JP4503825B2

JP4503825B2 - 生物学的組織において癒着の形成を防止するための方法および組成物

Info

Publication number: JP4503825B2
Application number: JP2000507410A
Authority: JP
Inventors: ジェフリーエイ．ハベル，; ナタリーディー．ウィンブレイド，; ドナルドエル．エルバート，
Original assignee: カリフォルニアインスティテュートオブテクノロジー
Priority date: 1997-08-27
Filing date: 1998-08-27
Publication date: 2010-07-14
Anticipated expiration: 2018-08-27
Also published as: EP1009451B1; ES2210808T3; US20030185787A1; JP2003527874A; DE69819343D1; US6596267B1; DE69819343T2; WO1999010022A3; US7029688B2; WO1999010022A2; AU9036598A; ATE252919T1; EP1009451A2

Description

【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、ＪｅｆｆｒｅｙＡ．Ｈｕｂｂｅｌｌ、ＮａｔａｌｉｅＤ．Ｗｉｎｂｌａｄｅ、およびＤｏｎａｌｄＬ．Ｅｌｂｅｒｔによって１９９７年８月２７日に出願され、かつ「ポリ（エチレングリコール）およびフェニルボロン酸を含むコポリマーの吸着による生物学的表面の立体的保護」と題された仮特許出願第６０／０５６，８５４号に対し、優先権を主張する。
【０００２】
（連邦政府から資金供給された研究についての記述）
米国政府は、ＮａｔａｌｉｅＷｉｎｂｌａｄｅに対するＮａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＧｒａｄｕａｔｅＦｅｌｌｏｗｓｈｉｐおよびＪｅｆｆｒｅｙＨｕｂｂｅｌｌに対するＮＩＨ承認番号第ＨＬ５６２９７号の効力により、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、外科手術的手順または外傷の後の組織癒着の形成を防止するための方法およびポリマー組成物に関する。
【０００４】
（発明の背景）
多くの病理学的症状は、身体内における、タンパク質または細胞の細胞外マトリックス、膜、または他の表面への癒着から生じる。例えば、腹膜外科手術の後の組織表面への損傷は、組織間の線維素性付着（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔｓ）の形成を生じ得る。Ｇ．ｄｉＺｅｒｅｇａ，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ６１：２１９−２３５（１９９４）；Ｇ．Ｈｏｌｔｚ，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ４１：４９７−５０７（１９８４）。これらの癒着は、痛み、腸閉塞、および不妊症を含む重篤な結果を有し得る。癒着はまた、白内障手術の結果としても起こり得る。残存する水晶体上皮細胞は、後部水晶体嚢（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒｌｅｎｓｃａｐｓｕｌｅ）上に移動し、続発性白内障（後部嚢混濁形成と呼ぶ）の形成を生じ、そして引き続いて視力の低下を生じる、Ｄ．Ａｐｐｌｅら、ＳｕｒｖｅｙｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ３７：７３−１１６（１９９２）。
【０００５】
これらの症状は、外科手術的操作または外傷による、天然に存在する生物学的組織の表面の破壊、それに引き続く、このような破壊された生物学的表面と別の生物学的表面との直接的接触、およびそれに続く、細胞癒着（これは、隣接する組織を接続する）の形成により、生じる。癒着は、しばしば対向する器官を接続し、例えば、器官の運動および機能を制限しそして痛みを生じさせる、瘢痕組織のブリッジ（ｂｒｉｄｇｅ）である。
【０００６】
癒着を防止するための１つのアプローチは、生物学的表面を互いに分離する物理的バリアを用いることを含む。組織の表面−表面接触を防止するための試みは、種々のレベルの成功を経験する。この材料は、十分な期間にわたって、処理された生物学的表面と緊密に接触したままで残存しない場合がある。別の場合には、バリア材料の付与は、アクセス不可能な組織表面を被覆するために、大規模な外科手術的操作を必要とした。
【０００７】
癒着を防止するための最も以前の研究は、婦人科学的外科手術の分野内に存在した。固体、液体、およびゲル材料が用いられてきた。固体処理は、おそらく、損傷した表面と他の細胞との間のバリアを提供することにより作用する。これらの材料の最も一般的なものは、酸化した再生セルロースおよび伸長させたポリテトラフルオロエチレンであるが、これらのバリアの使用は、大規模な外科手術的操作（しばしば、追加の外科手術、バリアの表面への非接着（ｎｏｎａｄｈｅｒｅｎｃｅ）、および免疫反応を含む）の必要性に起因して、疑わしい効果を生じる。
【０００８】
液体材料は、高分子量デキストラン溶液、ヒアルロン酸（液体またはゲルの形態）、および乳酸リンガー液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓｌａｃｔａｔｅ）を含む。これらの材料は、第１の場所において組織損傷を防止することにより、および／または組織を「浮かべる（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」ことにより、作用し得るが、この材料は、外科手術の操作を困難にし得、そして、この材料はすべて、疑わしい効果を示してきた。
【０００９】
ゲル材料には、フィブリングルー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）とのトリブロックコポリマー（これは、生理学的温度でゲル化する）、およびＰＥＧ−ｃｏ−乳酸（ＰＥＧ−ＰＬＡ）ヒドロゲルが含まれる。米国特許第５，４１０，０１６号、同第５，６２６，８６３号、および同第５，５６７，４３５号（Ｈｕｂｂｅｌｌら）は、癒着の防止に有用なＰＥＧ−ＰＬＡヒドロゲルを開示する。これらの処理は、おそらく、外傷を受けた表面にバリアを形成することによって作用する。フィブリングルーは、溶解した癒着上では試験されておらず、そしてこれは炎症反応を誘発し得る。Ｐ．ＤｅＩａｃｏら、ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ６２：４００−４０４（１９９４）；Ｌ．Ａｄａｍｙａｎら、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｅｒｔｉｌｉｔｙ３６：７６−８８（１９９１）。トリブロックコポリマーは、傷害部位から非常に迅速に浄化され得る。なぜなら、トリブロックコポリマーは、特異的に表面に癒着しないからである。Ｖ．ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙＲｉｃｅら、ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ５９：９０１−９０６（１９９３）；Ａ．Ｓｔｅｉｎｌｅｉｔｎｅｒら、ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ５７：３０５−３０８（１９９２）。ＰＥＧ−ＰＬＡヒドロゲルの付与は、関与する各表面へのアクセスおよび各表面の特異的な処理、ならびにこのゲルが形成するためのＵＶ照射を必要とする。Ｊ．Ｗｅｓｔら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ１６：１１５３−１１５６（１９９５）。
【００１０】
上皮細胞の後部嚢への癒着を阻害することによる、後部嚢混濁化の防止についての研究は、移植された眼内レンズと後部嚢との間に堅固な接触を生じさせること（おそらくは後部嚢の視線への細胞の移動を機械的にブロックすること）に注目してきた。Ｄ．Ａｐｐｌｅら、ＳｕｒｖｅｙｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ３７：７３−１１６（１９９２）；Ｃ．Ｏｈａｄｉら、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ２：４６−５２（１９９１）。この技術の機構は、未だに確立されておらず、そして臨床的結果は変動する。
【００１１】
Ｅｌｂｅｒｔは、自己アセンブリ処置（ｓｅｌｆａｓｓｅｍｂｌｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を研究してきた。この処置は、基礎となる（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ）表面を立体的に保護して、癒着を防止すると言われている。Ｄ．Ｌ．Ｅｌｂｅｒｔら、ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ５：１７７−１８３（１９９８）。Ｅｌｂｅｒｔは、ＰＥＧおよびリジンを含むコポリマーを用いた。このコポリマーは、ＰＥＧ側鎖を有するポリ（リジン）骨格の櫛型ジオメトリーを有するか、またはリジンデンドリマーに付加したＰＥＧのデンドリマー型ジオメトリーを有する。カチオン性コポリマーは、おそらくは静電相互作用に起因して、多くの生物学的表面に吸着され得るが、一方、ＰＥＧ分子は、おそらく、タンパク質および細胞の表面への接近を立体的に妨害する。この領域での他の研究は、ＰＥＧを表面に共有結合させる（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙａｄｄｉｎｇ）ことにより、表面を立体的に保護するための、ＰＥＧの使用（Ｓ．Ｄｕｎｎら、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１１：１０１６−１０２２（１９９４）、ＰＥＧの表面中への包括（Ｎ．Ｄｅｓａｉら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ１３：５０５−５１０（１９９２））、ゲル内での、ＰＥＧの表面への付与（Ａ．Ｓｔｅｉｎｌｅｉｔｎｅｒら、ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ５７：３０５−３０８（１９９２）；Ｊ．Ｗｅｓｔら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ１６：１１５３−１１５６（１９９５））、およびカチオン性部分のＰＥＧへの付加による、表面へのＰＥＧコポリマーの吸着（Ｄ．Ｌ．Ｅｌｂｅｒｔら、ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ５：１７７−１８３（１９９８）)を包含する。
【００１２】
生物学的表面に直接的に自発的に癒着することによる表面−表面接触を防止する、表面を保護するに十分な量の生体適合性材料は、上記の処置の全てにわたって、多大な利点を提供する。この材料はまた、治癒の間に他の表面との相互作用を最小化する、細胞およびタンパク質耐性外層（ｃｅｌｌａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｏｕｔｅｒｌａｙｅｒ）を提供する。
【００１３】
従って、本発明の１つの目的は、非常に短い時間で組織に付与されて、組織を組織−組織相互作用（例えば、癒着）から保護し得る、ポリマー材料を提供することである。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、生体適合性でありかつ特定の期間にわたって分解に耐性であるポリマー材料を提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、身体内で組織−組織接触および癒着を阻害するための組成物を作成および使用する方法を提供することである。
【００１６】
（本発明の要旨）
生物学的表面上で自己アセンブリ層を形成する方法および組成物が提供される。この材料は、立体障害により癒着を阻害し、そして隣接する組織間の直接的な接触を阻害する。この材料は、組織表面に付与することが容易であり、かつ、組織表面との持続性の緊密な接触を示す。これらの材料は、フェニルボロン酸のようなボロネート基を含むポリマー（これは、生物学的表面上に吸着される）と、ポリエチレングリコールのような非吸着性でありかつ癒着耐性であるポリマー（これは、組織間の表面接触を立体的に妨害する）とのコポリマーである。このコポリマーは、酸基またはヒドロキシル基を含む多くの生物学的表面に自発的に吸着され、そして限られた時間にわたって（好ましくはおよそ数日間）残存して、表面が治癒する間に表面を立体的に保護する。
【００１７】
この組成物は、例えば血管形成術またはアテローム硬化の外科手術の間に、分離した組織にまたは外科手術の間の組織に付与され得るか、あるいは、カテーテルまたは他の低侵襲性デバイスにより付与され得る。この組成物は、癒着および免疫認識を阻害すること、ならびにそれによって手術後の癒着、傷害を受けた血管の血栓症からの保護、および再狭窄に関連する内膜の肥厚症（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）を防止し、そして腫瘍細胞の転移の程度を減少させることに役立つ。この材料は、一方の細胞または組織と他方の細胞または組織との相互作用を防止するためのバリアとして、そして生体活性な種のためのキャリアとして、使用され得る。異なるジオメトリーを有する、広範な種々の生物学的および非生物学的な表面もまた、これらのポリマー材料を用いて被覆され得る。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
組織と組織の接触および組織の癒着を最小化または予防するために表面をコートするための組成物、ならびにその調製方法および使用方法が開示される。この組成物は、例えば、組織または他の表面をコートして、細胞または組織の、細胞または組織と接触している表面との相互作用を改変するために使用され得る。また、この組成物は、治療物質、予防物質または診断物質を送達するため、あるいは細胞をカプセル化するために使用され得る。この組成物の別の用途は、好ましくない細胞増殖を最小化または予防すること、血栓症の危険を減少すること、および炎症を減少することである。
【００１９】
本明細書に定義される「組織」には、身体から取り出された組織および身体中に存在する組織が挙げられ、ならびにまた、細胞および細胞塊が含まれる。この用語はまた、処理された組織（例えば、組織心臓弁、血管および膜）を称し、ここでの組織とはもはや生存しておらず、そして化学的に固定されているか、または低温保存された血管または他の組織である。
【００２０】
（Ｉ．組成物）
以下の定義は、本明細書中に記載されるコポリマーに適用する。ブロックコポリマーは、ポリマーブロックが1つ以上の他のポリマーブロックに連結されたコポリマーとして定義される。これは、ランダムコポリマー（これは、２つ以上のモノマー単位が無作為な順序で結合されてコポリマーを形成する）とは区別される。ブラシ形（ｂｒｕｓｈ）コポリマー（ボトルブラシのような）は、１つの組成物の骨格および別のものの剛毛を有するコポリマーである。これらのコポリマーは、櫛形コポリマーとしてもまた公知である。用語、ブラシ形および櫛形は交換可能に使用される。樹状ポリマー（これはまた、デンドリマーもしくはスターバースト（ｓｔａｒｂｕｒｓｔ）ポリマーとして公知である）は、３つ以上の反応性基を有するモノマーと連続的に反応して、その結果、各々の連続的なカップリング工程でポリマーの末端の反応性基の数が（通常、指数関数的に）増加するコア分子を含むポリマーである。デンドロン（ｄｅｎｄｒｏｎ）は、デンドリマーのサブユニットであり、これはただ１つの反応性基を含有するコアで開始する連続的な反応から生じる構造である。本明細書中で使用される場合、特に他に記載しない限り、分子量とは重量平均分子量をいう。本明細書中で使用される場合、ＰＥＧとは、ポリエチレングリコール（これはまた、ポリエチレンオキシドまたはポリオキシエチレンとして公知である）の略語である。語句「（メタ）アクリル（（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌｉｃ）」とは、アクリル基またはメタクリル基のいずれかをいう。
【００２１】
（Ａ．２官能性コポリマー）
これらの物質は、２つの官能性を有するコポリマーである。１つの官能性は、コポリマーを１つの表面へと癒着させ、そして別の官能性は他の組織表面への癒着耐性外層を提示する。コポリマーによって提供される保護の期間は、このコポリマーの脱離および分解の速度に依存する。
【００２２】
このコポリマーは、多数のジオメトリーのいずれかを有し得、これには両方のセグメントが直鎖状であるブロックコポリマー、吸着セグメントが樹状である樹状コポリマー、吸着セグメントがコポリマー骨格である櫛形コポリマーが含まれる。各セグメントのサイズ、数、および相対的な長さは、必要とされる場合、変化され得る。
【００２３】
（１．癒着官能性）
コポリマーの癒着官能性は、例えば、表面ポリサッカリドのジオールとの相互作用を介して、表面へと接着し得るボロネート基によって提供される。有用なボロネートには、フェニルボロン酸（ＰＢＡ）、２−カルボキシエタンボロン酸、１，２−ジカルボキシエタンボロン酸、β，β’−ジカルボキシエタンボロネート、β，γ−ジカルボキシプロパンボロネート、２−ニトロ−および４−ニトロ−３−スクシンアミドベンゼンボロン酸、３−ニトロ−４−（６−アミノヘキシルアミド）フェニルボロン酸、｛４−［（ヘキサメチレンテトラアミン）メチル］フェニル｝ボロン酸、４−（Ｎ−メチル）カルボキサミドベンゼンボロン酸、２−｛［（４−ボロンフェニル）メチル］−エチルアンモニオ｝エチルおよび２−｛［（４−ボロンフェニル）メチル］ジエチルアンモニオ｝−エチル基、スクシニル−３−アミノフェニルボロン酸、６−アミノカプロイル−３−アミノフェニルボロン酸、３−（Ｎ−スクシンイミドオキシカルボニル）アミノフェニルボロネート、ｐ−（ω−アミノエチル）フェニルボロネート、ｐ−ビニルベンゼンボロネート、Ｎ−（３−ジヒドロキシボリルフェニル）スクシンアミド酸、Ｎ−（４−ニトロ−３−ジヒドロキシボリルフェニル）スクシンアミド酸、Ｏ−ジメチルアミノメチルベンゼンボロン酸、４−カルボキシベンゼンボロン酸、４−（Ｎ−オクチル）カルボキサミドベンゼンボロン酸、３−ニトロ−４−カルボキシベンゼンボロン酸、２−ニトロ−４−カルボキシベンゼンボロン酸、４−ブロモフェニルボロネート、ｐ−ビニルベンゼンボロネート、４−（ω−アミノエチル）フェニルボロネート、カテコール［２−（ジエチルアミノ）カルボニル，４−ブロモメチル］フェニルボロネート、および５−ビニル−２−ジメチルアミノメチルベンゼンボロン酸が、挙げられる。これらのボロネート含有基は、ｐＫａ、スペーサーアームまたはこれらに関連する異なるカップリングの選択肢という点で、異なる。
【００２４】
好ましい実施態様において、ボロネート基は、共面（ｃｏｐｌａｎａｒ）ジオール（例えば、閉環炭水化物およびポリビニルアルコール）ならびに酸性リガンド（例えば、ジカルボン酸およびα−ヒドロキシカルボン酸）と可逆的な結合体を形成することが公知であるフェニルボロン酸（ＰＢＡ）によって提供される。ＰＢＡは、多数の生物学的表面に対して強い親和性を有する。なぜならば、細胞表面および細胞外マトリックスはプロテオグリカン類および他の炭水化物部分ならびに多数の酸性部分に富むからである。ＰＢＡはまた、内皮細胞膜上（Ｔ．Ａｏｋｉら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓＳｃｉｅｎｃｅＰｏｌｙｍｅｒＥｄｉｔｉｏｎ７：５３９〜５５０（１９９５））およびリンパ球膜上（Ｈ．Ｍｉｙａｚａｋｉら、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ１９５：８２９〜８３６（１９９３））で複合糖質と可逆的な複合体を形成することが見出されている。各コポリマーにおけるＰＢＡ部分の「作動ｐＨ」は、ＰＢＡ基の近位にアミン基を配置することによってかまたはＰＢＡ部分自体の中に電子吸引基を配置することによって調整され得る。環中のニトロ基およびスクシンアミド酸官能性を有するＰＢＡ部分は、Ｓｉｎｇｈａｌら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ５４３：１７〜３８（１９９１）によって合成され、そしてカルボニルジイミダゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いてアミン基へと連結され得る。内部配位結合を有し（これはホウ素四面体を形成する）、そしてシステインのチオール基と反応させ得るブロモメチル基を有するＰＢＡ部分が、Ｘ．−Ｃ．Ｌｉｕら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＡ６８７：６１〜６９（１９９４）によって合成された。非常に低いｐＫａを有するポリマー前駆体（ＰＢＡを含有するランダムコポリマーを作製する際に使用され得る５−ビニル−２−ジメチルアミノメチルベンゼンボロン酸）は、Ｇ．Ｗｕｌｆｆ，ＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ５４：２０９３〜２１０２（１９８２）によって合成された。
【００２５】
（２．癒着耐性官能性）
本明細書中に記載されるコポリマーの非吸着癒着耐性セグメントは、ほとんど細胞に癒着しない、任意の多数の水可溶性ポリマーから成る。中性の、非常に親水性のポリマーは、タンパク質および細胞癒着に抵抗する際に最も良好である傾向がある。適切な非組織結合ポリマーには、ポリアルキレンオキシド、水溶液中少なくとも１ｇ／リットルの溶解度を有する混合型ポリアルキレンオキシド、水可溶性ポリサッカリド（例えば、デキストランおよびアガロース）、ポリビニルアルコール、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、非カチオン性ポリ（メタ）アクリレート（例えば、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート））ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。アニオン性親水性ポリマー（例えば、ポリアクリル酸）もまた、使用され得る。ただし、このセグメントは正電荷の基（例えば、リジン）を含まないか、そうでない場合にはポリマーはそれ自身で沈殿し得る。
【００２６】
この癒着耐性官能性は、最も好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ＰＥＧは非常に親水性である。これは、２３℃で、エチレンオキシド１単位当たり５．５個ほどの多数の水分子と会合する。Ｐ．Ｃｌａｅｓｓｏｎら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｌｌｏｉｄａｎｄＩｎｔｅｒｆａｃｅＳｃｉｅｎｃｅ１１７：３６６〜３７４（１９８６）。また、ＰＥＧは非常に可撓性であり（Ｗ．Ｂ．Ｒｕｓｓｅｌら、ＣｏｌｌｏｉｄａｌＤｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８９））、そして小さい表面密度のＰＥＧは大きな領域を保護し得る。Ｃ．Ｐａｌｅ−Ｇｒｏｓｄｅｍａｎｇｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１１３：１２〜２０（１９９１）。ＰＥＧは水中で伸長し、そして水中で自由に回転し、大量の空間を排除し、吸着に抵抗する。ＰＥＧを含む表面が立体的に保護されているという多数の証拠が存在する。例えば、ＰＥＧを含有する表面はコロイドを非常に安定化し、インビトロにおいてグルコースまたはヒドロキシルでカバーされた表面よりも非常に良好にタンパク質の癒着に抵抗し、インビトロで線維芽細胞の癒着に抵抗し、インビボでＰＥＧを用いない移植よりも炎症および繊維症応答をより少なく誘導し、そしてインビボで肝細胞によるミクロスフェアの取り込みを減少することが見出されている。
【００２７】
（Ｂ．さらなるポリマー成分）
さらなるポリマー成分、ドメイン、連結基、および生物活性物質、予防物質または診断物質は、この基本的な２ドメイン構造に加えられ得る。連結基の付着のためのさらなるポリマー成分、および生物活性物質、予防物質または診断物質の例としては、ＰＥＧ、ポリアクリル酸、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ヒアルロン酸、および他の多糖が挙げられる。組み込まれ得る他のドメインとしては、Ｈｕｂｂｅｌｌらの米国特許第５，４１０，０１６号に記載のような、生物癒着性分子、インビボで結合ドメインから非結合ドメインへと変換させるドメイン、およびインビボで非結合ドメインから結合ドメインへと変換させるドメインが挙げられる。連結基の例としては、生分解性連結（例えば、無水物、エステル、アミド、およびカーボネート連結）が挙げられる。生物活性物質の例としては、タンパク質、糖および多糖、薬物活性を有する有機化合物、および核酸が挙げられる。このドメインおよび／または連結は、特定のタイプの細胞または分子に選択的に癒着し得るか、あるいは酵素的手段または非酵素的手段により選択的に分解され得る。このドメインは、第３のタイプのポリマー（例えば、ポリ無水物、ポリヒドロキシ酸またはポリカーボネートのような生分解性ポリマー）であり得る。ＲＧＤのようなペプチド、または単一のアミノ酸でさえ、酵素による切断のためにポリアミノ酸を標的化するために使用され、以下により詳細に議論するように、直接付着に対して、ポリマー構造に組み込まれ得る。
【００２８】
光重合可能な置換基（アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、ジメタクリレート、またはオリゴメタクリレートを含む）、および他の生物学的に受容可能な光重合可能な基もまた、ポリマー材料に付加され得る。これらは、一旦ポリマーが組織または他の表面と接触すると、さらにこのポリマーを重合させるために使用され得、結果としてこの表面への改善された癒着を生じ得る。
【００２９】
（Ｃ．生物活性種、予防種または診断種）
生物活性種、予防種または診断種は、共有結合的またはイオン的のいずれかで、あるいは、好ましくはポリマー材料が組織に付与される前にこの種をこのポリマー材料と混合することにより、コポリマーに付着され得る。
【００３０】
広範な種々の生物学的に活性な物質が、カプセル化または組み込まれ得、これらは、タンパク質（例えば、抗体、レセプターリガンドおよび酵素）、ペプチド（例えば、癒着ペプチド、糖、オリゴ糖、および多糖）、有機または無機薬物、ヌクレオチドおよび核酸、ならびに細胞、組織または非細胞小器官あるいは他の非細胞成分を含む。
【００３１】
生物活性種は、ポリマー材料の癒着を標的化するため、ポリマー材料と組織との界面で生物学的活性を生じるため、あるいはこの生物活性種がポリマー材料の分解の間に放出される場合に活性を生じるために使用され得る。
【００３２】
例示的なリガンドとしては、ペンタペプチドＴｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ（ＹＩＧＳＲ）、これは、内皮平滑筋細胞および線維芽細胞癒着を支持するが血小板癒着を支持しない；およびテトラペプチドＡｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ（ＲＥＤＶ）、これは、Ｈｕｂｂｅｌｌら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ９：５６８−５７２（１９９１）に記載のように、内皮細胞癒着を支持するが、平滑筋細胞、線維芽細胞、または血小板癒着を支持しないことが示されている；が挙げられる。ラミニン由来のＹＩＧＳＲは、内皮細胞上のレセプターに結合するが、血液血小板上のレセプターには結合しない。従って、ペプチドＹＩＧＳＲに結合体化したコポリマーの損傷した管壁への付与は、管壁上での血栓症をブロックするが、周囲の損傷していない管壁からの再内皮化（ｒｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）をブロックしないことが予想される。
【００３３】
例示的な診断剤としては、診断酵素ならびに放射性標識化合物および蛍光化合物が挙げられる。
【００３４】
（ＩＩ．コポリマーの作製方法）
（Ａ．ＡＢブロックコポリマー）
ＡＢブロックコポリマー（ここでＡは吸着セグメントを表し、Ｂは非癒着セクションを表す）は、Ｆｍｏｃペプチド合成のような標準的技術を用いて調製されたペプチドから出発して作製され得る。例えば、システイン残基は、モノメトキシ−ＰＥＧ−ビニルスルホン（モノメトキシ−ＰＥＧ−ＳＯ₂ＣＨＣＨ₂）との選択的反応のために、ペプチドに挿入され得る。リジン残基は、４−ホルミルフェニルボロン酸を用いる還元的アミノ化のために、ペプチドに挿入され得る。あるいは、４−カルボキシフェニルボロン酸は、Ｔ．Ｋｉｍｕｒａら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ２１０：１８８４−１８９４（１９９５）およびその中の参考文献に記載のように合成され得る。これは、ＳＯＣｌ₂を用いて酸クロリドに変換され得るか、あるいはカルボニルジイミダゾールまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドのような基で活性化され得、次いで、リジン残基と反応させられ得る。これらの２つの技術により、誘導体化されていないリジンが、ＰＢＡ基に結合しているリジンと混合されることが可能となる。これは、低酸切断可能基（例えば、４−メチルトリチル基）を用いてＰＢＡと反応するリジンを保護し、従来の保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）を用いて、ペプチド−ＰＢＡ化合物が９５％トリフルオロ酢酸中で切断されるまで、リジンを保護しておくことにより達成され得る。別の代替法は、ペプチド中にアスパラギン酸またはグルタミン酸残基を配置し、カルボニルジイミダゾールまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドでカルボキシル基を活性化し、次いで、活性化したカルボキシル基を３−アミノフェニルボロン酸と反応させることである。別の選択は、ペプチド中にセリンまたはスレオニンを配置し、ヒドロキシル基をビスオキシランと反応させ、その生成物を３−アミノフェニルボロン酸と反応させることである。全ての場合において、Ｎ末端およびＣ末端との反応は、ペプチドのＮ末端にＮ−アセチルグリシンを配置し、アミドＣ末端を生成するペプチド合成樹脂を用いることにより、除去され得る。また、グリシンスぺーサーは、システイン残基と他の残基との間に配置され、システインをＰＥＧとより反応し易くし得る。他のよく定義されたポリマージオメトリー（例えば、ＡＢＡまたはオリゴ（ＡＢ））もまた、これらの方法を用いて合成され得る。
【００３５】
（Ｂ．Ａ（デンドリマー）Ｂブロックコポリマー）
ＰＥＧおよびＰＢＡのＡ（デンドリマー）Ｂブロックコポリマーは、Ｄ．Ｌ．Ｅｌｂｅｒｔら、ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ５：１７７−１８３（１９９８）により記載されるように、モノメトキシ−ＰＥＧ−リジン（デンドリマー）化合物から合成され得る。最終的に発生したリジンがこの化合物にカップリングされた後、リジンは上記の任意の方法を用いてＰＢＡで誘導体化され得、この方法は、それによって所望のアミノ酸をリジンのε−アミノ基と反応させ、次いで、新たに付加したアミノ酸のＰＢＡ部分と反応させる方法を含む。
【００３６】
（Ｃ．Ａ−ｇ−Ｂ櫛形コポリマー）
Ａ−ｇ−Ｂ櫛形コポリマーは、ポリ（リジン）から始めて、またはＰＢＡを含むランダムコポリマーから始めて合成され得る。ポリ（リジン）から始めて、ＰＢＡ基は、ＡＢブロックコポリマーのセクションで記載した任意の方法により付加され得る（存在するリジンのアミンに対するＰＢＡ反応物の比は、リジンに対するＰＢＡの所望の比について変化され得る）。次いで、モノメトキシ−ＰＥＧは、ＰＥＧをカルボニルジイミダゾールまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドで活性化し、その生成物をコポリマー中の残存する遊離のリジンと反応させることにより、付加され得る。あるいは、ランダムコポリマーが合成され得、このランダムコポリマーは、ＰＢＡおよびアミン基（例えば、Ｄ．Ｓｈｉｎｏら（Ｄ．Ｓｈｉｎｏら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓＳｃｉｅｎｃｅＰｏｌｙｍｅｒＥｄｉｔｉｏｎ７：６９７−７０５（１９９６）およびその中の参考文献）により合成されたもの）を含むが、第１級アミン（例えば、４−ビニルアニリン）を含む基を組み込む。次いで、モノメトキシ−ＰＥＧは、今ちょうど記載したようにグラフト化され得る。
【００３７】
（Ｄ．特定の付与のためのポリマー材料の最適化）
コポリマーの生物学的性能は、コポリマーの構造、非結合ポリマーに対する組織結合ポリマーの数の比、および非結合ポリマーに対する組織結合ポリマーの質量の比を変化させることにより、最適化され得る。
【００３８】
特定の場合において、複数の機構により分解するポリマー材料が使用され得る。例えば、非酵素的加水分解による分解は、主として水へのポリマー材料の接近可能性および局所ｐＨに依存する。ｐＨおよび水の濃度が身体の多くの部分にわたって類似であるとすると、これは、時間の関数として撥水性（ｒｅｐｅｌｌｅｎｃｙ）の低下を生じる。別の例として、分解性領域が、高度に規定されていないが一定レベルより多いまたは少ないレベルで体液中に存在する酵素により切断される場合、撥水性の損失レートは主として時間に依存する。別の例として、分解性領域が、より高度に規定されている酵素により切断される場合、撥水性の損失レートは酵素活性の関数である。例えば、移動の間、多くのタイプの細胞は、プロテアーゼプラスミンまたはコラゲナーゼを発現する。プロテアーゼにより切断される領域のポリマーへの組み込みにより、このポリマーが、このポリマーで被覆された表面上へ移動する細胞により分解されることが可能となり、その結果、この細胞はこの表面に付着し、かつこの表面を再コロニー化（ｒｅｃｏｌｏｎｉｚｅ）し得る。
【００３９】
これらのポリマー材料の生物学的性能は、それらの構造に依存する。生物学的性能に影響を与える特定の特徴としては、組織への結合の程度、対向する（ｏｐｐｏｓｉｎｇ）組織の反発（ｒｅｐｕｌｓｉｏｎ）の程度、組織への結合の持続期間、対向する組織の反発の持続時間、および結合または反発の損失様式が挙げられる。ポリマー材料構造の特定の特徴としては、組織結合および非結合ドメインの化学組成、非結合ドメインに対する結合ドメインの質量の比、非結合ドメインに対する結合ドメインの数、非酵素的加水分解を特に受け易い部位の包含、酵素的加水分解を特に受け易い部位の包含、および特定の生物学的親和性または活性を有する部位の包含が挙げられる。
【００４０】
処置された表面の保護の程度は、コポリマーがこの表面に留まる時間の長さに依存する。例えば、この表面からのコポリマーの脱着レートは、コポリマー中の癒着性（ＰＢＡ）基の数、ならびに非癒着性（ＰＥＧ）基のサイズおよび数に依存する。より低いＰＢＡの相対量を有するポリマーは、細胞のより少ない活性化を生じると予想される。なぜなら、より高いＰＢＡの相対量を有するポリマーは、より多くのレセプターを架橋する傾向があり、それによって、細胞活性化のためのシグナルを生成するからである。
【００４１】
分解可能な連結は、Ｄ、Ｌ−ラクチドの開環重合、または酵素切断手順により付加されたエステル部分（例えば、乳酸）を、骨格またはＰＥＧへの骨格連結に導入することにより、コポリマー内に導入され、コポリマーのインサイチュ寿命に影響し得る。Ｄ−アミノ酸は、任意のＬ−アミノ酸の代わりに使用され、インビボでの酵素的加水分解速度を低下させ、かつ、おそらく免疫応答を低下させ得る。ＰＢＡのボロン酸基は、Ｍａｌａｎら、またはＪａｍｅｓら、Ｃ．Ｍａｌａｎら、Ｓｙｎｌｅｔｔ２：１６７−１６８（１９９６）；Ｔ．Ｄ．Ｊａｍｅｓら、ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ６：７０５−７０６（１９９６）による記載のように保護され得る。
【００４２】
全てのこれらのパラメーターは、本明細書中に記載のコポリマーの設計において変化され得、コポリマーが必要とされる特定の医学目的に必要であるような種々の組み合わせにおいて使用され得る。
【００４３】
（ＩＩＩ．コポリマーの使用方法）
（Ａ．癒着および異常増殖の防止）
コポリマーは、所望でない癒着が生じ得る任意の部位を処置するために使用され得る。これらは、腹腔（腸から腸、および腸から腹膜を含む）において；骨盤腔（子宮、卵巣またはファローピウス管の他の構造物（お互いに、および骨盤壁を含む）への癒着を含む）において；腱およびそれらの支持構造（腱からプリーまたは滑膜を含む）において；神経鞘の修復において；脊柱または椎間板の修復において；心膜において；炎症のため、およびパンヌス形成を防止するための関節の処置において；ならびに機能を損傷するかまたは痛みを引き起こす癒着が生じる任意の他の状況での、一次癒合、および特に二次癒合を含む。この組成物はまた、所望でない組織増殖（再狭窄、ケロイドまたは過形成性瘢痕の修復、管を塞ぐ肥大（例えば、良性前立腺肥大）、および子宮内膜症におけるような）を防止するために使用され得る。
【００４４】
単独で、または癒着および細胞性増殖の防止と組み合わせて、コポリマーは、生物活性化合物の送達；例えば、血管形成後の血管表面での血栓形成の防止；特に、細胞付着を防止して、それゆえ腫瘍細胞の転移を減少するための細胞付着の変更；およびプロテーゼインプラント（例えば、処置された組織由来の心臓弁および血管移植片）のコーティングに有用であるべきである。
【００４５】
ポリマー材料は、局所的または全身的薬物送達のために局所的または局所的に（ｌｏｃａｌｌｙｏｒｔｏｐｉｃａｌｌｙ）付与され得る。代表的には、材料は、非常に薄い膜（通常、ポリマー材料の単層のオーダーで）を、コーティングされるべき表面上にスプレーまたは注入することにより、付与される。この様式でポリマー材料を付与する方法は、当業者に公知である。
【００４６】
コポリマーは、組織損傷の時または直後に溶液として付与され、治癒の間、損傷した表面を保護し得る。これは、問題の創傷治癒応答が続くことが公知の実質的に任意の手術、特に、細胞、組織または瘢痕組織が代表的には損傷した領域にある手術、例えば、白内障手術、腹膜腔における手術、バルーン血管形成術、ガン手術、および器官移植後に有用であり得る。このコポリマーはまた、焼灼され、固定され、広げられ、加熱または冷却により処置され、電離放射線により処置され、または光照射により処置された組織への付与に有用である。
【００４７】
このコポリマーは、カテーテルを用いて、または他の最小侵襲性技術を用いて付与され得る。
【００４８】
（Ｂ．非生物学的表面のコーティング）
ポリマー材料はまた、生物学的環境と接触して配置されることが意図される非生物学的表面（例えば、ヒドロキシル基またはカルボン酸基を含むもの）に付与され得る。このような表面には、例えば、カテーテル、補てつ物、血管移植片、コンタクトレンズ、眼内レンズ、他のインプラントおよび限外濾過膜および透析膜、ならびに生物学的物質のための容器が挙げられる。全てのこれらの表面は、例えば、癒着官能性と相互作用するセルロース誘導体のような実体（ｅｎｔｉｔｙ）を含む。さらに、細胞培養皿、またはその部分は、皿への細胞の癒着を最小にするために処理され得る。この様式で処理された細胞培養皿は、処理されていない領域において足場依存性細胞（広がるために固体支持体に固定されなければならない細胞）の広がりを可能とするのみである。
【００４９】
金属表面上への生物学的物質の堆積は、ポリマー材料でこの表面をコーティングすることにより最小にされ得る。組成物は、金属酸化物（例えば、酸化鉄、酸化チタンおよび酸化ケイ素）を含む表面に効果的に結合され得る。金属は、導管またはデバイス製造の一部としてコポリマーで処理されるか、あるいは導管またはデバイスの組立て後、またはデバイスの通常の操作の一部としてインサイチュで処理される。コポリマーは、液体溶液からのポリマー材料の吸着によるか、またはスプレーにより付与され得る。ｐＨの変化または他の手段による金属からのポリマーの除去はまた、この技術を用いるデバイスの通常の操作の一部として洗浄工程として使用され得る。次いで、コポリマー層は、金属に再付与され得、処理された金属表面でタンパク質反発特性の回復を生じる。
【００５０】
方法および材料は、以下の非限定の実施例によりさらに記載される。
【００５１】
（方法および材料）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリフルオロ酢酸を、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅから得た。アミノ酸残基、ＨＯＢＴ、ＨＢＴＵ、およびＮｏｖａｓｙｎＴＧＲ樹脂を、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍから得た。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を用いてＭｉｌｌｉｐｏｒｅ９０５０ＰｌｕｓＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで合成した。トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン−ＨＣｌ（ＴＣＥＰ）をＰｉｅｒｃｅから得た。モノメトキシ−ＰＥＧ−ビニルスルホン、出発原料分子量５０００を、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒから得た。重炭酸ナトリウム、一塩基性および二塩基性リン酸ナトリウム、ならびに一塩基性リン酸カリウムを、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔから得た。塩化ナトリウムをＦｉｓｈｅｒから得た。ＥＤＴＡをＳｉｇｍａから得た。エーテルおよび塩化カリウムをＥＭＳｃｉｅｎｃｅから得た。チオプロピルＳｅｐｈａｒｏｓｅ^TM ６Ｂゲル（これは、ジスルフィド結合を還元すると遊離チオールを提供する）をＰｈａｒｍａｃｉａから得た。他の全ての化学物質をＡｌｄｒｉｃｈから得た。使用する水を脱イオン化した。透析膜はＳｐｅｃｔｒｕｍからの３５００分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒであった。透析膜および濾過膜をＶＷＲから得た。¹ＨＮＭＲを、ＯｘｆｏｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからの４００ＭＨｚＪＥＯＬＪＮＭ−ＧＸ４００ＦＴＮＭＲ分光光度計で実施した。全てのＮＭＲサンプルを、約１０ｍｇ／ｍＬでＤ₂Ｏに溶解した。
【００５２】
チオール含量を、改変Ｅｌｌｍａｎアッセイによりモニターした。５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）を、ｐＨ７．２７で０．１Ｍホスフェート、０．５ＭＮａＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡ緩衝液（改変Ｅｌｌｍａｎ試薬）中に１０ｍＭまで溶解した。３０μＬのサンプルを、７７０μＬの緩衝液および２００μＬのＥｌｌｍａｎ試薬に添加した。得られた液の３０μＬを、７７０μＬの緩衝液に添加し、５分間反応させた。次いで、４１２ｎｍでの吸光度を測定し、サンプルとして３０μＬの同じ緩衝液を使用したブランクから差し引いた。
【００５３】
（実施例１：フェニルボロン酸を用いるリジンの還元的アミノ化）
Ｎ−アセチル−Ｇｌｙ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｇｌｙ−（Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）₅を、０．２ｍｍｏｌ／ｇの官能性を有する２．７ｇのＰＥＧ−ポリスチレン樹脂上で合成した（使用した樹脂はアミドＣ末端を生成した）。リジン保護基を、ＤＣＭ中の１％トリフルオロ酢酸、５％トリイソプロピルシランに約３分間樹脂を浸漬し、次いで濾過することにより脱保護した。これを１０回繰り返し、次いで材料をＤＣＭで洗浄した。次いでリジンを、ＤＣＭ中の１０倍過剰のトリエチルアミンを添加し、次いでＤＣＭでリンスすることにより脱塩した。ペプチド樹脂、１．０５当量の４−ホルミルフェニルボロン酸および１０当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（存在するリジンの数に基づいて）を、アルゴン下に配置し、無水ＤＣＭで溶解したところ、その結果、ペプチドは２ｍＭであった（全ての反応物が完全に溶解したのではない）。反応系をアルゴン下に保持し、１７．５時間攪拌した。次いで、溶液をＤＣＭでリンスし、重炭酸ナトリウム飽和水で多量にリンスし、濾過しながら（０．４５μｍＧｅｌｍａｎＦＰＶｅｒｉｃｅｌフィルター）水でリンスし、次いで真空乾燥した。次いで、ペプチド−ＰＢＡ化合物を、約２２ｍＬの８５％トリフルオロ酢酸、５％フェノール、５％Ｈ₂Ｏ、および５％トリエチルシランを添加することにより、樹脂から切断した。この樹脂を１．５時間攪拌して切断し、次いでこの溶液を氷冷エーテル中に濾過した。沈澱物を集め、エーテルでリンスし、真空乾燥した。
【００５４】
（実施例２：ペプチド−ＰＢＡ化合物へのＰＥＧのグラフト化）
２．６７ｇのチオプロピルＳｅｐｈａｒｏｓｅ^TM ６Ｂゲルを水中で膨潤させ、次いで水で大量にリンスした。０．１Ｍホスフェート、０．５ＭＮａＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＴＣＥＰ、ｐＨ７．００緩衝液を超音波処理した。１０．７ｍＬの緩衝液および０．４６ｇのＴＣＥＰをゲルに添加し、アルゴン下に配置し、１時間攪拌した。得られたものを先に記述した緩衝液で大量にリンスし、クロマトグラフィーカラムに注入し、３ベッド容量（ｂｅｄｖｏｌｕｍｅ）より多い緩衝液を重力により流した。次いで、カラムをキャップした。実施例１のペプチド−ＰＢＡ化合物を、０．０９ｇのＴＣＥＰおよび６ｍＬの緩衝液に添加した。溶液を攪拌し、３００μＬを保存した（「遊離ペプチド」コントロールとして）。次いで、０．７０ｇのモノメトキシ−ＰＥＧ−ビニルスルホンを反応混合物に添加した。反応系を４５分間攪拌し、そして改変Ｅｌｌｍａｎアッセイでモニターした。反応混合物を、クロマトグラフィーカラムに２回注入した。カラムを約８ｍＬの緩衝液で３回リンスした。全ての溶出液を合わせ、合計５日間、リン酸緩衝化生理食塩水に対して２回、生理食塩水に対して７回、および水に対して４回透析した。透析した溶液を、０．２μｍＡｃｒｏｄｉｓｃ^TM ＰＦシリンジフィルターを通して濾過し、そして凍結乾燥した。
【００５５】
ＮＭＲおよびＥｌｌｍａｎアッセイの結果は、以下に模式的に示す分子の合成を証明する：
【００５６】
【化１】

ここで１ペプチド当たり平均１．７のＰＢＡ部分が存在する。

Claims

生物学的表面を癒着耐性にするコポリマーを含有する組成物であって、ここで該コポリマーは生物学的組織に吸着するボロネート含有ポリマーおよび生物学的組織への結合に耐性である非カチオン性ポリマーを含み、該組織吸着ポリマーがフェニルボロン酸を含み、該生物学的組織への結合に耐性である非カチオン性ポリマーがポリエチレングリコールであり、該コポリマーが、ＡＢおよびＢＡＢブロックコポリマーを含む群から選択されるブロックコポリマーであり、ここでＡは該組織吸着ポリマーであり、そしてＢは生物学的組織への結合に耐性である該ポリマーである、組成物。
生物学的表面を癒着耐性にするコポリマーを含有する組成物であって、ここで該コポリマーは生物学的組織に吸着するボロネート含有ポリマーおよび生物学的組織への結合に耐性である非カチオン性ポリマーを含み、該組織吸着ポリマーがフェニルボロン酸を含み、該生物学的組織への結合に耐性である非カチオン性ポリマーがポリエチレングリコールであり、該コポリマーがブラシコポリマーであり、これは、該生物学的組織に吸着するボロネート含有ポリマーの骨格および生物学的組織への結合に耐性であるポリマーの毛（ｂｒｉｓｔｌｅｓ）を有する、組成物。
生物学的表面を癒着耐性にするコポリマーを含有する組成物であって、ここで該コポリマーは生物学的組織に吸着するボロネート含有ポリマーおよび生物学的組織への結合に耐性である非カチオン性ポリマーを含み、該組織吸着ポリマーがフェニルボロン酸を含み、該生物学的組織への結合に耐性である非カチオン性ポリマーがポリエチレングリコールであり、該コポリマーが樹状コポリマーであり、これは、樹状突起末端の遠位端に組織吸着ポリマーセグメントを有し、かつ生物学的組織の吸着に耐性である１つ以上のポリマーセグメントが樹状突起の近位末端に付着されている、組成物。
薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
前記コポリマーがさらに生分解性連結を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
前記コポリマーがさらに生物活性剤、予防剤、または診断剤を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
前記薬剤が前記ポリマーに化学的に結合される、請求項６に記載の組成物。
生物学的組織に吸着する前記ボロネート含有ポリマーが電子吸引基を含み、その結果コポリマーの有効なｐＫａが電気吸引基なしのコポリマーのｐＫａより低くなる、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
前記ボロネート含有ポリマーがアミン基に隣接し、その結果、前記コポリマーの有効ｐＫａがアミン基なしのコポリマーのｐＫａより低くなる、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
細胞または組織の相互作用を改変する有効量のコポリマーを含有する、細胞または組織の相互作用を改変するための組成物であって、該コポリマーは、請求項１〜９のいずれかで規定される、該細胞または組織に吸着するボロネート含有ポリマーと、生物学的組織の吸着に耐性である非カチオン性ポリマーとを含む、組成物。
前記コポリマーが組織癒着を最小にするかまたは防止するための有効量である、請求項１０に記載の組成物。
前記コポリマーが、血栓症の危険を減らすため、炎症を減らすため、または細胞の異常増殖を減少するための有効量である、請求項１０に記載の組成物。
前記コポリマーが創傷治癒を向上するための有効量である、請求項１０に記載の組成物。
前記コポリマーが生物活性剤、予防剤、または診断剤の送達のための有効量である、請求項１０に記載の組成物。
細胞または組織と表面との相互作用を改変する有効量のコポリマーを含有する、細胞または組織と表面との相互作用を改変するための組成物であって、該コポリマーは、該表面に吸着するボロネート含有ポリマーと、生物学的組織の吸着に耐性である非カチオン性ポリマーを含み、該表面吸着ポリマーがフェニルボロン酸を含み、該生物学的組織の吸着に耐性である非カチオン性ポリマーがポリエチレングリコールであり、該コポリマーが、ＡＢおよびＢＡＢブロックコポリマーを含む群から選択されるブロックコポリマーであり、ここでＡは該表面吸着ポリマーであり、そしてＢは生物学的組織への結合に耐性である該ポリマーである、組成物。
細胞または組織と表面との相互作用を改変する有効量のコポリマーを含有する、細胞または組織と表面との相互作用を改変するための組成物であって、該コポリマーは、該表面に吸着するボロネート含有ポリマーと、生物学的組織の吸着に耐性である非カチオン性ポリマーを含み、該表面吸着ポリマーがフェニルボロン酸を含み、該生物学的組織の吸着に耐性である非カチオン性ポリマーがポリエチレングリコールであり、該コポリマーがブラシコポリマーであり、これは、該表面吸着ポリマーの骨格および生物学的組織への結合に耐性であるポリマーの毛（ｂｒｉｓｔｌｅｓ）を有する、組成物。
細胞または組織と表面との相互作用を改変する有効量のコポリマーを含有する、細胞または組織と表面との相互作用を改変するための組成物であって、該コポリマーは、該表面に吸着するボロネート含有ポリマーと、生物学的組織の吸着に耐性である非カチオン性ポリマーを含み、該表面吸着ポリマーがフェニルボロン酸を含み、該生物学的組織の吸着に耐性である非カチオン性ポリマーがポリエチレングリコールであり、該コポリマーが樹状コポリマーであり、これは、樹状突起末端の遠位端に表面吸着ポリマーセグメントを有し、かつ生物学的組織の吸着に耐性である１つ以上のポリマーセグメントが樹状突起の近位末端に付着されている、組成物。
前記コポリマーが、プロテーゼまたは他の移植可能なデバイスを被覆するために付与される、請求項１５〜１７のいずれかに記載の組成物。
前記表面が細胞または組織である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の組成物。
前記癒着を最小にすべきまたは防止すべき部位が、組織が損傷した領域である、請求項１１に記載の組成物。
前記コポリマーが、組織が損傷したのと同時または直後に付与される、請求項１１に記載の組成物。
前記コポリマーがカテーテルまたは他の最小侵襲性技術を使用して付与される、請求項１０に記載の組成物。