CN102772821B - 一种具有组织诱导性且可吸收、止血的多功能颗粒及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于人体创面止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复的多功能颗粒。本发明的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒，其原料包括如下重量百分含量的组分：聚阴离子物质30-98.95%；阳离子物质和/或聚阳离子物质1-70%；透明质酸和/或功能因子多肽0.05-2%；药用辅料0-68.95%；其中颗粒的粒径大小为0.01mm-1.0mm；该颗粒的形状为不定形状。本发明的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料可用于人体创面止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复的多功能，尤其适用于微创外科手术的创面及缺损组织。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于人体创伤创面或缺损组织止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复的多功能颗粒，尤其适用于微创外科手术。
背景技术
出血是外科手术、损伤创面及意外事故中常常遇到的问题，有时甚至威胁到生命，因此研究快速、有效的止血材料和方法一直是人们感兴趣的课题。随着人们物质生活条件的改善，对自身健康的重视程度提高，因此对医用材料的适用性、功能性提出了更高的要求，作为优良的医用止血材料不仅需要具备通常的止血时间短、止血效果好、不能增加伤口的感染等特性，而且不应该产生二次创伤，对体内植入材料还应具有生物相容性好，无抗原性，可降解，且与组织的粘附性好，与伤口、创面所在位点的吻合性好等特性，最好还兼具有修复、治疗等多重功能。现在一般外科手术中常用于体内止血材料有：胶原海绵、氧化纤维素纱布、壳聚糖膜及纤维蛋白胶产品，这些产品具有一定止血效果，但也存在一定的局限性，如可能引起异种蛋白的过敏及免疫原性反应，酸性产物及降解的不确定性，膜及海绵材料对不平整创面的贴附性及填充性不够。近几年，随着微创手术的普及，对止血微球的研究主要集中在微孔淀粉和乳化交联共聚微囊上，但由于效果不甚理想和制备方法繁琐，分散剂及乳化剂不易彻底清除，影响了应用。目前适用于微创手术止血材料除纤维蛋白胶，临床使用的内用止血产品分别有美国Medafor公司的“Arista”止血淀粉颗粒和美国巴德公司的“艾薇停”微纤维止血胶原。“Arista”止血多微孔淀粉颗粒在体内具有确切的降解机理，也具有一定的吸附性能，近来引起了众多的研究，但作为体内止血材料，其粘附性、吸液性不够，特别是表氯醇交联剂的使用可能带来毒副作用风险；“艾薇停”止血胶原与纤维蛋白同属大分子蛋白来源于人或动物，也不可避免的存在过敏及免疫原性反应的风险，且对肝素化患者无效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于人体创伤创面或缺损组织的可吸收的止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复的多功能颗粒材料及其应用以及制备该颗粒的方法，以克服现有技术中的不足。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明采用如下的技术方案：
一种可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒，其原料包括如下重量百分含量的组分：
聚阴离子物质 30-98.95%；
阳离子物质和/或聚阳离子物质 1-69.95%；
透明质酸和/或功能因子多肽 0.05-2%；
药用辅料 0-68.95%
其中，所述可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒的粒径大小为0.01-1.0mm；该颗粒的形状为不定形状。
上述当原料组分同时具有透明质酸和功能因子多肽时，则表示透明质酸和功能因子多肽的总重量为原料总重的0.05-2%；且两者的质量比任意。
较佳的，所述聚阴离子物质可选自羧甲基纤维素、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、海藻酸及其盐、氧化海藻酸及其盐、胶原、透明质酸（分子量大于50万）中的一种或几种的组合；这些材料具有较强的液体吸收性能，能起到积聚红细胞，促进凝血作用。
较佳的，所述阳离子物质选自钙离子、铝离子和铁离子中的一种或几种；所述聚阳离子物质选自壳聚糖、胶原、赖氨酸、多聚赖氨酸和精氨酸中的一种或几种的组合。上述阳离子物质和聚阳离子物质均与聚阴离子物质能发生自组装，起着骨架支撑作用，并能调节材料在体内的降解性能，有的物质本身就具有止血效果，如钙离子、壳聚糖。
较佳的，所述透明质酸选自分子量小于50万的透明质酸；分子量小于50万的透明质酸能促进毛细血管生成，起着诱导组织再生修复作用，优选透明质酸分子量为2万左右。
本发明所述的功能因子多肽优选为含有RGD氨基酸序列的多肽、含有LDV氨基酸序列的多肽、含有REDVs氨基酸序列的多肽、含有IKVAV氨基酸序列的多肽、含有YIGSR氨基酸序列的多肽、含有PDSGR氨基酸序列的多肽、含有RYVVLPR氨基酸序列的多肽、含有LGTIPG氨基酸序列的多肽、含有LRE氨基酸序列的多肽、含有RNIAEIIKDA氨基酸序列的多肽、含有VTXG氨基酸序列的多肽、含有DGEAs氨基酸序列的多肽、含有GPIbs氨基酸序列、含有SIKVAN氨基酸序列的多肽和含有VGVAPG氨基酸序列的多肽中的一种或几种的多肽的组合；所述多肽既可以为线性多肽也可以为环形多肽。上述功能因子多肽的氨基酸序列即为细胞黏附识别序列；上述多肽起着促细胞黏附、增殖的作用，并且降低了使用大分子量蛋白所带来的免疫原性。上述各氨基酸序列中的大写字母代表L构型的氨基酸，小写字母代表D构型的氨基酸。
更佳的，所述功能因子多肽的分子量小于3000。
更佳的，所述含有RGD氨基酸序列的多肽，如选自RGD多肽、RGDS多肽（SEQ ID NO:1）、RGDV多肽（SEQ ID NO:2）、LRGDN多肽（SEQ ID NO:3）、GRGDSPC多肽（SEQ ID NO:4）、LRGDf多肽（SEQ ID NO:5）和GRGDS多肽（SEQ ID NO:6）；上述含有RGD氨基酸序列的多肽为线性多肽和/或环形多肽。
更佳的，所述含有LDV氨基酸序列的多肽，如LDV多肽；含有REDVs氨基酸序列的多肽，如REDVs多肽（SEQ ID NO:7）；含有IKVAV氨基酸序列的多肽，如IKVAV多肽（SEQ ID NO:8）；含有YIGSR氨基酸序列的多肽，如YIGSR多肽（SEQ ID NO:9）；含有PDSGR氨基酸序列的多肽，如PDSGR多肽（SEQ ID NO:10）；含有RYVVLPR氨基酸序列的多肽，如RYVVLPR多肽（SEQID NO:11）；含有LGTIPG氨基酸序列的多肽，如LGTIPG多肽（SEQ ID NO:12）；含有LRE氨基酸序列的多肽，如LRE多肽；含有RNIAEIIKDA氨基酸序列的多肽，如RNIAEIIKDA多肽（SEQID NO:13）；含有VTXG氨基酸序列的多肽，如VTXG多肽（SEQ ID NO:14）；含有DGEAs氨基酸序列的多肽，如DGEAs多肽（SEQ ID NO:15）；含有GPIbs氨基酸序列，如GPIbs多肽（SEQID NO:16）；含有SIKVAN氨基酸序列的多肽，如SIKVAN多肽（SEQ ID NO:17）；含有VGVAPG氨基酸序列的多肽，如VGVAPG多肽（SEQ ID NO:18）。
上述各多肽后括号内部分代表各多肽的氨基酸序列。
较佳的，所述药用辅料选自淀粉及其衍生物、微孔淀粉、糊精、葡甘聚糖及其衍生物中的一种或几种组合。这些药用辅料在体内具有确切的安全性和降解性，并能提供较佳的液体吸收性能。
本发明还提供了一种可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(a)、按照配比称取聚阴离子物质、阳离子物质和/或聚阳离子物质、透明质酸和/或功能因子多肽、药用辅料，混合并搅拌均匀，获得混合物。
优选的，步骤（a）中，所述搅拌为采用电动搅拌10min至均匀即可；
(b)、在混合物中加入混合物质量的10-15倍的注射用水，调节pH并搅拌至溶解，获得均匀的凝胶溶液。
优选的，步骤（b）中，所述pH值调节至使混合物全部溶解；所述搅拌的转速为3000-8000rmp，搅拌时间为1-3h。
(c)、调节凝胶溶液的pH=7.0±0.5，将调节后的凝胶溶液置于冻干容器中，将装有凝胶溶液的冻干容器放入冷冻冰箱中预冻，再放入冷冻干燥机中完全冻干，获得冻干块状物；
优选的，步骤（c）中，所述预冻的温度为－40℃至－80℃，预冻的时间为1-3h；放入冻干机中的冻干时间为40-60h。
(d)、将获得的冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分出0.01mm至1.0mm的颗粒。
(f)、将筛分出的颗粒放入包装袋或施用装置中进行包装，环氧乙烷或辐照灭菌后获得所述可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒。
进一步的，所述的制备步骤中还可加入交联剂进行交联，交联剂可加入步骤（a）获得的混合物中，得到含交联剂的混合物；交联剂也可在完成（c）步骤后，将获得的冻干块状物采用交联剂进行交联，洗涤除去多余的交联剂，再次冻干，然后进行（d）步骤。
即，进行（b）步骤前，还在步骤（a）获得的混合物中加入交联剂，获得含交联剂的混合物；或者所述冻干块状物在捣碎之前，先采用交联剂进行交联，洗涤除去多余的交联剂，交联后再次冻干。
较佳的，所述交联剂选自含碳化二亚胺、戊二醛、三氯氧磷、三偏磷酸钠或多聚磷酸钠的交联剂。
本发明的上述可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料可用于人体创面和缺损组织止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复的多功能，尤其适用于微创外科手术的创面和缺损组织。
本发明的可吸收的止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复的多功能颗粒材料具有如下的优点：
1、良好的止血及吸液性能；
2、针对凹凸不平的创面及缺损组织有很好的填充性能；
3、良好的生物相容性，完全能被人体组织吸收降解，无过敏及刺激；
4、具有组织诱导性：能促血管生成，促细胞粘附、伸展，诱导组织原位再生修复；
5、防止组织粘连；
6、良好的使用性：使临床上更加便利，适用于不同形状、不同部位的创面；
7、制备方法便捷，适合于大工业生产。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1
分别称取羧甲基壳聚糖、壳聚糖、透明质酸（分子量为1万）及RGD多肽2.5g、1.5g、0.01g及0.005g，置于烧杯中；电动搅拌10min至均匀；量取注射用水45ml，滴加乙酸调节pH=2.0，倒入烧杯中；使用搅拌器3000rmp搅拌2h至均匀，滴加NaOH调节pH=7.0；把搅拌好的溶液量取10ml，分别倒入小号培养皿中，然后放入－80℃冰箱中预冻2h，再放入冷冻干燥机中，经52h后完全冻干；将冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分截留粒径为0.01mm至1.0mm的颗粒；分别称取一定量的颗粒物小心放入铝塑包装袋中，使用封口机高温封口，使用钴60辐照灭菌，获得本实施例的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料样品。
经测试，该材料样品的吸液性为1082%，凝血指数为10.2，性能优于对照组。其具体测试方法如下：
止血性能测试：
（1）液体吸收性测试：
用分析天平称取质量为M0的颗粒，放入已知质量的离心管中，加入足量生理盐水浸泡30分钟后，以3000rmp转速离心20分钟，倒掉上清夜，留下下面的凝胶物质，称得该凝胶物质质量为M（装有凝胶物质的离心管质量-已知离心管质量）。
吸收量=（M-M0）/M0*100%
（2）凝血指数测试：
抽取人或家兔新鲜血液并加入适量抗凝剂待用；
将所制备的颗粒0.1克放在烧杯中；
将烧杯放入水浴锅37摄氏度恒温5分钟；
将0.1毫升血液滴加到样品上，然后立即滴加0.02毫升0.2M的氯化钙溶液开始凝血过程；
5分钟后加入25毫升纯水在37摄氏度恒温下摇晃5分钟，随后取出溶液用紫外分光光度计在波长为415nm下测其Abs值；
将0.1毫升血液加入25毫升纯水在37摄氏度恒温下摇晃5分钟后的Abs值假定为100作参考值，则凝血指数为：
BCI=100xA样品/A参考，凝血指数BCI越低，凝血效果越好。
各样品重复平行实验3次，实验数据以平均数表示。
（3）对照组为马铃薯微孔淀粉颗粒，测得对照组吸液性为185%，凝血指数为26.3。
实施例2
分别称取羧甲基壳聚糖、透明质酸（分子量为120万）、氯化钙、透明质酸（分子量为1万）及RGD多肽3g、1g、0.6g、0.01g及0.005g，置于烧杯中；电动搅拌10min至均匀；量取注射用水46ml，倒入烧杯中；使用搅拌器3000rmp搅拌2h至均匀；把搅拌好的溶液量取10ml，分别倒入小号培养皿中；分别把小号培养皿放入－80℃冰箱中预冻2h，再放入冷冻干燥机中，经52h后完全冻干；将冻干的样品放入EDC（1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺）溶液中，（其中EDC浓度为2g/L,NHS（N-羟基琥珀酰亚胺）为0.5g/L,以MES（2-(N-吗啡林)乙撑磺酸）为缓冲剂，调pH值至5.5），于4℃下放置24h，然后用0.1mol/L的Na2HPO4溶液浸泡1h,再用去离子水清洗去除残留，再次冻干。将冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分截留粒径为0.01mm至1.0mm的颗粒；分别称取一定量的颗粒物小心放入铝塑包装袋中，使用封口机高温封口，使用钴60辐照灭菌，获得本实施例的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料样品。
经检测，该样品的吸液性能为853%，凝血指数为2.73，性能优于对照组（对照组吸液性为185%，凝血指数为26.3）。其具体测试方法与实施例1相同。
实施例3：
分别称取羧甲基淀粉、透明质酸（分子量为120万）、CaCl2、透明质酸（分子量1万）2.0g、2.0g、0.5g及0.005g，置于烧杯中；电动搅拌10min至均匀；量取注射用水45ml，倒入烧杯中；使用搅拌器3000rmp搅拌2h至均匀；把搅拌好的溶液量取10ml，分别倒入小号培养皿中；分别把小号培养皿放入－80℃冰箱中预冻2h，再放入冷冻干燥机中，经52h后完全冻干；将冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分截留粒径为0.01mm至1.0mm的颗粒；分别称取一定量的颗粒物小心放入铝塑包装袋中，使用封口机高温封口，使用钴60辐照灭菌，获得本实施例的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料样品。
该样品的吸液性为685%,凝血指数为8.65，性能优于对照组（对照组吸液性为185%，凝血指数为26.3）。其具体测试方法与实施例1相同。
实施例4
分别称取海藻酸、多聚赖氨酸、透明质酸（分子量为1万）及LDV多肽2.5g、1.5g、0.01g及0.005g，置于烧杯中；电动搅拌10min至均匀；量取注射用水45ml，滴加乙酸调节pH=4.0，倒入烧杯中；使用搅拌器3000rmp搅拌2h至均匀，滴加NaOH调节pH=7.0；把搅拌好的溶液量取10ml，分别倒入小号培养皿中；分别把小号培养皿放入－80℃冰箱中预冻2h，再放入冷冻干燥机中，经52h后完全冻干；将冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分截留粒径为0.01mm至1.0mm的颗粒；分别称取一定量的颗粒物小心放入铝塑包装袋中，使用封口机高温封口，使用钴60辐照灭菌，获得本实施例的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料样品。
经测试，该材料样品的吸液性和凝血指数方面的测试性能均优于对照组（对照组吸液性为185%，凝血指数为26.3）。其具体测试方法与实施例1相同。
实施例5
分别称取胶原、透明质酸（分子量为2万）及RGDS多肽1.5g、2.5g、0.005g，置于烧杯中；电动搅拌10min至均匀；量取注射用水45ml，滴加乙酸调节pH=3.0，倒入烧杯中；使用搅拌器3000rmp搅拌2h至均匀，滴加NaOH调节pH=7.0；把搅拌好的溶液量取10ml，分别倒入小号培养皿中；分别把小号培养皿放入－80℃冰箱中预冻2h，再放入冷冻干燥机中，经52h后完全冻干；将冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分截留粒径为0.01mm至1.0mm的颗粒；分别称取一定量的颗粒物小心放入铝塑包装袋中，使用封口机高温封口，使用钴60辐照灭菌，获得本实施例的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料样品。
经测试，该材料样品的吸液性和凝血指数方面的测试性能均优于对照组（对照组吸液性为185%，凝血指数为26.3）。其具体测试方法与实施例1相同。
实施例6
分别称取氧化海藻酸2.5g、氯化铝0.5g、透明质酸（分子量为5万）0.01g及REDVs多肽0.005g，置于烧杯中；电动搅拌10min至均匀；量取注射用水45ml，倒入烧杯中；使用搅拌器5000rmp搅拌2h至均匀，调节pH=7.0；把搅拌好的溶液量取10ml，分别倒入小号培养皿中；分别把小号培养皿放入－80℃冰箱中预冻2h，再放入冷冻干燥机中，经52h后完全冻干；将冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分截留粒径为0.01mm至1.0mm的颗粒；分别称取一定量的颗粒物小心放入铝塑包装袋中，使用封口机高温封口，使用钴60辐照灭菌，获得本实施例的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料样品。
经测试，该材料样品的吸液性和凝血指数方面的测试性能均优于对照组（对照组吸液性为185%，凝血指数为26.3）。其具体测试方法与实施例1相同。
实施例7
分别称取羧甲基纤维素1.5g和海藻酸2.5g、氯化铁0.25g、透明质酸（分子量为2万）0.01g及LRGDN多肽0.005g，置于烧杯中；电动搅拌10min至均匀；量取注射用水45ml，倒入烧杯中；使用搅拌器3000rmp搅拌2h至均匀，调节pH=7.0；把搅拌好的溶液量取10ml，分别倒入小号培养皿中；分别把小号培养皿放入－80℃冰箱中预冻2h，再放入冷冻干燥机中，经52h后完全冻干；将冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分截留粒径为0.01mm至1.0mm的颗粒；分别称取一定量的颗粒物小心放入铝塑包装袋中，使用封口机高温封口，使用钴60辐照灭菌，获得本实施例的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料样品。
经测试，该材料样品的吸液性和凝血指数方面的测试性能均优于对照组（对照组吸液性为185%，凝血指数为26.3）。其具体测试方法与实施例1相同。
实施例8
分别称取羧甲基壳聚糖、壳聚糖、微孔淀粉、RGD多肽1.5g、2.0g、0.5g、0.005g，置于烧杯中；电动搅拌10min至均匀；量取注射用水45ml，滴加乙酸调节pH=3.0，倒入烧杯中；使用搅拌器3000rmp搅拌3h至均匀，滴加NaOH调节pH=7.0；把搅拌好的溶液量取10ml，分别倒入小号培养皿中；分别把小号培养皿放入－80℃冰箱中预冻2h，再放入冷冻干燥机中，经52h后完全冻干；将冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分截留粒径为0.01mm至1.0mm的颗粒；分别称取一定量的颗粒物小心放入铝塑包装袋中，使用封口机高温封口，使用钴60辐照灭菌，获得本实施例的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料样品。
经测试，该材料样品的吸液性和凝血指数方面的测试性能均优于对照组（对照组吸液性为185%，凝血指数为26.3）。其具体测试方法与实施例1相同。
上述的RGD多肽分别被RGDV多肽、LRGDN多肽、IKVAV多肽、YIGSR多肽、PDSGR多肽、RYVVLPR多肽、LGTIPG多肽、LRE多肽、RNIAEIIKDA多肽、VTXG多肽、DGEAs多肽、GPIbs多肽替代，其他的制备方法与本实施例相同，分别获得对应的12种可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料样品。
经分别测试，该12种材料样品的吸液性和凝血指数方面的测试性能均优于对照组（对照组吸液性为185%，凝血指数为26.3）。其具体测试方法与实施例1相同。
实施例9
分别称取羧甲基壳聚糖、赖氨酸、透明质酸（分子量为2万）及RGD多肽2.5g、1.5g、0.01g及0.005g，置于烧杯中；电动搅拌10min至均匀；量取注射用水45ml，倒入烧杯中；使用搅拌器8000rmp搅拌2h至均匀，调节pH=7.0；把搅拌好的溶液量取10ml，分别倒入小号培养皿中；分别把小号培养皿放入－50℃冰箱中预冻2h，再放入冷冻干燥机中，经52h后完全冻干；将冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分截留粒径为0.01mm至1.0mm的颗粒；分别称取一定量的颗粒物小心放入铝塑包装袋中，使用封口机高温封口，使用钴60辐照灭菌，获得本实施例的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料样品。
经测试，该材料样品的吸液性和凝血指数方面的测试性能均优于对照组（对照组吸液性为185%，凝血指数为26.3）。其具体测试方法与实施例1相同。
实施例10
分别称取羧甲基壳聚糖、壳聚糖、透明质酸（分子量为2万）、RGD多肽及微孔淀粉2.5g、1.5g、0.01g、0.005g及1.0g，置于烧杯中；电动搅拌10min至均匀；量取注射用水75ml，滴加乙酸调节pH=2.0，倒入烧杯中；使用搅拌器3000rmp搅拌2h至均匀，滴加NaOH调节pH=7.0；把搅拌好的溶液量取10ml，分别倒入小号培养皿中，然后放入－80℃冰箱中预冻2h，再放入冷冻干燥机中，经52h后完全冻干；将冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分截留粒径为0.01mm至1.0mm的颗粒；分别称取一定量的颗粒物小心放入铝塑包装袋中，使用封口机高温封口，使用钴60辐照灭菌，获得本实施例的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒材料样品。
经测试，该材料样品的吸液性和凝血指数方面的测试性能均优于对照组（对照组吸液性为185%，凝血指数为26.3）。其具体测试方法与实施例1相同。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (7)
1.一种可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒，其原料包括如下重量百分含量的组分：
聚阴离子物质 30-98.95％；
阳离子物质 1-69.95％；
分子量小于50万的透明质酸和功能因子多肽的组合 0.05-2％，所述功能因子多肽的分子量小于3000；
药用辅料 0-68.95％；
其中，所述颗粒的粒径大小为0.01-1.0mm；
所述聚阴离子物质可选自羧甲基纤维素、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉及其盐、海藻酸及其盐、氧化海藻酸及其盐、透明质酸中的一种或几种的组合；其中，聚阴离子物质选取透明质酸时需要选取分子量大于50万的透明质酸；
所述阳离子物质选自钙离子、铝离子、铁离子、壳聚糖、胶原、赖氨酸、多聚赖氨酸和精氨酸中的一种或几种的组合；所述壳聚糖、胶原、赖氨酸、多聚赖氨酸和精氨酸为聚阳离子物质。
2.如权利要求1所述的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒，其特征在于，所述功能因子多肽为含有RGD氨基酸序列的多肽、含有LDV氨基酸序列的多肽、含有REDVs氨基酸序列的多肽、含有IKVAV氨基酸序列的多肽、含有YIGSR氨基酸序列的多肽、含有PDSGR氨基酸序列的多肽、含有RYVVLPR氨基酸序列的多肽、含有LGTIPG氨基酸序列的多肽、含有LRE氨基酸序列的多肽、含有RNIAEIIKDA氨基酸序列的多肽、含有VTXG氨基酸序列的多肽、含有DGEAs氨基酸序列的多肽、含有GPIbs氨基酸序列、含有SIKVAN氨基酸序列的多肽和含有VGVAPG氨基酸序列的多肽中的一种或几种的多肽的组合。
3.如权利要求1所述的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒，其特征在于，所述药用辅料选自淀粉及其衍生物、糊精、葡甘聚糖及其衍生物中的一种或几种组合。
4.如权利要求1-3任一所述的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(a)、按照配比称取聚阴离子物质、阳离子物质、透明质酸和功能因子多肽、药用辅料，混合并搅拌均匀，获得混合物；
(b)、在混合物中加入混合物质量的10-15倍的注射用水，调节pH并搅拌至溶解，获得均匀的凝胶溶液；
(c)、调节凝胶溶液的pH＝7.0±0.5，将调节后的凝胶溶液置于冻干容器中，将装有凝胶溶液的冻干容器先预冻，再放入冷冻干燥机中完全冻干，获得冻干块状物；
(d)、将获得的冻干块状物放入电动捣碎机中捣碎，筛分出0.01mm至1.0mm的颗粒；
(f)、将筛分出的颗粒包装，采用环氧乙烷灭菌或辐照灭菌后获得所述可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒。
5.如权利要求4所述的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒的制备方法，其特征在于，进行(b)步骤前，还在步骤(a)获得的混合物中加入交联剂，获得含交联剂的混合物；或者所述冻干块状物在捣碎之前，先采用交联剂进行交联，洗涤除去多余的交联剂，交联后再次冻干。
6.如权利要求5所述的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒的制备方法，其特征在于，所述交联剂选自含碳化二亚胺、三偏磷酸钠、多聚磷酸钠、戊二醛或三氯氧磷的交联剂。
7.如权利要求4或5所述的可吸收的且具有止血、填充、吸液、防粘连及诱导组织再生修复功能的颗粒的制备方法，其特征在于，
步骤(b)中，所述搅拌的转速为3000-8000rmp，搅拌时间为1-3h；
步骤(c)中，所述预冻的温度为－40℃至－80℃，预冻的时间为1-3h；
步骤(c)中，放入冻干机中的冻干时间为40-60h。
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