KR20110008006A

KR20110008006A - 진통성 아파타이트 인산 칼슘 시멘트

Info

Publication number: KR20110008006A
Application number: KR1020107017352A
Authority: KR
Inventors: 에르브 르괸; 레미 카바그나; 아이브라힘 카이론; 엘리스 베론; 파스칼 장비엘; 올리버 고띠에; 장-미셀 보울러
Original assignee: 그라프티; 에꼴 나시오날르 베테리네르 드 낭뜨; 위니베르시떼 드 낭뜨
Priority date: 2008-01-07
Filing date: 2009-01-06
Publication date: 2011-01-25
Also published as: IL206809A0; EP2077126A1; ZA201004722B; US20110142940A1; CN101970025A; JP2011508643A; RU2010132904A; AU2009203794A1; CA2711687A1; BRPI0906978A2; WO2009087148A3; EP2240214A2; WO2009087148A2; US20140004207A1

Abstract

본 발명은 진통제와 관련되는 하나 이상의 인산 칼슘 화합물을 포함하는 골 대체 물질로 유용한 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 조성물의 제조 공정과, 상기 조성물을 포함하는 약물 조합 장치의 제조 공정과 그로부터 얻은 약물 조합 장치와, 상기 조성물을 포함하는 키트와, 자가 이식 골 수거에 의한 장골릉에서 발생하는 골 결함부의 충진에 유용한 약물 조합 장치를 제조하기 위한 조성물의 용도와, 조성물의 조직 공학용 지지체로서의 용도와, 치아 또는 골 임플란트 를 제조하기 위한 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

진통성 아파타이트 인산 칼슘 시멘트{ANALGESIC APATITIC CALCIUM-PHOSPHATE CEMENT}

본 발명은 자가 이식 골의 수거와 관련되는 정형 외과 시술 관련 통증을 완화할 수 있는 뼈 대체 물질로 유용한 진통 효과가 있는 생체흡수성 인산 칼슘 조성물에 관한 것이다.

골의 신경 감응은 다채롭고 복잡하다. 따라서, 정형외과 수술은 심한 통증을 수반하기도 한다. 정형 외과 수술 후 통증은 수술 후에 가장 심하게 나타난다. 휴지기 중에 나타나는 통증은 운동시 현저하게 증가한다. 통증은 수술 후 48 내지 72 시간에 보통이거나 심하고, 그 이후에는 급격히 진정된다. 따라서, 조기 교육에 중요한 장벽을 구성한다.

수술 후 골 통증은 과도한 통각 (말초 뼈 및 관절 수용체)에 의한 강한 통증 모델이다. 수술의 시행은 복잡한 감염 과정, 실제로, 말초 수용체의 지속적인 자극에 기여하는 감염성 문제의 기원이 된다.

지금까지, 이러한 통증을 치료하거나 방지하는 다양한 방법이 개발되어 왔다.

일반적인 경로(정맥 주사나 경구 투여)를 통해 진통제를 투여할 수 있다. 이 경우에, 종래의 진통제 (파라세타몰, 트라마돌, 코데인, 네포팜 등), 비스테로이드성 항염제 (NSAIDs), AINS (케토프로펜, 인도메타신) 또는 모르핀계 제품이 일반적으로 사용된다. 그러나, 일반적인 경로를 통한 투여는 대용량의 투여를 초래하므로, 부작용을 수반할 것으로 예측된다. 이러한 진통제는 위궤양 또는 만성 호흡 부전 등 사용되는 제품에 사용금지사유가 되므로 이러한 치료에 환자는 부적합할 수도 있다.

대체 방법으로서, 카테터를 통해 국소 마취제 1 회분을 국부 투여하는 방법이 개발되었다.

실제로, 국소 마취제를 외과 부위에 매우 가까운 부위에 지속적이고 조절된 방법으로 투여하는 방법은 말초에서 봉쇄하여 통감을 감소할 수 있다.

치과에서는, 치과 치료용 국소 마취제의 골 투여에 관한 분석이 연구되었고 (6), 흥미로운 결과와 획기적인 투여 양상을 얻었다 (7).

2002년, 프랑스, 보르도 의과 대학팀은 경피 척추 성형 중에 리도카인의 골 주입과 날부핀과 파라세타몰을 포함하는 진통 프로토콜의 효과를 비교하였다. 이들은 독성이 훨씬 낮은 리도카인의 혈청 농도에 상응할 만한 효과를 나타내었다 (8).

통합 기법을 통해 인산 칼슘 시멘트 (CPC)과 국소 마취제 (리도카인 또는 부피바카인) 모두에 있어 특성의 상실을 피할 수 있었다.

국소 마취제를 관절에 직접 도입하는 방법이 시도되었다 (9) (10). 슬관절 관절성형 말기에 관절 내부에 지속적인 유동하에 카테터를 외과수술용으로 배치하였다. 이 연구에서, 효율은 낮고, 이는 출혈과 배액 튜브의 존재와 관련되는 것으로 예측된다.

그러나, 진통제의 별도의 국부 투여 (관절 내 카테터)는 추가 감염의 위험을 수반한다 (패혈성 관절염).

본 발명의 목적은 부작용과 감염 위험이 낮은 정형외과 또는 치과 수술과 관련되는 통증을 완화하는 수단을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, 인 시투 방출에 적합한 진통제를 포함하는 골 또는 치아 대체 물질로 유용한 인산 칼슘계 생체흡수성 조성물이 제공된다.

본 발명의 제 1 목적은 진통제와 관련되는 하나 이상의 인산 칼슘 화합물을 포함하는 골 대체 물질로서 유용한 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 제 2 목적은 (a) 인산 칼슘 분말, 액상 및 진통제를 제공하는 단계와; (b) 이들 성분을 혼합하여 현탁액을 얻는 단계와; (c) 현탁액에서 액체를 제거하여 고체를 얻는 단계와; (d) 선택적으로 상기 고체를 진통제를 포함하는 인산 칼슘 분말로 압축 분쇄하는 단계를 포함하는 본 발명의 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제 3 목적은 상기 공정에 따라 얻은 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 제 4 목적은 (i) 본 발명에 따른 조성물과 소정량의 수용성 매질과 혼합하는 단계와; (ii) 혼합물을 적합한 형태로 성형하는 단계와; (iii) 혼합물을 고체 약물이 구비되어 있는 장치에 세팅하는 단계를 포함하는 약물 조합 장치의 제조 공정에 관한 것이다.

본 발명의 제 5 목적은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 약물 조합 장치에 관한 것이다.

본 발명의 제 6 목적은 본 발명에 따른 조성물과, 수용성 매질과 선택적으로 하나 이상의 인산 칼슘 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

본 발명의 제 7 목적은 자가 이식 골의 수거에 의한 장골릉에서 발생하는 골 결함부의 충진에 유용한 약물 조합 장치의 제조 공정에 관한 것이다.

본 발명의 제 8 목적은 본 발명에 따른 조성물의 진통성 골 시멘트로서의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 제 9 목적은 본 발명에 따른 조성물의 조직 공학용 지지체 (scaffold)로서의 생체 외(in vitro 또는 ex vivo) 용도에 관한 것이다.

본 발명의 제 10 목적은 치아 또는 골 임플란트를 제조하기 위한 본 발명에 따른 조성물의 생체 외(in vitro 또는 ex vivo) 용도에 관한 것이다.

본 발명의 제 11 목적은 치아 또는 뼈 결함부에 본 발명에 따른 주사제용 조성물을 주사하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

상기 조성물은 정형 외과 및 치과 수술에 따른 통증을 완화하도록 진통제의 인 시투 투여가 가능하다.

상기 조성물은 소량의 진통제를 투여할 수 있어, 부작용을 줄일 수 있다. 진통제는 수술 후 통증 기간에 상응하는 시간 동안 제어 방식으로 조성물에서 인 시투 방출된다.

이는 다양한 진통제와 호환될 수 있고, 대형 패널 환자의 치료에 이용될 수 있다.

따라서, 상기 조성물은 또한 별도의 개입 없이도 수술 후 통증을 치료할 수 있어, 감염 위험을 낮추고, 환자의 안정을 증진하는 골 대체 물질 등 약물 조합 장치를 제공한다.

정의

본문에서 사용한 "생체흡수성(bioresorbable)"라는 용어는 분해물이 체내 대사되어 정상적인 경로를 통해 신체에서 배출되는 것을 말한다.

"바이오세라믹(bioceramic)"은 생체에 적합하여, 복원성 골 수술과 치과 임플란트에 이용될 수 있는 골 성장 촉진 세라믹 물질이다.

"시멘트(cement)"는 가루 형태의 고상과 수용성 매질을 혼합하고 경화 후 얻은 고화 물질로부터 얻은 반죽이다.

시멘트의 "경화 (setting)"는 실온 또는 체온에서 고상 물질과 수용성 매질을 혼합하여 얻은 페이스트의 핸드-오프 자가 경화를 말한다.

"주사용 시멘트(injectable cement)" 또는 "주사 투여에 적합한 형태의 시멘트(cement in a form suitable to be injected)"는 수 밀리미터, 바람직하게는, 1 내지 5 mm의 직경을 갖는 바늘에 통해 충분히 흐르는 시멘트 페이스트를 말한다.

"인산 칼슘 화합물(calcium-phosphate compound)"은 칼슘 이온과 오르토인산염 (PO₄ ^3-), 메타인산염 또는 피로인산염 (P₂O₇ ⁴ ^-)기와, 선택적으로 물과 때로는 수소와 하이드록시 등 소량의 다른 이온을 포함하는 화합물이다. 이러한 인산칼슘 화합물의 예로는 하이드록시아파타이트 (HA) Ca₁₀(P0₄)₆(OH)₂; 무정형 인산칼슘 (ACP), Ca_x(PO₄)_y·H₂O; 일인산칼슘 일수산화물 (MCPH), CaH₄(PO₄)₂·H₂O; 소위 브러쉬트(brushite)라고 하는, 이인산칼슘 이수산화물 (DCPD), CaHPO₄·2H₂O; 이인산칼슘 무수물 (DCPA), CaHPO₄; 침강성 또는 칼슘-결핍 아파타이트 (CDA), (Ca,Na)₁₀(PO₄,HPO₄)₆(OH)₂; 알파- 또는 베타-삼인산칼슘 (σ-TCP, β-TCP), Ca₃(PO₄)₂; 및 사인산칼슘 (TTCP), Ca₄P₂O₉을 들 수 있다.

"아파타이트(apatitic)" 인산 칼슘은 육방정계 결정이고, Ca₁₀ _-x(PO₄)_6-x,(OH, Cl, F, (CO₃)_1/2)_2-x (x >= 1)의 화학식을 갖는다.

고체는 결정 구조가 없는 경우에 "무정형(amorphous)"이라고 한다.

"압축 강도(compressive strength)"은 정지시 샘플이 지지할 수 있는 최대 압축 응력이고, MPa로 표현한다.

"거대입자(microparticle)"는 직경이 1 mm 미만, 바람직하게는 100 nm 내지 300 μm, 바람직하게는, 1 내지 250 μm이고, 보다 바람직하게는, 40 내지 80 μm이다.

"임플란트(implant)"는 치아, 관절, 골 또는 연골 등 생물체의 부분이나 전체를 대체하기 위해 신체에 도입되는 의료 장치이다.

“최소 침습적 수술(minimally invasive surgery)"은 대규모 절개를 요구하지는 않으나, 수 센티미터(바람직하게는, 5 cm 이하) 크기의 절개는 필요한 수술법이다.

덴드리머(dendrimer)는 반복 공정에 의해 적어도 세 개의 반응 부위를 갖는 분자로부터 제조되는 거대한 수지상 고분자이다.

다당류는 글리코시드 결합으로 연결되는 많은 단당류로 구성되는 전분, 셀룰로즈 등의 탄수화물류이다.

[발명의 상세한 설명]

[조성물]

가장 일반적인 정의에 따르면, 본 발명은 진통제와 관련되는 적어도 하나의 인산 칼슘 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

인산 칼슘 시멘트 (CPC)의 복원 물질로서 개념과 이점은 1982년, LeGeros 등에 의해 최초 도입되었다 ("Apatitic Calcium Phosphates: Possible Restorative Materials", J Dent Res. 61 (Spec lss):343).

CPC는 결함 부위와 형태에 적용되는 전성을 갖는 장점이 있다. 주사제용 인산 칼슘의 도입은 작업성과 시멘트 이송성을 높이고, CPC의 새로운 적용 범위를 넓힌다.

CPC계는 분말과 액체 성분인 수용성 매질로 구성된다. 분말 성분은 대부분 별도의 칼슘염을 포함하거나, 포함하지 않는 하나 이상의 인산 칼슘 화합물로 구성된다. 경화 시간을 조절하고, 주입성을 높이고, 응집 및 스웰링 시간을 줄이고/줄이거나 거대기공을 부여하기 위해 소량의 기타 첨가제가 첨가된다.

액체 성분은 식염수, 탈이온수, 희석 아인산, 희석 유기산 (아세트산, 시트르산, 숙신산), 인산나트륨 (알칼리성 또는 중성), 탄산나트륨 또는 중탄산염, 알긴산나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨 및/또는 황산나트륨 콘크로이틴 중 1종 이상으로 구성될 수 있다.

본 발명의 제 1 목적은 진통제와 관련되는 하나 이상의 인산 칼슘 화합물을 포함하거나 이들로 구성되는 골 시멘트로 유용한 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 약 0,2 μm 내지 100 μm의 평균 직경을 갖는 분말형일 수 있고, 약 1 mm 내지 5 mm의 평균 직경을 갖는 과립형일 수 있다.

상술한 바와 같이, 사용시, 상기 조성물은 액체와 혼합되어 고체로 경화되기 전에 적합한 형태가 될 수 있는 반죽을 형성한다.

ACP는 다양한 CPC에 이용되는 인산 칼슘 화합물 류에 가장 잘 녹는다. ACP는 그 내부에 도입되는 이온에 따라, 더 안정하거나 덜 안정할 수 있다 (즉, 더 용해되거나 덜 용해되거나, 다른 인산 칼슘으로 변형되기 더 쉽거나 덜 쉽다) (LeGeros et al., (1973), "Amorphous cal-cium phosphates:synthetic and biological).

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물에 이용되는 인산 칼슘 화합물은 ACP, MCPH, DCPD, DCPA, CDA, TTCP α-TCP 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다.

특히, 본 발명에 따른 조성물은 CDA, DCPD, DCPA, α-TCP 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 앞서 정의한 적어도 하나의 인산 칼슘 화합물을 포함한다.

바람직한 일 실시예에 있어, 본 발명에 따른 조성물의 인산 칼슘 화합물은 부루나우어-엠네트-텔러법(Brunnauer Emmet Teller method)으로 측정되는 약 500 m².kg^-1 내지 300,000 m².kg^-1, 바람직하게는 약 1,000 m².kg^-1 내지 100,000 m².kg^-1, 보다 바람직하게는 약 5,000 m².kg^-1 내지 50,000 m².kg^-1의 특정 BET 면적을 갖는다 (11).

바람직한 일 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 약 40 중량% 이상, 바람직하게는 약 50 중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 60 중량% 이상, 그 보다 바람직하게는 약 70 중량% 이상, 가장 바람직하게는 약 80 중량%의 α-TCP를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 진통제, 특히, 모르핀계 물질을 더 포함한다.

바람직하게는, 진통제는 국소 마취제이다. 국소 마취제 (LA)는 양이온 막의 나트륨 농도를 차단하여, 신경 전달을 막는다 (1).

국소 마취제는 주로 뉴런 세포막에 있는 특히 소위 전압-게이트 나트륨 채널이라는 나트륨-특이 이온 채널을 통한 나트륨 유입을 저해하는 역할을 한다. 나트륨 유입이 저해되면, 활동 전위(action potential)가 발생하지 않고, 신호 전도가 저해된다. 수용체 부위(receptor site)는 나트륨 채널의 세포질 (내부) 영역에 위치하는 것으로 생각된다. 국소 진통제는 "개방(open)" 나트륨 채널과 보다 쉽게 결합하므로, 뉴런 차단의 개시는 급속하게 소성되는 뉴런에서 더 빠르다. 이를 "상태-의존성 차단"이라 한다.

국소 마취제는 약 염기이고 (pKa 7,6 내지 8,9), 수용성이 되게 하는 염산염으로 대개 제형화된다. 생리적 pH에서, 분자의 양성화 형태와 비양성화 형태는 평형 상태로 존재하지만, 양성화되지 않은 분자만이 세포막을 쉽게 가로질러 확산된다. 세포 내부 내부에 있으면, 국소 마취제는 평형 상태이고, 세포 외부로 쉽게 다시 되돌아가지 않는 양성화형이 형성된다. 이를 "이온-포착(ion-trapping)"이라 한다. 양성화형에서, 분자는 세포질 말단부 근처에 있는 이온 채널 내부에 있는 국소 마취제 결합 부위와 결합한다.

임상 국소 마취제는 아미노아미드와 아미노에스테르의 두 부류 중 하나에 속한다. 합성 국소 마취제는 코카인의 구조와 관련이 있다. 이들은 오용·남용 가능성이 없고 교감 신경계에 작용하지 않는다. 즉, 약한 혈관 수축을 초래하는 로피바카인과 메피바카인을 제외하고, 고혈압 또는 국소 혈관 수축을 초래하지 않는다.

임상용 국소 마취제는 벤조카인, 클로로포카인, 코카인, 프로카인 및 테트라카인 등 아미노 에스테르와, 부피바카인, 싸이로카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프리로카인, 로피바카인, 아르티카인 및 트리메카인 등 아미노 아미드를 포함한다.

대칭형 탄소 원자에 의해, 이들 분자 일부는 좌선형 (L형) 및 우선형(D형)인, 부피바카인과 로피바카인으로 존재한다. 좌선형 (L형)이 독성이 적은 이성체이다.

국소 마취제의 다른 효과들은 잘 알려져 있지 않다.

국소 마취제는 물질 P가 골수의 농도로 그것의 수용체에 고정되는 것을 저해한다 (2).

국소 마취제 백혈구기에 직접적으로 항염증 효과를 나타낸다. 이들은 정맥 투여되어 독성 위험이 없는 진통 효과를 나타낸다. 지속적으로 정맥 투여된 리도카인으로 수술 후 모르핀 흡수 감소와 조기 수술 후 회복이 가능하다 (3).

리도카인은 종종 항부정맥제로 이용되고, 널리 연구되어 왔지만, 다른 국소 마취제의 효과는 리도카인과 비슷한 것으로 생각된다.

진통제를 단순 혼합하여, 무기 성분의 표면에 흡착하거나 다공성 구조에 흡수시킨다. 바람직하게는, 진통제는 장기간 조성물로부터 진통제의 방출 제어를 촉진하므로 적어도 그 일부가 흡수된다.

본 발명에 따른 조성물에 포함된 진통성분의 비는 용도에 따라 크게 달라진다.

일반적으로 말하면, 본 발명에 따른 조성물은 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%의 진통제를 포함한다.

조성물은 바이오세라믹과 폴리머 등 다른 성분을 포함할 수도 있다.

바람직한 일 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 바이오세라믹을 더 포함한다. 바람직하게는, 상기 바이오세라믹은 하이드록시아파타이트 (HA), 알파- 및 베타-삼인산 칼슘 (α-TCP, β-TCP) 및 2상 인산 칼슘 (BCP) 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 소결성 인산 칼슘 화합물이다.

가장 일반적인 인산 칼슘 바이오세라믹 제조 방법은 출발 화학물질의 수용액으로부터 제조되는 분말의 이용을 포함한다. 이들 분말은 고압(50 MPa 내지 500 MPa)에서 압축되어 1,000℃ 내지 1,300℃ (See Jarcho, 1986)에서 소결된다. 2상 인산 칼슘 (BCP)은 칼슘-결핍 생체 또는 합성 아파타이트를 700℃ 이상에서 소결하여 얻는다. 순 칼슘 하이드록시아파타이트에 있어 Ca/P 비는 1.67의 화학량론 값보다 낮으면, 아파타이트는 칼슘 결핍인 것으로 정한다. 하이드록시아파타이트 침전물은 Ca(NO₃)₂과 NaH₂PO₄의 수용액으로부터 제조된다. 미세 입자 분말 형성 방법은 여과하고 건조한 침전물을 이용한다. 900℃에서 3시간 하소한 후, 분말을 최종 형태로 압축하고 약 1,050℃ 내지 1,200℃에서 3시간 소결한다.

본 발명에 따른 바이오세라믹은 바람직하게는 과립이나 과립 응집체 형태이다. 3D 임플란트에 이용할 목적이라면, 바이오세라믹은 원뿔, 원기둥 및 막대 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 생체적합성 생체흡수성 폴리머를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 무기 성분은 천연 골과의 친밀한 결합성과 골원성을 부여한다. 유기 성분은 무기 매트릭스에 서로 결합되어 있는 거대기공을 부여하고, 시멘트의 응집성, 탄성, 유변성 및 주입성을 높인다.

본 발명에 유용한 생체적합성 생체흡수성 폴리머의 예로는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 폴리(ε)카프로락톤 및 이들의 관련 코폴리머 예컨대, 폴리 (락타이드-코-글리코라이드) 여기서, 락타이드와 글리콜라이드의 비율은 모두 가능, 및 L-락타이드 또는 D,L-락타이드 등 선형 폴리에스테르계 고분자와; 폴리포스파젠, 덴드리머 및 다당류와; 폴리오르토에스테르, 폴리안히드라이드, 폴리디옥사논, 히알루론산 및 폴리하이드록시부티레이트와 이들의 염과 혼합물을 들 수 있다.

본 발명에 따른 시멘트 분말의 유기 성분으로 폴리포스파젠, 덴드리머, 다당류, 폴리(ε)카프로락톤 및 이들의 염과 혼합물이 바람직하다. 이러한 물질은 물리적 성질과 우수한 압축 강도뿐만 아니라, 적합한 재흡수 속도, 친수성 및 용해성을 갖도록 제조될 수 있다. 그리하여, 이들의 재흡수성은 조절되고, 본 발명에 따른 조성물의 재흡수 치환이 유도된다.

폴리포스파젠은 바람직하게는 폴리(에틸 옥시벤조에이트)포스파젠 (PN-EOB), 폴리(프로필 옥시벤조에이트) 포스파젠 (PN-POB), 폴리[비스(소디움 카르복실아토페녹시)포스파젠] (Na-PCPP), 폴리[비스(포타슘 카르복실아토페녹시) 포스파젠] (K-PCPP), 폴리[비스(에틸알라나토)포스파젠] (PAlaP), 폴리[비스(카르복실아토페녹시)포스파젠] (산-PCPP), 이들의 염과 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 시멘트의 유기성분에 이용되는 고분자는 다당류와, 이들의 염과 이들의 혼합물이 바람직하다. 본 발명에 따른 시멘트의 유기 성분에 이용되는 고분자로서, 셀룰로즈 에테르와 이들의 염과 이들의 혼합물이 바람직하고, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 (HPMC), 카르복시메틸셀룰로즈 (CMC)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 따른 생체적합성 생체재흡수성 고분자는 미세 분말, 섬유 또는 미세입자로서 이용될 수 있다.

고분자 미세입자는 바람직하게는 자당, 글로코즈, 물, 공기 등의 기체 등 1종 이상의 부형제, 또는 항생제, 소염제, 항암제, 골다공증 약제, 성장 인자 또는 이들의 혼합물 등 1종 이상의 약제학상 활성 물질로 캡슐화된 미세구 또는 미세캡슐일 수 있다. 캡슐형성 방법은 본 기술 분야의 당업자에게 자명하다.

유기 성분은 본 발명에 따른 조성물의 총량의 0.1 내지 30 중량%에서 변한다.

바람직하게는, 에테르 셀룰로즈 양은 본 발명에 따른 조성물의 총량의 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 1 내지 3 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 2 중량%이다.

가장 바람직한 시멘트는 HPMC, CMC, 폴리(ε)카프로락톤 또는 이들의 혼합물로 구성되는 유기 성분을 포함한다.

[제조 공정]

본 발명의 다른 목적은 상기 인산 칼슘 화합물에 진통제를 도입하여 상술한 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 제조 공정은

(a) 인산 칼슘 분말, 액체 및 진통제는 준비하는 단계와;

(b) 상기 성분을 혼합하여 현탁액을 얻는 단계와;

(c) 현탁액에서 액체를 제거하여 고체를 얻는 단계와;

(d) 선택적으로, 상기 고체를 등압 방식으로 진통제를 포함하는 인산 칼슘 분말로 압축 분쇄하는 단계를 포함한다.

이러한 공정은 흡수에 의해 진통제의 적어도 일부를 인산 칼슘의 다공 구조에 도입하여, 얻은 물질로부터 약물의 방출은 조절된다. 바람직한 일 실시예에서, (c) 단계는 냉동건조에 의해 수행된다.

바람직한 일 실시예에서, (a) 단계에서, 인산 칼슘 분말은 약 500 m².kg^-1 내지 300,000 m².kg^-1, 바람직하게는 약 1,000 m².kg^-1 내지 100,000 m².kg^-1, 보다 바람직하게는 약 5,000 m².kg^-1 내지 50,000 m².kg^-1의특정 BET 면적을 갖는다.

바람직한 일 실시예에서, (a) 단계에서 인산 칼슘 분말은 약 0,2 μm 내지 약 100 μm, 바람직하게는 10 μm 내지 90 μm, 보다 바람직하게는 20 μm 내지 80 μm의 평균 입자 크기를 갖는다.

바람직한 일 실시예에서, (b) 단계에서 현탁액은 진통제의 약 0,5 내지 약 20 중량%, 바람직하게는, 약 1 내지 약 15 중량%, 보다 바람직하게는, 약 2 내지 약 10 중량%이다.

바람직하게는, (d) 단계에서 고체의 압축은 약 50 MPa 내지 약 500 MPa, 보다 바람직하게는, 약 100 MPa 내지 약 200 MPa의 압력에서 수행된다.

바람직한 일 실시예에서, (d) 단계에서 얻은 진통제를 포함하는 인산 칼슘 분말은 약 1 μm 내지 약 500 μm, 바람직하게는 10 μm 내지 400 μm, 보다 바람직하게는 100 μm 내지 200 μm의 입자 크기를 갖는다.

상기 조성물에 진통제를 도입하는 방법과 도입 시기와 관련되는 여러 선택사항이 있다.

특히, 약물은 혼합 전에 고체 성분이나 액체 성분에 진통제를 첨가함으로써 시멘트 반죽 제조 중, 사용 전에 바로 도입될 수 있다.

이러한 실시예는 약물 안정성이 용해에 영향을 받는 경우에 바람직하다. 이 실시예에서는, 본 발명에 따른 조성물에 분말 형태의 약물을 첨가한다.

다른 실시예에 따르면, 약물은 시멘트 반죽으로 시멘트를 제조할 때 직접 도입된다. 이 실시예는 약물 활성이 접촉 시간을 줄이므로, 유기 성분과의 상호작용에 영향을 받을 수 있는 경우에 바람직하다.

제 3 실시예에 따르면, 약물, 고체 성분 및 액체 성분을 동시에 함께 혼합한다.

본 발명의 다른 목적은 상기 제조 공정으로 얻을 수 있는 조성물에 관한 것이다.

[상기 조성물을 포함하는 약물 조합 장치의 제조 공정]

본 발명의 다른 목적은 약물 조합 장치를 제조하기 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도와 관련된다.

보다 상세하게는, 본 발명에 따른 약물 조합 장치의 제조 공정은 i) 본 발명에 따른 분말 형태의 조성물과 소정량의 수용성 매질과 혼합하는 단계와; (ii) 혼합물을 적합한 형태로 형성하는 단계와; (iii) 혼합물을 고체 약물이 조합되어 있는 장치에 세팅하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, (i) 단계에서 혼합물은 주사하기에 적합한 형태이다. 이 경우, 수용성 매질은 액체나 젤일 수 있다. 주사용 조성물은 인 시투 경화되는 소형 폐쇄 골강에 주사되는 것이 유용하다.

본 발명에 따른 조성물은 진통제와 관련되는 인산 칼슘 시멘트 (CPC)에 특히 유용하다.

사용시, 본 발명에 따른 조성물은 소정량의 수용성 매질과 혼합하여 유압 경화를 통해 경화된다.

바람직하게는, 제조된 혼합물은 주사용으로 적합한 형태이다. 적합한 수용성 매질은 식염수, 탈이온수, 희석 아인산, 희석 유기산 (아세트산, 시트르산, 숙신산), 인산나트륨 (알칼리성 또는 중성), 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 알긴산나트륨, 중탄산나트륨, 황산콘드로이틴나트륨 Na₂HPO₄ 수용액 및/또는 Na₂HPO₄/NaH₂PO₄ 수용액 중 1종 이상으로 구성될 수 있다.

물, Na₂HPO₄/NaH₂PO₄ 수용액, Na₂HPO₄ 수용액, NaCI 용액 또는 시트르산 나트륨 용액이 바람직하다. 예를 들면, 증류수 중 2-3 중량% Na₂HPO₄ 용액이나 0.9% NaCl 용액이 이용될 수 있다.

수용성 매질의 pH는 5 내지 10이고, 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 5 내지 7이다.

바람직하게는, 액상/고상 (L/S) 비는 약 0.25 내지 약 0.7 mL/g, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.6 mL/g, 가장 바람직하게는 약 0.4 mL/g 또는 약 0.5 mL/g이다.

약 10 내지 약 60분, 바람직하게는 약 10 내지 약 30분 범위일 수 있는 경화 시간은 분말과 액체 성분의 조성비, 분말에 대한 액상의 비율, 인산 칼슘 성분비와, 분말 성분 입자 크기에 따라 결정된다. 시멘트를 인 시투 주사용으로 이용할 목적이라면, 시멘트의 경화 시간은 시멘트의 중요한 성질이다. 경화 시간이 너무 짧으면, 경화되기 전에 시술자가 시멘트를 이용할 시간이 없다. 경화 속도가 너무 길면, 상처 부위를 채울 때까지 시술자가 기다려야만 한다.

바람직한 실시예에 따르면, 성분 중 적어도 하나는 경화 조절제, 경화 촉진제, 경화 지연제 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

매우 효율적인 경화 시간 촉진 방법은 혼합액 중 인산염 이온의 농도를 높이는 것이다. 이는 두 가지 방법으로 가능하다. 첫째, 시멘트 제제에 분말로서 가용성 인산염을 첨가한다. 혼합액과 접촉하면, 인산염은 용해되어, 인산염을 이용한 화학 반응을 촉진한다 (르 샤틀리에 원리). 둘째, 혼합액에 가용성 인산염을 미리 용해한다. 가용성 인산염의 예로는 Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, K₂HPO₄, KH₂PO₄, 및 NH₄H₂PO₄를 들 수 있다. 혼합액의 통상적인 농도 범위는 0.05 내지 1.00 M이다. 경화 반응을 촉진하는 다른 방법은 경화 반응의 핵반응 단계가 제한 요인이므로, 아파타이트 결정 성장을 위한 세균을 첨가하는 것이다. 통상적으로, 아파타이트 결정, 바람직하게는, 칼슘-결핍 하이드록시아파타이트 또는 하이드록시아파타이트 분말이 이용될 수 있다. 소량(낮은 질량 퍼센트)으로도 경화 시간을 현저하게 낮추기 충분하다.

경화 시간이 너무 짧은 경우, 각종 경화 첨가제를 부가하여 경화 시간을 늘릴 수 있다. 통상적인 예로는, 아파타이트 결정의 핵반응 및/또는 성장을 저해하는 화합물을 들 수 있다. 일반적인 예로는 피로인산, 시트르산 또는 마그네슘 이온이다. 특히 유리한 화합물은 탄산칼슘이다. 본 기술분야의 당업자는 일반적인 분석법을 통해 적절한 경화 시간을 얻을 수 있을 것이다.

골 주변 조직에서 시멘트가 분출되는 것을 방지하기 위해서는, 시멘트를 시각화하는 것이 매우 중요하다. 가장 쉬운 방법은 조영제 등을 이용하여 시멘트의 방사선-불투과성을 높이는 것이다. 예를 들면, 탄탈륨, 티타늄 또는 텅스텐의 금속 분말을 이용할 수 있다. 부분 생체재흡수성 시멘트에 이오파미돌, 이오헥솔 및 이오트로란 등 요오드 화합물 등과 같은 액상 약품을 이용하는 것이 바람직하다. 황산 바륨을 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 목적에 따르면, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 치아나 골 임플란트 또는 임플란트 코팅용 약물 조합 장치를 제공하는 것이다.

[ 키트 ]

본 발명의 다른 목적은 적어도 본 발명에 따른 조성물, 하이드로겔 (특히, 셀룰로즈계 또는 전분계 하이드로겔) 등 수용성 매질과 선택적으로 하나 이상의 인산 칼슘 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

주사제용 인산 칼슘 시멘트 조성물은 신체의 접근할 수 없는 부위에 배치될 수 있어, 기능 복구를 촉진하면서, 손상과 통증을 완화하는 최소 침습적 수술 과정에 적합하다. 이러한 치료 방법은 적합한 인산 칼슘 시멘트 바늘을 통해 골 결함부나 골절 부위에 도입하는 공정을 포함한다.

[사용 방법]

본 발명의 다른 목적은 골 치료, 골 증강, 골 재형성, 골 재생 및 골다공증 치료와 관련된 치과와 의료 용도뿐만 아니라, 약물 전달과 조직 공학용 지지체 등으로서 본 발명에 따른 조성물의 생체 내(in vivo) 또는 생체 외(in vitro 또는 ex vivo) 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 치아 또는 골 임플란트의 형성에 생체 내 또는 생체 외 이용된다.

본 발명의 특히 바람직한 목적은 본 발명에 따른 조성물을 성형하여 얻은 치아 또는 골 임플란트에 관한 것이다.

주요 치과 적용 분야는 치주 손상 치료, 강 증강, 악골안면 복구, 치수 복조물, 구개 파열 복구 및 치아 임플란트 보조물이 있다. 기타 의료 분야는 대형 골 손상 복구, 외상에 의한 뼈 골절의 치료, 또는 척추 융합, 외과 교정, 골 증강을 목적으로 하고, 암 치료 관련 골 복구를 목적으로 하는 골다공증 관련 분야를 포함한다.

특히, 본 조성물은 슬관절 수술, 슬관절 전치환술, 슬관절 성형술, 장골 자가이식골 수거 관련 골절술, 전십자인대 재건술, 척추골절 재건술, 발과 발목 수술, 외반무지 관절고정술, 어깨 대체술 등 어깨 수술 등 정형외과에 유용할 수 있다.

본 발명의 목적은 바람직하게는, 자가이식 골 조성물을 수거하여 장골릉의 골 결함부를 충진하는 데 유용한 약물 조합 장치를 제조하기 위한 본 발명에 따른 주사용 조성물의 용도에 관한 것이다.

장골릉 이식은 필요에 따라 전장골릉이나 후장골릉에서 수행될 수 있다. 전장골릉은 반듯이 누운 환자의 모든 경우에 이용된다. 예를 들면, 경골의 위관절이나 전관절 고정의 치료에 이용된다. 이식 골은 전장골극 뒤에 적어도 두 개의 손가락 너비의 전장골릉으로부터 선택된다. 피부 절개 후 골 주변에서 근육의 최소 퇴축이 나타난다. 이식은 골 전단기나 좁은 블레이드를 구비한 진동 톱을 이용하여 수행된다. 종래의 이식은 능의 전방, 후방 및 상방 피질 골과 관련되는 피질골/삼중피질골-망상 골 이식이었다. 남은 강(cavity)은 정상이지만, 바닥부와 전방 벽과 후방 벽만을 갖는다. 순수 망상 골의 수거의 예를 들면, 능의 상부 모서리를 따라 작은 공동을 만들고, 퀴렛으로 망상 골을 수거한다. 따라서, 강은 세 면이 손상되지 않는다.

후장골릉은 다량의 뼈를 요구하는 척추 수술에 이용된다. 환자는 엎드린 자세를 취하고, 한쪽 또는 양쪽의 후장골릉으로부터 천장골 관절 외부에 적어도 두 개의 손가락 너비의 골을 수집한다. 일반적으로, 회수는 골의 연속 미세모를 제거하는 골 전단기를 이용하는 방법("Chip" 방법)을 수반한다. 그러나, 전장골릉 관련 방법도 이용할 수 있다. 골 이식물 수거에 의한 장골릉 결함부에 본 발명에 따른 조성물을 적용하는 기술은 강의 형태, 그것의 배출 여부와 부피에 의존한다: 결함부가 작고 (1 내지 5 cm³) 벽이 연속하면, 본 발명에 따른 조성물은 결함부에 도입되고, 표면은 수분 압착으로 부드러워지고, 연조직 (바람직하게는, 봉합될 수 있는 골막)은 폐쇄되었다. 대형 결함부 (5 cm³ 이상)나 배출형(incontinent) 강인 경우에, 흡착성 고분자로 이루어진 패치를 이용하여 장골릉의 형태를 복원한다. 패치는 경화되면서 원하는 형태를 부여한다; 시멘트는 반대로, 새로 형성된 불침성 강에 포함된다. 필요한 경우, 흡착성 고분자로 된 스쿠루(screw)는 골에 패치를 부착되는 것을 돕는다.

장골릉으로부터 골 회수에 따른 상태를 광범위하게 설명하였다. 주요 문제점은 수술 후 심한 통증과, 회수 부위에서 나타나는 혈종과, 장시간의 미용상 결과와, 심지어는 대규모 또는 소규모 회수에 의한 복부 내장의 탈장이다. 그럼에도 불구하고, (전방 또는 후방) 장골릉은 본래의 자가 골 뱅크를 구성하고, 다른 종류의 이식물이나 대체물을 이용하여 부합하기 어려운 골전도성과 골형성성을 유지한다. 장골릉에서 자가 이식물 수거로 초래되는 골 결함부를 본 발명에 따른 조성물로 충진하면 이식 질환이 제한되고, 국부 지혈, 진통 및 수거에 의해 형성된 결함부의 골 복원이 가능하다.

장골릉 이식은 종종 배농 목적으로 재수술을 요구하는, 통증을 유발하는 수술 후 혈종의 원인이 될 수 있는 골 출혈을 유발한다. 수거 이식에 적용되는 본 발명에 따른 조성물은 시멘트의 응집성과 관련되는 국부 지혈을 확보할 수 있다.

수거 이식 부위의 고통은 본 발명에 따른 조성물에 포함되어 있는 진통제의 방출을 통해 치료된다. 방출은 수술 후 96 시간까지, 즉 가장 통증이 심한 이식물 수거 단계에서 효과적이다.

본 발명에 따른 조성물을 적용하면, 골 물질 손실의 재빠른 복원과 골 자본(bone capital)의 보충이라는, 두 가지 중요한 목적을 달성할 수 있다. 재빠른 복원은 골 물질 손실 중에 많은 통증이 있는 국부 합병증 (벨트 착용의 어려움)과 골절 (심한 경우, 관골구 하부의 전방이나 상부에 전장골릉인, 등의 천장골 관절에향할 수 있음)의 위험을 수반하는 장골릉의 취약 방지에 기여한다. 본 발명에 따른 조성물이 흡수되면, 이용가능한 골 잔여물(bone stock)의 재활용에 기여하여, 필요에 따라 동일한 부위로부터 다른 이식물 수거를 허용하므로, 골 자본의 보충은 중요하다.

하기 도면과 실시예는 본 발명의 특정 양태와 바람직한 실시예를 설명하기 위해 제공된다.
도 1 : 부피바카인 교정 범위 (270 nm)
도 2 : CDA로부터 부피바카인과 리도카인의 방출 거동
도 3 : 수술 후 회복: 본 프레이 단일필라멘트(Von Frey monofilament)
도 4 : 수술 후 회복: 신경 점수
도 5 : 수술 후 회복: 감염 과정
도 6 : CDA에 도입되어 이로부터 방출된 부피바카인의 MS 스펙트럼 (Cl+)
도 7 : 부피바카인을 포함하는 인산 칼슘 시멘트의 압출 곡선
도 8 : 부피바카인을 포함하는 인산 칼슘 시멘트의 압축 강도 (MPa)
도 9 : 인산 칼슘 시멘트로부터의 부피바카인 방출 거동

실시예

실시예 1 : CDA - 부피바카인과 CDA - 리도카인 도입

리도카인 1 회분을 분석하였다: 5% w/w.

부피바카인 3 회분을 분석하였다: 1%, 4% 및 16% w/w, 즉, 임플란트 25 mg에 대하여, 부피바카인 0.25 mg, 1 mg 및 4 mg.

우선, 활성 성분인 부피바카인을 에탄올에 희석하고, CDA 분말(참조 문헌 12에 따라 합성, 입자 크기 40-80μm)에 적당량의 활성 성분을 첨가하였다. Rotator drive STR 4(Stuart Scientific)을 이용하여 실온에서 한 시간 50 rpm의 속도로 혼합물을 혼합하였다. 혼합 후, 적합한 장치를 이용하여 냉동건조함으로써 에탄올을 제거하였다. (Christ alpha 1-4, Bioblock Scientific).

수득한 분말을 냉간 정수압 압축기(FF558, NovaSwiss)를 이용하여 140 MPa의 정압으로 5분간 압축하였다. 이러한 물질을 소위 "압축되지 않은 CDA-부피바카인"이라한다.

이어, 수득한 블럭 부분을 알루미나로 이루어진 모르타르에서 분쇄하여 약 200 nm의 평균 입자 크기로 분쇄하였다. 이제부터 수득물을 각각 "CDA-부피바카인"과 "CDA-리도카인"으로 부른다.

실시예 2: 진통제 방출 특성

분석법:

우선, 부피바카인 방출 분석 방법을 개발하였다. 방출된 부피바카인을 UV 분광광도법으로 분석하였다. 수 개의 파장을 시험하였다. 단파장 (200 nm) 분석은 감도가 더 높았으나 (약 1 μg/mL), 그 결과는 CDA에서 방출된 인산 이온의 존재에 영향을 받을 수 있다. 이와는 반대로, 장파장에서 (262-270 nm), 인산 이온의 흡광도는 부피바카인 흡광도와 서로 간섭하지 않는다. 따라서, 270 nm에서 부피바카인을 분석하였다 (도 1 참조).

같은 방법을 적용하여 리도카인 방출을 결정하였다. 제 1 분석을 통해 조성물 내부의 부피바카인은 3 개월간 4℃에서 안정한 것으로 확인되었다.

방출 특성:

혼합하면서, 실시예 1에서 제조한 CDA 분말 200 mg을 37℃의 증류수(15 mL)에 도입하였다. 30분, 2시간 30분, 5시간, 24시간, 48시간, 및 5일의 인큐베이션 기간 후에, 2 ml 액체를 제거하고, 여과하고 UV 분광광도법으로 분석하였다. 제거된 액체는 2 mL 증류수로 대체되었다.

결과는 도 2에 나타내었다. 이는 CDA-부피바카인과 CDA-리도카인은 비슷한 방출 거동을 나타냄을 보여주었다. 그러나, 리도카인은 부피바카인보다 빠르게 방출된다. 리도카인의 53%는 부피바카인의 26% 보다 30분 먼저 방출되었다. 리도카인과 부피바카인 모두 48 시간 내에 모두 방출되었다. 부피바카인의 85.6 중량%는 2시간 30분 내에 "압축되지 않은 CDA-부피바카인"로부터 방출되었다.

실시예 3: 쥐의 CDA - 부피바카인 슬관절 임플란트 수술 후 진통 효과

동물

동물 시설에 도착했을 때 중량이 250 내지 275 g인 휘스터 수컷 쥐 50 마리를 이용하였다. 연구자 존재에 길들어지도록 처리한 후에, 동물을 먼지가 없는 나무 부스러기 침대 (안전함)를 구비하고, 물과 먹이로 자유롭게 접근할 수 있고, 폴리카보네이트 투명한 F1형 우리의, 온도 (21℃±1℃), 습도 (45%±10%) 및 명기/암기 사이클 (7h 내지 19h 명기)이 조절되는 동물의 방에 두 그룹으로 나누어 배치하였다.

5일의 조정기간 후에, 수술하였다. 각 동물의 꼬리에 식별 번호를 붙였다. 수술은 프랑스, 님(Nimes) 의학 대학의 동물 시설 수술실에서 수행하였다.

모델 대조 물질

실시예에서 얻은 CDA-부피바카인 분말을 이용하여 직경이 3 mm이고, 길이가 5 mm인 원기둥형 쥐 슬관절 결함부를 채웠다. 분말을 멸균 깔때기를 이용하여 결함부에 직접 적가하였다.

진통 측정

본 프레이 단일필라멘트(Von Frey monofilament, 전자식)을 이용하여 발 아치에 점점 증가하는 기계적 압력을 가할 때, 잠에서 깨어난 동물의 진통 역치를 결정하였다. 압력은 연구자가 가하였고, 그램(gram)으로 표시하는 다리 퇴축 역치 값은 진통 역치 값에 대응된다. 슬라이딩 캘리퍼로 측정한 이식된 무릎의 중앙측면 거리를 이용하여 수술 부위의 감염도와 종창도와 직접적으로 관련된 정량 정보를 얻을 수 있다.

연구자는 상이한 정량을 관찰하여 점수를 기록하여 하기 동물 진통 상태를 예측하였다.

- 관절 운동;

- 다리 잡기;

- 다리 위치 (등 vs 발바닥);

- 다리 위치 (회전 vs 평행); 및

- 이식 부위의 상처 정도.

각 항목은 다음의 0 내지 2 범위로 점수를 기록하였다.

0: 동물의 최대 통증

1: 동물의 부분적인 통증

2: 통증 없음

전체 점수는 0 (주요 핸디캡) 내지 12 (정상 운동)에 포함된다.

실험 과정

본 연구는 각각 10 마리 쥐로 이루어진 다섯 군을 포함하였다.

- 1군: 대조군 (수술 대조군)

- 2군: 양성 대조군("비처리" 임플란트군)

- 3군: 1 mg 부피바카인 임플란트군

- 4군: 4 mg 부피바카인 임플란트군

- 5군: 16 mg 부피바카인 임플란트군

과정

본 프레이 단일필라멘트: 기계적 통각과민의 양측 수량화는 수술일 JO (동물 회복 후 30분, 60분, 120분 및 240분)에 수행한 후, 하루에 한 번, 계속되는 3일간 J1, J2 및 J3 수행하였다 (총 4회).

이식된 슬관절의 중앙측면 거리: 수술 슬관절의 중앙측면 거리 측정은 수술일 (JO)에 (수술 후 240분) 수행한 후, 하루에 한 번 계속되는 3일간(J1, J2 및 J3) 수행하였다.

신경 점수 기록: 신경 점수 기록은 각 동물(수술하거나 수술하지 않은 다리)에 본 프레이 단일플라멘트 시험을 동시에 수술일 JO (동물 회복 후, 즉, 30분, 60분, 120분 및 240분)후, 하루에 한 번 계속되는 3일간 J1, J2 및 J3 수행하였다.

결과

각 실험군의 동물 수행능력을 계산하고 다음과 같이 나타내었다.

본 프레이 단일필라멘트: 진통 역치 값은 그람 (평균±S.E.M)으로 나타낸다(150 g, 컷-오프 고정). 수술하지 않은 다리의 평균값에 대한 수술한 다리의 회복 퍼센트를 구하였다(퍼센트±S.E.M).

이식된 슬관절의 중앙측면 거리: 이식된 슬관절의 중앙측면 거리는 mm로 나타내었다 (평균±S.E.M). 수술하지 않은 다리의 거리 평균값에 대한 거리 변화 계산치의 퍼센트를 구하였다(퍼센트±S.E.M).

신경 점수 기록: 점수는 점수 단위로 나타내었다 (평균±S.E.M). 수술하지 않은 다리의 점수 평균값에 대한 거리 변화 계산치의 퍼센트를 구하였다(퍼센트±S.E.M).

같은 실험군의 모든 동물에 대한 데이타의 평균값을 구하고, 통계 프로그램을 통한 분산 분석 (ANOVA)을 이용하여 상이한 실험군 간이나, 상이한 처리군 간에 대한 관찰 효과의 유의성 시험을 수행하였다. 분석은 상이한 동물군 간의 비교를 포함한다. 전반적인 ANOVA가 유의성이 있다면, 적합한 실험군간 비교에 Dunnett post-hoc 시험을 이용한다. 유의성 역치 값은 95% (p<0.05)이나 99% (p<0.01)으로 설정하였다 (도 3 내지 5와 하기 표 1 참조).

쥐의 진통 측정

측정	감염 과정	신경 점수	본 프레이
0% vs 1%	NS	NS	^***(10^-4)
0% vs 4%	^** (10^-3)	^***(10^-14)	^***(10^-8)
0% vs 16%	^** (10^-3)	^***(10^-16)	^**(10^-3)
1% vs 4%	^*** (10^-4)	^***(10^-8)	^***(10^-6)
4% vs 16%	NS	NS	NS

^** p<0.05

^*** p<0.01

검시 분석:

연구를 위해 수술한 대퇴부를 수거하여 조직학적 분석을 위해 난테스 수의과 대학으로 이송하였다. 쥐에서, 재흡수된 임플란트에 흡착되어 있는 부피바카인은 제공받은 부피바카인을 포함하지 않는 임플란트를 갖는 동물과 비교했을 때, 상당한 용량-의존적 진통 효과를 유도한다. 이러한 효과는 다음 실험 J+1에서 사라지므로 일시적이고, 기계적 과민성보다 강하다.

실시예 4: 질량 분석 ( MS )과 고성능 액체 크로마토그래피를 이용한 ( HPLC ) CDA와 연계된 후 이로부터 방출된 부피바카인의 분석

부피바카인을 포함하는 CDA (400 mg)를 5 ml 물에서 3일간 37℃에서 교반하였다. 수용액을 기공 크기가 0.22 μm인 미세여과 막에 통과시켰다. 이 용액의 분획물을 HPLC의 작업 농도로 희석하였다. 이 용액의 분획물 (1 ml)을 디클로로메탄 1 mm로 추출하였다 (HPLC용 HiPerSolv, VWR-BDH). MS 연구를 위해 유기상을 Na₂SO₄에서 더 건조하였다. HPLC HP 1100 (C18 칼럼, lnertsil 5 ODS-3), 유량: 0.5 ml mn^-1, 용매:아세토니트릴/물 [80/20], 주입량: 10 μl, 검출: 230 nm). 아세토니트릴과 순수를 혼합하여 HPLC 그라디언트 그래이드 (VWR-BDH-Prolabo)를 위해 액상을 제조하였다. 직접 시료 프로브나 GC와 화학 이온화 장치(CI)가 고정되어 있는 thermo Electron Corporation사, DSQ II 벤치탑 4배속 질량 분석기를 데이타 인식과 처리에 이용하였다.

HPLC 분석으로부터 하나의 생성물만이 5.5 분의 체류 시간으로 검출되었다. (Bupi-reference-[5.5분]). 다른 MS 분석을 통해, 부피바카인을 포함하는 CDA로부터 분해물이 없음을 확인하였다. GC나 샘플 프로브 모드와 양의 화학적 이온화도 (도 6, 암모니아 고무 [M+H]⁺= 289.3)에서 부피바카인만이 관찰되었다. 관찰된 주요 부분의 이온은 1-부틸피페리딘 양이온을 생성하는 -CO 이탈기에 대응되는 m/z=140.1이다. NIST 데이타베이스를 통한 스펙트럼(전기 손상 모드)으로부터 얻은 데이타를 분석하여 이전 관찰을 확인하였다.

냉간 정수압 압축을 이용하여 CDA 과립으로 도입된 후 부피바카인은 변함없이 그대로 남아있었고, 이는 CDA로부터 방출된 부피바카인과 용액 내 원래의 분자간 HPLC와 MS 스펙트럼을 비교하여 확인되었다.

실시예 5: 본 발명에 따른 부피바카인을 포함하는 아파타이트 인산 칼슘 시멘트의 제조

부피바카인 3 회분을 분석하였다: 샘플 2 g에 대하여 4%, 16% 및 25% w/w.

시멘트의 무기 성분은 α-TCP (78% w/w), DCPD (5% w/w), MCPM (5% w/w), CDA (10% w/w)으로 구성된다. 시멘트의 유기 성분은 HPMC (2% w/w)으로 구성된다. 2Og의 배치를 제조하였다.

활성 성분인, 부피바카인을 에탄올에 희석하고, 적당량의 활성 성분을 무기 성분에 첨가하였다. 혼합물을 한 시간 혼합하고 [Rotator drive STR4, Stuart scientific] (속도: 50 rpm), 냉동 건조하여 에탄올을 제거하였다 [Christ alpha 1 -4, Bioblock scientific].

수득한 분말을 140 MPa의 정수압 압축력으로 5분간 [냉간 정수압 압축기 FF558, NovaSwiss] 압축하여 얻은 블럭을 알루미나로 이루어진 모르타르 중 유기 성분에서 1 μm의 평균 입자 크기로 분쇄하였다. Na₂HPO₄ (5%) 수용액은 액상으로 이용된다.

액상 분말 비 (L/P=0.5)를 갖는 2 g 페이스트 샘플을 제조한 후, 즉시 3 mL 시린지에 넣었다. 그 후, 압출 분석을 위해 시린지를 구조 분석기(TATX2)에 고정하였다. 그 결과로 얻은 곡선을 도 7에 나타내었다. 압출 시간에 따라 경화 시간은 감소하고, 부피바카인 중 시멘트의 함량이 증가함에 따라 감소한다.

실시예 6: 본 발명에 따른 부피바카인을 포함하는 아파타이트 인산 칼슘 시멘트의 제조 :

부피바카인 4 회분을 분석하였다: 500 mg 샘플에 대하여 0.1%, 0.4%, 1.6% 및 2.5% w/w. 실시예 1에 따라 CDA에 부피바카인을 도입하였다. 무기 및 유기 분말 성분에 CDA를 가하였다 (10% w/w) (실시예 4 참조). 액상으로서 Na₂HPO₄ (5%) 수용액을 이용하였다. 액체 분말 비(L/P=0.5)를 갖는 다른 시멘트 샘플을 제조하였다. 무기 및 유기 성분을 액상과 혼합하여 얻은 혼합물을 원기둥 형상의 몰드에 넣는다. 15분 후, 몰드를 37℃, 0.9% NaCI 용액에 넣었다. 이러한 조건은 생체 내 조건을 모사한다. 인큐베이션 시간은 2시간 (방출 분석용)이거나 48시간 (기계적 시험용)이다. 인큐베이션 기간 후, 몰드에서 실린더를 분리하고 분석하였다.

구조 분석기를 이용하여 압축 강도를 결정하였다 (도 8 참조). 실시예 2에 따르면, 인큐베이트한 실린더로부터 부피바카인의 방출 거동을 연구하였다 (도 9 참조).

참고문헌

1. Butterworth JF, Strichartz GR. Molecular mechanisms of local anesthesia: a review. Anesthesiology 1990;72:711-34

2. Li Y-M, Wingrove DE, Too HP, Marnerakis M, Stimson ER, Strichartz GR et al. Local anesthetics inhibit substance P binding and evoked increases in intracellular Ca² ⁺. Anesthesiology 1995;82: 166-73

3. Kaba A, Laurent SR, Detroz BJ, Sessler Dl, Durieux ME, Lamy ML, Joris JL : Intravenous lidocaine infusion facilitates acute rehabilitation after laparoscopic colectomy. Anesthesiology. 2007 Jan;106(1):11-8; discussion 5-6.

4. C. Chenu. Innervation de I'os. Medecine/sciences 2001 ; 17 : 1276-80

5. M Gentili. in Anesthesie pour chirurgie orthopedique JEPU 1997

6. Bigby J, Reader A, Nusstein J, Beck M, Weaver J. Articaine for supplemental intraosseous anesthesia in patients with irreversible pulpitis. J Endod. 2006 Nov;32(11):1044-7. Epub 2006 JuI 26.

7. Gallatin J, Reader A, Nusstein J, Beck M, Weaver J. A comparison of two intraosseous anesthetic techniques in mandibular posterior teeth. J Am Dent Assoc. 2003 Nov;134(11):1476-84.

8. Sesay M, Dousset V, Liguoro D, Pehourcq F, Caille JM, Maurette P. Intraosseous lidocaine provides effective analgesia for percutaneous vertebroplasty of osteoporotic fractures. Can J Anaesth. 2002 Feb;49(2):137-43

9. Nechleba J, Rogers V, Cortina G, Cooney T. Continuous intra-articular infu-sion of bupivacaine for postopeative pain following total knee arthroplasty. J Knee Surg. 2005 Jul;18(3):197-202.

10. Hoeft MA, Rathmell JP, Dayton MR, Lee P, Howe JG, Incavo SJ, Lawlis JF. Continuous, intra-articular infusion of bupivacaine after total-knee arthroplasty may lead to potentially toxic.

11. Le Thiesse J. C, Caracteristiques morphologiques et surfaciques des matie-res premieres pulverulentes. Evaluation et application, STP Pharm., 1990, 6(3):169-80

12. L. Obadia, T. Rouillon, B. Bujoli, G. Daculsi, J. -M. Bouler "Calcium Deficient Apatites synthesized by ammonia hydrolysis of dicalcium phosphate di-hydrate: influence of temperature, time and pressure" J. Biomed. Mater.Res. B. (2006) 80B(1):32-42.

Claims

50 중량% 이상의 α-TCP를 포함하는 진통제와 관련되는 하나 이상의 인산 칼슘 화합물을 포함하는 골 대체 물질로서 유용한 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 분말 형태인 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 약 1,000 m².kg^-1 내지 약 300,000 m².kg^-1의특정BET 면적을 갖는 조성물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 인산 칼슘 화합물은 CDA, DCPA, DCPD, TTCP 또는 그것의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, HA, β-TCP, 및 BCP으로 구성되는 군으로부터 선택되는 소결 인산 칼슘 화합물을 더 포함하는 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 80 중량% 이상의 α-TCP를 포함하는 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진통제는 모르핀계 물질인 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진통제는 국소 마취제인 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 국소 마취제는 아미노 아미드이거나 아미노 에스테르인 조성물
제 9항에 있어서, 상기 아미노 에스테르는 벤조카인, 클로로포카인, 코카인, 프로카인 및 테트라카인으로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 아미노 아미드는 부피바카인, 싸이로카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인, 아르티카인 및 트리메카인으로부터 선택되는 조성물.
(a) 인산 칼슘 분말, 액상 및 진통제를 제공하는 단계와;
(b) 이들 성분을 혼합하여 현탁액을 얻는 단계와;
(c) 현탁액에서 액체를 제거하여 고체를 얻는 단계와;
(d) 선택적으로 상기 고체를 진통제를 포함하는 인산 칼슘 분말로 압축 분쇄하는 단계를 포함하는 제 1항 내지 제 11항에 따른 조성물의 제조 공정.
제 12항에 있어서, (c) 단계는 냉동건조로 수행되는 공정.
제 12항 또는 제 13항에 있어서, (d) 단계는 약 50 MPa 내지 약 500 MPa의 압력으로 고체를 압축하는 단계를 포함하는 공정.
제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체는 비수성인 공정.
제 12항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 단계의 인산 칼슘 분말은 약 0.2 μm 내지 약 100 μm의 평균 입자 크기를 갖는 공정.
제 12항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b) 단계의 현탁액은 약 0.5 내지 약 20 중량%의 진통제를 포함하는 공정.
제 12항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (d) 단계에서 얻은 진통제를 포함하는 인산 칼슘 분말은 약 1 μm 내지 약 500 μm의 평균 입자 크기를 갖는 공정.
제 12항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 공정에 따라 얻을 수 있는 조성물.
(i) 제 1항 내지 제 11항 및 제 19항 중 어느 한 항에 따른 조성물과 소정량의 수용성 매질과 혼합하는 단계와;
(ii) 혼합물을 적합한 형태로 성형하는 단계와;
(iii) 혼합물을 고체 약물 조합 장치에 세팅하는 단계를 포함하는 약물 조합 장치의 제조 공정.
제 20항에 있어서, 상기 (i) 단계의 혼합물은 주사하기에 적합한 형태인 공정.
제 1항 내지 제 11항 및 제 19항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 약물 조합 장치.
제 1항 내지 제 22항에 있어서, 상기 약물 조합 장치는 치아 또는 골 임플란트이거나 임플란트 코팅 장치인 약물 조합 장치.
제 1항 내지 제 11항 및 제 19항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 수용성 매질 및 선택적으로 하나 이상의 인산 칼슘 화합물을 더 포함하는 키트.
제 24항에 있어서, 상기 수용성 매질은 하이드로겔인 키트.
자가 이식 골 수거에 의한 장골릉에서 발생하는 골 결함부의 충진에 유용한 약물 조합 장치를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 11항 및 제 19항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
제 1항 내지 제 11항 및 제 19항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 조직 공학용 지지체 (scaffold)로서의 생체 외(in vitro 또는 ex vivo) 용도.
제 1항 내지 제 11항 및 제 19항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치아 또는 골 임플란트를 제조하기 위한 생체 외(in vitro 또는 ex vivo) 용도.