CN107362392A - 一种纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架及其仿生制备方法 - Google Patents

一种纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架及其仿生制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于复合材料领域，具体涉及一种纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架及其仿生制备方法。以纳米羟基磷灰石、羧甲基壳聚糖为水相，作为乳液连续相；以聚乳酸羟基乙酸的二氯甲烷溶液为油相，作为乳液分散相；以戊二醛为交联剂固定连续相中的羧甲基壳聚糖，采用中药淫羊藿的主要成分淫羊藿苷为载体药物，利用高速乳化机结合溶剂蒸发和冷冻干燥技术制备骨修复用三维仿生杂化载药支架。本发明制备工艺简单，反应条件温和，所得支架材料克服了单一天然高分子材料或合成高分子材料性能的缺陷，孔隙相互连通，孔径均一，具有可赋形性，药物释放缓慢，骨键合能力和生物相容性良好，有望成为一种新型治疗骨质疏松复合材料。

Description

一种纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂 化载药支架及其仿生制备方法
技术领域
本发明属于复合材料领域，具体涉及一种纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架及其仿生制备方法。
背景技术
近年来，随着人口寿命的延长和人口老龄化的加剧，骨质疏松症已经成为影响人类健康的重要疾病之一。骨质疏松症是多种原因引起的一系列骨骼病变，以单位体积内骨量降低和骨组织微结构破坏为特征的全身性骨骼疾病，伴随着骨质流失的加剧，患者的骨密度逐渐下降，骨脆性增加，大大增加患者骨折的几率，其临床表现为骨骼疼痛和骨折。据世界卫生组织估计，全球范围内约有2亿人正在经受骨质疏松的痛苦，其发病率已经跃居世界各种常见病的第 7 位，严重威胁着人类的身心健康，带来了沉重的家庭、社会与经济负担，影响人们的生活质量，引起了全社会的关注。骨质疏松症的诊断和治疗相应成为了研究的热点。目前，药物治疗骨质疏松主要分为全身给药和局部药物缓释，应用的药物包括抗骨吸收类如双膦酸盐和降钙素，促骨形成类如甲状旁腺激素类，和兼有抗吸收及促形成作用的药物。尽管这些药物在临床上得到广泛应用，但无法避免在治疗中产生的副作用；因而，对于大尺寸骨缺损的治疗和修复，组织工程化支架的兴起为解决临床难题带来了新的希望！
中医药治疗骨质疏松症因其疗效显著，副作用小，费用低等优点已被逐渐应用于骨质疏松的临床治疗中。淫羊藿苷，是一种小分子化合物，来源于小檗科淫羊藿属植物，是中医治疗骨质疏松的常用药物之一。淫羊藿的抗骨质疏松作用已有较多报道，其活性部位淫羊藿总黄酮和活性成分淫羊藿苷能显著促进成骨细胞活性，抑制破骨细胞活性，减少骨质的丢失，促进骨组织中雌激素受体表达和增强骨组织护骨素表达；同时，当淫羊藿苷负载于磷酸钙骨水泥、β-磷酸三钙陶瓷、聚乳酸羟基乙酸/磷酸三钙支架上能够加速骨组织再生。因而，本发表专利采用淫羊藿苷作为载体药物进行组织工程化支架的制备及研究。
人体自然骨是通过无机基质和有机基质巧妙结合在一起而形成的三维结构材料，由65wt%的无机矿物质（以磷灰石为主的磷酸钙系矿物质）、25wt% 以胶原纤维为主的有机基质和10wt%的水组成。通过模仿骨组织的成分、结构特性来构建骨修复材料是一种新颖的治疗骨质疏松的方法。临床所需的生物医学多孔支架材料应当具备三维立体的多孔结构、适当的机械性能以及良好的可加工性能，骨传导性和优良的降解性能等基本要求，同时具备稳定的化学性质。因而，本发表专利仿骨成分采用无机物与有机物相结合的思想进一步进行仿骨结构，利用乳液聚合的方法制备骨修复用有机无机三维仿生杂化载药支架。
纳米羟基磷灰石（nHAP）是天然骨无机盐的主要成分，在骨质中约占60%，是仿骨成分中重要的一部分。人工合成的羟基磷灰石理化性质、结构与天然的相似，安全、无毒、生物活性和生物相容性良好，能与骨骼很好地结合，且在体液作用下，会发生部分降解，游离出钙和磷，并被人体组织吸收、利用、生长出新的组织，从而产生骨传导作用，填入骨缺损部位后能为骨基质的沉积和维持提供一个良好的骨床，引导周围骨组织增生，加快成骨过程，促进缺损骨的愈合。然而，nHAP微粒较脆、抗压强度和抗弯曲强度不够，通过简单的物理或化学方法将nHAP粉末与基体材料混合，注模成型，无法保证nHAP的均匀分散，并且极易产生团聚效应，减弱了两相界面结合力，以致材料的微观结构无序，力学性能不能得到很好的改善等缺点，限制了其在骨修复和替代领域的应用。单一有机材料或者无机材料已然无法满足骨组织修复材料的要求，有机/无机杂化材料为制备理想的骨组织修复材料提供了思路。有机/无机杂化材料主要是指利用有机/无机杂化技术把生物相容性良好的无机材料和可降解、柔韧性好的天然高分子或合成高分子相互结合的多相材料，使无机材料能够以分子水平贯穿到有机材料的网络结构中，制备所得生物材料可以同时拥有两者独有的特性，克服了单组分降解过快或机械强度不足等问题，是继单组分材料、复合材料和梯度功能材料之后的第四代材料，具有与天然骨组织相似的生物特性和机械性能，是一种新的理想的骨组织修复和替代材料。
羧甲基壳聚糖（CMCS）是壳聚糖经羧甲基化反应制得的一类甲壳素次级衍生物，羧甲基的引入降低了分子内的氢键作用，水溶性显著增加。CMCS既含有弱碱阳离子基团（ NH3 +），又含有弱酸阴离子基团（COO－），是一种两性聚电解质，具有优良的抗菌性、成膜性，pH敏感性，抗氧化、抗肿瘤、促进软骨细胞生长和止血以及生物黏附性和促渗透性等效果，作为药物载体能够延长药物在体内特定部位的滞留时间，提高药物的生物利用度，已被广泛应用于保鲜、生物医药等方面，成为近年来研究较多的壳聚糖衍生物之一。聚乳酸羟基乙酸（PLGA）是乳酸（LA）和羟基乙酸（GA）的共聚物，因其具有良好的生物可降解性、易加工性、无毒性、无刺激性等优点而在手术缝合线、骨折内固定、药物控释系统以及组织工程支架材料等生物医学领域有着较为广泛的应用，且具有优良的加工性能。但这类材料也存在亲水性和生物相容性较差、缺乏细胞可识别位点、降解产物可能引发无菌性炎症、一般不具备生物活性等缺点，有必要结合纳米羟基磷灰石和羧甲基壳聚糖改善各材料的缺陷，实现生物多孔支架性能的最优化。
基于目前的基础研究成果，本发明专利以治疗骨质疏松为目的，采用水溶油溶有机无机杂化仿生的方法制备生物多孔支架材料。通过加入亲水性的纳米羟基磷灰石作为乳化剂颗粒制备稳定的乳液，以纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖为水相（连续相），以聚乳酸羟基乙酸的二氯甲烷溶液为油相（分散相），利用羧甲基壳聚糖裸露的氨基与戊二醛的醛基交联固定乳液的连续相，采用中药淫羊藿的主要成分淫羊藿苷为载体药物，利用高速乳化机使水、油两相均匀混合，在成分仿生的基础上进行结构仿生，形成微纳多级结构，结合溶剂蒸发和冷冻干燥相分离技术制备骨修复杂化支架，最终获得两相间均匀复合、存在化学键合且具有优良生物活性的载ICA/nHAP/CMCS/PLGA 杂化支架。这种方法作用条件温和，有效降低有机和无机界面的界面能，实现油水相的互溶，使得纳米晶体的结晶更易发生，无机粒子均匀分布，充分利用各组分的优良性能，从而有望更好地治疗并修复大尺寸骨缺损等骨组织疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。由于淫羊藿苷可以促进成骨细胞活性、抑制破骨细胞活性、减少骨质的丢失，纳米羟基磷灰石具有良好的亲水性以及优异的生物相容性、骨传导和骨诱导性，乳液聚合的方法可以实现水溶相与油溶相的均匀混合。本研究以淫羊藿苷为载体药物，以纳米羟基磷灰石、羧甲基壳聚糖为水相（连续相），聚乳酸羟基乙酸的二氯甲烷溶液为油相（分散相），以戊二醛为交联剂固定连续相中的单体-羧甲基壳聚糖，进行乳液聚合制备载药支架。所制备的三维杂化载药支架孔隙相互连通、孔径均一，具有较高的孔隙率，有利于细胞生长增值，细胞外基质的沉积以及必要的营养物质和氧气的传输；支架具有较高的机械强度和良好的可加工性，且载药支架体系具有良好的缓释效果，延长药物在体内的滞留时间，提高药物的生物利用率，是一种新型的治疗骨质疏松微米级孔径复合材料。制备工艺条件温和，操作简单，安全无毒副作用，成本较低。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种用于治疗骨质疏松的纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架材料，通过选用纳米羟基磷灰石代替传统表面活性剂作为乳化剂制备乳液，以纳米羟基磷灰石、羧甲基壳聚糖为水相，并作为乳液的连续相；以聚乳酸羟基乙酸的二氯甲烷溶液为油相，并作为乳液的分散相；以戊二醛为交联剂固定连续相中的单体-羧甲基壳聚糖，采用中药淫羊藿的主要成分淫羊藿苷为载体药物，利用高速乳化机结合溶剂蒸发和冷冻干燥技术制备骨修复用三维仿生多孔支架。
制备方法包括以下步骤：
（1）将0.075~0.3g纳米羟基磷灰石分散于20mL去离子水中，超声10min;
（2）向其中加入0.2g羧甲基壳聚糖，磁力搅拌器搅拌1h，形成均一的水相；
（3）取配置好的一定量的淫羊藿苷加入以上水相形成均一的混合溶液；
（4）将适量聚乳酸羟基乙酸溶解于二氯甲烷中制备乳液的油相；
（5）取一定量乳液水相与油相，加入模具，向其中加入戊二醛，利用高速乳化机进行乳化；
（6）将乳液在室温下放置一段时间，进行溶剂挥发，然后将其转移到-10~ -80℃进行冷冻12h，随后将其放入冷冻干燥机中在-80℃下冷冻干燥3d，得到干燥的样品，即得纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。
步骤（1）中纳米羟基磷灰石为亲水性的固体无机粒子，一方面采用固体粒子稳定的乳液弥补了传统乳液稳定性较差、乳化剂用量大、难以从产物材料中分离除净等不足，一方面因纳米羟基磷灰石的亲水性而有利于其均匀分散在水相中制备出水包油型乳液；
步骤（2）中羧甲基壳聚糖是一种水溶性壳聚糖衍生物，天然的高分子聚合物，具有抗菌抗感染、 抗凝血等许多医用价值，羧甲基壳聚糖通过在室温下磁力搅拌1h便溶解于去离子水；
步骤（3）采用乙醇溶解淫羊藿苷，并且淫羊藿苷的配制浓度为10-5M ；
步骤（4）聚乳酸羟基乙酸为油溶性高分子聚合物，其溶解的条件为将0.72g聚乳酸羟基乙酸溶解于18mL二氯甲烷中，室温下密闭溶解2h；
步骤（5）中用以固定连续相单体的戊二醛的量是以羧甲基壳聚糖的氨基与戊二醛的醛基的摩尔比为1:1加入水油相；高速乳化机进行乳化的条件是在室温下15000 rpm/min 乳化1min；
步骤（6）乳液在室温下放置时间为12h，使得有机溶剂完全挥发，形成多孔结构。
本发明的显著优点在于：
1)有机无机杂化载药支架原材料的选用：有机物采用天然高分子聚合物与合成高分子聚合物相结合，在克服天然及合成高分子材料性能缺陷的基础上，实现功能的优势互补，充分发挥两类材料各自的优势。其中羧甲基壳聚糖（CMCS）因羧甲基的引入降低了分子内的氢键作用，水溶性显著增加，且CMCS既含有弱碱阳离子基团（ NH3 +），又含有弱酸阴离子基团（COO－），是一种两性聚电解质，具有优良的抗菌性、成膜性，pH敏感性，抗氧化、抗肿瘤、促进软骨细胞生长和止血以及生物黏附性和促渗透等效果，作为药物载体能够延长药物在体内特定部位的滞留时间，显著提高药物的生物利用度；聚乳酸羟基乙酸（PLGA）具有良好的生物可降解性、易加工性、无毒性、无刺激性等优点，并且通过调节乳酸（LA）和羟基乙酸（GA）的的比例可以实现PLGA降解性能的调控。无机物仿骨成分采用人工合成的纳米羟基磷灰石，因其理化性质、结构与天然的相似，安全、无毒、生物活性和生物相容性良好，能与骨骼很好地结合，且在体液作用下，会发生部分降解，游离出钙和磷，并被人体组织吸收、利用、生长出新的组织，从而产生骨传导作用，填入骨缺损部位后能为骨基质的沉积和维持提供一个良好的骨床，引导周围骨组织增生，加快成骨过程，促进缺损骨的愈合。载体药物选用中药淫羊藿苷，因其能显著促进成骨细胞活性，抑制破骨细胞活性，减少骨质的丢失，促进下丘脑，海马及骨组织中雌激素受体表达和增强骨组织护骨素表达；同时，将淫羊藿苷负载于磷酸钙骨水泥、β-磷酸三钙陶瓷、聚乳酸羟基乙酸/磷酸三钙支架上能够加速骨组织再生。
2)有机无机杂化载药支架制备方法的选用：本研究采用乳液聚合法制备骨修复用有机无机杂化载药支架，以纳米羟基磷灰石为乳化剂制备水包油型乳液，以纳米羟基磷灰石、羧甲基壳聚糖为水相，作为乳液的连续相；以聚乳酸羟基乙酸的二氯甲烷溶液为油相，作为乳液的分散相；以戊二醛为交联剂固定连续相中的单体-羧甲基壳聚糖，以淫羊藿苷为载体药物，利用高速乳化机结合溶剂蒸发和冷冻干燥技术制备骨修复用三维仿生杂化载药支架，实现了水溶相与油溶相的均匀混合，且固体粒子能够较牢地吸附在内相液滴表面，有效阻碍液滴聚并，材料稳定性有效提高。因而，本研究制备所得载药支架相对于其他骨修复支架有以下优点：
（a）支架中的各组分原材料具有良好的生物相容性，中药成分淫羊藿苷具有良好的骨修复效果；
（b）采用天然高分子与合成高分子材料相结合，弥补了单一材料的性能缺陷，实现了材料的功能优势互补；
（c）采用有机无机杂化技术结合乳液聚合的制备方法，使得无机相在支架上实现了纳米级分散，提高了生物活性，增强了界面结合力及机械强度，实现了水溶相和油溶相的均匀混合；
（d）通过改变交联剂的用量来控制交联度，通过调节聚乳酸羟基乙酸的成分比实现材料性能的调控，制备得具有不同生物降解性能和力学性能的杂化载药支架；
（e）本研究中杂化载药支架具有可赋形性，并且实现了药物可控缓释；
（f）体外载药支架与细胞复合培养结果表明，材料具有良好的生物相容性；
（h）本研究中杂化载药支架制备条件温和，工艺较简单，操作方便，成本低。
附图说明
图1 是实施例1所得的纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化支架的扫描电镜SEM图；
图2 是实施例1所得的纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化支架XRD图：(a) CMCS；(b) nHAP/CMCS/PLGA 杂化支架；(c) nHAP；(d) PLGA(75:25)；
图3 是实施例1所得的纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化支架及载药支架的FTIR图：（a）nHAP；（b）CMCS；（c）PLGA(75:25)；（d）nHAP/CMCS/PLGA 杂化支架；（e）ICA；（f）ICA/nHAP/CMCS/PLGA 杂化支架；
图4 是实施例1、2、3所得的纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架的药物缓释曲线，其中（a）曲线指的是实施例1样品、（b）曲线指的是实施例2样品、（c）曲线指的是实施例3样品的药物缓释曲线。
具体实施方式
为进一步公开而不是限制本发明，以下结合实例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
1)将0.075g纳米羟基磷灰石分散于20mL去离子水中，超声10min，使其分散均匀；
2)向其中加入0.2g羧甲基壳聚糖，磁力搅拌器搅拌1h，形成均一的水相（连续相）；
3)取136µg淫羊藿苷加入以上水相，配制成摩尔浓度为10-5M的淫羊藿苷溶液；
4)取0.32g聚乳酸羟基乙酸溶解于8mL二氯甲烷中制备乳液的油相（分散相）；
5)取5mL乳液水相与2mL油相，加入模具，以氨基与醛基的摩尔比为1：1，向其中加入14.5 µL戊二醛，利用Ultra Turrax T25型高速乳化机在15×103 rpm/min下进行乳化，乳化时间为1min；
6)将乳液在室温下放置12h，进行溶剂挥发，然后将其转移到-10~ -80℃进行冷冻12h，随后将其放入冷冻干燥机中在-80℃下冷冻干燥3d，得到干燥的样品，即得纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。
实施例2
1) 将0.15g纳米羟基磷灰石分散于20mL去离子水中，超声10min，使其分散均匀；
2) 向其中加入0.2g羧甲基壳聚糖，磁力搅拌器搅拌1h，形成均一的水相（连续相）；
3) 取136µg淫羊藿苷加入以上水相，配制成摩尔浓度为10-5M的淫羊藿苷溶液；
4) 取0.32g聚乳酸羟基乙酸溶解于8mL二氯甲烷中制备乳液的油相（分散相）；
5) 取5mL乳液水相与2mL油相，加入模具，以氨基与醛基的摩尔比为1：1，向其中加入14.5 µL戊二醛，利用Ultra Turrax T25型高速乳化机在15×103 rpm/min下进行乳化，乳化时间为1min；
6) 将乳液在室温下放置12h，进行溶剂挥发，然后将其转移到-10~ -80℃进行冷冻12h，随后将其放入冷冻干燥机中在-80℃下冷冻干燥3d，得到干燥的样品，即得纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。
实施例3
1) 将0.3g纳米羟基磷灰石分散于20mL去离子水中，超声10min，使其分散均匀；
2) 向其中加入0.2g羧甲基壳聚糖，磁力搅拌器搅拌1h，形成均一的水相（连续相）；
3) 取136µg淫羊藿苷加入以上水相，配制成摩尔浓度为10-5M的淫羊藿苷溶液；
4) 取0.32g聚乳酸羟基乙酸溶解于8mL二氯甲烷中制备乳液的油相（分散相）；
5) 取5mL乳液水相与2mL油相，加入模具，以氨基与醛基的摩尔比为1：1，向其中加入14.5 µL戊二醛，利用Ultra Turrax T25型高速乳化机在15×103 rpm/min下进行乳化，乳化时间为1min；
6) 将乳液在室温下放置12h，进行溶剂挥发，然后将其转移到-10~ -80℃进行冷冻12h，随后将其放入冷冻干燥机中在-80℃下冷冻干燥3d，得到干燥的样品，即得纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。
实施例4
1) 将0.075g纳米羟基磷灰石分散于20mL去离子水中，超声10min，使其分散均匀；
2) 向其中加入0.2g羧甲基壳聚糖，磁力搅拌器搅拌1h，形成均一的水相（连续相）；
3) 取136µg淫羊藿苷加入以上水相，配制成摩尔浓度为10-5M的淫羊藿苷溶液；
4) 取0.64g聚乳酸羟基乙酸溶解于8mL二氯甲烷中制备乳液的油相（分散相）；
5) 取5mL乳液水相与2mL油相，加入模具，以氨基与醛基的摩尔比为1：1，向其中加入14.5 µL戊二醛，利用Ultra Turrax T25型高速乳化机在15×103 rpm/min下进行乳化，乳化时间为1min；
6) 将乳液在室温下放置12h，进行溶剂挥发，然后将其转移到-10~ -80℃进行冷冻12h，随后将其放入冷冻干燥机中在-80℃下冷冻干燥3d，得到干燥的样品，即得纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。
实施例5
1) 将0.15g纳米羟基磷灰石分散于20mL去离子水中，超声10min，使其分散均匀；
2) 向其中加入0.2g羧甲基壳聚糖，磁力搅拌器搅拌1h，形成均一的水相（连续相）；
3) 取136µg淫羊藿苷加入以上水相，配制成摩尔浓度为10-5M的淫羊藿苷溶液；
4) 取0.64g聚乳酸羟基乙酸溶解于8mL二氯甲烷中制备乳液的油相（分散相）；
5) 取5mL乳液水相与2mL油相，加入模具，以氨基与醛基的摩尔比为1：1，向其中加入14.5 µL戊二醛，利用Ultra Turrax T25型高速乳化机在15×103 rpm/min下进行乳化，乳化时间为1min；
6) 将乳液在室温下放置12h，进行溶剂挥发，然后将其转移到-10~ -80℃进行冷冻12h，随后将其放入冷冻干燥机中在-80℃下冷冻干燥3d，得到干燥的样品，即得纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。
实施例6
1) 将0.3g纳米羟基磷灰石分散于20mL去离子水中，超声10min，使其分散均匀；
2) 向其中加入0.2g羧甲基壳聚糖，磁力搅拌器搅拌1h，形成均一的水相（连续相）；
3) 取136µg淫羊藿苷加入以上水相，配制成摩尔浓度为10-5M的淫羊藿苷溶液；
4) 取0.64g聚乳酸羟基乙酸溶解于8mL二氯甲烷中制备乳液的油相（分散相）；
5) 取5mL乳液水相与2mL油相，加入模具，以氨基与醛基的摩尔比为1：1，向其中加入14.5 µL戊二醛，利用Ultra Turrax T25型高速乳化机在15×103 rpm/min下进行乳化，乳化时间为1min；
6) 将乳液在室温下放置12h，进行溶剂挥发，然后将其转移到-10~ -80℃进行冷冻12h，随后将其放入冷冻干燥机中在-80℃下冷冻干燥3d，得到干燥的样品，即得纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。
实施例7
1) 将0.075g纳米羟基磷灰石分散于20mL去离子水中，超声10min，使其分散均匀；
2) 向其中加入0.2g羧甲基壳聚糖，磁力搅拌器搅拌1h，形成均一的水相（连续相）；
3) 取136µg淫羊藿苷加入以上水相，配制成摩尔浓度为10-5M的淫羊藿苷溶液；
4) 取0.64g聚乳酸羟基乙酸溶解于8mL二氯甲烷中制备乳液的油相（分散相）；
5) 取5mL乳液水相与2mL油相，加入模具，以氨基与醛基的摩尔比为1：2，向其中加入29µL戊二醛，利用Ultra Turrax T25型高速乳化机在15×103 rpm/min下进行乳化，乳化时间为1min；
6) 将乳液在室温下放置12h，进行溶剂挥发，然后将其转移到-10~ -80℃进行冷冻12h，随后将其放入冷冻干燥机中在-80℃下冷冻干燥3d，得到干燥的样品，即得纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。
实施例8
1) 将0.15g纳米羟基磷灰石分散于20mL去离子水中，超声10min，使其分散均匀；
2) 向其中加入0.2g羧甲基壳聚糖，磁力搅拌器搅拌1h，形成均一的水相（连续相）；
3) 取136µg淫羊藿苷加入以上水相，配制成摩尔浓度为10-5M的淫羊藿苷溶液；
4) 取0.64g聚乳酸羟基乙酸溶解于8mL二氯甲烷中制备乳液的油相（分散相）；
5) 取5mL乳液水相与2mL油相，加入模具，以氨基与醛基的摩尔比为1：2，向其中加入29µL戊二醛，利用Ultra Turrax T25型高速乳化机在15×103 rpm/min下进行乳化，乳化时间为1min；
6) 将乳液在室温下放置12h，进行溶剂挥发，然后将其转移到-10~ -80℃进行冷冻12h，随后将其放入冷冻干燥机中在-80℃下冷冻干燥3d，得到干燥的样品，即得纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。
实施例9
1) 将0.3g纳米羟基磷灰石分散于20mL去离子水中，超声10min，使其分散均匀；
2) 向其中加入0.2g羧甲基壳聚糖，磁力搅拌器搅拌1h，形成均一的水相（连续相）；
3) 取136µg淫羊藿苷加入以上水相，配制成摩尔浓度为10-5M的淫羊藿苷溶液；
4) 取0.64g聚乳酸羟基乙酸溶解于8mL二氯甲烷中制备乳液的油相（分散相）；
5) 取5mL乳液水相与2mL油相，加入模具，以氨基与醛基的摩尔比为1：2，向其中加入29µL戊二醛，利用Ultra Turrax T25型高速乳化机在15×103 rpm/min下进行乳化，乳化时间为1min；
6) 将乳液在室温下放置12h，进行溶剂挥发，然后将其转移到-10~ -80℃进行冷冻12h，随后将其放入冷冻干燥机中在-80℃下冷冻干燥3d，得到干燥的样品，即得纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (5)

1.一种纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架，其特征在于：选用纳米羟基磷灰石代替传统表面活性剂作为乳化剂制备乳液，以纳米羟基磷灰石、羧甲基壳聚糖为水相，并作为乳液的连续相；以聚乳酸羟基乙酸的二氯甲烷溶液为油相，并作为乳液的分散相；以戊二醛为交联剂固定连续相中的单体-羧甲基壳聚糖，采用中药淫羊藿的主要成分淫羊藿苷为载体药物，利用高速乳化机结合溶剂蒸发和冷冻干燥技术制备骨修复用三维仿生多孔支架。
2.一种制备如权利要求1所述的纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将0.075~0.3g纳米羟基磷灰石分散于20mL去离子水中，超声10min；
2)向其中加入0.2g羧甲基壳聚糖，磁力搅拌器搅拌1h，形成均一的水相；
3)将淫羊藿苷用乙醇溶解，然后将淫羊藿苷加入以上水相形成均一的混合溶液；
4)将聚乳酸羟基乙酸溶解于二氯甲烷中制备乳液的油相；
5)取步骤（3）得到的混合液与步骤（4）得到的油相，加入模具，向其中加入戊二醛，利用高速乳化机进行乳化；
6)将乳液在室温下放置12h，进行溶剂挥发，然后将其转移到-10~-80℃进行冷冻12h，随后将其放入冷冻干燥机中在-80℃下冷冻干燥3d，得到干燥的样品，得纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖/聚乳酸羟基乙酸微纳杂化载药支架。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）具体为取淫羊藿苷加入水相，配制成摩尔浓度为10-5M的淫羊藿苷溶液。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）聚乳酸羟基乙酸为油溶性高分子聚合物，其溶解的条件为将0.72g聚乳酸羟基乙酸溶解于18mL二氯甲烷中，室温下密闭溶解2h。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（5）中戊二醛的量是以羧甲基壳聚糖的氨基与戊二醛的醛基的摩尔比为1:1加入；高速乳化机进行乳化的条件是在室温下15000 rpm/min 乳化1min。
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