CN106551948A - 一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及外科手术防粘连液及制备方法技术领域,特别涉及一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液及制备方法,其手术防粘连液由分子量为20~30万道尔顿的精制羧甲基壳聚糖1重量份,羧甲基淀粉0.5~1重量份和注射用水50~80重量份的制成,其制备方法包括以下步骤:(1)甲壳素的纯化及除杂蛋白原;(2)甲壳素的脱乙酰化与羧甲基化;(3)羧甲基壳聚糖的纯化;(4)手术防粘连液的配制。本发明的有益效果是:该羧甲基壳聚糖手术防粘连液具有浓度高,水溶性和生物相容性好,成本低等特点,通过羧甲基壳聚糖的高取代度,使得防粘连液亲水性、溶解性、吸水性等性质大幅上升,防粘连效果好。
Description
技术领域
本发明涉及外科手术防粘连液及制备方法技术领域,特别涉及一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液及制备方法。
背景技术
甲壳素是地球上仅次于纤维素的第二大生物多糖,广泛存在于节肢动物、软体动物、环节动物、原生动物、腔肠动物、海藻、真菌、动物的关节和蹄等的坚硬部分及蝉蛹壳中,现在工业化生产壳聚糖主要来源于虾壳和蟹壳。甲壳素在水、烯酸、稀碱以及一般的有机溶剂中难以溶解,但经浓碱处理N-乙酰基脱去55%以上就可变成可溶性甲壳素(壳聚糖),分子结构单元为:
将壳聚糖羧甲基化,就会得到性质更为优越的羧甲基壳聚糖。壳聚糖C3,C6位置上的羟基以及C2位置上的伯氨基均有可能发生羧甲基取代反应,由于C3位空间位阻效应以及C3和C2分子间的氢键作用,使C3位很难发生取代反应,因此发生羧甲基取代反应的一般是C2位的伯氨基和C6位的羟基,若两者都发生取代反应,则羧甲基壳聚糖的取代度可高于1。
羧甲基壳聚糖无毒无味,酶降解后可以被人体吸收,安全无毒;羧甲基壳聚糖中的-OH、-NH2和-COOH都是亲水基团,有较强的吸水性,当取代度大于0.6时,易溶于水,取代度越高,水溶性越好,溶液透明度越高。由于羧甲基壳聚糖有良好的生物可降解性和生物相容性,可以用来制备手术缝合线、伤口敷料、止血海绵、药物缓释媒介等,在医疗领域有广阔的应用前景。
传统制备羧甲基壳聚糖的工艺为以壳聚糖为原料通过酸酐充分乙酰化为N-乙酰化壳聚糖,再将N-乙酰化壳聚糖在氢氧化钠溶液中与氯乙酸在40~70℃反应制得所需的羧甲基壳聚糖,羧甲基取代度为0.6~1.0。
上述传统工艺是以壳聚糖为原料,从价格及来源等方面来看,均不如甲壳素有优势,进一步可导致羧甲基壳聚糖手术防粘连液成本提高,传统工艺在羧甲基化时,反应温度较高,容易造成断链,导致分子量大幅下降,致使产品粘度低,影响羧甲基壳聚糖手术防粘连液产品质量。
发明内容
为了解决现有技术的问题,本发明提供了一种成本低、防粘连效果好的一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液及制备方法。
本发明所述技术方案如下:
一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液,由分子量为20~30万道尔顿的精制羧甲基壳聚糖1重量份,羧甲基淀粉0.5~1重量份和注射用水50~80重量份,精制的羧甲基壳聚糖的分子结构单元为:
其中n=1000~1500。
一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液的制备方法如下,均为质量份:
(1)甲壳素的纯化及除杂蛋白原
纯化:称取分子量为25~35万道尔顿的甲壳素1份,加入大量去离子水进行清洗,剧烈搅拌,静置,用60目筛网过滤,用去离子水清洗3~5遍,直至上层水澄清,过滤后加入50份95%乙醇,搅拌脱水两次,过滤后在烘箱中60℃干燥10小时;
将上述纯化后的甲壳素,加入到10份20~38mol/L的氢氧化钠溶液中,60~90℃搅拌60~100min,冷却至室温,用去离子水清洗至中性,过滤;
(2)甲壳素的脱乙酰化与羧甲基化
称取步骤(1)中处理后的甲壳素1份,加入到10份20~40mol/L的氢氧化钠溶液中,60~90℃搅拌120~180min,冷却至室温,加入25~27份的异丙醇,搅拌120~180min,向体系中滴加10~20份30~50%的氯乙酸水溶液,8~10小时滴加完毕,滴加过程中搅拌且体系温度要低于20℃,滴加完毕后再反应6~10小时,过滤收料;
(3)羧甲基壳聚糖的纯化
向步骤(2)中制备的羧甲基壳聚糖中加入适量60%~80%的乙醇,机械搅拌后,过60目筛网,取上述过滤产物,加入60%~80%的乙醇,常温下机械搅拌5~6小时,过滤;加入60%~80%的乙醇,40~60℃机械搅拌60~90min,过滤,重复上述操作,冷热交替清洗,从而获得了高粘度,高取代度的羧甲基壳聚糖,将过滤产品在烘箱中60℃干燥10小时,得到羧甲基壳聚糖产品装袋密封;
(4)手术防粘连液的配制
取步骤(3)中制备的羧甲基壳聚糖1份,与0.5~1份的羧甲基淀粉混合溶解于50~80份注射用水中,溶解完全且无不溶物,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH值在6.5~7.5,加入氯化钠调节液体渗透压至280~320mosmol/kg,用3μm膜进行压滤,氮气保护120℃灭菌,装入医用一次性注射器中(5ml/支),密封保存;
上述步骤(3)中采用冷热交替法对制备的羧甲基壳聚糖进行清洗,乙醇用量在50~80份之间,常温下用乙醇清洗时间不低于5小时,加热时用乙醇清洗不低于1小时,冷热交替清洗至少三遍。
上述步骤(2)中甲壳素的脱乙酰度为0.6~0.8。
上述步骤(3)中制备的羧甲基壳聚糖的羧甲基取代度为1.2~1.6,取代度大于1,说明壳聚糖中-NH2与-OH均发生了取代。
本发明提供的技术方案带来的有益效果是:
该羧甲基壳聚糖手术防粘连液具有浓度高,水溶性和生物相容性好,成本低等特点,具有良好的应用前景。
通过羧甲基壳聚糖的高取代度,使得防粘连液亲水性、溶解性、吸水性等性质大幅上升。同时,手术防粘连液是由羧甲基壳聚糖与羧甲基淀粉复配,共同起到防粘连的作用。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合具体实施例对本发明作进一步地详细描述。
实施例1
一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液,由分子量为20~30万道尔顿的羧甲基壳聚糖1重量份,羧甲基淀粉0.5重量份和注射用水50重量份,液体粘度为3245mPa·s,具体制备方法如下:
(1)甲壳素的纯化及除杂质蛋白
纯化:称取分子量为25~35万道尔顿的甲壳素1.5kg,加入大量去离子水进行清洗,剧烈搅拌,静置后过滤,用去离子水清洗5遍,直至上层水澄清,过滤后加入50份95%乙醇,搅拌脱水两次,过滤后在鼓风干燥箱中60℃干燥10小时,待用。
将上述纯化后的甲壳素1.2kg,加入到10kg浓度为38mol/L的氢氧化钠水溶液中,60℃搅拌90min,冷却至室温,用去离子水清洗至中性,过滤
(2)甲壳素的脱乙酰化与羧甲基化
称取步骤(1)中处理后的甲壳素1kg,加入到10kg浓度为40mol/L的氢氧化钠水溶液中,60℃搅拌120min,冷却至室温,加入25kg异丙醇,机械搅拌120min,向体系中滴加15kg,50%(w/w)的氯乙酸水溶液,10小时滴加完毕,滴加过程中机械搅拌且体系温度要低于20℃,滴加完毕后再反应6小时,过滤收料。
(3)羧甲基壳聚糖的纯化
取步骤(3)中过滤后的产物,加入50kg,60%的乙醇,常温下搅拌5小时,过滤;再加入50kg,60%的乙醇,60℃搅拌60min,过滤。重复上述操作,冷热交替清洗至少三遍。将过滤后的产品于鼓风干燥箱中60℃干燥10小时,将羧甲基壳聚糖产品装袋密封。
(4)手术防粘连液的配制
取步骤(3)中制备羧甲基壳聚糖1kg,与0.5kg羧甲基淀粉混合均匀,溶解于50kg去注射用水中,溶解完全,无不溶物,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH值在7~7.5,加入氯化钠调节液体渗透压至280~320mosmol/kg,用3μm膜压滤,氮气保护120℃灭菌,装入医用一次性注射器中(5ml/支),密封保存。
实施例2
一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液,由分子量为20~30万的羧甲基壳聚糖1重量份,羧甲基淀粉0.8重量份和注射用水80重量份,液体粘度为689mPa·s,具体制备方法如下:
(1)甲壳素的纯化及除杂质蛋白
纯化:称取分子量为25~35万的甲壳素1.5kg,加入大量去离子水进行清洗,剧烈搅拌,静置后过滤,用去离子水清洗4遍,直至上层水澄清,过滤后加入50kg,95%乙醇,搅拌脱水两次,过滤后在鼓风干燥箱中60℃干燥10小时,待用。
将上述纯化后的甲壳素1.2kg,加入到10kg浓度为20mol/L的氢氧化钠水溶液中,80℃搅拌60min,冷却至室温,用去离子水清洗至中性,过滤
(2)甲壳素的脱乙酰化与羧甲基化
称取步骤(1)中处理后的甲壳素1kg,加入到10kg浓度为20mol/L的氢氧化钠水溶液中,80℃搅拌150min,冷却至室温,加入27kg异丙醇,机械搅拌150min,向体系中滴加17kg,30%(w/w)的氯乙酸水溶液,9小时滴加完毕,滴加过程中机械搅拌且体系温度要低于20℃,滴加完毕后再反应10小时,过滤收料。
(3)羧甲基壳聚糖的纯化
取步骤(2)中过滤产物,加入50kg,80%的乙醇,常温下搅拌6小时,过滤;再加入50kg,80%的乙醇,40℃搅拌90min,过滤。重复上述操作,冷热交替清洗至少三遍。将过滤后的产品于鼓风干燥箱中60℃干燥10小时,将羧甲基壳聚糖产品装袋密封。
(4)手术防粘连液的配制
取步骤(3)中制备羧甲基壳聚糖1kg,与0.8kg羧甲基淀粉混合均匀,溶解于80kg去注射用水中,溶解完全无不溶物,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH值在7~7.5,加入氯化钠调节液体渗透压至280~320mosmol/kg,用3μm膜压滤,氮气保护120℃灭菌,装入医用一次性注射器中(5ml/支),密封保存。
实施例3
一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液,由分子量为20~30万的羧甲基壳聚糖1重量份,羧甲基淀粉1重量份和注射用水60重量份,液体粘度为1580mPa·s,具体制备方法如下:
(1)甲壳素的纯化及除杂质蛋白
纯化:称取分子量为25~35万的甲壳素1.5kg,加入大量去离子水进行清洗,剧烈搅拌,静置后过滤,用去离子水清洗3遍,直至上层水澄清,过滤后加入50kg,95%乙醇,搅拌脱水两次,过滤后在鼓风干燥箱中60℃干燥10小时,待用。
将上述纯化后的甲壳素1.2kg,加入到10kg浓度为30mol/L的氢氧化钠水溶液中,90℃搅拌100min,冷却至室温,用去离子水清洗至中性,过滤
(2)甲壳素的脱乙酰化与羧甲基化
称取步骤(1)中处理后的甲壳素1kg,加入到10kg浓度为30mol/L的氢氧化钠水溶液中,90℃搅拌180min,冷却至室温,加入26kg异丙醇,机械搅拌180min,向体系中滴加15kg,40%(w/w)的氯乙酸水溶液,10小时滴加完毕,滴加过程中机械搅拌且体系温度要低于20℃,滴加完毕后再反应8小时,过滤收料。
(3)羧甲基壳聚糖的纯化
取上述过滤产物,加入60kg,70%的乙醇,常温下搅拌6小时,过滤;再加入60kg,70%的乙醇,50℃搅拌80min,过滤。重复上述操作,冷热交替清洗至少三遍。将过滤后的产品于鼓风干燥箱中60℃干燥10小时,将羧甲基壳聚糖产品装袋密封。
(4)手术防粘连液的配制
取步骤(3)中制备羧甲基壳聚糖1kg,与1kg羧甲基淀粉混合均匀,溶解于60kg注射用水中,溶解完全无不溶物,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH值在7~7.5,加入氯化钠调节液体渗透压至280~320mosmol/kg,用3μm膜压滤,氮气保护120℃灭菌,装入医用一次性注射器中(5ml/支),密封保存。
一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液的动物实验和临床应用验证,结果如下:
上述实施例的技术指标和防粘连止血效果评价如下:
体外细胞毒性:将实施例样品液按照GB/T16886.5-2003中规定试验方法进行测定。
结果:制备的手术防粘连液不会损害细胞形态,不会抑制细胞的生长和增殖,细胞毒性均在0~1级范围内。
刺激与皮肤致敏:将实施例样品按照GB/T16886.10-2005中规定试验方法进行测定。
结果:家兔试验样品组与对照组1、24、48、72小时均无皮内刺激反应,表明受试物的刺激强度为无刺激。
急性全身毒性:将实施例样品按照GB/T16886.11-2011中规定试验方法进行细菌内毒素和急性全身毒性试验。
结果:细菌内毒素均不高于0.5EU/mg,均无急性全身毒性。
皮下植入实验:将实施例样品按照GB/T16886.6-19971中规定试验方法进行皮下植入局部反应试验。
结果:皮下植入2周,组织相容性良好,炎性反应程度均不大于Ⅲ级,样品基本吸收。
动物实验:将实施例样品对120只家兔进行预防术后腹腔粘连试验,7天后处死动物,检查腹壁粘连的程度。
结果:实施例样品组几乎无粘连,空白组的粘连很严重。可见,实施例样品具有优异的防粘连效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液,由分子量为20~30万道尔顿的精制羧甲基壳聚糖1重量份,其特征在于,还包括羧甲基淀粉0.5~1重量份和注射用水50~80重量份,精制的羧甲基壳聚糖的分子结构单元为:
其中n=1000~1500。
2.一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤,均为质量份:
(1)甲壳素的纯化及除杂蛋白原
纯化:称取分子量为25~35万道尔顿的甲壳素1份,加入大量去离子水进行清洗,剧烈搅拌,静置,用60目筛网过滤,用去离子水清洗3~5遍,直至上层水澄清,过滤后加入50份95%乙醇,搅拌脱水两次,过滤后在烘箱中60℃干燥10小时;
将上述纯化后的甲壳素,加入到10份20~38mol/L的氢氧化钠溶液中,60~90℃搅拌60~100min,冷却至室温,用去离子水清洗至中性,过滤;
(2)甲壳素的脱乙酰化与羧甲基化
称取步骤(1)中处理后的甲壳素1份,加入到10份20~40mol/L的氢氧化钠溶液中,60~90℃搅拌120~180min,冷却至室温,加入25~27份的异丙醇,搅拌120~180min,向体 系中滴加10~20份30~50%的氯乙酸水溶液,8~10小时滴加完毕,滴加过程中搅拌且体系温度要低于20℃,滴加完毕后再反应6~10小时,过滤收料;
(3)羧甲基壳聚糖的纯化
向步骤(2)中制备的羧甲基壳聚糖中加入适量60%~80%的乙醇,机械搅拌后,过60目筛网,取上述过滤产物,加入60%~80%的乙醇,常温下机械搅拌5~6小时,过滤;加入60%~80%的乙醇,40~60℃机械搅拌60~90min,过滤,重复上述操作,冷热交替清洗,从而获得了高粘度,高取代度的羧甲基壳聚糖,将过滤产品在烘箱中60℃干燥10小时,得到羧甲基壳聚糖产品装袋密封;
(4)手术防粘连液的配制
取步骤(3)中制备的羧甲基壳聚糖1份,与0.5~1份的羧甲基淀粉混合溶解于50~80份注射用水中,溶解完全且无不溶物,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH值在6.5~7.5,加入氯化钠调节液体渗透压至280~320mosmol/kg,用3μm膜进行压滤,氮气保护120℃灭菌,装入医用一次性注射器中(5ml/支),密封保存。
3.根据权利要求2所述的一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液的制备方法,其特征在于,步骤(3)中采用冷热交替对制备的羧甲基壳聚糖进行清洗,乙醇用量在50~80份之间,常温下用乙醇清洗时间不低于5小时,加热时用乙醇清洗不低于1小时,冷热交替清洗至少三遍。
4.根据权利要求2所述的一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液的制备方法,其特征在于,步骤(2)中甲壳素的脱乙酰度为0.6~0.8。
5.根据权利要求2所述的一种羧甲基壳聚糖手术防粘连液的制备方法,其特征在于,步骤(3)中制备的羧甲基壳聚糖的羧甲基取代度为1.2~1.6。
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