CN102008471A

CN102008471A - 拉西地平自微乳化软胶囊及其制备方法

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Publication number: CN102008471A
Application number: CN2010105847961A
Authority: CN
Inventors: 孙进; 何仲贵; 任鑫霞; 孙英华; 周雪芹; 罗聪
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2010-12-13
Filing date: 2010-12-13
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2030-12-13
Also published as: CN102008471B

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及拉西地平自微乳化软胶囊及其制备方法，所述的拉西地平自微乳化软胶囊是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度和温和的搅拌的情况下，自发乳化形成粒子小于500nm左右的乳滴，其中拉西地平、助乳化剂、乳化剂和油相的比例为1:1～30:1～60:0.5～10，拉西地平、乳化剂、乳化剂、油相的比例为1:1～30:1～30:0.5～10，其中还可以添加水溶性高分子聚合物，以延长药物溶液超饱和态的维持时间，还可以添加抗氧剂以提高制剂的化学稳定性。本发明能提高口服拉西地平的生物利用度，且成本低，工艺简单。

Description

拉西地平自微乳化软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种拉西地平自微乳化软胶囊及其制备方法。

背景技术

拉西地平(Lacidipine)是二氢吡啶类钙拮抗剂，其化学名称为(E)-4-[2-[3-(羧叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基]-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶-二甲酸二乙酯，分子式：C₂₆H₃₃N0₆，分子量：455.59，它是由英国GlaxoSmithKline公司开发的选择性二氢吡啶类钙离子通道阻断剂，是一种高效、安全、耐受性好的高血压治疗药物，可显著并且有选择的作用于血管平滑肌的钙离子通道，扩张周围动脉，减少外周血管阻力从而降低血压。对老年人或合并冠心病、心力衰竭、肾功能不全、哮喘、外周血管疾病、痛风或糖尿病的患者都较安全，现已在多个国家用于高血压病的治疗。

拉西地平口服后从胃肠道吸收迅速，吸收后95%药物与蛋白结合，拉西地平经历广泛的肝脏首过代谢效应，生物利用度仅为2%-9%，代谢产物主要为吡啶类似物及羧酸类似物，主要通过胆道从粪便排出,t_1/2约为12-15小时。

目前上市的拉西地平制剂为普通片剂。但拉西地平属于小剂量、极难溶性药物，采用传统的片剂生产工艺制备出的拉西地平片的溶出度和均匀度指标都达不到较为理想的数值。普通剂型的溶出受介质的影响，此外由于拉西地平具有广泛肝脏首过代谢，导致生物利用度比较低，且个体差异大。

专利CN101653423A中将拉西地平和乳糖等特殊辅料被超微粉碎设备进行粉碎化，乳糖等可与拉西地平形成氢键结合，防止药物粒子再聚集，使得药物与水接触后迅速崩解，以提高溶出度。但是超微粉碎在增大药物比表面积的同时，伴随着大量的能耗，同时药物的引湿性也随之增强，容易引发结聚成团，影响拉西地平的溶出。专利CN1839835A中将拉西地平和聚乙烯吡咯烷酮依次溶解于分散有机溶剂中，并作为药物制剂工艺的粘合剂溶液来使用，以达到提高拉西地平溶出的目的。但是在该法制备过程中，需要足够量的有机溶剂才能使其全部溶解，使得制成的软材过软，且拉西地平可溶性成分会发生迁移，导致含量均匀度不合格，从而影响产品的疗效，同时还存在有机溶剂残留超标的问题。

自乳化药物传递系统（Self-emulsifying Drug Delivery Systems, SEDDS）由油相、表面活性剂（Surfactant, SA）、助表面活性剂（Cosurfactant, CoSA）组成，其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜（通常指37 °C）及温和搅拌的情况下，自发乳化形成乳剂。当亲水性表面活性剂含量较高或同时使用助表面活性剂时，在轻微搅动下可制得精细的乳剂（粒径小于500 nm）。与普通乳剂相比，自微乳不含水，体积较小、属于热力学稳定体系，始终保持均一透明的液体状态，高速也不能使之分层，乳剂为热力学不稳定体系，久置或离心后可能发生分层现象。

处方中的药物溶于油相，而油相是脂类物质，可经淋巴转运吸收，因此，自乳化释药系统可增强药物淋巴靶向作用，有利于抗肿瘤药和免疫抑制剂发挥药效，至今国外已成功上市了3种SEDDS药物，分别是环孢霉素A（最初产品Sandimmune®，之后改进型Sandimmun Neoral®）、利托那韦（ratonavir，Norvir）、沙奎那韦（saquinavir，Fortovas）等。

自微乳化给药系统的优点：增加难溶性药物的溶解度；保护易氧化药物、不稳定药物，减少甚至避免其在胃肠道的破坏；掩盖药物的不良气味；药物存在于这些微小的微乳液滴中，快速分布于整个胃肠中，药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高药物的透膜吸收，从而提高了药物的生物利用度。

发明内容

本发明的目的是提供一种拉西地平自微乳化软胶囊及其制备方法，它采用自微乳化技术将拉西地平制成自微乳化软胶囊，将药物包裹在乳滴中可以改善溶出；并保护乳滴中药物不发生化学变化和不被酶降解等。微乳在胃肠道中形成高度分散的乳滴，产生较大的比表面积；高亲脂性的药物还有可能通过淋巴吸收，减小肝脏的首过效应从而改善药物的生物利用度。此外为了克服超饱和维持时间短的问题，在处方中添加了高分子聚合物，以延长药物超饱和态溶液的维持时间。同时为了提高制剂的化学稳定性，在处方中添加了抗氧剂。

本发明的技术方案为：一种拉西地平自微乳化软胶囊，其各个组分重量百分比：其中拉西地平、助乳化剂、乳化剂和油相的比例为1:1～30:1～60:0.5～10，拉西地平、乳化剂、乳化剂、油相的比例为1:1～30:1～30:0.5～10，此外，还添加高分子聚合物，加入量为处方量的0-5%。

油相是SMEDDS处方中最重要的辅料之一，在SMEDDS中的质量分数一般为15%-70%，对油相的要求是：安全、稳定，能以较少的用量溶解处方量的药物，且容易被处方中的乳化剂乳化。采用对药物溶解能力强的油相可提高SMEDDS的载药量；油脂载体可使药物经淋巴系统转运的比例增加，从而提高药物的生物利用度。油相选自Arlacel 80（油酸山梨醇酯）、Arlacel 86[油酸甘油酯：丙二醇（90:10）]、Capmul MCM(椰子油C8/C10甘油单酯或双酯)、Captex 200（oil）（椰子油C8/C10丙二醇双酯）、Captex 355（oil）（椰子油C8/C10甘油三酯）、Miglyol812（oil）（辛酸癸酸三酰甘油）、Myvacet（oil）（纯化乙酰化的单甘油酯）、Myverol 18-92[纯化向日葵单甘油酯（含90%亚油酸甘油酯）]、Peceol(油酸甘油酯)、Maisine(亚油酸甘油酸)、聚乙二醇月桂醇甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种。）

SEDDS中的乳化剂一般采用高HLB的非离子乳化剂。非离子乳化剂比离子乳化剂毒性低，它们只引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变，高HLB乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的时候，将会导致自微乳化体系的形成。为了达到好的乳化效果，通常采用30%以上的乳化剂，一般使用一种乳化剂或者两种乳化剂的混合物。以下是制备自乳化制剂常用的一些乳化剂：选自Ophase 31（液态卵磷脂）、Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)、Labrafac CM 10 (椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯)、Labrafil M 1944 CSD(主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯)、Labrafil M 2125 CS（主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯）、Tagat TO（聚氧乙烯（25）甘油三油酸酯）、Tween 80（聚氧乙烯（20）山梨醇油酸酯）、Labrasol（聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯）、Cremophor RH40 （聚氧乙烯氢化蓖麻油）、Solutol HS15（聚乙二醇硬脂酸酯）、F68（泊洛沙姆188）、Gelucire 44/14（聚乙二醇月桂酸甘油酯）等。

SEDDS中的助乳化剂，它既有亲水性也有亲油性。助乳化剂有助于活性成分形成均匀的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。可作为口服SEDDS助表面活性剂（助乳化剂）的物质有：乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油糖醛、聚乙二醇(PEG)、乙二醇单乙基醚(Transcutol)、二甲基异山梨酯等。

通常SEDDS的药物超饱和态不能维持较长的时间，一般2-3小时后就会出现一些沉淀，溶出度下降。加入水溶性高分子聚合物可以抑制药物和乳滴的聚集，以维持较长时间的超饱和状态，可不同程度地抑制优选体系稀释时的药物析出，如HPMC、HPC和PVP一般可以维持5-10小时超饱和状态，加入量为总质量的0-5%，其中HPMC效果更佳。

本发明的拉西地平自微乳化软胶囊还可以添加抗氧剂，抗氧剂为dl-α-生育酚（维生素E）丁基羟基茴香醚(BHA)、而丁基羟基甲苯(BHT)、特丁基对苯二酚(TBHQ)中的一种或数种，其用量为其总质量的0-0.02%。

本发明采用自微乳化技术将拉西地平制成拉西地平自微乳化胶囊，口服给药后可迅速形成微乳，并且能有效保护药物在胃肠的稳定性，提高其胃肠道粘膜的通透率，从而提高药物的口服生物利用度。

与拉西地平现有的剂型相比，本发明所述的微乳化软胶囊具有诸多优点：(一) 促进药物的吸收，提高了口服制剂的生物利用度；(二) 显著的提高了拉西地平的溶出度；(三) 由于可避免胃肠道的破坏，保护了药物在胃肠道的稳定性；(四) 使用方便，病人依从性好。

为了证实本发明的优越性，本发明对制备的拉西地平自微乳化胶囊进行了溶出度试验和Beagle犬体内药动学试验。溶出度试验表明自制的拉西地平自微乳化软胶囊比市售拉西地平国产片剂（司乐平）溶出度有明显提高。Beagle犬体内药动学试验表明自制拉西地平SMEDDS胶囊与国外片剂拉西地平片(乐息平)相比，提高了其达峰浓度和生物利用度，同时加入高分子聚合物的处方具有更好的溶出度和生物利用度。

附图说明

图1为拉西地平自微乳化软胶囊和市售片剂司乐平在不同溶出介质中的溶出行为。

图2为拉西地平自微乳化软胶囊在水中自乳化后的粒径分布图。

图3为拉西地平自微乳化软胶囊实加入HPMC和未加入HPMC在PBS6.8中的溶出曲线。

图4为6条Beagle犬单次双交叉口服自制拉西地平SMEDDS胶囊处方中含HPMC、SMEDDS胶囊处方中不含HPMC以及市售拉西地平片R的平均药时曲线。

具体实施方式

实施例1：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 81

SolutolHS15 162

Transcutol 27

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：拉西地平自微乳化软胶囊：称取适量的拉西地平，加入处方量的Miglyol 812，SolutolHS15, Transcutol，在37℃，30 r.min^-1恒温水浴中搅拌60min, 避光操作，使药物充分溶解并分散均匀。再加入抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后，压制成胶囊。

实施例2：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 63

Tween80 175

Transcutol 27

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例3：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 60

CremophorRH40 178

Transcutol 27

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例4：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 72

Tween80 172

Labrasol 20

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例5：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 54

CremophorRH40 186

Labrasol 25

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例6：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 60

SolutolHS15 180

Labrasol 25

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例7：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 58

Tween80 180

F68 27

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例8：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 55

CremophorRH40 190

F68 20

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例9：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 75

SolutolHS15 160

F68 30

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例10：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 58

Tween80 177

Gelucire44/14 30

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例11：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 50

CremophorRH40 190

Gelucire44/14 25

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例12：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 45

SolutolHS15 186

Gelucire44/14 34

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例13：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Ethyl Oleate 54

SolutolHS15 183

Gelucire44/14 28

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例14：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 81

SolutolHS15 162

Transcutol 27

HPMC 6

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：拉西地平自微乳化软胶囊：称取适量的拉西地平，加入处方量的Miglyol 812，SolutolHS15, Transcutol，在37℃，30 r.min^-1恒温水浴中搅拌60min, 避光操作，使药物充分溶解并分散均匀。再加入HPMC和抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后，压制成胶囊。

实施例15：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 81

SolutolHS15 162

Transcutol 27

HPC 10

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例14。

实施例16：

处方组成如下：（g）

拉西地平 4

Miglyol812 81

SolutolHS15 162

Transcutol 27

PVP 14

维生素 E 5

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同例14。

试验例1：测定溶出度

按照实施例1制得的拉西地平自微乳化胶囊与市售片剂溶出度进行了比较：将制得的均一溶液按处方量装入硬胶囊（每粒约含拉西地平4 mg）中，同法测定拉西地平国产片剂（司乐平）在水中的溶出状况对自微乳化胶囊和市售拉西地平片剂司乐平在水，0.1M HCl，pH6.8磷酸缓冲液中的溶出度进行了对比，自制胶囊在水、0.1MHCL，pH6.8磷酸缓冲液中溶出不受溶出介质的影响，30 min时的溶出度均超过80%。拉西地平在水性介质中几乎不溶，导致市售片剂在相同条件下溶出困难，为了符合漏槽条件，溶出介质中加入了20 ng/ml的十二烷基硫酸钠溶液。

溶出度测定方法：

将自微乳化药液装入硬胶囊中（每粒约含拉西地平4 mg），照中国药典2005版二部附录XC第三法，分别以pH6.8缓冲盐、蒸馏水、0.1 mol.L^-1盐酸100mL为溶出介质，转速为75转/分，依法操作，分别于5，10，20，30，45，60 min时，取溶出液5mL（同时补充新鲜介质），使用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液2mL，加甲醇稀释至4 mL，超声破乳，量取20μl注入液相色谱仪，在283nm的波长处测定峰面积，另外取拉西地平对照品适量，用流动相配成浓度约为20 μg·mL^-1，同法测定，计算出每粒胶囊的累计溶出量。

由附图1可见，在水、0.1M HCL、PBS6.8中自制的拉西地平自微乳化软胶囊比市售拉西地平国产片剂（司乐平）溶出度有明显提高。

实施例1以及实施例14在PBS6.8中的溶出曲线见附图3，由此可见，加入水溶性高分子聚合物后可以维持较长时间的超饱和状态，抑制药物的析出。

试验例2 自微乳化后的现象及粒径测定

按照实施例1制得的拉西地平自微乳化胶囊，用50倍的水稀释后，自微乳化后的溶液为澄清透亮的溶液，并用LS230型激光粒度测定仪（美国贝克曼公司）测定粒径。

由附图2可见，自微乳化后的乳滴评价粒径为73.8 nm，且粒径分布均匀。

试验例3 Beagle犬体内药物动力学研究

为了考察本发明的制剂所含药物的生物利用度，使用本实施例1以及实施例14的自制拉西地平SMEDDS胶囊(规格4 mg)和拉西地平片(乐息平，规格4 mg)。

6只健康Beagle犬，雌雄各半，体重范围12～14 kg，实验前一天禁食12 h，给药4 h后统一进食低脂肪标准餐。在试验前两周及试验期间不得服用其它药物。本实验采用双制剂双周期交叉实验设计，将6只Beagle犬随机分为A、B两组（每组3只）。每种制剂各口服4 mg剂量，周期之间的净洗期为一周。于前肢小隐静脉埋置留针，服药前取空白血，服药后于0.33h、0.67h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12.0h、24.0h 分别采血3 mL于涂有肝素的试管中，立即离心，取上层血浆，冷冻保存。使用UPLC-MS/MS法测定拉西地平的体内药物浓度。

由附图4可知，在Beagle犬体内，受试拉西地平自乳化胶囊实施例1、实施例14和参比制剂拉西地平片剂的平均达峰时间分别为0.918 ± 0.328、1.021±0.215和1.473 ± 1.012 h，平均达峰浓度分别为46.77、63.561、和33.738 ng.mL-1，可见，三者的平均达峰时间基本一致，实施例14的平均达峰浓度为实施例1的1.36，而实施例1平均达峰浓度为参比制剂的1.39倍。从生物利用度的角度看，实施例1的AUC0-24 时的相对生物利用度为140.5%，AUC0-∞的相对生物利用度为135.3%。可见，受试制剂拉西地平自乳化胶囊相对于参比制剂拉西地平片剂，显著提高了拉西地平的达峰浓度和生物利用度，同时，加入高分子聚合物后，由于显著延长了超饱和时间，进一步提高了拉西地平的达峰浓度和生物利用度。

Claims

1.拉西地平自微乳化软胶囊，包括主药、油相、乳化剂、助乳化剂，其特征在于：其中拉西地平、助乳化剂、乳化剂和油相的比例为1:1～30:1～60:0.5～10，还含有水溶性高分子聚合物和抗氧剂，所述的高分子聚合物用量为处方量的0-5%，抗氧剂用量为处方量的0-0.02%。

2.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于：拉西地平、助乳化剂、乳化剂、油相的比例为1:1～30:1～30:0.5～10。

3.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于：所述的助乳化剂为既有亲水性也有亲油性的助乳化剂，选自乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油糖醛、聚乙二醇、乙二醇单乙基醚、二甲基异山梨酯或者上述的混合物。

4.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于：油相是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯，所述的油相选自油酸山梨醇酯、油酸甘油酯：丙二醇（90:10）、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、辛酸癸酸三酰甘油、纯化乙酰化的单甘油酯、含90%亚油酸甘油酯的纯化向日葵单甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酸、聚乙二醇月桂醇甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于：所述的乳化剂采用高HLB的非离子化乳化剂，选自液态卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯（25）甘油三油酸酯、聚氧乙烯（20）山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇月桂酸甘油酯。

6.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于，所述的高分子聚合物选自HPMC、HPC和PVP。

7.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于，所述的抗氧剂为dl-α-生育酚、丁基羟基茴香醚、而丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚中的一种或数种。

8.一种如权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊的制备方法，其特征在于：称取拉西地平、油相、乳化剂和助乳化剂，在37℃，75转/分恒温水浴中搅拌60分钟, 避光操作，使药物充分溶解并分散均匀，再加入水溶性高分子聚合物和抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后，压制成软胶囊。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的拉西地平、油相、乳化剂和助乳化剂，在环境温度和温和的搅拌的情况下，自发乳化形成粒子小于500 nm的乳滴。