CN106938056A - 半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合人工骨材料及其制备方法 - Google Patents

半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合人工骨材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合人工骨材料及其制备方法。一种可注射的复合人工骨材料，由固化液与半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体组成，固化液与半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体单独存放，半水硫酸钙、磷酸八钙和羧甲基壳聚糖的质量比为1：0.01‑0.5：0.01‑0.1，固化液与半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体的体积质量比为0.3‑1.0：1ml/g；所述的固化液为氧化多糖溶液。与现有的各种人工骨材料相比，本发明的复合人工骨材料具有制备工艺简单，操作易行，具有良好的注射性，复合材料中各组分可控，将传统的无机骨材料与天然高分子材料复合，防止人工骨注射初期在缺损部位的流失，且具有较好的机械强度，良好的生物相容性和成骨性能，降解可控。

Description

半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合人工骨材料及其制 备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，涉及人体硬组织缺损填充修复材料，具体涉及一种半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合人工骨材料及其制备方法。
背景技术
骨缺损一直都是骨科医学面临的难题。近些年，随着微创手术的发展，可注射的人工骨材料越来越受到各国研究学者的关注，已经成为如今生物医用材料的研究热点。可注射的硫酸钙人工骨材料和磷酸钙人工骨材料是最为常见的钙磷无机系统的材料，其材料操作简单，有好的生物相容性，注射到骨缺损处，可以原位固化，适应骨缺损并塑型。但这两种材料皆有不足之处。
硫酸钙是一种可完全降解的生物支架材料，已有多年的生物医用材料应用历史。外科医用级硫酸钙是含量一般大于的高纯度半水石膏。由于外科医用级硫酸钙具有良好的生物细胞相容性、生物降解可吸收性、骨组织传导性、易塑性和较高的机械性能等优点而成为最早使用的骨组织生物支架材料。但硫酸钙人工骨材料在人体中降解吸收过快，快于新骨的形成，不适合将其用于修复大的骨缺损和较长愈合时间的骨缺损；而可注射的磷酸钙人工骨又称可注射性磷酸钙骨水泥，在人体之中降解缓慢，留体时间过长，达不到在新骨形成之后完全降解的要求，这影响了新骨的长入，使其应用受到一定的限制。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，将传统的无机骨材料与天然高分子材料相复合，提供一种具有良好的注射性、固化填充过程中防止流失，固化效果好，降解可控的复合人工骨材料。该复合人工骨材料具有较好的机械强度，良好的生物相容性和成骨性能。
为实现上述的目的，本发明采用如下的技术方案：
一种可注射的复合人工骨材料，由固化液与半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体组成，固化液与半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体单独存放，半水硫酸钙、磷酸八钙和羧甲基壳聚糖的质量比为1：0.01-0.5：0.01-0.1，固化液与半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体的体积质量比为0.3-1.0：1ml/g；所述的固化液为氧化多糖溶液。
按上述方案，半水硫酸钙/磷酸八钙/聚磷酸钙复合粉体和固化液经过搅拌混合后即可得浆糊状复合材料，2-3分钟内初步固化，5-30分钟完全固化。
按上述方案，所述的半水硫酸钙为α-半水硫酸钙(CSH)，粒径为1-100μm；所述的磷酸八钙的粒径为1-100μm；所述的羧甲基壳聚糖的粒径为10-100μm。
按上述方案，所述的半水硫酸钙粒径为20-80μm。
按上述方案，所述固化液的浓度为0.1-0.5wt％。
按上述方案，所述的氧化多糖溶液具体为氧化海藻酸钠溶液、氧化魔芋和氧化羧甲基纤维素溶液中的一种或以上的组合。
按上述方案，复合粉体中加入微量促凝剂，如二水硫酸钙等。半水硫酸钙和微量促凝剂的质量比为100：1-10。
本发明的另一目的在于提供一种复合人工骨材料的制备工艺。
上述可注射的复合人工骨材料的制备：按配方，将半水硫酸钙、磷酸八钙、羧甲基壳聚糖混合均匀后得到复合粉体A，按配方配制固化液，然后将复合粉体A与固化液按比例单独存放后即得目标人工骨材料。
上述可注射的复合人工骨材料可在骨缺损填充和非承重骨替代用作骨缺损填充和非承重骨替代材料。使用方法：使用时，将半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体和固化液经过搅拌混合0.5-1min后即可得浆糊状骨复合材料，然后将其注射在骨缺损部位，在此过程中经大分子交联，人工骨材料会初步固定在骨缺损部位(2-3min)，可防止其流失，之后半水硫酸钙再与固化液中水分逐渐反应固化形成二水硫酸钙，5-30分钟完全固化成型，填充在骨缺损部位。
本发明以半水硫酸钙为主，配合一定量的磷酸八钙和羧甲基壳聚糖的使用，形成半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体，然后配合氧化多糖溶液作为固化液，可基于各组分的特性，及各组分之间的协同作用，而提供了一种具有良好的注射性、固化填充过程中防止流失，固化效果好，降解可控的复合人工骨材料。该复合人工骨材料还具有较好的机械强度，良好的生物相容性和成骨性能。
具体地：半水硫酸钙的凝固过程一般都需要8-9分钟，因此其注射到骨缺损部位时，没有完全固化前容易流失。本发明创新性的利用多糖醛基交联的原理，在人工骨材料中引入氧化多糖及羧甲基壳聚糖，其中：氧化多糖除了具有良好的生物相容性和水溶性外，其分子结构中还有很多的醛基，可以与氨基进行交联作用，且交联速度较快；羧甲基壳聚糖可溶于水，既含有氨基又含有羧基，是一种两性高分子电解质，将传统的无机骨材料与天然高分子材料相复合而得到的人工复合骨材料，注射后可基于大分子交联成凝胶而快速交联(2-3min)，将无机材料如半水硫酸钙等包裹固定在骨缺损部位，防止其流失，然后无机材料跟固化液中水分充分水合反应形成二水硫酸钙，5-30分钟完全固化成型填充在骨缺损部位。除此，羧甲基壳聚糖还具有良好的水溶性、生物相容性、吸湿保湿性以及抗菌活性等。也可增强由其复合的人工骨材料的生物相容性，抗菌性能。氧化多糖进行交联固定还可使其固化后具有较好的机械强度。
磷酸八钙(octacalcium phosphate，OCP)也是骨组织中生物矿化的一种重要的前驱相，在骨形成过程中能自发向磷灰石转变。此外，OCP是一种骨传导性材料，可以促进骨再生。成骨细胞可以排列在OCP材料上，在OCP颗粒和来源于周围介质中的非胶原蛋白的结构上形成最初的骨沉积。相对半水硫酸钙而言，在人体之中降解缓慢，留体时间较长。本发明将不同降解速率的生物材料配合使用，还可调控人工骨材料的降解速率，使获得的人工骨材料降解速率可控。
本发明的有益效果：
本发明将传统的无机骨材料与有机材料相复合提供的半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合人工骨材料具有良好的注射性、固化填充过程中防止流失，固化效果好，降解可控。具有良好的应用前景。
该复合人工骨材料具有较好的机械强度，良好的生物相容性和成骨性能。
复合材料中各组分可控，制备工艺简单，操作易行，具有良好的注射性，将传统的无机骨材料与有机材料相复合，氧化多糖进行交联固定，具有较好的机械强度，良好的生物相容性和成骨性能，降解可控的复合人工骨材料。
附图说明
图1为实施例4中的半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合人工骨材料的压缩应力应变曲线，其中复合粉体为半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖，固化液为氧化海藻酸钠水溶液。最终复合人工骨材料测试的压缩强度为9.87Mpa。
图2为实施例3中的半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合人工骨材料的压缩应力应变曲线，其中复合粉体为半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖，固化液为氧化海藻酸钠水溶液。最终复合人工骨材料测试的压缩强度为7.32Mpa。
具体实施方式
下面就实际结合具体实例对本发明进行进一步详细说明：
半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合人工骨材料制备：将半水硫酸钙和磷酸八钙/羧甲基壳聚糖粉体按质量比为1：0.01-0.5：0.01-0.1，制成复合粉体，配制固化液，固化液和复合粉体的体积质量比为0.3-1.0：1ml/g，两者单独存放，得到半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合人工骨材料。
使用时，将固化液和复合粉体按质量比为0.6-1.0：1调和0.5-1分钟后注射在骨缺损部位，通过初步固定和最终固化，即可。
上述半水硫酸钙，磷酸八钙和羧甲基壳聚糖粉体的制备可采用以下方法：
半水硫酸钙的制备：以分析纯的二水硫酸钙为原料，采用汽热法制备半水硫酸钙，首先，在不锈钢制容器中加入一定量的二水硫酸钙，再加入相应量已经配制好的转晶剂溶液，搅拌均匀，在0.15-0.2MPa压力、125-135℃的条件下密闭的高温高压反应釜中反应，4-6个小时后取出，再放入温度设置在125-135℃的烘箱中干燥，最后取出研磨过筛，得到半水硫酸钙粉体。
磷酸八钙粉体的制备
配制浓度为0.04M的醋酸钙溶液和0.04M的磷酸二氢钠溶液，然后按一定比例将配制好的醋酸钙溶液缓慢的加入到磷酸二氢钠溶液中，在60-70℃下搅拌或不搅拌反应0.5-3小时，最后过滤沉淀物，用蒸馏水洗涤，干燥得磷酸八钙粉体。
羧甲基壳聚糖粉体的制备
将一定量的壳聚糖粉末搅拌均匀分散在50％的氢氧化钠水溶液中，将其在-20℃的条件下碱化过夜。待其解冻，以异丙醇为反应溶剂，缓慢加入氯乙酸，25℃下反应7-9h，之后用蒸馏水透析3-5天纯化产物，于30-50℃下真空干燥得到羧甲基壳聚糖粉体。
固化液配制
称取一定量的氧化多糖粉末，溶于一定量的去离子水中，配制成的0.1-0.5％氧化多糖溶液。
实施例1
将2g粒径小于100μm的α-半水硫酸钙(CSH)与0.5g粒径小于100μm的磷酸八钙、0.05g羧甲基壳聚糖混合均匀得到复合粉体A；配制0.1wt％的氧化海藻酸钠溶液，氧化海藻酸钠溶液与复合粉体A的比例为0.5ml/g。
使用时，将固化液与复合粉体A混合均匀0.5-1min，注射到骨缺损部位。
经实验：人工骨材料2-3min可初步固定，可防止其流失，之后5-30分钟人工骨材料固化完全，经测试，固化完全的复合人工骨材料压缩强度为4.35Mpa。
人工骨材料压缩强度的测试实验：将在圆柱体模具(直径为6mm，高度为5mm)中固化好的半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合人工骨材料在万能测试机上进行压缩强度的测试，其中选用的是5000N的压头，压缩速度为2mm/min。
实施例2
将2g粒径小于80μm的α-半水硫酸钙(CSH)与1g粒径小于100μm的磷酸八钙、0.06g羧甲基壳聚糖混合均匀得到复合粉体A后，配制0.1wt％的氧化魔芋溶液，氧化魔芋溶液与复合粉体A的比例为0.4ml/g，得到所需的人工骨材料。最终复合人工骨材料测试的压缩强度为6.56Mpa。
实施例3
将2g粒径小于60nm的α-半水硫酸钙(CSH)与0.5g粒径小于100μm的磷酸八钙、0.08g羧甲基壳聚糖混合均匀得到复合粉体A后，配制0.5wt％的氧化羧甲基纤维素溶液，氧化羧甲基纤维素溶液与复合粉体A的比例为0.3ml/g，得到所需的人工骨材料。最终复合人工骨材料测试的压缩强度为7.32Mpa。
实施例4
将2g粒径小于100nm的α-半水硫酸钙(CSH)与0.5g粒径小于100μm的磷酸八钙、0.12g羧甲基壳聚糖混合均匀得到复合粉体A后，配制0.4wt％的氧化海藻酸钠溶液，,氧化海藻酸钠溶液与复合粉体A的比例为0.3ml/g，得到所需的人工骨材料。最终复合人工骨材料测试的压缩强度为9.87Mpa。
实施例5
将2g粒径小于100μm的α-半水硫酸钙(CSH)与1g粒径小于100μm的磷酸八钙、0.10g羧甲基壳聚糖混合均匀得到复合粉体A后，配制0.2wt％的氧化海藻酸钠溶液，氧化海藻酸钠溶液与复合粉体A的比例为0.4ml/g，得到所需的人工骨材料。
实施例6
将2g粒径小于80μm的α-半水硫酸钙(CSH)与0.5g粒径小于100μm的磷酸八钙、0.18g羧甲基壳聚糖混合均匀得到复合粉体A后，配制0.2wt％的氧化魔芋溶液，氧化魔芋溶液与复合粉体A的比例为0.3ml/g，得到所需的人工骨材料。
实施例7
将2g粒径小于100μm的α-半水硫酸钙(CSH)、0.5g粒径小于100μm的磷酸八钙、0.1g羧甲基壳聚糖和0.05g二水硫酸钙混合均匀得到复合粉体A后，配制0.3wt％的氧化羧甲基纤维素溶液，氧化羧甲基纤维素溶液与复合粉体A的比例为0.4ml/g，得到所需的人工骨材料。
实施例8
将2g粒径小于100nm的α-半水硫酸钙(CSH)、0.5g粒径小于100μm的磷酸八钙、0.1g羧甲基壳聚糖和0.05g二水硫酸钙混合均匀得到复合粉体A后，配制0.2wt％的氧化海藻酸钠溶液，氧化海藻酸钠溶液与复合粉体A的比例为0.4ml/g，得到所需的人工骨材料。
实施例9
将2g粒径小于100μm的α-半水硫酸钙(CSH)、0.2g粒径小于100μm的磷酸八钙、0.08g羧甲基壳聚糖和0.08g二水硫酸钙混合均匀得到复合粉体A后，配制0.2wt％的氧化海藻酸钠溶液。氧化海藻酸钠溶液与复合粉体A的比例为0.4ml/g，得到所需的人工骨材料。
实施例10
将1.5g粒径小于100μm的α-半水硫酸钙(CSH)、0.5g粒径小于100μm的磷酸八钙、0.06g羧甲基壳聚糖和0.08g二水硫酸钙混合均匀得到复合粉体A后，配制0.2wt％的氧化海藻酸钠溶液。氧化海藻酸钠溶液与复合粉体A的比例0.3ml/g，得到所需的人工骨材料。
经实验：上述实施例提供的人工骨材料2-3min可初步固定，可防止其流失，之后5-30分钟人工骨材料固化完全，经测试，固化完全的复合人工骨材料压缩强度为4.35-9.87Mpa。
以上的内容是通过结合具体的优选实施例对本发明所作的进一步说明，不能确定本发明的具体实施例只限于以上说明。对本发明所属领域的技术人员和学者来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以进行许多简单的推演或者替换，都应视为归于本发明的保护范围中。

Claims (10)

1.一种可注射的复合人工骨材料，其特征在于：它由固化液与半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体组成，固化液与半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体单独存放，半水硫酸钙、磷酸八钙和羧甲基壳聚糖的质量比为1：0.01-0.5：0.01-0.1，固化液与半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体的体积质量比为0.3-1.0：1ml/g；所述的固化液为氧化多糖溶液。
2.根据权利要求1所述的可注射的复合人工骨材料，其特征在于：半水硫酸钙/磷酸八钙/聚磷酸钙复合粉体和固化液经过搅拌混合后即可得浆糊状复合材料，2-3分钟内初步固化，5-30分钟完全固化。
3.根据权利要求1所述的可注射的复合人工骨材料，其特征在于：所述的半水硫酸钙为α-半水硫酸钙(CSH)，粒径为1-100μm；所述的磷酸八钙的粒径为1-100μm；所述的羧甲基壳聚糖的粒径为10-100μm。
4.根据权利要求1所述的可注射的复合人工骨材料，其特征在于：所述的半水硫酸钙粒径为20-80μm。
5.根据权利要求1所述的可注射的复合人工骨材料，其特征在于：所述固化液的浓度为0.1-0.5wt％。
6.根据权利要求1所述的可注射的复合人工骨材料，其特征在于：所述的氧化多糖溶液具体为氧化海藻酸钠溶液、氧化魔芋和氧化羧甲基纤维素溶液中的一种或以上的组合。
7.根据权利要求1所述的可注射的复合人工骨材料，其特征在于：复合粉体中加入微量促凝剂二水硫酸钙；半水硫酸钙和微量促凝剂的质量比为100：1-10。
8.权利要求1所述的可注射的复合人工骨材料的制备方法，其特征在于：按配方，将半水硫酸钙、磷酸八钙、羧甲基壳聚糖混合均匀后得到复合粉体A，按配方配制固化液，然后将复合粉体A与固化液按比例单独存放后即得目标人工骨材料。
9.权利要求1所述的可注射的复合人工骨材料在用作骨缺损填充和非承重骨替代材料的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：使用时，将半水硫酸钙/磷酸八钙/羧甲基壳聚糖复合粉体和固化液经过搅拌混合0.5-1min后即可得浆糊状骨复合材料，然后将其注射在骨缺损部位，在此过程中经大分子交联，人工骨材料2-3min会初步固定在骨缺损部位，5-30分钟完全固化成型，填充在骨缺损部位。
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