CN106977634A - 一种用于微创手术的药物缓释组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于微创手术的药物缓释组合物及其制备方法，所述用于微创手术的药物缓释组合物由可聚合蔗糖单体和裂解型自由基光引发剂以及光惰性药物组成。本发明采用液体配方可以通过微创器械鞘管，并且光照后可粘附在组织或者器官上；在实际运用中，其快速成膜/型可以根据病人实际情况所需药量现配现用，使用起来也更为方便、快捷；同时，相比于体外成型的缓释药物来说，其流动性更好，更能适用于一些特殊情况如微创手术中。
Description
技术领域
本发明属于缓释载药体系技术领域，尤其涉及一种用于微创手术的药物缓释组合物及其制备方法。
背景技术
随着药剂学的发展，各类新型药物正朝着更好地控制药量、提高生物利用率和降低毒副作用的方向发展。其中，缓释药物的研究成为药物新剂型研究的重点课题，而选择合适的缓释载药体系又是这其中最为关键的基础工作之一。目前，国内外几种重要的药物缓释载体主要有：(1)生物降解性合成高分子材料，如制成乳酸-羟基乙酸共聚物；(2)壳聚糖；(3)纳米纤维载体；(4)纤维蛋白胶等。目前常用的缓释药物一般是先行制备好给药载体，将药物置于载体上，再进行给药，即普遍体外成型。这些缓释药物如果用于微创手术中，如微创手术止血、抗癌、脱敏、降脂等，将具有很大的局限性。主要原因是，由于微创手术是通过一个小切口或者身体腔道安放薄壁管状通道(鞘管)，再把手术器械如电刀、内窥镜、导丝和导管经鞘管进入体内，而当前鞘管直径最大的也不超过2cm。对于其中细长弯曲的管道，把材料注入人体，其粘度必须非常低。而当前体外成型的药物缓释载体由于其流动性不足，无法通过微创手术的鞘管，也很难将药物给至体内患处。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于微创手术的药物缓释组合物及其制备方法，旨在解决微创手术中很多常用缓释药物无法使用的问题。
本发明是这样实现的，一种用于微创手术的药物缓释组合物，所述用于微创手术的药物缓释组合物由带有不饱和双键的可聚合蔗糖单体和光引发剂按质量比100:2～8:0.01～20混合组成；
进一步，带有不饱和双键的可聚合蔗糖单体结构如下：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8：是彼此独立的氢或者烯丙基(-CH2-CH＝CH2)或者丙烯酰基(-C(O)-CH＝CH2)或者甲基丙烯酰基(-C(O)-C(CH3)＝CH2)，这里R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的烯丙基或者丙烯酰基或者甲基丙烯酰基的数目为1～6个。
裂解型自由基光引发剂包括有2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、α,α′-乙氧基苯乙酮、苯甲酰甲酸甲酯、苯甲酰甲酸一缩二乙二酯、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、安息香、安息香双甲醚、安息香乙醚、安息香异丙醚、安息香丁醚、邻苯甲酰苯甲酸甲酯、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、过氧化苯甲酸叔丁酯、2-苯基苄-2-二甲基胺-1-(4-吗啉苄苯基)丁酮、α,α′-乙氧基苯乙酮。
光惰性药物包括氨甲环酸、对氨甲基苯甲酸、6-氨基己酸、对氨甲基苯甲酸、二乙酰氨乙酸乙二胺、醛基纤维素、氧化纤维素、吸收性明胶海绵等，六甲蜜胺、三甲密醇、六羟甲基三聚氰胺、三亚胺嗪、卫康醇，氟康唑、克霉唑、联苯苄唑，盐酸苯海拉明，美托洛尔、阿替洛尔，维达利汀，布洛芬、丙戊酸(钠)、卡巴胆碱、甲硫氨酸、白消安、吉非罗齐、苏氨酸、青霉胺、利胆醇、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠、乳酸、枸橼酸乙胺嗪、盐酸苯海索、盐酸美西律、硝酸异山梨酯、氯化琥珀胆碱、盐酸磷酸枸橼酸哌嗪、丙二醇、环拉酸(钠)。
本发明的另一目的在于提供一种所述用于微创手术的药物缓释组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
首先将可聚合蔗糖单体和常温下呈液态的光引发剂以及对紫外光显惰性的药物按质量比100:2～8:0.01～20混合；
然后通过紫外光辐照使其迅速转化为交联固态；
最后形成包含有光惰性药物的固态产物即可用于微创手术的药物缓释组合物。
进一步，所述转化的过程分为两步：
(1)光引发剂在紫外光辐照下形成自由基；
(2)产生的苯甲酰自由基引发蔗糖单体发生交联反应。
进一步，所述制备方法合成路线如下：
本发明的另一目的在于提供一种由所述用于微创手术的药物缓释组合物建立的缓释载药体系。
本发明采用体内原位光固化的方法，通过微导管把蔗糖单体、裂解型引发剂和光惰性药物一起灌注至所需部位，采用点光源引发，在体内快速成膜/型，建立起一个缓释给药体系；光固化是指在紫外光辐照下，配方材料由液态转化为交联固态的过程；光固化过程的本质就是其中的光引发剂在紫外光辐照下迅速分解，产生活性自由基，引发单体聚合交联；蔗糖单体中多烯丙基蔗糖醚是一种用于丙烯酸高分子聚合用的交联剂，因为其优异的生物相容性，在医药高分子、离子交换树脂、化妆品高分子等领域有广泛的利用。
本发明将蔗糖单体和裂解型光引发剂以及光惰性药物通过一定比例混合，采用点光源引发聚合快速成膜/型，建立一个缓释载药体系。本发明采用液体配方可以任意涂抹，也方便与引发剂混合；在实际运用中，可以根据病人实际情况所需药量现配现用，相比于传统的缓释药物需要口服或者静脉注射再经过血液循环，由于其快速成膜/型的特性，能够直接在所需部位快速形成一个缓释载药体系，使用起来也更为方便、快捷；同时，相比于体外成型的固体型缓释药物来说，由于其是液体，流动性更好，也更能适用于一些特殊情况中。
附图说明
图1是本发明实施例提供的用于微创手术的药物缓释组合物的制备方法流程图。
图2是本发明实施例提供的实时红外实验结果示意图。
图3是本发明实施例提供的对氨甲基苯甲酸的释放量示意图。
图4是本发明实施例提供的氨甲环酸的释放量示意图。
图5是本发明实施例提供的六甲蜜胺的释放量示意图。
图6是本发明实施例提供的对氨甲基苯甲酸光解实验示意图。
图7是本发明实施例提供的氨甲环酸光解实验示意图。
图8是本发明实施例提供的六甲蜜胺光解实验示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面结合附图对本发明的应用原理作详细的描述。
本发明实施例提供的用于微创手术的药物缓释组合物由带有不饱和双键的可聚合蔗糖单体和光引发剂按质量比100:2～8:0.01～20混合组成。
如图1所示，本发明实施例提供的用于微创手术的药物缓释组合物的制备方法包括以下步骤：
S101：首先将可聚合蔗糖单体和常温下呈液态的光引发剂以及对紫外光显惰性的药物按质量比100:2～8:0.01～20混合；
S102：然后通过紫外光辐照使其迅速转化为交联固态，转化的过程分为两步：(1)光引发剂在紫外光辐照下形成自由基；(2)产生的自由基引发蔗糖单体发生交联反应，最后形成包含有光惰性药物的固态产物即可用于微创手术的药物缓释组合物。
本发明实施例提供的用于微创手术的药物缓释组合物的制备方法合成路线如下：
步骤一：
步骤二：
本发明的另一目的在于提供一种由所述用于微创手术的药物缓释组合物建立的缓释载药体系。
本发明提供的用于微创手术的药物缓释组合物的制备方法，蔗糖单体和裂解型光引发剂通过一定比例混合，然后加入所需药量的光惰性药物，混合均匀后，将此混合物灌注至所需的部位，采用点光源引发聚合，在此部位快速成膜/型，形成一个药物缓释的载体，药物将在此部位发挥药效。
带有不饱和双键的可聚合蔗糖单体结构如下：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8：是彼此独立的氢或者烯丙基(-CH2-CH＝CH2)或者丙烯酰基(-C(O)-CH＝CH2)或者甲基丙烯酰基(-C(O)-C(CH3)＝CH2)，这里R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的烯丙基或者丙烯酰基或者甲基丙烯酰基的数目为1～6个。
裂解型自由基光引发剂包括有2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、α,α′-乙氧基苯乙酮、苯甲酰甲酸甲酯、苯甲酰甲酸一缩二乙二酯、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、安息香、安息香双甲醚、安息香乙醚、安息香异丙醚、安息香丁醚、邻苯甲酰苯甲酸甲酯、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、过氧化苯甲酸叔丁酯、2-苯基苄-2-二甲基胺-1-(4-吗啉苄苯基)丁酮、α,α′-乙氧基苯乙酮。
光惰性药物包括氨甲环酸、对氨甲基苯甲酸、6-氨基己酸、对氨甲基苯甲酸、二乙酰氨乙酸乙二胺、醛基纤维素、氧化纤维素、吸收性明胶海绵等，六甲蜜胺、三甲密醇、六羟甲基三聚氰胺、三亚胺嗪、卫康醇，氟康唑、克霉唑、联苯苄唑，盐酸苯海拉明，美托洛尔、阿替洛尔，维达利汀，布洛芬、丙戊酸(钠)、卡巴胆碱、甲硫氨酸、白消安、吉非罗齐、苏氨酸、青霉胺、利胆醇、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠、乳酸、枸橼酸乙胺嗪、盐酸苯海索、盐酸美西律、硝酸异山梨酯、氯化琥珀胆碱、盐酸磷酸枸橼酸哌嗪、丙二醇、环拉酸(钠)。
均可采用此方式来建立一个长效给药体系。
下面结合具体实施例对本发明的应用原理作进一步的描述。
实施例1多烯丙基蔗糖醚与2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的混合比例选择
如图2所示，给出引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮与多烯丙基蔗糖醚的实时红外实验结果。
在溴化钾压片上涂抹薄薄一层配体材料(多烯丙基蔗糖醚分别与2wt％、4wt％、6wt％、8wt％的2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮混合均匀)，在30℃进行实时红外测试。紫外光辐照光强设为38mW.cm-2，检测时间为1800秒。结果如图2所示，横坐标为反应时间，纵坐标为转换率。实验结果显示，引发剂在6wt％左右的浓度时引发的聚合反应的最终转换率都比较高。因此，本发明采用引发剂质量百分比约6wt％的比例混合进行后续实例研究。
实施例2对氨甲基苯甲酸在多烯丙基蔗糖醚与2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮固化物中的体外缓释实验
取3.0161g多烯丙基蔗糖醚、0.1901g 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和0.1017g对氨甲基苯甲酸于烧杯中搅拌混合均匀。将混合物均匀涂抹于玻璃板上，在紫外固化机中辐照约1min，即可成膜/型。然后将膜/型取下放于装有500mL水的带盖锥形瓶中浸泡，分别于浸泡后的第1、2、3、4、6、8、10、14、18、22、26、30天各取其中1mL，置于25mL容量瓶中，准确定容。最后，采用HPLC方法来测定其中释放出来的对氨甲基苯甲酸的含量，释放的量以加入对氨甲基苯甲酸质量的百分比来表示。各时间的对氨甲基苯甲酸的释放量如图3所示。
实施例3氨甲环酸在多烯丙基蔗糖醚与2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮固化物中的体外缓释实验
取2.9919g多烯丙基蔗糖醚、0.1818g 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和0.5133g氨甲环酸于烧杯中搅拌混合均匀。将混合物均匀涂抹于玻璃板上，在紫外固化机中辐照约1min，即可成膜/型。然后将膜/型取下放于装有500mL水的带盖锥形瓶中浸泡，分别于浸泡后的第2、4、6、8、10、14、18、22、26、30天取其中1mL，置于25mL容量瓶中，准确定容。最后，采用HPLC方法来测定其中释放出来的对氨甲基苯甲酸的含量，释放的量以加入氨甲环酸质量的百分比来表示。各时间的氨甲环酸的释放量如图4所示。
实施例4六甲蜜胺在多烯丙基蔗糖醚与2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮固化物中的体外缓释实验
取3.160g多烯丙基蔗糖醚、0.2360g 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和0.1030g六甲蜜胺于烧杯中搅拌混合均匀。将混合物均匀涂抹于玻璃板上，在紫外固化机中辐照约1min，即可成膜/型。然后将膜/型取下放于装有500mL65％乙醇溶液的带盖锥形瓶中浸泡，分别于浸泡后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11天取其中1mL，置于25mL容量瓶中，准确定容。最后，采用HPLC方法来测定，并根据载药量得出每天释放的药量，释放的量以加入六甲蜜胺质量的百分比来表示。各时间的六甲蜜胺的释放量如图5所示。
以下为光惰性药物的紫外光耐光性证明实验及其理论计算
实施例5对氨甲基苯甲酸的光解实验
取配置好的浓度为6.0×10-5mol/L的对氨甲基苯甲酸溶液适量于石英比色皿中，在紫外分光光度计中进行吸光度值测定，确定其最大吸收峰并将其作为照射0s的溶液。然后使用点光源对其在累积照射30、60、90、120、180、240、300、360、420、480、540、660、780、900s时进行吸光度值测定，各照射时间的吸光度值变化如图6所示。最大吸收峰处的吸光度值随照射时间的变化如图6右上角的图所示，其吸光度值随照射时间变化变化缓慢下降，可以认为对氨甲基苯甲酸在紫外照射条件下其性质介乎在稳定与不稳定之间的亚稳定状态，即其为准光惰性药物。
实施例6氨甲环酸的光解实验
取配置好的浓度为2.0×10-2mol/L的氨甲环酸溶液适量于石英比色皿中，在紫外分光光度计中进行吸光度值测定，确定其最大吸收峰并将其作为照射0s的溶液。然后使用点光源对其在累积照射30、60、90、120、180、240、300、360、420、480、540、660、780、900s时进行吸光度值测定，各照射时间的吸光度值变化如图5所示。最大吸收峰处的吸光度值随照射时间的变化如图7右上角的图所示，其吸光度值随照射时间变化变化不明显，可以认为氨甲环酸在紫外照射条件下其性质稳定，即其为光惰性药物。
实施例7六甲蜜胺的光解实验
取配置好的浓度为2.0×10-6mol/L的六甲蜜胺溶液适量于石英比色皿中，在紫外分光光度计中进行吸光度值测定，确定其最大吸收峰并将其作为照射0s的溶液。然后使用点光源对其在累积照射30、60、90、120、180、240、300、360、420、480、540、660、780、900s时进行吸光度值测定，各照射时间的吸光度值变化如图7所示。最大吸收峰处的吸光度值随照射时间的变化如图8右上角的图所示，其吸光度值随照射时间变化变化不明显，可以认为六甲蜜胺在紫外照射条件下其性质稳定，即其为光惰性药物。
采用M062x方法在6-311++G(d,p)基组上通过量子化学软件计算两种止血药的重组能Ereorg和驰豫能Erelax。上述结果从机理上对光惰性药物进行了分析，光惰性的重组能都比较大。
表1从绝热激发能和垂直激发能计算得到两种止血药在第一单线态和第一三线态的重组能和驰豫能
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种用于微创手术的药物缓释组合物，其特征在于，所述用于微创手术的药物缓释组合物由带有不饱和双键的可聚合蔗糖单体和光引发剂以及光惰性药物按质量比100:2～8:0.01～20混合组成。
2.如权利要求1所述的用于微创手术的药物缓释组合物，其特征在于，
带有不饱和双键的可聚合蔗糖单体结构如下：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8：是彼此独立的氢或者烯丙基(-CH2-CH＝CH2)或者丙烯酰基(-C(O)-CH＝CH2)或者甲基丙烯酰基(-C(O)-C(CH3)＝CH2)，这里R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的烯丙基或者丙烯酰基或者甲基丙烯酰基的数目为1～6个；
裂解型自由基光引发剂包括有2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、α,α′-乙氧基苯乙酮、苯甲酰甲酸甲酯、苯甲酰甲酸一缩二乙二酯、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、安息香、安息香双甲醚、安息香乙醚、安息香异丙醚、安息香丁醚、邻苯甲酰苯甲酸甲酯、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、过氧化苯甲酸叔丁酯、2-苯基苄-2-二甲基胺-1-(4-吗啉苄苯基)丁酮、α,α′-乙氧基苯乙酮；
光惰性药物包括氨甲环酸、对氨甲基苯甲酸、6-氨基己酸、对氨甲基苯甲酸、二乙酰氨乙酸乙二胺、醛基纤维素、氧化纤维素、吸收性明胶海绵、六甲蜜胺、三甲密醇、六羟甲基三聚氰胺、三亚胺嗪、卫康醇，氟康唑、克霉唑、联苯苄唑，盐酸苯海拉明，美托洛尔、阿替洛尔、维达利汀、布洛芬、丙戊酸(钠)、卡巴胆碱、甲硫氨酸、白消安、吉非罗齐、苏氨酸、青霉胺、利胆醇、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠、乳酸、枸橼酸乙胺嗪、盐酸苯海索、盐酸美西律、硝酸异山梨酯、氯化琥珀胆碱、盐酸磷酸枸橼酸哌嗪、丙二醇、环拉酸(钠)。
3.一种如权利要求1所述用于微创手术的药物缓释组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
首先将可聚合蔗糖单体和裂解型自由基光引发剂以及对紫外光显惰性的药物按质量比100:2～8:0.01～20混合；
然后通过紫外光辐照使其迅速转化为交联固态；
最后形成包含有光惰性药物的固态产物即可用于微创手术的药物缓释组合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述转化的过程分为两步：
(1)光引发剂在紫外光辐照下形成自由基；
(2)产生的自由基引发蔗糖单体发生交联反应。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法合成路线如下：
6.一种由权利要求1～2任意一项所述用于微创手术的药物缓释组合物建立的缓释载药体系。
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