CN102470188A - 用于药物递送的si取代的磷酸钙粘固剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及掺入生物聚合物载体的生物矿物基粘固剂,其用于部位特异性引入影响骨修复和/或患者恢复的天然或合成化合物。本发明还涉及用于制备这种用于药物递送的双相磷酸钙粘固剂的方法。
Description
背景技术
涉及新的骨组织的引导形成的整形外科程序得益于激发和引导修复过程的生物材料的植入。生物材料在组成和结构方面的物理性质影响新的骨组织的早期整合,并理想地使天然骨的逐渐替换成为可能,而无在植入部位处的生物或结构不相容性。此外,治疗剂结合生物材料的平行递送通过加速骨形成过程、改进骨质、伴随的降低疼痛、预防控制感染和其他临床益处而提供了改进的临床结果。
在历史上,整形外科医生已使用自体移植物(从患者取出的骨头)作为生物材料的选择以修复被创伤或疾病损坏的骨骼区域。Discussion on DentalStructure and Dental Caries,Proc R Soc Med.1946 August;39(10):637-645。然而,供体部位发病的高发生率、需要痛苦的第二‘采集’手术程序、以及可用于移植的大量骨头的缺乏危害了医疗成效。还已利用异体移植物(取自尸体的骨头)和异种移植物(获自动物的骨头)形式的骨组织的替代天然源。然而,由于与如下相关的显著问题,不存在理想的选择:(1)病传染,(2)获取和加工的难度,(3)不确定的免疫反应,和(4)过早再吸收。
认识到天然骨组织源的局限,在合成替代物的开发中已出现了重大的创新,所述合成替代物意图模拟天然骨的有利特征而同时排除负面影响。复制天然骨组织的性能优点是具有挑战性的,因为组织的化学、生物和结构对于促进成功的整形外科修复均具有影响力。Uchida,A.等人,The Use of Ceramicsfor Bone Replacement,The Journal of Bone and Joint Surgery,66-B,269-275(1984)。
生物矿物基植入物的临床性能已显示,通过使用采用磷酸钙或类似无机组合物的材料,植入物-骨头界面的化学得以改进。由于骨头的主要无机组分由高度取代的磷酸钙磷灰石组成,考虑开发合成骨替代物的研究者集中于磷酸钙的各种形式。这些包括羟基磷灰石、碳酸磷灰石、氟磷灰石、α和β磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、和它们的组合。通常,已证实这些材料既是生物可相容和骨引导的,还可被宿主组织良好耐受。Anna Rita Calafiori等人,Low Temperature Method for the Production of Calcium Phosphate Fillers,BioMedical Engineering OnLine,3:8(2004);以及Franz-Xaver Huber等人,FirstHistological Observations on the Incorporation of a Novel NanocrystallineHydroxyapatite Pastein Human Cancellous Bone,BMCMusculoskeletal Disorders,7:50(2006)。
在美国专利6,323,146中强调了生物矿物化学的重要作用,所述专利公开了由硅取代的磷酸钙组成的合成生物材料化合物(SkeliteTM)。大量测试证明了该化合物理想地适于用作骨替代物材料,因为该化合物:(1)100%合成,(2)生物可相容,(3)能够参与身体的天然骨重塑过程,以及(4)制备相对便宜。
已开发了许多其他粘固剂(cement)制剂用于整形外科和/或牙科应用。例如,美国专利No.5,092,888提供了一种包含粉末组分和液体组分的硬化材料,所述粉末组分由Ca/P原子比低于1.67的磷酸四钙和磷酸钙的混合物组成,所述液体组分由包含分散于水性介质中的固体胶体粒子的胶体水性溶液组成。另外,美国专利No.5,180,426提供了一种磷酸钙型可凝固材料,其包含粉末和酸性可凝固水性溶液,所述粉末由α-磷酸三钙和磷酸四钙的至少一种组成,所述酸性可凝固水性溶液包含选自如下的至少一种多糖:羧甲基甲壳质、二醇甲壳质、支链淀粉、高甲氧基果胶和壳聚糖。美国专利No.6,949,251提供了一种包含多孔β-磷酸三钙颗粒的组合物,所述多孔β-磷酸三钙颗粒具有0.1-2mm的粒度,并包含多个孔径尺寸为20-500μm的孔隙,所述孔隙为由壁分隔的单个分离的空隙且不互连。美国专利No.5,152,836提供了一种磷酸钙粘固剂,其包含Ca/P摩尔比为1.400至1.498的三代磷酸盐和二代磷酸钙。
许多研究者已认识到在整形外科植入物中孔隙的存在是有价值的。这已导致得到多种生物陶瓷植入物,所述生物陶瓷植入物可提供具有使新组织向内生长成为可能的尺寸的孔隙,参见,例如,美国专利3,899,556、3,929,971、4,654,314、4,629,464、4,737,411、4,371,484、5,282,861、5,766,618、和5,863,984。
制备多孔陶瓷本体的常见技术涉及在植入陶瓷本体之前去除的成孔剂的使用,参见,例如,美国专利4,629,464、4,654,314、3,899,556、和国际专利公布WO 95/32008。
美国专利4,629,464公开了一种方法,其中可热分解的粉末材料(结晶纤维素)与羟基磷灰石(HA)粉末混合,并干压成所需的形式。使用随后的热加工以将HA粒子烧结在一起,从而提供增加的强度,并通过结晶纤维素材料的分解而在HA基体中产生孔隙。
该技术的变型公开于美国专利4,654,314中,其中发泡白蛋白与磷酸钙粉末组合,并浇铸至具有所需形状的模具中。随后的热加工使蛋白成孔剂硬化、碳化、并挥发,从而产生烧结的多孔磷酸钙陶瓷。
美国专利3,299,971公开了一种制备用于硬组织替换的多孔合成材料的方法。在该方法中,通过与磷酸盐进行水热化学交换,将海洋生物(珊瑚)的多孔碳酸盐骨架材料转化为多孔羟基磷灰石材料。经转化的羟基磷灰石材料的最终微结构与珊瑚(经转化的羟基磷灰石材料自其形成)的微结构基本上相同。因此,孔隙尺寸取决于所用的珊瑚类型。尽管这些多孔结构具有用于硬组织向内生长的适当的孔隙尺寸和孔隙连通性,但所述结构受限于所选珊瑚的结构,因此,具有围绕多孔网络的固体壳的植入物(例如,典型的皮层或长骨)的制备是不可获得的。此外,使用该技术制得的骨移植物的特征在于较差的机械性质,且难以处理和成形,且不能使用标准固定技术进行紧固。
美国专利公布2006/0198939公开了一种用聚合物涂布多孔磷酸钙基体以增加所述基体的机械稳定性并防止磷酸钙基体裂化且防止片分离的方法。
美国专利6,485,754公开了含有阳离子抗生素的羟基磷灰石基骨粘固剂。
尽管已建立了在生物陶瓷植入物中形成孔隙的技术,但这些技术不适用于钙基粘固剂,所述钙基粘固剂必须保持其可模制的性质以使材料能够变形并匹配手术部位的轮廓。已报道了将粘固剂发泡,其中粘固剂与发泡剂混合,所述发泡剂产生气泡,该气泡最终在植入部位处产生孔隙(参见美国专利公布2007/0283849)。该方法的挑战在于植入的发泡剂常常在植入之前就耗尽,从而导致最终产品缺乏所需的孔隙尺寸和/或密度。
在形成具有适当化学、几何、结构强度和骨整合的粘固剂基植入物之外,需要使用整形外科植入物用于同时递送有助于修复过程的治疗剂。
根据前述现有技术,显而易见的是已开发多种方法以使用生物矿物组合物制造骨粘固剂。然而,目前的方法和植入物具有数个缺点,所述缺点使植入物在新组织形成、植入物稳定性和用天然骨的长期植入物替换方面的最终功能不令人满意。此外,这些植入物不提供有效递送改进患者临床症状的治疗剂的能力。
发明内容
本发明提供了一种双相生物矿物和生物聚合物基粘固剂,其理想用于治疗剂在骨骼植入部位处的局部药物递送。特别地,产品的制剂和应用提供了优于现有技术的如下优点:
a)所述粘固剂的生物矿物相的化学促进了新骨组织的沉积,并提供了防止植入排异的生物可相容的界面;
b)在所述粘固剂内的生物聚合物相或网络的引入使得影响骨骼修复的治疗剂的受控释放和患者的总体恢复成为可能;以及
c)生物聚合物网络的几何和在植入之后所述网络的逐渐溶解导致互连的通路通过粘固剂而逐渐形成,以使得新组织结合成为可能。
本发明也提供了一种磷酸钙粘固剂,其中包含磷酸钙基生物矿物相和生物聚合物的至少一个干燥组分与液体组合以形成可流动糊状材料,所述可流动糊状材料能够凝固为固体双相磷酸钙粘固剂,所述固体双相磷酸钙粘固剂可用作整形外科、颅脑颌面外科、牙科、和相关领域中的结构材料。此外,所述磷酸钙粘固剂可包含治疗剂。本发明的磷酸钙粘固剂提供了一种组合物,其中生物聚合物由磷酸钙围绕,从而形成基本上双相互连材料。本发明也提供了一种双相互连磷酸钙粘固剂,当制得双相组合物时,所述双相互连磷酸钙粘固剂不经受加热。在另一示例性实施例中,本发明提供了一种与快速吸收的生物聚合物、治疗剂和液体组合的硅取代的磷酸钙基生物矿物相(参见美国专利6,323,146,其中一部分磷酸盐由硅取代),所述快速吸收的生物聚合物具有小于6个月、小于4个月、小于3个月、小于2个月、小于1个月、小于2周、或小于7天的体内吸收速率,其中所述生物矿物相和生物聚合物与液体(所述治疗剂可存在于所述液体中或粉末(生物矿物和生物聚合物相)中)组合以形成可流动糊状材料,所述可流动糊状材料能够凝固为固体双相磷酸钙粘固剂,所述固体双相磷酸钙粘固剂可用作整形外科、颅脑颌面外科、牙科、和相关领域中的骨填料或骨生长材料。
在另一示例性实施例中,本发明提供了一种与快速再吸收的生物聚合物、治疗剂和液体组合的硅取代的磷酸钙基生物矿物相,所述快速再吸收的生物聚合物具有小于6个月、小于4个月、小于3个月、小于2个月、小于1个月、小于2周、或小于7天的体内再吸收速率,其中所述生物矿物相和生物聚合物与液体(所述治疗剂可存在于所述液体中或粉末(生物矿物和生物聚合物相)中)组合以形成可流动糊状材料,所述可流动糊状材料能够凝固为固体双相磷酸钙粘固剂,所述固体双相磷酸钙粘固剂可用作整形外科、颅脑颌面外科、牙科、和相关领域中的结构材料。
本发明也提供了一种硅稳定化的磷酸钙粘固剂试剂盒,其包括在第一容器中的具有硅稳定化的磷酸钙粒子和快速再吸收的生物聚合物的粉末,以及含有冻干蛋白质的第二容器和含有液体的第三容器,所述快速再吸收的生物聚合物具有小于6个月、小于4个月、小于3个月、小于2个月、小于1个月、小于2周、或小于7天的体内再吸收速率,其中将所述液体与所述冻干蛋白质组合以在所述液体中溶解所述蛋白质,然后将组合的蛋白质/液体与所述粉末组合以形成可流动糊状材料,所述可流动糊状材料凝固为包含硅稳定化的磷酸钙生物聚合物混合物的基本上双相的粘固剂。
所述双相磷酸钙粘固剂可用作整形外科、颅脑颌面外科、牙科、和相关领域中的骨生长诱导材料。此外,所述硅稳定化的磷酸钙粘固剂可包含与所述生物聚合物和/或生物矿物相结合的治疗剂。在一个示例性实施例中,制得磷酸钙沉淀,并使其掺杂所需量的硅,将其喷雾干燥以去除水分,并制备所需的粒度(可碾磨或筛分所述粒子以控制粒度),然后烧结所得磷酸钙粒子以制备具有生物矿物相的硅稳定化的磷酸钙粒子,可进一步碾磨和/或筛分所述硅稳定化的磷酸钙粒子。所述硅稳定化的磷酸钙粒子包含约0.5重量%至约5重量%的硅、约1重量%至约2.5重量%的硅或约1重量%至约2重量%的硅,其中磷酸钙和二氧化硅可在约900℃至约1,500℃、约1,000℃至约1,400℃、约1,000℃至约1,300℃、约1,100℃至约1,300℃、约1,100℃至约1,200℃、和/或约1175℃的温度下烧结。在另一示例性实施例中,所述磷酸钙相包含筛分至约50至约350μm的尺寸范围的粒状材料。
所述生物矿物相的硅稳定化的磷酸钙可包含α-磷酸三钙(α-TCP),所述α-磷酸三钙的量为存在于所述双相粘固剂中的磷酸钙的约50%至约100%、约70%和约90%或约75%至约85%。剩余的磷酸钙可基本上为羟基磷灰石的形式,然而其他形式也可存在。
所述生物聚合物可以约5重量%至约75重量%、约10重量%至约50重量%、约15重量%至约30重量%的浓度存在。
本发明也涉及一种可凝固生物矿物组合物,其包含多个单独的磷酸钙粒子、能够支持磷酸钙沉淀的液体、和一定浓度的生物可吸收聚合物,其中所述生物可吸收聚合物形成流体连接的网络,在最终组合物的凝固过程中所述磷酸钙粒子在所述网络周围沉积。在另一示例性实施例中,所述可凝固生物矿物组合物包含硅取代的磷酸钙粒子。在另一示例性实施例中,所述磷酸钙粒子为至少50%的磷酸三钙。在又一示例性实施例中,所述生物聚合物含有一种或多种治疗剂,如生长因子、镇痛药和/或抗微生物剂。
本发明也涉及一种可凝固生物矿物组合物,其保持面团状稠度足够的时间以允许医师或医学专业人员将所述组合物模制成所需的形状,其中所述组合物随后硬化以形成包含磷酸钙相和生物可吸收聚合物相的双相植入物,其中每一相形成分开的但缠绕的晶格结构。在另一示例性实施例中,所述组合物包含硅取代的磷酸钙粒子。在另一示例性实施例中,所述双相组合物在约60分钟内、在约30分钟内、在约20分钟内、在约15分钟内、在约10分钟内、在约5分钟内、或在约3分钟内凝固。在又一示例性实施例中,所述生物聚合物含有一种或多种治疗剂,如生长因子、镇痛药和/或抗微生物剂。
本发明也涉及一种试剂盒,其具有包含硅取代的磷酸钙粒子的干燥组分、液体组分、和一定浓度的生物可吸收聚合物,其中所述生物可吸收聚合物形成流体连接的网络,在混合所述干燥组分和所述液体组分以制备粘固剂之后,所述磷酸钙粒子在所述网络周围结合。
在另一示例性实施例中,本发明提供了一种用于制备双相磷酸钙粘固剂的方法,其包括混合硅取代的磷酸钙粉末、生物聚合物和水性溶液,以及制备体内可凝固双相磷酸钙粘固剂。在另一示例性实施例中,本发明涉及硅取代的磷酸钙颗粒,其具有至多约5重量%的取代进入化合物的硅。在另一示例性实施例中,存在的所述生物聚合物网络为所述硅取代的磷酸钙颗粒的小于约35重量%、或小于约25重量%。在另一示例性实施例中,存在的所述生物聚合物网络为所述硅取代的磷酸钙颗粒的大于2重量%且小于35重量%。
在另一示例性实施例中,所述生物聚合物不改进所述生物矿物相的稳定性,所述生物矿物相为在最终产品中的不超过约35%或25%的羟基磷灰石,在最终产品中的所述生物聚合物网络在水性环境中不快速溶解,所述生物矿物相的最终磷酸钙粒子在掺入本发明的试剂盒或组合物中之前已被烧结,所述组合物或粉末相排除了磷酸二钙和/或碳酸钙的添加,和/或排除了有效量的泡腾剂。
在一个示例性实施例中,所述生物聚合物网络可包含治疗剂,例如,所述生物聚合物网络可包含与一种或多种治疗剂组合的聚乙二醇或多糖(例如葡聚糖、藻酸盐和/或壳聚糖)基聚合物,所述治疗剂包括、但不限于BMP蛋白质家族的成员(如OP-1、OP-2、OP-3、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-13、BMP-15、GDF-1、GDF-3、GDF-5、GDF-6、GDF-7的成骨活性形式)和其氨基酸序列变体。参见美国专利公布2008/0014250和2009/0048412。特别有利的治疗剂包括能够诱导祖细胞形成软骨和/或骨头的形态发生蛋白、镇痛药和/或抗生素。
在另一示例性实施例中,所述治疗剂不冻干至所述硅稳定化的磷酸钙粘固剂上。在又一示例性实施例中,所述生物聚合物包含两种或更多种分子不类似的聚合物,例如,一种聚合物可提供机械强度,又一种聚合物可赋予治疗剂所需的释放性质。在另一实例中,一种聚合物可为高度可溶的以能够在粘固剂中快速形成空隙,这促进了骨结合。
在一个示例性实施例中,本发明包括一种试剂盒,其具有在第一容器中的冻干蛋白质(如BMP-2),具有水性液体(如磷酸钠基缓冲液)的第二容器,和具有包含硅稳定化的磷酸钙的粉末的第三容器。所述生物聚合物可存在于第二容器或第三容器中,然而,如果所述生物聚合物存在于水性液体容器中,则所述生物聚合物必须不溶于这种水性液体。任选地,第三容器也可含有氯化钙。含有冻干蛋白质的双相磷酸钙粘固剂可如下制得:在来自第二容器的水性液体中再水合所述蛋白质,然后混合水性液体蛋白质混合物和包含于第三容器中的粉末以形成骨粘固剂。
在一个示例性实施例中,本发明包括一种试剂盒,其具有在第一容器中的冻干蛋白质(如BMP-2),具有水性液体的第二容器,和具有包含硅稳定化的磷酸钙、PEG和磷酸钠的粉末的第三容器。任选地,所述试剂盒也可含有钙盐。含有冻干蛋白质的双相磷酸钙粘固剂可如下制得:在来自第二容器的水性液体中再水合所述蛋白质,然后混合水性液体蛋白质混合物和包含于第三容器中的粉末以形成骨粘固剂。例如,当复水时,每毫升rhBMP-2溶液含有:
1.5mg rhBMP-2;
5.0mg蔗糖;
25mg甘氨酸;
3.7mg L-谷氨酸;
0.1mg氯化钠;
0.1mg聚山梨醇酯80;和
1.0mL无菌水。
其可与包含约1克PEG和4克硅稳定化的磷酸钙粒子的粉末(所述粉末也可任选地含有磷酸钠)混合。
在另一示例性实施例中,本发明包括一种试剂盒,其具有水性液体(如磷酸钠或磷酸钾基缓冲液)的第一容器,和具有包含硅稳定化的磷酸钙、治疗剂(如BMP-2)、和生物聚合物的粉末的第二容器。双相磷酸钙粘固剂可如下制得:混合所述试剂盒的液体和粉末组分以制备具有可模制面团状稠度的组合物。在另一示例性实施例中,本发明包括一种试剂盒,其具有水性液体的第一容器和具有粉末的第二容器,所述水性液体包含磷酸钠或磷酸钾基缓冲液和氨基酸改性的葡聚糖,所述粉末包含硅稳定化的磷酸钙和钙盐(如氯化钙),任选地,所述粉末也可包含冻干蛋白质(如BMP-2)和/或生物聚合物。在又一示例性实施例中,本发明包括一种试剂盒,其具有水性液体的第一容器和含有磷酸钙(例如磷酸三钙和/或硅稳定化的磷酸钙)的第二容器,所述水性液体包含磷酸钠或磷酸钾基缓冲液和氨基酸改性的葡聚糖。所述粉末和/或所述液体也可包含治疗剂(如BMP-2)和/或生物聚合物。在这些示例性实施例中,当所述生物聚合物不存在于粉末中时,其存在于水性液体中。
在另一示例性实施例中,本发明包括一种试剂盒,其具有水性液体(如磷酸钠基缓冲液)的容器和具有粉末的容器,所述粉末包含硅稳定化的磷酸钙和含有掺入其中的治疗剂的生物聚合物。例如,所述生物聚合物可为包含小粒子和与所述小粒子结合的治疗剂的稳定胶体悬浮体,所述小粒子包含具有亲水性氨基酸和疏水性重复酸的线性肽连接的聚氨基酸。骨粘固剂可如下制得:混合水性液体、生物聚合物和粉末以形成骨粘固剂。
在另一示例性实施例中,本发明包括一种试剂盒,其具有水性液体(如磷酸钠基缓冲液)的第一容器和具有粉末的第二容器,所述粉末包含硅稳定化的磷酸钙和含有与其结合的治疗剂的生物聚合物。例如,所述生物聚合物可为固体支持材料,其由至少一种交联的不可溶葡聚糖衍生物和与其结合的治疗剂组成。骨粘固剂可如下制得:混合所述第一容器的内容物和所述第二容器的内容物以形成骨粘固剂。
本发明的生物聚合物优选体内快速吸收,由此在约30天的时间内释放大于40%、大于50%、大于60%、大于70%、或大于80%的捕获的治疗剂。
本发明也提供了一种试剂盒,其包括包含干燥组分(如磷酸钙基生物矿物相和生物聚合物)的第一容器,以及包含液体组分的第二容器,其中所述干燥组分和液体组分可混合在一起以形成可流动糊状材料,所述可流动糊状材料随后凝固成固体磷酸钙粘固剂。任选地,可将具有或不具有另外的钙盐(如氯化钙)的凝固促进剂(如磷酸钠或磷酸钾)加入所述粉末和/或所述液体中,且同样可将治疗剂加入所述粉末和/或所述液体中。
附图说明
图1说明了当使用1300C烧结步骤时在粘固剂前体制造过程中,示例性组合物的极限载荷随wt%硅添加的变化。
图2说明了当使用1175C烧结步骤时在粘固剂前体制造过程中,极限载荷随wt%硅添加的变化。
图3说明了当使用1.0wt%硅和1175C烧结步骤时,极限载荷随粘固剂前体中的α-TCP%的变化。
图4说明了在粘固剂前体制造过程中当使用2.0wt%硅添加时,极限载荷随粘固剂前体的烧结温度的变化。
图5显示了具有掺入的生物聚合物网络的本发明的双相磷酸钙粘固剂,其使得治疗剂的逐渐释放和新组织结合成为可能。
图6说明了极限载荷随PEG添加的体积%的变化。
图7说明了极限载荷未受到预混PEG、磷酸钙粒子和磷酸钠的不利影响。
具体实施方式
为了本发明的目的,提供如下定义。
本文所用的“生物矿物相”意指包含磷酸钙的组合物,所述磷酸钙可使用或不使用另外的元素(如硅、镁、和/或铝)取代或增大(augment)。
本文所用的“生物聚合物”意指在体内溶解和/或降解的生物可相容的分子或分子的混合物,例子包括聚乙二醇、葡聚糖和可被人体良好耐受的它们的任何变型。本文所用的生物聚合物不必须为由活生物体产生的聚合物,尽管其可以是由活生物体产生的聚合物。
本文所用的“生物聚合物网络”意指生物聚合物粒子,其基本上被生物矿物相围绕,并与一个或多个相邻的生物聚合物粒子或生物聚合物粒子的簇流体连通,但所述“生物聚合物网络”不要求在整个组合物中直接的生物聚合物粒子与粒子的接触。
本文所用的“双相磷酸钙粘固剂”、“双相生物矿物基粘固剂”和类似的短语意指可凝固组合物,其包含至少两个不同的且混和的相(生物矿物相和生物聚合物相),然而所述短语不旨在将组合物限制为仅两个相,这可由于在一些实施例中治疗剂可被认为是第三相而显而易见。
本文所用的“磷酸钙粉末”、“粉末”或其衍生语意指包含小的松散粒子形式的磷酸钙和干燥或基本上干燥态的其他化合物的固体物质。
本文所用的“凝固时间”和其他这种短语意指粘固剂已基本上硬化,但仍未完全刚性,例如具有本文所述的等级4。
本文所用的“治疗剂”意指这样的试剂:所述试剂促进、诱导、增加、或加速骨生长或愈合,减少或防止不期望的细菌或真菌的生长,降低或消除患者的疼痛感,和/或为患者或受试者提供有利作用的其他试剂。合适的治疗剂包括、但不限于抗生素,如四环素(例如二甲胺四环素)、利福霉素(例如利福平)、大环内酯类(例如红霉素)、青霉素(例如萘夫西林)、头孢菌素(例如头孢唑啉)、其他β-内酰胺抗生素(例如亚胺培南、氨曲南)、氨基糖苷类(例如庆大霉素)、氯霉素、磺酰胺(例如磺胺甲唑)、糖肽(例如万古霉素)、喹诺酮类(例如环丙沙星)、梭链孢酸、甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、克林霉素、莫匹罗星、多烯(例如两性霉素B)、唑类(例如氟康唑)和β-内酰胺抑制剂(例如舒巴坦);镇痛药,如醋氨酚、阿司匹林、氯压定、氟比洛芬、吲哚洛芬、萘普索、喷他佐辛、普罗沙唑、曲马多、维立洛泮、伏拉佐辛、甲苯噻嗪、珠卡塞辛、苯基海因、苯巴比妥、普里米酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、安定、苯二氮平类、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、硫噻嗪、吗啡、海洛因、氢吗啡酮、美托酮、羟吗啡酮、左啡诺、可待因、氢可酮、氧可酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、水杨酸酯、苯基丁氮酮、消炎痛、和非那西汀;抗细胞因子;细胞因子;抗-白介素-1组分(抗-IL-1);抗-TNFα;干细胞,包括自生或同源间质干细胞、骨髓抽取液、和/或脂肪组织衍生的基质细胞;血管内皮生长因子(VEGF),包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E;结缔组织生长因子(CTGF),包括CTGF-1、CTGF-2、和CTGF-3;成纤维细胞生长因子(FGF);血小板衍生的生长因子(PDGF),包括PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、和PDGF-D;生长分化因子,包括rhGDF-5;胰岛素相关生长因子-I(IGF-I);胰岛素相关生长因子-II(IGF-II);成纤维细胞生长因子(FGF);β-2-微球蛋白(BDGF II);骨形态发生蛋白(BMP),包括BMP-2、BMP-7和BMP-12;转化生长因子β(TGF-β),包括TGF-β-1、TGF-β-2、和TGF-β-3;Nell-1蛋白质;LIM矿化蛋白和肽(参见美国专利公布2005/0196387);基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂;和它们的组合。例如,所述生物聚合物和/或双相的磷酸钙粘固剂可含有庆大霉素和rhBMP-2。
术语“治疗有效量”意指一定量的治疗剂,当将其给药至患者或受试者时,其足以引起受试者症状的改进。所述改进可以多种方式确定。此外,所述改进不意指痊愈,并可仅包括受试者症状的小变化(marginal change)。
本发明涉及一种在生物矿物相内包含生物聚合物网络的双相磷酸钙粘固剂,其能够逐渐释放治疗剂以促进局部骨修复和/或全身治疗。
所述生物聚合物网络的作用有三个:
a)当最初形成所述双相磷酸钙粘固剂时,所述生物聚合物改进了植入物的处理性质;
b)所述生物聚合物在骨骼植入部位处所存在的条件下是可溶的和/或可降解的,因此,所述生物聚合物的逐渐溶解/降解释放被掺入所述生物聚合物中的或作为第三相(所述第三相主要在去除生物聚合物时可得到)存在的治疗剂或治疗剂的组合;
c)生物聚合物通过溶解/降解的逐渐去除而产生通过磷酸钙相的互连孔隙的膨胀网络,所述膨胀网络随后填充天然骨组织,由此将植入物稳定和结合至骨骼修复区域中。
在根据本发明的双相磷酸钙粘固剂的制备中,重要的是在外科植入之时产品的处理。双相磷酸钙粘固剂理想地为可延展的,以能够在手术室内将材料成型和模制以匹配受损骨头的轮廓。一旦插入和制造成所需的最终形状,所述粘固剂需要通过机械性质的硬化和强化而保持位置和形状,这通常描述为凝固。本发明的制剂可被混合为双部分组合物,其包含反应性磷酸钙相和允许组合物凝固的液相。所述组合物可包含另外的凝固剂,所述另外的凝固剂基于它们对在粉末水合之后的短期结晶作用(即凝固)的特定影响而充当凝固反应的促进剂或抑制剂。示例性的试剂在文献中描述,例如Driessens等人(1993),J Mater Sci Mater Med 4:503。所述双部分组合物在以分离的组分的形式储存的过程中是稳定的,且仅在混合时(通常在外科手术之时)发生凝固反应。
将生物聚合物网络掺入所述生物矿物相可通过加入具有已知几何性质和相对于所述生物矿物相的体积比的生物聚合物粒子而实现。粒子堆积理论支持对两相混合物的体积比的确定,通过所述两相混合物,聚集体相的粒子变为连接的并在整个第二分布相中形成连续网络。因此,以在既定阈值以上的体积比将生物聚合物粒子加入双部分粘固剂组合物中,产生在整个粘固剂中分散的生物聚合物粒子的网络。
生物聚合物的选择影响所述三部分混合物(即生物矿物相、凝固剂和生物聚合物网络)在如下方面的性质:混合特性、在外科手术放置之时的处理、在凝固之后的机械性能、和治疗剂释放曲线。理想的生物聚合物使得如下成为可能:生物聚合物容易地掺入生物矿物相,之后被掺入的治疗剂根据所需曲线逐渐释放。所述生物聚合物的一个这种候选物为聚乙二醇(PEG),另一生物聚合物为改性葡聚糖,如描述于美国专利6,946,443、7,101,863、和6,946,443中的那些,另一生物聚合物包含由色氨酸、苯丙氨酸、或酪氨酸改性的羧甲基葡聚糖,参见美国专利公布2009/0048412。另外优选的聚合物为藻酸盐、胶原、明胶和聚己内酯。优选的生物聚合物特征为相对较高的溶解度以能够在骨结合过程早期形成孔隙、不含毒性分解产物、能够支持治疗剂的添加、以及促进15至60分钟的凝固时间的性质。
可用于本发明的另外的生物聚合物包括、但不限于乳糖基粒子、透明质酸盐、改性葡聚糖、聚(丙烯酸)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(缩肽)(poly(depsipeptide))、聚(酯),如聚(乳酸)或PLA、聚(乳酸-共-乙醇酸)或PLGA、聚(-羟基丁酸酯)、(二氧杂环己酮);聚(乙二醇)、聚(羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚(有机)磷腈、聚(原酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、马来酸酐-烷基乙烯基醚共聚物、复合多元醇(pluronic polyol)、白蛋白、纤维素和纤维素衍生物、纤维蛋白、低聚糖、糖胺聚糖、硫酸化多糖、PLA-PEG粒子、它们的共混物和共聚物。由于本发明的生物聚合物减弱了硅取代的磷酸钙基体的物理强度,因此有利的是将生物聚合物保持在相对于所述硅取代的磷酸钙基体的30wt%或更低的浓度。在一个示例性实施例中,加工所述生物聚合物以在粘固剂中生成约100μm至约400μm、约100μm至约300μm、约100μm至约200μm的孔隙。例如,可碾磨、研磨和/或筛分干燥的PEG以获得约200μm的平均粒度。
PEG和/或葡聚糖用作生物聚合物具有数个优点。例如,当所述治疗剂为蛋白质时,所述蛋白质可通过PEG和/或葡聚糖沉淀而从溶液回收,所述溶液可任选地含有另外的甘露醇和/或海藻糖以稳定所述蛋白质,然后所述沉淀物(其可任选地被进一步干燥)可单独使用或与所述双相磷酸钙粘固剂的制剂中的另外的生物聚合物组合使用。D.H.Atha和K.C.Ingham(1981),Mechanism of Precipitation of Proteins by Polyethylene Glycol,J.Biol.Chem.256(23):12108-12117,以及Sharma VK,Kalonia DS.(2004),PolyethyleneGlycol-Induced Precipitation of Interferon Alpha-2a Followed By VacuumDrying:Development of a Novel Process for Obtaining a Dry,Stable Powder,AAPS PharmSci.6(1):article 4.DOI:10.1208/ps060104。或者,治疗剂/生物聚合物组合可通过冻干治疗剂-PEG水性混合物而产生,例如,可冻干rhBMP-2-PEG混合物,并将所得材料成型为具有适当尺寸的粒子。国际公布WO/2003/000014。
可逐步冻结葡聚糖和PEG的共溶液,以在冻干冻结溶液并将连续相(PEG)再溶解于二氯甲烷或乙腈中之后制备葡聚糖粒子。通过选择PEG和葡聚糖的分子量、共溶液的浓度、和PEG/葡聚糖比,可使用该过程以产生直径为200nm至10μm的粒子。例如,诸如氨基酸改性的葡聚糖(参见美国专利公布2009/048412)的生物聚合物也可包含包封于其中或与其结合的治疗剂。W.Yuana,F.Wua,Y.Genga,S.Xua和T.Jin(2007),Preparation ofdextran glassy particles through freezing-induced phase separation,Intern.J.Pharm.339(1-2):76-83,doi:10.1016/j.ijpharm.2007.02.018。
生物聚合物网络在生物矿物相内的掺入提供了治疗剂递送中的极大灵活性。可在制备前体粒子之时将一种或多种治疗剂掺入前体生物聚合物粒子中。基于生物聚合物和治疗剂的性质,存在含有治疗剂的粒子的延长贮存寿命的机会。例如,可使用PEG沉淀诸如蛋白质(例如BMP-2、BMP-12、Op-1、和/或GDF-5)的治疗剂的水性溶液,将所得沉淀干燥并任选地碾磨至所需的尺寸,以形成掺入治疗剂的生物聚合物网络。
也可以将所述生物聚合物粒子成型为含有内体积的空心壳,所述内体积可被治疗剂占据。该方法可允许快速释放,这是由于生物聚合物相对于治疗剂的相对体积可较低,且因此生物聚合物的溶解/降解速率可允许治疗剂在双相磷酸钙粘固剂内相对较快地释放。
治疗剂的选择可基于单个治疗方法或治疗方法的组合。此外,可调节网络的构造以加速或减慢试剂的释放速率。
rhBMP-2用作骨修复的促进剂已在科学和临床研究中充分记载。这种试剂的递送可通过使用生物聚合物网络和生物矿物相而实现。此外,可基于所述生物聚合物网络的性质而调节释放速率和持续时间。
整形外科手术常常导致术后疼痛。疼痛治疗剂的掺入可经由二级(secondary)全身疼痛治疗策略而产生局部疼痛部位减轻和在总体疼痛治疗中更大的灵活性。
应注意整形外科手术为侵入性的,因此存在微生物感染的风险,可引入抗微生物药作为治疗剂。因此,本发明的治疗剂包括骨形态发生蛋白、镇痛药、抗微生物剂和其他这种试剂。
治疗剂的组合也是可能的,其中将可相容的药物混合在一起(作为制备过程的部分),然后在植入之后同时递送。
也可递送治疗剂的组合,其中一种试剂被结合在形成生物聚合物网络的材料内,另一试剂被捕获于生物聚合物和生物矿物相之间。
对于与生物聚合物网络组合的生物矿物相的部位特异性递送,可具有多种选择。对于在凝固之前可易于成型的粘固剂,组合物可通过注射、套管或导管进行递送。对于显示高粘度的粘固剂,可通过直接外科手术途径或通过预成型丸剂(所述丸剂随后邻近骨骼损坏区域放置)施用至植入部位。凝固时间可根据用于牙科磷酸锌粘固剂的国际标准ISO 1566进行测量。
在一个示例性实施例中,本发明提供了硅取代的磷酸钙粉末和水性液体以及生物聚合物。尽管所述生物聚合物可存在于粉末组分中或液体组分中,但可有利的是在混合之前使所述生物聚合物存在于粉末组分中。可调整所述粉末的物理状态(如粒子的尺寸分布)以影响反应性,因为在粘固剂的凝固中的主要反应是通过水进行水合,这受到粉末中的硅取代的磷酸钙粒子的表面积的影响。在一个示例性实施例中,所述硅取代的磷酸钙粒子具有大约3μm至7μm的尺寸分布,且所述生物聚合物具有大约200μm的尺寸分布,其中在粘固剂在所述生物聚合物珠、颗粒、片或股周围凝固的过程中所述生物聚合物为惰性的,且所述液体组分包含浓度以液体相计为0.5-5%(wt/vol.)的促进剂,如Na2HPO4、NaH2PO4、KH2PO4、K2HPO4、或其混合物。
对于生物聚合物的使用存在另外的选择,可调整所述生物聚合物在施用之时的聚合物交联。
总之,本发明提供了一种与生物聚合物网络组合的生物矿物相,其具有优于现有技术的许多优点,并在整形外科和牙科领域中具有有利的用途。所述双相磷酸钙粘固剂提供了用于整形外科植入物的支架,所述支架可被成型为修复骨骼缺陷所需的精确形状。此外,所述粘固剂含有促进新骨沉积的钙元素和磷元素。另外,所述双相磷酸钙粘固剂可使用这样的组合物制得,所述组合物积极刺激植入物的重塑以及植入物被天然骨组织的逐渐替换。所述组合物的生物聚合物网络通过生物聚合物的溶解/降解而提供通过粘固剂的通道的逐渐形成。这种通道的形成使得在整个粘固剂内的逐渐骨组织结合成为可能,并引起提高的骨再生和愈合。所述生物聚合物可另外掺入一种或多种治疗剂,作为所述生物聚合物的溶解/降解的部分,所述一种或多种治疗剂可以受控的方式释放。
如上公开内容总体上描述了本发明。参照如下特定实例,可获得更完整的理解。这些实例仅为了说明的目的进行描述,而不旨在限制本发明的范围。当情况可暗示或提出权宜之计时,考虑形式的改变和等同替代的替换。尽管在本文已使用特定术语,但这种术语旨在为描述的意义,而不是为了限制的目的。
在本公开内容和实例中提及的但不是明确描述的化学方法和陶瓷的通常加工方法在科学文献中已报道,并且是本领域技术人员公知的。
实例
实例1-双相磷酸钙粘固剂的制备
双相磷酸钙粘固剂前体通过湿化学法开始。将氨化的磷酸铵溶液逐滴加入硝酸钙的水溶液中以形成磷酸钙(Ca-P)沉淀物,所述磷酸钙沉淀物随后在搅拌条件下老化22小时以确保反应进行完全。为了提高最终生物矿物组合物的生物活性,加入作为微细分散的热解法二氧化硅的硅。随后离心、滗析和喷雾干燥二氧化硅掺杂的Ca-P沉淀物。在铝坩埚中煅烧所得硅稳定化的磷酸钙粉末(美国专利6,323,146)以去除水和残余前体反应物。
为了形成粘固剂,将如上生物矿物与缓冲溶液(Na2HPO4)混合。除了包含所述缓冲溶液之外,加入聚乙二醇(PEG)形式的可溶性生物聚合物。组分的比例影响如下性质:
a)在凝固之前混合物的粘度(由可注射至面团状(putty))
b)在所述可溶性生物聚合物相溶解之后的内部孔隙率
c)在凝固过程之后粘固剂的机械性质
d)总药物递送容量
实例2-优化双相磷酸钙粘固剂的机械性能
进行对影响所述粘固剂的性质的关键参数的评价以作为选择使性能最大化的粘固剂制剂的方式。根据在实例1中所述的程序制得一系列粘固剂;然而,在追求优化性能中调节某些参数。
如图1和2所示,双相磷酸钙粘固剂(在凝固过程之后)的极限载荷取决于在制造生物矿物前体的过程中加入的硅的wt%。
图3表明双相磷酸钙粘固剂的极限载荷受到用于制备生物矿物相的前体Ca-P粉末的相混合物的影响。
如图4所指出,在前体至生物矿物相的煅烧/烧结中不同热曲线的使用也影响机械性能。
实例3-优化双相磷酸钙粘固剂的机械性能
进行对影响与生物聚合物网络组合的粘固剂的性质的关键参数的评价,以评估混合物组分的不同比例对机械性能的作用以及获得互连网络的能力。
制得一系列含有生物聚合物粒子的粘固剂并评价其极限载荷和结构。
图5为通过粘固剂的破坏面的SEM,其说明了在37C下在模拟生物流体(SBF)中培养24小时之后在凝固的粘固剂中孔隙网络的形成。
生物聚合物网络对组合物的极限载荷的影响在图6中突出。当生物聚合物的水平增加时,粘固剂不能形成刚性结构,且组合物具有最小结构性能。尽管对于骨空隙(其对骨骼的结构稳定性不是固有的)的填充无特定的强度要求,但在植入物最终引起生理负载的整形外科应用中强度的测量是有利的。
实例4-将治疗剂掺入粘固剂中
将4g Skelite(硅取代的磷酸钙粒子)、1g PEG、1.5g Na2HPO4共混在一起作为粉末混合物,然后将所述粉末混合物与1.5ml来自Infuse Kit的rhBMP-2溶液组合,其中每毫升rhBMP-2溶液含有:
1.5mg rhBMP-2;
5.0mg蔗糖;
25mg甘氨酸;
3.7mg L-谷氨酸;
0.1mg氯化钠;
0.1mg聚山梨醇酯80;和
1.0mL无菌水。
在兔腰椎横突间融合模型中评价具有如上制剂和制备物的粘固剂样品促进骨生成的能力。在外科手术程序中,切开横突(TP)。然后用高速磨钻将L5和L6TP去皮质。在外科手术之时混合粘固剂之后,将每侧大约3.0cc的移植材料植入在TP之间。在术后8周评价动物,以评估完全架桥的腰椎横突间脊柱融合的存在。
实例5-促进剂浓度
为了比较不同的制剂,设计了评级系统,其中使用五个促进剂浓度并按照如下等级进行评级(应注意所有等级评估均为主观的):
调节水合水平(和相应的Na2HPO4量)以在最初混合之后得到一致的‘面团’状特性。使用Milli-Q水制得一系列Na2HPO4溶液,然后将所述溶液加入硅取代的磷酸钙和PEG的组合中。将粉末混合物(4g粉末状(碾磨12小时)硅取代的磷酸钙和1g粒度为约150-212微米的PEG 20000)和液体混合约1.5分钟,然后根据如上等级在不同时间进行评级。
应注意在20%缓冲液浓度下(样品5),Na2HPO4的水平超过了溶解度点。
实例6-粉末中的促进剂。
当Na2HPO4以干燥形式加入粉末中并将组合的粉末加入水中时的粘固剂的凝固时间。将粉末混合物和液体混合约1.5分钟,然后根据如上等级在不同时间进行评级。磷酸钙和PEG比也与实例5相同。
应注意在20%缓冲液浓度下(样品5),Na2HPO4的水平超过了溶解度点。
实例7-在与治疗剂组合的粉末中的促进剂。
当粘固剂制剂与缓冲液(由提供)中的BMP-2混合时的粘固剂制剂的凝固时间,其中Na2HPO4以粉末提供。来自试剂盒的BMP-2在所提供的缓冲液中再水合,然后与硅取代的磷酸钙、聚乙二醇(PEG)和磷酸钠粉末组合以制备粘固剂(4g硅取代的磷酸钙、1g粒度为约150-212微米的PEG 20000、和所指的Na2HPO4)。
应注意在20%缓冲液浓度下(样品5),Na2HPO4的水平超过了溶解度点试剂盒提供具有1.5mg/ml rhBMP-2、5mg/ml蔗糖、25mg/ml甘氨酸、3.7mg/ml L-谷氨酸、0.1mg/ml聚山梨醇酯和0.1mg/ml NaCl的溶液。
实例8-压缩强度。
分析硅取代的磷酸钙粘固剂的机械压缩强度。如本文所述,或者通过组合水与硅取代的磷酸钙、磷酸钠(Na2HPO4)、和PEG的粉末混合物,或者通过组合硅取代的磷酸钙和PEG粉末混合物以及含有磷酸钠(Na2HPO4)的水来制备六个样品。然后将制得的混合物装入圆柱形Teflon模具(10mm D.x12mm H)中;将所述模具浸入模拟体液(SBF)溶液(在此情况中,为PBS)中,并在37℃下的保温箱中保持24小时。随后将所述样品从模头移出,并使用万能实验机(MTS)进行机械测试。将待测试样置于机器的下压板上,以0.1mm/sec的速率将恒定的轴向压缩位移施加至所述试样直至达到试样断裂,如载荷-位移曲线中的急剧下降所指出。
试验证实可以预混所述粉末组分而不影响性能(参见图7)。
实例9-粉末中的促进剂。
当Na2HPO4和CaCl2以干燥形式加入粉末中,然后将组合的粉末加入水中时,测量粘固剂的凝固时间。将粉末混合物和液体混合约1.5分钟,然后根据如上等级在不同时间进行评级。发现相比于实例5和/或6,凝固时间增加,然而,发现治疗剂的溶解速率减小。
尽管在本文详细描述了本发明的优选实施例,但本领域技术人员应了解在不偏离本发明的精神下可对本发明进行变化。
在本说明书中确定的每个公布的文章、专利和专利申请以全文引用的方式并入本说明书。
Claims (19)
1.一种可凝固双相组合物,其包含:
多个单独的磷酸钙粒子,其中所述磷酸钙粒子具有一部分由硅取代的磷酸盐;
能够支持磷酸钙沉淀的液体;以及
一定浓度的生物可吸收聚合物,其使得当聚合物吸收时组织向内生长至组合物中成为可能,其中在所述双相组合物的固化过程中所述磷酸钙粒子在所述生物可吸收聚合物周围沉积。
2.根据权利要求1所述的可凝固双相组合物,其中所述组合物为骨粘固剂。
3.根据权利要求2所述的可凝固双相组合物,其中所述磷酸钙粒子为至少65%的磷酸三钙。
4.根据权利要求1所述的可凝固双相组合物,其还包含磷酸钠或磷酸钾。
5.根据权利要求4所述的可凝固双相组合物,其中所述生物可吸收聚合物包括聚乙二醇或葡聚糖。
6.根据权利要求5所述的可凝固双相组合物,其还包含一种或多种治疗剂。
7.根据权利要求6所述的可凝固双相组合物,其中所述治疗剂选自BMP-2、BMP-7、TGFβ、GDF-5、和它们的组合。
8.根据权利要求6所述的可凝固双相组合物,其中所述治疗剂包括镇痛药或抗微生物剂。
9.根据权利要求1所述的可凝固双相组合物,其中在加入液体组分之前将所述生物聚合物和磷酸钙粒子混合在一起,且存在的所述生物聚合物为所述生物可吸收聚合物和磷酸钙粒子混合物的小于75重量%。
10.一种用于制备磷酸钙组合物的方法,所述方法包括:
将硅取代的磷酸钙粉末、生物可降解聚合物、和凝固促进剂与治疗剂和水性溶液混合;以及
制备在其中分布有治疗剂的硅取代的磷酸钙组合物。
11.根据权利要求10所述的方法,其中生物可降解聚合物包括聚乙二醇(PEG)。
12.根据权利要求10所述的方法,其中所述凝固促进剂包括浓度为约0.5重量%至约15重量%的磷酸钠或磷酸钾。
13.根据权利要求10所述的方法,其中所述硅取代的磷酸钙粉末通过包括在约1000℃至约1300℃的温度下烧结硅掺杂的磷酸钙粉末的工艺而制得。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述硅取代的磷酸钙粉末具有至多约5重量%的硅。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述硅取代的磷酸钙粉末具有约0.5重量%至约2.0重量%的硅。
16.根据权利要求14所述的方法,其包括加入可溶性生物聚合物,所述可溶性生物聚合物为所述硅取代的磷酸钙粉末的小于约35重量%。
17.一种硅取代的磷酸钙粘固剂试剂盒,其包括:
在第一容器中的硅取代的磷酸钙粒子、生物可相容聚合物、和凝固促进剂;
在第二容器中的水性溶液;以及
在第三容器中的冻干治疗剂,其中混合所述硅取代的磷酸钙粒子、生物可相容聚合物、和水性溶液以形成可凝固硅取代的磷酸钙糊剂。
18.根据权利要求17所述的硅取代的磷酸钙粘固剂试剂盒,其中所述治疗剂包括BMP-2、BMP-7或GDF-5。
19.根据权利要求18所述的硅取代的磷酸钙粘固剂试剂盒,其还包括选自如下的钙盐:氯化钙、柠檬酸钙、碳酸钙、葡糖酸钙、磷酸钙、硫酸钙和它们的组合。
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |