CN116869950B - 一种降血压生物降解皮下埋植棒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种降血压生物降解皮下埋植棒及其制备方法，属于医用器材技术领域。包括可降解载体和原料药，所述可降解载体为增韧左旋聚乳酸‑醋酸纤维素‑海藻酸钠复合材料，包括以下重量份的原料：增韧增塑剂1‑2份、左旋聚乳酸30‑50份、醋酸纤维素15‑20份、海藻酸钠7‑10份，所述原料药包括以下重量份的原料：叶酸1‑2份、硝苯地平15‑20份和拉西地平7‑10份；所述可降解载体和原料药的质量比为10:5‑7。本发明降血压生物降解皮下埋植棒能够实现24h平稳降压，更好的保护靶器官，降低并发症的发生率，使用周期长，不需要多次植入，避免多次重复手术，给患者带来了福音。
Description
技术领域
本发明涉及医用器材技术领域，具体涉及一种降血压生物降解皮下埋植棒及其制备方法。
背景技术
高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。目前，国内外治疗原发性高血压病大都依靠口服降压药来维持血糖正常和平衡，药物作用时间短，并且要一日三顿或者两顿口服药物。口服大量降血压药物副作用大，引起全身或胃肠道反应以及对肝肾功能的损害很大。而且有些药物通过临床应用存在副作用，不适合临床使用；有些药物还不符合药理配伍。
现在医疗市场上有一种脂肪酸的植入剂，此类药也不是降压药，属于降血脂药，使用后不能达到降压和稳定血压的目的。目前还有一种长效降血压埋植棒，由于管壁是硅橡胶制成的，待管内的药物释放完后，还要取出空管壁，给患者带来了二次痛苦。公开的还有一种长效降血压皮下注入棒，靠生物降解管壁缓慢释放药物，管壁随着时间降解，药物释放的剂量很难达到控制标准，使血压存在不稳定现象，其生产工艺不易实现。
中国专利CN104147606B公开了一种用于长效降压的生物降解皮下埋植棒，由生物降解材料改性聚癸二酸甘油醇酯为载体和降压药混合制成圆柱形的埋植棒；通过钴60辐照灭菌后，植入人体皮下，通过改性聚癸二酸甘油醇酯的缓慢降解，药物也随着释放出来进入血液循环发挥药理降压药的作用，保证有效血药浓度，以达到长期降血压和稳定血压的目的，但是，该皮下埋植棒的降压效果不佳，且每1-2年需重新埋置，操作比较复杂，成本较高。
中国专利申请CN115337277A公开了一种用于长效降血压生物降解皮下埋植棒及其制备方法，由以下重量份的原料组成：聚乙二醇5-10份、聚酯10-20份、引湿剂10-20份、原料药20-30份。该皮下埋植棒一次性需要埋置6-12枝才能达到稳定的效果，给患者带来了较大的痛苦，且成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提出一种降血压生物降解皮下埋植棒及其制备方法，通过本发明原料药的组合，能够很好的治疗H型高血压、原发型高血压，制备得到的降血压生物降解皮下埋植棒能够实现24h平稳降压，更好的保护靶器官，降低并发症的发生率，同时，缓慢降解释放药物，使用周期长，不需要多次植入，避免多次重复手术，给患者带来了福音。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种降血压生物降解皮下埋植棒，包括可降解载体和原料药，所述可降解载体为增韧左旋聚乳酸-醋酸纤维素-海藻酸钠复合材料，包括以下重量份的原料：增韧增塑剂1-2份、左旋聚乳酸30-50份、醋酸纤维素15-20份、海藻酸钠7-10份，所述原料药包括以下重量份的原料：叶酸1-2份、硝苯地平15-20份和拉西地平7-10份；所述可降解载体和原料药的质量比为10:5-7。
作为本发明的进一步改进，所述增韧增塑剂选自环氧大豆油、柠檬酸酯、蓖麻油、棕榈油、衣康酸-聚乙烯醇酯中的至少一种，所述衣康酸-聚乙烯醇酯具有如下式I所示结构：
式I；
其中，n=300-400。
作为本发明的进一步改进，所述增韧增塑剂为环氧大豆油和衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为2-4:10-12。
作为本发明的进一步改进，所述衣康酸-聚乙烯醇酯的制备方法如下：将衣康酸、聚乙烯醇溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热搅拌反应，过滤，洗涤，干燥，制得衣康酸-聚乙烯醇酯。
作为本发明的进一步改进，所述衣康酸、聚乙烯醇的质量比为12-15:8-10，所述加热搅拌反应的温度为120-130℃，时间为2-4h。
作为本发明的进一步改进，所述左旋聚乳酸的结晶度为32-35%，重均分子量为70000-120000g/mol。
本发明进一步保护一种上述的降血压生物降解皮下埋植棒的制备方法，包括以下步骤：
（1）原料药的制备：按比例称取叶酸、硝苯地平和拉西地平，混合均匀，制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将左旋聚乳酸与增韧增塑剂熔融共混，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
（3）复合材料的制备：将增韧左旋聚乳酸、醋酸纤维素和海藻酸钠，加入四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入步骤（1）中的原料药，搅拌混合均匀，滴加氯化钙溶液，加热搅拌混合均匀，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
作为本发明的进一步改进，步骤（2）中所述熔融共混的温度为170-180℃，螺杆转速为50-70r/min，共混时间为10-15min。
作为本发明的进一步改进，步骤（3）所述四氢呋喃和水的混合溶剂中四氢呋喃和水的体积比为7-10:10-15，所述氯化钙溶液的浓度为3-5wt%，添加量为体系总质量的3-5wt%，所述加热搅拌混合的温度为50-60℃，时间为20-30min。
本发明进一步保护一种上述的降血压生物降解皮下埋植棒在制备治疗H型高血压、原发型高血压的药物中的应用。
本发明具有如下有益效果：
高血压是一种严重危害人体健康的疾病，患高血压后，服用降血压药物成了生活中一件不可或缺的事情。高血压患者必须终生服用降压药，因而在长期服用降压药时，降压药物的不良反应及其毒副作用也倍受患者和医生的关注。绝大部分降压药物是化学合成药物，这些药物在进入人体以后，都需要经人体的肝脏进行代谢，最后经肾脏排泄出体外。因此，人们在长期大量服用降压药物或服用不当的情况下，都会对肝脏、肾脏造成损伤，这是化学合成的降压药物所存在的一个共性问题。
血压昼夜节律的消失使高血压患者的心脑血管更长时间处于负荷过重状态，从而导致心、脑、肺及肾脏等重要脏器长期处于过度负荷状态，容易发生相关脏器的慢性损害，也容易导致心绞痛、心肌梗死和脑中风等的发生。24h平稳降压才能更好的保护靶器官，降低并发症的发生率。本发明制得的降血压生物降解皮下埋植棒实现了稳定和持久的缓释，24h控制血压平稳，恢复血压昼夜正常波动曲线，能明显降低因血压不稳定而导致的并发症，对于不能按时服药和非杓型高血压患者尤为适用。
本发明中，可降解载体以左旋聚乳酸为主要原料，左旋聚乳酸其良好的生物降解性，一方面能够消除对人体的损害，另一方面则是可以实现药物的可控释放，具有无生物毒性和免疫原性，易降解，易排除的特点。在人体内，左旋聚乳酸降解产物乳酸进入三羧酸循环，代谢为H2O和CO2，左旋聚乳酸的生物降解速率被认为相当缓慢（3年以上），且左旋聚乳酸的降解速度可通过对其结晶度和分子量进行调节来控制，从而获得降解速率较慢的聚乳酸，从而大大延长了制得的降血压生物降解皮下埋植棒的使用时间，可以在5-7年内完成生物降解，不需要多次植入，一次植入释药时间久，避免多次重复手术。
左旋聚乳酸为疏水性脂肪链结构，虽然可降解性好，但是其亲水性差，细胞培养液很难充分润湿支架的孔壁表面，且韧性差，缺乏柔性和弹性，力学性能不足。因此，本发明添加了复合增韧增塑剂，包括环氧大豆油和制备的衣康酸-聚乙烯醇酯增韧增塑剂，环氧大豆油具有无毒无污染、资源丰富、价格低廉、热稳定性好的特点，衣康酸-聚乙烯醇酯增韧增塑剂通过反应制备的柔性不饱和生物聚酯，能明显提高左旋聚乳酸的韧性、延展性、冲击强度、断裂伸长率、拉伸强度，明显提高了载体材料的力学性能，两者具有协同增效的作用。同时，衣康酸-聚乙烯醇酯增韧增塑剂的加入也有一定的亲水改善的作用。
另外，本发明可降解载体材料在左旋聚乳酸的基础上，还添加了醋酸纤维素和海藻酸钠，是一种天然高分子纤维素的衍生物，具有良好生物相容性和生物降解性，由于其分子链上含有糖苷键、酯基和羟基等活性基团，可明显提高材料的机械强度并改善其亲水性，同时，海藻酸钠经过钙离子交联后，也能明显提高载体材料的强度。
本发明将原料药置于左旋聚乳酸、醋酸纤维素和海藻酸钠合成物的可降解载体之中，在体内进行药物的缓慢释放，并且随着药物在体内存在时间的延长，可降解载体的结构会被逐渐分解，药物释放的速度随之加快，不仅避免了药物含量的浪费，也可以实现对药物长期的定量释放，确保药物的浓度始终处在稳定的状态下，既提升了药物药效，也避免了药物一次性释放所带来的毒性，降低了药物的副作用。
H型高血压是伴血同型半胱氨酸（Hcy）水平升高（血Hcy≥10μmol/L）的高血压，H型高血压占原发性高血压的比重较高，会导致各种心脑血管疾病的发生，严重威胁患者的生命安全。H型高血压的主要发生原因是维生素B6、B12与叶酸等摄入不足，尤其与叶酸摄入不足密切相关，同时与蛋氨酸摄入过多、遗传代谢亦有关联，该病的主要临床症状为血压以及Hcy的升高，血压升高导致患者出现头晕、鼻出血、耳鸣等现象，而血Hcy升高可产生大量氧化自由基，导致内皮细胞受到损伤，从而造成过氧化脂质和氧化型低密度脂蛋白增加，进一步对血管内皮造成损伤，引起机体内相关炎性因子的变化，同时Hcy作用可改变血管壁的正常构造，导致凝血因子、血小板等水平发生变化，进一步促进动脉粥状硬化。
本发明原料药中，添加了硝苯地平、拉西地平和叶酸，其中，硝苯地平可以选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋-收缩偶联，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞，抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉。其扩张血管平滑肌。拉西地平为特异、强效持久的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要选择性的阻滞血管平滑肌的钙通道，扩张周围动脉，减低周围血管阻力，减低心脏后负荷，降低血压。有剂量依赖性的外周血管阻力下降，不影响窦房或房室传导，也不影响自律组织，具有协同增效的作用。
叶酸可有效降低Hcy水平，可以参与蛋氨酸循环的重要辅助酶，可在细胞内通过维生素B12的催化作用及二氢叶酸还原酶的还原作用，转化为四氢叶酸，为Hcy重新合成蛋氨酸的降解途径提供甲基供体，有效降低患者体内的Hcy水平，同时可参与多种氨基酸以及核酸的合成。
通过本发明原料药的组合，能够很好的治疗H型高血压、原发型高血压，制备得到的降血压生物降解皮下埋植棒能够实现24h平稳降压，更好的保护靶器官，降低并发症的发生率，同时，缓慢降解释放药物，使用周期长，不需要多次植入，避免多次重复手术，给患者带来了福音。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
聚乙烯醇，聚合度为300-400，购于济南晴天化工科技有限公司，左旋聚乳酸的结晶度为35%，重均分子量为100000g/mol，购于购于深圳光华伟业有限公司，醋酸纤维素数均分子量30000，乙酰基含量39.8%，购于Sigma-Aldrich公司，
制备例1 衣康酸-聚乙烯醇酯的制备
合成路线如下：
制备方法如下：将12重量份衣康酸、8重量份聚乙烯醇溶于100重量份N,N-二甲基甲酰胺中，加热至120℃，搅拌反应2h，过滤，乙醇洗涤，干燥，制得衣康酸-聚乙烯醇酯。
红外图谱分析如下：2922cm-1和2850cm-1为烷基链的伸缩振动峰，1727cm-1为酯基上-C=O的吸收峰，1640cm-1和812cm-1为双键的吸收峰，1162cm-1为酯基的伸缩振动峰，由此可见，该化合物被成功合成。
制备例2 衣康酸-聚乙烯醇酯的制备
制备方法如下：将15重量份衣康酸、10重量份聚乙烯醇溶于100重量份N,N-二甲基甲酰胺中，加热至130℃，搅拌反应4h，过滤，乙醇洗涤，干燥，制得衣康酸-聚乙烯醇酯。
制备例3 衣康酸-聚乙烯醇酯的制备
制备方法如下：将13.5重量份衣康酸、9重量份聚乙烯醇溶于100重量份N,N-二甲基甲酰胺中，加热至125℃，搅拌反应3h，过滤，乙醇洗涤，干燥，制得衣康酸-聚乙烯醇酯。
实施例1
本实施例提供一种降血压生物降解皮下埋植棒。
制备方法包括以下步骤：
（1）原料药的制备：称取1重量份叶酸、15重量份硝苯地平和7重量份拉西地平，混合均匀，制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将30重量份左旋聚乳酸与1重量份增韧增塑剂，170℃熔融共混10min，螺杆转速为50r/min，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
所述增韧增塑剂为环氧大豆油和制备例1制得的衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为2:10；
（3）复合材料的制备：将31重量份增韧左旋聚乳酸、15重量份醋酸纤维素和7重量份海藻酸钠，加入200重量份四氢呋喃和水的混合溶剂（四氢呋喃和水的体积比为7:10）中，加入步骤（1）中的原料药（重量为可降解载体材料的50wt%），搅拌混合均匀，滴加3wt%氯化钙溶液，添加量为体系总质量的3wt%，加热至50℃，搅拌混合20min，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
实施例2
本实施例提供一种降血压生物降解皮下埋植棒。
制备方法包括以下步骤：
（1）原料药的制备：称取2重量份叶酸、20重量份硝苯地平和10重量份拉西地平，混合均匀，制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将50重量份左旋聚乳酸与2重量份增韧增塑剂，180℃熔融共混15min，螺杆转速为70r/min，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
所述增韧增塑剂为环氧大豆油和制备例2制得的衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为4:12；
（3）复合材料的制备：将52重量份增韧左旋聚乳酸、20重量份醋酸纤维素和10重量份海藻酸钠，加入200重量份四氢呋喃和水的混合溶剂（四氢呋喃和水的体积比为10:15）中，加入步骤（1）中的原料药（重量为可降解载体材料的70wt%），搅拌混合均匀，滴加5wt%氯化钙溶液，添加量为体系总质量的5wt%，加热至60℃，搅拌混合30min，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
实施例3
本实施例提供一种降血压生物降解皮下埋植棒。
制备方法包括以下步骤：
（1）原料药的制备：称取1.5重量份叶酸、17重量份硝苯地平和8.5重量份拉西地平，混合均匀，制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将40重量份左旋聚乳酸与1.5重量份增韧增塑剂，175℃熔融共混12min，螺杆转速为60r/min，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
所述增韧增塑剂为环氧大豆油和制备例3制得的衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为3:11；
复合材料的制备：将41.5重量份增韧左旋聚乳酸、17重量份醋酸纤维素和8.5重量份海藻酸钠，加入200重量份四氢呋喃和水的混合溶剂（四氢呋喃和水的体积比为8.5:12）中，加入步骤（1）中的原料药（重量为可降解载体材料的60wt%），搅拌混合均匀，滴加4wt%氯化钙溶液，添加量为体系总质量的4wt%，加热至55℃，搅拌混合25min，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
实施例4
与实施例3相比，不同之处在于，增韧增塑剂为单一的环氧大豆油。
实施例5
与实施例3相比，不同之处在于，增韧增塑剂为单一的制备例3制得的衣康酸-聚乙烯醇酯。
对比例1
与实施例3相比，不同之处在于，未添加增韧剂。
制备方法包括以下步骤：
（1）原料药的制备：称取1.5重量份叶酸、17重量份硝苯地平和8.5重量份拉西地平，混合均匀，制得原料药；
（2）复合材料的制备：将41.5重量份左旋聚乳酸、17重量份醋酸纤维素和8.5重量份海藻酸钠，加入200重量份四氢呋喃和水的混合溶剂（四氢呋喃和水的体积比为8.5:12）中，加入步骤（1）中的原料药（重量为可降解载体材料的60wt%），搅拌混合均匀，滴加4wt%氯化钙溶液，添加量为体系总质量的4wt%，加热至55℃，搅拌混合25min，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
对比例2
与实施例3相比，不同之处在于，未添加硝苯地平。
制备方法包括以下步骤：
（1）原料药的制备：称取1.5重量份叶酸、25.5重量份拉西地平，混合均匀，制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将40重量份左旋聚乳酸与1.5重量份增韧增塑剂，175℃熔融共混12min，螺杆转速为60r/min，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
所述增韧增塑剂为环氧大豆油和制备例3制得的衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为3:11；
（3）复合材料的制备：将41.5重量份增韧左旋聚乳酸、17重量份醋酸纤维素和8.5重量份海藻酸钠，加入200重量份四氢呋喃和水的混合溶剂（四氢呋喃和水的体积比为8.5:12）中，加入步骤（1）中的原料药（重量为可降解载体材料的60wt%），搅拌混合均匀，滴加4wt%氯化钙溶液，添加量为体系总质量的4wt%，加热至55℃，搅拌混合25min，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
对比例3
与实施例3相比，不同之处在于，未添加拉西地平。
制备方法包括以下步骤：
（1）原料药的制备：称取1.5重量份叶酸、25.5重量份硝苯地平，混合均匀，制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将40重量份左旋聚乳酸与1.5重量份增韧增塑剂，175℃熔融共混12min，螺杆转速为60r/min，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
所述增韧增塑剂为环氧大豆油和制备例3制得的衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为3:11；
（3）复合材料的制备：将41.5重量份增韧左旋聚乳酸、17重量份醋酸纤维素和8.5重量份海藻酸钠，加入200重量份四氢呋喃和水的混合溶剂（四氢呋喃和水的体积比为8.5:12）中，加入步骤（1）中的原料药（重量为可降解载体材料的60wt%），搅拌混合均匀，滴加4wt%氯化钙溶液，添加量为体系总质量的4wt%，加热至55℃，搅拌混合25min，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
对比例4
与实施例3相比，不同之处在于，未添加硝苯地平和拉西地平。
制备方法包括以下步骤：
（1）原料药的制备：称取27重量份叶酸制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将40重量份左旋聚乳酸与1.5重量份增韧增塑剂，175℃熔融共混12min，螺杆转速为60r/min，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
所述增韧增塑剂为环氧大豆油和制备例3制得的衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为3:11；
（3）复合材料的制备：将41.5重量份增韧左旋聚乳酸、17重量份醋酸纤维素和8.5重量份海藻酸钠，加入200重量份四氢呋喃和水的混合溶剂（四氢呋喃和水的体积比为8.5:12）中，加入步骤（1）中的原料药（重量为可降解载体材料的60wt%），搅拌混合均匀，滴加4wt%氯化钙溶液，添加量为体系总质量的4wt%，加热至55℃，搅拌混合25min，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
对比例5
与实施例3相比，不同之处在于，未添加叶酸。
制备方法包括以下步骤：
（1）原料药的制备：称取18.5重量份硝苯地平和8.5重量份拉西地平，混合均匀，制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将40重量份左旋聚乳酸与1.5重量份增韧增塑剂，175℃熔融共混12min，螺杆转速为60r/min，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
所述增韧增塑剂为环氧大豆油和制备例3制得的衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为3:11；
（3）复合材料的制备：将41.5重量份增韧左旋聚乳酸、17重量份醋酸纤维素和8.5重量份海藻酸钠，加入200重量份四氢呋喃和水的混合溶剂（四氢呋喃和水的体积比为8.5:12）中，加入步骤（1）中的原料药（重量为可降解载体材料的60wt%），搅拌混合均匀，滴加4wt%氯化钙溶液，添加量为体系总质量的4wt%，加热至55℃，搅拌混合25min，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
对比例6
与实施例3相比，不同之处在于，未添加醋酸纤维素。
制备方法包括以下步骤：
（1）原料药的制备：按比例称取1.5重量份叶酸、17重量份硝苯地平和8.5重量份拉西地平，混合均匀，制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将40重量份左旋聚乳酸与1.5重量份增韧增塑剂，175℃熔融共混12min，螺杆转速为60r/min，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
所述增韧增塑剂为环氧大豆油和制备例3制得的衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为3:11；
复合材料的制备：将41.5重量份增韧左旋聚乳酸、25.5重量份海藻酸钠，加入200重量份四氢呋喃和水的混合溶剂（四氢呋喃和水的体积比为8.5:12）中，加入步骤（1）中的原料药（重量为可降解载体材料的60wt%），搅拌混合均匀，滴加4wt%氯化钙溶液，添加量为体系总质量的4wt%，加热至55℃，搅拌混合25min，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
对比例7
与实施例3相比，不同之处在于，未添加海藻酸钠。
制备方法包括以下步骤：
（1）原料药的制备：称取1.5重量份叶酸、17重量份硝苯地平和8.5重量份拉西地平，混合均匀，制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将40重量份左旋聚乳酸与1.5重量份增韧增塑剂，175℃熔融共混12min，螺杆转速为60r/min，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
所述增韧增塑剂为环氧大豆油和制备例3制得的衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为3:11；
（3）复合材料的制备：将41.5重量份增韧左旋聚乳酸、25.5重量份醋酸纤维素，加入200重量份四氢呋喃和水的混合溶剂（四氢呋喃和水的体积比为8.5:12）中，加入步骤（1）中的原料药（重量为可降解载体材料的60wt%），搅拌混合均匀，滴加4wt%氯化钙溶液，添加量为体系总质量的4wt%，加热至55℃，搅拌混合25min，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
对比例8
与实施例3相比，不同之处在于，未添加醋酸纤维素和海藻酸钠。
制备方法包括以下步骤：
（1）原料药的制备：称取1.5重量份叶酸、17重量份硝苯地平和8.5重量份拉西地平，混合均匀，制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将40重量份左旋聚乳酸与1.5重量份增韧增塑剂，175℃熔融共混12min，螺杆转速为60r/min，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
所述增韧增塑剂为环氧大豆油和制备例3制得的衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为3:11；
（3）复合材料的制备：将67重量份增韧左旋聚乳酸加入200重量份四氢呋喃和水的混合溶剂（四氢呋喃和水的体积比为8.5:12）中，加入步骤（1）中的原料药（重量为可降解载体材料的60wt%），搅拌混合均匀，滴加4wt%氯化钙溶液，添加量为体系总质量的4wt%，加热至55℃，搅拌混合25min，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
对比例9
与实施例3相比，不同之处在于，左旋聚乳酸的结晶度为20%，重均分子量为25000g/mol。
对比例10
与实施例3相比，不同之处在于，左旋聚乳酸的结晶度为45%，重均分子量为200000g/mol。
测试例1
将实施例1-5和对比例1-10制得的降血压生物降解皮下埋植棒，用ZwickZ010型万能材料试验机进行力学性能测试，压缩速度为0.5mm/min，样品直径为3mm，长度为40mm。结果见表1。
表1
由上表可知，本发明实施例1-3制得的降血压生物降解皮下埋植棒具有良好的力学性能。
测试例2
将实施例1-5和对比例1-10制得的降血压生物降解皮下埋植棒用SL2008型接触角仪测量样品的水接触角，测试温度为25℃。结果见表2。
表2
由上表可知，本发明实施例1-3制得的降血压生物降解皮下埋植棒具有良好亲水性。
测试例3
选用SPF级自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)雄性，鼠龄为9-10周，适应性喂养1周后，给予2%蛋氨酸溶液10mL/100g体质量作为饮用水，连续4周后检测大鼠血浆中Hcy水平，若血浆Hcy≥15μmol/L，则符合H型高血压大鼠模型的构建标准。将造模大鼠随机分为模型组、阳性药组、实施例1-5组、对比例1-10组，每组10只，另取未造模的健康饲养的同源正常血压WKY雄性大鼠10只，作为正常组。模型组和正常组正常饲养，阳性药组正常饲养，然后给与0.06wt%依那普利叶酸按10mL/100g灌胃，每日1次，连续干预8周。实施例1-5组、对比例1-10组正常饲养，皮下埋入制得的降血压生物降解皮下埋植棒（直径2mm×长度20mm）。
第8周测量各组大鼠的舒张压及收缩压，取平均值。结果见表3。
表3
注释：为与正常组相比，P<0.05；#为与模型组相比，P<0.05。
由上表可知，本发明实施例1-3制得的降血压生物降解皮下埋植棒具有良好的降血压作用。
实验8周后，腹腔注射麻醉，采集1mL血液加入抗凝剂，离心，收集上层血浆，全自动生化分析仪Cabas 8000检测Hcy浓度。结果见表4。
表4
注释：为与正常组相比，P<0.05；#为与模型组相比，P<0.05。
由上表可知，本发明实施例1-3制得的降血压生物降解皮下埋植棒能较好的降低血浆Hcy的浓度。
实施例4、5与实施例3相比，增韧增塑剂为单一的环氧大豆油或制备例3制得的衣康酸-聚乙烯醇酯。对比例1与实施例3相比，未添加增韧剂。力学性能明显下降，实施例5和对比例1中水接触角也有一定提高。本发明添加了复合增韧增塑剂，包括环氧大豆油和制备的衣康酸-聚乙烯醇酯增韧增塑剂，环氧大豆油具有无毒无污染、资源丰富、价格低廉、热稳定性好的特点，衣康酸-聚乙烯醇酯增韧增塑剂通过反应制备的柔性不饱和生物聚酯，能明显提高左旋聚乳酸的韧性、延展性、冲击强度、断裂伸长率、拉伸强度，明显提高了载体材料的力学性能,具有协同增效的作用。同时，衣康酸-聚乙烯醇酯增韧增塑剂的加入也有一定的亲水改善的作用。
对比例2、3与实施例3相比，未添加硝苯地平或拉西地平。对比例4与实施例3相比，未添加硝苯地平和拉西地平。降血压效果明显下降。本发明原料药中，添加了硝苯地平、拉西地平和叶酸，其中，硝苯地平可以选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋-收缩偶联，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞，抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉。其扩张血管平滑肌。拉西地平为特异、强效持久的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要选择性的阻滞血管平滑肌的钙通道，扩张周围动脉，减低周围血管阻力，减低心脏后负荷，降低血压。有剂量依赖性的外周血管阻力下降，不影响窦房或房室传导，也不影响自律组织，具有协同增效的作用。
对比例5与实施例3相比，未添加叶酸。降血压、降低Hcy效果下降。叶酸可有效降低Hcy水平，可以参与蛋氨酸循环的重要辅助酶，可在细胞内通过维生素B12的催化作用及二氢叶酸还原酶的还原作用，转化为四氢叶酸，为Hcy重新合成蛋氨酸的降解途径提供甲基供体，有效降低患者体内的Hcy水平，同时可参与多种氨基酸以及核酸的合成。
对比例6、7与实施例3相比，未添加醋酸纤维素或海藻酸钠。对比例8与实施例3相比，未添加醋酸纤维素和海藻酸钠。水接触角明显提高，且力学性能有一定下降。本发明可降解载体材料在左旋聚乳酸的基础上，还添加了醋酸纤维素和海藻酸钠，是一种天然高分子纤维素的衍生物，具有良好生物相容性和生物降解性，由于其分子链上含有糖苷键、酯基和羟基等活性基团，可明显提高材料的机械强度并改善其亲水性，同时，海藻酸钠经过钙离子交联后，也能明显提高载体材料的强度，两者具有协同增效的作用。
对比例9与实施例3相比，左旋聚乳酸的结晶度为20%，重均分子量为25000g/mol。对比例10与实施例3相比，左旋聚乳酸的结晶度为45%，重均分子量为200000g/mol。对比例9中降血压效果明显提高，血压降至较低范围，对比例10中降血压效果下降，左旋聚乳酸的生物降解速率被认为相当缓慢（3年以上），且左旋聚乳酸的降解速度可通过对其结晶度和分子量进行调节来控制，从而合适的结晶度和分子量可以使得左旋聚乳酸的降解速率合适，从而使得其释药速率合适，能够将血压维持在稳定合适的范围内。结晶度和分子量太小，则降解速率快，释药率快，太大则释药率慢。
典型病例：
病例1：钟某，女55岁，湖南省株洲县，原发性高血压，病史12年，平时不吃药时血压测量收缩压185毫米汞柱，舒张压120毫米汞柱，皮下埋植7天以后血压稳定在收缩压130毫米汞柱，舒张压90毫米汞柱，埋植一次持续正常五年以上。
病例2：陈某某，女52岁，湖南省醴陵市，H型高血压，病史10年。平时不吃药时血压测量收缩压175毫米汞柱，舒张压115毫米汞柱，皮下埋植7天以后血压稳定在收缩压125毫米汞柱，舒张压85毫米汞柱，埋植一次持续正常五年以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种降血压生物降解皮下埋植棒，其特征在于，包括可降解载体和原料药，所述可降解载体为增韧左旋聚乳酸-醋酸纤维素-海藻酸钠复合材料，包括以下重量份的原料：增韧增塑剂1-2份、左旋聚乳酸30-50份、醋酸纤维素15-20份和海藻酸钠7-10份，所述原料药包括以下重量份的原料：叶酸1-2份、硝苯地平15-20份和拉西地平7-10份；所述可降解载体和原料药的质量比为10:5-7；所述增韧增塑剂为环氧大豆油和衣康酸-聚乙烯醇酯，质量比为2-4:10-12；所述衣康酸-聚乙烯醇酯具有如下式I所示结构：
式I；
其中，n=300-400。
2.根据权利要求1所述的降血压生物降解皮下埋植棒，其特征在于，所述衣康酸-聚乙烯醇酯的制备方法如下：将衣康酸、聚乙烯醇溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热搅拌反应，过滤，洗涤，干燥，制得衣康酸-聚乙烯醇酯。
3.根据权利要求2所述的降血压生物降解皮下埋植棒，其特征在于，所述衣康酸、聚乙烯醇的质量比为12-15:8-10，所述加热搅拌反应的温度为120-130℃，时间为2-4h。
4.根据权利要求1所述的降血压生物降解皮下埋植棒，其特征在于，所述左旋聚乳酸的结晶度为32-35%，重均分子量为70000-120000g/mol。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的降血压生物降解皮下埋植棒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）原料药的制备：按比例称取叶酸、硝苯地平和拉西地平，混合均匀，制得原料药；
（2）增韧左旋聚乳酸的制备：将左旋聚乳酸与增韧增塑剂熔融共混，挤出造粒，制得增韧左旋聚乳酸；
（3）复合材料的制备：将增韧左旋聚乳酸、醋酸纤维素和海藻酸钠，加入四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入步骤（1）中的原料药，搅拌混合均匀，滴加氯化钙溶液，加热搅拌混合均匀，减压除去溶剂，将混合料注入模具中，冷冻干燥，模具内的混合料定型呈圆柱形，制得降血压生物降解皮下埋植棒。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述熔融共混的温度为170-180℃，螺杆转速为50-70r/min，共混时间为10-15min。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述四氢呋喃和水的混合溶剂中四氢呋喃和水的体积比为7-10:10-15，所述氯化钙溶液的浓度为3-5wt%，添加量为体系总质量的3-5wt%，所述加热搅拌混合的温度为50-60℃，时间为20-30min。
8.一种如权利要求1-4任一项所述的降血压生物降解皮下埋植棒在制备治疗H型高血压、原发型高血压的药物中的应用。
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