CN107080697A - 一种悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料及其制备方法与应用。本发明以至少一种硅酸钙类化合物为主相，并加入至少一种用于提高凝固性能的第二相、至少一种与水可混溶的非水相溶剂、至少一种悬浮稳定剂和至少一种阻射材料制备出具有优异可注射性能的根管充填材料。本发明通过在预混型硅酸钙基根管填充材料体系中添加具有悬浮稳定效果的无机分散剂，在保留了硅酸钙类材料所具备的优良的生物相容性、生物活性和边缘封闭性等的基础上，有效防止了预混体系发生分层、沉淀或絮凝，提高了预混糊剂的长期分散稳定性，可作为充填材料用于盖髓术、根管治疗术等牙科修复领域。

Description

一种悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料及其制备方法 与应用

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料及其制备方法与应用。

背景技术

三氧化矿物凝聚体(MTA)是一种新型的硅酸钙基根管充填治疗材料，自1993年由Lee首次报道以来，引起了研究人员和临床医生的广泛关注，并于1998年经美国FDA许可应用于临床。MTA材料是由多种无机颗粒组成，主要成分包括硅酸三钙、硅酸二钙以及其他无机矿物颗粒。MTA用作根管充填材料的主要特点在于优异的边缘封闭性、优异的生物相容性、生物活性和抗菌特性。此外，MTA固化不受潮湿和血液存在的影响，固化后的抗压强度高，无需担心超填问题，被认为是目前最理想的根管充填材料。

传统的MTA产品在临床使用时需要将粉剂与水相调和液进行现场混合，给医生操作带来了不便，延长了手术时间，并且容易引发混合不均匀，进而影响填充效果。为克服粉剂填充材料的这一缺点，研究人员尝试将自固化粉体与可与水混溶的非水相溶剂进行均匀混合，制备出具有良好流动性和可注射性的预混型根管填充材料，在其被注射至缺损部位后，非水相液体与组织液进行交换，自固化粉体发生水化反应而实现原位固化。

虽然预混糊剂避免了手术中固液两相的临时调和，缩短了操作时间，但由于是固液两相共存的悬浮体系，存在较大的界面能、表面能以及重力作用等不稳定因素，易导致体系出现分层、沉淀和絮凝等现象。为保证糊剂的长期稳定性，有必要选择和添加合适的悬浮稳定剂。中国专利“预混合的生物学水凝性粘固粉糊剂组合物及其应用”(专利号CN200880011743.1)公开了一种可用于医学或牙科用途的预混合粘固粉糊剂，该专利通过引入柠檬酸、纤维素等有机分散剂来提高该预混体系中固液两相的分散稳定性和可注射性。不足之处在于有机分散剂在体内易降解流失，使固化体系出现微孔隙，进而导致根管微渗漏的发生。中国专利“可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥及其制备方法与应用”(专利号CN200910197934.8)公开了一种可注射磷酸钙骨水泥材料体系，该专利通过添加气相二氧化硅及其改性产品来提高磷酸钙骨水泥预混体系的悬浮稳定性。不足之处在于磷酸钙骨水泥不具有在体液中矿化与牙本质形成化学键合的能力，同时不能有效调控牙髓细胞分化及诱导牙本质桥的形成，在进行根管充填及盖髓时效果不及MTA材料。

基于以上原因，目前迫切需要一种具有长期悬浮稳定性能的预混MTA根管填充材料的出现以满足临床需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料及其制备方法与应用。

本发明的第一方面，是提供了一种悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料。

所述悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料包括：(a)硅酸钙类化合物，(b)用于提高凝固性能的第二相，(c)悬浮稳定剂，(d)阻射材料，以及(e)与水可混溶的非水相溶剂。

所述悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料中，固体组分(a,b,c,d)占悬浮稳定预混合材料总质量的35％～93％，优选52％～90％；液体组分(e)占悬浮稳定预混合材料总质量的7％～65％，优选10％～48％。

其中，组分(a)、(b)的质量比为：a:b＝(0.1～10):1，优选的a:b＝(0.1～5):1；

组分(c)占悬浮稳定预混合材料总质量的0.01％～10％，优选的0.05％～5％；

组分(d)占悬浮稳定预混合材料总质量的2％～65％，优选的4％～55％。

各组分在悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料中占总质量的百分比，具体可为：

a:21.45％，b:9.19％，c:1.23％，d:29.42％，e:38.71％；

或a:26.51％，b:8.84％，c:1.77％，d:33.58％，e:29.30％；

所述的硅酸钙类化合物选自：硅酸三钙，硅酸二钙，硅酸钙，以及它们的混合物。

所述的与水可混溶的非水相溶剂选自：甘油，丙二醇，乙二醇，聚乙二醇，乙醇，硅油，丁香油，PEG，动物油，植物油以及它们的混合物。

所述的阻射材料选自：氧化锆，硫酸钡，氧化钽，氧化铋，以及它们的混合物。

所述的悬浮稳定剂选自：气相二氧化硅、膨润土、蒙脱石、硫酸铝镁以及它们的混合物。

所述的用于提高凝固性能的第二相选自：硫酸钙、半水硫酸钙、碳酸钙、氯化钙、磷酸氢钙、磷酸镁，以及它们的混合物。

本发明的第二方面，是提供了上述悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料的制备方法。

所述悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料的制备方法，包括：

将硅酸钙类化合物粉体、用于提高凝固性能的第二相、阻射材料的粉体、悬浮稳定剂、与水可混溶的非水相溶剂通过球磨进行均匀混合得到混合糊剂，之后将所述混合糊剂转移至配有注射软管针头的医用注射器中，包装灭菌后即得悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料。

本发明的第三方面，是提供了上述悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料的用途。

所述用途为：上述悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料在制备用于牙髓病治疗(如：盖髓术、根管治疗术)的根管填充材料中的应用。

本发明通过在预混型MTA根管填充材料体系中添加具有悬浮稳定效果的气相二氧化硅、膨润土或蒙脱石等无机分散剂，防止预混体系发生分层、沉淀或絮凝，以提高预混糊剂的长期分散稳定性。此外，该预混型糊剂在赋予硅酸钙类自固化材料良好的可注射性的基础上，还保留了硅酸钙类材料所具备的优良的生物相容性、生物活性和抗菌特性，以及更短的固化时间和优异的边缘封闭性。

本发明的有益效果为：

(1)本发明的悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料(复合糊剂)的各组分均无细胞毒性，生物相容性好，生物安全性高。

(2)本发明的悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料(复合糊剂)使用时不需固液混合，具有可注射性，作为填充材料使用简单方便；含有阻射剂，方便术后观察。

(3)本发明的悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料(复合糊剂)的主体为硅酸钙类材料，保证了良好的生物活性，并具有与氢氧化钙类似的抗菌性能。

(4)硅酸钙类材料与第二相促凝剂的复合可以缩短凝固时间，提高固化强度，有利于实现快速、高质量填充。

(5)悬浮稳定剂的加入提高了悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料(复合糊剂)的长期稳定性，有利于产品的储存、运输和使用。

(6)本发明的悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料(复合糊剂)的制备工艺简单易行，产品重复度高，方便规模化和机械化生产。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的悬浮稳定半水硫酸钙/硅酸钙类复合糊剂的可注射性能演示图。

图2是复合糊剂试样与标准楔状阶梯铝板的阻射影像对比图。

图3是离体牙填充显影效果图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、预混合的悬浮稳定半水硫酸钙/硅酸钙类复合糊剂的制备

1.原料准备：

半水硫酸钙，采用二水硫酸钙干燥脱水法制备，即：将二水硫酸钙研磨后在烘箱中150℃加热12小时，之后烘箱温度调至60℃，陈化6小时，所得粉体过300目筛。

硅酸钙类化合物选择硅酸三钙和硅酸二钙的混合物。

与水可混溶的非水相溶剂选择甘油。

阻射材料选择氧化锆粉体。

悬浮稳定剂选择气相二氧化硅。

2.复合糊剂制备：

分别称量0.3g半水硫酸钙，0.56g硅酸三钙，0.14g硅酸二钙，0.96g氧化锆，0.04g气相二氧化硅，1mL甘油，放入玻璃容器中，用不锈钢搅拌棒进行机械混合，充分调和5min，之后将混合糊剂转移至配有注射软管针头的医用注射器中，即可得到预混合的悬浮稳定半水硫酸钙/硅酸钙类复合糊剂。

所得预混合的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂为白色糊状，具有非常好的流动性和可注射性(见附图1)。

实施例2、预混合的悬浮稳定磷酸镁/硅酸钙类复合糊剂的制备

1.原料准备：

磷酸镁骨水泥粉料，包括死烧氧化镁、磷酸二氢钠。死烧氧化镁是将轻质氧化镁在1500℃高温煅烧2h而得到，磷酸二氢钠直接使用购买的试剂。死烧氧化镁、磷酸二氢钠分别球磨12h，并过400筛。将死烧氧化镁和磷酸二氢钠按照摩尔比3.8:1，球磨混合12h配制成磷酸镁粉体。

硅酸钙类化合物选择风碎级硅酸三钙。

与水可混溶的非水相溶剂选择1,2-丙二醇。

阻射材料选择氧化铋粉体。

悬浮稳定剂选择有机膨润土。

2.复合糊剂制备：

分别称量0.25g磷酸镁，0.75g硅酸三钙，0.95g氧化铋，0.05g有机膨润土，0.8mL1,2-丙二醇，在行星式球磨机中混合10min，之后将混合糊剂转移至配有注射软管针头的医用注射器中，即可得到预混合的悬浮稳定磷酸镁/硅酸钙类复合糊剂。

所得预混合的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂为白色糊状，具有非常好的流动性和可注射性。

实施例3、复合糊剂的固化时间

1.糊剂准备：

实验组：实施例1、实施例2制备所得复合糊剂。

对照组1：分别称量0.8g硅酸三钙，0.2g硅酸二钙，0.96g氧化锆，0.04g气相二氧化硅，1mL甘油，放入玻璃容器，不锈钢搅拌棒充分调和5min，可得到预混合硅酸钙类复合糊剂。

对照组2：分别称量1g硅酸三钙，0.95g氧化铋，0.05g有机膨润土，0.8mL 1,2-丙二醇，行星式球磨机中混合10min，即可得到预混合硅酸三钙复合糊剂。

2.固化时间测试：

测试方法选择行业标准YY0717-2009所规定的测试方法。将上述制备的糊剂填入水化好的石膏模具，放入温度37℃、相对湿度95％的恒温恒湿箱中，以针入度计评价固化状态，观察并记录固化时间。

表1、固化时间测试结果

	固化时间
		实施例1	4.5h
对照组1	7.5h
		实施例2	2.5·h
对照组2	8h

结果表明促凝剂的加入可以显著缩短复合糊剂的固化时间。

实施例4、复合糊剂的悬浮稳定性

1.糊剂准备：

实验组：实施例1、实施例2制备所得预混合悬浮稳定复合糊剂。

对照组1：分别称量0.3g半水硫酸钙，0.56g硅酸三钙，0.14g硅酸二钙，1g氧化锆，1mL甘油，放入玻璃容器，不锈钢搅拌棒充分调和5min，可得到不含悬浮稳定剂的半水硫酸钙/硅酸钙类复合糊剂。

对照组2：分别称量0.25g磷酸镁，0.75g硅酸三钙，1g氧化铋，0.8mL 1,2-丙二醇，行星式球磨机中混合10min，即可得到不含悬浮稳定剂的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂。

2.可注射性测试：

将上述制备的糊剂装入1mL注射器，封口后放入玻璃干燥器中，静置60d后取出，安装牙科塑料弯针头将糊剂完全挤出，观察并记录无法挤出时的剩余糊剂量。

表2、可注射性测试结果

	挤出剩余量	可注射性
			实施例1	0mL	100％
对照组1	0.12mL	88％
			实施例2	0.05mL	99.5％
对照组2	0.23mL	77％

结果表明悬浮稳定剂的加入可以提高复合糊剂的长期稳定性，能够保证在长期储存后仍能保持良好的可注射性。

实施例5、复合糊剂的阻射效果

1.复合糊剂的阻射性测试：

准备楔状阶梯铝板(尺寸和材质按照行业标准YY0717-2009的要求)，将实施例1、实施例2制备所得复合糊剂填入模具(内径10mm，高1mm)得到1mm厚的封闭材料，将填充好的模具放在楔状阶梯铝板旁边，用MicroCT影像系统获得阻射影像。将试样和楔状阶梯铝板的影像进行比较，试样的阻射性以等效铝板厚度的毫米数表述。

结果显示实施例1、实施例2制得的复合糊剂的阻射性分别相当于7mm、7.5mm厚的铝板(见附图2)，可以满足行业标准以及临床使用的要求(行业标准YY0717-2009规定封闭材料的阻射性应不低于3mm厚铝板的等效阻射性)。

2.离体牙填充显影效果：

将实施例1制备所得复合糊剂装入1mL注射器中通过牙科塑料弯针头填入去髓离体牙的根管中，放入密闭的37℃水浴锅中固化24h，用X射线机拍摄离体牙填充前和填充后的X射线影像，进行对比，判断填充效果。

从X射线影像(见图3)中可以观察到，离体牙与填充糊剂之间灰度差别明显，可以明显观察到填充效果。

实施例6、动物实验

为验证本发明在根管充填治疗术中的作用效果，对制备的复合糊剂进行动物实验验证。

取雄性beagle犬，生长发育良好，恒牙列完整，所有动物均全麻后口内2％碘酊消毒，75％酒精脱碘，严格无菌操作。选择下颌第3，4前磨牙作为实验牙，牙合面开髓，去髓室顶，完全拔除牙髓，#15K锉确定工作长度，H锉扩锉至#40，每换一次锉针用生理盐水和2.5％次氯酸钠冲洗根管并干燥。采用实施例1制备所得预混合的悬浮稳定半水硫酸钙/硅酸钙类复合糊剂充填根管，以氢氧化钙糊剂作为对照组。牙合面窝洞采用银汞合金充填。

术后一周内动物进软食，抗生素注射1周。观察动物术后是否出现异常的日常活动和进食是否正常。定期观察动物的精神状况、粪便及口腔组织的情况。根管治疗术后6个月处死动物取材。

组织学观察研究：拔除实验牙齿，10％甲醛溶液固定一周，常规脱钙、纯化水清洗48小时、梯度酒精脱水、二甲苯透明、石蜡包埋，制备常规切片、HE染色，用光学显微镜观察组织切面并评价根尖闭合情况。

实验组：牙本质桥致密覆盖根尖孔大部分，可见多层排列紧密均匀的成牙本质细胞，呈高柱状，保持生长活跃的组织学特征，细胞间质矿化均匀。

对照组：可见修复性牙本质生长，形成牙本质桥样结构。桥内的修复性牙本质可见许多微小孔隙，其间有牙髓组织。牙本质细胞排列不均匀，有间断性成牙本质细胞减少区。

结论：预混合的悬浮稳定半水硫酸钙/硅酸钙类复合糊剂具有良好的组织相容性，可用于实验犬根管的填充和修复，并可以更好的诱导硬组织的形成。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限制。对于所属领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或改进，凡是在本发明的精神和原则的前提下所作的任何变化和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料，包括：(a)硅酸钙类化合物，(b)用于提高凝固性能的第二相，(c)悬浮稳定剂，(d)阻射材料，以及(e)与水可混溶的非水相溶剂；

所述悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料中，固体组分(a,b,c,d)占悬浮稳定预混合材料总质量的35％～93％；液体组分(e)占悬浮稳定预混合材料总质量的7％～65％，

其中，组分(a)、(b)的质量比为：a:b＝(0.1～10):1；

组分(c)占悬浮稳定预混合材料总质量的0.01％～10％；

组分(d)占悬浮稳定预混合材料总质量的2％～65％。

2.根据权利要求1所述的悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料，其特征在于：所述的硅酸钙类化合物选自：硅酸三钙，硅酸二钙，硅酸钙，以及它们的混合物。

3.根据权利要求1或2所述的悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料，其特征在于：所述的与水可混溶的非水相溶剂选自：甘油，丙二醇，乙二醇，聚乙二醇，乙醇，硅油，丁香油，PEG，动物油，植物油以及它们的混合物。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料，其特征在于：

所述的阻射材料选自：氧化锆，硫酸钡，氧化钽，氧化铋，以及它们的混合物。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料，其特征在于：所述的悬浮稳定剂选自：气相二氧化硅、膨润土、蒙脱石、硫酸铝镁以及它们的混合物。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料，其特征在于：所述的用于提高凝固性能的第二相选自：硫酸钙、半水硫酸钙、碳酸钙、氯化钙、磷酸氢钙、磷酸镁，以及它们的混合物。

7.制备权利要求1-6中任一项所述的悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料的方法，包括下述步骤：

将硅酸钙类化合物粉体、用于提高凝固性能的第二相、阻射材料的粉体、悬浮稳定剂、与水可混溶的非水相溶剂通过球磨进行均匀混合得到混合糊剂，之后将所述混合糊剂转移至配有注射软管针头的医用注射器中，包装灭菌后即得悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料。

8.权利要求1-6中任一项所述的悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料在制备用于牙髓病治疗的根管填充材料中的应用。