CN115779158A - 用于医疗器械的自修复涂料及其制备方法 - Google Patents
用于医疗器械的自修复涂料及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种用于医疗器械的自修复涂料及其制备方法，所述用于医疗器械的自修复涂料包括：含有10～30重量％的亲电官能团的第一组分；30～50重量％的氢键和氢键和亲核官能团的第二组分；30～50重量％超稳胰岛素类似物的第三组分。
Description
技术领域
本发明涉及自修复涂料，尤其涉及一种用于医疗器械的自修复涂料及其制备方法。
背景技术
医用高分子材料通常被用以制作一些医疗器械，尤其是对于PCI(介入医疗)器械来说，通常会用一些高分子材料来进行生产。
但是由于加工过程中存在的一些不可避免的缺陷，这些医疗器械在临床使用过程中，可能会发生破裂。而破裂又将导致医疗事故的发生。为此而产生的风险控制措施可有两种选择：一是加大产品品控，减少医用高分子的加工缺陷；二是研究具有自修复功能的医用高分子材料，这样可以在高分子材料发生破裂时临时起到自动修复作用以使手术能够顺利安全地进行。
比如，外科补片是一种广泛应用于外科手术的医用编织物，其为组织器官提供永久性或临时性力学支撑。然而，目前用于补片粘接的商用组织胶水，如纤维蛋白胶等，其与组织间的粘接较弱，这样就导致补片只能被粘贴于承受较小应力的组织区域，大大限制了其应用范围。因此，这就需要医用外科补片不仅具有对生物组织的强粘接特性，还需要有自修复特性。
为了使医用高分子材料具备这两个特性，现有技术中，常常使用医用水凝胶来防止高分子材料在临床时破裂而引发医疗事故。比如，目前研究(DOI:10.1021/acsami.0c01022)公开的一种使用单宁酸(TA)和琥珀酰亚胺酯封口的聚乙二醇(SE-PEG)制得水凝胶，其通常被用作医用高分子材料自修复用粘结剂。
然而由于单宁酸(TA)具有一定的致癌性，对于人体的适用性让用户忌惮。此外，专利CN105778124B公开了一种水凝胶，该种凝胶将有效组分分别溶解于pH约为10的四硼酸钠缓冲液与pH约为4的盐酸缓冲液，使用前将两者通过物理混合进行化学交联从而形成凝胶发挥效用。但是，化学交联法必须精确控制交联剂用量、反应温度和反应时间，以避免由于单体、交联剂或引发剂残留引起炎症或细胞毒性。与此同时，酸碱中和反应带来的温度变化效应对这些控制条件提出了更加严苛的要求。
发明内容
本发明的一个优势在于提供一种用于医疗器械的自修复涂料及其制备方法，其中所述用于医疗器械的自修复涂料无需在缓冲溶液的辅助下进行原位交联，并适于在pH为7～8的条件下使用，更贴近人体环境。
本发明的另一个优势在于提供一种用于医疗器械的自修复涂料及其制备方法，其中所述用于医疗器械的自修复涂料具有对生物组织的强粘接特性和自修复特性。
本发明的另一个优势在于提供一种用于医疗器械的自修复涂料及其制备方法，其中所述用于医疗器械的自修复涂料能够在医疗器械在临床患者体内出现破裂时，能够自动地修复破裂部位，从而可以有效地防止临床医疗事故的发生。
为达到本发明上述优势，本发明的另一个优势在于提供一种用于医疗器械的自修复涂料，所述用于医疗器械的自修复涂料包括：
含有10～30重量％的亲电官能团的第一组分；
30～50重量％的氢键和氢键和亲核官能团的第二组分；和
30～50重量％超稳胰岛素类似物的第三组分。
根据本发明一实施例，所述第一组分被设置为末端含有N-羟基琥珀酰亚胺酯的亲水多臂聚合物，该聚合物的臂数不小于2。
根据本发明一实施例，所述多臂聚合物的主体可为多臂聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物、多臂聚乙二醇或者多臂聚乙烯醇中的至少一种。
根据本发明一实施例，所述多臂聚合物的主体上两个基团R1、R2都可以选自氢原子、羟基、烷基、芳香环或者磺酸基，所述R1和所述R2相同或不同。
根据本发明一实施例，所述第二组分被设置为选自聚邻苯二酚、聚间苯二酚、邻苯二酚与间苯二酚的共聚物中的至少一种，其中每种聚合物终端均具有氨基或巯基。
根据本发明一实施例，所述第二组分被实施为聚多巴胺。
根据本发明一实施例，所述第三组分由胰岛素经过人朊病毒类似物处理。
根据本发明的另一个方面，为达到本发明上述优势，本发明提供一种用于医疗器械的自修复涂料的制备方法，所述用于医疗器械的自修复涂料的制备方法包括：
将待涂覆涂层的医疗器械浸泡在如上任一所述自修复涂料的第二组分中，以在待涂覆涂层的医疗器械表面形成含有第二组分的表面涂层；
用如上任一所述自修复涂料的第三组分包裹第一组分，以形成核壳结构并从溶液中分离；
将形成核壳结构并从溶液中分离的第三组分和第一组分分散于水中，以形成可涂布的混合物；
涂覆所述混合物于第二组分的表面。
根据本发明一实施例，所述用于医疗器械的自修复涂料的制备方法包括：
S1001，将末端为羟基的多臂聚乙二醇、戊二酸酐和DMAP(4-二甲氨基吡啶)催化剂分别溶解于300mL无水二氯乙烷中，于预定温度下搅拌预定时间；
S1002，将得到的试剂经过0.02wt％盐酸溶液和饱和盐溶液洗涤预设次数；
S1003，随后离心，将所得有机相在乙醚和正己烷中沉淀3-4次；
S1004，并随后，将所得的中间产物再于真空条件下旋转蒸发得到多臂PEG-COOH；
S1005，将多臂PEG-COOH进一步与NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐催化剂)溶解于300mL无水二氯乙烷，于下置放置预定时间，随后重复实施前述S1002-S1004，即得多臂PEG-SG产物。
根据本发明的另一个方面，为达到本发明上述优势，本发明提供一种涂覆有自修复涂料的医疗器械，所述医疗器械具有如上所述用于医疗器械的自修复涂料。
附图说明
图1示出了本发明所述用于医疗器械的自修复涂料的第一组分的一个示例末端包覆N-羟基琥珀酰亚胺酯的多臂乙烯醇和乙二醇的共聚物、多臂聚乙二醇或者多臂聚乙烯醇的结构式。
图2示出了本发明所述用于医疗器械的自修复涂料的第二组分的一个示例多巴胺与聚多巴胺的结构式。
图3示出了本发明所述用于医疗器械的自修复涂料的第三组分的一个示例人朊病毒β链2(161-164位残基)基序。
图4示出了本发明所述用于医疗器械的自修复涂料反应的示意图。
具体实施方式
以下描述用于揭露本发明以使本领域技术人员能够实现本发明。以下描述中的优选实施例只作为举例，本领域技术人员可以想到其他显而易见的变型。在以下描述中界定的本发明的基本原理可以应用于其他实施方案、变形方案、改进方案、等同方案以及没有背离本发明的精神和范围的其他技术方案。
本领域技术人员应理解的是，在本发明的揭露中，术语“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系是基于附图所示的方位或位置关系，其仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此上述术语不能理解为对本发明的限制。
可以理解的是，术语“一”应理解为“至少一”或“一个或多个”，即在一个实施例中，一个元件的数量可以为一个，而在另外的实施例中，该元件的数量可以为多个，术语“一”不能理解为对数量的限制。
参考图1至图4，依本发明一较佳实施例的一种用于医疗器械的自修复涂料将在以下被详细地阐述，其中所述用于医疗器械的自修复涂料可以用作由医用高分子材料制成的医疗器械如球囊扩张导管的原料母粒，也可以作为由医用高分子材料制成的医疗器械外壁的涂料，从而能够使所述由医用高分子材料制成的医疗器械在临床进入患者体内时，一旦所述医疗器械破裂，所述用于医疗器械的自修复涂料可以自动地修复破裂的部位，从而有效地防止医疗事故发生。与此同时，所述用于医疗器械的自修复涂料没有致癌的潜在隐患，也不会对患者产生刺激。具体地，所述用于医疗器械的自修复涂料包括含有10～30重量％的亲电官能团的第一组分。
作为优选地，所述亲电官能团的第一组分可以被设置为末端含有N-羟基琥珀酰亚胺酯的亲水多臂聚合物，该聚合物的臂数不小于2。
可参考图1，该多臂聚合物的主体可为多臂聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物、多臂聚乙二醇或者多臂聚乙烯醇中的至少一种，其中R1，R2选自氢原子、羟基、烷基、芳香环或者磺酸基，其中R1和R2可相同或不同。
在一个实施例中，所述末端含有N-羟基琥珀酰亚胺酯的亲水多臂聚合物被实施为：末端N-羟基琥珀酰亚胺酯封闭的聚乙二醇，即多臂PEG-SG。所述末端N-羟基琥珀酰亚胺酯封闭的聚乙二醇可按照以下步骤制成：
S1001，将末端为羟基的多臂聚乙二醇(1当量)、戊二酸酐(4/8/16当量)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)催化剂(10当量)分别溶解于300mL无水二氯乙烷中，于预定温度下(如30～45℃，优选为37℃)下搅拌预定时间(如20～40小时，优选为24小时)；
S1002，将得到的试剂经过0.02wt％盐酸溶液和饱和盐溶液洗涤预定次数(如2～10次，优选为3次)；
S1003，随后，离心，将所得有机相在乙醚和正己烷中沉淀3-4次；
S1004，并随后，将所得的中间产物再于真空条件下旋转蒸发得到多臂PEG-COOH；
S1005，将多臂PEG-COOH进一步与NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐催化剂)溶解于300mL无水二氯乙烷，于定温度下(如30～45℃，优选为37℃)下置放置预定时间，随后重复实施前述S1002-S1004，即得多臂PEG-SG产物。
值得一提的是，被设置为末端含有N-羟基琥珀酰亚胺酯的亲水多臂聚合物的臂数不小于2，如为2、4或8，有利于与血液中蛋白的伯胺基团和下述第二组分的氨基或巯基基团形成空间网络，对补强效果即对医疗器械的自修复，能够起到正面作用。
所述用于医疗器械的自修复涂料包括30～50重量％的含有氢键和亲核官能团的第二组分和30～50重量％超稳胰岛素类似物的第三组分。
值得一提的是，所述第二组分，由于含有氢键，因此，在作为母粒或涂料时，可以在由高分子材料形成的医疗器械的母粒或涂料稳定地结合。
作为优选地，所述第二组分可以为以下的一种或几种：聚邻苯二酚、聚间苯二酚、邻苯二酚与间苯二酚的共聚物，其中每种聚合物终端均具有氨基(如聚多巴胺，参考图2)或巯基基团。
值得一提的是，所述含有氢键和亲核官能团的第二组分如聚多巴胺，可通过氢键、Π-Π共轭键起到粘接作用，因此可在干湿条件下用于绝大多数极性材料制成的医疗器械表面，制成所述医疗器械材料如合成聚合物：极性PVC(聚氯乙烯)、PET(聚对苯二甲酸乙二脂)、PC(聚碳酸酯)、PU(聚氨酯)，PEEK(聚醚醚酮)、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)、PVDF(聚偏二氟乙烯)等，又比如极性金属氧化物：二氧化钛、二氧化硅、石英、氧化铝、三氧化二铌、五氧化二铌、三氧化二铬、五氧化二钽、二氧化锆等。
此外，所述含有氢键和亲核官能团的第二组分如聚多巴胺，还可通过其疏水性基团与非极性材料制成的医疗器械表面，制成所述医疗器械材料如：PE(聚乙烯)、PP(聚丙烯)、PS(聚苯乙烯)、PTEF(聚四氟乙烯)、PDMS(聚二甲基硅氧烷)、硅橡胶等。
而且，所述含有氢键和亲核官能团的第二组分如聚多巴胺还可通过配位作用与粘结于金属与半导体材料制成的医疗器械表面，这些金属材料包括金、银、铂和钯等，半导体包括砷化镓和氮化硅等。
也即是说，所述用于医疗器械的自修复涂料能够用于现有的绝大多数材料制成的医疗器械。
所述含有氢键和亲核官能团的第二组分如聚多巴胺，可采用溶液氧化法合成。合成原理为盐酸多巴胺在碱性水溶液和氧气氛围下的自发聚合。作为可变形地，合成时，其中氧气也可替换为(NH4)2S2O8和/或高碘酸钠等氧化剂。
所述第三组分被实施为一种超稳胰岛素类似物。优选地，所述第三组分由胰岛素经过人朊病毒类似物处理，不溶于水，但可被血液蛋白所分解。
作为优选地，人朊病毒类似物结构包括β链I(128-131位残基)、α螺旋I(144-154位残基)、β链2(161-164位残基)、α螺旋2(173-194位残基)和α螺旋3(200-228位残基)。本发明涉及的人朊病毒类似物对β链2作相关调整，该残基基序可为VYYR、VPPR、VYRR、VPYR和VTTR，其中，V为缬氨酸，Y为酪氨酸，R为精氨酸，P为脯氨酸，T为苏氨酸。如图3。
值得一提的是，所述第三组分超稳胰岛素需要胰岛素经过人朊病毒类似物处理后获得。所述人朊病毒类似物的合成方法如下：
首先通过Fmoc或者Boc多肽固相合成法合成四肽VYYR、VPPR、VYRR、VPYR和VTTR，其中，V为缬氨酸，Y为酪氨酸，R为精氨酸，P为脯氨酸，T为苏氨酸。
随后采用pET15b原核表达载体，选用其上的Nde I和Bam HI酶切位点并采用His×6标签。
随后使用BL21(DE3)感应态细胞于Luria-Bertani培养基中(37℃)下进行培养。加入浓度为0.2mM的IPTG(异丙基-β-D-硫代半乳糖苷诱导剂)。经过3小时的生长后，离心。将所得团聚物分散于缓冲液A(包含20mM Tris-HCl，pH 7.2，300mM NaCl，20mM咪唑，5％甘油和6M Gd-HCl，盐酸胍)，并先通过超声分散后，再对分散后所得悬浊液超速离心，取上层清液并经过Ni螯合色谱柱洗脱。
值得一提的是，色谱柱在使用之前需经过先后使用两种缓冲液清洗。首先使用第一种即为上述缓冲液A。第二种则为尿素缓冲液，成分包含20mM磷酸钠，pH 7.2，6M尿素和20mM咪唑。当色谱柱经过清洗后，使用包含700mM咪唑的尿素缓冲液洗脱。所得包含蛋白质的洗脱液随后在不包含咪唑的尿素缓冲液中透析，得到产物。
值得一提的是，所述第一组分被包裹于所述第三组分，以形成核-壳结构，并黏附于第二组分周围。
在本实施例中，当所述高分子材料形成的医疗器械破裂时，破裂处渗出的血液将和第三组分反应，从而使所述第三组分被分解，这样一来，被包裹的所述第一组分将被释放出来。
而释放出来的所述第一组分将与血液中的蛋白发生亲核试剂-亲电试剂间的成键反应，从而在共价键/氢键的共同作用下，如图4，使医疗器械表面的破裂的裂纹得以修复。
更重要的是，所述第一组分也会与所述第二组分发生亲核试剂-亲电试剂间的成键反应，从而在共价键/氢键的共同作用下，如图4，使医疗器械表面的破裂的裂纹得以修复。
这样一来，就可以有效地避免医疗器械表面的破裂导致的医疗事故的发生。尤其是对于球囊扩张导管来说。当所述球囊扩张导管被植入患者体内时，一旦所述球囊扩张导管破裂，则所述用于医疗器械的自修复涂料将会自动地修复剖裂的部位；这样一来，后续还可以通过对球囊抽负压而后续将其从患者体内移除，进而有效地避免医疗事故。
此外，该反应发生在pH为7～8的条件下，较为贴近人体环境。此外，所述用于医疗器械的自修复涂料无需在缓冲溶液的辅助下进行原位交联，故而，不会对人体产生刺激。
根据本发明的另一个方面，以下实施例用于阐述在一医疗器械也即一基材上形成所述涂层的方法。
具体地，所述方法包括：
S1001，将基材浸泡在所述第二组分多巴胺单体中自发聚合形成聚多巴胺表面涂层；
S1002，用第三组分包裹第一组分，形成核壳结构并从溶液中分离；
S1003，将经过步骤S1002分离得到的沉淀分散于水中，以形成可涂布的混合物，将所述混合物多次涂覆于聚多巴胺涂层，形成具有自修复功能的涂层。
更具体地，所述方法包括：
第一步工艺流程为：配置浓度为2mg/mL pH＝8.5的Tris-HCl多巴胺缓冲液，将聚合物基材浸没到上述溶液中，在32℃下多巴胺自动粘附聚合24h，取出基材后用蒸馏水淋洗8次，自然晾干后在所述基材表面得到聚多巴胺涂层。
第二步工艺流程为：通过氨基聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(NH2-PEG-SG)或者对第一组分(PEG-SG)进行氨基化操作得到NH2-PEG-SG；在该产物的水溶液中加入MMA(甲基丙烯酸甲酯)与EDA(乙二胺)则可通过迈克尔加成/酰胺化使其氨基端与胰岛素的C端进行共价连接，对于多臂NH2-PEG-SG则可形成多肽-PEG-SG核壳结构。将所得液体离心，弃去上层溶液。
第三步工艺流程为：A.取适量甘油，用注射用水溶解，配置成甘油溶液；B.将所述甘油溶液按照体积比(3～4):(5～6):(2～1)分为三份，分别加入第二步所得核壳结构多肽-PEG-SG沉淀、间甲酚和苯酚，混合均匀，得到多肽-PEG-SG混合物、间甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液；C.将三种溶液(混合物)混合，得到混合溶液I；D.在搅拌条件下，向混合溶液I中加入0.1mol/L氢氧化钠溶液至pH＝9.1～9.2且溶液澄清；E.分别配置体积为混合溶液I约0.3～0.5％的醋酸锌、氯化钠、磷酸氢二钠溶液，依次加入混合溶液I，搅拌均匀；F.搅拌下，向E所得到的溶液中加入0.1mol/L盐酸溶液至pH＝7.4；G.将F所得溶液浸没或涂布于含有聚多巴胺涂层的基材，形成所述自修复涂层。
本领域的技术人员应理解，上述描述及附图中所示的本发明的实施例只作为举例而并不限制本发明。本发明的优势已经完整并有效地实现。本发明的功能及结构原理已在实施例中展示和说明，在没有背离所述原理下，本发明的实施方式可以有任何变形或修改。
Claims (10)
1.用于医疗器械的自修复涂料，其特征在于，所述用于医疗器械的自修复涂料包括：
含有10～30重量％的亲电官能团的第一组分；
30～50重量％的氢键和氢键和亲核官能团的第二组分；和
30～50重量％超稳胰岛素类似物的第三组分。
2.根据权利要求1所述用于医疗器械的自修复涂料，其特征在于，所述第一组分被设置为末端含有N-羟基琥珀酰亚胺酯的亲水多臂聚合物，该聚合物的臂数不小于2。
3.根据权利要求2所述用于医疗器械的自修复涂料，其特征在于，所述多臂聚合物的主体可为多臂聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物、多臂聚乙二醇或者多臂聚乙烯醇中的至少一种。
4.根据权利要求3所述用于医疗器械的自修复涂料，其特征在于，所述多臂聚合物的主体上两个基团R1、R2都可以选自氢原子、羟基、烷基、芳香环或者磺酸基，所述R1和所述R2相同或不同。
5.根据权利要求1至4中任一所述用于医疗器械的自修复涂料，其特征在于，所述第二组分被设置为选自聚邻苯二酚、聚间苯二酚、邻苯二酚与间苯二酚的共聚物中的至少一种，其中每种聚合物终端均具有氨基或巯基。
6.根据权利要求7所述用于医疗器械的自修复涂料，其特征在于，所述第二组分被实施为聚多巴胺。
7.根据权利要求1至4中任一所述用于医疗器械的自修复涂料，其特征在于，所述第三组分由胰岛素经过人朊病毒类似物处理。
8.用于医疗器械的自修复涂料的制备方法，其特征在于，所述用于医疗器械的自修复涂料的制备方法包括：
将待涂覆涂层的医疗器械浸泡在如权利要求1-7中任一所述自修复涂料的第二组分中，以在待涂覆涂层的医疗器械表面形成含有第二组分的表面涂层；
用如权利要求1-7中任一所述自修复涂料的第三组分包裹第一组分，以形成核壳结构并从溶液中分离；
将形成核壳结构并从溶液中分离的第三组分和第一组分分散于水中，以形成可涂布的混合物；
涂覆所述混合物于第二组分的表面。
9.根据权利要求8所述用于医疗器械的自修复涂料的制备方法，其特征在于，所述用于医疗器械的自修复涂料的制备方法包括：
S1001，将末端为羟基的多臂聚乙二醇、戊二酸酐和DMAP(4-二甲氨基吡啶)催化剂分别溶解于300mL无水二氯乙烷中，于预定温度下搅拌预定时间；
S1002，将得到的试剂经过0.02wt％盐酸溶液和饱和盐溶液洗涤预设次数；
S1003，随后离心，将所得有机相在乙醚和正己烷中沉淀3-4次；
S1004，并随后，将所得的中间产物再于真空条件下旋转蒸发得到多臂PEG-COOH；
S1005，将多臂PEG-COOH进一步与NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐催化剂)溶解于300mL无水二氯乙烷，于37℃下置放至预定时间，随后重复实施前述S1002-S1004，即得多臂PEG-SG产物。
10.涂覆有自修复涂料的医疗器械，其特征在于，所述医疗器械具有如权利要求1-7中所述用于医疗器械的自修复涂料。
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