CN108096213A - 羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法 - Google Patents

羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法，涉及药物微球的有机制备技术领域。采用辛伐他汀为起始原料，通过H2O/O2混合气体对辛伐他汀表面进行等离子体化学修饰，然后再在表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面包裹一层羟乙基淀粉130/0.4，形成羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球；所述制备方法的主要步骤包括：1)辛伐他汀表面的等离子体化学修饰；2)羟乙基淀粉130/0.4对表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面进行包裹。该制备方法所制得的羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球具有粒径分布均匀、药载量大、药物包封率高、释药稳定性好以及安全可靠等优点。

Description

羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法
技术领域
本发明涉及药物微球的有机制备技术领域，尤其是一种羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法。
背景技术
羟乙基淀粉130/0.4为中分子量羟乙基淀粉，是由天然支链玉米淀粉经过酸水解，然后在碱性条件下与醚化剂环氧乙烷或乙二醇进行羟乙基化反应而形成的一种淀粉衍生物，其重均分子量为110000～150000，而且分子分布非常均匀。由于羟乙基淀粉结构和糖原相似，在安全性方面，羟乙基淀粉不影响肾功能，无免疫原性，其过敏发生率最低，只相当于明胶的1/6，右旋糖酐的1/4.7，甚至比人白蛋白还低一倍，再加上原料来自于天然玉米，既容易得到又物美价廉，而且没有生物制品的传染性威胁，在医学上使用非常安全可靠。
高脂血症所引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因，全球每年约有1200万人死于心血管病和脑中风。而在我国，高血脂症也非常普遍，已达50％以上，人口总发生率达7～8％。调脂药可以降低这些疾病的发生率和死亡率，对心脑血管疾病的防制产生积极的作用和深远的影响。辛伐他汀是由美国Merck公司作为全新开发思路而研制的降血脂药，于1988年首次在瑞士上市，1991年12月获得美国食品药物管理局(FDA)批准，到1995年7月已在包括美国在内的90个国家上市，是目前治疗原发性高胆固醇血症的首选药物。近年，随着高血脂症日益增多，人们对辛伐他汀降脂药的需求量越来越大，然而辛伐他汀存在体内半衰期相对较短，其普通制剂在服用后血药浓度变化大等不足，使其疗效受到一定限制，而缓释药物微球作为一种新型给药系统，可在较长时间内维持体内有效药物浓度，延长药物对病灶组织的作用时间，增加药物的吸收。目前，研究较多的药物微球载体是聚酯类材料，然而，目前使用的聚酯类材料都是人工合成的可降解高分子材料，不仅合成过程中有环境污染问题，而且合成的聚酯产物中少量杂质的存在会对药物的释放行为以及疗效产生较大的影响。因此，开发释药稳定、疗效显著、副作用小且安全可靠的降血脂药物微球，一直是医药界亟待解决的难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法，该制备方法所制得的羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球具有粒径分布均匀、药载量大、药物包封率高、释药稳定性好以及安全可靠等优点。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法，采用辛伐他汀为起始原料，通过H2O/O2混合气体对辛伐他汀表面进行等离子体化学修饰，然后再在表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面包裹一层羟乙基淀粉130/0.4，形成羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球；所述制备方法的主要步骤包括：
1)辛伐他汀表面的等离子体化学修饰；
2)羟乙基淀粉130/0.4对表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面进行包裹。
优选的，步骤1)辛伐他汀表面的等离子体化学修饰为：等离子体化学修饰气体为H2O/O2混合气体、等离子体聚合放电参数条件为压力40～60Pa、等离子体放电功率为45～75W、等离子体放电时间为25～50min。
进一步优选的，H2O/O2混合气体的体积比为1:5～1:2。
进一步优选的，步骤1)辛伐他汀表面的等离子体化学修饰为:首先将100～300mg辛伐他汀加入到可旋转的等离子体反应室内，抽取等离子体反应室内的气体至气压为2Pa，然后向等离子体反应室通入体积比为1:5～1:2的H2O/O2混合气体至气压为80Pa，重复抽放气体三次，最终调节等离子体反应室内压力至40～60Pa，在等离子体反应室旋转速度为60～120rpm、放电功率为45～75W的条件下，等离子体放电25～50min，再关闭电源停止放电；最后通入氩气至气压为80Pa，并在此条件下保持20min，得到表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀。
优选的，步骤2)羟乙基淀粉130/0.4对表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面进行包裹为：将表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀、羟乙基淀粉130/0.4和三氯甲烷混合，超声，分散均匀，制得溶液；然后在搅拌条件下，将上述溶液加入至质量分数为0.2～1.5％的聚乙烯醇水溶液中，搅拌；蒸掉溶剂三氯甲烷，离心，去掉上层清液，产品用蒸馏水洗涤，真空干燥得到羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球产品。
进一步优选的，步骤2)羟乙基淀粉130/0.4对表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面进行包裹：将100～300mg等离子体化学修饰后的辛伐他汀、0.5～3.5g羟乙基淀粉130/0.4和5～15ml三氯甲烷混合，超声5～10min，分散均匀，制得溶液；然后在搅拌条件下，将上述溶液滴加至100～200ml质量分数为0.2～1.5％的聚乙烯醇水溶液中，以550～850rpm转速搅拌3～6h，蒸掉溶剂三氯甲烷，离心，去掉上层清液，产品用蒸馏水洗涤3次，真空干燥得到羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球产品。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
(1)本发明针对目前使用的缓释药物微球载体多为聚酯材料，在药释稳定、疗效以及安全等方面存在诸多隐患，因此本发明采用羟乙基淀粉130/0.4作为辛伐他汀药物微球的载体，解决了聚酯材料在药释稳定、疗效以及安全等方面存在的诸多隐患。由于该原料是由天然淀粉制备的，具有生物降解性和生物相容性好等优势，再加之分子量大且分布均匀，使得制备的辛伐他汀药物微球具有粒径分布均匀、药载量大、药物包封率高、释药稳定性好以及安全可靠等优点。
(2)羟乙基淀粉130/0.4是亲水的，而辛伐他汀是疏水的，故采用目前报道的用聚酯材料作为载体包裹辛伐他汀的技术路线是行不通的，为此，本发明采用H2O/O2混合气体对辛伐他汀表面进行等离子体化学修饰，使其表面产生大量的与羟乙基淀粉130/0.4相同的羟基，按照相似相容的原则，经表面化学修饰后的辛伐他汀可以较容易的被羟乙基淀粉130/0.4包裹形成载药微球，从根本上解决了羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀时遇到的技术瓶颈，从而实现了本发明的最终目的。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明；
实施例1
一种羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法，采用辛伐他汀为起始原料，通过H2O/O2混合气体对辛伐他汀表面进行等离子体化学修饰，然后再在表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面包裹一层羟乙基淀粉130/0.4，形成羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球；所述制备方法的主要步骤包括：
1)辛伐他汀表面的等离子体化学修饰为：首先将100mg辛伐他汀加入到可旋转的等离子体反应室内，抽取等离子体反应室内的气体至气压为2Pa，然后向等离子体反应室通入体积比为1:5的H2O/O2混合气体至气压为80Pa，重复抽放气体三次，最终调节等离子体反应室内压力至40Pa，在等离子体反应室旋转速度为60rpm、放电功率为45W的条件下，等离子体放电25min，再关闭电源停止放电；最后通入氩气至气压为80Pa，并在此条件下保持20min，得到表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀。
2)羟乙基淀粉130/0.4对表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面进行包裹：将等离子体化学修饰后的辛伐他汀(100mg)和羟乙基淀粉130/0.4(0.5g)加入到锥形瓶中，随后加入三氯甲烷(5ml)，超声5min，分散均匀，制得溶液；然后在搅拌条件下，将上述溶液通过恒压漏斗缓慢滴加至100ml质量分数为0.2％的聚乙烯醇水溶液中，以550rpm转速搅拌3.0h，用旋转蒸发仪蒸掉溶剂三氯甲烷，离心，去掉上层清液，产品用蒸馏水洗涤3次，真空干燥得到羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球产品。
实施例2～实施例8
与实施例1的区别在于，辛伐他汀表面的等离子体化学修饰条件(见表1所示)，以及羟乙基淀粉130/0.4对表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面进行包裹工艺参数及组分(见表2所示)。
表1实施例1～8辛伐他汀表面等离子体化学修饰条件
表2实施例1～8羟乙基淀粉130/0.4包裹表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的工艺参数及组分
将实施例1～8制得的羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球进行性能测试，性能测试结果见表3所示：
表3实施例1～8羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的性能测试结果
实施例编号 1 2 3 4 5 6 7 8
微球粒径(μm) 34.3 38.2 35.7 36.4 39.1 40.5 43.2 42.6
包封率(％) 83.1 82.9 79.7 88.3 85.9 90.5 91.8 92.0
载药量(％) 26.5 23.7 27.4 27.0 28.8 30.8 31.0 32.9
该制备方法所制得的羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球具有粒径分布均匀、药载量大、药物包封率高、释药稳定性好以及安全可靠等优点。

Claims (6)

1.一种羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法，其特征在于：采用辛伐他汀为起始原料，通过H2O/O2混合气体对辛伐他汀表面进行等离子体化学修饰，然后再在表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面包裹一层羟乙基淀粉130/0.4，形成羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球；所述制备方法的主要步骤包括：
1)辛伐他汀表面的等离子体化学修饰；
2)羟乙基淀粉130/0.4对表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面进行包裹。
2.根据权利要求1所述的羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法，其特征在于，步骤1)辛伐他汀表面的等离子体化学修饰为:等离子体化学修饰气体为H2O/O2混合气体、等离子体聚合放电参数条件为压力40～60Pa、等离子体放电功率为45～75W、等离子体放电时间为25～50min。
3.根据权利要求1或2所述的羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法，其特征在于，H2O/O2混合气体的体积比为1:5～1:2。
4.根据权利要求1或2所述的羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法，其特征在于，步骤1)辛伐他汀表面的等离子体化学修饰为：首先将100～300mg辛伐他汀加入到可旋转的等离子体反应室内，抽取等离子体反应室内的气体至气压为2Pa，然后向等离子体反应室通入体积比为1:5～1:2的H2O/O2混合气体至气压为80Pa，重复抽放气体三次，最终调节等离子体反应室内压力至40～60Pa，在等离子体反应室旋转速度为60～120rpm、放电功率为45～75W的条件下，等离子体放电25～50min，再关闭电源停止放电；最后通入氩气至气压为80Pa，并在此条件下保持20min，得到表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀。
5.根据权利要求1所述的羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法，其特征在于，步骤2)羟乙基淀粉130/0.4对表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面进行包裹为：将表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀、羟乙基淀粉130/0.4和三氯甲烷混合，超声，分散均匀，制得溶液；然后在搅拌条件下，将上述溶液加入至质量分数为0.2～1.5％的聚乙烯醇水溶液中，搅拌；蒸掉溶剂三氯甲烷，离心，去掉上层清液，产品用蒸馏水洗涤，真空干燥得到羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球产品。
6.根据权利要求1或5所述的羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球的制备方法，其特征在于，步骤2)羟乙基淀粉130/0.4对表面等离子体化学修饰后的辛伐他汀的表面进行包裹：将100～300mg等离子体化学修饰后的辛伐他汀、0.5～3.5g羟乙基淀粉130/0.4和5～15ml三氯甲烷混合，超声5～10min，分散均匀，制得溶液；然后在搅拌条件下，将上述溶液滴加至100～200ml质量分数为0.2～1.5％的聚乙烯醇水溶液中，以550～850rpm转速搅拌3～6h，蒸掉溶剂三氯甲烷，离心，去掉上层清液，产品用蒸馏水洗涤3次，真空干燥得到羟乙基淀粉130/0.4包裹辛伐他汀微球产品。
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