CN109763195A - 一种超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法，其特征在于，配制载体聚合物/功能分子复合溶液；将载体聚合物/功能分子复合溶液置于‑195～‑60℃冷冻纤维成型，然后在‑80～‑40℃条件下冷冻干燥去除溶剂，再选择性地进行后处理，得到超高载药量三维随机取向超细纤维体系。本发明工艺简单，高效便捷，通过此方法制备的三维随机取向超细纤维体系，其功能分子运载量可突破功能分子的溶解上限，且功能分子经本体运载具有较优的可控缓释功能。本发明突破了基于其他方法的功能分子运载量上限，同时产生了具有高比孔容随机取向的三维超细纤维体系，有助于促进复合功能型组织修复材料的开发。

Description

一种超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法

技术领域

本发明属于生物医用纺织材料领域，特别涉及一种超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法。

背景技术

超细纤维，即直径在5μm以下的纤维，因其形态接近细胞外基质中的纤维结构(50～500nm)，在组织工程领域中，被认为具有促进组织修复的功能。然而仅模拟细胞外基质形态并无法满足所有修复治疗需求。组织修复还需具有更多功能，如提供组织修复信号、抗菌、消炎、止痛等。这些功能可通过将具有功能的组分复合在组织工程支架中，如促生长因子、抗菌剂、抗生素、抗癌类药物、止痛药剂等。通过这种方式，可在指定区域控制释放，不仅为支架提供复合功能，还可减少施予病患的总药剂量，降低治疗风险与痛苦，改善治疗效果。

目前以超细纤维为载体的功能分子运载，主要通过两种方式实现：表面负载和本体负载。表面负载有两种方式：一是表面吸附，超细纤维具有较大的比表面积，利于吸附，但非共价键固着的分子同时也易脱附，造成突释，也会缩短体系的稳定释放时间；另一是表面接枝固着，功能分子以较为牢固的共价键形式附着于超细纤维表面，可有效避免快速脱附，但需保证功能分子的接枝反应不会影响分子功效，另外运载的功能分子依然直接暴露在纤维表面，易被免疫系统识别，而引起免疫反应。本体负载是将功能分子包覆于纤维本体内，具有更优的控制缓释和保护效果。目前应用最广泛的制备超细纤维的技术为静电纺，在纺丝前将功能分子混合入纺丝液中，随静电纺丝过程中溶剂的挥发，功能分子自动包覆于纤维中。然而该方法具有其局限性：功能分子结构与性能可能会受静电场影响而改变；溶剂快速挥发过程中，功能分子易被带出或分布在靠近纤维表面区域，从而造成突释，缩短运载时间，同时造成局部药物浓度过高；药物运载量受到药物在纺丝液体系中的溶解度、溶液可纺性的限制，因而无法有效提高；此外静电纺超细纤维呈现层层堆叠紧密结构，无法有效模拟三维细胞外基质中纤维三维空间随机取向的结构。因此如何制备可大量本体运载功能分子的三维随机取向超细纤维体系的制备方法成为开发复合功能型组织修复材料的瓶颈。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种以三维随机取向超细纤维为载体的可大量本体可控运载功能分子的方式。

为了解决上述问题，本发明提供了一种超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)：配制载体聚合物/功能分子复合溶液；

步骤2)：将载体聚合物/功能分子复合溶液置于-195～-60℃冷冻纤维成型，然后在-80～-40℃条件下冷冻干燥去除溶剂，再选择性地进行后处理，得到超高载药量三维随机取向超细纤维体系。

优选地，所述步骤1)中载体聚合物/功能分子复合溶液包括载体聚合物、功能分子及选择性加入的交联剂体系。

更优选地，所述载体聚合物为天然高分子材料和合成高分子材料中的任意一种或几种；所述功能分子为生物信号分子。

进一步地，所述载体聚合物为壳聚糖、纤维蛋白质、再生丝素蛋白、明胶、聚乳酸和聚己内酯中的任意一种或几种；所述功能分子为药物、DNA、RNA、蛋白或固醇；所述交联剂体系包括戊二醛、柠檬酸、多聚甲醛、二乙烯基苯、二异氰酸酯、N,N-亚甲基双丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、过氧化二苯甲酰和乙烯基三乙氧基硅烷中的任意一种或几种。

更优选地，所述交联剂体系的加入量为载体聚合物质量的1～15％。

更优选地，所述步骤1)中复合溶液配置方法采用直接混合法或母液混合法；

所述直接混合法为：将载体聚合物加入到载体聚合物溶剂中，质量浓度控制在0.01～10％，选择性加入交联剂体系，然后搅拌或震荡溶解24～48h，根据需要辅助加热；在载体聚合物溶液中加入功能分子，功能分子的加入量为载体聚合物质量的1～40％，再搅拌或震荡溶解10min～8h，根据需要辅助加热；

所述母液混合法为：将载体聚合物加入到载体聚合物溶剂中，质量浓度控制在0.01～10％，选择性加入交联剂体系，然后搅拌或震荡溶解24～48h，根据需要辅助加热，得到载体聚合物母液；将待运载的功能分子溶解于功能分子溶剂中，功能分子质量浓度控制在5～20％，然后搅拌或震荡溶解10min～8h，根据需要辅助加热，得到功能分子母液；将载体聚合物母液与功能分子母液按质量比(200～1):1混合，搅拌并根据需要辅助加热，得到载体聚合物/功能分子复合溶液。

进一步地，所述直接混合法中的功能分子、交联剂体系溶于载体聚合物溶剂；所述母液混合法中的载体聚合物溶剂与功能分子溶剂可互溶，且载体聚合物、功能分子、交联剂体系溶于该两种溶剂的混合体系。

优选地，所述步骤2)中的后处理为交联处理、清洗处理和纤维干燥处理中的任意一种或几种。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)功能分子负载量是通过调节与载体材料的比例控制，可在低浓度进行下突破溶解度限制，实现高负载；

(2)无纺丝过程，功能分子运载量较少受到可纺性限制；

(3)无液态下溶剂快速挥发或流失过程，功能分子分布均匀；

(3)无电场影响功能分子结构；

(4)功能分子经本体运载，具有较优的可控缓释功能。

附图说明

图1为直接混合法制备的载体聚合物/功能分子复合溶液制备超高载药量三维随机取向超细纤维体系的流程图；

图2为母液混合法制备的载体聚合物/功能分子复合溶液制备超高载药量三维随机取向超细纤维体系的流程图。

具体实施方式

为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。

实施例1

一种超高量功能分子可控运载三维随机取向超细纤维体系的制备方法：

采用母液混合法先将聚乳酸(PLA)以质量分数2％添加到氯仿/二甲基甲酰胺溶剂中，氯仿/二甲基甲酰胺比例为10:2，震荡48h使其充分溶解，制成载体聚合物溶液；再将阿司匹林以质量分数10％溶于乙醇中，震荡30min，制成阿司匹林溶液；而后将阿司匹林溶液加入PLA溶液中，混合比例为1:10，搅拌混匀，将溶液灌注于模具中，再将复合溶液置于-195℃冷冻30min，而后在-50℃冷冻真空干燥48h，得到含有近33％阿司匹林的三维随机取向PLA超细纤维体系。

实施例2

一种超高量功能分子可控运载三维随机取向超细纤维体系的制备方法：

采用母液混合法先将再生丝素蛋白以质量分数1％添加到丙三醇中，震荡48h使其充分溶解，制成载体聚合物溶液；再将硫酸庆大霉素以质量分数5％溶于水中，充分搅拌1h，制成硫酸庆大霉素溶液；而后将硫酸庆大霉素溶液加入再生丝素蛋白溶液中，混合比例为1:8，搅拌混匀后，将溶液灌注于模具中，再将复合溶液置于-100℃冷冻30min，而后在-30℃冷冻真空干燥48h，得到含有近38％硫酸庆大霉素的三维随机取向再生丝素蛋白超细纤维体系，而后用戊二醛蒸汽交联，并使用10％的左旋谷酰胺溶液终止交联反应，随后在蒸馏水中浸洗3次后，在-20℃冷冻，而后-10℃冷冻干燥，获得水稳定三维载药纤维体系。

实施例3

一种超高量功能分子可控运载三维随机取向超细纤维体系的制备方法：

采用直接混合法先将明胶以质量分数0.1％添加到水中，震荡24h使其充分溶解，而后加入明胶质量7％的柠檬酸交联体系和明胶质量30％的双氯芬酸钠，制成载体聚合物溶液，将溶液灌注于模具中，再将复合溶液置于-70℃冷冻30min，而后在-15℃冷冻真空干燥48h，得到含有近30％双氯芬酸钠的三维随机取向明胶超细纤维体系，随后将纤维体系在150℃交联4h，获得具有水稳定性的载药纤维体系。

Claims (8)

1.一种超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)：配制载体聚合物/功能分子复合溶液；

步骤2)：将载体聚合物/功能分子复合溶液置于-195～-60℃冷冻纤维成型，然后在-80～-40℃条件下冷冻干燥去除溶剂，再选择性地进行后处理，得到超高载药量三维随机取向超细纤维体系。

2.如权利要求1所述的超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中载体聚合物/功能分子复合溶液包括载体聚合物、功能分子及选择性加入的交联剂体系。

3.如权利要求2所述的超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法，其特征在于，所述载体聚合物为天然高分子材料和合成高分子材料中的任意一种或几种；所述功能分子为生物信号分子。

4.如权利要求3所述的超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法，其特征在于，所述载体聚合物为壳聚糖、纤维蛋白质、再生丝素蛋白、明胶、聚乳酸和聚己内酯中的任意一种或几种；所述功能分子为药物、DNA、RNA、蛋白或固醇；所述交联剂体系包括戊二醛、柠檬酸、多聚甲醛、二乙烯基苯、二异氰酸酯、N,N-亚甲基双丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、过氧化二苯甲酰和乙烯基三乙氧基硅烷中的任意一种或几种。

5.如权利要求2所述的超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法，其特征在于，所述交联剂体系的加入量为载体聚合物质量的1～15％。

6.如权利要求2所述的超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中复合溶液配置方法采用直接混合法或母液混合法；

所述直接混合法为：将载体聚合物加入到载体聚合物溶剂中，质量浓度控制在0.01～10％，选择性加入交联剂体系，然后搅拌或震荡溶解24～48h，根据需要辅助加热；在载体聚合物溶液中加入功能分子，功能分子的加入量为载体聚合物质量的1～40％，再搅拌或震荡溶解10min～8h，根据需要辅助加热；

所述母液混合法为：将载体聚合物加入到载体聚合物溶剂中，质量浓度控制在0.01～10％，选择性加入交联剂体系，然后搅拌或震荡溶解24～48h，根据需要辅助加热，得到载体聚合物母液；将待运载的功能分子溶解于功能分子溶剂中，功能分子质量浓度控制在5～20％，然后搅拌或震荡溶解10min～8h，根据需要辅助加热，得到功能分子母液；将载体聚合物母液与功能分子母液按质量比(200～1):1混合，搅拌并根据需要辅助加热，得到载体聚合物/功能分子复合溶液。

7.如权利要求6所述的超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法，其特征在于，所述直接混合法中的功能分子、交联剂体系溶于载体聚合物溶剂；所述母液混合法中的载体聚合物溶剂与功能分子溶剂可互溶，且载体聚合物、功能分子、交联剂体系溶于该两种溶剂的混合体系。

8.如权利要求1所述的超高载药量三维随机取向超细纤维体系的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的后处理为交联处理、清洗处理和纤维干燥处理中的任意一种或几种。