CN117771417A - 一种含重组人凝血酶的生物可降解止血粉及其制备方法和用途 - Google Patents

一种含重组人凝血酶的生物可降解止血粉及其制备方法和用途 Download PDF

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CN117771417A CN202211203703.5A CN202211203703A CN117771417A CN 117771417 A CN117771417 A CN 117771417A CN 202211203703 A CN202211203703 A CN 202211203703A CN 117771417 A CN117771417 A CN 117771417A
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吕彬华
盛泽林
马文狄
刘瑞峰
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Abstract

本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种含重组人凝血酶的生物可降解止血粉及其制备方法和用途。本发明提供的生物可降解止血粉，包括以下组分：凝血酶、交联基质、海藻酸钠和/或透明质酸钠、羧甲基淀粉钠；本发明的生物可降解止血粉具有良好的生物相容性，具有极强的吸附能力和膨胀能力，在出血点迅速吸收血液中的水分，富集浓缩血液中的凝血物质，实现快速封堵创面出血点，起到物理压迫止血作用，同时生物可降解止血粉中加载的重组人凝血酶也能起到更好的凝血效果，止血迅速，效果显著。

Description

一种含重组人凝血酶的生物可降解止血粉及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种含重组人凝血酶的生物可降解止血粉及其制备方法和用途。
背景技术
在战争、突发事故的急救、外科手术中，局部有效的快速止血是治疗的重要步骤，良好的止血材料可以短时间内使血液凝固，减少患者出血，降低创伤。近年来医用可吸收止血材料引起了医学界的高度重视，临床上常用的止血材料主要：(1)明胶和胶原蛋白类：主要来源于动物组织，止血机制是多孔结构吸收血液后膨胀，激活血小板，促进血凝块形成，从而达到止血效果，但材料中也含有异种蛋白，易引起过敏反应；(2)壳聚糖类：壳聚糖是甲壳素的脱乙酰化产物，止血机制是其带有正电荷能形成阳离子集群与诱导红细胞、血小板的黏附与聚集作用，促进血液凝固，并具有良好的生物相容性。(3)淀粉及其衍生物类：止血机制是多聚糖颗粒的表面微孔起到分子筛作用，可在瞬间吸取血液中的水分，将血液中的有形成分(如：凝血因子、血小板、纤维蛋白、红细胞等)聚集在颗粒表面，产生“即时凝胶”，且在短时间完全降解，具有低免疫源性，无毒副作用的优势。(4)纤维蛋白胶类：主要源于人体或动物，止血机制是用高浓度的纤维蛋白原和凝血因子复制机体凝血的第三阶段，从而提高血液凝块形成率，具有良好的粘合性和组织相容性，但含有异种蛋白，可导致过敏反应，且价格昂贵；(5)氧化纤维素或氧化再生纤维素类：止血机制是具有酸性的羧基与血红蛋白中Fe2+结合形成棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血，并具有较好的生物相容性、生物可降解性。目前应用的产品形式包括止血粉、止血海绵、止血凝胶、止血纱布等多种形态，其中止血粉具有比表面积大，渗透性强，可用于不规则创面部位，操作简便的独特优势，因此对止血粉的相关技术研究具有重要意义。
专利CN106310348A公开了一种淀粉/泊洛沙姆复合止血粉及其制备方法，其制备步骤：将精制后淀粉与交联剂溶于氢氧化钠水溶液中，进行交联反应，水洗至中性，95％乙醇脱水，离心，干燥；再将处理后淀粉与氢氧化钠溶于乙醇/水溶液中进行碱化反应再加入氯乙酸钠乙醇/水溶液进行醚化反应，用稀盐酸调节至中性，乙醇/水溶液洗两遍，离心，干燥得羧甲基改性淀粉；将羧甲基改性淀粉与泊洛沙姆加入乙醇/水溶液中，搅拌均匀，干燥，灭菌，得到止血粉。该发明的制备方法步骤复杂，收率低，且过程中产生大量废水，处理废水会增加生产成本。
专利CN109568635A公开了一种原位膨胀高吸水性止血材料及其制备方法，该方法采用海藻酸盐、丝素肽、I型胶原蛋白，通过戊二醛的交联作用，经共混纺丝、喷雾干燥后，再与溶解透明质酸、壳寡糖的氯化钙溶液一起倒入模具中，冷冻干燥，然后机械压缩成型。该发明的制备方法步骤复杂，设备成本高，且交联剂戊二醛是有毒试剂，存在潜在残留毒性问题。
专利CN105268014A公开一种复合淀粉止血粉及其制备方法，该方法采用变性淀粉经洗脱、干燥、粉碎后的颗粒与乳化交联后的植物源淀粉混合制得复合淀粉止血粉。该发明的止血粉，通过吸取血液中的水分，机械封堵血管破口，有减少出血作用，但不具备生物止血活性。
专利CN105617449A公开了一种多功能微孔止血粉及其制备方法，该方法采用变性淀粉、羧甲基壳聚糖在致孔剂、分散剂、乳化剂作用下，以离子交联和微波处理的双重交联方法制备微孔止血粉，虽保留了羧甲基壳聚糖的生物活性，且止血粉的表面和内部具有大量的微孔结构，但仍为物理作用止血，止血效果有限。
由于现有的止血粉存在诸多不足之处，因此急需要止血效果更佳、更安全、更便捷的生物止血产品。
发明内容
针对现有的产品中存在的缺陷，本发明提供一种生物可降解止血粉，该止血粉无毒副作用，可快速均匀吸收血液中的水分，达到快速止血的作用，同时能促进伤口愈合，术后生物可降解，且制备方法简便，生产效率高，可进行批量生产，是一种高效、安全、便捷的止血粉。
本发明的第一方面，提供了一种生物可降解止血粉，其特征在于，包括如下组分：
凝血酶300-10000IU/g；
交联基质2-16重量份；
羧甲基淀粉钠30-150重量份；和
海藻酸钠和/或透明质酸钠2-16重量份；
其中，所述交联基质为羧甲基纤维素钠、羧甲基壳聚糖和交联剂交联形成的。
在另一优选例中，所述的可降解止血粉由如下组分组成：
凝血酶300-10000IU/g；
交联基质2-16重量份；
羧甲基淀粉钠30-150重量份；
海藻酸钠和/或透明质酸钠2-16重量份；
氯化钠0.2-2重量份；
L-组氨酸0.5-4重量份；
柠檬酸钠0.4-2.5重量份；
海藻糖1-8重量份；和
甘油0.1-3重量份。
在另一优选例中，所述的可降解止血粉由如下组分组成：
凝血酶300-10000IU/g；
交联基质2-16重量份；
羧甲基淀粉钠30-150重量份；
海藻酸钠和/或透明质酸钠2-16重量份；
氯化钠0.2-2重量份；
L-组氨酸0.5-4重量份；
柠檬酸钠0.4-2.5重量份；
海藻糖1-8重量份；
甘油0.1-3重量份；和
任选的杂质，所述的杂质占所述止血粉总重量的0-5wt％。
在另一优选例中，所述交联剂选自：多聚甲醛、丙三醇缩水甘油醚、戊二醛、二苯基甲烷二异氰酸酯、甲苯-二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、环氧氯丙烷。
在另一优选例中，所述交联剂选自：多聚甲醛、丙三醇缩水甘油醚。
在另一优选例中，所述交联基质中，羧甲基纤维素钠与羧甲基壳聚糖的重量比为1:0.05-0.3，较佳地1:0.08-0.2，更佳地1:0.1-0.18。
在另一优选例中，所述交联基质中，羧甲基纤维素钠与交联剂的重量比为1:0.005-0.05，较佳地1:0.006-0.03，更佳地1:0.008-0.02。
在另一优选例中，在所述的止血粉中，所述的交联基质为3-12重量份，较佳地4-10重量份，如5、6、7、8或9重量份。
在另一优选例中，在所述的止血粉中，所述的羧甲基淀粉钠为40-120重量份，较佳地50-100重量份，如60、65、70、75、80或90重量份。
在另一优选例中，海藻酸钠和/或透明质酸钠为3-12重量份，较佳地4-10重量份，如5、6、7、8或9重量份。
在另一优选例中，所述止血粉还包括选自以下的组分：氯化钠、L-组氨酸、柠檬酸钠、海藻糖、甘油，或其组合。
在另一优选例中，所述交联基质与羧甲基淀粉钠的重量比为1:2-50，较佳地1:2-30，更佳地1:5-20；和/或
所述交联基质与海藻酸钠和/或透明质酸钠的重量比为1:0.2-3，较佳地，1:0.5-2，更佳地，1:0.7-1.5。
在另一优选例中，所述止血粉还包括选自下组的组分：氯化钠0.2-2重量份(较佳地0.4、0.5、0.8、1.0、1.2或1.5重量份)、L-组氨酸0.5-4重量份(较佳地0.8、1、1.2、1.5、2或3重量份)、柠檬酸钠0.4-2.5重量份(较佳地0.5、1、1.2、1.5、1.8或2重量份)、海藻糖1-8重量份(较佳地1.5、2、3、5、6或7重量份)、甘油0.1-3重量份(较佳地0.4、0.8、1、1.5、2或2.5重量份)，或其组合。
在另一优选例中，所述氯化钠与L-组氨酸、柠檬酸钠、海藻糖或甘油的重量比各自独立地为1:0.5-8，较佳地1:1-6，如1:1.2、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5。
在另一优选例中，所述凝血酶选自下组：重组人凝血酶、动物来源(牛、猪、蛇)凝血酶、人凝血酶。
在另一优选例中，所述凝血酶为：重组人凝血酶。
在另一优选例中，所述重组人凝血酶的氨基酸序列为：SEQ ID NO:1。
在另一优选例中，所述止血粉中，重组人凝血酶的含量为800-6000IU/g，较佳地，1000-4000IU/g，更佳地，1200-3500IU/g，如1500IU/g、1800IU/g、2000IU/g、2500IU/g或3000IU/g。
在另一优选例中，所述止血粉包括以下组分：
在另一优选例中，所述止血粉包括以下组分：
在另一优选例中，所述止血粉包括以下组分：
在另一优选例中，所述止血粉包括以下组分：
在另一优选例中，本发明提供了如本发明第一方面所述的止血粉在制备用于止血的药物中的用途。
在另一优选例中，所述药物用于器官创面、中小动脉和/或静脉出血的止血。
在另一优选例中，所述止血为普通外科手术中常规止血方法无效的出血情况。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的止血粉的制备方法，包括步骤：
(a)将交联基质，羧甲基淀粉钠，海藻酸钠和/或透明质酸混合，得粉末C；
(b)将重组人凝血酶以溶液形式加载到粉末C上，干燥，筛分，得到生物可降解止血粉。
在另一优选例中，所述交联基质是通过以下方法制备的：将羧甲基纤维素钠、羧甲基壳聚糖和交联剂溶解，混合，交联，干燥，粉碎从而得到所述交联基质。
在另一优选例中，重组人凝血酶溶液的制备方法包括步骤：将重组人凝血酶、氯化钠、L-组氨酸、柠檬酸钠、海藻糖和甘油溶解于纯化水中，从而得所述重组人凝血酶溶液。
在另一优选例中，重组人凝血酶溶液中，所述重组人凝血酶的浓度为1000-5000IU/g，较佳地1500-4000.0IU/g，更佳地2500-3500.0IU/g。
在另一优选例中，所述制粒的温度是30-45℃，优选的是33-43℃，更优选的是35-41℃。
在另一优选例中，所述制粒雾化压力是0.2-1.0bar，优选的是0.3-0.8bar，更优选的是0.3-0.5bar。
在另一优选例中，所述干燥的温度是37-55℃，优选的是42-53℃，更优选的是45-51℃。
在另一优选例中，所述止血粉的颗粒粒径是60-550μm，优选的是100-550μm，更优选的是120-550μm。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了不同止血粉在兔肝部分切除出血模型止血作用；
图2显示了不同止血粉在兔股静脉切口出血模型止血作用；
图3显示了不同止血粉在兔股动脉切口出血模型止血作用。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种含重组人凝血酶的生物可降解止血粉及其制备方法和用途。本发明通过使用特定的交联基质等载体负载凝血酶，从而得到一种具有极强的吸附能力和膨胀能力且能快速止血的生物可降解止血粉，且所述止血粉可长期储存，易于生产，具有很好的应用前景。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。
如本文所用，术语“止血粉”是指凝血酶止血粉或重组人凝血酶止血粉。
如本文所用，术语“空白溶液”是指不含重组人凝血酶的溶液，组分包括水、和/或氯化钠、L-组氨酸、柠檬酸钠、海藻糖、甘油，其中一种或几种组分的溶液。
如本文所用，术语“比较例粉末”是指用比较例制备得到的粉末或颗粒。
生物可降解止血粉
本发明的生物可降解止血粉中含有重组人凝血酶，可以有效地活化血小板和催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，也能活化XIII因子，引发纤维蛋白的交联。从而在止血粉吸收血液时，积极创造血液凝固的激活条件，促进止血粉与血液共同形成血凝块，从而加强物理封堵作用；羧甲基淀粉钠具有较强的亲水特性和遇水后具有高粘性，干燥的淀粉微球可瞬间吸收血液中的水分，将血液中的有形成分聚集在颗粒表面，产生“即时凝胶”，起到机械封堵血管破口的作用而促进止血；羧甲基壳聚糖具有良好的水溶性和生物降解性，其本身具有正电荷基团，能吸引带负电荷的血小板和红细胞，有黏附和聚集作用，羧甲基壳聚糖能使黏附在其上的血小板发生变形，伸出伪足，连接成网，促进血液凝固从而加速止血；羧甲基纤维素钠具有酸性的羧基与血红蛋白中的Fe2+结合，形成棕色粘性胶块，封闭毛细血管末端而止血，同时可以活化凝血因子、凝集对血小板，加速凝血；海藻酸钠可以增加止血粉对组织的粘着力从而对出血点形成直接封堵作用，实现止血；透明质酸钠具有良好的生物相容性，能被人体深层组织吸收，具有亲水性，由于其携带羟基，可以与水分子形成氢键，吸收水分，同时将水分锁定在其网状结构内，并具有促进伤口愈合作用。
本发明的止血粉中主要活性成分为凝血酶，可以采用常规人凝血酶、动物来源(牛、猪、蛇)凝血酶、或者重组人凝血酶。在一个最优选的实施方式下，所述的序列为SEQ IDNo.1所述的序列：
制备方法
本发明中的生物可降解止血粉，制备方法包括以下步骤：
a.按重量份数称取羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠和交联剂，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量份数称取配制重组人凝血酶溶液需要的各组分，溶解，得到重组人凝血酶溶液B。
c.按重量份数称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，海藻酸钠，透明质酸钠中的一种或几种，混合，得到粉末C。
d.将粉末C投入到沸腾制粒机或湿法制粒机中制粒，将重组人凝血酶溶液B加载到粉末C上，干燥，筛分，得到生物可降解止血粉。制粒温度是30-45℃，优选的是33-43℃，更优选的是35-41℃；雾化压力是0.2-1.0bar，优选的是0.3-0.8bar，更优选的是0.3-0.5bar；干燥温度是37-55℃，优选的是42-53℃，更优选的是45-51℃；止血粉的颗粒粒径是60-550μm，优选的是100-550μm，更优选的是120-550μm。
e.将得到的生物可降解止血粉，经过灭菌，包装，得到最终产品。
用途
本发明还提供了上述止血粉在制备用于止血的药物中的用途。
典型地，所述止血可以包括(但并不限于)器官创面、中小动脉和/或静脉出血的止血。特别地，本发明的止血粉可用于普通外科手术中常规止血方法无效的出血情况。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的生物可降解止血粉，相比于现有的止血粉，具有极强的吸附能力和膨胀能力，在出血点迅速吸收血液中的水分，富集浓缩血液中的凝血物质，实现快速封堵创面出血点，起到物理压迫止血作用，同时生物可降解止血粉中加载的重组人凝血酶也能起到更好的凝血效果，止血迅速，效果显著。
(2)本发明的生物可降解止血粉具有良好的生物相容性，在稳定性考察的各条件下，稳定性良好，重组人凝血酶活性稳定，且经过长期储藏后仍能快速止血。
(3)本发明的生物可降解止血粉的制备方法，操作简单，使用常规的设备即可完成制备，可制备性良好，易于操作和放大生产，产率高，生产周期短。
因此本发明的含重组人凝血酶的生物可降解止血粉具有很好应用前景。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
本发明的生物可降解止血粉，组分用量如下：
交联基质4.71g，海藻酸钠4.71g，羧甲基淀粉钠70.58g，重组人凝血酶溶液75.00g。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖0.53g，羧甲基纤维素钠4.15g，丙三醇缩水甘油醚0.03g。
其中重组人凝血酶溶液由以下组分组成：重组人凝血酶3200IU/g，氯化钠0.66g，L-组氨酸2.09g，柠檬酸钠1.10g，海藻糖3.00g，甘油0.95g，纯化水补至75.00g。
本发明中的生物可降解止血粉，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取配制重组人凝血酶溶液需要的各组分，溶解，得到重组人凝血酶溶液B，浓度为3200IU/g。
c.按重量称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，海藻酸钠，混合，得到粉末C。
d.将粉末C投入到沸腾制粒机中进行制粒，将75.00g重组人凝血酶溶液B加载到粉末C上，干燥，筛分，得到生物可降解止血粉。其中制粒温度41℃，雾化压力0.5bar，干燥温度45℃，止血粉的颗粒粒径120-550μm。
e.将得到的生物可降解止血粉，经过灭菌，包装，得到最终产品。
实施例2
本发明的生物可降解止血粉，组分用量如下：
交联基质4.71g，透明质酸钠4.71g，羧甲基淀粉钠70.58g，重组人凝血酶溶液75.00g。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖0.53g，羧甲基纤维素钠4.15g，丙三醇缩水甘油醚0.03g。
其中重组人凝血酶溶液由以下组分组成：重组人凝血酶3200IU/g，氯化钠0.66g，L-组氨酸2.09g，柠檬酸钠1.10g，海藻糖3.00g，甘油0.95g，纯化水补至75.00g。
本发明中的生物可降解止血粉，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取配制重组人凝血酶溶液需要的各组分，溶解，得到重组人凝血酶溶液B，浓度为3200IU/g。
c.按重量称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，透明质酸钠，混合，得到粉末C。
d.将粉末C投入到沸腾制粒机中进行制粒，将75.00g重组人凝血酶溶液B加载到粉末C上，干燥，筛分，得到生物可降解止血粉。其中制粒温度39℃，雾化压力0.5bar，干燥温度49℃，止血粉的颗粒粒径120-550μm。
e.将得到的生物可降解止血粉，经过灭菌，包装，得到最终产品。
实施例3
本发明的生物可降解止血粉，组分用量如下：
交联基质8.00g，海藻酸钠8.00g，羧甲基淀粉钠64.00g，重组人凝血酶溶液75.00g。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖0.90g，羧甲基纤维素钠7.04g，丙三醇缩水甘油醚0.06g。
其中重组人凝血酶溶液由以下组分组成：重组人凝血酶3200IU/g，氯化钠0.66g，L-组氨酸2.09g，柠檬酸钠1.10g，海藻糖3.00g，甘油0.95g，纯化水补至75.00g。
本发明中的生物可降解止血粉，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取配制重组人凝血酶溶液需要的各组分，溶解，得到重组人凝血酶溶液B，浓度为3200IU/g。
c.按重量称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，海藻酸钠，混合，得到粉末C。
d.将粉末C投入到沸腾制粒机中进行制粒，将75.00g重组人凝血酶溶液B加载到粉末C上，干燥，筛分，得到生物可降解止血粉。其中制粒温度37℃，雾化压力0.5bar，干燥温度50℃，止血粉的颗粒粒径120-550μm。
e.将得到的生物可降解止血粉，经过灭菌，包装，得到最终产品。
实施例4
本发明的生物可降解止血粉，组分用量如下：
交联基质8.00g，透明质酸钠8.00g，羧甲基淀粉钠64.00g，重组人凝血酶溶液75.00g。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖0.90g，羧甲基纤维素钠7.04g，丙三醇缩水甘油醚0.06g。
其中重组人凝血酶溶液由以下组分组成：重组人凝血酶3200IU/g，氯化钠0.66g，L-组氨酸2.09g，柠檬酸钠1.10g，海藻糖3.00g，甘油0.95g，纯化水补至75.00g。
本发明中的生物可降解止血粉，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取配制重组人凝血酶溶液需要的各组分，溶解，得到重组人凝血酶溶液B，浓度为3200IU/g。
c.按重量份数称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，透明质酸钠，混合，得到粉末C。
d.将粉末C投入到沸腾制粒机中进行制粒，将75.00g重组人凝血酶溶液B加载到粉末C上，干燥，筛分，得到生物可降解止血粉。其中制粒温度41℃，雾化压力0.4bar，干燥温度50℃，止血粉的颗粒粒径120-550μm。
e.将得到的生物可降解止血粉，经过灭菌，包装，得到最终产品。
实施例5
本发明的生物可降解止血粉，组分用量如下：
交联基质4.71g，海藻酸钠4.71g，羧甲基淀粉钠70.58g，重组人凝血酶溶液37.50g。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖0.53g，羧甲基纤维素钠4.15g，丙三醇缩水甘油醚0.03g。
其中重组人凝血酶溶液由以下组分组成：重组人凝血酶3200IU/g，氯化钠0.33g，L-组氨酸1.05g，柠檬酸钠0.55g，海藻糖1.50g，甘油0.47g，纯化水补至37.50g。
本发明中的生物可降解止血粉，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取配制重组人凝血酶溶液需要的各组分，溶解，得到重组人凝血酶溶液B，浓度为3200IU/g。
c.按重量称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，海藻酸钠，混合，得到粉末C。
d.将粉末C投入到沸腾制粒机中进行制粒，将37.50g重组人凝血酶溶液B加载到粉末C上，干燥，筛分，得到生物可降解止血粉。其中制粒温度41℃，雾化压力0.5bar，干燥温度45℃，止血粉的颗粒粒径120-550μm。
e.将得到的生物可降解止血粉，经过灭菌，包装，得到最终产品。
比较例1
本发明的比较例粉末，组分用量如下：
交联基质4.71g，海藻酸钠4.71g，羧甲基淀粉钠70.58g，空白溶液75.00g。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖0.53g，羧甲基纤维素钠4.15g，丙三醇缩水甘油醚0.03g。
其中重组人凝血酶溶液由以下组分组成：氯化钠0.66g，L-组氨酸2.09g，柠檬酸钠1.10g，海藻糖3.00g，甘油0.95g，纯化水补至75.00g。
本发明的比较例粉末，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取配制空白溶液需要的各组分，溶解，得到空白溶液B，不含重组人凝血酶。
c.按重量份数称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，海藻酸钠，混合，得到粉末C。
d.将粉末C投入到沸腾制粒机中进行制粒，将75.00g空白溶液B加载到粉末C上，干燥，筛分，得到比较例粉末。其中制粒温度41℃，雾化压力0.5bar，干燥温度49℃，比较例粉末的颗粒粒径120-550μm。
e.将得到的比较例粉末，经过灭菌，包装，得到最终产品。
比较例2
本发明的比较例粉末，组分用量如下：
交联基质4.71g，透明质酸钠4.71g，羧甲基淀粉钠70.58g，空白溶液75.00g。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖0.53g，羧甲基纤维素钠4.15g，丙三醇缩水甘油醚0.03g。
其中重组人凝血酶溶液由以下组分组成：氯化钠0.66g，L-组氨酸2.09g，柠檬酸钠1.10g，海藻糖3.00g，甘油0.95g，纯化水补至75.00g。
本发明的比较例粉末，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取配制空白溶液需要的各组分，溶解，得到空白溶液B，不含重组人凝血酶。
c.按重量份数称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，透明质酸钠，混合，得到粉末C。
d.将粉末C投入到沸腾制粒机中进行制粒，将75.00g空白溶液B加载到粉末C上，干燥，筛分，得到比较例粉末。其中制粒温度41℃，雾化压力0.5bar，干燥温度51℃，比较例粉末的颗粒粒径120-550μm。
e.将得到的比较例粉末，经过灭菌，包装，得到最终产品。
比较例3
本发明的比较例粉末，组分用量如下：
交联基质8.00g，海藻酸钠8.00g，羧甲基淀粉钠64.00g，空白溶液75.00g。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖0.90g，羧甲基纤维素钠7.04g，丙三醇缩水甘油醚0.06g。
其中重组人凝血酶溶液由以下组分组成：氯化钠0.66g，L-组氨酸2.09g，柠檬酸钠1.10g，海藻糖3.00g，甘油0.95g，纯化水补至75.00g。
本发明的比较例粉末，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取配制空白溶液需要的各组分，溶解，得到溶液B，不含重组人凝血酶。
c.按重量称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，海藻酸钠，混合，得到粉末C。
d.将粉末C投入到沸腾制粒机中进行制粒，将75.00g空白溶液B加载到粉末C上，干燥，筛分，得到比较例粉末。其中制粒温度39℃，雾化压力0.5bar，干燥温度50℃，比较例粉末的颗粒粒径120-550μm。
e.将得到的比较例粉末，经过灭菌，包装，得到最终产品。
比较例4
本发明的比较例粉末，组分用量如下：
交联基质8.00g，透明质酸钠8.00g，羧甲基淀粉钠64.00g，空白溶液75.00g。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖0.90g，羧甲基纤维素钠7.04g，丙三醇缩水甘油醚0.06g。
其中空白溶液由以下组分组成：氯化钠0.66g，L-组氨酸2.09g，柠檬酸钠1.10g，海藻糖3.00g，甘油0.95g，用盐酸调节pH至6.0，纯化水补至75.00g。
本发明的比较例粉末，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取配制空白溶液需要的各组分，溶解，得到空白溶液B，不含重组人凝血酶。
c.按重量称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，透明质酸钠，混合，得到粉末C。
d.将粉末C投入到沸腾制粒机中进行制粒，将75.00g空白溶液B加载到粉末C上，干燥，筛分，得到比较例粉末。其中制粒温度41℃，雾化压力0.4bar，干燥温度50℃，比较例粉末的颗粒粒径120-550μm。
e.将得到的比较例粉末，经过灭菌，包装，得到最终产品。
比较例5
本发明的比较例粉末，组分用量如下：
交联基质20.00g，海藻酸钠20.00g，羧甲基淀粉钠40.00g，重组人凝血酶溶液75.00g。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖2.24g，羧甲基纤维素钠17.62g，丙三醇缩水甘油醚0.14g。
其中重组人凝血酶溶液由以下组分组成：重组人凝血酶3200IU/g，氯化钠0.66g，L-组氨酸2.09g，柠檬酸钠1.10g，海藻糖3.00g，甘油0.95g，纯化水补至75.00g。
本发明中的比较例粉末，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取配制重组人凝血酶溶液需要的各组分，溶解，得到重组人凝血酶溶液B，浓度为3200IU/g。
c.按重量称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，海藻酸钠，混合，得到粉末C。
d.将粉末C投入到沸腾制粒机中进行制粒，将75.00g重组人凝血酶溶液B加载到粉末C上，干燥，筛分，得到生物可降解止血粉。其中制粒温度39℃，雾化压力0.5bar，干燥温度49℃，止血粉的颗粒粒径120-550μm。
e.将得到的生物可降解止血粉，经过灭菌，包装，得到最终产品。
比较例6
本发明的比较例粉末，组分用量如下：
交联基质8.00g，海藻酸钠8.00g，羧甲基淀粉钠64.00g，人凝血酶9.5mg(24000IU)。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖0.90g，羧甲基纤维素钠7.04g，丙三醇缩水甘油醚0.06g。
本发明的比较例粉末，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取交联基质A，羧甲基淀粉钠，海藻酸钠，人凝血酶，混合，得到粉末。
c.将得到的生物可降解止血粉，经过灭菌，包装，得到最终产品。
比较例7
本发明的比较例粉末，组分用量如下：
交联基质80.00g，重组人凝血酶溶液75.00g。
其中交联基质由以下组分组成：羧甲基壳聚糖8.95g，羧甲基纤维素钠70.49g，丙三醇缩水甘油醚0.56g。
其中重组人凝血酶溶液由以下组分组成：重组人凝血酶3200IU/g，氯化钠0.66g，L-组氨酸2.09g，柠檬酸钠1.10g，海藻糖3.00g，甘油0.95g，用盐酸调节pH至6.0，纯化水补至75.00g。
本发明的比较例粉末，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取羧甲基壳聚糖，羧甲基纤维素钠，丙三醇缩水甘油醚，经过溶解，混合，交联，干燥，粉碎，得到交联基质A。
b.按重量称取配制重组人凝血酶溶液需要的各组分，溶解，得到重组人凝血酶溶液B，浓度为3200IU/g。
c.将交联基质A投入到沸腾制粒机中进行制粒，将75.00g重组人凝血酶溶液B加载到交联基质A上，干燥，筛分，得到比较例粉末。其中制粒温度41℃，雾化压力0.4bar，干燥温度50℃,比较例粉末的颗粒粒径60-250μm。
e.将得到的比较例粉末，经过灭菌，包装，得到最终产品。
比较例8
本发明的比较例粉末，组分用量如下：
羧甲基淀粉钠80.00g，重组人凝血酶溶液75.00g。
其中重组人凝血酶溶液由以下组分组成：重组人凝血酶3200IU/g，氯化钠0.66g，L-组氨酸2.09g，柠檬酸钠1.10g，海藻糖3.00g，甘油0.95g，纯化水补至75.00g。
本发明的比较例粉末，制备方法包括以下步骤：
a.按重量称取配制重组人凝血酶溶液需要的各组分，溶解，得到重组人凝血酶溶液B，浓度为3200IU/g。
b.将羧甲基淀粉钠投入到沸腾制粒机中进行制粒，将75.00g重组人凝血酶溶液B加载到羧甲基淀粉钠上，干燥，筛分，得到比较例粉末。其中制粒温度41℃，雾化压力0.4bar，干燥温度50℃,比较例粉末的颗粒粒径120-550μm。
c.将得到的比较例粉末，经过灭菌，包装，得到最终产品。
对实施例1-5的生物可降解止血粉、比较例1-8的比较例粉末进行性能方面的测试，实验结果如表1所示；对实施例1-5的生物可降解止血粉进行重组人凝血酶活性稳定性的测试，实验结果如表2所示。
试验例1性能方面的测试
对实施例1-5的生物可降解止血粉、比较例1-8的比较例粉末进行吸水倍率，吸水后黏度，吸血倍率，吸血后黏度，凝血酶活性，凝血时间的实验结果如表1所示。以下描述中“样品”指实施例1-5的生物可降解止血粉或比较例1-8的比较例粉末。
吸水倍率
取10mL西林瓶，加入10g纯化水，同时称取0.5g样品(M0)，缓缓倒入西林瓶中，静置1min，将上层液体倒出，称量吸水后样品的重量(M1)，吸水倍率＝(M1-M0)/M0。
吸水后黏度
取吸水饱和后的样品(吸水倍率测试结束样品)，使用椎板黏度计测定黏度，厂家美国Brookfield，型号DV2TRVCJ0，温度25℃，CP-52转子，转速10转/分钟。
吸血倍率
取新鲜枸橼酸抗凝兔血约2.0g(M2)于离心管中，称取约0.15g的样品(M3)，全部倒入离心管中，静置1min后，将血凝块取出，称量剩余兔血重量(M4)，吸血倍率＝(M2-M4)/M3。
吸血后黏度
取约12mg的样品于椎板黏度计的样品盘上，用移液枪移取0.1mL新鲜枸橼酸抗凝兔血滴到样品上，静置40s后，使用椎板黏度计测定黏度，厂家美国Brookfield，型号DV2TRVCJ0，温度25℃，CP-52转子，转速10转/分钟。
凝血酶活性
制备人凝血酶标准品溶液，制作凝固时间与凝血酶活性的标准曲线；取样品配制成一定浓度的供试品溶液，经过称量、稀释、混匀，离心、加入工作缓冲液，混匀后，使用全自动血凝仪测定凝血酶活性，厂家迈瑞医疗，型号C2000-A。
凝血时间
取干净的表面皿，用移液枪移取1mL新鲜枸橼酸抗凝兔血，置于表面皿中央，称取约0.25g的样品，均匀铺撒到血液表面，从加入样品开始计时，分别于20s，30s，40s，50s，60s等不同时间观察，揭开血凝块，若观察无流动血液，则说明样品在观察时间内可以凝血。
表1：各实施例、比较例的吸水倍率，吸水后黏度，吸血倍率，吸血后黏度，凝血酶活性，凝血时间的实验结果
通过表1的数据可以看出：
实施例1-5的生物可降解止血粉含有重组人凝血酶，在吸血倍率，吸血后黏度，凝血时间等性能上，均优于比较例1-4不含有重组人凝血酶的比较例粉末。
实施例1-5的生物可降解止血粉含有适当比例的交联基质，在吸血倍率，吸血后黏度，凝血时间等性能上，均优于比较例5含有高比例交联基质的比较例粉末。
实施例1-5通过制粒方式加载人凝血酶得到的生物可降解止血粉，在吸血倍率，吸血后黏度，凝血时间等性能上，均优于比较例6通过直接混合人凝血酶得到的比较例粉末。
实施例1-5的生物可降解止血粉联用交联基质和羧甲基淀粉钠，在吸血倍率，吸血后黏度，凝血时间等性能上，均优于比较例7单用交联基质的比较例粉末和比较例8单用羧甲基淀粉钠的比较例粉末，因此实施例1-5的生物可降解止血粉具有更佳的凝血效果和更迅速凝血的特点。
试验例2稳定性的测试
对实施例1-4的生物可降解止血粉进行重组人凝血酶活性稳定性的测试，实验结果如表2所示。
凝血酶活性
取适量样品密封包装，分别于不同时间点取样，考察样品的重组人凝血酶活性稳定性，考察条件包括：40℃/75％RH和30℃/65％RH。
表2：各实施例在考察各条件下重组人凝血酶活性稳定性实验结果
通过表2的数据可以看出：
实施例1-4的生物可降解止血粉在高温下重组人凝血酶活性稳定，因此实施例1-4的生物可降解止血粉具有稳定性良好的特点。
试验例3止血功能的测试
A.在兔肝部分切除出血模型上止血效果研究
成年健康新西兰大白兔50只，雌雄各半。按照体重分为5组，每组10只动物。每只新西兰大白兔麻醉后暴露左侧肝叶组织制备一相对固定大小出血创面。按照组间轮换方式，使用不同样品交替进行止血试验。对照品HamoCer止血粉由德国medical device公司生产(国械注进20193142067)。
新西兰大白兔吸入2～3％异氟烷混合氧气麻醉。动物将被放在一个恒温的加热板上，以保持恒定的体温。沿腹中线剪开新西兰大白兔腹部，逐层进入腹腔，游离肝脏，显露肝脏左叶。以植皮刀切除左侧肝叶一固定大小肝组织。动物分别使用实施例1的生物可降解止血粉、实施例5的生物可降解止血粉、比较例1的比较例粉末或者HamoCer止血粉止血，将1.5g上述止血粉敷到创面上，使止血粉完全覆盖创面。模型组做同样操作。然后开始记录时间，并连续观察出血情况及最后止血时间。观察时间为15分钟，超过15分钟仍在出血的以15分钟计。各组的止血情况如表3和图1所示。
表3在兔肝部分切除出血模型止血作用
在本试验条件下，实施例1的生物可降解止血粉止血活性最高，出血量最少，出血时长最短，其次是实施例5生物可降解止血粉，实施例1和实施例5止血效果显著优于模型对照、比较例1的比较例粉末和进口的HaemoCer。比较例1的比较例粉末和进口的HaemoCer表现出一定的止血活性，两者效果相当。
B.在兔股静脉切口出血模型上止血效果研究
成年健康新西兰大白兔12只，雄性。按照体重分为3组，每组4只。新西兰大白兔吸入2-3％异氟烷混合氧气麻醉。动物将被放在一个恒温的加热板上，以保持恒定的体温。分离腿部肌肉，暴露股静脉，沿股静脉纵向剪口0.5cm。动物使用表3中所列样品止血，将1g止血粉完全覆盖出血点。然后开始记录时间，并连续观察出血情况及最后止血时间，记录切口长度、观察期内出血时长和出血量。观察时间为15分钟，超过15分钟仍在出血的以15分钟计。压迫结束后120秒内在创面周围不形成以肉眼可见出血定义为立即止血。各组的止血情况如表4和图2所示。
表4在兔股静脉切口出血模型止血作用
在本试验条件下，实施例3与实施例4的生物可降解止血粉相对于比较例1和比较例2的比较例粉末均表现更好的止血效果，出血量少，持续出血时间短，其中实施例4止血效果最佳，有75％的动物达到立即止血。
C.在兔股动脉切口出血模型上止血效果研究
成年健康新西兰大白兔12只，雄性。按照体重分为3组，每组4只。新西兰大白兔吸入2-3％异氟烷混合氧气麻醉。动物将被放在一个恒温的加热板上，以保持恒定的体温。分离腿部肌肉，暴露股动脉，沿股动脉纵向剪口0.5cm，自由出血3秒。动物使用表4中所列样品止血，将1g止血粉完全覆盖出血点。放置10g铁块压迫15秒。模型组做同样操作。然后开始记录时间，并连续观察出血情况及最后止血时间，记录切口长度、观察期内出血时长和出血量。观察时间为15分钟，超过15分钟仍在出血的以15分钟计。压迫结束后180秒内在创面周围不形成以肉眼可见出血定义为立即止血。各组止血情况如表5和图3所示。
表5在兔股动脉切口出血模型止血作用
在本试验条件下，相对于比较例2的比较例粉末和模型对照组，实施例4的生物可降解止血粉表现出优异止血效果，出血量最少，持续出血时间最短。比较例2的比较例粉末无明显止血效果，与模型对照组相当。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种生物可降解止血粉，其特征在于，包括如下组分：
凝血酶300-10000IU/g；
交联基质2-16重量份；
羧甲基淀粉钠30-150重量份；和
海藻酸钠和/或透明质酸钠2-16重量份；
其中，所述交联基质为羧甲基纤维素钠、羧甲基壳聚糖和交联剂交联形成的。
2.如权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述交联剂选自：多聚甲醛、丙三醇缩水甘油醚、戊二醛、二苯基甲烷二异氰酸酯、甲苯-二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、环氧氯丙烷。
3.如权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述交联基质中，羧甲基纤维素钠与羧甲基壳聚糖的重量比为1:0.05-0.3，较佳地1:0.08-0.2，更佳地1:0.1-0.18。
4.如权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述交联基质中，羧甲基纤维素钠与交联剂的重量比为1:0.005-0.05，较佳地1:0.006-0.03，更佳地1:0.008-0.02。
5.如权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述止血粉还包括选自以下的组分：氯化钠、L-组氨酸、柠檬酸钠、海藻糖、甘油，或其组合。
6.如权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述交联基质与羧甲基淀粉钠的重量比为1:2-50，较佳地1:2-30，更佳地1:5-20；和/或
所述交联基质与海藻酸钠和/或透明质酸钠的重量比为1:0.2-3，较佳地，1:0.5-2，更佳地，1:0.7-1.5。
7.如权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述凝血酶选自下组：重组人凝血酶、动物来源(牛、猪、蛇)凝血酶、人凝血酶。
8.如权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述止血粉中，重组人凝血酶的含量为800-6000IU/g，较佳地，1000-4000IU/g，更佳地，1200-3500IU/g，如1500IU/g、1800IU/g、2000IU/g、2500IU/g或3000IU/g。
9.一种如权利要求1的止血粉的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)将交联基质，羧甲基淀粉钠，海藻酸钠和/或透明质酸混合，得粉末C；
(b)将重组人凝血酶以溶液形式加载到粉末C上，干燥，筛分，得到生物可降解止血粉。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述交联基质是通过以下方法制备的：将羧甲基纤维素钠、羧甲基壳聚糖和交联剂溶解，混合，交联，干燥，粉碎从而得到所述交联基质。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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