液体石蜡、大豆色拉油、橄榄油或苯甲酸乙酯;
(2)水相制备:将壳聚糖加入到体积浓度为1~3%的醋酸溶液中,磁力搅拌1~24h,使其充分溶解,静置,配成质量浓度为0.5~3%的壳聚糖溶液;将普伐他汀钠溶解于水中,使得普伐他汀钠在水中的浓度13.3~66.6g/L,得到普伐他汀钠水溶液;然后,将壳聚糖溶液与普伐他汀钠水溶液混合均匀,制得含有质量比为普伐他汀钠︰壳聚糖=1︰1~1︰5的水相;
(3)将交联剂京尼平溶于体积浓度为30~90%的乙醇中,配成京尼平在30~90%的乙醇中浓度为1.3~13g/L的交联剂溶液;
(4)按油相︰水相=2︰1~15︰1的体积比将步骤(2)制得的水相边搅拌边滴加到步骤(1)制得的油相中,再继续搅拌0.5~6h,制得w/o型乳液;
(5)4~60℃下,按京尼平在w/o型乳液中浓度为0.085~0.85g/L将步骤(3)制得的交联剂溶液在搅拌的条件下分2~3次等量滴加到步骤(4)制得的w/o型乳液中,加完后继续搅拌2~48h,其中,分2次或3次滴加的间隔为10~60min,每次滴加的时间为10~30min;然后,高速离心,弃去上层液,将下层的固体用石油醚、丙酮、异丙醇、氯仿和乙醇中的两种或三种各洗涤3次;最后,将所得产物真空干燥,即得所述的普伐他汀钠长效缓释微球。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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