CN100586479C - 氰基丙烯酸乙二醇酯在制备药物载体的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氰基丙烯酸乙二醇酯在制备药物载体的应用,氰基丙烯酸乙二醇酯是一种可降解生物医用材料,降解产物乙二醇对人体无毒无害,刺激性小,利用氰基丙烯酸乙二醇酯制成载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,其粒径小,具有穿过靶组织内皮细胞的能力,大大提高药物疗效。
Description
技术领域
本发明涉及氰基丙烯酸乙二醇酯的用途。
背景技术
纳米控释系统作为药物和基因载体,可以克服生物大分子药物半衰期短、易受酶解和难以通过生物屏障等缺点,使临床应用成为可能。纳米载体还具有在靶部位控制释放、减少药物用量、增强药物疗效并降低药物毒性的优点。此外,很多有效的药物由于溶解性的原因而不能用传统制剂和常规途径用药,而纳米控释系统可为解决这一问题提供一个有效的解决途径。纳米载体经过合理的设计和修饰,进入人体内可以有效地减少人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞的吞噬,它能穿越细胞间隙,可通过人体最小的毛细血管并被细胞组织吸收,而不会造成血管堵塞,用于皮下注射时有利于药物集中于注射部位,并使药物长期稳定的释放;此外由于纳米载体的超微小体积,因而可以通过细胞对纳米粒子的吞噬作用而增加寡核苷酸进入细胞内的数量,同时增加其在细胞内的稳定性,因而纳米控释系统有望成为基因和药物治疗的理想载体。
制备纳米控释系统的载体材料包括非生物降解性聚合物材料、可生物降解的聚合物材料和天然大分子体系,其中以合成的可生物降解的聚合物体系和天然的大分子体系为主。最常用的人工合成的生物可降解材料主要是聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和聚氰基丙烯酸酯类材料,它们在体内通过碳链的水解作用而降解,降解产物对人体基本无毒性。
氰基丙烯酸酯最初的研究起于1977年,它是一类具有很强反应活性的单体,在各种介质中(包括血液和体液环境)都很容易发生聚合,是国内外广泛应用的生物粘附剂,该类材料具有很好的生物相容性,可生物降解等特点。国内外很多的研究选择聚氰基丙烯酸烷基酯类为药物载体,尤其是运载药物透过血脑屏障的研究大多集中聚氰基丙烯酸酯类材料上。该类材料作为药物载体,除具有可缓释药物,降低药物毒性,防止药物降解,延长药物半衰期的一般特征外,还具有增强药物对生物膜的穿透能力的独特优点。此外,聚氰基丙烯酸酯类材料还具有很好的血管粘附性。聚氰基丙烯酸酯类材料降解产物为水溶性的聚氰基丙烯酸,它不储存于组织内,而从尿中排泄,因而对人体的危害较小。但目前研究使用的聚氰基丙烯酸酯,其聚合过程较难控制,重现性较差,在降解过程中生成醛类化合物,应用于人体会导致一定程度的刺激作用,影响人们对其的接受,因而限制其在医药领域的应用。所以制备聚和行为稳定,均一可控的生物相容性更好的聚氰基丙烯酸酯显得非常重要。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足,提供氰基丙烯酸乙二醇酯在制备药物载体的应用。
本发明的技术方案概述如下:
氰基丙烯酸乙二醇酯在制备药物载体的应用。
本发明的优点是:
氰基丙烯酸乙二醇酯是一种新型的可降解生物医用材料,降解产物乙二醇对人体无毒无害,刺激性小。氰基丙烯酸乙二醇酯也可以用做医用粘合剂,同时也是一种优良的药物载体。
载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束的粒径小,比血红细胞还小许多,可在血液中自由运行,具有穿过靶组织内皮细胞的能力,可被细胞摄取进入细胞内,将所包含的药物在细胞和/或亚细胞水平释放,大大提高药物疗效。
附图说明
图1为载紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束透射电镜结果;
图2为载紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束治疗津白纯系小鼠乳腺癌的效果照片。(图中后三只显示:载紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束不同剂量组有效的抑制小鼠肿瘤的生长,尤其是最后一只用高剂量组几乎完全控制肿瘤生长。)
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
氰基丙烯酸乙二醇酯的制备方法,包括如下步骤:(1)在氮气保护下将1质量份的氰基乙酸乙酯和1.5质量份的乙二醇混合,加入0.01质量份的钛酸四丁酯为催化剂,混合均匀;在氮气保护下加热回流,在120-125℃进行酯交换反应5小时,生成氰基乙酸乙二醇酯;(2)在压力为0.1mmHg,精馏分离提纯氰基乙酸乙二醇酯后加入1.5质量份的多聚甲醛,加入0.01质量份的六氢吡啶为催化剂,回流5小时,加入0.01质量份的邻苯二甲酸二辛酯、0.01质量份的对苯二酚和0.01质量份的五氧化二磷,在0.1mmHg蒸馏后收集产物,经核磁共振、质谱、红外光谱分析,该产物即是氰基丙烯酸乙二醇酯。氰基丙烯酸乙二醇酯具有如下结构:
本发明制备的聚氰基丙烯酸乙二醇酯能够在体内生物降解,降解产物无毒无害,是一种优良的药物载体,是开发低水溶性药物纳米制剂的优良辅料。这类聚合物具有两亲性,在水中能够自组装成稳定的纳米粒子或胶束,粒径在20-1000nm,包裹紫杉醇,阿霉素,雷帕霉素等非水溶性的药物,可形成水分散性的纳米胶束,载药量为1-40%,药物包封率在70%以上。这种药物纳米胶束水分散液,可用于对生物体的靶向给药和药物控制释放,它可以增加低水溶性药物的水溶性,有效躲避生物体内蛋白质的吸附及网状内皮系统的吞噬,提高药物生物利用度,是很好的药物载体。
实施例2
氰基丙烯酸乙二醇酯的制备方法,包括如下步骤:(1)在氮气保护下将1质量份的氰基乙酸乙酯和1.0质量份的乙二醇混合,加入0.001质量份的呱啶为催化剂,混合均匀;在氮气保护下加热回流,在40-100℃进行酯交换反应80小时,生成氰基乙酸乙二醇酯;(2)在压力为10mmHg,精馏分离提纯氰基乙酸乙二醇酯后加入1.0质量份的多聚甲醛,加入0.05质量份的六氢吡啶为催化剂,回流10小时,加入0.001质量份的邻苯二甲酸二辛酯、0.001质量份的对苯二酚和0.001质量份的五氧化二磷,在10mmHg蒸馏后收集产物,即制成的氰基丙烯酸乙二醇酯。
实施例3
氰基丙烯酸乙二醇酯的制备方法,包括如下步骤:(1)在氮气保护下将1质量份的氰基乙酸乙酯和2.5质量份的乙二醇混合,加入0.05质量份的氢氧化钾(也可以是氢氧化钠)为催化剂,混合均匀;在氮气保护下加热回流,在100-140℃进行酯交换反应10小时,生成氰基乙酸乙二醇酯;(2)在压力为1mmHg,精馏分离提纯氰基乙酸乙二醇酯后加入2.5质量份的多聚甲醛,加入0.001质量份的硫酸为催化剂,回流80小时,加入10质量份的邻苯二甲酸二辛酯、10质量份的对苯二酚和10质量份的五氧化二磷,在0.2mmHg蒸馏后收集产物,即制成的氰基丙烯酸乙二醇酯。
实施例4
氰基丙烯酸乙二醇酯的制备方法,包括如下步骤:(1)在氮气保护下将1质量份的氰基乙酸乙酯和2质量份的乙二醇混合,加入0.02质量份的磺酸树脂为催化剂,混合均匀;在氮气保护下加热回流,在170-200℃进行酯交换反应0.5小时,生成氰基乙酸乙二醇酯;(2)在压力为5mmHg,精馏分离提纯氰基乙酸乙二醇酯后加入2质量份的多聚甲醛,加入0.02质量份的硫酸为催化剂,回流0.5小时,加入5质量份的邻苯二甲酸二辛酯、5质量份的对苯二酚和5质量份的五氧化二磷,在0.5mmHg蒸馏后收集产物,即制成的氰基丙烯酸乙二醇酯。
实施例5
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,用下述方法制成:(1)实施例1制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到5质量份的二氯甲烷中,加入相当于氰基丙烯酸乙二醇酯质量20%的紫杉醇;(2)在搅拌下加入到5质量份的质量百分比浓度为2%的聚乙烯醇水溶液中,10-20℃下搅拌5小时;(3)在0-4℃,23000rpm下,离心30min,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心2次,收集沉淀;(4)冷冻干燥,即制成一种干粉状载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例6
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,用下述方法制成:(1)实施例1制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05质量份的二氯甲烷和丙酮的混合溶剂中,所述二氯甲烷和丙酮的体积比为1∶1,加入相当于氰基丙烯酸乙二醇酯质量10%的阿霉素;(2)在超声下加入到4质量份的质量百分比浓度为1%的聚乙烯醇水溶液中,20-30℃下搅拌0.5小时;(3)在0-4℃,25000rpm下,离心20min,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心2次,收集沉淀;(4)冷冻干燥,即制成一种干粉状载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例7
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,用下述方法制成:(1)实施例2制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到50质量份的二氯甲烷和丙酮的混合溶剂中,所述二氯甲烷和丙酮的体积比为9∶1,加入相当于氰基丙烯酸乙二醇酯质量1%的雷帕霉素;(2)在搅拌下加入到10质量份的质量百分比浓度为0.5%的聚乙烯醇水溶液中,20-30℃下搅拌80小时;(3)在0-4℃,15000rpm下,离心60min,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心3次,收集沉淀;(4)冷冻干燥,即制成一种干粉状载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例8
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,用下述方法制成:(1)实施例3制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到10质量份的二氯甲烷和丙酮的混合溶剂中,所述二氯甲烷和丙酮的体积比为1∶9,加入相当于氰基丙烯酸乙二醇酯质量40%的替尼泊苷;(2)在搅拌下加入到6质量份的质量百分比浓度为2.5%的聚乙烯醇水溶液中,15-25℃下搅拌10小时;(3)在0-4℃,20000rpm下,离心30min,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心1次,收集沉淀;(4)冷冻干燥,即制成一种干粉状载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例9
步骤同实施例5,所载的药物是依托泊苷。
还可以是用道诺霉素或甲氨喋呤或丝裂霉素C或茚甲新或布洛芬或环孢霉素或联苯二甲基二羧酸酯或柔红霉素或降纤酶或谷胱甘肽替换制备过程中的药物组成新的实施例。
还可以将与上述药物性质相似的药物按照实施例5的步骤进行制备。
实施例10
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,其特征是用下述方法制成:(1)将实施例1制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到5质量份的二氯甲烷中;(2)在搅拌下加入到5质量份的肝素的水溶液中,所述肝素的水溶液的质量百分比浓度为30%,20-30℃下搅拌5小时;(3)在0-4℃,23000rpm下,离心30min,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心3次,收集沉淀;(4)冷冻干燥,即制成一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例11
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,其特征是用下述方法制成:(1)将实施例1制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05质量份的二氯甲烷和丙酮混合溶剂中,所述二氯甲烷和丙酮的体积比为1∶9;(2)在超声下加入到4质量份的胰岛素的水溶液中,所述胰岛素水溶液的质量百分比浓度为1%,10-20℃下搅拌80小时;(3)在0-4℃,15000rpm下,离心60min,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心1次,收集沉淀;(4)冷冻干燥,即制成一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例12
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,其特征是用下述方法制成:(1)将实施例1制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到50质量份的二氯甲烷和丙酮混合溶剂中,所述二氯甲烷和丙酮的体积比为9∶1;(2)在搅拌下加入到10质量份的肝素的水溶液中,所述肝素的水溶液的质量百分比浓度为40%,20-30℃下搅拌0.5小时;(3)在0-4℃,25000rpm下,离心20min,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心3次,收集沉淀;(4)冷冻干燥,即制成一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例13
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,用下述方法制成:(1)将实施例1制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到5质量份的二氯甲烷中;(2)在搅拌下加入到5质量份的水中,25-26℃下搅拌50小时;(3)在0-4℃,23000rpm下,离心30min,收集固化的纳米微粒,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心2次,收集沉淀;(4)加入相当于氰基丙烯酸乙二醇酯质量20%的紫杉醇,充分混和后冷冻干燥,即制成一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例14
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,是用下述方法制成:(1)将实施例1制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05质量份的二氯甲烷和丙酮混合溶剂中,所述二氯甲烷和丙酮的体积比为1∶1;(2)在超声下加入到4质量份的水中,10-20℃下搅拌80小时;(3)在0-4℃,15000rpm下,离心60min,收集固化的纳米微粒,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心3次,收集沉淀;(4)加入相当于氰基丙烯酸乙二醇酯质量1%的阿霉素,充分混和后冷冻干燥,即制成一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例15
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,是用下述方法制成:(1)将实施例1制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到50质量份的二氯甲烷和丙酮混合溶剂中,所述二氯甲烷和丙酮的体积比为1∶9;(2)在搅拌下加入到4质量份的水中,10-20℃下搅拌10小时;(3)在0-4℃,25000rpm下,离心20min,收集固化的纳米微粒,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心1次,收集沉淀;(4)加入相当于氰基丙烯酸乙二醇酯质量40%的环孢霉素,充分混和后冷冻干燥,即制成一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例16
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,是用下述方法制成:(1)将实施例1制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到10质量份的二氯甲烷和丙酮混合溶剂中,所述二氯甲烷和丙酮的体积比为9∶1;(2)在超声下加入到10质量份的水中,20-30℃下搅拌0.5小时;(3)在0-4℃,20000rpm下,离心30min,收集固化的纳米微粒,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心2次,收集沉淀;(4)加入相当于氰基丙烯酸乙二醇酯质量10%的丝裂霉素C,充分混和后冷冻干燥,即制成一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例17
一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束,是用下述方法制成:(1)将实施例1制备的1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到20质量份的二氯甲烷中;(2)在搅拌下加入到7质量份的水中,20-30℃下搅拌10小时;(3)在0-4℃,23000rpm下,离心30min,收集固化的纳米微粒,收集固化的纳米微粒,再用蒸馏水洗涤、离心3次,收集沉淀;(4)加入相当于氰基丙烯酸乙二醇酯质量50%的降纤酶,充分混和后冷冻干燥,即制成一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
实施例18
按照实施例13的步骤,将另外的药物如:雷帕霉素、替尼泊苷、依托泊苷、道诺霉素、甲氨喋呤、茚甲新、布洛芬、联苯二甲基二羧酸酯、柔红霉素、肝素、胰岛素、谷胱甘肽中任意一种制成载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。也还可以将其它可以将与上述药物性质相似的药物制成载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。
上述各实施例中的质量份可以用克或千克替代。
实施例19
应用实例
载紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束在治疗乳腺癌中的应用
用津白纯系小鼠建立乳腺癌动物模型,动物随机分为5组,每组20只,5组分别为:空白组,紫素组,紫杉醇纳米胶束高,中,低剂量3组。在小鼠的胸腺注射植入肿瘤细胞,待肿瘤繁殖一段时间后开始给药,定期测量肿瘤的大小,并称量小鼠体重,并对肿瘤组织进行原位杂交,流式细胞等项目的检测。
实验结果显示:紫杉醇纳米胶束对津白纯系小鼠乳腺癌有较好抑瘤作用,与紫素注射液剂型相比,抑瘤效果更强(紫素组肿瘤抑制率为44%,而紫杉醇纳米胶束组可达到70%以上,两者有显著性差异,且紫杉醇纳米胶束组疗效持久,不需频繁间断给药,具有显著的优越性。(见图2)
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