JP2003527874A - 生物学的組織において癒着の形成を防止するための方法および組成物 - Google Patents
生物学的組織において癒着の形成を防止するための方法および組成物Info
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Abstract
Description
nblade、およびDonald L.Elbertによって1997年8月
27日に出願され、かつ「ポリ(エチレングリコール)およびフェニルボロン酸
を含むコポリマーの吸着による生物学的表面の立体的保護」と題された仮特許出
願第60/056,854号に対し、優先権を主張する。
Science Foundation Graduate Fellowsh
ipおよびJeffrey Hubbellに対するNIH承認番号第HL56
297号の効力により、本発明に一定の権利を有する。
方法およびポリマー組成物に関する。
リックス、膜、または他の表面への癒着から生じる。例えば、腹膜外科手術の後
の組織表面への損傷は、組織間の線維素性付着(attachments)の形
成を生じ得る。G.diZerega,Fertility and Ster
ility 61:219−235(1994);G.Holtz,Ferti
lity and Sterility 41:497−507(1984)。
これらの癒着は、痛み、腸閉塞、および不妊症を含む重篤な結果を有し得る。癒
着はまた、白内障手術の結果としても起こり得る。残存する水晶体上皮細胞は、
後部水晶体嚢(posterior lens capsule)上に移動し、
続発性白内障(後部嚢混濁形成と呼ぶ)の形成を生じ、そして引き続いて視力の
低下を生じる、D.Appleら、Survey of Ophthalmol
ogy 37:73−116(1992)。
組織の表面の破壊、それに引き続く、このような破壊された生物学的表面と別の
生物学的表面との直接的接触、およびそれに続く、細胞癒着(これは、隣接する
組織を接続する)の形成により、生じる。癒着は、しばしば対向する器官を接続
し、例えば、器官の運動および機能を制限しそして痛みを生じさせる、瘢痕組織
のブリッジ(bridge)である。
理的バリアを用いることを含む。組織の表面−表面接触を防止するための試みは
、種々のレベルの成功を経験する。この材料は、十分な期間にわたって、処理さ
れた生物学的表面と緊密に接触したままで残存しない場合がある。別の場合には
、バリア材料の付与は、アクセス不可能な組織表面を被覆するために、大規模な
外科手術的操作を必要とした。
した。固体、液体、およびゲル材料が用いられてきた。固体処理は、おそらく、
損傷した表面と他の細胞との間のバリアを提供することにより作用する。これら
の材料の最も一般的なものは、酸化した再生セルロースおよび伸長させたポリテ
トラフルオロエチレンであるが、これらのバリアの使用は、大規模な外科手術的
操作(しばしば、追加の外科手術、バリアの表面への非接着(nonadher
ence)、および免疫反応を含む)の必要性に起因して、疑わしい効果を生じ
る。
態)、および乳酸リンガー液(Ringer’s lactate)を含む。こ
れらの材料は、第1の場所において組織損傷を防止することにより、および/ま
たは組織を「浮かべる(floating)」ことにより、作用し得るが、この
材料は、外科手術の操作を困難にし得、そして、この材料はすべて、疑わしい効
果を示してきた。
プロピレングリコール(PPG)とのトリブロックコポリマー(これは、生理学
的温度でゲル化する)、およびPEG−co−乳酸(PEG−PLA)ヒドロゲ
ルが含まれる。米国特許第5,410,016号、同第5,626,863号、
および同第5,567,435号(Hubbellら)は、癒着の防止に有用な
PEG−PLAヒドロゲルを開示する。これらの処理は、おそらく、外傷を受け
た表面にバリアを形成することによって作用する。フィブリングルーは、溶解し
た癒着上では試験されておらず、そしてこれは炎症反応を誘発し得る。P.De
Iacoら、Fertility and Sterility 62:40
0−404(1994);L.Adamyanら、International
Journal of Fertility 36:76−88(1991)
。トリブロックコポリマーは、傷害部位から非常に迅速に浄化され得る。なぜな
ら、トリブロックコポリマーは、特異的に表面に癒着しないからである。V.M
ontgomery Riceら、Fertility and Steril
ity 59:901−906(1993);A.Steinleitnerら
、Fertility and Sterility 57:305−308(
1992)。PEG−PLAヒドロゲルの付与は、関与する各表面へのアクセス
および各表面の特異的な処理、ならびにこのゲルが形成するためのUV照射を必
要とする。J.Westら、Biomaterials 16:1153−11
56(1995)。
ての研究は、移植された眼内レンズと後部嚢との間に堅固な接触を生じさせるこ
と(おそらくは後部嚢の視線への細胞の移動を機械的にブロックすること)に注
目してきた。D.Appleら、Survey of Ophthalmolo
gy 37:73−116(1992);C.Ohadiら、Current
Opinion in Ophthalmology 2:46−52(199
1)。この技術の機構は、未だに確立されておらず、そして臨床的結果は変動す
る。
reatment)を研究してきた。この処置は、基礎となる(underly
ing)表面を立体的に保護して、癒着を防止すると言われている。D.L.E
lbertら、Chemistry and Biology 5:177−1
83(1998)。Elbertは、PEGおよびリジンを含むコポリマーを用
いた。このコポリマーは、PEG側鎖を有するポリ(リジン)骨格の櫛型ジオメ
トリーを有するか、またはリジンデンドリマーに付加したPEGのデンドリマー
型ジオメトリーを有する。カチオン性コポリマーは、おそらくは静電相互作用に
起因して、多くの生物学的表面に吸着され得るが、一方、PEG分子は、おそら
く、タンパク質および細胞の表面への接近を立体的に妨害する。この領域での他
の研究は、PEGを表面に共有結合させる(covalently addin
g)ことにより、表面を立体的に保護するための、PEGの使用(S.Dunn
ら、Pharmaceutical Research 11:1016−10
22(1994)、PEGの表面中への包括(N.Desaiら、Biomat
erials 13:505−510(1992))、ゲル内での、PEGの表
面への付与(A.Steinleitnerら、Fertility and
Sterility 57:305−308(1992);J.Westら、B
iomaterials 16:1153−1156(1995))、およびカ
チオン性部分のPEGへの付加による、表面へのPEGコポリマーの吸着(D.
L.Elbertら、Chemistry and Biology 5:17
7−183(1998))を包含する。
る、表面を保護するに十分な量の生体適合性材料は、上記の処置の全てにわたっ
て、多大な利点を提供する。この材料はまた、治癒の間に他の表面との相互作用
を最小化する、細胞およびタンパク質耐性外層(cell and prote
in resistant outer layer)を提供する。
組織−組織相互作用(例えば、癒着)から保護し得る、ポリマー材料を提供する
ことである。
耐性であるポリマー材料を提供することである。
の組成物を作成および使用する方法を提供することである。
。この材料は、立体障害により癒着を阻害し、そして隣接する組織間の直接的な
接触を阻害する。この材料は、組織表面に付与することが容易であり、かつ、組
織表面との持続性の緊密な接触を示す。これらの材料は、フェニルボロン酸のよ
うなボロネート基を含むポリマー(これは、生物学的表面上に吸着される)と、
ポリエチレングリコールのような非吸着性でありかつ癒着耐性であるポリマー(
これは、組織間の表面接触を立体的に妨害する)とのコポリマーである。このコ
ポリマーは、酸基またはヒドロキシル基を含む多くの生物学的表面に自発的に吸
着され、そして限られた時間にわたって(好ましくはおよそ数日間)残存して、
表面が治癒する間に表面を立体的に保護する。
離した組織にまたは外科手術の間の組織に付与され得るか、あるいは、カテーテ
ルまたは他の低侵襲性デバイスにより付与され得る。この組成物は、癒着および
免疫認識を阻害すること、ならびにそれによって手術後の癒着、傷害を受けた血
管の血栓症からの保護、および再狭窄に関連する内膜の肥厚症(thicken
ing)を防止し、そして腫瘍細胞の転移の程度を減少させることに役立つ。こ
の材料は、一方の細胞または組織と他方の細胞または組織との相互作用を防止す
るためのバリアとして、そして生体活性な種のためのキャリアとして、使用され
得る。異なるジオメトリーを有する、広範な種々の生物学的および非生物学的な
表面もまた、これらのポリマー材料を用いて被覆され得る。
トするための組成物、ならびにその調製方法および使用方法が開示される。この
組成物は、例えば、組織または他の表面をコートして、細胞または組織の、細胞
または組織と接触している表面との相互作用を改変するために使用され得る。ま
た、この組成物は、治療物質、予防物質または診断物質を送達するため、あるい
は細胞をカプセル化するために使用され得る。この組成物の別の用途は、好まし
くない細胞増殖を最小化または予防すること、血栓症の危険を減少すること、お
よび炎症を減少することである。
に存在する組織が挙げられ、ならびにまた、細胞および細胞塊が含まれる。この
用語はまた、処理された組織(例えば、組織心臓弁、血管および膜)を称し、こ
こでの組織とはもはや生存しておらず、そして化学的に固定されているか、また
は低温保存された血管または他の組織である。
リマーは、ポリマーブロックが1つ以上の他のポリマーブロックに連結されたコ
ポリマーとして定義される。これは、ランダムコポリマー(これは、2つ以上の
モノマー単位が無作為な順序で結合されてコポリマーを形成する)とは区別され
る。ブラシ形(brush)コポリマー(ボトルブラシのような)は、1つの組
成物の骨格および別のものの剛毛を有するコポリマーである。これらのコポリマ
ーは、櫛形コポリマーとしてもまた公知である。用語、ブラシ形および櫛形は交
換可能に使用される。樹状ポリマー(これはまた、デンドリマーもしくはスター
バースト(starburst)ポリマーとして公知である)は、3つ以上の反
応性基を有するモノマーと連続的に反応して、その結果、各々の連続的なカップ
リング工程でポリマーの末端の反応性基の数が(通常、指数関数的に)増加する
コア分子を含むポリマーである。デンドロン(dendron)は、デンドリマ
ーのサブユニットであり、これはただ1つの反応性基を含有するコアで開始する
連続的な反応から生じる構造である。本明細書中で使用される場合、特に他に記
載しない限り、分子量とは重量平均分子量をいう。本明細書中で使用される場合
、PEGとは、ポリエチレングリコール(これはまた、ポリエチレンオキシドま
たはポリオキシエチレンとして公知である)の略語である。語句「(メタ)アク
リル((meth)acrylic)」とは、アクリル基またはメタクリル基の
いずれかをいう。
コポリマーを1つの表面へと癒着させ、そして別の官能性は他の組織表面への癒
着耐性外層を提示する。コポリマーによって提供される保護の期間は、このコポ
リマーの脱離および分解の速度に依存する。
セグメントが直鎖状であるブロックコポリマー、吸着セグメントが樹状である樹
状コポリマー、吸着セグメントがコポリマー骨格である櫛形コポリマーが含まれ
る。各セグメントのサイズ、数、および相対的な長さは、必要とされる場合、変
化され得る。
作用を介して、表面へと接着し得るボロネート基によって提供される。有用なボ
ロネートには、フェニルボロン酸(PBA)、2−カルボキシエタンボロン酸、
1,2−ジカルボキシエタンボロン酸、β,β’−ジカルボキシエタンボロネー
ト、β,γ−ジカルボキシプロパンボロネート、2−ニトロ−および4−ニトロ
−3−スクシンアミドベンゼンボロン酸、3−ニトロ−4−(6−アミノヘキシ
ルアミド)フェニルボロン酸、{4−[(ヘキサメチレンテトラアミン)メチル
]フェニル}ボロン酸、4−(N−メチル)カルボキサミドベンゼンボロン酸、
2−{[(4−ボロンフェニル)メチル]−エチルアンモニオ}エチルおよび2
−{[(4−ボロンフェニル)メチル]ジエチルアンモニオ}−エチル基、スク
シニル−3−アミノフェニルボロン酸、6−アミノカプロイル−3−アミノフェ
ニルボロン酸、3−(N−スクシンイミドオキシカルボニル)アミノフェニルボ
ロネート、p−(ω−アミノエチル)フェニルボロネート、p−ビニルベンゼン
ボロネート、N−(3−ジヒドロキシボリルフェニル)スクシンアミド酸、N−
(4−ニトロ−3−ジヒドロキシボリルフェニル)スクシンアミド酸、O−ジメ
チルアミノメチルベンゼンボロン酸、4−カルボキシベンゼンボロン酸、4−(
N−オクチル)カルボキサミドベンゼンボロン酸、3−ニトロ−4−カルボキシ
ベンゼンボロン酸、2−ニトロ−4−カルボキシベンゼンボロン酸、4−ブロモ
フェニルボロネート、p−ビニルベンゼンボロネート、4−(ω−アミノエチル
)フェニルボロネート、カテコール[2−(ジエチルアミノ)カルボニル,4−
ブロモメチル]フェニルボロネート、および5−ビニル−2−ジメチルアミノメ
チルベンゼンボロン酸が、挙げられる。これらのボロネート含有基は、pKa、
スペーサーアームまたはこれらに関連する異なるカップリングの選択肢という点
で、異なる。
ール(例えば、閉環炭水化物およびポリビニルアルコール)ならびに酸性リガン
ド(例えば、ジカルボン酸およびα−ヒドロキシカルボン酸)と可逆的な結合体
を形成することが公知であるフェニルボロン酸(PBA)によって提供される。
PBAは、多数の生物学的表面に対して強い親和性を有する。なぜならば、細胞
表面および細胞外マトリックスはプロテオグリカン類および他の炭水化物部分な
らびに多数の酸性部分に富むからである。PBAはまた、内皮細胞膜上(T.A
okiら、Journal of Biomaterials Science
Polymer Edition 7:539〜550(1995))および
リンパ球膜上(H.Miyazakiら、Biochemical and B
iophysical Research Communications 1
95:829〜836(1993))で複合糖質と可逆的な複合体を形成するこ
とが見出されている。各コポリマーにおけるPBA部分の「作動pH」は、PB
A基の近位にアミン基を配置することによってかまたはPBA部分自体の中に電
子吸引基を配置することによって調整され得る。環中のニトロ基およびスクシン
アミド酸官能性を有するPBA部分は、Singhalら、Journal o
f Chromatography 543:17〜38(1991)によって
合成され、そしてカルボニルジイミダゾールまたはN−ヒドロキシスクシンイミ
ドを用いてアミン基へと連結され得る。内部配位結合を有し(これはホウ素四面
体を形成する)、そしてシステインのチオール基と反応させ得るブロモメチル基
を有するPBA部分が、X.−C.Liuら、Journal of Chro
matography A 687:61〜69(1994)によって合成され
た。非常に低いpKaを有するポリマー前駆体(PBAを含有するランダムコポ
リマーを作製する際に使用され得る5−ビニル−2−ジメチルアミノメチルベン
ゼンボロン酸)は、G.Wulff,Pure and Applied Ch
emistry 54:2093〜2102(1982)によって合成された。
細胞に癒着しない、任意の多数の水可溶性ポリマーから成る。中性の、非常に親
水性のポリマーは、タンパク質および細胞癒着に抵抗する際に最も良好である傾
向がある。適切な非組織結合ポリマーには、ポリアルキレンオキシド、水溶液中
少なくとも1g/リットルの溶解度を有する混合型ポリアルキレンオキシド、水
可溶性ポリサッカリド(例えば、デキストランおよびアガロース)、ポリビニル
アルコール、ポリ−N−ビニルピロリドン、非カチオン性ポリ(メタ)アクリレ
ート(例えば、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート))ならびにそれらの組
み合わせが挙げられる。アニオン性親水性ポリマー(例えば、ポリアクリル酸)
もまた、使用され得る。ただし、このセグメントは正電荷の基(例えば、リジン
)を含まないか、そうでない場合にはポリマーはそれ自身で沈殿し得る。
ある。PEGは非常に親水性である。これは、23℃で、エチレンオキシド1単
位当たり5.5個ほどの多数の水分子と会合する。P.Claessonら、J
ournal of Colloid and Interface Scie
nce 117:366〜374(1986)。また、PEGは非常に可撓性で
あり(W.B.Russelら、Colloidal Dispersions
(Cambridge University Press,New York
,1989))、そして小さい表面密度のPEGは大きな領域を保護し得る。C
.Pale−Grosdemangeら、Journal of the Am
erican Chemical Society 113:12〜20(19
91)。PEGは水中で伸長し、そして水中で自由に回転し、大量の空間を排除
し、吸着に抵抗する。PEGを含む表面が立体的に保護されているという多数の
証拠が存在する。例えば、PEGを含有する表面はコロイドを非常に安定化し、
インビトロにおいてグルコースまたはヒドロキシルでカバーされた表面よりも非
常に良好にタンパク質の癒着に抵抗し、インビトロで線維芽細胞の癒着に抵抗し
、インビボでPEGを用いない移植よりも炎症および繊維症応答をより少なく誘
導し、そしてインビボで肝細胞によるミクロスフェアの取り込みを減少すること
が見出されている。
たは診断物質は、この基本的な2ドメイン構造に加えられ得る。連結基の付着の
ためのさらなるポリマー成分、および生物活性物質、予防物質または診断物質の
例としては、PEG、ポリアクリル酸、ポリ−N−ビニルピロリドン、ヒアルロ
ン酸、および他の多糖が挙げられる。組み込まれ得る他のドメインとしては、H
ubbellらの米国特許第5,410,016号に記載のような、生物癒着性
分子、インビボで結合ドメインから非結合ドメインへと変換させるドメイン、お
よびインビボで非結合ドメインから結合ドメインへと変換させるドメインが挙げ
られる。連結基の例としては、生分解性連結(例えば、無水物、エステル、アミ
ド、およびカーボネート連結)が挙げられる。生物活性物質の例としては、タン
パク質、糖および多糖、薬物活性を有する有機化合物、および核酸が挙げられる
。このドメインおよび/または連結は、特定のタイプの細胞または分子に選択的
に癒着し得るか、あるいは酵素的手段または非酵素的手段により選択的に分解さ
れ得る。このドメインは、第3のタイプのポリマー(例えば、ポリ無水物、ポリ
ヒドロキシ酸またはポリカーボネートのような生分解性ポリマー)であり得る。
RGDのようなペプチド、または単一のアミノ酸でさえ、酵素による切断のため
にポリアミノ酸を標的化するために使用され、以下により詳細に議論するように
、直接付着に対して、ポリマー構造に組み込まれ得る。
ジメタクリレート、またはオリゴメタクリレートを含む)、および他の生物学的
に受容可能な光重合可能な基もまた、ポリマー材料に付加され得る。これらは、
一旦ポリマーが組織または他の表面と接触すると、さらにこのポリマーを重合さ
せるために使用され得、結果としてこの表面への改善された癒着を生じ得る。
、あるいは、好ましくはポリマー材料が組織に付与される前にこの種をこのポリ
マー材料と混合することにより、コポリマーに付着され得る。
らは、タンパク質(例えば、抗体、レセプターリガンドおよび酵素)、ペプチド
(例えば、癒着ペプチド、糖、オリゴ糖、および多糖)、有機または無機薬物、
ヌクレオチドおよび核酸、ならびに細胞、組織または非細胞小器官あるいは他の
非細胞成分を含む。
の界面で生物学的活性を生じるため、あるいはこの生物活性種がポリマー材料の
分解の間に放出される場合に活性を生じるために使用され得る。
−Arg(YIGSR)、これは、内皮平滑筋細胞および線維芽細胞癒着を支持
するが血小板癒着を支持しない;およびテトラペプチドArg−Glu−Asp
−Val(REDV)、これは、Hubbellら、BioTechnolog
y 9:568−572(1991)に記載のように、内皮細胞癒着を支持する
が、平滑筋細胞、線維芽細胞、または血小板癒着を支持しないことが示されてい
る;が挙げられる。ラミニン由来のYIGSRは、内皮細胞上のレセプターに結
合するが、血液血小板上のレセプターには結合しない。従って、ペプチドYIG
SRに結合体化したコポリマーの損傷した管壁への付与は、管壁上での血栓症を
ブロックするが、周囲の損傷していない管壁からの再内皮化(reendoth
elialization)をブロックしないことが予想される。
物が挙げられる。
ションを表す)は、Fmocペプチド合成のような標準的技術を用いて調製され
たペプチドから出発して作製され得る。例えば、システイン残基は、モノメトキ
シ−PEG−ビニルスルホン(モノメトキシ−PEG−SO2CHCH2)との選
択的反応のために、ペプチドに挿入され得る。リジン残基は、4−ホルミルフェ
ニルボロン酸を用いる還元的アミノ化のために、ペプチドに挿入され得る。ある
いは、4−カルボキシフェニルボロン酸は、T.Kimuraら、Journa
l of the Chemical Society Perkin Tra
nsactions 2 10:1884−1894(1995)およびその中
の参考文献に記載のように合成され得る。これは、SOCl2を用いて酸クロリ
ドに変換され得るか、あるいはカルボニルジイミダゾールまたはN−ヒドロキシ
コハク酸イミドのような基で活性化され得、次いで、リジン残基と反応させられ
得る。これらの2つの技術により、誘導体化されていないリジンが、PBA基に
結合しているリジンと混合されることが可能となる。これは、低酸切断可能基(
例えば、4−メチルトリチル基)を用いてPBAと反応するリジンを保護し、従
来の保護基(例えば、t−ブトキシカルボニル)を用いて、ペプチド−PBA化
合物が95%トリフルオロ酢酸中で切断されるまで、リジンを保護しておくこと
により達成され得る。別の代替法は、ペプチド中にアスパラギン酸またはグルタ
ミン酸残基を配置し、カルボニルジイミダゾールまたはN−ヒドロキシコハク酸
イミドでカルボキシル基を活性化し、次いで、活性化したカルボキシル基を3−
アミノフェニルボロン酸と反応させることである。別の選択は、ペプチド中にセ
リンまたはスレオニンを配置し、ヒドロキシル基をビスオキシランと反応させ、
その生成物を3−アミノフェニルボロン酸と反応させることである。全ての場合
において、N末端およびC末端との反応は、ペプチドのN末端にN−アセチルグ
リシンを配置し、アミドC末端を生成するペプチド合成樹脂を用いることにより
、除去され得る。また、グリシンスぺーサーは、システイン残基と他の残基との
間に配置され、システインをPEGとより反応し易くし得る。他のよく定義され
たポリマージオメトリー(例えば、ABAまたはオリゴ(AB))もまた、これ
らの方法を用いて合成され得る。
Elbertら、Chemistry and Biology 5:177−
183(1998)により記載されるように、モノメトキシ−PEG−リジン(
デンドリマー)化合物から合成され得る。最終的に発生したリジンがこの化合物
にカップリングされた後、リジンは上記の任意の方法を用いてPBAで誘導体化
され得、この方法は、それによって所望のアミノ酸をリジンのε−アミノ基と反
応させ、次いで、新たに付加したアミノ酸のPBA部分と反応させる方法を含む
。
むランダムコポリマーから始めて合成され得る。ポリ(リジン)から始めて、P
BA基は、ABブロックコポリマーのセクションで記載した任意の方法により付
加され得る(存在するリジンのアミンに対するPBA反応物の比は、リジンに対
するPBAの所望の比について変化され得る)。次いで、モノメトキシ−PEG
は、PEGをカルボニルジイミダゾールまたはN−ヒドロキシコハク酸イミドで
活性化し、その生成物をコポリマー中の残存する遊離のリジンと反応させること
により、付加され得る。あるいは、ランダムコポリマーが合成され得、このラン
ダムコポリマーは、PBAおよびアミン基(例えば、D.Shinoら(D.S
hinoら、Journal of Biomaterials Scienc
e Polymer Edition 7:697−705(1996)および
その中の参考文献)により合成されたもの)を含むが、第1級アミン(例えば、
4−ビニルアニリン)を含む基を組み込む。次いで、モノメトキシ−PEGは、
今ちょうど記載したようにグラフト化され得る。
織結合ポリマーの数の比、および非結合ポリマーに対する組織結合ポリマーの質
量の比を変化させることにより、最適化され得る。
。例えば、非酵素的加水分解による分解は、主として水へのポリマー材料の接近
可能性および局所pHに依存する。pHおよび水の濃度が身体の多くの部分にわ
たって類似であるとすると、これは、時間の関数として撥水性(repelle
ncy)の低下を生じる。別の例として、分解性領域が、高度に規定されていな
いが一定レベルより多いまたは少ないレベルで体液中に存在する酵素により切断
される場合、撥水性の損失レートは主として時間に依存する。別の例として、分
解性領域が、より高度に規定されている酵素により切断される場合、撥水性の損
失レートは酵素活性の関数である。例えば、移動の間、多くのタイプの細胞は、
プロテアーゼプラスミンまたはコラゲナーゼを発現する。プロテアーゼにより切
断される領域のポリマーへの組み込みにより、このポリマーが、このポリマーで
被覆された表面上へ移動する細胞により分解されることが可能となり、その結果
、この細胞はこの表面に付着し、かつこの表面を再コロニー化(recolon
ize)し得る。
性能に影響を与える特定の特徴としては、組織への結合の程度、対向する(op
posing)組織の反発(repulsion)の程度、組織への結合の持続
期間、対向する組織の反発の持続時間、および結合または反発の損失様式が挙げ
られる。ポリマー材料構造の特定の特徴としては、組織結合および非結合ドメイ
ンの化学組成、非結合ドメインに対する結合ドメインの質量の比、非結合ドメイ
ンに対する結合ドメインの数、非酵素的加水分解を特に受け易い部位の包含、酵
素的加水分解を特に受け易い部位の包含、および特定の生物学的親和性または活
性を有する部位の包含が挙げられる。
依存する。例えば、この表面からのコポリマーの脱着レートは、コポリマー中の
癒着性(PBA)基の数、ならびに非癒着性(PEG)基のサイズおよび数に依
存する。より低いPBAの相対量を有するポリマーは、細胞のより少ない活性化
を生じると予想される。なぜなら、より高いPBAの相対量を有するポリマーは
、より多くのレセプターを架橋する傾向があり、それによって、細胞活性化のた
めのシグナルを生成するからである。
付加されたエステル部分(例えば、乳酸)を、骨格またはPEGへの骨格連結に
導入することにより、コポリマー内に導入され、コポリマーのインサイチュ寿命
に影響し得る。D−アミノ酸は、任意のL−アミノ酸の代わりに使用され、イン
ビボでの酵素的加水分解速度を低下させ、かつ、おそらく免疫応答を低下させ得
る。PBAのボロン酸基は、Malanら、またはJamesら、C.Mala
nら、Synlett 2:167−168(1996);T.D.James
ら、Chemical Communications 6:705−706(
1996)による記載のように保護され得る。
て変化され得、コポリマーが必要とされる特定の医学目的に必要であるような種
々の組み合わせにおいて使用され得る。
れ得る。これらは、腹腔(腸から腸、および腸から腹膜を含む)において;骨盤
腔(子宮、卵巣またはファローピウス管の他の構造物(お互いに、および骨盤壁
を含む)への癒着を含む)において;腱およびそれらの支持構造(腱からプリー
または滑膜を含む)において;神経鞘の修復において;脊柱または椎間板の修復
において;心膜において;炎症のため、およびパンヌス形成を防止するための関
節の処置において;ならびに機能を損傷するかまたは痛みを引き起こす癒着が生
じる任意の他の状況での、一次癒合、および特に二次癒合を含む。この組成物は
また、所望でない組織増殖(再狭窄、ケロイドまたは過形成性瘢痕の修復、管を
塞ぐ肥大(例えば、良性前立腺肥大)、および子宮内膜症におけるような)を防
止するために使用され得る。
生物活性化合物の送達;例えば、血管形成後の血管表面での血栓形成の防止;特
に、細胞付着を防止して、それゆえ腫瘍細胞の転移を減少するための細胞付着の
変更;およびプロテーゼインプラント(例えば、処置された組織由来の心臓弁お
よび血管移植片)のコーティングに有用であるべきである。
(locally or topically)付与され得る。代表的には、材
料は、非常に薄い膜(通常、ポリマー材料の単層のオーダーで)を、コーティン
グされるべき表面上にスプレーまたは注入することにより、付与される。この様
式でポリマー材料を付与する方法は、当業者に公知である。
傷した表面を保護し得る。これは、問題の創傷治癒応答が続くことが公知の実質
的に任意の手術、特に、細胞、組織または瘢痕組織が代表的には損傷した領域に
ある手術、例えば、白内障手術、腹膜腔における手術、バルーン血管形成術、ガ
ン手術、および器官移植後に有用であり得る。このコポリマーはまた、焼灼され
、固定され、広げられ、加熱または冷却により処置され、電離放射線により処置
され、または光照射により処置された組織への付与に有用である。
付与され得る。
生物学的表面(例えば、ヒドロキシル基またはカルボン酸基を含むもの)に付与
され得る。このような表面には、例えば、カテーテル、補てつ物、血管移植片、
コンタクトレンズ、眼内レンズ、他のインプラントおよび限外濾過膜および透析
膜、ならびに生物学的物質のための容器が挙げられる。全てのこれらの表面は、
例えば、癒着官能性と相互作用するセルロース誘導体のような実体(entit
y)を含む。さらに、細胞培養皿、またはその部分は、皿への細胞の癒着を最小
にするために処理され得る。この様式で処理された細胞培養皿は、処理されてい
ない領域において足場依存性細胞(広がるために固体支持体に固定されなければ
ならない細胞)の広がりを可能とするのみである。
グすることにより最小にされ得る。組成物は、金属酸化物(例えば、酸化鉄、酸
化チタンおよび酸化ケイ素)を含む表面に効果的に結合され得る。金属は、導管
またはデバイス製造の一部としてコポリマーで処理されるか、あるいは導管また
はデバイスの組立て後、またはデバイスの通常の操作の一部としてインサイチュ
で処理される。コポリマーは、液体溶液からのポリマー材料の吸着によるか、ま
たはスプレーにより付与され得る。pHの変化または他の手段による金属からの
ポリマーの除去はまた、この技術を用いるデバイスの通常の操作の一部として洗
浄工程として使用され得る。次いで、コポリマー層は、金属に再付与され得、処
理された金属表面でタンパク質反発特性の回復を生じる。
イソプロピルエチルアミン、およびトリフルオロ酢酸を、Perseptive
から得た。アミノ酸残基、HOBT、HBTU、およびNovasyn TGR
樹脂を、Novabiochemから得た。ペプチドを、標準的なFmoc化学
を用いてMillipore 9050 Plus Peptide Synt
hesizerで合成した。トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン−HC
l(TCEP)をPierceから得た。モノメトキシ−PEG−ビニルスルホ
ン、出発原料分子量5000を、Shearwaterから得た。重炭酸ナトリ
ウム、一塩基性および二塩基性リン酸ナトリウム、ならびに一塩基性リン酸カリ
ウムを、Mallinckrodtから得た。塩化ナトリウムをFisherか
ら得た。EDTAをSigmaから得た。エーテルおよび塩化カリウムをEM
Scienceから得た。チオプロピルSepharoseTM 6Bゲル(これ
は、ジスルフィド結合を還元すると遊離チオールを提供する)をPharmac
iaから得た。他の全ての化学物質をAldrichから得た。使用する水を脱
イオン化した。透析膜はSpectrumからの3500分子量カットオフ(M
WCO)Spectra/Porであった。透析膜および濾過膜をVWRから得
た。1H NMRを、Oxford Instrumentsからの400MH
z JEOL JNM−GX400 FTNMR分光光度計で実施した。全ての
NMRサンプルを、約10mg/mLでD2Oに溶解した。
ジチオビス(2−ニトロ安息香酸)を、pH7.27で0.1Mホスフェート、
0.5M NaCl、5mM EDTA緩衝液(改変Ellman試薬)中に1
0mMまで溶解した。30μLのサンプルを、770μLの緩衝液および200
μLのEllman試薬に添加した。得られた液の30μLを、770μLの緩
衝液に添加し、5分間反応させた。次いで、412nmでの吸光度を測定し、サ
ンプルとして30μLの同じ緩衝液を使用したブランクから差し引いた。
を、0.2mmol/gの官能性を有する2.7gのPEG−ポリスチレン樹脂
上で合成した(使用した樹脂はアミドC末端を生成した)。リジン保護基を、D
CM中の1%トリフルオロ酢酸、5%トリイソプロピルシランに約3分間樹脂を
浸漬し、次いで濾過することにより脱保護した。これを10回繰り返し、次いで
材料をDCMで洗浄した。次いでリジンを、DCM中の10倍過剰のトリエチル
アミンを添加し、次いでDCMでリンスすることにより脱塩した。ペプチド樹脂
、1.05当量の4−ホルミルフェニルボロン酸および10当量のトリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム(存在するリジンの数に基づいて)を、アルゴン下に
配置し、無水DCMで溶解したところ、その結果、ペプチドは2mMであった(
全ての反応物が完全に溶解したのではない)。反応系をアルゴン下に保持し、1
7.5時間攪拌した。次いで、溶液をDCMでリンスし、重炭酸ナトリウム飽和
水で多量にリンスし、濾過しながら(0.45μm Gelman FP Ve
ricelフィルター)水でリンスし、次いで真空乾燥した。次いで、ペプチド
−PBA化合物を、約22mLの85%トリフルオロ酢酸、5%フェノール、5
%H2O、および5%トリエチルシランを添加することにより、樹脂から切断し
た。この樹脂を1.5時間攪拌して切断し、次いでこの溶液を氷冷エーテル中に
濾過した。沈澱物を集め、エーテルでリンスし、真空乾燥した。
、次いで水で大量にリンスした。0.1Mホスフェート、0.5M NaCl、
5mM EDTA、1mM TCEP、pH7.00緩衝液を超音波処理した。
10.7mLの緩衝液および0.46gのTCEPをゲルに添加し、アルゴン下
に配置し、1時間攪拌した。得られたものを先に記述した緩衝液で大量にリンス
し、クロマトグラフィーカラムに注入し、3ベッド容量(bed volume
)より多い緩衝液を重力により流した。次いで、カラムをキャップした。実施例
1のペプチド−PBA化合物を、0.09gのTCEPおよび6mLの緩衝液に
添加した。溶液を攪拌し、300μLを保存した(「遊離ペプチド」コントロー
ルとして)。次いで、0.70gのモノメトキシ−PEG−ビニルスルホンを反
応混合物に添加した。反応系を45分間攪拌し、そして改変Ellmanアッセ
イでモニターした。反応混合物を、クロマトグラフィーカラムに2回注入した。
カラムを約8mLの緩衝液で3回リンスした。全ての溶出液を合わせ、合計5日
間、リン酸緩衝化生理食塩水に対して2回、生理食塩水に対して7回、および水
に対して4回透析した。透析した溶液を、0.2μm AcrodiscTM P
Fシリンジフィルターを通して濾過し、そして凍結乾燥した。
を証明する:
Claims (25)
- 【請求項1】 生物学的表面を癒着耐性にするコポリマーを含有する組成物
であって、ここで該コポリマーは生物学的組織に吸着するボロン酸塩含有ポリマ
ーおよび生物学的組織への結合に耐性である非カチオン性ポリマーを含む、組成
物。 - 【請求項2】 前記組織吸着ポリマーが、以下からなる群から選択されるボ
ロン酸塩基を含む、請求項1に記載の組成物:フェニルボロン酸(PBA)、2
−カルボキシエタンボロン酸、1,2−ジカルボキシエタンボロン酸、β,β’
−ジカルボキシエタンボロン酸塩、β,γ−ジカルボキシプロパンボロン酸塩、
2−ニトロ−および4−ニトロ−3−スクシンアミドベンゼンボロン酸、3−ニ
トロ−4−(6−アミノヘキシルアミド)フェニルボロン酸、{4−[(ヘキサ
メチレンテトラミン)メチル]フェニル}ボロン酸、4−(N−メチル)カルボ
キサミドベンゼンボロン酸、2−{[(4−ボロンフェニル)メチル]−エチル
アンモニオ}エチルおよび2−{[(4−ボロンフェニル)メチル]−ジエチル
アンモニオ}エチル基、スクシニル−3−アミノフェニルボロン酸、6−アミノ
カプロイル−3−アミノフェニルボロン酸、3−(N−スクシンイミドキシカル
ボニル)アミノフェニルボロン酸塩、p−(ω−アミノエチル)フェニルボロン
酸塩、p−ビニルベンゼンボロン酸塩、N−(3−ジヒドロキシボリルフェニル
)コハク酸アミド酸(N−(3−dihydroxyborylphenyl)
succinamic acid)、N−(4−ニトロ−3−ジヒドロキシボリ
ルフェニル)コハク酸アミド酸、O−ジメチルアミノメチルベンゼンボロン酸、
4−カルボキシベンゼンボロン酸、4−(N−オクチル)カルボキサミドベンゼ
ンボロン酸、3−ニトロ−4−カルボキシベンゼンボロン酸、2−ニトロ−4−
カルボキシベンゼンボロン酸、4−ブロモフェニルボロン酸塩、p−ビニルベン
ゼンボロン酸塩、4−(ω−アミノエチル)フェニルボロン酸塩、カテコール[
2−(ジエチルアミノ)カルボニル,4−ブロモメチル]フェニルボロン酸塩、
ならびに5−ビニル−2−ジメチルアミノメチルベンゼンボロン酸塩。 - 【請求項3】 前記組織吸着ポリマーがフェニルボロン酸を含む、請求項1
に記載の組成物。 - 【請求項4】 生物学的組織の吸着に耐性である前記非カチオン性ポリマー
が、ポリアルキレンオキシド、水溶液中で少なくとも1g/lの溶解度を有する
混合ポリアルキレンオキシド、水溶性ポリサッカリド、ポリビニルアルコール、
ポリ−N−ビニルピロリドン、非カチオン性ポリアクリレート、非カチオン性ポ
リメタクリレート、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選
択される、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項5】 前記生物学的組織の吸着に耐性である非カチオン性ポリマー
が、ポリエチレングリコールである、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項6】 前記コポリマーが、ABおよびBABブロックコポリマーを
含む群から選択されるブロックコポリマーであり、ここでAは前記組織吸着ポリ
マーであり、そしてBは生物学的組織への結合に耐性である前記ポリマーである
、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項7】 前記コポリマーがブラシコポリマーであり、これは、組織吸
着ポリマーを含むボロン酸塩の骨格および生物学的組織への結合に耐性であるポ
リマーの毛(bristles)を有する、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項8】 前記コポリマーが樹状コポリマーであり、これは、樹状突起
末端の遠位端に組織吸着ポリマーセグメントを有し、かつ生物学的組織の吸着に
耐性である1つ以上のポリマーセグメントが樹状突起の近位末端に付着されてい
る、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項9】 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項1に記載
の組成物。 - 【請求項10】 前記コポリマーがさらに生分解性連結を含む、請求項1に
記載の組成物。 - 【請求項11】 前記コポリマーがさらに生物活性剤、予防剤、または診断
剤を含む、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項12】 前記薬剤が前記ポリマーに化学的に結合される、請求項1
1に記載の組成物。 - 【請求項13】 生物学的組織に吸着する前記ボロン酸塩含有ポリマーが電
子吸引基を含み、その結果コポリマーの有効なpKaが電気吸引基なしのコポリ
マーのpKaより低くなる、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項14】 前記ボロン酸塩含有ポリマーがアミン基に隣接し、その結
果、前記コポリマーの有効pKaがアミン基なしのコポリマーのpKaより低く
なる、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項15】 コポリマーの有効量を付与する工程を包含する、細胞また
は組織の相互作用を改変する方法であって、該コポリマーは、請求項1〜14の
いずれかで規定されるように、該細胞または組織に吸着するボロン酸塩含有ポリ
マーと、生物学的組織の吸着に耐性である非カチオン性ポリマーとを含み、該細
胞または組織の相互作用を改変する、方法。 - 【請求項16】 前記コポリマーが組織癒着を最小にするかまたは防止する
ための有効量で付与される、請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 前記コポリマーが、血栓症の危険を減らすため、炎症を減
らすため、または細胞の異常増殖を減少するための有効量で付与される、請求項
15に記載の方法。 - 【請求項18】 前記コポリマーが創傷治癒を向上するための有効量で付与
される、請求項15に記載の方法。 - 【請求項19】 前記コポリマーが生物活性剤、予防剤、または診断剤の送
達のために有効量で付与される、請求項15に記載の方法。 - 【請求項20】 コポリマーの有効量を付与する工程を包含する、細胞また
は組織の表面との相互作用を改変するための方法であって、該コポリマーは、該
表面に吸着されるボロン酸塩含有ポリマーと、該表面への生物学的組織の該吸着
に耐性である非カチオン性ポリマーを含み、該細胞または組織の該表面との相互
作用を改変する、方法。 - 【請求項21】 前記コポリマーが、プロテーゼまたは他の移植可能なデバ
イスを被覆するために付与される、請求項20に記載の方法。 - 【請求項22】 前記表面が細胞または組織である、請求項20に記載の方
法。 - 【請求項23】 前記癒着を最小にすべきまたは防止すべき部位が、組織が
損傷した領域である、請求項16に記載の方法。 - 【請求項24】 前記コポリマーが、組織が損傷したのと同時または直後に
付与される、請求項16に記載の方法。 - 【請求項25】 前記コポリマーがカテーテルまたは他の最小侵襲性技術を
使用して付与される、請求項15に記載の方法。
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