CN112587724B - 一种低溶胀率高分子医用水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医用水凝胶制备技术领域，提供了一种低溶胀率高分子医用水凝胶及其制备方法；包括以下步骤：(1)将羧基化细菌纤维素与N,N'‑二异丙基碳二酰亚胺、2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯，搅拌均匀得到均一的粘性溶液；(2)向粘性溶液中加入光引发剂安息香乙醚，在紫外高压汞灯下照射辐射聚合，熄灯后在60‑70℃下处理1‑3h，得到粗凝胶；(3)将粗凝胶在室温下静置、洗涤，即得所述低溶胀率高分子医用水凝胶。通过将羧基化细菌纤维素与N,N'‑二异丙基碳二酰亚胺进行酰化缩聚，并同时通过交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯进行交联，获得的水凝胶具有较低的溶胀率，生物相容性好，可用于生物体狭小部位。

Description

一种低溶胀率高分子医用水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用水凝胶制备技术领域，具体涉及一种低溶胀率高分子医用水凝胶及其制备方法。
背景技术
高分子水凝胶是由高分子三维网络与水组成的多元体系，对环境刺激可在宏观(体积)形状上产生巨大变化。由于水凝胶是一种类似于生命组织的高分子材料，有良好的生物相容性，不影响生命体的代谢过程，且代谢产物可以通过水凝胶排出，因而可以作为组织填充剂，被广泛应用于组织工程支架材料，同时在药物和蛋白质的可控传递以及细胞与生物材料间相互作用的研究等方面也发挥着不可替代的作用。
作为一种高分子网络结构，水凝胶会大量吸水溶胀，直至其网络空腔达到一种饱和状态。由于细胞的体外培养介质以及生物体内的细胞外基质都是液体环境，因此水凝胶的溶胀性能会对细胞实验、动物实验乃至临床治疗的成败产生重要的影响。尽管水凝胶作为一种生物材料有其独特的优势，但传统水凝胶由于在生理条件下会不可避免地发生溶胀而导致其生物医学方面的应用受到一定的限制(Science,2014,343:873)。一旦水凝胶发生了较大幅度的溶胀，其表面及内部的一些理化性质往往也会随之发生不可控的变化，特别是应用在生物体狭小部位如颅骨、脊柱部位的组织密封时，势必会对其应用产生一定的负面影响。因此，以现有生物材料为基础，经过一定的修饰和改进，得到膨胀率很低甚至基本不溶胀的水凝胶材料，从而在后续究中尽可能地保持其原有的各种性质，是当前相关领域的一个迫在眉睫的研究任务。
发明内容
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种低溶胀率高分子医用水凝胶及其制备方法，通过将羧基化细菌纤维素与N,N'-二异丙基碳二酰亚胺进行酰化缩聚，并同时通过交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯进行交联，获得的水凝胶具有较低的溶胀率，生物相容性好，可用于生物体狭小部位。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种低溶胀率高分子医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将羧基化细菌纤维素置于pH为6.0-7.0的磷酸缓冲液中，加入催化剂对甲苯磺酸，在200-300r/min的转速下搅拌活化2-3h，再加入N,N'-二异丙基碳二酰亚胺和交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯，搅拌均匀得到均一的粘性溶液；
(2)向粘性溶液中加入光引发剂安息香乙醚，在搅拌的条件下通入氮气，在紫外高压汞灯下照射辐射聚合30-50min，熄灯后再放入温度为60-70℃的烘箱中处理1-3h，得到粗凝胶；
(3)将所述粗凝胶在室温下静置18-24h后，用乙醇洗涤若干次，然后用去离子水清洗，除去未反应的原料，即得所述低溶胀率高分子医用水凝胶。
本发明中，优选地，所述羧基化细菌纤维素的制备方法为：用去离子水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用NaOH溶液浸泡，浸泡后再用去离子水清洗至中性，然后再剪裁，放入磷酸盐缓冲液水解2-4h，然后将pH调至5-6，加入TEMPO、NaClO2和NaClO，其中TEMPO的质量为细菌纤维素质量的3-5％、NaClO2和NaClO的质量均为细菌纤维素质量的65-80％，于50-60℃反应1-2h，终止反应后过滤、洗涤、干燥，即得羧基化细菌纤维素。
本发明中，优选地，所述对甲苯磺酸的用量为羧基化细菌纤维素质量的5-8％。
本发明中，优选地，所述N,N'-二异丙基碳二酰亚胺与羧基化细菌纤维素的质量比为4-5:1。
本发明中，优选地，所述2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯与羧基化细菌纤维素的质量比为0.2-0.4:1。
本发明中，优选地，其特征在于：光引发剂安息香乙醚的用量为羧基化细菌纤维素质量的0.1％-0.8％。
本发明还保护由上述制备方法制备所得的低溶胀率高分子医用水凝胶。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明通过将羧基化细菌纤维素与N,N'-二异丙基碳二酰亚胺进行酰化缩聚，并同时通过交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯进行交联，形成致密的网状结构，使得液体分子特别是水分子很难进入该水凝胶内部，从而改善了水凝胶的强度和溶胀性，得的水凝胶具有非常好的低溶胀效果，其溶胀率可以控制在15％以内，可以将其应用在生物体狭小部位如颅骨、脊柱部位使用。
2、本发明所得的水凝胶还具有良好的生物相容性能，且所用交联剂为2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯，具有二硫键基团，可响应苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸盐进行快速降解，在二次换药过程中的提高换药的便利性。
3、本发明的制备方法具有步骤简便，操作方便，易于工业化大规模生产的优势。
【具体实施方式】
下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1
一种低溶胀率高分子医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)羧基化细菌纤维素的制备：用去离子水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用0.3mol/L的NaOH溶液浸泡，浸泡后再用去离子水清洗至中性，然后再剪裁，放入浓度为0.05mol/L，PH＝6.86的磷酸盐缓冲液水解2h，然后将pH调至5，加入浓度为1.0mol/L的TEMPO、浓度为0.8mol/L的NaClO2和浓度为0.1mol/的LNaClO，其中TEMPO的质量为细菌纤维素质量的3％、NaClO2和NaClO的质量均为细菌纤维素质量的65％，于50℃反应2h，终止反应后过滤、洗涤、干燥，即得羧基化细菌纤维素；
(2)将羧基化细菌纤维素置于pH为6.0、浓度为0.05mol/L的磷酸缓冲液中，加入用量为羧基化细菌纤维素质量的5％的催化剂对甲苯磺酸，在2000r/min的转速下搅拌活化3h，再加入N,N'-二异丙基碳二酰亚胺和交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯，搅拌均匀得到均一的粘性溶液；其中，N,N'-二异丙基碳二酰亚胺与羧基化细菌纤维素的质量比为4:1；而2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯与羧基化细菌纤维素的质量比为0.2:1。
(3)向粘性溶液中加入用量为羧基化细菌纤维素质量0.1％的光引发剂安息香乙醚，在搅拌的条件下通入氮气，在紫外高压汞灯下照射辐射聚合30min，熄灯后再放入温度为60℃的烘箱中处理3h，得到粗凝胶；
(4)将粗凝胶在室温下静置18h后，用乙醇洗涤若干次，然后用去离子水清洗，除去未反应的原料，即得所述低溶胀率高分子医用水凝胶。
实施例2
一种低溶胀率高分子医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)羧基化细菌纤维素的制备：用去离子水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用0.3mol/L的NaOH溶液浸泡，浸泡后再用去离子水清洗至中性，然后再剪裁，放入浓度为0.05mol/L，PH＝6.86的磷酸盐缓冲液水解3h，然后将pH调至5.5，加入浓度为1.0mol/L的TEMPO、浓度为0.8mol/L的NaClO2和浓度为0.1mol/的LNaClO，其中TEMPO的质量为细菌纤维素质量的4％、NaClO2和NaClO的质量均为细菌纤维素质量的72％，于55℃反应1.5h，终止反应后过滤、洗涤、干燥，即得羧基化细菌纤维素；
(2)将羧基化细菌纤维素置于pH为6.5、浓度为0.05mol/L的磷酸缓冲液中，加入用量为羧基化细菌纤维素质量的7％的催化剂对甲苯磺酸，在250r/min的转速下搅拌活化2.5h，再加入N,N'-二异丙基碳二酰亚胺和交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯，搅拌均匀得到均一的粘性溶液；其中，N,N'-二异丙基碳二酰亚胺与羧基化细菌纤维素的质量比为4.5:1；而2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯与羧基化细菌纤维素的质量比为0.3:1。
(3)向粘性溶液中加入用量为羧基化细菌纤维素质量0.4％的光引发剂安息香乙醚，在搅拌的条件下通入氮气，在紫外高压汞灯下照射辐射聚合40min，熄灯后再放入温度为65℃的烘箱中处理2h，得到粗凝胶；
(4)将粗凝胶在室温下静置20h后，用乙醇洗涤若干次，然后用去离子水清洗，除去未反应的原料，即得所述低溶胀率高分子医用水凝胶。
实施例3
一种低溶胀率高分子医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)羧基化细菌纤维素的制备：用去离子水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用0.3mol/L的NaOH溶液浸泡，浸泡后再用去离子水清洗至中性，然后再剪裁，放入浓度为0.05mol/L，PH＝6.86的磷酸盐缓冲液水解4h，然后将pH调至6，加入浓度为1.0mol/L的TEMPO、浓度为0.8mol/L的NaClO2和浓度为0.1mol/的LNaClO，其中TEMPO的质量为细菌纤维素质量的5％、NaClO2和NaClO的质量均为细菌纤维素质量的80％，于60℃反应1h，终止反应后过滤、洗涤、干燥，即得羧基化细菌纤维素；
(2)将羧基化细菌纤维素置于pH为7.0、浓度为0.05mol/L的磷酸缓冲液中，加入用量为羧基化细菌纤维素质量的8％的催化剂对甲苯磺酸，在300r/min的转速下搅拌活化3h，再加入N,N'-二异丙基碳二酰亚胺和交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯，搅拌均匀得到均一的粘性溶液；其中，N,N'-二异丙基碳二酰亚胺与羧基化细菌纤维素的质量比为5:1；而2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯与羧基化细菌纤维素的质量比为0.4:1。
(3)向粘性溶液中加入用量为羧基化细菌纤维素质量0.8％的光引发剂安息香乙醚，在搅拌的条件下通入氮气，在紫外高压汞灯下照射辐射聚合50min，熄灯后再放入温度为70℃的烘箱中处理1h，得到粗凝胶；
(4)将粗凝胶在室温下静置24h后，用乙醇洗涤若干次，然后用去离子水清洗，除去未反应的原料，即得所述低溶胀率高分子医用水凝胶。
对比例1
一种低溶胀率高分子医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)羧基化细菌纤维素的制备：用去离子水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用0.3mol/L的NaOH溶液浸泡，浸泡后再用去离子水清洗至中性，然后再剪裁，放入浓度为0.05mol/L，PH＝6.86的磷酸盐缓冲液水解3h，然后将pH调至5.5，加入浓度为1.0mol/L的TEMPO、浓度为0.8mol/L的NaClO2和浓度为0.1mol/的LNaClO，其中TEMPO的质量为细菌纤维素质量的4％、NaClO2和NaClO的质量均为细菌纤维素质量的72％，于55℃反应1.5h，终止反应后过滤、洗涤、干燥，即得羧基化细菌纤维素；
(2)将羧基化细菌纤维素置于pH为6.5、浓度为0.05mol/L的磷酸缓冲液中，在250r/min的转速下搅拌活化2.5h，再加入N,N'-二异丙基碳二酰亚胺和交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯，搅拌均匀得到均一的粘性溶液；其中，N,N'-二异丙基碳二酰亚胺与羧基化细菌纤维素的质量比为4.5:1；而2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯与羧基化细菌纤维素的质量比为0.3:1。
(3)向粘性溶液中加入用量为羧基化细菌纤维素质量0.4％的光引发剂安息香乙醚，在搅拌的条件下通入氮气，在紫外高压汞灯下照射辐射聚合40min，熄灯后再放入温度为65℃的烘箱中处理2h，得到粗凝胶；
(4)将粗凝胶在室温下静置20h后，用乙醇洗涤若干次，然后用去离子水清洗，除去未反应的原料，即得所述低溶胀率高分子医用水凝胶。
对比例2
一种低溶胀率高分子医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)羧基化细菌纤维素的制备：用去离子水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用0.3mol/L的NaOH溶液浸泡，浸泡后再用去离子水清洗至中性，然后再剪裁，放入浓度为0.05mol/L，PH＝6.86的磷酸盐缓冲液水解3h，然后将pH调至5.5，加入浓度为1.0mol/L的TEMPO、浓度为0.8mol/L的NaClO2和浓度为0.1mol/的LNaClO，其中TEMPO的质量为细菌纤维素质量的4％、NaClO2和NaClO的质量均为细菌纤维素质量的72％，于55℃反应1.5h，终止反应后过滤、洗涤、干燥，即得羧基化细菌纤维素；
(2)将羧基化细菌纤维素置于pH为6.5、浓度为0.05mol/L的磷酸缓冲液中，加入用量为羧基化细菌纤维素质量的7％的催化剂对甲苯磺酸，在250r/min的转速下搅拌活化2.5h，再加入交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯，搅拌均匀得到均一的粘性溶液；其中，2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯与羧基化细菌纤维素的质量比为0.3:1。
(3)向粘性溶液中加入用量为羧基化细菌纤维素质量0.4％的光引发剂安息香乙醚，在搅拌的条件下通入氮气，在紫外高压汞灯下照射辐射聚合40min，熄灯后再放入温度为65℃的烘箱中处理2h，得到粗凝胶；
(4)将粗凝胶在室温下静置20h后，用乙醇洗涤若干次，然后用去离子水清洗，除去未反应的原料，即得所述低溶胀率高分子医用水凝胶
对比例3
一种低溶胀率高分子医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)羧基化细菌纤维素的制备：用去离子水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用0.3mol/L的NaOH溶液浸泡，浸泡后再用去离子水清洗至中性，然后再剪裁，放入浓度为0.05mol/L，PH＝6.86的磷酸盐缓冲液水解3h，然后将pH调至5.5，加入浓度为1.0mol/L的TEMPO、浓度为0.8mol/L的NaClO2和浓度为0.1mol/的LNaClO，其中TEMPO的质量为细菌纤维素质量的4％、NaClO2和NaClO的质量均为细菌纤维素质量的72％，于55℃反应1.5h，终止反应后过滤、洗涤、干燥，即得羧基化细菌纤维素；
(2)将羧基化细菌纤维素置于pH为6.5、浓度为0.05mol/L的磷酸缓冲液中，加入用量为羧基化细菌纤维素质量的7％的催化剂对甲苯磺酸，在250r/min的转速下搅拌活化2.5h，再加入N,N'-二异丙基碳二酰亚胺，搅拌均匀得到均一的粘性溶液；其中，N,N'-二异丙基碳二酰亚胺与羧基化细菌纤维素的质量比为4.5:1。
(3)向粘性溶液中加入用量为羧基化细菌纤维素质量0.4％的光引发剂安息香乙醚，在搅拌的条件下通入氮气，在紫外高压汞灯下照射辐射聚合40min，熄灯后再放入温度为65℃的烘箱中处理2h，得到粗凝胶；
(4)将粗凝胶在室温下静置20h后，用乙醇洗涤若干次，然后用去离子水清洗，除去未反应的原料，即得所述低溶胀率高分子医用水凝胶。
对比例4
一种低溶胀率高分子医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)羧基化细菌纤维素的制备：用去离子水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用0.3mol/L的NaOH溶液浸泡，浸泡后再用去离子水清洗至中性，然后再剪裁，放入浓度为0.05mol/L，PH＝6.86的磷酸盐缓冲液水解3h，然后将pH调至5.5，加入浓度为1.0mol/L的TEMPO、浓度为0.8mol/L的NaClO2和浓度为0.1mol/的LNaClO，其中TEMPO的质量为细菌纤维素质量的4％、NaClO2和NaClO的质量均为细菌纤维素质量的72％，于55℃反应1.5h，终止反应后过滤、洗涤、干燥，即得羧基化细菌纤维素；
(2)将羧基化细菌纤维素置于pH为6.5、浓度为0.05mol/L的磷酸缓冲液中，加入用量为羧基化细菌纤维素质量的7％的催化剂对甲苯磺酸，在250r/min的转速下搅拌活化2.5h，再加入N,N'-二异丙基碳二酰亚胺和交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯，搅拌均匀得到均一的粘性溶液；其中，N,N'-二异丙基碳二酰亚胺与羧基化细菌纤维素的质量比为8:1；而2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯与羧基化细菌纤维素的质量比为0.1:1。
(3)向粘性溶液中加入用量为羧基化细菌纤维素质量0.4％的光引发剂安息香乙醚，在搅拌的条件下通入氮气，在紫外高压汞灯下照射辐射聚合40min，熄灯后再放入温度为65℃的烘箱中处理2h，得到粗凝胶；
(4)将粗凝胶在室温下静置20h后，用乙醇洗涤若干次，然后用去离子水清洗，除去未反应的原料，即得所述低溶胀率高分子医用水凝胶。
性能测试：
一、溶胀率测试
1、测试方法：将上述实施例1-3以及对比例1-4制备得到的水凝胶称重加入已预热至37±1℃的pH为7.4磷酸缓冲液中，一起放入37±1℃培养箱内，每隔几小时取出样品用滤纸吸去表面水分，称量，至重量不再增加为止，结束称量。按下式计算凝胶溶胀率。
溶胀率＝(溶胀后样品质量-取样量)×100％/取样量。
2、测试结果：实施例1-3以及对比例1-4制备得到的水凝胶溶胀率测试结果见表1。
表1水凝胶溶胀率测试结果
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
溶胀率(％) 13.42 5.36 8.87 62.37 89.32 40.68 30.31
从表1的结果可以看出，本发明通过将羧基化细菌纤维素与N,N'-二异丙基碳二酰亚胺进行酰化缩聚，并同时通过交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯进行交联，形成致密的网状结构，使得液体分子特别是水分子很难进入该水凝胶内部，从而改善了水凝胶的强度和溶胀性。对比例1缺少催化剂、对比例2缺少N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、对比例3缺少交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯，其溶胀度均大于本发明。对比例4中N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯的比例不是最佳，虽然能在一定程度上降低溶胀度，但溶胀率依然是本发明的2倍以上。
二、破裂强度测试：
1、测试方法：取新鲜的猪肠衣上打一个直径约0.15cm(±0.02cm)的洞，将实施例和对比例中制备的水凝胶涂抹于此洞，然后升温至37℃形成规定厚度的水凝胶，在肠衣下方加压至凝胶破损，记录与传感器连接的数字读出器记录的最大压力数。
2、测试结果：实施例1-3制备得到的水凝胶破裂强度测试结果见表2，说明本发明具有一定的破裂强度，能满足组织密封要求。
表2水凝胶破裂强度测试结果
实施例1 实施例2 实施例3
破裂强度(mmHg) 178 219 193
三、体外降解试验：
将实施例1-3得到的水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种水凝胶的降解很缓慢，48小时只有42％降解，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，降解十分迅速，48小时可以达到90％的降解率。
上述说明是针对本发明较佳可行实施例的详细说明，但实施例并非用以限定本发明的专利申请范围，凡本发明所提示的技术精神下所完成的同等变化或修饰变更，均应属于本发明所涵盖专利范围。

Claims (5)

1.一种低溶胀率高分子医用水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将羧基化细菌纤维素置于pH为6.0-7.0的磷酸缓冲液中，加入催化剂对甲苯磺酸，在200-300r/min的转速下搅拌活化2-3h，再加入N,N'-二异丙基碳二酰亚胺和交联剂2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯，搅拌均匀得到均一的粘性溶液；所述N,N'-二异丙基碳二酰亚胺与羧基化细菌纤维素的质量比为4-5:1；所述2，2'–二硫二乙醇二丙烯酸酯与羧基化细菌纤维素的质量比为0.2-0.4:1；
（2）向粘性溶液中加入光引发剂安息香乙醚，在搅拌的条件下通入氮气，在紫外高压汞灯下照射辐射聚合30-50min，熄灯后再放入温度为60-70℃的烘箱中处理1-3h，得到粗凝胶；
（3）将所述粗凝胶在室温下静置18-24h后，用乙醇洗涤若干次，然后用去离子水清洗，除去未反应的原料，即得所述低溶胀率高分子医用水凝胶；
其中，所述低溶胀率是指溶胀率在15%以内。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羧基化细菌纤维素的制备方法为：用去离子水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用NaOH溶液浸泡，浸泡后再用去离子水清洗至中性，然后再剪裁，放入磷酸盐缓冲液水解2-4h，然后将pH调至5-6，加入TEMPO、NaClO2和NaClO，其中TEMPO的质量为细菌纤维素质量的3-5％、NaClO2和NaClO的质量均为细菌纤维素质量的65-80％，于50-60℃反应1-2h，终止反应后过滤、洗涤、干燥，即得羧基化细菌纤维素。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述对甲苯磺酸的用量为羧基化细菌纤维素质量的5-8%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：光引发剂安息香乙醚的用量为羧基化细菌纤维素质量的0.1%-0.8%。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法制备所得低溶胀率高分子医用水凝胶。
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