JP4955007B2

JP4955007B2 - ブレンド型光硬化型キトサン系接着剤または被覆剤

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Publication number: JP4955007B2
Application number: JP2008536318A
Authority: JP
Inventors: 三郎南; 芳晴岡本; 泰彦岡村; 大村　　善彦; 蓮佛　　映子
Original assignee: Omura Toryo Co Ltd; Nitto Denko Corp; Tottori University
Current assignee: Omura Toryo Co Ltd; Nitto Denko Corp; Tottori University
Priority date: 2006-09-27
Filing date: 2007-09-06
Publication date: 2012-06-20
Anticipated expiration: 2027-09-06
Also published as: JPWO2008038503A1; WO2008038503A1

Description

本発明は、生体に使用される光硬化型接着剤または被覆剤に関する。詳細には、本発明は、光重合性官能基を有するキトサン誘導体および光重合性樹脂を含む光硬化型接着剤または被覆剤、特に医療用接着剤または被覆剤、ならびにその用途に関する。

近年の創傷・外科手術部位の処置に関しては、接着剤の使用が注目され、いくつかの合成接着剤や天然物由来接着剤が使用されている。合成接着剤としてはシアノクリレート系医療用接着剤が汎用されているが、代表的な「アロンアルファＡ」を例に取ると、接着力はあるものの生体適合性や可とう性に乏しく、使用箇所によっては血管閉塞などの血管病変が認められ、炎症がひどい等の副作用のため使用箇所、使用方法に制限がある。天然物由来物としてはゼラチンーホルムアルデヒド系（非特許文献１）、フィブリングリュー系（非特許文献１）、キトサン系（特許文献１参照）があげられる。いずれも生体適合性には優れるものの、ゼラチンーホルムアルデヒド系は有害なホルムアルデヒドを架橋剤として使用するためその安全性に疑問がもたれ、フィブリングリュー系は原料が血清由来であるため感染症や、拒絶反応などの危険性があり、キトサン系は接着力に問題があった。また、ゼラチンーホルムアルデヒド系やフィブリングリュー系の接着剤は接着までの時間やタイミングに制限がある。したがって、今もなお、接着性・生体適合性・利便性いずれともに優れた医療用接着剤の開発が望まれているのが現状である。
特開２００５−１５４４７７号公報 Techniques in Gastrointestinal Endoscopy, 8, p.33-37, (2006). Int. J. Adhesion and adhesives, 16, p.17-20, (1996).

本発明の解決課題は、接着性・生体適合性・利便性いずれともに優れた接着剤または被覆剤、特に医療用接着剤または被覆剤を提供することである。

本発明者らは上記課題を解決せんと鋭意研究を重ね、光重合性官能基を有するキトサン誘導体と光重合性樹脂を混合することにより、上記課題を解決することのできる光硬化型接着剤または被覆剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。なお、光重合性官能基を有するキトサン誘導体と光重合性樹脂を混合することから、本発明の接着剤または被覆材を「ブレンド型」光硬化型キトサン系接着剤または被覆剤と称することができる。

すなわち本発明は下記のものを提供する：
（１）紫外線重合性官能基を有するキトサン誘導体およびグリセリンモノメタクリレートを含む紫外線硬化型接着剤または被覆剤であって、該キトサン誘導体が下式（Ｉ）：

［式中、ｌ＋ｍ＋ｎ＝１であり；かつ
ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ独立して０＜ｌ＜１、０＜ｍ＜１、０＜ｎ＜１であり；
Ａｃはアセチル基であり；
Ｒ１は下式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ２は水素またはＣ１〜３アルキル基である）で示される］
で示されるものである接着剤または被覆剤；
（２）ｌ、ｍ、ｎがそれぞれ独立して０＜ｌ＜０．８、０＜ｍ＜０．８、０．２＜ｎ＜０．８である（１）記載の接着剤または被覆剤；
（３）Ｒ２が水素またはメチルである（１）または（２）記載の接着剤または被覆剤；
（４）さらに重合開始剤を含む（１）〜（３）のいずれかに記載の接着剤または被覆剤；
（５）キトサン誘導体の含有量が０．５〜５重量％である、（１）〜（４）のいずれかに記載の接着剤または被覆剤；
（６）医療用接着剤である（１）〜（５）のいずれかに記載の接着剤または被覆剤；
（７）医療用被覆剤である（６）記載の接着剤または被覆剤；
（８）創傷保護剤である（７）記載の接着剤または被覆剤；
（９）抗菌効果を有する（８）記載の接着剤または被覆剤；
（１０）カテーテル挿入部位のシーラーである（７）記載の接着剤または被覆剤；
（１１）乳頭口および乳頭管のシーラーである（７）記載の接着剤または被覆剤；ならびに
（１２）可視光によって硬化可能な（１）記載の接着剤または被覆剤。

本発明により、接着性・生体適合性・利便性いずれともに優れた接着剤または被覆剤、特に医療用接着剤、ならびにその用途が提供される。

図１は側鎖の置換度が異なる紫外線硬化型キトサン誘導体のＦＴ／ＩＲスペクトルを示す。ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、はそれぞれ表１の誘導体番号１、２、３、４、５、６、７、８に相当する。ｃｈｉｔｏｓａｎは原料キトサン、ｃｈｉｔｉｎは原料キトサンの１００％アセチル化処理試料である。図中、番号１〜６を付した矢印の周辺吸収ピークは重合性側鎖由来である。それぞれ１）１７２０ｃｍ^−１，Ｃ＝Ｏ；２）、６）１６４０ｃｍ^−１，８１４ｃｍ^−１，Ｃ＝Ｃ；３）１５１０ｃｍ^−１，ベンゼン環；４）、７）１６６０ｃｍ^−１，アセチル基。２）、４）、５）、６）光重合後に消失するピーク。

本発明は、光重合性官能基を有するキトサン誘導体と光重合性樹脂を含む光硬化型接着剤または被覆剤を提供するものである。ここで光とは、可視光線、紫外線などの光線のみならず、Ｘ線等の電磁波も包含するものとする。光重合性官能基、光重合性樹脂は当業者によく知られており、当業者は適宜選択して使用することができる。光重合性官能基としては、例えば（メタ）アクリロイル基、ビニルエーテル基、シンナモイル基、アジド基、マレイミド基などが挙げられ、光重合性モノマー樹脂としては、（メタ）アクリル酸、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルジ（メタ）アクリレート、メタクリルアミド、Ｎ−メトキシメチルアクリルアミド、Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、アクリロイルモルホリン、グリコシルエチルメタクリレート、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、などが挙げられる。また、光重合性ポリマー樹脂には多くの種類があるが、系統的にはエポキシ（メタ）アクリレート、ウレタン（メタ）アクリレート、ポリエステル（メタ）アクリレート、共重合系（メタ）アクリレート、ポリブタジエン（メタ）アクリレート、シリコン（メタ）アクリレート、アミノ樹脂系（メタ）アクリレート類があり、カチオン重合系として脂環式エポキシ樹脂、ビニルエーテル樹脂などが挙げられる。光重合性官能基、光重合性樹脂のうち特に広く用いられていて、種類の豊富なのは紫外線重合性官能基、紫外線重合性樹脂である。以下、主に、紫外線重合性官能基を有するキトサン誘導体（紫外線硬化型キトサン誘導体ともいう）（UV-curable chitosan derivative; 以下「ＵＶＣＣ」と称す）および紫外線重合性樹脂を含む紫外線硬化型接着剤または被覆剤（以下、「本発明の接着剤または被覆剤」と称することがある）を例にとって、本発明を説明するが、本発明は、紫外線硬化型接着剤または被覆材に限定されるものではない。

上述のごとく本発明は、１の態様において、ＵＶＣＣおよび紫外線重合性樹脂を含む紫外線硬化型接着剤または被覆剤を提供するものである。本発明に使用されるＵＶＣＣはキトサンの糖残基の一部に紫外線重合官能基を有している。

紫外線重合官能基の存在位置はキトサンのいずれの部分であってもよいが、糖残基の２位の窒素に結合するものが好ましい。糖残基の２位の窒素に結合する紫外線重合官能基（以下、「Ｒ１」と称す）は、紫外線照射により重合反応を起こすものであればいずれの基であってもよく、様々なものが知られている。得られたＵＶＣＣが生体に対して低毒性であるか、あるいは無毒であるような基が好ましい。かかるＲ１としては紫外線重合性アルデヒドに由来する基が好ましい。紫外線重合性アルデヒドとしては、キトサンの２位のアミノ基と反応可能なアルデヒド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体が好ましい。（メタ）アクリル酸誘導体は、紫外線を照射することにより硬化するアクリロイル基やメタクリロイル基を有するものであればいずれの化合物であってもよく、アクリロイル基やメタクリロイル基を有する芳香族アルデヒド類が好ましい。かかる芳香族アルデヒド類の合成は、当該分野において知られた方法（例えばJ. Polym. S., Part A: Polym. Chem., Vol. 25, 3063-3077 (1987)参照）または特開２００５−１５４４７７号公報の実施例１に記載の方法に従って行うことができる。かかる芳香族アルデヒド類の一例として、下式（ＩＩ）で示されるものが挙げられる。

したがって、本発明に用いられる好ましいＵＶＣＣの典型例としては式（Ｉ）：

に示す構造を有するものが挙げられる。式中、ｌはキトサンの糖残基のうち２位がアミノ基であるもの（グルコサミン）であるものの割合、ｍはキトサンの糖残基のうち２位がＮ−アセチル基であるもの（Ｎ−アセチルグルコサミン）であるものの割合、ｎはキトサンの糖残基のうち２位の窒素（ＧｌｃＮ）が紫外線重合性官能基Ｒ１で置換されたものの割合である。ｌおよびｍの値は使用するキトサンにより異なる。また、ｌおよびｍの値は、公知の方法を用いて脱アセチル化反応やアセチル化反応行うことによって変化させることができる。ｌ＋ｍ＋ｎ＝１である。好ましいｌ、ｍ、ｎの値は０＜ｌ＜１、０＜ｍ＜１、０＜ｎ＜１であり、さらに好ましいｌ、ｍ、ｎの値は０＜ｌ＜０．８、０＜ｍ＜０．８、０．２＜ｎ＜０．８である。

式（Ｉ）におけるＲ１の典型例としては式（ＩＩ）：

に示す官能基が挙げられる。Ｒ１官能基中のＲ２は水素またはＣ１〜３アルキル基であり、Ｃ１〜３アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを包含する。好ましいＲ２は水素またはメチル基である。

本発明のＵＶＣＣに使用可能な上記以外のＲ１としては、３−メトキシー４−（２−ヒドロキシー３−メタクリロイロキシプロポキシ）ベンジル、３，４−ビス（２−ヒドロキシー３−メタクリロイロキシプロポキシ）ベンジル、３，５−ビス（２−ヒドロキシー３−メタクリロイロキシプロポキシ）ベンジル、３−メトキシー４−メタクリロイロキシベンジル、３，４−ジメタクリロイロキシベンジル、３，５−ジメタクリロイロキシベンジル基などが挙げられる（特開２００２−２２６５０３参照）。

本発明の接着剤または被覆剤に用いられるＵＶＣＣは、キトサンに紫外線重合性官能基Ｒ１を付加することにより得ることができる。キトサンへのＲ１基の付加は、例えば、以下に概説する方法（または本願明細書実施例１に示す方法）に従って行うことができるが、他の方法を用いてもかまわない。キトサンは、例えば公知の方法によりキチンを脱アセチル化して得ることもできるが、市販のキトサンを用いてもよい。先ず、キトサンをギ酸または酢酸のごとき希有機酸水溶液に溶解し、メタノールのごとき親水性溶媒を添加し、次いで、（メタ）アクリル酸誘導体の溶液を添加する。約６〜約１２時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤の溶液を添加してさらに約６〜約１２時間撹拌する。これらの反応温度は約０℃〜室温であってよい。

反応させるキトサンと（メタ）アクリル酸誘導体の割合は、目的のＧｌｃＮの置換度による。例えば、目的とする上式（Ｉ）のｎの値が０．６である場合には、キトサンのＧｌｃＮ残基に対する（メタ）アクリル酸誘導体のモル比を１：０．６とすればよい。

式（ＩＩ）においてＲ２が水素であるＵＶＣＣの合成には、アルデヒド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体として２−ヒドロキシ−３−（４−ホルミル−２−メトキシ）フェノキシプロピルアクリレートを用いる。式（ＩＩ）においてＲ２がメチルであるＵＶＣＣの合成には、アルデヒド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体として２−ヒドロキシ−３−（４−ホルミル−２−メトキシ）フェノキシプロピルメタクリレートを用いる。

本発明の接着剤または被覆剤に用いるＵＶＣＣは１種類であってもよく、２種類以上を組み合わせてもよい。本発明の接着剤または被覆剤中のＵＶＣＣ量は、ＵＶＣＣの種類、他の成分（紫外線重合性樹脂や光重合開始剤等）の量、ならびに目的とする接着剤または被覆剤の特性に応じて決定されうるが、好ましいＵＶＣＣ量は約０．５〜約５重量％である。

本発明の接着剤または被覆剤のもう１つの必須成分は紫外線重合性樹脂である。本発明者らは、ＵＶＣＣ、水、ＤＭＳＯおよび光重合開始剤を含む接着剤を調製し（特開２００５−１５４４７７号公報参照）、イヌ皮下に硬化した接着剤を埋設し、埋設物周囲の組織について調べたところ、生体適合性を示したものの、接着剤としての接着力が弱く、そのうえ水、ＤＭＳＯは硬化反応に関与しないため、重合後に水とＤＭＳＯが遊離してくるという欠点があった。本発明において、ＵＶＣＣと紫外線重合性樹脂とを併用することによって、上記欠点が克服されたのである。すなわち、紫外線重合性樹脂と混合することで接着力や被覆能が向上し、また、紫外線重合性樹脂も単体で用いるよりＵＶＣＣを混合した方が生体内での炎症反応が低くなることが証明された。

紫外線重合性樹脂は種々のものが知られており、いずれの樹脂を用いてもよい。溶媒を適宜選択することにより、水溶性の樹脂のみならず非水溶性の樹脂も使用することができる。また、紫外線重合性樹脂はモノマーの形態であってもよく、ポリマーの形態であってもよい。本発明の接着剤または被覆剤に使用できる紫外線重合性樹脂としては、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ドデシル、ケイヒ酸、メタクリルアミド、アクリロイルモルホリン、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノネオペンチルアクリレート、Ｎ―ビニルー２−ピロリドン、Ｎ−メチロールアクリアミド、メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、β―メタクリロイルオキシエチルハイドロゲンフタレート、ブタンジオールモノアクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレートなどが挙げられる。本発明の接着剤または被覆剤に使用する紫外線重合性樹脂は生体に対する毒性が低いものあるいは低刺激性であるものが好ましい。生体に対し毒性が低いかあるいは低刺激性である紫外線重合性樹脂としては、グリセリンモノメタクリレート樹脂、アクリロイルモルホリン、ポリメチルメタクリレート、ヒロドキエチル（メタ）アクリレート、Ｎ―ビニルー２−ピロリドン、ダイアセトンアクリルアミド、２−アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸などが挙げられ、なかでも生体適合性樹脂であるグリセリンモノメタクリレート樹脂（日本油脂株式会社；以下「ＧＬＭ」と称す）が好ましい。

本発明の接着剤または被覆剤に用いる紫外線重合性樹脂は１種類であってもよく、２種類以上を組み合わせてもよい。本発明の接着剤中の紫外線重合性樹脂量は、紫外線重合性樹脂の種類、他の成分（ＵＶＣＣや光重合開始剤等）の量、ならびに目的とする接着剤の特性に応じて決定されうるが、好ましい紫外線重合性樹脂量は０重量％よりも多く、約９５．７重量％までである。

本発明の接着剤または被覆剤に用いるＵＶＣＣおよび紫外線重合性樹脂などの成分の種類や濃度によっては、重合しにくかったり、重合しなかったりする場合がある。かかる場合には光重合開始剤を用いてもよい。光重合開始剤は種々のものが知られており、光照射によって重合開始の基となるラジカルを発生する物質であれば何でも良い。本発明の接着剤または被覆剤に使用可能な光重合開始剤としては、ヒドロキシケトン系、アミノケトン系、ビスアシルフォスフィンオキシド系、があり、具体的にはベンゾフェノン、ベンゾインエチルエーテル、アセトフェノン、ベンゾインメチルエーテル、ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシー２−メチルフェニルプロパノン１−[４−（２−ヒロドキシエトキシ）フェニル]２−ヒドロキシー２−メチルプロパノンなどが、可視光領域に吸収極大をもつ開始剤としてカンファーキノン、メタロセン系重合開始剤などが挙げられる。本発明の接着剤または被覆剤に使用する光重合開始剤は生体に対して低毒性であるか、あるいは低刺激性である光重合開始剤が好ましい。かかる光重合開始剤の例としては、例えばＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９（２−ヒドロキシ−１−［４−（ヒドロキシエトキシ）フェニル］２−メチル−１−プロパノン）が挙げられる。そのほかの例としてはＩｒ１０００（Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）１０００；チバ・スペシャルティ・ケミカルズ株式会社）、Ｉｒ８１９（Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）８１９；チバ・スペシャルティ・ケミカルズ株式会社）、Ｉｒ１８４（Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）１８４；チバ・スペシャルティ・ケミカルズ株式会社）が好ましい。また、ＧＬＭ量が５０重量％未満の場合、水溶性の光重合開始剤（例えばＩｒｇａｃｕｒｅ２９５９等）を組み合わせて使用するのが好ましい。

本発明の接着剤または被覆剤に用いる光重合開始剤は１種類であってもよく、２種類以上を組み合わせてもよい。本発明の接着剤または被覆剤中の光重合開始剤量は、光重合開始剤の種類、他の成分（ＵＶＣＣや紫外線重合性樹脂等）の量、ならびに目的とする接着剤または被覆剤の特性に応じて決定されうるが、好ましい光重合開始剤量は約０．５〜約４重量％である。なお、電子線等を光源とする場合には、必ずしも光重合開始剤を加えなくともよい。

使用するＵＶＣＣの種類や量によっては、ＵＶＣＣが本発明の接着剤または被覆剤中にうまく溶解しないことがある。その場合、ＵＶＣＣの溶解度あるいは分散性が高い物質に溶解あるいは分散させてからＵＶＣＣを配合する。ＵＶＣＣの溶解度あるいは分散性が高い物質としては、例えば、酢酸（水溶液）、メタクリル酸（水溶液）、アクリル酸（水溶液）、ＤＭＳＯ等が挙げられるが、生体に対する毒性が低いこと、あるいは刺激性が低いことを考慮すると、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）が好ましい。ＡＭＰＳは紫外線重合性酸性物質の１つである。その水溶液（例えば、３％水溶液）にＵＶＣＣをあらかじめ溶解または分散させておくことが好ましい。これらのＵＶＣＣを溶解あるいは分散させる物質の本発明の接着剤または被覆剤への添加量は、ＵＶＣＣを溶解あるいは分散させうる量であればよい。なお、ＡＭＰＳの水溶液は強酸性であるので、ＵＶＣＣと混合したときに中和されて混合溶液のｐＨが約４〜約８、さらには約６〜約７になるように配合することが好ましく、例えば、本発明の接着剤または被覆剤に対して約３．８〜約４５重量％の３％水溶液を用いるのが好ましい。

上で述べた本発明の接着剤または被覆剤中の各成分の好ましい量はあくまでも目安であり、混合した際にＵＶＣＣが沈殿あるいは析出してこない範囲であれば、いずれの量であってもよい。

本発明の接着剤または被覆剤は、目的に応じて他の成分、例えば、水やＤＭＳＯなどの水性または非水性溶媒などを含んでいてもよい。さらに、消毒薬や局所麻酔剤、創傷治療薬、上皮成長因子、その他の薬効成分などを含有していてもよい。

本発明の接着剤または被覆剤は生体以外の物質の接着や被覆にも使用可能であるが、生体に対する毒性、刺激性が低いか、あるいは毒性がない成分を選択することによって、本発明の接着剤または被覆剤を医療用のものとして使用することができる。本発明の接着剤または被覆剤を、生体の所望の箇所に適用することができる。ここで、医療用という場合には、ヒトの医療のみならず、獣医学的用途も包含する。本発明の接着剤または被覆剤は皮膚などの生体に用いた場合に実用に耐える接着力または被覆能を有し、しかも硬化後に適度な可とう性を有し、密封性に優れている。また、本発明の接着剤または被覆剤は止血効果にも優れている。とりわけ、本発明の接着剤または被覆剤は皮膚の接着や被覆に効果を発揮する。

本発明の接着剤または被覆剤の上記特性に鑑みると、本発明の接着剤または被覆剤は医療用被覆材としても好適である。医療用被覆剤としての好ましい用途としては創傷保護剤としての用途が挙げられる。該創傷保護剤にはマーキュロクロム、ヨードチンキ、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、アルキルジアミノエチルグリシンなどの消毒薬、ペニシリン、ゲンタマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、ネオマイシンなどの抗生物質または抗菌剤、リドカイン、キシロカイン、マーカイン、カルボカインなどの局所麻酔薬などが含まれていてもよい。該創傷保護剤にはインドメタシンなどの消炎剤や上皮成長因子（ＥＧＦ）などの増殖因子が含まれていてもよい。当業者はこれらの薬剤を適宜選択し、その添加量を決定することができる。

また、医療用被覆材としての本発明の接着剤または被覆剤は、カテーテル挿入部位のシーラーであってもよい。さらに、医療用被覆材としての本発明の接着剤または被覆剤は、乳頭口および乳頭管のシーラーとして使用することができる。

本発明の接着剤または被覆剤、特に紫外線重合性樹脂としてＧＬＭを用いたものは硬化後の透明度が高いので、美容外科の分野においても非常に有用である。

本発明の接着剤、被覆剤、医療用接着剤、医療用被覆材を種々の形態に処方することができる。これらを粉末として処方し、使用前に水やＤＭＳＯで溶解して用いてもよく、チューブに入れて処方してもよい。本発明の接着剤または被覆剤は光硬化性であるので、遮光性の密封容器に入れて処方するのが好ましい。

本発明の接着剤または被覆剤を硬化させるには、通常の紫外線照射装置で十分である。例えば、出力１ＫｗのＵＶランプを用いて１０ｍｍの距離からＵＶ照射する場合、数秒以内のＵＶ照射により本発明の接着剤または被覆剤は十分な接着強度に達し、あるいは十分な被覆能を発揮することができる。

以上、本発明の接着剤または被覆剤に関し、主に紫外線硬化性の接着剤または被覆剤に関して説明したが、光重合性官能基、光硬化性樹脂、あるいは光重合開始剤、および他の成分を選択することによって、可視光や電子線などにより硬化する接着剤や被覆剤を得ることが可能であることはいうまでもない。かかる光重合性官能基、光硬化性樹脂、光重合開始剤を選択し、使用することは当業者が適宜行うことができる。本発明はかかる可視光や電子線などにより硬化する接着剤や被覆剤も包含する。

上述のごとく、本発明の光重合性官能基を有するキトサン誘導体および光重合性樹脂を含む光硬化型接着剤または被覆剤は、可視光によって硬化可能なものを含む。さらに、本発明の紫外線重合性官能基を有するキトサン誘導体および紫外線重合性樹脂を含む紫外線硬化型接着剤または被覆剤も、可視光によって硬化可能なものを含む。可視光によって硬化可能な本発明の接着剤または被覆剤は、生体に適用した場合に照射光が生体に優しい可視光であるため、好ましい。

可視光によって硬化する本発明の接着剤または被覆剤に使用できる可視光重合性官能基としては上述のものが例示されるが、それらに限定されない。

可視光によって硬化する本発明の接着剤または被覆剤に使用できる可視光重合性樹脂としては単官能もしくは多官能（メタ）アクリレートが挙げられ、例えばヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、メチル（メタ）アクリレート、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート、ステアリルメタクリレート等の長鎖アルキル（メタ）アクリレート、ブタンジオール（メタ）アクリレート、グリシジルメタクリレート、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、メタクリルアミド、トリエチレングリコールジメタクリレート（Ｔｒｉ−ＥＤＭＡ）、２，２−ビス（ｐ−２’−ヒドロキシ−３’−メタクリロキシプロポキシフェニル）プロパン（Ｂｉｓ−ＧＭＡ）、２，２−ビス（４−メタクリロキシポリエトキシフェニル）プロパン（Ｂｉｓ−ＭＰＥＰＰ_４Ｅ）、ジ−（メタクリロキシエチル）トリメチルヘキサメチレンジウレタン（ＵＤＭＡ）、４，８−ジ（メタクリロキシメチレン）トリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン（ＴＣＤＤＭＡ）等が挙げられるがこれらに限定されない。このうち生体に対し毒性が低いかあるいは低刺激性である可視光重合性樹脂が好ましく、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート、ステアリルメタクリレート等の長鎖アルキル（メタ）アクリレート、ブタンジオール（メタ）アクリレート、グリシジルメタクリレート、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸等が挙げられるがこれらに限定されない。

可視光によって硬化する本発明の接着剤または被覆剤に使用できる可視光重合開始剤としてはエオジンＹ、クマリン、ローズベンガル、エリスロシン、カンファーキノン、９−フルオレノン、チタノセン化合物、例えばビスシクロペンタジエニル−ビス（ジフルオロ−ピリル−フェニル）チタニウム等が挙げられるがこれらに限定されない。このうち生体に対し毒性が低いかあるいは低刺激性である可視光重合開始剤が好ましく、カンファーキノン、９−フルオレノン等が挙げられるがこれらに限定されない。

本発明の接着剤または被覆剤を可視光によって硬化させて接着剤または被覆材を得るために使用する照射装置は通常の可視光照射装置で十分である。これらの可視光照射条件は、個々の成分の種類および量、ならびに接着剤および被覆材の用途などに応じて、当業者が適宜選択しうる。当業者は、通常の知識および能力、ならびに上で説明した紫外線硬化性接着剤または被覆材に関する説明に基づいて、可視光によって硬化する本発明の接着剤または被覆剤を容易に製造し、使用することができる。

以下に実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、実施例は単なる例示説明であり、本発明の範囲を限定するものではない。

紫外線硬化型キトサン誘導体の合成
キトサン８００ｍｇを酢酸バッファー（ｐＨ４．５，６０ｍｌ）に溶解し、メタノール４０ｍｌで希釈し、０℃まで冷却した。この溶液にキトサンのグルコサミン残基当たり０．２モル当量の無水酢酸を加え、室温で一晩反応させた。紫外線硬化型側鎖導入用アルデヒド（３−メトキシ−４−（２−ヒドロキシー３−メタクリロイロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（別名：２−ヒドロキシ−３−（４−ホルミル−２−メトキシ）フェノキシプロピルメタクリレート））（キトサンのグルコサミン残基当たり０．８モル等量）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解した溶液を室温で上記溶液に滴下し、室温で一晩反応させ、再び０℃まで冷却し、水１０ｍｌに溶解した水素化シアノホウ素化ナトリウムをゆっくり加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、生じた沈殿物を遠心分離により回収、エタノールを加えて遠心洗浄を繰り返した後透析により脱塩処理を行なった。最終的に凍結乾燥を行ない、紫外線硬化型キトサン誘導体の精製物を得た。

また、加える無水酢酸及びアルデヒドの添加量をキトサンのグルコサミン残基当たり０〜１モル当量の間で調整し、それぞれの官能基の置換度（ＤＳ）が異なる紫外線硬化型キトサン誘導体を合成した。表１に試薬添加量と誘導体略号を示す。

得られた誘導体１〜８について元素分析を行ったところ、計算値と実測値がよく一致した。これらの誘導体のＮ−アルキル側鎖の置換度も、合成に使用したアルデヒドの量によく対応したものであった。各誘導体のＦＴ／ＩＲスペクトルを図１に示す。これらの結果から所望の誘導体が得られたことが確認された。各誘導体の収率は６３〜８３％の範囲であった。

試験溶液の調製
（ａ）比較試料（試験溶液１）
精製したＵＶＣＣは下記組成１の配合で溶解し、試験溶液１とした。ＵＶＣＣに水およびＤＭＳＯを加え、溶解するまで撹拌し、光重合開始剤を加え、試験溶液１とした。

光重合開始剤としてイルガキュア１０００（重量比１）を使用。

（ｂ）本発明の試料（試験溶液２）
精製したＵＶＣＣは下記組成２の配合で溶解し、試験溶液２とした。ＵＶＣＣ（１ｇ）に３％ＡＭＰＳ（９ｇ）を加え、１〜２日間撹拌し、ＵＶＣＣのエマルジョンもしくは溶解溶液を作成した。精製したＵＶＣＣのＤＭＳＯ、２％酢酸水溶液、３％ＡＭＰＳ水溶液、および３％ＡＭＰＳ水溶液＋ＧＬＭへの溶解性を試験した結果を表４にまとめた。この溶液にＧＬＭ（２０ｇ）を加え、均一になるまで撹拌し、単褐色透明なＵＶＣＣ・樹脂混合溶液とした。光重合開始剤の２０％ＤＭＳＯ溶液を重合開始剤の量がＧＬＭに対して２％になるように添加し，試験溶液２とした。

Ｉｒ８１９とＩｒ１８４の割合は１対５（重量比）とした。

なお、組成２はあくまでも一例であり、ＵＶＣＣ約０．５〜約５重量％、３％ＡＭＰＳ約３．８〜約４５％、ＧＬＭ約９５．７重量％未満（ＵＶＣＣが沈殿，析出してこない範囲内とする）、光重合開始剤約０．５〜約４重量％の範囲であれば、上と同様に混和した試験溶液が得られる。

引っ張り強度試験
廃用馬より馬皮を採取し、剃毛後５ｃｍ（Ｈ）ｘ２ｃｍ（ｗ）に切り出した。中心部分に横方向に約７ｍｍ程度の切り込みをいれ、疑似切開創を作成した。切開創部分に組成１および組成２の試験溶液を約１００μｌ塗布し、照射距離１０ｍｍで４秒間ＵＶを照射し、試験溶液を硬化、切開箇所を閉塞した。ＵＶ照射装置はＥＹＥＣＵＲＥＬＩＧＨＴＳＰＯＴＵＰ１５０Ｍ（アイグラフィックス（株））を用い、ＵＶランプはショートアークメタルハライドランプを用いた。照射距離１０ｍｍ、照射時間４秒とした。ＵＶ照射終了後、直ちに引っ張り試験機に試験片上下を固定し、引っ張り強度試験を行った。対照として市販の外科用接着剤：アロンアルファＡ（シアノアクリレート外科用接着剤（三共株式会社）；以下「ＣＡ」と称す）を切開創に塗布し、４秒後に引っぱり試験を行った。引っ張り強度測定機ＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＩｎｎｏｖａｔｏｒ（愛甲エンジニアリング株式会社）を用い、牽引機はＴｅｓｔＳｔａｎｄＭｏｄｅｌ−１３５６（愛甲エンジニアリング株式会社）を用いた。牽引速度は５ｍｍ／ｍｉｎ、引っ張り強度はＮ（ニュートン）で表記し、試験片を引っ張ることにより試験溶液で固定された切開箇所が開口したときの加重を引っ張り強度とした。組成１の試験溶液の結果を表５に、組成２の試験溶液の結果を表６に示す。

ＣＡ、医療用接着剤．
１，組成２のＵＶＣＣが１（ＧｌｃＮＰｓ０．８）である硬化物
２，組成２のＵＶＣＣが２（ＧｌｃＮＰｓ０．６）である硬化物
３，組成２のＵＶＣＣが３（ＧｌｃＮＰｓ０．４）である硬化物
４，組成２のＵＶＣＣが４（ＧｌｃＮＰｓ０．２）である硬化物
５，組成２のＵＶＣＣが５（ＧｌｃＮＡｃ０．２−ＧｌｃＮＰｓ０．８）である硬化物
６，組成２のＵＶＣＣが６（ＧｌｃＮＡｃ０．４−ＧｌｃＮＰｓ０．６）である硬化物
７，組成２のＵＶＣＣが７（ＧｌｃＮＡｃ０．６−ＧｌｃＮＰｓ０．４）である硬化物
８，組成２のＵＶＣＣが８（ＧｌｃＮＡｃ０．８−ＧｌｃＮＰｓ０．２）である硬化物

引っ張り強度試験において、4秒間の硬化時間で比較すると、試験液組成中のUVCCがいずれの場合でもシアノアクリレート(CA)にくらべ強い接着力を示した．さらに試験液組成中のＵＶＣＣがいずれの場合でも組成１に比べ、紫外線硬化性樹脂を添加した組成２の接着強度が向上した。特に、組成２のＵＶＣＣが３、６、７、８である硬化物の接着強度が高かった。

生体安全性試験
（ａ）生体内埋設用試験片の調製
９６−マイクロウェルプレートに試験溶液を１００μｌずつ注入し、紫外線を照射し、直径約６ｍｍ、高さ約２ｍｍのディスク状ＵＶＣＣ硬化物を埋設用試験片とした。

（ｂ）埋設試験
マウス（メス、８週齢、体重２５±５ｇ）を麻酔処理（ネンブタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）し、切開箇所を剃毛後、背部皮下に鋏で切開箇所を作り、スパーテルで皮下をポケット状に尾方向に拡大、サンプル埋設用ポケットを作成した。この皮下ポケットに硬化させておいたサンプルを埋め込み、切開傷を４−０ナイロン縫合糸で１針単純結紮縫合し、試験モデルとした。試験片を埋設しない、同様な外科処置を行なった個体をコントロールとした。また、外科用接着剤であるアロンアルファＡ（ＣＡ）および外科用吸収性縫合糸（Ｍａｘｏｎ（ポリグルコネート手術用吸収性合成縫合糸３−０）（タイコヘルスケアジャパン株式会社）以下、「ＡＳ」と称す）をＵＶＣＣ硬化物との比較対照品として同様にマウス皮下に埋設した。試験液の硬化物埋設箇所では、臨床的炎症反応である疼痛、熱感、腫脹、発赤などの異常状態は観察されなかった．処置後は、抗生物質、消炎剤等は投与せず、通常試料を自由給餌した。１０日間一般的臨床状態を観察し、麻酔下で試験片埋設箇所周囲の表皮、筋層を含む組織を採材し、組織検索を行なった。

（ｃ）組織検索方法
採材組織はホルマリン固定後、パラフィン埋設し、薄片切片とした．切片はヘマトキシリン・エオジン染色し、組織学的検索用標本とした。標本は顕微鏡下で観察し、埋設部周囲から無作為に抽出した２００視野（１視野＝６２５μｍ^２）中の線維芽細胞、好中球、その他炎症系単核細胞を計数し、炎症細胞数が少ないほど炎症反応が小さく、生体適合性が高いとした。試験液組成１の硬化物埋設試による炎症細胞数計数結果を表７に、試験液組成２の硬化物埋設試による炎症細胞数計数結果を表８に示す。

硬化後の試験溶液の生体内埋設試験結果より、組成１の試料と組成２の硬化物は一部を除いて炎症細胞数にあまり差がなかった（組成１のＵＶＣＣが６である硬化物は炎症細胞数が少なく、組成１のＵＶＣＣが７の硬化物は炎症細胞数が多かった）。ＧＬＭ＋ＡＭＰＳの炎症細胞数と組成２のＵＶＣＣが１、２、５、６、７、８である硬化物の炎症細胞数を比較すると、ＵＶＣＣとの混合により炎症反応が抑制されたことがわかる（表８）。組成２のＵＶＣＣが１、２、５、６、７、８である硬化物は外科用接着剤（ＣＡ）及び外科用吸収性縫合糸（ＡＳ）と比較しても、埋設物周囲の炎症細胞合計数はむしろ少なく、激しい炎症反応はおこしていないと判断される。また、生体適合性材料であるＧＬＭと比較しても炎症反応は少なかった。特にＵＶＣＣが６（ＧｌｃＮＡｃ０．４−ＧｌｃＮＰｓ０．６）である硬化物の場合は最も炎症細胞総数が少なく、生体に対して温和な結果を示した。

臨床試験
（ａ）臨床試験例−１
猫、オス、シャム。胸水症にたいする胸腔穿刺術で胸水を除去（１６Ｇ静脈留置針を使用）後、皮膚穿刺孔に組成２の試験溶液（ＵＶＣＣ番号６）を約１００μｌ塗布し、照射距離１０ｍｍで４秒間ＵＶを照射し、試験溶液を硬化、切開箇所を閉塞した。ＵＶ照射装置はＥＹＥＣＵＲＥＬＩＧＨＴＳＰＯＴＵＰ１５０Ｍ（アイグラフィックス（株））を用い、ＵＶランプはショートアークメタルハライドランプを用いた。１週間以上シールでき、シール下で皮膚穿刺孔はふさがり、治癒した。

（ｂ）臨床試験例−２
猫、メス、日本猫。横隔膜ヘルニア：横隔膜は破裂し、腹腔の腸管は胸腔内に移動。手術にて腸管を腹腔に戻し、胸腔内にドレーンを設置、２日目にドレーンを除去したところ、ドレーンの設置孔からエアーが進入し、気胸となる。再びドレーンを設置し、エアー抜去直後に、皮膚穿刺孔に組成２の試験溶液（ＵＶＣＣ番号６）を約１００μｌ塗布し、照射距離１０ｍｍで４秒間ＵＶを照射し、試験溶液を硬化、切開箇所を閉塞した。ＵＶ照射装置はＥＹＥＣＵＲＥＬＩＧＨＴＳＰＯＴＵＰ１５０Ｍ（アイグラフィックス（株））を用い、ＵＶランプはショートアークメタルハライドランプを用いた。また、腹壁縫合部からのエアーの進入も疑われたため、縫合部の皮膚も同様に全面シールした。その後、気胸の再発は見られず、完治した。

可視光による硬化
表９に示す組成の樹脂を調製した。可視光照射装置：Ｅｌｉｐａｒ（商標）ＦｒｅｅＬｉｇｈｔ２（３ＭＥＳＰＥ）（高出力ＬＥＤ光重合器；光強度１０００ｍＷ／ｃｍ^２；照射波長：４３０〜４８０ｎｍ）を用いて、ライトガイド径８ｍｍ、照射距離約１ｃｍとして、１０〜２０秒間照射を行い、ゴム状硬化物を得た。

以上の結果から、ＵＶＣＣを合成樹脂と混合することで全体的な接着力が向上し、また、合成樹脂も単体で用いるよりＵＶＣＣを混合した方が生体内での炎症反応が低くなることが明らかとなった。すなわち、ＵＶＣＣは生体接着剤として理想的な性能を十分に備えた物質であり、既存の樹脂に混合することにより、樹脂単体の生体刺激性を低下させる効果があることが示された。

本発明は、接着性・生体適合性・利便性いずれともに優れた接着剤や被覆剤、特に医療用接着剤や被覆剤、ならびにその用途を提供するので、特に医薬品の分野において利用することができる。

Claims

紫外線重合性官能基を有するキトサン誘導体およびグリセリンモノメタクリレートを含む紫外線硬化型接着剤または被覆剤であって、該キトサン誘導体が下式（Ｉ）：

［式中、ｌ＋ｍ＋ｎ＝１であり；かつ
ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ独立して０＜ｌ＜１、０＜ｍ＜１、０＜ｎ＜１であり；
Ａｃはアセチル基であり；
Ｒ１は下式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ２は水素またはＣ１〜３アルキル基である）で示される］
で示されるものである接着剤または被覆剤。
ｌ、ｍ、ｎがそれぞれ独立して０＜ｌ＜０．８、０＜ｍ＜０．８、０．２＜ｎ＜０．８である請求項１記載の接着剤または被覆剤。
Ｒ２が水素またはメチルである請求項１または２記載の接着剤または被覆剤。
さらに重合開始剤を含む請求項１〜３のいずれか１項記載の接着剤または被覆剤。
キトサン誘導体の含有量が０．５〜５重量％である、請求項１〜４のいずれか１項記載の接着剤または被覆剤。
医療用接着剤である請求項１〜５のいずれか１項記載の接着剤または被覆剤。
医療用被覆剤である請求項６記載の接着剤または被覆剤。
創傷保護剤である請求項７記載の接着剤または被覆剤。
抗菌効果を有する請求項８記載の接着剤または被覆剤。
カテーテル挿入部位のシーラーである請求項７記載の接着剤または被覆剤。
乳頭口および乳頭管のシーラーである請求項７記載の接着剤または被覆剤。
可視光によって硬化可能な請求項１記載の接着剤または被覆剤。