CN102579362A - 一种非洛地平缓释微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种非洛地平缓释微球，由非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂组成，并采用W1/O/W2乳化法制备而成得到，基于所述的非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂，所述非洛地平的质量百分分数为1～50％，乙基纤维素的质量百分分数为36～99％，释药调节剂的质量百分分数为0～44％。本发明制得的非洛地平缓释微球，采用美国药典非洛地平缓释片的体外释放条件，可在24h内缓慢释放药物体外药物释放，体内与非洛地平药物混悬剂及O/W制备的非洛地平缓释微球相比，提高了血药浓度和口服生物利用度。

Description

一种非洛地平缓释微球及其制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种非洛地平缓释微球及其制备方法。

(二)背景技术

非洛地平为Astra为公司开发的第2代二氢吡啶类钙拮抗剂，具有较高的血管选择性，是一种高效、安全、耐受性良好的抗高血压药物。非洛地平难溶于水，口服肝脏首过效应较大，生物利用度仅为15％～20％。目前市售的制剂有非洛地平普通片剂和胶囊剂，及缓释片剂。

针对难溶性药物，溶出是药物吸收的前提，也是提高生物利用度的关键。为提高非洛地平的溶出度，国内外已有非洛地平固体分散体[文献1：Rumondor AC，Taylor LS.Effect of polymer hygroscopicity onthe phase behavior of amorphous solid dispersions in the presence ofmoisture.Mol Pharm.2010，7(2)：477-90.文献2：靖博宇，王志远，李燕，孙进，何仲贵.非洛地平固体分散体的制备和体外溶出度考察.沈阳药科大学学报.2010，27(3)：185-190.]、滴丸[文献3：陈茜；滕慧丽.滴丸非洛地平滴丸及其制备方法.200510061341，2005]等的研究报道。这些新技术的应用，均在一定程度上提高了非洛地平的溶出度，但未有报道是否提高了生物利用度。

非洛地平普通制剂需要一日给药2次，而高血压患者需要长期服药，为了减小给药次数，目前已有一日1次的非洛地平缓释片(商品名波依定)市售，并有一些专利报道。如：亲水凝胶骨架片[文献4：谢称石；王金超；张兰；廖广华.一种非洛地平缓释片及其控制非洛地平缓释片释放的方法.CN 101574324B].渗透片[文献5：贝庆生.非洛地平双层渗透泵控释药物组合物.CN100457103，2009.]但这些缓释制剂多以HPMC为亲水凝胶骨架设计的片剂，必须整片吞服。高血压患者不仅需要长期给药，且患者多为老年患者，亲水凝胶骨架缓释片剂会导致吞咽困难。

乙基纤维素是一种常用的缓释包衣材料，具有良好的成膜性，也可作为微囊化的材料。目前乙基纤维素的微囊化方法主要有O/O法，O/W及W/O/O法。O/O法和O/W法主要用于水难溶性药物的包载，W/O/O法用于水溶性药物包载。O/O法和W/O/O法连续相大多为液体石蜡，微球制备过程后处理麻烦，且需大量有机溶剂如环己烷洗涤液体石蜡。O/W法连续相为水，微球后处理简单，但该法包载难溶性药物时，药物释放不完全。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新型的非洛地平口服微粒缓释制剂及其制备方法，以控制非洛地平的缓慢释放，方便服药并提高口服生物利用度。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种非洛地平缓释微球，所述非洛地平缓释微球由非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂组成，基于所述的非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂，所述非洛地平的质量百分分数为1～50％，乙基纤维素的质量百分分数为36～99％，释药调节剂的质量百分分数为0～44％，优选的，基于所述的非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂，所述非洛地平的质量分数为5～33％，乙基纤维素的质量百分分数为59～95％，释药调节剂的质量百分分数为0～15％。其中，释药调节剂的质量百分分数为0％时，表示不含释药调节剂。

进一步，本发明所述非洛地平缓释微球是采用W1/O/W2乳化法制备而成，所述W1/O/W2乳化法的步骤为：按组方量取非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂，将释药调节剂溶解于水中配成质量百分浓度0％～20％的溶液，作为内水相W1，(其中“0”表示不含释药调节剂，内水相W1仅为水)；乙基纤维素和非洛地平溶解于有机溶剂中配成乙基纤维素的质量百分浓度为0.5％～15％的溶液，作为有机相O；将表面活性剂溶于水中配成质量百分浓度0％～20％的溶液，作为外水相W2，(其中“0”表示外水相W2中不含表面活性剂，外水相W2仅为水)；先将内水相W1加入有机相O中，搅拌混合形成均匀的初乳W1/O，再将初乳W1/O加入外水相W2中，搅拌混合形成复乳W1/O/W2，将复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂或将复乳W1/O/W2倒入大量水中以萃取除去有机溶剂和表面活性剂，然后分离出固体、干燥即制备得到非洛地平缓释微球，所述的有机溶剂包括不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂。

按本发明方法制得的非洛地平缓释微球的平均体积粒径为0.1微米～400微米，优选1微米～200微米。

本发明中所述乙基纤维素粘度可选自5cps～500cps，优选10cps～45cps，如EC10，EC20、EC45(卡乐康公司生产)中的一种或两种以上的混合，更优选EC45。

本发明中所述释药调节剂选自下列之一：蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化钠、甘氨酸、丙氨酸、磷酸盐、微粉硅胶，滑石粉、PEG、PVP、PVA或甘油，优选蔗糖或PEG，最优选PEG400。

本发明中释药调节剂溶于水，配成质量百分浓度为0％～20％的溶液，作为内水相W1，优选释药调节剂在内水相W1中的浓度为0％～10％，更优选0％～5％。内水相W1中溶质的含量下限“0”表示内水相W1中不含有释药调节剂，即内水相W1仅为水。

所述有机溶剂包括不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂，进一步，所述有机溶剂由水溶性有机溶剂和不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂组成，所述水溶性有机溶剂在总的有机溶剂中的体积百分含量为0％～20％，优选0％～10％，余量为不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂，其中“0”表示有机溶剂仅由不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂组成，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，所述不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂为二氯甲烷或氯仿，。

本发明所述乙基纤维素和非洛地平溶解于有机溶剂中配成乙基纤维素的质量百分浓度为0.5％～15％的溶液，作为有机相O，优选有机相O中乙基纤维素的浓度为1％～8％，更优选1.5％～5％。

本发明中外水相W2中所含表面活性剂可选自下列之一，聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆188、Tween80、Tween20，十二烷基硫酸钠或聚氧乙烯40脂肪酸酯。所述表面活性剂溶于水中配成质量百分浓度0％～20％的溶液，作为外水相W2，优选外水相W2中表面活性剂的质量百分浓度为0％～10％，更优选0％～5％，其中的“0”表示外水相W2中不含表面活性剂，外水相W2仅为水。

本发明中有机相O与外水相W2的体积比通常为1∶1～1∶100，优选1∶5～1∶50，更优选1∶10～1∶30。

本发明所述搅拌混合形成均匀的初乳W1/O，其中搅拌混合可以采用漩涡混合、定转子型高速均质、静态混合、挤压过膜或高压均质的方式；所述搅拌混合形成复乳W1/O/W2，其中搅拌混合可采用漩涡混合、定转子型高速均质、静态混合、挤压过膜、高压均质、磁力搅拌、机械搅拌或刮壁搅拌的方式。

除了上述乙基纤维素外，本发明还可以适用于载非洛地平的其他高分子材料如丙烯酸树脂(Eudragit RS，RL，S，L)，聚乳酸，聚乳酸乙醇酸，聚ε己内酯，聚苯烯等高分子材料微球。

除了非洛地平外，本发明还可以适用于其他难溶性药物乙基纤维素缓释微球的制备。

本发明所述的非洛地平缓释微球，得到的微球可制成不同剂型的非洛地平口服缓释微粒制剂，如混悬剂、干混悬剂、颗粒剂、片剂、口腔崩解片、分散片、胶囊剂或其他可能的剂型。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明通过W1/O/W2法制备乙基纤维素包载难溶性药物非洛地平的微球，利用内水相W1在微球干燥成型过程形成的多孔结构和孔道的亲水性，达到控制难溶性药物释放，提高药物生物利用度的目的。本发明制得的非洛地平缓释微球，可在24h内缓慢释放药物体外药物释放，符合美国药典非洛地平缓释片的要求，体内与非洛地平药物混悬剂及O/W制备的非洛地平缓释微球相比，提高了血药浓度和口服生物利用度。

并且，本发明的非洛地平缓释微球可进一步制备成干混悬剂、口腔崩解片、分散片或颗粒剂等形式，在服药之前加水形成混悬剂或在舌上崩解的方式，给药方便，便于吞咽。

(四)附图说明

图1为实施例3得到的非洛地平缓释微球的血药浓度与时间曲线图，其中▲为本发明的W/O/W法制备的非洛地平缓释微球，■为O/W法制备的非洛地平缓释微球，◆为非洛地平药物混悬液。

(五)具体实施方式

下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1 O/W法制备非洛地平缓释微球

表1

制备：按照表1处方将非洛地平和EC溶于100ml二氯甲烷中，作为有机相(O)。再将5gPVA乳化剂溶解于500mL水中，作为水相(W)。将有机相在高速搅拌下加入水相中均质形成乳剂，再将乳剂倾入大量水中，除去有机溶剂，离心分离取固相干燥得到非洛地平缓释微球。微球包封率均在80％以上，粒径在5-50μm。

照美国药典(USP35)非洛地平缓释片的质量标准，以含1％SDS的PBS(pH6.5)为释放介质，进行体外药物释放度测定，结果见表1。处方I、II、III对比显示，以EC10得到的微球24h累积药物释放量最高，为62.2％；同时突释严重，1h药物释放量达到37.6％。处方IV～VII通过调整不同粘度的EC组成比例，可降低突释，但同时24h的累积药物释放量降低。通过提高EC在有机相的浓度可降低药物突释，同时提高投药量可促进药物释放(处方VIII和VIIII)。但所有处方均显示，24h的药物释放量未超过75％。

实施例2 W/O/W法制备非洛地平缓释微球

表2

处方

I

II

III

IV

V

VI

VII

非洛地平

0.5g

0.5g

0.5g

0.5g

0.5g

0.5g

0.5g

EC 45

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

水

蔗糖

0.1g

甘露醇

0.1g

乳糖

0.1g

甘氨酸

0.1g

氯化钠

0.1g

PEG400

0.1g

Q1h(％)

25.3±0.7

24.4±1.3

34.8±6.4

25.4±1.3

27.9±1.5

39.9±2.6

23.3±2.2

Q24h(％)

89.3±2.7

86.1±0..7

86.3±5.6

83.3±5.0

82.8±1.6

89.4±2.0

93.4±0.7

制备：按表2处方，将蔗糖、甘露醇、乳糖、甘氨酸、氯化钠、PEG400分别溶解于10ml水中，作为内水相(W1)。将非洛地平和EC溶于100ml二氯甲烷中，作为有机相(O)。再将25g乳化剂PVA溶解于2500mL水中，作为外水相(W2)。将有机相(W1)在高速均质下加入有机相(O)中均质形成初乳(W1/O)。将初乳(W1/O)在高速搅拌下加入外水相(W2)中，搅拌形成复乳(W1/O/W2)。再将复乳(W1/O/W2)倾入大量水中，除去有机溶剂，离心分离取固相干燥得到非洛地平缓释微球。微球包封率均在90％以上，粒径在5-50μm。

照美国药典(USP35)非洛地平缓释片的质量标准，以含1％SDS的PBS为释放介质进行体外药物释放度测定，结果见表2。以水、蔗糖水溶液和PEG400水溶液为内水相(W1)得到的微球突释小，且所有处方的24h药物累积释放百分率均在85％以上。

实施例3：W/O/W法、O/W法制备的非洛地平微球与非洛地平混悬液的药动学比较

取ICR小鼠180只，雌雄各半，体重18-20g，随机分成30组，每组6只。O/W法制备的非洛地平微球(实施例1中处方IX)，W/O/W法制备的非洛地平微球(实施例2中处方VII)，和非洛地平原料药配制成含非洛地平浓度为1mg/ml的混悬液。小鼠空腹12h，分别灌胃给予非洛地平剂量为150mg/kg的O/W法制备的非洛地平微球(实施例1中处方IX)，W/O/W法制备的非洛地平微球(实施例2中处方VII)，和非洛地平混悬液，于给药后15min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h和24h，眼眶取血于肝素钠处理的离心管中，3500rpm离心分离得血浆。

取血浆0.2mL，加入1.5mL乙醚/正己烷＝1/1(v/v)，漩涡1.5min，10000r·min^-1离心10min，萃取非洛地平2次，收集并合并2次取出的有机相，45℃水浴吹干，残渣加50μL甲醇/乙腈/10mM KH₂PO₄(磷酸调pH＝3.0，0.1％三乙胺)(60/10/30，v/v/v)漩涡混合10s，10000r·min^-1离心10min，取上清液15μL，高效液相测定非洛地平含量。色谱条件如下：色谱柱为大连伊力特C18(4.6×250mm)；流动相为甲醇/乙腈/10mM KH₂PO₄(磷酸调pH＝3.0，0.1％三乙胺)(60/10/30，v/v/v)；柱温30℃；流速为1.0mL·min^-1；检测波长为360nm。

结果三个制剂的血药浓度时间曲线见图1。从图1可见，与O/W法制备的非洛地平微球(FLDP-MS O/W)和非洛地平混悬液相比，W/O/W法得到的微球(FLDP-MS W/O/W)，不仅促进了药物的吸收，提高了药物的血药浓度，且延长了血药浓度维持时间；其血药浓度曲线下面积为FLDP-MS(O/W)的1.4倍，为混悬液的2.37倍。

Claims (10)

1.一种非洛地平缓释微球，其特征在于所述非洛地平缓释微球由非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂组成，采用W1/O/W2乳化法制备得到，基于所述的非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂，所述非洛地平的质量百分分数为1～50％，乙基纤维素的质量百分分数为36～99％，释药调节剂的质量百分分数为0～44％。

2.如权利要求1所述的非洛地平缓释微球，其特征在于所述非洛地平缓释微球由非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂组成，基于所述的非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂，所述非洛地平的质量百分分数为5～33％，乙基纤维素的质量百分分数为59～95％，释药调节剂的质量百分分数为0～15％。

3.如权利要求1或2所述的非洛地平缓释微球，其特征在于所述非洛地平缓释微球是采用W1/O/W2乳化法制备而成，所述W1/O/W2乳化法的步骤为：按组方量取非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂，将释药调节剂溶解于水中配成质量百分浓度0％～20％的溶液，作为内水相W1，乙基纤维素和非洛地平溶解于有机溶剂中配成乙基纤维素的质量百分浓度为0.5％～15％的溶液，作为有机相O，将表面活性剂溶于水中配成质量百分浓度0％～20％的溶液，作为外水相W2；先将内水相W1加入有机相O中，搅拌混合形成均匀的初乳W1/O，再将初乳W1/O加入外水相W2中，搅拌混合形成复乳W1/O/W2，将复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂或将复乳W1/O/W2倒入大量水中以除去有机溶剂和表面活性剂，然后分离出固体、干燥即制备得到非洛地平缓释微球，所述的有机溶剂包括不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂。

4.如权利要求3所述的非洛地平缓释微球，其特征在于所述乙基纤维素的粘度为5cps～500cps。

5.如权利要求4所述的非洛地平缓释微球，其特征在于所述乙基纤维素为EC10，EC20或EC45中的一种或两种以上的混合。

6.如权利要求3所述的非洛地平缓释微球，其特征在于所述释药调节剂选自下列之一：蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化钠、甘氨酸、丙氨酸、磷酸盐、微粉硅胶，滑石粉、PEG、PVP、PVA或甘油。

7.如权利要求3所述的非洛地平缓释微球，其特征在于所述有机溶剂由水溶性有机溶剂和不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂组成，所述水溶性有机溶剂在总的有机溶剂中的体积百分含量为0％～20％，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，余量为不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂，所述不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。

8.如权利要求3所述的非洛地平缓释微球，其特征在于所述表面活性剂可选自下列之一：聚乙烯醇、泊洛沙姆188、Tween80、Tween20，十二烷基硫酸钠或聚氧乙烯40脂肪酸酯。

9.如权利要求3所述的非洛地平缓释微球，其特征在于所述搅拌混合形成均匀的初乳W1/O，其中搅拌混合可以采用漩涡混合、定转子型高速均质、静态混合、挤压过膜或高压均质的方式；所述搅拌混合形成复乳W1/O/W2，其中搅拌混合可采用漩涡混合、定转子型高速均质、静态混合、挤压过膜、高压均质、磁力搅拌、机械搅拌或刮壁搅拌的方式。

10.如权利要求1所述的非洛地平缓释微球应用制成非洛地平口服缓释微粒制剂，所述的非洛地平口服缓释微粒制剂的形式为混悬剂、干混悬剂、颗粒剂、片剂、口腔崩解片、分散片或胶囊剂。

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