CN111265711B - 一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂 - Google Patents

一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111265711B
CN111265711B CN202010155805.9A CN202010155805A CN111265711B CN 111265711 B CN111265711 B CN 111265711B CN 202010155805 A CN202010155805 A CN 202010155805A CN 111265711 B CN111265711 B CN 111265711B
Authority
CN
China
Prior art keywords
powder
component
tissue sealant
carboxymethyl starch
polyethylene glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010155805.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111265711A (zh
Inventor
郝卫国
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Aatkang Medical Technology Co ltd
Original Assignee
Beijing Aatkang Medical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Aatkang Medical Technology Co ltd filed Critical Beijing Aatkang Medical Technology Co ltd
Priority to CN202010155805.9A priority Critical patent/CN111265711B/zh
Publication of CN111265711A publication Critical patent/CN111265711A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111265711B publication Critical patent/CN111265711B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0036—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

本申请涉及一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂，所述封闭剂粉末包括第一组分、第二组分，第一组分是亲电性原料，自身含有亲电性官能团，或物理方式负载的亲电官能团的化合物；第二组分为植物源生物材料；组分配比如下：第一组分：第二组分质量比为1:1‑10。所述制备方法通过物理熔融法、流化床法，使第一、第二组分的高吸水性物质在无任何其他催化剂、试剂，或改变自身化学性能的条件下，含有活性官能团，得到的组织封闭剂具有快速吸液、高吸液能力、粘附能力强、体内降解、炎症反应轻、可直接应用于创面。

Description

一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂
技术领域
本发明属于可生物降解高分子材料领域，特别是涉及一种可以直接应用在湿创面，具有很强的、快速的吸液能力的原位交联成型的组织封闭剂粉末或止血材料的制备方法。
背景技术
目前临床应用前，大多需将创面擦拭干，然后应用液态封闭剂；液态封闭剂的制备过程中，有大量的酸性和碱性的生理稀释剂，如混合不均匀或推出液态封闭剂的推杆操作不一致，容易对创面的应用部位产生刺激；液态封闭剂的给药器前端很容易被固化的凝胶堵塞，不能短时间内多次利用同一个针剂。
目前临床上止血材料均具有较高的吸水能力，5分钟之内的止血成功，但5分钟之后或中、重度或活动性出血的情况下，二次出血的可能性很大，主要的原因是止血材料对止血组织创面的粘接性能不好，在临床应用方面，对类似于肺部手术，大量血液、气体、泡沫同时存在的情况下，现有的组织封闭剂和止血材料不能及时和有效的解决这一难题，有些虽然可以达到短期封闭效果，却易形成血栓，引发术中和术后相关并发症。
市售封闭剂需要的缓冲液，即要求手术前酸液、碱液进行复杂配制；成胶时间较长造成体液流失量大；活性较低、保质期短；瞬间吸液能力弱等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有快速吸液、高吸液能力、粘附能力强、体内降解、炎症反应轻、直接应用于创面、对重度出血或二次出血效果良好的止血材料或组织封闭剂。
一种组织封闭剂粉末，其特征在于，包括第一组分、第二组分，第一组分是亲电性原料，自身含有亲电性官能团，或物理方式负载的亲电官能团的化合物；第二组分为植物源生物材料；
组分配比如下：第一组分：第二组分质量比为1:1-10。
所述第一组分为含有琥珀酰亚胺官能团的聚乳酸、聚己内酯、蛋白、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚氧乙烯及其衍生物中的一种或多种。
第二组分选自纤维素、木质素、淀粉、魔芋葡甘聚糖及其衍生物。
第一组分为聚乙二醇琥珀酰亚胺酯，具体的，具有亲电性官能团的高分子化合物包括但不限于四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯(分子量5000～20000Da)、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯(分子量5000～20000Da)、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯(分子量5000～20000Da)、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺-丁二酸酰酯(分子量5000～20000Da)、八臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺-马来酰亚胺酯(分子量5000～20000Da)、八臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺-丙二酸酯(分子量5000～20000Da)、八臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺-碳酸酯(分子量5000～20000Da)、八臂聚乙二醇丁二酰琥珀酸酯(分子量5000～20000Da)、八臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺-癸二酸酯(分子量5000～20000Da)、八臂聚乙二醇-琥珀酰亚胺-戊二酸酯(分子量5000～20000Da)、八臂聚乙二醇-琥珀酰亚胺-己二酸酯(分子量5000～20000Da)中的一种或几种。
优选的，为聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(2臂，5000Da)、聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(2臂，5000Da)、聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种。
第二组分为淀粉衍生物，具体的，为羧甲基淀粉盐，吸水倍率在10～8000之间，变性淀粉组分几乎立即浓缩血液并使封闭剂中粉末快速被水/液体浸润，活化官能团，从而加速凝胶形成并使所形成的凝胶的粘度和/或粘附性提高。
还可以包括第三组分，第三组分为亲核性原料，自身含有亲核活性官能团，或物理方式负载的亲核活性官能团的线性、支链、直链、星形或树形结构的亲水化合物；其重量配比为第一组分：第二组分：第三组分的质量比为1:1-10:0.1-3。
第三组分是动物源生物材料，合成高分子医用材料中的一种；动物源生物材料选自甲壳素、壳聚糖、壳寡糖、蛋白质、透明质酸盐、胶原及合成高分子材料选自聚氨酯、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯醇或其衍生物。
第三组分为蛋白质亲核衍生物。
第三组分为蛋白质的氨基、巯基衍生物，其可以是一种官能团，也可以是两种官能团同时存在；且官能团的数量可以是2，3，4，6，8，16等，分子量可以是300，500，1000，2000，5000，10000，20000，80000，160000道尔顿等。
第三组分为三赖氨酸醋酸盐、RGD蛋白、叶酸聚赖氨酸中的一种。
聚乙二醇胺及其衍生物、聚乙二醇巯基衍生物，官能团的数量优选2～4，分子量优选5000～20000道尔顿。
还可以包括第四组分，第四组分为着色剂；其重量配比为第一组分：第二组分：第三组分：第四组分的质量比为1:1-10:0.1-3:0.00001-0.1。
第四组分的着色剂为色素，选自苋菜红、胭脂红、柠檬黄、可溶性靛蓝、桔黄、亮蓝、伊红、品红、美蓝、苏丹黄、红汞中的一种或几种的组合。
第四组分优选食用色素，更优选的是食品级亮蓝。
一种组织封闭剂粉末制备的组织封闭剂，包括组织封闭剂粉末和生理稀释剂，生理稀释剂为磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、盐酸盐缓冲液、血液、脑脊液、泪液、生理盐水中的一种或多种，且pH的范围在5～10之间，优先选择pH的范围是6～8之间；粉末封闭剂：生理稀释剂的质量体积比范围为：1：0.01～1：500，如果浓度过高或者如果过低都会影响成胶时间，从而影响使用效果。
一种权利要求组织封闭剂粉末的制备方法，其特征在于，将第一组分和第二组分经过物理熔融或流化床喷淋、制粒，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉盐，然后与第三、四组分充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料。
通过熔融法或流化床法，使高吸水性物质在无任何其他催化剂、试剂，或改变自身化学性能的条件下，含有活性官能团。
组织封闭剂粉末的制备方法：将第一组分和第二组分经过物理熔融或流化床喷淋、制粒，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉盐，然后与第三、四组分充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料。
组织封闭剂的应用方法：将组织封闭剂粉末直接应用于伤口，按压10-30s，用生理稀释剂固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗。
物理熔融法或流化床喷淋法制备的由第一组分、第二组分构成的组织封闭剂粉末，具有二合一性能，可以单独应用，也可以和另一活性物质混合后使用，具有三合一性能。还可以与第四组分物质混合后使用，具有四合一性能。
当单独应用时，优选的，含有琥珀酰亚胺官能团的聚乙二醇或蛋白质和淀粉衍生物，优选的含有聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和羧甲基淀粉盐，以粉末的形式直接作用于伤口，可以1)快速吸收血液中的水分，加速凝血因子的聚集；2)和人体组织蛋白中的氨基，巯基等活性基团，产生迈克尔加成反应，在创口处快速形成原位三维网状凝胶物；从而使创口形成双层物理屏障，阻止血液、体液或气体的渗出、泄露等，从而达到止血、封堵的效果、且不易有二次出血的风险。
当和另一活性物质，即第三组分混合后使用时，优选的，含有琥珀酰亚胺官能团的聚乙二醇衍生物、淀粉衍生物和蛋白质亲核衍生物，优选的，含有聚乙二醇琥珀酰亚胺酯、淀粉衍生物和三赖氨酸醋酸盐、RGD蛋白、叶酸聚赖氨酸中的一种，以粉末的形式直接作用于伤口，可以1)快速吸收血液中的水分，加速凝血因子的聚集；2)催化激活活性官能团，3)产生迈克尔加成反应，在创口处快速形成原位三维网状凝胶物，从而使创口形成双层物理屏障，阻止血液、体液或气体的渗出、泄露等，从而达到止血、封堵的效果、且不易有二次出血的风险。
当二合一或三合一的粉与第四组分混合后使用，除了有上述自身的优势外，还具有肉眼可见的清晰的辨识力；从而防止冲洗不彻底后的干粉末与其他组织之间粘连的产生。
组织封闭剂还可以制备成液态、膏状。
本发明的技术效果：
1)粉末状物质自身快速吸收血液、体液中的水，使血小板和凝血因子加速聚集，形成凝血结块；2)易降解，成为氨基酸分子，帮助组织修复，更能预防血栓的过度形成，避免术中和术后相关并发症的发生，加速病人术后恢复；3)可直接应用在湿创面、无需复杂的溶液配制、不易堵塞涂抹给药器，在遇生理稀释剂、血液、脑脊液等接触时，直接原位形成三维交联网状的凝胶；4)活性官能团在水或体液的催化作用下，加速形成原位三维网状水凝胶；5)形成三维网状水凝胶后可促进组织的愈合、防止组织液渗漏、防止止血后的二次出血和防止术后粘连；6)未与血液、体液接触的粉末，滴加一定量的缓冲液，使其形成原位三维网状水凝胶，从而达到封闭的作用；7)着色剂的加入，可以清楚的看到是否有未冲洗干净的干粉，从而防止粉末与其他组织之间粘连的发生；8)采用物理方法处理第一组分和第二组分，既保护了亲电官能团的活性，又提高了羧甲基淀粉钠的瞬间吸液能力。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。而且在整个附图中，用相同的参考符号表示相同的部件。在附图中：
图1组织封闭剂粉末在动物实验中肝脏的封闭图片
图2组织封闭剂粉末在动物实验中股动脉的止血图片
图3组织封闭剂粉末在动物实验中胃镜下胃的止血图片
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本发明的示例性实施方式。虽然附图中显示了本发明的示例性实施方式，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
术语“成胶时间”是反应水凝胶在原位成型的快慢，直接影响临床凝胶使用后下步手术的进行，将组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)溶解在生理稀释剂中，从此开始搅拌并计时，至形成凝胶为止，判定标准是采用细丝或其他类似物挑凝胶，呈拉丝状态，此时即为成胶时间T1。
术语“溶胀度”是凝胶固化(固化是指凝胶不粘手)后在溶液中吸收液体的能力，测量方法：将固化后的水凝胶称重，质量为W1；称重好的水凝胶放在37℃的水浴锅中，水浴锅中装有大量的生理盐水(或磷酸盐缓冲液)；放置24h后，取出水凝胶；将取出的水凝胶，用滤纸轻轻吸去表面水分，此时称重，并记录重量为W2；水凝胶24h的溶胀度计算公式：
Figure BDA0002403999340000081
术语“组织封闭剂”是指用于阻止流体流过表面或流经创口的物质。
术语“降解”是指本发明的组合物降解或分解的能力(由于与人体的酶作用而分解成更小的分子，然后被人体吸收或通过肾脏尿液排出，测量方法：将一定质量的水凝胶放在37℃，含有生理盐水(或磷酸盐缓冲液)的水浴锅中；每间隔一段时间观察水凝胶的物理状态，至水凝胶肉眼不可见或完全形成絮状物，记录此时的时间为水凝胶的体外降解时间。
术语“重度出血”定义为通过纱布擦拭不能控制的并且需要使用吸引器才能得到控制的出血，包括血液从伤口中喷涌出来、出血不会因按压而停止或减慢、纱布包扎后血液很快渗透出来。
实施例一
物理熔融法将PEG-SS(4，10000Da)和4倍PEG-SS质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到组织封闭剂粉末或止血材料，应用于动物重度出血伤口，按压25s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。生理稀释剂是磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)；
pH＝7.4的磷酸盐缓冲液的配制方法：称量氯化钠4.005g、氯化钾0.1g、十二水合磷酸氢二钠1.7907g、磷酸二氢钾0.135g，依次放在500mL的容量瓶中，然后进行溶解，得到的是pH＝7.4的PBS缓冲液；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:3。
实施例二
物理熔融法将PEG-SC(2，5000Da)和4倍PEG-SC质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到组织封闭剂粉末，应用于动物重度出血伤口，按压30s，可止血。
实施例三
物理熔融法将PEG-SPA(4，10000Da)和6倍PEG-SPA质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到组织封闭剂粉末或止血材料，应用于动物重度出血伤口，按压25s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。生理稀释剂是磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)；组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:3。
实施例四
将PEG-SC(2，5000Da)水溶液采用流化床的工艺喷淋在5倍PEG-SC质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末上，通过制粒等工艺，得到组织封闭剂粉末或止血材料，应用于动物重度出血伤口，按压35s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。生理稀释剂是磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)；组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:3。
实施例五
将PEG-SPA(4，10000Da)的原料溶解在水溶液中，再将PEG-SPA水溶液采用流化床的工艺喷淋在2倍PEG-SPA质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末上，在通过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
将60份的粉末A和40份的三赖氨酸醋酸盐(粉末B)充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料；应用于动物重度出血伤口，按压15s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。生理稀释剂是碳酸盐缓冲液(pH＝8.0)；组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:10。
实施例六
物理熔融法将PEG-SC(2，5000Da)和5倍质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
将70份的粉末A和30份的三赖氨酸醋酸盐(粉末B)充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料；应用于动物重度出血伤口，按压25s。
实施例七
物理熔融法将PEG-SC(4，20000Da)和2倍质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
将80份的粉末A和20份的RGD(含有-NH2和SH)(粉末B)充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料；应用于动物重度出血伤口，按压15s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。生理稀释剂是生理盐水(pH＝7.0)；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:7。
实施例八
物理熔融法将PEG-SS(4，10000Da)和2倍质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
将90份的粉末A和10份的RGD(含有-NH2和SH)(粉末B)充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料，应用于动物重度出血伤口，按压15s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。
生理稀释剂是磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:1。
实施例九
物理熔融法将PEG-SG(4，20000Da)和6倍质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
将80份的粉末A和20份的叶酸聚赖氨酸(粉末B)充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料，应用于动物重度出血伤口，按压15s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。
生理稀释剂是硼酸盐缓冲液(pH＝9.0)；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:2。
实施例十
物理熔融法将PEG-SC(4，20000Da)和等质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
物理熔融法将RGD蛋白和高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲核官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末B)；
将50份的粉末A和50份的粉末B，分别研磨、过筛后，再充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料，应用于动物重度出血伤口，按压15s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。
生理稀释剂是磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:1。
实施例十一
物理熔融法将PEG-SS(4，10000Da)和等质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
物理熔融法将叶酸聚赖氨酸和高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲核官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末B)；
将50份的粉末A和50份的粉末B，分别研磨、过筛后，再充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料，应用于动物重度出血伤口，按压15s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。
生理稀释剂是硼酸盐缓冲液(pH＝8.9)；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:3。
实施例十二
物理熔融法将PEG-SS(2，10000Da)和3倍质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
将70份的粉末A和29.99份的RGD蛋白(粉末B)和0.01份的亮蓝(粉末C)充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料；应用于动物重度出血伤口，按压25s。用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。
生理稀释剂是磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B+粉末C)：生理稀释剂＝1:3。
实施例十三
物理熔融法将PEG-SS(2，10000Da)和等质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
将70份的粉末A和29.99份的聚乙二醇胺(粉末B)和0.01份的亮蓝(粉末C)充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料；应用于动物重度出血伤口，按压25s。用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。
生理稀释剂是碳酸盐缓冲液(pH＝8.5)；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B+粉末C)：生理稀释剂＝1:3。
实施例十四
物理熔融法将PEG-SC(2，10000Da)和等质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
将60份的粉末A和39.99份的聚乙二醇巯基(粉末B)和0.01份的亮蓝(粉末C)充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料；应用于动物重度出血伤口，按压15s。用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。
生理稀释剂是磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B+粉末C)：生理稀释剂＝1:1。
实施例十五
物理熔融法将PEG-SC(2，10000Da)和等质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末充分混合，通过制粒等工艺，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
将80份的粉末A和18.99份的聚乙二醇巯基(粉末B)、1份RGD蛋白(粉末C)和0.01份的亮蓝(粉末D)充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料；应用于动物重度出血伤口，按压15s。用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，可止血。
生理稀释剂是磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B+粉末C+粉末D)：生理稀释剂＝1:1。
比较例一
将PEG-SS(4，10000Da)和高吸水羧甲基淀粉钠粉末质量1:1混合均匀，制粒，得到组织封闭剂粉末或止血材料，应用于动物伤口，按压15s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗，生理稀释剂是磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)；组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:3。
比较例二
将PEG-SS(4，10000Da)和4倍质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末混合，制粒，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
将90份的粉末A和10份的RGD(含有-NH2和SH)(粉末B)充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料，应用于动物重度出血伤口，按压15s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗。
生理稀释剂是磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:3。
比较例三
物理熔融法将PEG-SS(4，10000Da)和2倍质量的高吸水羧甲基淀粉钠粉末混合，制粒，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉钠(粉末A)；
将98份的粉末A和2份的RGD(含有-NH2和SH)(粉末B)充分混合，得到组织封闭剂粉末或止血材料，应用于动物重度出血伤口，按压15s，用生理稀释剂进行固化多余粉末，或者用大量生理稀释剂冲洗。
生理稀释剂是磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)；
组织封闭剂粉末(粉末A+粉末B)：生理稀释剂＝1:3。
对照例一
现有技术中，4臂PEG-SS加入磷酸盐缓冲溶液A，得到混合物A，然后加入三赖氨酸得到预聚物前体，再加入碳酸盐缓冲溶液B，分别将预聚物前体和缓冲液B等体积装入由双联混合组件构成的喷雾装置的两支注射器中，推动双联注射器上的推柄，两溶液在喷雾装置的前端混合，以雾状形式喷出到组织表面，并在组织表面立即原位形成凝胶，按压15s，操作复杂，控制重度出血能力较差，溶胀度一般，成胶时间较长。
对照例二
现有技术中，四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯与聚乙二醇亲核衍生物共混并与高吸水壳聚糖粉末结合，应用于动物伤口，使用纱布覆盖粉末进行30秒的人工按压，移开按压纱布，可抑制重度出血，然而成胶速度慢，降解能力差。
按上述定义的成胶时间、溶胀度、体外降解时间测试上述实施例、比较例和对比例的性能参数如表1所示。
表1封闭剂的性能参数
Figure BDA0002403999340000171
Figure BDA0002403999340000181
Figure BDA0002403999340000191
从表1可以看出：
实施例一到实施例四，为两种组分的封闭剂粉末制备的组织封闭剂，其应用于动物重度出血伤口，按压25-35s，可止血，成胶速度8-12s，这是由于聚乙二醇琥珀酰亚胺酯中的琥珀酰亚胺亲电官能团可与人体组织蛋白中的氨基，巯基等活性基团，产生迈克尔加成反应，在创口处快速形成原位三维网状凝胶物；制备方法中，物理熔融法制备较喷淋法更优。
实施例五到实施例十一为三种组分的封闭剂粉末制备的组织封闭剂，其应用于动物重度出血伤口，按压15s，可止血，成胶速度2-5s，较快，溶胀度可以达到300％，这是由于人体组织蛋白中的氨基，巯基等活性基团作为催化剂，催化激活蛋白质亲核衍生物，优选的，三赖氨酸醋酸盐、RGD蛋白、叶酸聚赖氨酸中的氨基、巯基活性官能团，产生迈克尔加成反应，导致成胶速度快、溶胀率高，在创口处快速形成原位三维网状凝胶物，从而使创口形成双层物理屏障，阻止血液、体液或气体的渗出、泄露等，从而达到止血、封堵的效果、且不易有二次出血的风险。
实施例十二到实施例十五是由四种组分的封闭剂粉末制备的组织封闭剂，其应用于动物重度出血伤口，可以很好的达到止血和封闭的效果，且性能参数与三种组分的封闭剂粉末的性能参数相比几乎无明显差异。
比较例一为两组分直接混合，比较例二为三组分普通粉末混合，两者成胶速度慢，可见普通混合使高吸水性物质含有活性官能团较为困难，由于亲电、亲核官能团需按照一定配比结合，如亲电、亲核官能团一方过高或过低，导致活性减弱。
对照例为现有技术中的技术方案，其存在粘附力差、成胶时间慢、操作复杂、控制重度出血能力较差等的问题。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (3)

1.一种组织封闭剂粉末，其特征在于，将第一组分和第二组分经过物理熔融或流化床喷淋、制粒，得到具有一定粒径的亲电官能团高吸水羧甲基淀粉盐，然后与第三、四组分充分混合，得到所述组织封闭剂粉末；并且第一组分与第二组分的质量比为1:1～3；并且所述组织封闭剂粉末中，所述亲电官能团高吸水羧甲基淀粉盐、第三组分、第四组分的质量百分比分别为60％～80％、18.99％～39.99％、0.01％；
其中，第一组分为聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种；第二组分为羧甲基淀粉盐，吸水倍率在10～8000之间；第三组分为三赖氨酸醋酸盐、RGD蛋白、叶酸聚赖氨酸中的一种；第四组分为色素。
2.根据权利要求1所述的组织封闭剂粉末，其特征在于，色素选自苋菜红、胭脂红、柠檬黄、可溶性靛蓝、桔黄、亮蓝、伊红、品红、美蓝、苏丹黄、红汞中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求2所述的组织封闭剂粉末，其特征在于，第四组分为食用级亮蓝。
CN202010155805.9A 2020-03-09 2020-03-09 一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂 Active CN111265711B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010155805.9A CN111265711B (zh) 2020-03-09 2020-03-09 一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010155805.9A CN111265711B (zh) 2020-03-09 2020-03-09 一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111265711A CN111265711A (zh) 2020-06-12
CN111265711B true CN111265711B (zh) 2021-06-15

Family

ID=70991480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010155805.9A Active CN111265711B (zh) 2020-03-09 2020-03-09 一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111265711B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112023122B (zh) * 2020-08-06 2021-03-19 北京爱特康医疗科技有限公司 一种原位注射胶状物及其制备方法与应用
CN111939325B (zh) * 2020-08-14 2022-06-17 深圳市人民医院 一种可注射复合水凝胶及其制备方法和应用
CN114681656B (zh) * 2020-12-31 2023-07-07 苏州博创同康生物工程有限公司 一种抗菌修复的可吸收复合多糖生物材料及其制备方法和应用
CN113209357B (zh) * 2021-05-14 2023-02-17 南方科技大学 复合止血粉
CN115177779B (zh) * 2022-06-14 2023-12-05 深圳凡旻生物科技有限公司 一种生物胶及其制备方法与应用
CN115645595B (zh) * 2022-12-28 2023-04-07 北京爱特康医疗科技有限公司 医用组织封闭剂组合物、封闭剂及其制备方法和应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102911493A (zh) * 2012-09-28 2013-02-06 山东赛克赛斯药业科技有限公司 可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用
CN104399109A (zh) * 2014-11-26 2015-03-11 沈伟 一种凝胶止血材料组合物及其制备方法
CN105169469A (zh) * 2015-08-29 2015-12-23 北京诺康达医药科技有限公司 一种组织密封剂及其制备方法和应用
CN105412975A (zh) * 2014-09-18 2016-03-23 苏州安德佳生物科技有限公司 一种生物相容性止血制品及其制备方法
CN107537056A (zh) * 2017-09-11 2018-01-05 杭州亚慧生物科技有限公司 一种硬脑膜封合凝胶及其制备方法与应用
CN108014365A (zh) * 2017-12-14 2018-05-11 沈伟 一种封闭剂水凝胶及其试剂盒和制备方法
CN110025821A (zh) * 2018-01-12 2019-07-19 北京环球利康科技有限公司 使用生物相容性止血剂和组织封闭剂的组合物处理活动性出血的方法
CN110433344A (zh) * 2019-08-05 2019-11-12 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种防粘连凝胶前体、防粘连凝胶的制备方法和试剂盒
CN110801528A (zh) * 2019-10-30 2020-02-18 金路平 一种硬脊膜封合水凝胶及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9314547B2 (en) * 2011-09-09 2016-04-19 Abyrx Inc. Absorbable multi-putty bone cements and hemostatic compositions and methods of use
CN102772821B (zh) * 2012-08-01 2015-07-01 苏州博创同康生物工程有限公司 一种具有组织诱导性且可吸收、止血的多功能颗粒及其制备和应用
CN106822984A (zh) * 2016-12-11 2017-06-13 南京先卓生物工程有限公司 一种生物相容性强、防组织黏连、促伤口愈合的可降解吸收抗菌止血组合物及其用途

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102911493A (zh) * 2012-09-28 2013-02-06 山东赛克赛斯药业科技有限公司 可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用
CN105412975A (zh) * 2014-09-18 2016-03-23 苏州安德佳生物科技有限公司 一种生物相容性止血制品及其制备方法
CN104399109A (zh) * 2014-11-26 2015-03-11 沈伟 一种凝胶止血材料组合物及其制备方法
CN105169469A (zh) * 2015-08-29 2015-12-23 北京诺康达医药科技有限公司 一种组织密封剂及其制备方法和应用
CN107537056A (zh) * 2017-09-11 2018-01-05 杭州亚慧生物科技有限公司 一种硬脑膜封合凝胶及其制备方法与应用
CN108014365A (zh) * 2017-12-14 2018-05-11 沈伟 一种封闭剂水凝胶及其试剂盒和制备方法
CN110025821A (zh) * 2018-01-12 2019-07-19 北京环球利康科技有限公司 使用生物相容性止血剂和组织封闭剂的组合物处理活动性出血的方法
CN110433344A (zh) * 2019-08-05 2019-11-12 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种防粘连凝胶前体、防粘连凝胶的制备方法和试剂盒
CN110801528A (zh) * 2019-10-30 2020-02-18 金路平 一种硬脊膜封合水凝胶及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN111265711A (zh) 2020-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111265711B (zh) 一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂
US10322170B2 (en) Hemostatic compositions
CN103957949B (zh) 止血组合物
WO2019137414A1 (en) Method for treating active bleeding using biocompatible hemostatic and sealant compositions
KR102143252B1 (ko) 지혈 조성물
CN110732037B (zh) 止血糊剂及其制备方法
US20130096082A1 (en) Hemostatic compositions
US11484623B2 (en) Dry pad comprising thrombin and pectin
EP3996758B1 (en) Haemostatic powder
NZ623908B2 (en) Hemostatic compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant